ES2910226T3

ES2910226T3 - Inhibidores de desmetilasa de histonas

Info

Publication number: ES2910226T3
Application number: ES15842574T
Authority: ES
Inventors: Amogh Boloor; Toufike Kanouni; Jeffrey Alan Stafford; James Marvin Veal; Michael Brennan Wallace
Original assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Current assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-09-16
Publication date: 2022-05-12
Anticipated expiration: 2035-09-16
Also published as: US20160083379A1; US9643965B2; JP6552608B2; US11535616B2; US20190023704A1; KR20170048591A; WO2016044429A1; US20210009585A1; MX2017003466A; BR112017005511A2; EP3193601B1; US20170240546A1; CN107205391A; US20230117519A1; JP2017529346A; US10611763B2; CA2961610A1; EP3453710B1; US10112940B2; EP3193601A4

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, X es halógeno y n es 0 o 1; Y es -O-, -S-, -SO2 -, -CF2-, -(CH2+)-N(H)-, , -(CH2)-N(H)-(C=O)-, -(CH2)-N(alquilo C1-C3)-(C=O)-; y Z es arilo, carbociclilo o heterociclilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de desmetilasa de histonas

Referencia cruzada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. núm. 62/051,691 presentada el 17 de septiembre de 2014.

Antecedentes

Existe una necesidad en la técnica de un tratamiento eficaz del cáncer y la enfermedad neoplásica. El documento EE. UU. 2007/190634 A1 describe compuestos para tratar el cáncer. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del documento EE. UU. 2007/190634 A1 en varios sustituyentes en el resto pirido[3,4-d]pirimidina. Breve resumen de la invención

En la presente descripción se proporcionan compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones en cuestión son útiles para la inhibición de la desmetilasa de histonas. Además, los compuestos y las composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del cáncer, incluidos el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón y/o el melanoma. Los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos descritos en la presente descripción se basan en un sistema de anillo de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido que lleva un grupo hidroxi en la posición 4, y un sustituyente a base de oxígeno en la posición 2.

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (I)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es -O-, -S-, -SO²-, -CF²-, -(CH)-N(H)-, , -(CH²)-N(H)-(C=O)-, -(CH²)-N(C¹-Csalquilo)-(C=O)-; y

Z es arilo, carbociclilo o heterociclilo.

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (II)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

el anillo B se elige entre:

Y es alquilo C¹-C³; y

Z es arilo o heteroarilo.

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (IIIa), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (Illa)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C¹-C³;

Z es halógeno, -OH, -NH², -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (IV)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH2,-CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (V)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I)-(V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En las reivindicaciones dependientes se definen modalidades adicionales.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y los equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, etcétera. Cuando los intervalos se usan en la presente descripción para propiedades físicas, incluido el peso molecular, o las propiedades químicas, incluidas las fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y las modalidades específicas en ellas estén incluidas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o el intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o el intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o el intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y los términos relacionados tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en ciertas otras modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método, o proceso que se describen en la presente descripción, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características que se describen.

Definiciones

Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH².

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C¹⁵). En ciertas modalidades, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C¹³). En ciertas modalidades, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁸). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁵). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁴). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C³). En otras modalidades, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C²). En otras modalidades, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C¹). En otras modalidades, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C¹⁵). En otras modalidades, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C⁸). En otras modalidades, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C²-C⁵). En otras modalidades, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C³-C⁵). En otras modalidades, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. A menos que se indique de específicamente cualquier otra manera en la descripción, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)², - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, donde el alquilo es una cadena de alquilo como se definió anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es dec/r, vinilo), prop-1-enilo (es dec/r, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1, y 4-dienilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)², - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o ²) y -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno y n-butileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al grupo radical a través de un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos dentro de la cadena. En ciertas modalidades, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁸). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁵). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁴). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C³). En otras modalidades, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C²). En otras modalidades, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C¹). En otras modalidades, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C⁵-C⁸). En otras modalidades, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C²-C⁵). En otras modalidades, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C³-C⁵). A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)- N(Ra)2, - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (where t is 1 or 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos contiene solo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de n-electrones (4n+2) deslocalizados, de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos del que se derivan los grupos arilo incluye grupos que incluyen benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") es para incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C( O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno y etileno. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se definió anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, por ejemplo, metileno y etileno. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo.

"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático monocíclico o policíclico estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o que forman puentes, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas modalidades, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras modalidades, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El carbociclilo puede estar saturado (es decir, que contiene solo enlaces C-C simples) o insaturado (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo y decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, el término "carbociclilo" incluye radicales carbociclilos que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C( O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.

"Carbociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente.

"Halo" o "halógeno" se refiere a los sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales flúor, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y 1-fluorometil-2-fluoroetilo. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera específicamente en la descripción, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de los anillos. Los ejemplos de tales radicales heterociclilos incluyen dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera en la descripción, el término "heterociclilo" incluye radicales heterociclilos como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C( O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) and -Rb-S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y Rc es un alquenileno lineal o ramificado o cadena de alquileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.

"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilos. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilos incluyen 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.

"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se definió anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heterociclilos. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilos incluyen 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, y 2- o 3-pirrolidinilo.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en la presente descripción, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de n-electrones (4n+2) deslocalizados, de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o que forman puentes. Los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo los anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c] piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d] pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique de específicamente cualquier otra manera en la descripción, el término "heteroarilo" incluye los radicales heteroarilos como se definió anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-oC(O)-N(Ra)², -Rb-N(Ra)², -Rb-C (O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2 -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique de cualquier otra manera.

"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilos.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente para los radicales heteroarilos.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, en donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo. "Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se definió anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo.

Los compuestos que se describen en la presente descripción pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique de cualquier otra manera, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que se describen en la presente descripción se contemplen por esta descripción. Cuando los compuestos descritos en la presente descripción contienen dobles enlaces alqueno, y a menos que se especifique de cualquier otra manera, se pretende que esta descripción incluya isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). Asimismo, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras y todas las formas tautoméricas. El término "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. El término "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta- y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en la presente descripción pueden, en ciertas modalidades, existir como tautómeros. En circunstancias donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluye el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia posteriormente descrito puede o no ocurrir y que la descripción incluye los casos en los que el evento o la circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar o no sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilos sustituidos como radicales arilos que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales de adición de ácido y base. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos que se describen en la presente descripción pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos que se describen en la presente descripción son las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente, o de cualquier otra manera, indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, y ácido fosforoso. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las sales ilustrativas incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos y metanosulfonatos. También se contemplan las sales de aminoácidos, que incluyen arginatos, gluconatos y galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge S.M. y otros, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos pueden prepararse poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con los métodos y las técnicas con los que un experto en la técnica está familiarizado.

"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres que no son biológicamente, o de cualquier otra manera, indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, que incluyen metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina. Ver Berge y otros, arriba.

Como se usa en la presente descripción, "tratamiento" o "tratar", "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en la presente descripción. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de modo que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

Compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos

En la presente descripción se describen los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos que inhiben una enzima desmetilasa de histonas. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y la enfermedad neoplásica. Los compuestos que se describen en la presente descripción son útiles para tratar el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón y/o el melanoma.

Fórmula (I)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es -O-, -S-, -SO²-, -CF²-, -(CH²)-N(H)-, , -(CH²)-N(H)-(C=O)-, -(CH²)-N(C¹-Csalquil)-(C=O)-; y

Z es arilo, carbociclilo o heterociclilo.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 y X es flúor.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -O-. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -S-. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -SO2. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CF²-. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -(CH²)N(H)(C=O)-. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -(CH2)-N(alquilo C¹-C³)-.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es arilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o carbociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es carbociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es heterociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es cromanilo.

Fórmula (II)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

el anillo B se elige entre:

Y es alquilo Ci-C3; y

Z es arilo o heteroarilo.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 y X es flúor.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C1. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo B es

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es arilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, -(C=O)N(Ra)², heteroarilo o heterociclilo; donde cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es heteroarilo.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es

Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (III)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno, alquilo C¹-C³, cicloalquilo o heterociclilo;

Z es halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, -SO²-alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo, heterociclil-(aminoalquil)- o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2. Una modalidad proporciona un compuesto de Fórmula (III) que tiene la estructura de Fórmula (IIIa), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (IIIa)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo Ci-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es flúor.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C1. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo o heterociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es flúor, cloro, metilo, metoxi o morfolinilo.

Una modalidad proporciona un compuesto de fórmula (IV) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde,

Fórmula (IV)

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es flúor.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C1. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo o heterociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es flúor, cloro, metilo, metoxi o morfolinilo.

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH², -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es ⁰, ¹o ².

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es flúor.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es hidrógeno. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C¹. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es alquilo C2.

Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1. Otra modalidad proporciona el compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es ².

Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo o heterociclilo. Otra modalidad proporciona el compuesto de fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es flúor, cloro, metilo, metoxi o morfolinilo.

Una modalidad proporciona un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido entre:

2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(4-amino-piperidin-1-il)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

N-[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-N-metil-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-fenil-piperidin-1-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2- (4-{[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

3- (4-{[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-fenil)-butironitrilo;

2-(1-ciclopentil-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(5-isopropil-piridin-2-il)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-isopropil-3-morfolin-4-il-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(1-metoxi-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(2-amino-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ol; 2- (4-{[4-(1-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

3- {[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-benzonitrilo;

2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-ciclopropil-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(5-metilpiridin-2-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(dimetilamino)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

4- [3-[4-(4-hidroxipirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi-N-metilanilino]fenil]-1-metilpiperazin-2-ona;

2-[4-[N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(dimetilamino)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-pirrolidin-1-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-pirrolidin-1-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(4-aminopiperidin-1-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-[(1S)-1-feniletil]amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-[(lR)-1-feniletil]amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fluoro-N,4-dimetilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N,4-dimetil-3-morfolin-4-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-metilsulfonilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-metilsulfonilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(3-aminopiperidin-1-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(4-etil-N-metil-3-morfoMn-4-ilanMino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-etil-N-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[2,3-dihidro-1H-inden-1-ilmetil(metil)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2-metilpropil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-etil-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-etil-3-(2-metoxietoxi)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxijpirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-[1-(metilamino)propan-2-iljanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(4-aminobutan-2-il)-N-metilanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-[4-(metilamino)butan-2-iljanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2-metilpropoxi)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-N-metilanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(cidopropilmetil)-N-metilanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[(2S)-butan-2-ilj-N-metilanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[(2R)-butan-2-ilj-N-metilanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(N-etilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

4-[4-(4-hidroxipirido[3,4-djpirimidin-2-il)oxi-N-metilanilinojbenzonitrilo;

2-[4-[metil-(2-metilindazol-5-il)aminojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(N,3,4-trimetilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(4-etil-N-metilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propan-2-ilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(trifluorometil)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(trifluorometil)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)aminojanilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[N,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)anilinojfenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol; 2-[1-(oxan-4-il)indol-5-iljoxipirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(4-terc-butil-N-metilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-propan-2-ilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(4-cloro-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-cloro-N-metilanilino)fenoxijpirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fluoro-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[(5-etilpiridin-2-il)-metilamino]fenoxi]pirido[3,4-djpirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(oxan-4-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[1-(2-metoxietilamino)propan-2-il]-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(ciclopropilmetoxi)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-(2-metoxietil)-4-propan-2-ilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenilindol-5-il)oxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-piperidin-4-ilindol-5-il)oxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N,4-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(6-propan-2-ilpiridin-3-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(trifluorometoxi)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propan-2-iloxianilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-(oxolan-3-il)-4-propan-2-ilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-ciclobutil-4-propan-2-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(3-dimetilamino-1-metil-propil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-[4-(4-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-amina; 2-(4-(etil(4-isopropilfenil)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol; y

2-(4-((4-isopropilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol.

El compuesto descrito en la presente descripción puede tener una estructura proporcionada en la Tabla 1.

TABLA 1

(continuación)

(continuación)

continuación

(continuación)

(continuación)

Ċ

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

continuación

(continuación)

El compuesto descrito en la presente descripción puede tener una estructura proporcionada en la Tabla 2.

TABLA 2

Preparación de los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos

Los compuestos usados en las reacciones que se describen en la presente descripción se preparan de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica que conocen los expertos en esta técnica, a partir de los productos químicos disponibles comercialmente y/o de los compuestos que se describen en la literatura química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, Pa ), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, que incluyen Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, N^h), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los métodos conocidos por un experto en la técnica se identifican a través de varios libros de referencia y bases de datos. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos que se describen en la presente descripción o proporcionan las referencias a los artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler y otros, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Los libros y tratados de referencia adecuados adicionales que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos que se describen en la presente descripción, o proporcionan las referencias a los artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471 19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry", 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456 2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactivos específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de los productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como también a través de bases de datos en línea (American Chemical Society, Washington, D.C., que puede contactarse para más detalles). Los productos químicos que se conocen, pero no están disponibles comercialmente en los catálogos, pueden prepararse por empresas de síntesis química personalizadas, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y la selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos que se describen en la presente descripción es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Los compuestos derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituidos se preparan mediante las rutas de síntesis general que se describen más abajo en el Esquema 1.

Esquema 1

Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto A se convierte en el compuesto B por condensación con urea. El compuesto B de azaquinazolindiona se convierte en el compuesto C mediante el uso de un agente de cloración apropiado, que incluye POCh. El compuesto C se hidroliza selectivamente para formar el compuesto D en una variedad de condiciones básicas, incluida la hidrólisis en una solución de NaOH. La sustitución nucleofílica del cloruro en el compuesto D se lleva a cabo con un alcohol, incluido el G-OH, en una variedad de condiciones básicas para formar el compuesto F. Por ejemplo, el compuesto D puede tratarse con la sal de sodio del alcohol E. Además, el compuesto D puede calentarse con el alcohol o el fenol G-OH en presencia de CuI y CsCO³en un disolvente apropiado para formar el compuesto F.

En cada uno de los procedimientos o esquemas de reacción anteriores, los diversos sustituyentes pueden seleccionarse entre los diversos sustituyentes que se enseñan en la presente descripción.

Composiciones farmacéuticas

En ciertas modalidades, un compuesto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido como se describe en la fórmula (I)-(XI) se administra como un reactivo químico puro. En otras modalidades, el compuesto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido como se describe por la Fórmula (I)-(XI) se combina con un portador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en la presente descripción como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o portador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) que se selecciona sobre la base de una ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, Pa (2005)).

Por consiguiente, en la presente descripción se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido, o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores (o excipientes) son aceptables o adecuados si el portador es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (VIa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (IX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, el compuesto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido como se describe por la Fórmula (VIa)-(XI) puede ser sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente 5 %, o menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0,1 %, de otras moléculas orgánicas pequeñas, que incluyen productos o subproductos intermedios contaminantes que se generan, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.

Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa u otro material adecuado fácil de disolver en el tracto digestivo. Pueden usarse portadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21ra Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona sustituido como se describe en la presente descripción puede diferir, en dependencia de la afección del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, etapa de la enfermedad, estado de salud general, edad y otros factores que la persona experta en la técnica médica usará para determinar la dosis.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una manera apropiada para la enfermedad a tratar (o prevenir) según lo determinen las personas expertas en las técnicas médicas. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, que incluye remisiones parciales o completas más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o supervivencia general, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse mediante el uso de modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.

Las dosis orales generalmente pueden variar de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.

Desmetilasa de histonas

La cromatina es el complejo de ADN y proteína que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por las modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por las proteínas de unión no histonas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar covalentemente las histonas en varios sitios.

Las proteínas pueden ser modificadas postraduccionalmente por metilación en los grupos amino de lisinas y grupos guanidino de argininas o carboximetilado en aspartato, glutamato o en el C-terminal de la proteína. La metilación postraduccional de proteínas se ha implicado en una variedad de procesos celulares que incluyen el procesamiento de ARN, la señalización mediada por receptores y la diferenciación celular. Es ampliamente conocido que la metilación postraduccional de proteínas ocurre en las histonas, se sabe que dichas reacciones son catalizadas por metiltransferasas de histonas, que transfieren grupos metilo a partir de S-adenosil metionina (SAM) a las histonas.

Se sabe que la mutilación de histonas participa en una amplia variedad de procesos biológicos que incluyen la formación de heterocromatina, la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional (Lachner y otros, (2003) J. Cell Sci. 116: 2117-2124; Margueron y otros, (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).

A diferencia de la acetilación, que generalmente se correlaciona con la activación transcripcional, el que la metilación de histonas conduzca a la activación o represión de la transcripción depende del sitio en particular de la metilación y el grado de metilación (por ejemplo, si un residuo de lisina de la histona en particular es mono-, di- o trimetilado). Sin embargo, en general, la metilación en H3K9, H3K27 y H4K20 está relacionada con el silenciamiento de genes, mientras que la metilación en H3K4, H3K36 y H3K79 generalmente se asocia con la expresión activa de genes. Además, la tri- y dimetilación de H3K4 generalmente marca los sitios de inicio de la transcripción de genes transcritos activamente, mientras que la monometilación de H3K4 se asocia con las secuencias potenciadoras. Una "desmetilasa" o " desmetilasa de proteína", como se denomina en la presente descripción, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de una cadena lateral de aminoácido. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Alternativamente, una desmetilasa H4 puede desmetilar la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar sustratos mono, di y/o trimetilados. Además, las desmetilasas de histonas pueden actuar sobre un sustrato metilado de histona central, un sustrato mononucleosómico, un sustrato dinucleosómico y/o un sustrato oligonucleosómico, sustrato peptídico y/o cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).

La primera desmetilasa de lisina descubierta fue la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 monometiladas o dimetiladas, mediante el uso de la flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de desmetilasas de histonas que contienen dominio Jumonji C (JmjC), y se confirmó cuando se encontró una desmetilasa de H3K36 mediante el uso de un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó desmetilasa de histonas 1 que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).

Posteriormente se identificaron más proteínas que contienen el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y solo el dominio JmjC. Familia JMJD2

La familia de proteínas JMJD2 es una familia de desmetilasas de histonas que se sabe que desmetilan H3-K9 trimetiladas y dimetiladas y fueron las primeras desmetilasas de histonas trimetiladas identificadas. En particular, se encontró que la expresión ectópica de los miembros de la familia JMJD2 disminuye drásticamente los niveles de H3-K9 trimetiladas y dimetiladas, mientras que aumenta los niveles de H3-K9 monometilada, que deslocaliza la Proteína Heterocromatina 1 (HP1) y reduce los niveles generales de heterocromatina in vivo. Los miembros de la subfamilia JMJD2 de proteínas jumonji incluyen JMJD2C y sus homólogos JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D y JMJD2E. Las características estructurales comunes que se encuentran en la subfamilia JMJD2 de proteínas Jumonji incluyen las secuencias JmjN, JmjC, PHD y Tdr.

JMJD2C, también conocido como GASC1 y KDM4C, se sabe que desmetila a H3K9 y H3K36 trimetiladas. La desmetilación de histonas por JMJD2C ocurre mediante una reacción de hidroxilación dependiente del hierro y acetoglutarato, en donde la descarboxilación oxidativa del a-cetoglutarato por JMJD2C produce dióxido de carbono, succinato y ferrilo y el ferrilo posteriormente hidroxila un grupo metilo de la lisina de H3K9, lo que libera formaldehído. Se sabe que JMJD2C modula la regulación de la adipogénesis mediante el receptor nuclear PPAR y se sabe que participa en la regulación de la autorrenovación en células madre embrionarias.

Familia JARID

Como se usa en la presente descripción, una "proteína JARID" incluye proteínas de la subfamilia JARID1 (por ejemplo, proteínas jAr ID1A, JARID1B, JARID1C y JARID1D) y la subfamilia JARID2, así como también sus homólogos. Puede encontrarse una descripción adicional y listado de las proteínas JARID en Klose y otros, (2006) Nature Reviews/Genetics 7:715-727. La familia JARID1 contiene varios dominios conservados: JmjN, ARID, JmjC, PHD y un dedo de zinc C5HC2.

JARID1A, también denominada KDM5A o RBP2, se encontró inicialmente como un par de unión de la proteína del retinoblastoma (Rb). Posteriormente, se encontró que JARID1A funciona como una desmetilasa de H3K4 trimetilada y dimetilada, y se ha encontrado que promueve el crecimiento celular, mientras que inhibe la senescencia y la diferenciación. Por ejemplo, la abrogación de JARID1A de las células de ratón inhibe el crecimiento celular, induce la senescencia y la diferenciación y provoca la pérdida de la pluripotencia in vitro de las células madre embrionarias. Se ha descubierto que JARID1A se sobreexpresa en el cáncer gástrico y se ha descubierto que la pérdida de JARID1A reduce la tumorigénesis en un modelo de cáncer de ratón. Además, los estudios han demostrado que la pérdida de la desmetilasa de histonas de la proteína 2 de unión al retinoblastoma (RBP2) suprime la tumorigénesis en ratones que carecen de Rb1 o Men1 (Lin y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16 de agosto de 2011, 108(33), 13379-86; doi: 10.1073/ pnas. 1110104108) y concluyeron que los fármacos inhibidores de RBP2 tendrían actividad anticancerígena.

JARID1B, también denominado como KDM5B y PLU1, se encontró originalmente en los experimentos para descubrir genes regulados por la tirosina quinasa HER2. Se ha encontrado consistentemente que JARID1B se expresa en líneas celulares de cáncer de mama, aunque se ha encontrado restricción de JARID1B en los tejidos adultos normales, con la excepción de los testículos. Además, se ha encontrado que el 90% de los carcinomas ductales invasivos expresan JARID1B. Además, se ha encontrado que JARID1B está regulado positivamente en los cánceres de próstata, mientras que tiene una expresión más limitada en la próstata benigna y también se ha encontrado que está regulado positivamente en el cáncer de vejiga y el cáncer de pulmón (tanto SCLC como NSCLC). También se ha encontrado que JARID1B reprime genes supresores de tumores que incluyen BRCA1, CAV1 y 14-3-3a, y se encontró que la desactivación de JARID1B aumenta los niveles de H3K4 trimetilada en esos genes.

EJEMPLOS

Síntesis química

A menos que se indique de cualquier otra manera, los reactivos y los disolventes se usaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Los disolventes anhidros y la cristalería secada al horno se usaron para las transformaciones de síntesis sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice a menos que se indique de cualquier otra manera. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento J se informan en hercios. Para los espectros de protones se usó el pico del disolvente como el pico de referencia.

Preparación I: 2-Cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

Etapa A: pirido[3,4-d]piridin-2,4(1H,3H)-diona

A una solución de 3-aminopiridin-4-carboxamida (5 g, 36,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió trifosgeno (11,9 g, 40,1 mmol) y TEA (7,4 g, 73 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se trituró en agua. El sólido se filtró y se lavó con agua y THF. El sólido se secó para proporcionar 4,1 g (70 %) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da): 8 11,62 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,2Hz), 7,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

Etapa B: 2,4-dicloropirido[3,4-d]pirimidina

A una mezcla de pirido[3,4- d ]piridin-2,4(1H,3H)-diona (2 g, 12,3 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió DIEA (3,15 g, 25 mmol) y POCh (9,5 g, 61,4 milimoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa NaHCO³y salmuera. Los orgánicos se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25 % EA:PE) para proporcionar 1 g (41 %) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 89,50 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 5,2Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,2Hz).

Etapa C: 2-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

A una solución de 2,4-didoropirido[3,4-d]pirimidina (1 g, 5 mmol) en THF (20 ml) se le añadió una solución de NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 2 h. La solución se ajustó a pH=2 mediante el uso de HCl 5 N y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y THF y se secó para proporcionar ^{0 ,8}g ⁽⁸⁸%) del compuesto del título.

1H NMR (400 MHz, DMSO-^): 513.61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz ), 7,94 (d, 1H, J = 5,2 Hz).

Preparación 1A: (4-Metoxi-fenil)-piridin-2-il-amina

Una mezcla de 2-bromo-piridina (2,00 g, 12,7 mmol), 4-metoxi-fenilamina (1,56 g, 12,7 mmol), Pd(OAc^{) 2}(290 mg, 1,27 mmol), BINAP (791 mg, 1,27 mmol) y t-BuOK (2,84 g, 25,3 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 h a 125 °C. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 15:1) para dar 1,78 g (70 %) del compuesto del título. 1H n Mr (400 MHz, CDCl3): 53,81 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,67-6,68 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, ¹H). [M+H] Calculado para Ci⁹Hi⁵N⁵O2, ^{2 0 1}; Encontrado, ^{2 01}.

Preparación 1B: (4-Metoxi-fenil)-1-metil-piridin-2-il-amina

A una solución de (4-metoxi-fenil)-piridin-2-il-amina (1,78 g, 8,9 mmol) en DMF (20 ml) se añadió t -BuOK (2,0 g, 17,8 mmol) a ⁰°C. Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota Mel (2,53 g, 17,8 mmol) durante ¹⁰min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con DCM (30 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 mL*3), salmuera (150 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar 1,47 g (77 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 53,42 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,37 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H), 6,54-6.57 (m, 1H), 6,93-6.95 (m, 2H), 7,16 7,19 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H). [M+H] Calculado para C¹³H¹⁴N²O, 215; Encontrado, 215.

Preparación 1C: 4-(Metil-piridin-2-il-amino)-fenol

A una solución de (4-metoxi-fenil)-metil-piridin-2-il-amina (600 mg, 2,8 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió gota a gota BBr³(28 ml, 28 mmol, 1 M en DCM) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se inactivó cuidadosamente con MeOH a 0 °C. Los volátiles se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 mL), se lavó con una solución saturada de NaHCO³(50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar 450 mg (80 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 53,41 (s, 3H), 6,41 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H), 6,56 6,59 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H). [M+H] Calculado para C¹²H¹²N²O, 200; Encontrado, 201.

Ejemplo 1: 2-[4-(Metil-piridin-2-il-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

Una mezcla de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (408 mg, 2,25 mmol), 4-(metil-piridin-2-il-amino)-fenol (450 mg, 2,25 mmol), Cs²CO³( 734 mg, 2,25 mmol) y Cul (428 mg, 2,25 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 130 °C en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC para obtener 156 mg (20 %) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 53,43 (s, 3H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 6,73 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 4H), 7,48-7,52 (m, 1H), 8,02-8,11 (m, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,62-8,7 (m, 1H), 13,14 (s, ¹H). [M+H] Calculado para Ci⁹Hi⁵N⁵O2, 346; Encontrado, 346.

Preparación 2A: 5-Benciloxi-1-metil-1H-indol

A una solución de 5-benciloxi-1H-indol (2,23 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C se le añadió NaH (480 mg, en aceite mineral, 60 %, 12 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se añadió Mel y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con ^dC^m(30 mL*3). Los orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 50:1) para dar 1,97 g (83 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 53,77 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,4, ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (J = 10,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, ²H). [M+H] Calculado para C¹⁶H¹⁵NO, 238; Encontrado, 238.

Preparación 2B: 1-Metil-1H-indol-5-ol

Una mezcla de 5-benciloxi-1-metil-1H-indol (1,97 g, 8,31 mmol) y Pd/C (0,5 g, 10 % húmedo) en EtOH se agitó durante toda la noche en atmósfera de H². La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar 1,2 g (98 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 53,75 (s, 3H), 6,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,4, ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,17 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H). [M+H] Calculado para C⁹H⁹NO, 148; Encontrado, 148.

Ejemplo 2: 2-(1-Metil-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 2,5 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-metil-1H-indol-5-ol de acuerdo con la preparación del Ejemplo 1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ⁶): 53,83 (s, 3H), 6,45 (d, J = 2,8 Hz,1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,48 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H). [M+H] Calculado para C¹⁶H¹²N⁴O², 293; Encontrado, 293.

Preparación 3A: 5-Benciloxi-1-fenetil-1H-indol

Una mezcla de 5-benciloxi-1H-indol (3,0 g, 13,5 mmol), (2-bromo-etil)-benceno (3,0 g, 16,1 mmol) y KOH (2,7 g, 40,4 mmol) en DMSO (25 ml) se agitó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EA (20 mL*3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (30 mL*3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2So4, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA 50:1) para dar 1,9 g (43 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 53,08 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,29 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,33 (d, J= 2,8 Hz, 1H), ^{6 ,88}(d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,8, ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,07 (d, J = ^{6 ,8}Hz, 2H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 7,6 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C²³H²¹NO, 328; Encontrado, 328.

Preparación 3B: 1-Fenetil-1H-indol-5-ol

Una mezcla de 5-benciloxM-fenetiMH-indol (1,9 g, 5,8 mmol) y Pd/C (0,5 g, 10 % húmedo) en EtOH se agitó en atmósfera de H²durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró para dar 1,2 g (87 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 53,08 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 2,4, ^{8 ,8}Hz, 1H), ^{6 ,88}(d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 5H). [M+H] Calculado para C¹⁶H¹⁵NO, 238; Encontrado, 238.

Ejemplo 3: 2-(1-Fenetil-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del ⁶% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1 -fenetil-1H-indol-5-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): 53,10 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 4,44 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,06 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (d, J= ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,87 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²³H¹⁸N⁴O², 383; Encontrado, 383.

Preparación 4A: 1-Bencil-5-metoxi-1H-indol

A una solución de 5-metoxi-1H-indol (1,50 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C se le añadió NaH (480 mg, en aceite mineral, 60 %, 12 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se añadió BnBr (2,09 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con Dc M (30 mL*3). Los orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA 20:1) para dar 2,40 g (99 %) del producto del título. [M+H] Calculado para Ci⁶Hi⁵NO, 238; Encontrado, 238.

Ejemplo 4B: 1-Bencil-1H-indol-5-ol

A una solución de 1-bencil-5-metoxi-1H-indol (2,40 g, 10 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió BBr³(40 mL, 1,0 M en DCM, 40 mmol) en porciones a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), se basificó a pH 5 con una solución saturada de Na²CO3, y se extrajo con DCM (30 mL*3). Los orgánicos se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA ¹⁰:¹) para dar ^{1 ,20}g (53 %) del producto del título. [M+H] Calculado para Ci⁵Hi³NO, 224; Encontrado, 224.

Ejemplo 4: 2-(1-Bencil-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-benciMH-indol-5-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6): 5 5,45 (s, 2H), 6,53 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H),7,49-7,55 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,15 (brs, 2H), 13,04 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H¹⁶N⁴O², 369; Encontrado, 369.

Preparación 5A: 4-(Metil-fenil-amino)-fenol

A una suspensión de 4-bromo-fenol (2,00 g, 12 mmol), metil-fenil-amina (1,48 g, 14 mmol), Pd2(dba)3 (267 mg, 0,29 mmol) y 2-diciclohexifosfino-bifenilo (121 mg, 0,35 mmol) en tolueno (40 ml) se añadieron LiHMDS (25 ml, 1,0 M en THF, 25 mmol) en porciones en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante toda la noche, se acidificó a pH 6 con HCl 1 N, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE:EA 10:1) para dar 2 g (87 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C¹³H¹³NO, 200; Encontrado, 200.

Ejemplo 5: 2-[4-(Metil-fenil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 18 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(metil-fenil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 53,30 (s, 3H), 6,97-7,08 (m, 5H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,51-8,78 (m, 2H), 13,06 (s, 1H). [M+H] Calculado para C20Hi6N4O2, 345; Encontrado, 345.

Preparación 6A: 4-(Bencil-metil-amino)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 41 % a partir de 1-bromo-fenol y bencilmetil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C14H15NO, 214; Encontrado, 214.

Ejemplo 6: 2-[4-(Bencil-metil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(bencil-metil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ⁶): 53,04 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,75-6,77 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 2H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,91-7,95 (m, 1H), 8,47-8,96 (m, 2H), 12,98 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O², 359; Encontrado, 359.

Preparación 7A: 3-(Metil-fenil-amino)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 78 % a partir de 3-bromo-fenol y metil-fenil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C¹³H¹³NO, 200; Encontrado, 200.

Ejemplo 7: 2-[3-(Metil-fenil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 3-(metil-fenil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 53,31 (s, 3H), 6,79-6,86 (m, 3H), 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,45-8,73 (m, 2H), 13,03 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁰H¹⁶N⁴O², 345; Encontrado, 345.

Ejemplo ⁸: 2-(1-Bencil-1H-indol-6-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-benciMH-indol-⁶-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cí6): 5 5,41 (s, 2H), 6,55 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,87-7,94 (m, 1H), 8,52-8,63 (m, 2H), 13,07 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H¹⁶N⁴O², 369; Encontrado, 369.

Preparación 9A: 3-(Bencil-metil-amino)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 24 % a partir de 3-bromo-fenol y bencilmetil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para Cⁱ⁴H^{i 5}NO, 214; Encontrado, 214.

Ejemplo 9: 2-[3-(Bencil-metil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 3-(bencil-metil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): 53,03 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,55-6,57 (m, 1H), 6,64-6,69 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 7H), 7,92-8,20 (br, 2H), 13,02 (s, 1h). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O², 359; Encontrado, 359.

Preparación 10A: 3-Fluoro-4-(metil-fenil-am¡no)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 18 % a partir de 4-bromo-3-fluoro-fenol y metil-fenil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para Ci³Hi²FNO, 218; Encontrado, 218. Ejemplo 10: 2-[3-Fluoro-4-(metil-fenil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 4% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 3-fluoro-4-(metil-fenil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del ejemplo 5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): 5 3,32 (s, 3H), 6,68-6,77 (m, 5H), 7,17-7,20 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 2H). [M+H] Calculado para C²⁰H¹⁵FN⁴O2, 363; Encontrado, 363.

Preparación 11A: 1-Bencil-6-metoxi-1H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 62 % a partir de 6-metoxi-1H-indazol y bromometilbenceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4A. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 53.85 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.78 (s, 1H). [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁴N²O, 239; Encontrado, 239.

Preparación 11B: 1-Bencil-1H-indazol-6-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 69 % a partir de 1-bencil-6-metoxi-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 55,51 (s, 2H), 6,65-6,68 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 7,54 (d, J = ^{8 ,8}Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,63 (s, 1H). [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

Ejemplo 11: 2-(1-Bencil-1H-indazol-6-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-bencil-1H-indazol-6-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da): 55,64 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,79-7,91 (m, 3H), 8,17 (m, 1H), 8,44-8,78 (m, 2H), 13,20 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁵N⁵O², 370; Encontrado, 370.

Preparación 12A: 2-Bencil-6-metox¡-1 H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 31 % a partir de 6-metoxi-1H-indazol y bromometilbenceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4A. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁴N²O, 239; Encontrado, 239.

Preparación 12B: 2-Bencil-1H-indazol-6-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 74 % a partir de 2-bencil-6-metoxi-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4B. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

Ejemplo 12: 2-(2-Bencil-2H-indazol-6-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 1 % a partir de 2-doro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 2-bencil-1H-indazol-6-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 5,66 (s, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 8,49-8,65 (m, 3H), 13,11 (s, 1H).

[M+H] Calculado para C²¹H¹⁵N⁵O², 370; Encontrado, 370.

Preparación 13A: 4-[Metil(2-feniletil)amino]fenol

A una solución de 4-bromofenol (2,0 g, 11,56 mmol) y metil(2-feniletil)amina (1,88 g, 13,9 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió Pd²(dba)³(110 mg, 0,12 mmol) y diciclohexil(2-fenilfenil)fosfina (98 mg, 0,28 mmol), luego se añadió LiHMDS (25,4 ml, 25,4 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante toda la noche a 65 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 1,52 g (58 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁷NO, 228; Encontrado, 228.

Ejemplo 13: 2-{4-[Metil(2-feniletil)amino|fenoxi}piridino[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[metil(2-feniletil)amino]fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 52,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,56 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 4H), 7,86 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H²⁰N⁴O², 373; Encontrado, 373.

Preparación 14Ay 15A: 5-Metoxi-2-bencil-2H-indazol y 5-metoxi-1-bencil-1 H-indazol

A una solución de 5-metoxi-1H-indazol (1,0 g, 6,76 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Cs²CO³(2.2 g, 6,76 mmol) y BnBr (1,38 g, 8,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 576 mg del producto 14A (54 %) y 863 mg del producto 15A (36 %). 14A: 1H NMR (400 MHz, CDCh): 53,81 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,61 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H). 15A: 1H NMR (400 MHz, CDCh): 53.84 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.00 (dd, J= 2.8, 6.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).

Preparación 14B: 2-Bencil-2H-indazol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 47 % a partir de 5-metoxi-2-bencil-2H-indazol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1C. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

Ejemplo 14: 2-[2-Bencil-2H-indazol-5-iloxi]piridino[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 2-benil-2H-indazol-5-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 5,66 (s, 2H), 7,19 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 5H), 7,59 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁵N⁵O², 370; Encontrado, 370.

Preparación 15B: 1-Bencil-1H-indazol-5-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 75 % a partir de 5-metoxi-1-bencil-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1C. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

Ejemplo 15: 2-(1-Bencil-1H-indazol-5-iloxi)-piridino[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-bencil-1H-indazol-5-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 5,71 (s, 2H), 7,22-7,41 (m, 9H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁵N⁵O², 370; Encontrado, 370.

Preparación 16A: 4-[(4-Metoxi-fenil)-metil-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de 4-bromo-fenol y bencilmetil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹⁵NO², 230; Encontrado, 230.

Ejemplo 16: 2-{4-[(4-Metoxi-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-bencil-1H-indazol-5-ol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): 53,26 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,76 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,02 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O³, 375; Encontrado, 375.

P re p a ra c ió n 17A: 4 -[(3 -M e to x i- fe n il)-m e til-a m in o ]-fe n o l

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de 4-bromo-fenol y bencilmetil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹⁵NO², 230; Encontrado, 230.

Ejemplo 17: 2-{4-[(3-Metoxi-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-bencil-1H-indazol-5-ol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 3,29 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,54-6,61 (m, 3H), 7,08-7,27 (m, 5H), 7,89 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).

[M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O³, 375; Encontrado, 375.

Preparación 18A: Metil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina

Una solución de 4-morfolin-4-il-fenilamina (4 g, 22,5 mmol) en HCOOH (40 ml) se calentó a 110 °C durante toda la noche. La solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Los orgánicos se lavaron con H²O y salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, y se concentraron al vacío. Al residuo en THF (100 ml) a 0 °C se le añadió una solución de LiAlH^{4 2}M (33 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ²h. Se añadió H2O (3 ml) a 0 °C, seguido de solución de NaOH al 10 % ⁽⁶ml). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (50 ml x 2). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA 2:1) para dar 4 g (93 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹¹H¹⁶N²O, 193; Encontrado, 193.

Preparación 18B: 4-[Metil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de 4-bromo-fenol y metil-(4-morfolin-4-flfenil)-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C¹⁷H²⁰N²O², 285; Encontrado, 285.

Ejemplo 18: 2-{4-[Metil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 2% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[metil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6): 53,05-3,10 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 4H), 6,75 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,06 -7,12 (m, 4H), 7,86 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,49-8,53 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,03 (s, 1H). [M+H] Calculado para C24H⁵⁵N5O3, 430; Encontrado, 430.

Preparación 19A: Metil-(3-morfol¡n-4-¡l-fen¡l)-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de 3-morfolin-4-ilfenilamina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 18. [M+H] Calculado para CnHi⁶N²O, 193; Encontrado, 193.

Preparación 19B: 4-[Metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45% a partir de 4-bromo-fenol y metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amina de acuerdo con el procedimiento de preparación de 5A. [M+H] Calculado para C¹⁷H²⁰N²O², 285; Encontrado, 285.

Ejemplo 19: 2-{4-[Metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 3% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo ¹.1H N^mR (300 MHz, DMSO-Ó6): 53,06-3,09 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 4H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,62-6,64 (m, 2H), 6,97 6,99 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,03 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁴H⁵⁵N⁵O³, 430; Encontrado, 430.

Preparación 20: 4-(Metil-p-tolil-amino)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de 4-bromo-fenol and metilp-tolil-amina de acuerdo con el procedimiento de la preparación 5A. [M+H] Calculado para C14H15NO, 214; Encontrado, 214.

Ejemplo 20: 2-[4-(Metil-p-tolil-amino)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 18% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(metil- p -tolil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 52,33 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz,1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,07 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O², 359; Encontrado, 359.

Preparación 21: 4-(Metil-m-tolil-amino)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de 4-bromo-fenol y metilm-tolil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C14H15NO, 214; Encontrado, 214.

Ejemplo 21:

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(metil- m -tolil-amino)-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 52,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 6,82-6,88 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 3H), 7,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁸N⁴O², 359; Encontrado, 359.

P rep a ra c ió n 22A : (3 -c lo ro -fe n il)-(4 -m e to x i- fe n il)-m e til-a m in a

A una solución de (3-doro-fenil)-metil-amina (10 g, 71 mmol) en tolueno se le añadió 1-bromo-4-metoxi-benceno (14,0 g, 74,5 mmol), bifenil-2-il-dicidohexil-fosfano (270 mg, 0,71 mmol), Pd ²(dba) ³(650 mg, 0,71 mmol), t -BuOK (12,0 g, 106,5 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el solvente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA 50:1) para dar 15 g (86 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹⁴CINO, 248; Encontrado, 248.

Preparadón 22B: (4-metox¡-fen¡l)-met¡l-[3-(4-metil-p¡

A una solución de ((3-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina (2,0 g, 8,1 mmol) en tolueno se añadió 1-metilpiperazina (0,97 g, 9,7 mmol), bifenil- 2-ildiciclohexil-fosfano (155 mg, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (450 mg, 0,48 mmol), t -BuOK (2,5 g, 22,3 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 20:1) para dar 1,1 g (48 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹⁹H²⁵N³O, 312; Encontrado, 312.

Preparadón 22C: 4-{metil-[3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-fen¡l]-am¡no}-fenol

A una solución de (4-metoxi-fenil)-metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (1,0 g, 3,2 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió BBr3 (20 ml, 1 M) a -20 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se inactivó con MeOH y el PH de la solución se neutralizó con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 370 mg (39 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para Ci3H23N3O, 298; Encontrado, 298.

Ejemplo 22: 2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

Una mezcla de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (200 mg, 1,1 mmol), 4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil] -amino}-fenol (370 mg, 1,24 mmol), Cs²CO3 (400 mg, 1,22 mmol) y CuI (230 mg, 1,22 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante toda la noche a 130 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 30 mg (6 %) del producto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6): 5 2,24 (s, 3H), 2,47-2,49 (m, 4H), 3,10-3,12 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 6,49 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,96-7,17 (m, 5H), 7,84(d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁵H²⁶N⁶O², 443; Encontrado, 443.

P rep a ra c ión 23A : é s te r te rc -b u tílico de l ác ido (1 -{3 -[(4 -m e to x i- fe n il)-m e til-a m in o ]-fe n il}-p ip e r id in -4 - il) -c a rb á m ic o

A una solución de ((3-doro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina (3,0 g, 12,1 mmol) en tolueno se añadió éster tere -butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (3,65 g , 18,2 mmol), S-Phos (250 mg, 0,61 mmol), Pd²(dba⁾³(670 mg, 0,73 mmol), t -BuOK (2,74 g, 24,5 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 95 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 0,65 g (27 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C24H33N3O3, 412; Encontrado, 412.

A una solución de éster terc-butílico del ácido (1-{3-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-piperidin-4-il)-car6ám/co (650 mg, 1,58 mmol) en DCM (10 mL) se añadió BBr³(10 mL, 1 M) a -20 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla se calentó hasta 0 °C, se inactivó con MeOH y el PH de la solución se neutralizó con NaHCO3 acuoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 360 mg (77 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹sH²3N3O, 298; Encontrado, 298.

Preparación 23B: éster terc-butílico del ácido (1-{3-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-piperidin-4-il)-carbámico

A una solución del compuesto 4-{[3-(4-amino-piperidin-1-il)-fenil]-metil-amino}-fenol (360 mg, 1,21 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió 1N NaOH (2,42 ml) y (Boc)2O (287 mg, 1,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (^pE:EA, 5:1) para dar 400 mg (83 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C23H3iN3O3, 398; Encontrado, 398.

Ejemplo 23: 2-(4-{[4-(4-amino-piperidin-1-il)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

Una mezcla de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (150 mg, 0,83 mmol), éster terc-butílico del ácido (1-{3-[(4-hidroxifenil)-metil-amino]-fenil}-piperidin-4-il)-carbámico (400 mg, 1,24 mmol), Cs2CO3 (300 mg, 0,92 mmol) y Cul (175 mg, 0,92 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante toda la noche a 130 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 30 mg de producto protegido con boc, que posteriormente se recogió en DCM (10 ml). Se añadió TfA (2 ml) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 10 mg (3 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C²⁵H²⁶N⁶O2, 443; Encontrado, 443.

Preparación 24A: N-(4-metoxi-fenil)-N-metil-2-fenil-acetamida

Se añadió cloruro de fenilacetilo (2,0 g, 1,31 mmol) a 0 °C a una solución de (4-metoxi-fenil)-metil-amina (1,5 g, 1,1 mmol) y TEA (2,2 g, 2,2 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a RT durante 2 h y se inactivó con NH⁴CL La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 5:1) para dar 2,0 g (71 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para Cⁱ⁶H^{i 7}NO2, 256; Encontrado, 256.

Preparación 24B: N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-2-fenil-acetamida

A una solución de N-(4-metoxi-fenil)-N-metil-2-fenil-acetamida (^{2 ,0}g, ¹⁰mmol) en DCM (20 ml) se añadió BBr3 (40 ml, 1,0 M en DCM, 40 mmol) en porciones a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL), se basificó hasta pH 5 con una solución saturada de Na²CO³y se extrajo con DCM (30 mL*3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 2:1) para dar 1,5 g (94 %) del compuesto del título. [M+^h] Calculado para C¹⁵H¹⁵NO², 242; Encontrado, 242.

Ejemplo 24: N-[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-N-metil-2-fenil-acetamida

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-²-fenil-acetamida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo ¹. 1H n Mr (400 MHz, DMSO-CÍ⁶): 53,20 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 7,05-7,40 (m, 9H), 7,87 (d, J= ^{6 ,8}Hz, 1H), 8,50 (d, J= ^{6 ,8}Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 13,07 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H¹⁸N⁴O³, 387; Encontrado, 387.

Preparación 25A: 1-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-piperidina

A una solución de 1-bromo-4-metoxi-benceno (0,5 g, 2,9 mmol) en tolueno se añadió 3-fenil-piperidina (0,5 g, 3,2 mmol), S-Phos (60 mg, 0,15 mmol), Pd²(dba^{) 3}(160 mg, 0,17 mmol), t -BuOK (0,81 g, 7,23 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 95 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el solvente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 0,5 g (52 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para Cⁱ⁸H²ⁱNO, 268; Encontrado, 268.

Preparación 25B: 4-(3-fenil-piperidin-1-il)-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 53 % a partir de 1-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-piperidina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 22C. [M+H] Calculado para C^{i 7}H^{i 9}NO, 254; Encontrado, 254.

Ejemplo 25: 2-[4-(3-fenil-piperidin-1-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(3-fenil-piperidin-1 -il)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 51,62-1,94 (m, 4H), 2,72-2,83 (m, 3H), 3,69-3,76 (m, 2H), 7,00 (d, J= 12,0Hz, 2H), 7,13 (d, J= 12,0Hz, 2H), 7,19 7,35 (m, 5H), 7,84 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,65(s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁴H²²N⁴O², 399; Encontrado, 399.

Preparación 26A: 4-(4-benciloxi-fenil)-2-fenil-morfolina

bromobenceno de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 25A. [M+H] Calculado para C²³H²³NO2, 346; Encontrado, 346.

Preparación 26B: 4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenol

A una solución de 4-(4-benciloxi-fenil)-2-fenil-morfolina (1,5 g, 3,9 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C (0,15 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado y se concentró para dar 0,99 g (99 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹⁶H¹⁷NO², 256; Encontrado, 256.

Ejemplo 26: 2-[4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del titulo se preparo con un rendimiento del 32 % a partir de 2-doro-pindo[3,4-djpirimidin-4-ol y 4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, D^mSO-cfe): 5 2,25-2,63 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,27-3,86 (m, 3H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,62-4,66 (m, 1H), 7,06 (d, J= 12,8Hz, 2H), 7,17 (d, J = 12,4Hz, 2H), 7,29-7,48 (m, 5H), 7,84 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 13,07 (s, 1H). [M+Hj Calculado para C²³H²⁰N⁴O³, 401; Encontrado, 401.

Preparación 27A: éster terc-butílico del ácido (5-bromo-piridin-3-il)-metil-carbámico

Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (5-bromo-piridin-3-il)-carbámico (3,4 g, 12,5 mmol) en THF (10 ml) a una solución de NaH (0,75 g, 18,8 mmol, 60 %). en aceite mineral) en THF (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió CH3I (2,13 g, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc (3x). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, ¹⁰:¹) para dar 2,7 g ⁽⁷⁶%) del compuesto del título. [M+Hj Calculado para CnHi⁵BrN²O2, 287; Encontrado, 287.

Preparación 27B: metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amina

A una solución de éster terc-butílico del ácido (⁵-bromo-piridin-³-il)-metil-carbámico (200 mg, 0,7 mmol) en tolueno se añadió morfolina (120 mg, 1,4 mmol), BINAp (87 mg, 0,14 mmol), Pd(OAc)²(16 mg, 0,07 mmol), Cs²CO³(2,5 g, 2,1 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche en atmósfera de N². El disolvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 1:1) para dar un producto protegido con boc, que se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió TFA a la solución y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La solución se concentró para dar 100 mg (74 %) del compuesto del título como la sal de TFA. [M+Hj Calculado para C10H15N3O, 194; Encontrado, 194.

Preparación 27C: 4-[metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 34 % a partir de 4-bromo-fenol y metil-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+Hj Calculado para C¹⁶H¹⁹N³O², 286; Encontrado, 286.

Ejemplo 27: 2-{4-[metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 10 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amino j-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds): 53,12-3,13 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,67(s, 1H). [M+Hj Calculado para C²³H²²N⁶O³, 431; Encontrado, 431.

Preparación 28A: Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico (4-metoxi-fenil)-metil-amida

Se añadió SOCI²(2 ml) a una solución de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico (0,6 g, 3,4 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. El solvente se concentró y el residuo se añadió a una mezcla de (4-metoxi-fenil)-metilamina (470 mg, 3,4 mmol) y TEA (2 ml) en DCM (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se inactivó con HCl 1 N (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 4:1) para dar 630 mg (63 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C^{i 9}H²ⁱNO2, 296; Encontrado, 296.

Preparación 28B: (4-metoxi-fenil)-metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amina

A una solución de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico (4-metoxifenil)-metil-amida (600 mg, 2,0 mmol) en THF (10 mL) se añadió BH3 ⁽⁸mL, 1N en Me2S). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h, se enfrió hasta RT y se inactivó con MeOH. La solución se ajustó hasta PH=9 con NaOH 1N y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 300 mg (53 %) del compuesto del título.

[M+H] Calculado para C¹⁹H²³NO, 282; Encontrado, 282.

Preparación 28C: 4-[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 82 % a partir de 4-bromo-fenol y (4-metoxi-fenil)-metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C^{i 8}H²ⁱNO, 268; Encontrado, 268.

Ejemplo 28: 2-{4-[metil-(1,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-1-¡lmet¡l)-am¡no]-fenox¡}-p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil) -amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 1,65-1,89 (m, 4H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,29-3,56 (m, 3H), 6,78 (d, J = 11,2Hz, 2H), 7,07-7,22 (m, ⁶H), 7,86 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,67(s, 1H), 12,99 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁵H²⁴N⁴O², 413; Encontrado, 413.

Preparación 29A: éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-propión¡co

A una solución de éster metílico del ácido (4-bromo-fenil)-acético (1,0 g, 4,37 mmol) en THF se añadió LDA (4,4 ml, 1 N) a -78 °C en atmósfera de N²y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min. Se añadió CH³I (0,74 g, 5,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2sO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 0,6 g (57 %) del compuesto del título. [M H] Calculado para Ci0HiiBrO2, 242; Encontrado, 242.

Preparación 29B: éster metílico del ácido 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propiónico

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-bromo-fenil)-propiónico (0,6 g, 2,47 mmol) en tolueno se añadió (4-benciloxi-fenil)-metil-amina (526 mg, 2,47 mmol), X-Phos (140 mg, 0,29 mmol), Pd(OAc)2 (33 mg, 0,15 mmol), Cs2CO3 ( 3,2 g, 9,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 0,7 g (76 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C24H25NO3, 376; Encontrado, 376.

Preparación 29C: 2-{4-[(4-bencilox¡-fen¡l)-met¡l-am¡no]-fenil}-propan-1-ol

A una solución de éster metílico del ácido 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propiónico (0,7 g, 1,87 mmol) en THF (15 ml) se añadió LAH (1,6 ml, 1N) a 0 °C en atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2h. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron para dar 0,6 g (92 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C23H25NO2, 348; Encontrado, 348.

Preparación 29D: (4-benciloxi-fenil)-[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-metilamina

A una solución de 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propan-1-ol (1,5 g, 4,3 mmol) en DMF (20 ml) se añadió NaH (0,32 g, 7,8 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota MeI (0,92 g, 6,5 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con EA (10 mL*3). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mL*3), salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para dar 1,47 g (77%) del producto del título. [M+H] Calculado para C24H27NO2, 362; Encontrado, 362.

Preparación 29E: 4-{[4-(2-metoxi-1-met¡l-et¡l)-fenl-met l-am no -fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 100 % a partir de (4-benciloxi-fenil)-[4-(2-metoxi-1-metiletil)-fenil]-metil-amina de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 26B. [M+H] Calculado para C¹⁷H²¹NO², 272; Encontrado, 272.

Ejemplo 29: 2-(4-{[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-{[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-metil -amino}-fenol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSOd): 5 1,17 (t, J= 9,2 Hz,3 H), 2,91-2,95 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,35-3,38 (m, 2H), 6,93 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 7,01(m, J= 11,2 Hz, 2H), 7,16-7,19 (m, 4H), 7,86 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,67(s, ¹H). [M+H] Calculado para C²⁴H²⁴N⁴O3, 417; Encontrado, 417.

Preparación 30A: éster 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propílico del ácido metanosulfónico

A una solución de 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propan-1-ol (1,5 g, 4,32 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TEA (0,72 g, 6,5 mmol) y MsCl (0,65 g, 5,6 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con NH⁴Cl acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 3:1) para dar 1,4 g (76 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C²⁴H²⁷NO⁴S, 426; Encontrado, 426.

Preparación 30B: 3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butironitrilo

A una solución de éster ²-{⁴-[(⁴-benciloxi-Tenil)-metil-amino]-Tenil}-p[opilico del ácido metanosuuónico (1,35 g, 3,17 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió KCN (0,4 g, 6,34 mmol) y 18-corona-6 (0,84 g, 3,17 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 5:1) para dar 0,56 g (50 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C²⁴H²⁴N²O, 357; Encontrado, 357.

Preparación 30C: 3-{4-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butironitrilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de ⁸⁸% a partir de 3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butironitrilo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 26B. [M+H] Calculado para C i⁷Hi⁸N²O, 267; Encontrado, 267.

Ejemplo 30: 3-(4-{[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-fenil)-butironitrilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 3-{4-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-fenil}- butironitrilo de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): 51,28 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,77 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 3,05-3,09 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 6,95 6,99 (m, 4H), 7,19-7,27 (m, 4H), 7,86 (d, J= ^{6 ,8}Hz, 1H), 8,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁴H²¹N⁵O², 412; Encontrado, 412.

Preparación 31A: 1-ciclopentil-5-metoxi-1H-indol

A una solución de 5-metoxi-1H-indol (1,5 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) a 0 °C se le añadió NaH (480 mg, en aceite mineral, 60 %, 12 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se añadió bromo-ciclopentano (2,3 g, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante toda la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (30 mL*3). Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 450 mg (21 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹⁷NO, 216; Encontrado, 216.

Preparación 31B: 1-ciclopentil-1H-indol-5-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 21 % a partir de 1-ciclopentil-5-metoxi-1H-indol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 4B. [M+H] Calculado para C¹³H¹⁵NO, 202; Encontrado, 202.

Ejemplo 31: 2-(1 -ciclopentil-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 3 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-ciclopentil-1H-indol-5-ol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): 5 1,72-1,76 (m, 2H), 1,87-1,91 (m, 4H), 2,15-2,21 (m, 2H), 4,92 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,51 (brs, 1H), 8,64 (brs, 1H). [M+H] Calculado para C²⁰H¹⁸N⁴O², 347; Encontrado, 347.

Preparación 32A: 5-benciloxi-1-fenil-1H-indol

Una mezcla de yodobenceno (1,83 g, 8,97 mmol), 5-benciloxi-1H-indol (2,0 g, 8,97 mmol), Cul (171 mg, 0,90 mmol) y Cs²COa (5,8 g, 17,94 mmol) en DMF (17 ml) se calentó durante toda la noche a 120 °C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EA, 15:1 a 10:1) para dar 1,29 g (49 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C²¹H¹⁷NO, 300; Encontrado, 300.

Preparación 32B: 1-fenil-1H-indol-5-ol

A una solución de 5-benáloxM-feniMH-indol (100 mg, 0,33 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió Pd/C (20 mg) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar 70 mg (100 %) del producto bruto del título. [M+H] Calculado para Cⁱ⁴H^hNO, 210; Encontrado, 210.

Preparación 32C: 1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol

A una solución de 1-fenil-1H-indol-5-ol (500 mg, 2,4 mmol) en AcOH (10 ml) se le añadió NaBH³CN (1,2 g, 19,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (10 mL), se basificó hasta pH ⁸con una solución saturada de Na²CO³y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron para dar 200 mg (40 %) del producto bruto del título. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁵NO, 226; Encontrado, 226.

Ejemplo 32: 2-(1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 16 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ⁶): 53,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = ^{6 ,8}Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,87 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 13,04 (brs, 1H). [M+H] Calculado para C²iH i⁶N⁴O2, 357; Encontrado, 357.

Preparación 33A: 6-(terc -butil-dimetil-silaniloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

A una solución de 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-ol (1,0 g, 6,7 mmol) e imidazol (1,4 g, 20,1 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TBSCl (1,7 g, 7,4 mmol) a temperatura de baño helado y la reacción se agitó a RT durante 3 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 1,7 g (97 %) del producto del título.

Preparación 33B: 6-(terc -butil-dimetil-silaniloxi)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina

A una suspensión de 6-(fe/'c-butil-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡)-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡na (100 mg, 0,38 mmol), yodobenceno (78 mg, 0,38 mmol), BINAP (24 mg, 0,038 mmol) y Cs²CO³(248 mg, 0,76 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió Pd²(dba^{) 3}(18 mg, 0,019 mmol) bajo atmósfera de N2. La reacción se agitó a reflujo durante toda la noche, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE) para dar 100 mg (78 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C²ⁱH²⁹NOS¡, 340; Encontrado, 340.

Preparación 33C: 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-qu¡nol¡n-6-ol

A una solución de 6-(fe/'c-but¡l-d¡metil-s¡lan¡lox¡)-1-fen¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na (700 g, 2,1 mmol) en THF (20 mL) se añadió TBAF (4,1 mL, 1,0 M en THF, 4,1 mmol) a RT y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²sO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 6:1) para dar 250 mg (54 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁵NO, 226; Encontrado, 226.

A una suspensión de 2-cloro-5-yodo-pir¡d¡na (100 mg, 0,42 mmol), 2-¡sopropenil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (75 mg, 0,42 mmol), S-Phos (17 mg, 0,042 mmol) y K³PO⁴(178 mg, 0,84 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió Pd²(dba^{) 3 (8}mg, 0,008 mmol) bajo atmósfera de N². La reacción se agitó a reflujo durante toda la noche, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 50:1) para dar 30 mg (47 %) del producto del título. [M+H] Calculado para CsHsClN, 154; Encontrado, 154.

Preparación 34B: (5-¡sopropen¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-(

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 77 % a partir de 2-cloro-5-isopropenil-piridin y (4-metoxifenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 34A. [M+H] Calculado para Ci⁶Hi⁸N²O, 255; Encontrado, 255.

Preparación 34C: (5-isopropil-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 99 % a partir de (5-isopropenil-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 32B. [M+H] Calculado para C¹⁶H²⁰N²O, 257; Encontrado, 257.

Preparación 34D: 4-[(5-isopropil-piridin-2-il)-metil-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de (5-isopropil-piridin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4B. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁸N²O, 243; Encontrado, 243.

Ejemplo 34: 2-{4-[(5-isopropil-piridin-2-il)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[(5-isopropil-piridin-²-il)-metil-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo ¹. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ⁶): 5 1,16 (d, J = ^{6 ,6}Hz, ⁶H), 2,77-2,82 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 4H), 7,41 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H²¹N⁵O², 388; Encontrado, 388.

Preparación 35A: (4-isopropil-3-nitro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 81 % a partir de (4-metoxi-fenil)-metilamina y 4-bromo-1-isopropil-2-nitro-benceno de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 27B. [M+H] Calculado para Cⁱ7H20N2O3, 301; Encontrado, 301.

Preparación 35B: 4-isopropil-N1-(4-metoxi-fenil)-N1-metil-benceno-1,3-diamina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 96 % a partir de (4-isopropil-3-nitrofenil)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 32B. [M+H] Calculado para C^{i 7}H²²N²O, 271; Encontrado, 271.

Preparación 35C: (4-isopropil-3-morfolin-4-il-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metilamina

A una suspensión de ⁴-isopropil-N¹-(⁴-metoxi-fenil)-N¹-metil-benceno-¹,³-diamina (2,0 g, 7,4 mmol), K²CO³(5,1 g, 37,1 mmol) y NaI (2,0 g) en DMF (100 ml) se añadió 1-cloro-2-(2-cloro-etoxi)-etano (1,1 g, 7,4 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 1,5 g (60 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C²ⁱH²⁸N²O2, 341; Encontrado, 341.

Preparación 35D: 4-[(4-isopropil-3-morfolin-4-il-fenil)-metil-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 59 % a partir de (4-isopropil-3-morpholin-4-il-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4B. [M+H] Calculado para C²⁰H²⁶N²O², 327; Encontrado, 327.

Ejemplo 35: 2-{4-[(4-isopropil-3-morfolin-4-il-fenil)-metil-amino]-fenoxi}pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[(5-isopropil-piridin-2-il)-metil-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-CÍ⁶): 51,17 (d, J= ^{6 ,8}Hz, ⁶H), 2,78 (t, J= 4,0 Hz, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,72 (t, J= 4,0 Hz, 4H), 6,84-6,86 (m, 2H), 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,88 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 13,06 (brs, 1H). [M+H] Calculado para C²⁷H²⁹N⁵O³, 472; Encontrado, 472.

Preparación 36A: 1-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-fenil]-etanona

Una mezcla de 1-(4-bromo-fenil)-etanona (10 g, 0,05 mol), 4-benciloxifenilamina (12 g, 0,06 mol), X-Phos (1,2 g, 2,5 mmol), Pd²(dba)³(1,16 g, 1,26 mmol) y K³PO⁴(16 g, 0,075 mol) en tolueno ^{( 200}ml) se sometió a reflujo durante toda la noche bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 5:1) para dar 11,7 g del producto del título. [M+H] Calculado para C²¹H¹⁹NO², 318; Encontrado, 318.

Preparación 36B: 1 -{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-etanona

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de ⁶⁸ % a partir de 1-[4-(4-benciloxifenilamino)-fenil]-etanona de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 27A. [M+H] Calculado para C²²H²iNO2, 332; Encontrado, 332. Preparación 36C: 1 -{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-etanol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 99 % a partir de 1-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-etanona de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 29C. [M+H] Calculado para C²²H²³NO2, 334; Encontrado, 334.

Preparación 36D: (4-benciloxi-fenil)-[4-(1 -metoxi-etil)-fenil]-metil-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 45 % a partir de 1-[4-(4-benciloxifenilamino)-fenil]-etanona de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 29D. [M+H] Calculado para C²³H²⁵NO², 348; Encontrado, 348. Preparación 36E: 4-{[4-(1-metoxi-etil)-fenil]-metil-amino}-fenol

A una solución de (4-benciloxi-fenil)-[4-(1-metoxi-etil)-fenil]-metilamina (0,947 g, 2,73 mmol) en THF (20 ml) se añadió Pd/C (0,10 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar 0,34 g (50 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para Ci⁶Hi⁹NO2, 258; Encontrado, 258.

Ejemplo 36: 2-(4-{[4-(1 -metoxi-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-{[4-(1-metoxi-etil)-fenil]-metil-amino}- fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6): 51,41 (d, J= ^{6 ,6}Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,23-4,25 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 4H), 7,86 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²³H²²N⁴O³, 403; Encontrado, 403.

Preparación 37A: éster 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propílico del ácido metanosulfónico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 60 % a partir de 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propan-1-ol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 30A. [M+H] Calculado para C²⁴H²⁷NO⁴S, 426; Encontrado, 426.

Preparación 37B: [4-(2-am¡no-¡soprop¡l)fenil]met¡l[4-(fen¡lmetox¡)fen¡l]am¡na

Una solución de éster 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propílico del ácido metanosulfónico (3,5 g, 8,24 mmol) en NH3/THF (20 ml) se agitó durante toda la noche a 148°C. °C en un tubo sellado. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 1,71 g (60 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C23H26N2O, 347; Encontrado, 347.

Preparación 37C: éster terc-butílico del ácido (2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propil)-carbámico

Una solución de [4-(2-amino-isopropil)fenil]metil[4-(fenilmetoxi)fenil]amina (1,7 g, 4,91 mmol), (Boc)2O (1,29 g, 5,90 mmol) y TEA (744 mg, 7,37 mmol) en ^tH^f(20 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 1,67 g (76 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C28H34N2O3, 447; Encontrado, 447.

Preparación 37D: éster terc-butílico del ácido (2-{4-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propil)-carbámico

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 88 % a partir de éster terc-butílico del ácido (2-{4-[(4-benciloxifenil)-metil-amino]-fenil}-propil)-carbámico de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 36E. [M+H] Calculado para C²¹H²⁸N²O³, 357; Encontrado, 357.

Ejemplo 37: 2-(4-{[4-(2-amino-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 3,3 % a partir de éster terc-butílico del ácido 2-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y (2-{4-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-fenil} -propil)-carbámico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23. 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): 51,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,73-2,96 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 4H), 7,17-7,24 (m, 4H), 7,98 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). [M+H] Calculado para C23H23N5O2, 402; Encontrado, 402.

Preparación 38A: (4-{2-[(2-metoxietil)amino]-isopropil}fenil)metil[4 (fenilmetoxi)fenil]amina

Una mezcla de éster del ácido 2-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-propil metanosulfónico (1,22 g, 2,88 mmol), 2-metoxi-etilamina (1,08 g, 14,4 mmol) y NaHCO3 (720 mg, 8,64 mmol) se agitó en ACN (20 ml) durante toda la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH, 10:1) para dar 1,14 g (100%) del producto del título. [M+H] Calculado para C26H32N2O2, 405; Encontrado, 405.

Preparación

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 25 % a partir de (4-{2-[(2-metoxietil)amino]-isopropil}fenil)metil[4 (fenilmetoxi)fenil]amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 27A. [M+H] Calculado para C²⁷H³⁴N²O², 419; Encontrado, 419.

Preparación 38C: 4-[(4-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-fenil)-metil-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 100 % a partir de (4-{2-[(2-metoxietil)metilamino]-isopropil}fenil)metil[4-(fenilmethoxi)fenil]amina de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 36E. [M+H] Calculado para C²⁰H²⁸N²O², 329; Encontrado, 329.

Ejemplo 38: 2-{4-[(4-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3 ,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 23 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[(4-{²-[(²-metoxi-etil)-metil-amino] -¹-metil-etil}-fenil)-metil-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, CD³OD-d⁴): 5 1,12-1,14 (m, 3H), 2,59-2,60 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,04-3,66 (m, 12H), 6,94-7,12 (m, ⁸H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,34-8,35 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H). [M+H] Calculado para C²⁷H³¹N⁵O³, 474; Encontrado, 474.

Preparación 39A: 1-(4-bromo-fenil)-1-ciclopropil-etanol

A una solución de (4-bromo-fenil)-ciclopropil-metanona (225 mg, 1 mmol) en THF (10 mL) se le añadió CH³MgBr (0,4 mL, 1,1 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NH⁴Cl acuoso, se extrajo con EA (3x), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 179 mg (75 %) del producto del título. [M+H] Calculado para CnH^BrO, 241; Encontrado, 241.

Preparación 39B: 1-bromo-4-(1-ciclopropil-etil)-benceno

A una solución de 1-(4-bromo-fenil)-1-ddopropN-etanol (138 mg, 0,575 mmol) en DCM (5 ml) a -78 °C se le añadió EtaSiH (87 mg, 0,75 mmol) y TFA (131 mg, 1,15 mmol) en atmósfera de N²y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NaHCO³acuoso, se extrajo con EA (3x), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE) para dar ¹²⁰mg (94 %) del producto del título. [M+H] Calculado para CnH^Br, 225; Encontrado, 225.

Preparación 39C: [4-(1-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amina

Una mezcla de 1-bromo-4-(1-ciclopropil-etil)-benceno (3,7 g, 16,52 mmol) y Cu (53 mg, 0,825 mmol) en una solución de metilamina (40 % en peso en H2O, 35 mL) se agitó durante toda la noche a 100 °C en un tubo sellado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H2O y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 10:1) para dar 440 mg (15 %) del producto del título. [M+H] Calculado para C¹²H¹⁷N,, 176; Encontrado, 176.

Preparación 39D: 4-{[4-(1 -ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 35 % a partir de [4-(1-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para Cⁱ⁸H^{2 i}NO, 268; Encontrado, 268.

Ejemplo 39: 2-(4-{[4-(1-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 15 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-{[4-⁽¹-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amino}- fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo ¹.1H n Mr (300 MHz, DMSO-CÍ⁶): 50,10-0,20 (m, 2H), 0,35-0,38 (m, 1H), 0,46-0,50 (m, 1H), 0,89-0,93 (m, 1H), 1,25 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,91-1,97 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 6,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,16-7,25 (m, 4H), 7,86 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,02 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁵H²⁴N⁴O², 413; Encontrado, 413.

P rep a ra c ión 40A : 3 -(4 -m e to x i- fe n ila m in o )-b e n zo n itr ilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 55 % a partir de 1-bromo-4-metoxibenceno y 3-aminobenzonitrilo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1A. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

P

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 67 % a partir de 3-(4-metoxi-fenilamino)-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1B. [M+H] Calculado para C¹⁵H¹⁴N²O, 239; Encontrado, 239.

Preparación 40C: 3-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 39 % a partir de 3-[(4-metoxi-fenil)-metil-amino]-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 4B. [M+H] Calculado para C¹⁴H¹²N²O, 225; Encontrado, 225.

Ejemplo 40: 3-{[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 3-[(4-hidroxi-fenil)-metil-amino]-benzonitrilo de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo ¹. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ⁶): 53,30 (s, 3H), 7,16-7,29 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²¹H¹⁵N⁵O², 370; Encontrado, 370.

P rep a ra c ión 41A : 1 -m e til-4 -(3 -n itro -b e n c il)-p ip e ra z in a

Una mezcla de 1-bromometil-3-nitro-benceno (5,0 g, 23 mmol), 1-metil-piperazina (2,3 g, 23 mmol) y K2CO3 (6,4 g, 46 mmol) en DMF (80 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar 3,2 g (59%) del producto del título sin purificación adicional. [M+H] Calculado para Cⁱ2Hⁱ7N3O2, 236; Encontrado, 236.

Preparación 41B: 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina

Una mezcla de 1-metil-4-(3-nitro-bencil)-piperazina (3,20 g, 13,6 mmol), Fe (7,60 g, 136 mmol), NH4Cl (364 mg, 6,81 mmol) en EtOH (40 ml) ) y H2O (10 ml) se agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar 1,3 g (46%) del producto del título sin purificación adicional. [M+H] Calculado para Ci2Hi9N3, 206; Encontrado, 206.

Preparación 41C: metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 57 % a partir de 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 18A.

Preparación 41D: (4-benciloxi-fenil)-metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina

A una solución de metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina (1,0 g, 4,6 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió 1-benciloxi-4-bromo-benceno (1,26 g, 4,79 mmol), bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (16 mg, 0,046 mmol), Pd2(dba)3 (42 mg, 0,046 mmol) y t -BuOK (767 mg, 6,85 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a 110 °C bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 1,29 g (70 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C26H3ⁱN3O, 402; Encontrado, 402.

P rep a ra c ión 41E : 4 -{m e til-[3 -(4 -m e til-p ip e ra z in -1 - ilm e til)- fe n il]-a m in o }-fe n o l

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 36 % a partir de (4-benciloxi-fenil)-metil-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 36E. [M+H] Calculado para C¹⁹H²⁵N³O, 312; Encontrado, 312.

Ejemplo 41: 2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 8 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amino}-fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da): 52,29 (s, 3H), 2,38-2,57 (m, 8H), 3,20 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 6,86-7,04 (m, 5H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,82 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁶H²⁸N⁶O², 457; Encontrado, 457.

Preparación 42A: (4-bromo-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90 % a partir de 4-bromo-fenol de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33A. [M+H] Calculado para Ci²Hi⁹BrOSi, 288; Encontrado, 288.

Preparación 42B: [4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-(4-ciclopropil-fenil)-metil-amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 38 % a partir de (4-bromo-fenoxf)-ferc-butil-dimetil-silano y (4-ciclopropil-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 41D. [M+H] Calculado para C22H31NoSi, 354; Encontrado, 354.

P rep a ra c ión 42C : 4 -[(4 -c ic lo p ro p il- fe n il)-m e til-a m in o ]-fe n o l

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 28 % a partir de [4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenilH4-ddopropN-fenil)-metil-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33C. [M+H] Calculado para C¹⁶H¹⁷NO, 240; Encontrado, 240.

Ejemplo 42: 2-{4-[(4-ciclopropil-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 3 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[(4-ciclopropil-fenil)-metil-amino]-fenol de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ⁶): 50,60-0,63 (m, 2H), 0,86-0,90 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 6,88-7,16 (m, ⁸H), 7,84 7,86 (m, 1H), 8,47-8,49 (m, 1H), ^{8 ,68}(s, 1H). [M+H] Calculado para C²³H²⁰N⁴O², 385; Encontrado, 385,

(continuación)

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______________________ (continuación)

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Preparación 114A: 2,2,2-trifluoro-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida

A una solución de 4-isopropil-fenilamina (1,0 g, 7,4 mmol) en DCM (60 ml) se le añadió piridina (1,8 g, 22,2 mmol) y TFAA (1,9 g, 8,9 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso y la mezcla se extrajo con EA (80 ml x 3). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc, 30:1) para dar el compuesto del título (1,6 g, 94 %) como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para C^hHⁱ2F3NO, 232; Encontrado, 232.

Preparación 114B: (4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina

A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida (1,6 g, 7,0 mmol) en THF (70 ml) se añadió DMSB (7 ml, 14,0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se inactivó con H2O (70 ml), se extrajo con éter (80 ml x 3). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc, 50:1) para dar el compuesto del título (800 mg, 53 %) como un aceite amarillo. [M+H] Calculado para Ch Hi4F3N, 218; Encontrado, 218.

Preparación 114C: 4-[(4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 73 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y (4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 33C. [M+H] Calculado para Ci 7Hi8F3NO, 310; Encontrado, 310.

Ejemplo 114: 2-{4-[(4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 11 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-[(4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etilo) -amino]-fenol según el procedimiento de preparación del Ejemplo 1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 51,20-1,22 (m, 6H), 2,88-2,89 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,07-7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,86-7,88 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 5,1 Hz, 1H) , 8,70 (s, 1 H). [M+H] Calculado para C²⁴H²¹F³N⁴O², 455; Encontrado, 455.

Preparación 115A: [4-(3-amino-1-metilpropil)fenil]metil[4-(fenilmetoxi)fenil]amina

A una solución de 3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butironitrilo (1,0 g, 2,8 mmol) en THF (10 ml) se añadió LAH (2,3 ml, 2,4 M) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron para dar 0,68 g ^{( 68}%) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C²⁴H²⁸N²O, 361; Encontrado, 361.

Preparación 115B: éster terc-butílico del ácido (3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butil)-carbámico

A una solución de [4-(3-amino-1-metilpropil)fenil]metil[4-(fenilmetoxi)fenil]amina (0,68 g, 1,9 mmol) en DCM (5 ml) se añadió (Boc)2O (0,5 g , 2,3 mmol) y TEA (0,38 g, 3,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con DCM (3x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron para dar 0,83 g (95 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C²⁹H³⁶N²O3, 461; Encontrado, 461.

Preparación 115C: éster terc-butílico del ácido (3-{4-[(4-bencitoxi-fenit)-metil-amino]-fenil}-butil)-metil-carbámico

A una solución de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butil)-carbámico (1,9 g, 4,1 mmol) en THF (20 ml) se añadió NaH (0,25 g, 6,15 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min a 0 °C. Se añadió CH3I (0,7 g, 4,92 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH⁴Cl acuoso y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA:PE, 1:10) para dar 1,2 g (61 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C³⁰H³sN²O3, 475; Encontrado, 475.

Preparación 115D: 4-{[4-(3-dimethytamino-1-metil-propil)-fenil]-metil-amino}-fenol

A una solución de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[(4-benciloxi-fenil)-metil-amino]-fenil}-butil)-metil-carbámico (0,89 g, 1,88 mmol) en THF (10 ml) se añadió LAH (1,2 ml, 2,4 M) a 0 °C y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió Pd/C (30 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de H²y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH:DCM, 1:10) para dar 0,4 g (72 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para Ci⁹H²⁶N²O, 299; Encontrado, 299.

Ejemplo 115: 2-(4-{[4-(3-dimetilamino-1-metil-propil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5% a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-2-fenil-acetamida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 51,02 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 2,25-2,27 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,88 (d, J= 26,0 Hz, ⁶H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,30 ( s, 3H), 7,00-7,20 (m, ⁸H), 7,87 (d, J= ^{6 ,8}Hz, 1H), 8,50 (d, J= ^{6 ,8}Hz, 1H), 8,67 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²⁶H²⁹N⁵O², 444; Encontrado, 444.

Preparación 116A: 1-bromo-2-(2-metil-aliloxi)-4-nitro-benceno

A una solución de 2-bromo-5-nitro-fenol (0,5 g, 2,3 mmol) en acetona (20 ml) se añadió 3-bromo-2-metil-propeno (465 mg, ^3,4mmol) y K²CO³(633 mg, 4,6 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y se concentró el solvente. El residuo se disolvió en EA, se lavó con agua, se lavó con salmuera. Los orgánicos se concentraron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EA: PE, 1:20) para dar 0,5 g (80%) del compuesto del título. [M H] Calculado para Ci⁰Hi⁰BrNO3, 271; Encontrado, 271.

Preparación 116B: éster terc-butílico del ácido [4-bromo-3-(2-metil-aliloxi)-fenil]-carbámico

A una solución de 1-bromo-2-(2-metil-aliloxi)-4-nitro-benceno (3,1 g, 114 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió polvo de hierro (1,95 g, 343 mmol) y NH⁴Cl (2,0 g, 37 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche, el solvente se concentró. El residuo se ajustó con NaHCO³acuoso a PH~⁸, se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (50 ml), se añadieron (Boc)²O (3,0 g, 137 mmol) y TEA (2,5 g, 228 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y el solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA:PE, 1:20) para dar 3,0 g (77 %) del compuesto del título. [M H] Calculado para C¹⁵H²⁰BrNO3, 342; Encontrado, 342.

Preparación 116C: éster terc-butílico del ácido (3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-carbámico

A una solución de éster terc-butílico del ácido [4-bromo-3-(2-metil-aliloxi)-fenil]-carbámico (340 mg, 1 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió AIBI (16,5 mg, 0,1 mmol) e hidruro de tributilestaño (360 mg, 1,2 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche a 110°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron EA y solución de KF al 10 % y la mezcla se agitó durante 2 h. La capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 150 mg (57 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹⁵H²¹NO3, 264; Encontrado, 264.

Preparación 116D: (3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-amina

A una solución de éster terc-butílico de ácido (3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-carbámico (1.0 g, 3.8 mmol) en DMF (10 mL) se añadió NaH (0,23 g, 5,7 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadió CHI (0, 65 g, 4,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivó con NH4Cl acuoso y se extrajo con EA (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA:PE, 1:20) para dar 600 mg (94 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C¹¹H¹⁵NO, 178; Encontrado, 178.

Preparación 116E: 4-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-amino]-fenol

Una solución de (3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-amina (300 mg, 1,7 mmol), 1-benciloxi-4-bromobenceno (535 mg, 2,0 mmol) , S-Phos (35 mg, 0,085 mmol), Pd²(dba^{) 3}(80 mg, 0,085 mmol), t -BuOK (475 mg, 4,25 mmol) en tolueno (10 ml) se sometió a reflujo durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EA:PE, 1:20) para dar (4-benciloxi-fenil)-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il )-metil-amina (600 mg, 99 %). Este producto protegido con bencilo se disolvió a su vez en THF/MeOH y se añadió Pd/C (50 mg). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de H2. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EA:PE, 1:10) para dar 430 mg (94 %) del compuesto del título. [M+H] Calculado para C i⁷Hi⁹NO2, 270; Encontrado, 270.

Ejemplo 116: (3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-[4-(4-metil-pirido [3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil] -amina

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 48 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y N-(4-hidroxi-fenil)-N-metil-²-fenil-acetamida de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo ¹. 1H ⁿM^r(400 MHz, DMSO-de): 51,26 (s, ⁶H), 3,22 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,46-6,57 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H ), 7,19 (d, J = 10,8 Hz, 2H ), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 13,04 (s, 1H). [M+H] Calculado para C²²H¹⁸N⁴O3, 387; Encontrado, 387.

Preparación 117A: 4-(benciloxi)-N-(4-isopropilfenil)anilina

Una mezcla de 4-(benciloxi)anilina (7,8 g, 39,03 mmol), 1-bromo-4-isopropilbenceno (8,5 g, 42,93 mmol), X-Phos (2,3 g, 4,68 mmol), Pd(OAc)2 (0,53 g, 2,34 mmol) y Cs2Co3 (50,9 g, 156,12 mmol) en tolueno (150 ml) se purgó con N2 y luego se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta RT y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (PE:EA, 20:1) para dar 7,1 g (57 %) del compuesto del título. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 51,23 (d, J= 6,9 Hz, ⁶H), 2,77-2,92 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 4H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,31-7,46 (m, 5H). [M+H] Calculado para C²²H²³NO, 318; Encontrado, 318.

Preparación 117B: 4-(benciloxi)-N-etil-N-(4-isopropilfenil)anilina

A una solución del compuesto 4-(benciloxi)-N-(4-isopropilfenil)anilina (0,5 g, 1,58 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió NaH (189 mg, 4,73 mmol) y la mezcla se agitó a 0° C durante 30 min. Luego se añadió yodoetano (761 mg, 4,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de NH⁴Cl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL), se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron para dar 350 mg (64 %) del compuesto del título como un líquido marrón. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 51,19 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, ⁶H), 2,76-2,90 (m, 1H), 3,69 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 4H), 7,31-7,47 (m, 5H). [M+H] Calculado para C²⁴H²⁷NO, 346; Encontrado, 346.

Preparación 117C: 4-(etil(4-isopropilfenil)amino)fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 85 % a partir de 4-(benciloxy)-N-etil-N-(4-isopropilfenil)anilina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 26B. [M+H] Calculado para C¹⁷H²¹NO, 256; Encontrado, 256.

Ejemplo 117: 2-(4-(etil(4-isopropilfenil)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 5 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-(etil(4-isopropilfenil)amino)fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H N^mR (400 MHz, CDCl3): 5 1,23-1,28 (m, 9H), 2,87-2,94 (m, 1H), 3,77 (q, J= ^{6 ,8}Hz, 2H), ^{6 ,88}(d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,05-7,11 (m, 4H), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,01 (brs, 1H), 8,59 (brs, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,69 (brs, 1H). [M+H] Calculado para C²⁴H²⁴N⁴O², 401; Encontrado, 401.

Preparación 118A: N-(4-isopropilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina

A una solución del compuesto 4-isopropilanilina (1,0 g, 7,4 mmol), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,5 g, 14,8 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió AcOH (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 g, 14,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con una solución de Na2CO3 y se extrajo con EA (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml), se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (PE:EA = 10: 1) para dar 1,5 g (93 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 51,20 (d, J = 7,2 Hz, ⁶H), 1,39-1,53 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,41-3,55 (m, 3H), 3,96-4,03 (m, 2H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calculado para C¹⁴H²¹NO, 220; Encontrado, 220.

Preparación 118B: 4-((4-isopropilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 30 % a partir de N-(4-isopropilfenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5A. [M+H] Calculado para C20H2SN^o2, 312; Encontrado, 312.

Ejemplo 118: 2-(4-((4-isopropilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol

El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 8 % a partir de 2-cloro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol y 4-((4-isopropilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenol de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CDCls): 5 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.91-1.92 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.50 3.57 (m, 2H), 4.01-4.12 (m, 3H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.09 (brs, 1H). [M+H] Calculado para C27H28N4O3, 457; Encontrado, 457.

II. Evaluación biológica

EJEMPLO 1: Ensayo de inhibición enzimática in vitro

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desmetilasa JMJD2C. Se adquirió JMJD2C expresada en baculovirus (número de acceso a GenBank BC 143571, AA 2-372) de BPS Bioscience (Cat # 50105).

Ensayo de JMJD2C

La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad de JMJD2C se determinó en formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: JMJD2C 0,3 nM, péptido H3K27me3 marcado con biotina 300 nM (Anaspec cat # 64360), ácido alfa-cetoglutárico 2 ^M en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, BSA 0,2 mg/ml, L-ascorbato de sodio 50 ^M y sulfato de amonio y hierro (II) 2 ^M. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FR^eT después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) y anticuerpo anti-histona H3 lisina 9 dimetilada (H3K9me2) con Europio (PerkinElmer) en presencia de EDTA 5 mM en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 50 nM y 1 nM, respectivamente.

La reacción del ensayo se inició mediante lo siguiente: se añadieron 2 ^l de la mezcla de péptido H3K9me3 marcado con biotina 900 nM y ácido alfa-cetoglutárico 6 ^M con 2 ^l de inhibidor diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3 % a cada pocillo de la placa, seguido de la adición de 2 ^l de JMJD2C 0.9 nM para iniciar la reacción. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminó mediante la adición de 6 ^l de EDTA 5 mM en tampón de detección LANCE que contenía Phycolink estreptavidina-aloficocianina y anticuerpo anti-H3K9me2 con Europio 2 nM. Las placas se leyeron mediante el Lector EnVisionMultilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (IC5o).

Se cuantificó la capacidad de los compuestos que se describen en la presente descripción para inhibir la actividad de desmetilasa y se determinó el respectivo valor de IC50. La Tabla 3 proporciona los valores de IC50 de diversos compuestos descritos en la presente descripción.

TABLA 3

Ejemplo 2: ensayo celular in vitro

El ensayo celular primario para la inhibición de JMJD2C es un ensayo que mide la proliferación celular mediante la incorporación de Bromodesoxiuridina (BrdU) después de 168 horas de incubación del compuesto. Las líneas celulares probadas incluyen la línea celular KYSE-150 con el gen JMJD2C amplificado. Este es un ensayo ELISA cuantitativo que mide la incorporación de BrdU en el ADN durante la fase S como una lectura directa de la proliferación celular.

Principio del ensayo: Esto es un inmunoensayo colorimétrico para la cuantificación de la proliferación celular. Las células tratadas durante 168 horas con compuestos de prueba se analizan para determinar su capacidad para pasar por la fase S como una medida de su potencial proliferativo.

Método de ensayo: La línea celular de carcinoma de esófago KYSE-150 humana (SMAD4 mut, TP53 mut) se sembró a 2000 células/pocillo en una placa tratada de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Después de una incubación durante toda la noche, las células se trataron con el compuesto en una serie de diluciones de 11 puntos con concentraciones finales en el intervalo de 100 pM a 2 nM. Después, las células se incubaron en presencia del compuesto durante 168 horas. Después de la incubación del compuesto, las células se ensayaron con el uso de un ELISA de proliferación celular BrdU (Roche). Las células se incubaron primero con reactivo de marcaje BrdU durante 2 horas. Después de 2 horas, las células con BrdU incorporado se fijaron y desnaturalizaron, se sondaron con un anticuerpo anti-BrdU-Peroxidasa durante 1,5 horas y se lavaron. Finalmente, se añadió un sustrato de tetrametilbencidina peroxidasa a cada pocillo durante 15 minutos seguido de una solución de parada de H²SO⁴. La placa se leyó a 450 nm y los datos de densidad óptica en bruto se transfirieron a XLFit (IDBS) para el cálculo de IC⁵⁰con el uso de la fórmula: fit = (D+((Vmax*(xAn))/((xAn)+(KmAn))))

La Tabla 4 proporciona los valores de IC⁵⁰celulares de diversos compuestos descritos en la presente descripción.

Tabla 4

Ejemplo 3: estudio xenográfico in vivo

Los gránulos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de 17-p Estradiol se implantan subcutáneamente en ratones nu/nu. Las células MCF-7 se cultivan en RPMI que contiene FBS al 10 % en CO²al 5 %, 37 °C. Las células se centrifugan y se resuspenden en RPMI al 50 % (sin suero) y Matrigel al 50 % a 1X107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectan por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho, 2-3 días después de la implantación de los gránulos y el volumen del tumor (longitud x anchura2/2) se controla cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzan un volumen promedio de ~200 mm3, los animales se asignan al azar y se inicia el tratamiento. Los animales se tratan con el vehículo o el compuesto diariamente durante 4 semanas. El volumen del tumor y el peso corporal se controlan cada dos semanas durante todo el estudio. Al final del período de tratamiento, se toman muestras del plasma y el tumor para los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos, respectivamente.

III. Preparación de formas de dosificación farmacéuticas

Ejemplo 1: comprimido oral

Se prepara un comprimido mediante la mezcla del 48 % en peso de un compuesto de la Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el 45 % en peso de celulosa microcristalina, el 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y el 2 % en peso del estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos se mantiene a 250-500 mg.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Un compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (I)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es -O-, -S-, -SO²-, -CF²-, -(CH²+)-N(H)-, , -(CH²)-N(H)-(C=O)-, -(CH²)-N(alquilo C¹-Cs)-(C=O)-; y Z es arilo, carbociclilo o heterociclilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, o en donde n es 1 y X es flúor.
3. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO², -CF²-, -CH²)N(H)(C=O)- y -(CH²)-N(alquilo C¹-C³)-.
4. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en arilo; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o carbociclilo; carbociclilo; 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; heterociclilo y cromanilo.
5. Un compuesto de Fórmula (II), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (II)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

el anillo B se elige entre: 1

Y es alquilo C¹-C³; y

Z es arilo o heteroarilo.
6. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 5, en donde n es 0, o en donde n es 1 y X es flúor.
7. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, en donde Y es alquilo C¹, o

en donde Y es alquilo C2.
8. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, -(C=O)N(Ra)², heteroarilo o heterociclilo; en donde cada Ra es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde Z es
10. Un compuesto de Fórmula (Illa), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (IIIa)

en donde

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo Ci-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.
11. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 10, en donde n es 0, o en donde n es 1, o en donde n es 1 y X es flúor.
12. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 10 11, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci y alquilo C2.
13. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 10 12, en donde m es 1 o m es 2 y en donde Z se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, flúor, cloro, metilo, metoxi y morfolinilo.
14. Un compuesto de Fórmula (IV), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (IV)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.
15. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 14, en donde n es 0, o en donde n es 1, o en donde n es 1 y X es flúor.
16. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 14 15, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹y alquilo C².
17. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 14 16, en donde m es 1 o m es 2 y Z se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, flúor, cloro, metilo, metoxi y morfolinilo.
18. Un compuesto de Fórmula (V), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Fórmula (V)

en donde,

X es halógeno y n es 0 o 1;

Y es hidrógeno o alquilo C1-C3;

Z es halógeno, -OH, -NH2, -CN, alquilo, alcoxi, alquilamino, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, heterociclilalquilo o carbociclilalquilo; y m es 0, 1 o 2.
19. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 18, en donde n es 0, o en donde n es 1, o en donde n es 1 y X es flúor.
20. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 18 19, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci y alquilo C2.
21. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 18 20, en donde m es 1 o m es 2 y Z se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, carbociclilo, heterociclilo, flúor, cloro, metilo, metoxi y morfolinilo.
22. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 y elegido entre:

2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(4-amino-piperidin-1-il)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

N-[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-N-metil-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-fenil-piperidin-1-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(2-fenil-morfolin-4-il)-fenoxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[metil-(5-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[metil-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2- (4-{[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

3- (4-{[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-fenil)-butironitrilo;

2-(1-ciclopentil-1H-indol-5-iloxi)-pirido [3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenil-2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-iloxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(5-isopropil-piridin-2-il)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-isopropil-3-morfolin-4-il-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(1-metoxi-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(2-amino-1-metil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1-metil-etil}-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido [3,4-d]pirimidin-4-ol; 2- (4-{[4-(1-ciclopropil-etil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

3- {[4-(4-hidroxi-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-metil-amino}-benzonitrilo;

2-(4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-ciclopropil-fenil)-metil-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(5-metilpiridin-2-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(dimetilamino)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

4- [3-[4-(4-hidroxipirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi-N-metilanilino]fenil]-1-metilpiperazin-2-ona;

2-[4-[N-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(dimetilamino)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-pirrolidin-1-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-pirrolidin-1-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(4-aminopiperidin-1-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[meti1-[(1S)-1-feniletil]amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-[(1R)-1-feniletil]amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fluoro-N,4-dimetilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N,4-dimetil-3-morfolin-4-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-metilsulfonilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-metilsulfonilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-(3-amopiper îdin-1-il)-N-metilaniMno]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(4-etil-N-metil-3-morfoMn-4-ilaniMno)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-etil-N-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[2,3-dihidro-1H-inden-1-ilmetil(metil)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2-metilpropil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[3-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-etil-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-etil-3-(2-metoxietoxi)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metN-4-[1-(metilamino)propan-2-il]anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pinmidin-4-ol;

2-[4-[4-(4-aminobutan-2-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-[4-(metilamino)butan-2-il]anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol,

2-[4-[N-metil-4-(2-metilpropoxi)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(2,2-dimetilpropoxi)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(cidopropilmetil)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[(2S)-butan-2-il]-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[(2R)-butan-2-il]-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-etilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

4-[4-(4-hidroxipirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi-N-metilanilino]benzonitrilo;

2-[4-[metil-(2-metilindazol-5-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N,3,4-trimetilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(4-etil-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propan-2-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(trifluorometil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(trifluorometil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-3-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[l-(oxan-4-il)indol-5-il]oxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(4-terc-butil-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-3-propan-2-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(4-cloro-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-cloro-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(3-fluoro-N-metilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[(5-etilpiridin-2-il)-metilamino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(oxan-4-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-[1-(2-metoxietilamino)propan-2-il]-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[4-(ciclopropilmetoxi)-N-metilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-(2-metoxietil)-4-propan-2-ilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-fenilindol-5-il)oxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(1-piperidin-4-ilindol-5-il)oxipirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N,4-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[metil-(6-propan-2-ilpiridin-3-il)amino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-metil-4-(trifluorometoxi)anilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-metil-4-propan-2-iloxianilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-[N-(oxolan-3-il)-4-propan-2-ilanilino]fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-[4-(N-ciclobutil-4-propan-2-ilanilino)fenoxi]pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-{4-[(4-isopropil-fenil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-fenoxi}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

2-(4-{[4-(3-dimetilamino-1-metil-propil)-fenil]-metil-amino}-fenoxi)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol;

(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-metil-[4-(4-metil-pirido[3,4-d]pirimidin-2-iloxi)-fenil]-amina;

2-(4-(etil(4-isopropilfenil)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol; y

2-(4-((4-isopropilfenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenoxi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 22 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para uso como medicamento.
El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 22 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 para uso en el tratamiento de cáncer o enfermedad neoplásica.
26. El compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma.