RS56561B1 - Inhibitori histon demetilaze - Google Patents

Inhibitori histon demetilaze

Info

Publication number
RS56561B1
RS56561B1 RS20171070A RSP20171070A RS56561B1 RS 56561 B1 RS56561 B1 RS 56561B1 RS 20171070 A RS20171070 A RS 20171070A RS P20171070 A RSP20171070 A RS P20171070A RS 56561 B1 RS56561 B1 RS 56561B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
alkyl
found
pyrido
preparation
Prior art date
Application number
RS20171070A
Other languages
English (en)
Inventor
Toufike Kanouni
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Michael Brennan Wallace
Original Assignee
Quanticel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Quanticel Pharmaceuticals Inc filed Critical Quanticel Pharmaceuticals Inc
Publication of RS56561B1 publication Critical patent/RS56561B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Postoji potreba u struci za efikasnim lečenjem raka i neoplastičnih bolesti. WO2012052390 otkriva inhibitore histon demetilaze.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0002] Ovde su obezbeđeni supstituisani derivati jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja. Predmetna jedinjenja i preparati su korisni u inhibiciji histon demetilaze. Dalje, predmetna jedinjenja i preparati su korisni za lečenje raka, kao što je rak prostate, rak dojke, rak mokraćne bešike, rak pluća i / ili melanom i slično. Supstituisani derivati jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, ovde opisani, bazirani su na supstituisanom pirido [3,4-d] pirimidin-4-on prstenastom sistemu koji nosi hidroksi grupu na položaju 4- i supstituent na bazi kiseonika na položaju 2. Supstituent na položaju 8, u različitim realizacijama je odabran iz grupa velike raznolikosti, kao što su, ali bez ograničenja na, vodonik, alkil, aril, karbociklil i slično.
[0003] Jedna realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
Formula (I)
pri čemu,
X je alkil, ili -L-R<1>;
L je jedna veza, ili C1-C6 alkilen;
R<1>je karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril;
Y je vodonik ili i
[0004] R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili karbociklilalkil.
[0005] Jedna realizacija obezbeđuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0006] Jedna realizacija obezbeđuje in vitro postupak za inhibiciju enzima histon demetilaze koji obuhvata kontaktiranje enzima histon demetilaze sa jedinjenjem Formule (I).
[0007] Jedna realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I) za upotrebu u postupku za lečenje raka.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0008] Kao što se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "jedan", "i" i "taj" uključuju referente množine, osim ako kontekstom jasno nije zahtevano drugačije. Tako, na primer, upućivanje na "sredstvo" uključuje mnoštvo takvih sredstava, a upućivanje na "ćeliju" uključuje upućivanje na jednu ili više ćelija (ili na mnoštvo ćelija) i njihove ekvivalente poznate stručnjacima u tehnici, i tako dalje. Kada se ovde koriste rasponi za fizička svojstva, kao što su molekulska težina ili hemijska svojstva, kao što su hemijske formule, sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifične realizacije u njima su namenjene da budu uključene. Izraz "oko" kada se upućuje na jedan broj ili numerički opseg označava da je upućivani broj ili brojčani opseg aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili u okviru statističke eksperimentalne greške), stoga se broj ili brojčani opseg mogu razlikovati između 1% i 15% od navedenog broja ili numeričkog opsega. Izraz "koji sadrži" (i srodni izrazi kao što su "sadrži" ili "sadrže" ili "imaju" ili "uključujući") nije namenjen isključivanju toga da se u nekim drugim realizacijama, na primer, izvesna realizacija bilo kojeg preparata od značaja, kompozicije, postupka ili procesa ili slično, ovde opisanog, može "sastojati od" ili "suštinski sastojati od" opisane karakteristike. Definicije [0009] Kao što se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije specificirano suprotno, sledeći izrazi imaju značenje naznačeno u nastavku.
[0010] "Amino" se odnosi na -NH2radikal.
[0011] "Cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0012] "Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
[0013] "Oksa" se odnosi na -O- radikal.
[0014] "Okso" se odnosi na = O radikal.
[0015] "Tiokso" se odnosi na = S radikal.
[0016] "Imino" se odnosi na = N-H radikal.
[0017] "Oksimo" se odnosi na = N-OH radikal.
[0018] "Hidrazino" se odnosi na = N-NH2radikal.
[0019] "Alkil" se odnosi na ravan ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca, koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenje, koji ima od jedan do petnaest ugljenikovih atoma (npr., C1-C15alkil). U određenim realizacijama, alkil sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U određenim realizacijama, alkil sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži pet do petnaest ugljenikovih atoma (npr., C5-C15alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugim realizacijama, alkil sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkil). U drugim realizacijama alkil grupa je odabrana od metil, etil, 1-propil (n-propil), 1-metiletil (izo-propil), 1-butil (n-butil), 1-metilpropil (sek-butil), 2-metilpropil (izo-butil), 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil (n-pentil). Alkil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Ako nije specificirano drugačije u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O) R<a>, N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), - S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0020] "Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-alkil, gde je alkil jedan alkil lanac, kao što je prethodno definisano.
[0021] "Alkenil" se odnosi na ravnu ili razgranatu grupu radikala ugljovodoničnog lanca, koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu ugljenikugljenik dvostruku vezu i koja ima od dva do dvanaest ugljenikovih atoma. U određenim realizacijama, alkenil sadrži dva do osam ugljenikovih atoma. U drugim realizacijama, alkenil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil i slično. Osim ako nije specifično, drugačije navedeno u specifikaciji, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), - S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0022] "Alkinil" se odnosi na ravnu ili razgranatu grupu radikala ugljovodoničnog lanca, koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu ugljenikugljenik trostruku vezu, koja ima od dva do dvanaest ugljenikovih atoma. U određenim realizacijama, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim realizacijama, alkinil ima dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično. Ukoliko nije drugačije specificirano u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanilom, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), - S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0023] "Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na ravni ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji povezuje ostatak molekula sa grupom radikala, koja se sastoji isključivo od ugljenika i vodonika, koja ne sadrži nezasićenje i koja ima od jednog do dvanaest ugljenikovih atoma, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično.
Alkilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jednostruke veze i za grupu radikala preko jednostruke veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca sa ostatkom molekula i sa grupom radikala mogu biti preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim realizacijama, alkilen sadrži jedan do osam ugljenikovih atoma (npr., C1-C8alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugim realizacijama, alkilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr.,C3-C5alkilen). Osim ako nije posebno navedeno u specifikaciji, alkilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanilom, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), - S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, karbociklil, karbociklilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil.
[0024] "Aril" se odnosi na radikal izveden iz jednog aromatičnog monocikličnog ili višecikličnog ugljovodoničnog prstenastog sistema, uklanjanjem atoma vodonika od ugljenikovog atoma prstena. Aromatični monociklični ili višeciklični prstenasti ugljovodonični sistem sadrži samo vodonik i ugljenik od pet do osamnaest atoma ugljenika, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u prstenastom sistemu potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n 2) π-elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Prstenasti sistem iz koga su izvedene aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, grupe poput benzena, fluorena, indana, indena, tetralina i naftalena. Ukoliko nije drugačije, specifično navedeno u specifikaciji, izraz "aril" ili prefiks "ar-" (kao u "aralkilu") podrazumeva da uključuje aril radikale opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i - R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2) , pri čemu je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril (opciono supstituisan sa jednom ili više halo grupa), aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili ravan ili razgranat alkilenski ili alkenilenski lanac, a R<c>je ravan ili razgranat alkilenski ili alkenilenski lanac i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0025] "Aralkil" se odnosi na jedan radikal formule -R<c>-aril, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano, na primer, metilen, etilen i slično. Alkilenski deo lanca aralkil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za aril grupu.
[0026] "Aralkenil" se odnosi na jedan radikal formule -R<d>-aril gde je R<d>alkenilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Arilni deo aralkenil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za aril grupu. Alkenilenski deo lanca aralkenil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkenilensku grupu.
[0027] "Aralkinil" se odnosi na jedan radikal formule -R<e>-aril, gde je R<e>alkinilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Arilni deo aralkinil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za aril grupu. Alkinilenski deo lanca aralkinil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkinilenski lanac.
[0028] "Aralkoksi" se odnosi na jedan radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-aril, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano, na primer, metilen, etilen i slično. Alkilenski deo lanca aralkil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za aril grupu.
[0029] "Karbociklil" se odnosi na stabilni, nearomatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal, koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji mogu da uključuju spojene ili premošćene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest ugljenikovih atoma. U određenim realizacijama, karbociklil sadrži tri do deset atoma ugljenika. U drugim realizacijama, karbociklil sadrži pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil se vezuje za ostatak molekula jednostrukom vezom. Karbociklil može biti zasićen, (to jest, sadrži samo pojedinačne C-C veze) ili nezasićen (tj. sadrži jednu ili više dvostrukih veza ili trostruke veze). Potpuno zasićeni karbociklilni radikal se naziva i "cikloalkil". Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva "cikloalkenil. "Primeri monocikličnih cikloalkenila obuhvataju, na primer, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i cikloktenil. Policiklični karbociklilni radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj. biciklo [2.2.1] heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo [2.2.1] heptanil i slično. Osim ako nije drugačije specificirano u specifikaciji, izraz "karbociklil" podrazumeva da obuhvata karbociklilne radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i - R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno jedna direktna veza ili ravni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0030] "Karbociklilalkil" se odnosi na jedan radikal formule -R<c>-karbociklil gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani, kao što je gore definisano.
[0031] "Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-karbociklil, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su opciono supstituisani, kao što je gore definisano.
[0032] "Halo" ili "halogen" se odnose na supstituente broma, hlora, fluora ili joda.
[0033] "Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je prethodno definisano, na primer trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, l-fluorometil-2-fluoroetil i slično. Alkilni deo fluoroalkil radikala može biti opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkil grupu.
[0034] "Heterociklil" se odnosi na stabilni 3- do 18-člani nearomatični, prstenasti radikal, koji sadrži dva do dvanaest ugljenikovih atoma i od jedan do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim ukoliko nije drugačije, specifično navedeno u specifikaciji, heterociklilni radikal je jedan monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklički prstenasti sistem, koji može uključivati spojene ili premošćene sisteme prstenova. Heteroatomi u heterociklil radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil se može vezati za ostatak molekula preko bilo kojeg atoma prstena (ova). Primeri takvih heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil , oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oksotiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Osim ako nije drugačije, specifično navedeno u specifikaciji, izraz "heterociklil" podrazumeva da uključuje heterociklil radikale, kao što je gore definisano, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i - R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno jedna direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0035] "N-heterociklil" ili "N-vezani heterociklil" se odnosi na jedan heterociklil radikal, kao što je prethodno definisano, koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklil radikalu. N-heterociklil radikal je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil i imidazolidinil.
[0036] "C-heterociklil" ili "C-vezani heterociklil" se odnosi na jedan heterociklil radikal, kao što je prethodno definisan, koji sadrži najmanje jedan heteroatom i gde je tačka vezivanja heterociklil radikala za ostatak molekula preko ugljenikovog atoma u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za heterociklilne radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-morfolinil, 2- ili 3-ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil i slično.
[0037] "Heterociklilalkil" se odnosi na jedan radikal formule -R<c>-heterociklil, gde je R<c>jedan alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za heterociklil grupu.
[0038] "Heterociklilalkoksi" se odnosi na jedan radikal vezan preko atoma kiseonika, formule -O-R<c>-heterociklil, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za heterociklil grupu.
[0039] "Heteroaril" se odnosi na jedan radikal dobijen od 3- do 18-članog aromatičnog prstena, koji sadrži od dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kao što se ovde koristi, heteroarilni radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklički prstenasti sistem, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u prstenastom sistemu potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n 2) π elektronski sistem u skladu sa Hikelovom teorijom. Heteroaril uključuje fuzionisane ili premošćene prstenaste sisteme. Heteroatom (i) u heteroaril radikalu je opciono oksidovan. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, opciono su kvaternizovani. Heteroaril je vezan za ostatak molekula preko bilo kojeg atom prstena (ova). Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo [d] tiazolil, benzotiadiazolil, benzo [b] [1,4] dioksepinil, benzo [b] [1,4] oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno [3,2-d] pirimidinil, benzotriazolil, benzo [4,6] imidazo [1,2-a] piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta [d] pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta [4,5] tieno [2,3-d] pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo [h] hinazolinil, 5,6dihidrobenzo [h] cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo [6,7] ciklohepta [1,2-c] piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo [3,2-c] piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta [d] pirimidinil, 5, 6, 7, 8, 9, 10-heksahidrociklookta [d] piridazinil, 5, 6, 7, 8, 9, 10-heksahidrociklookta [d] piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo [h] hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo [3,4-d] pirimidinil, piridinil, pirido [3,2-d] pirimidinil, pirido [3,4-d] pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d] pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta [4,5] tieno [2,3-d] pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido [4,5-c] piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno [2,3-d] pirimidinil, tieno [3,2-d] pirimidinil, tieno [2,3-c] pridinil i tiofenil (tj. tienil). Osim ako nije specifično, drugačije navedeno u specifikaciji, izraz "heteroaril" podrazumeva da uključuje heteroaril radikale kao što je gore definisano, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil, fluoroalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, svaki R<b>je nezavisno jedna direktna veza ili ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i R<c>je ravan ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i gde je svaki od gore navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0040] "N-heteroaril" se odnosi na jedan heteroaril radikal, kao što je gore definisano, koji sadrži najmanje jedan azot i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala sa ostatkom molekula preko atoma azota u heteroarilnom radikalu. N-heteroaril radikal je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za heteroarilne radikale.
[0041] "C-heteroaril" se odnosi na jedan heteroaril radikal, kao što je gore definisano i gde je tačka vezivanja heteroaril radikala sa ostatkom molekula preko ugljenikovog atoma u heteroarilnom radikalu. C-heteroarilni radikal je opciono supstituisan, kao što je gore opisano za heteroarilne radikale.
[0042] "Heteroarilalkil" se odnosi na jedan radikal formule -R<c>-heteroaril, gde je R<c>jedan alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Ako je heteroaril jedan heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za jednu heteroaril grupu.
[0043] "Heteroarilalkoksi" se odnosi na jedan radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heteroaril, gde je R<c>jedan alkilenski lanac, kao što je prethodno definisano. Ako je heteroaril jedan heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan, kao što je prethodno definisano za jednu heteroaril grupu.
[0044] Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način stvaraju enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike, koji se mogu definisati u smislu apsolutne stereohemije kao (R)- ili (S)-. Osim ako nije drugačije naznačeno, predvidjeno je da su svi stereoizomerni oblici jedinjenja, ovde opisanih predviđeni ovim otkrićem. Kada jedinjenja koja su ovde opisana, sadrže alkenske dvostruke veze i ako nije drugačije specificirano, predvidjeno je da ovo otkrivanje uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans). Slično tome, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, kao i svi tautomerni oblici takođe, trebaju biti uključeni. Izraz "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) dvostruke veze alkena. Izraz "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta- i para- izomeri oko benzenskog prstena.
[0045] Jedan "tautomer" se odnosi na jedan molekul u kome je moguće protonsko pomeranje sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Jedinjenja koja su ovde prikazana mogu u nekim izvođenjima da postoje kao tautomeri. Pri okolnostima gde je tautomerizacija moguća, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
[0046] "Opciono" ili "opcionalno" označava da jedan naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne može da se dogodi i da opis uključuje primere kada se događaj ili okolnost dešava i primere u kojima se ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani aril" znači da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje oba supstituisana aril radikala i aril radikale koji nemaju supstituciju.
[0047] "Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od supstituisanih derivata jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, ovde opisanih, podrazumeva da obuhvata bilo koje i sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, ovde opisanih, su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli.
[0048] "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, a koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, hidroiodična kiselina, fluorovodična kiselina, fosfatna kiselina i slično. Takođe su uključene soli koje se formiraju sa organskim kiselinama, kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkandioične kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline itd. i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinamičnu kiselina, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Primeri soli, stoga, uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinat suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartarate, metansulfonate i slično. Takođe su razmatrane i soli aminokiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. i sar., "Farmaceutske soli", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997). Kisele adicione soli osnovnih jedinjenja, mogu biti pripremljene dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se proizvela so, prema metodama i tehnikama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
[0049] "Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Ove soli su pripremljene dodavanjem neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane pomoću metala ili amina, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli dobijene od neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove, magnezijumove, gvožđa, cinkove, bakarne, manganove, aluminijumove soli i slično. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i osnovne jonoizmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti Berge i sar., supra.
[0050] Kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" ili "palijacija" ili "poboljšanje" se ovde koriste zamenjivo. Ovi izrazi se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući, ali ne ograničavajući se na terapeutsku korist i / ili profilaktičku korist. Pod "terapeutskom korišću" podrazumeva se eradikacija ili poboljšanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapeutska korist se postiže eradikacijom ili poboljšanjem jednog ili više fizioloških simptoma udruženih sa osnovnim poremećajem, tako da se kod pacijenta primećuje poboljšanje, bez obzira na to što pacijent može i dalje biti pogođen osnovnim poremećajem. Za profilaktičku korist, preparati se mogu primenjivati kod pacijenta sa rizikom od razvoja određene bolesti ili pacijent izveštava o jednom ili više fizioloških simptoma bolesti, iako možda dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
[0051] "Prolek" podrazumeva da označava jedno jedinjenje koje se može konvertovati pod fiziološkim uslovima ili solvolizom u jedno biološki aktivno jedinjenje, ovde opisano. Stoga, izraz "prolek" se odnosi na jednog prekusora biološki aktivnog jedinjenja, koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolek može biti neaktivan kada se daje jednom subjektu, ali se konvertuje in vivo u jedno aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Jedinjenje proleka često nudi prednosti u smislu rastvorljivosti, tkivne kompatibilnosti ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), str.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
[0052] Diskusija o prolekovima je data u Higuchi, T., i sar., "Pro-lekovi kao novi sistemi isporuke", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edvard B. Roche, Američko farmaceutsko udruženje i Pergamon Press, 1987.
[0053] Izraz "prolek" takođe označava da uključuje bilo koje kovalentno vezane nosače, koji oslobađaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek primenjuje kod subjekta sisara. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je ovde opisano, mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da se modifikacije raskidaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog aktivnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja u kojima je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada se prolek aktivnog jedinjenja primenjuje na subjektima sisara, cepa kako bi formirala jednu slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali se ne ograničavaju na, derivate acetata, formata i benzoata alkoholnih ili aminskih funkcionalnih grupa u aktivnim jedinjenjima i slično.
Supstituisani derivati jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-on-a
[0054] Ovde su opisani supstituisani derivati jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, koji inhibiraju enzim histon demetilazu. Ova jedinjenja i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, su korisne u lečenju raka i neoplastičnih bolesti. Jedinjenja koja su ovde opisana su korisna u lečenju raka prostate, raka dojke, raka bešike, raka pluća i / ili melanoma i slično.
[0055] Jedna realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
Formula (I)
gde,
X je alkil, ili -L-R<1>;
L je jedna veza, ili C1-C6 alkilen;
R<1>je karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril;
Y je vodonik ili i
R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil ili karbociklilalkil.
[0056] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je Y vodonik. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je Y
[0057] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X alkil i Y je vodonik. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X alkil i Y je
Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje Formule (I), gde je alkil jedan C1-C6 alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je alkil supstituisan sa najmanje jednim fluoro supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino ili diakilamino. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>, -N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, ili -NR<4>SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -CONH2, -CONHR<3>, -CON (R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2ili -SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila.
[0058] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X -L-R<1>. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X -L-R<1>i Y je vodonik. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X -L-R<1>i Y je
[0059] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L veza.
[0060] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L veza i R<1>je karbociklil. Jedinjenje prema zahtevu 8 ili 9, naznačeno time što je L veza. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>heterociklil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L veza. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>aril. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je aril jedna fenil grupa. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa najmanje jednim halogenim supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa najmanje jednim alkilnim supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino ili diakilamino. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>,
-N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, ili -NR<4>SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2ili -SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je fenil supstituisan sa jednom grupom izabranom od arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila.
[0061] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L jedna veza i R<1>je heteroaril. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je heteroaril grupa izabrana od benzimidazolila, benzofuranila, furanila, izotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, izoksazolila, oksazolila, pirolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila ili tiofenila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednim halogenim supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednim alkil supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino ili diakilamino. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednom grupom odabranom od -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>, -N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, ili -NR<4>SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno odabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednom grupom izabranom od -CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2,
-SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2ili -SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril grupa supstituisana sa jednom grupom izabranom od arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heteroaril jedan pirazolil koji ima strukturu
gde je R<5>jedna grupa koja je izabrana od alkila, karbociklila, heterociklila, karbociklilalkila, heterociklilalkila, aralkila ili heteroarilalkila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<5>grupa jedan C1-C6 alkil, opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, C1-C4 alkoksi, amino, C1-C4 alkilamino, C1-C4-diakilamino, piperdinila, pirolidinila ili morfolinila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<5>grupa jedan heterociklil, odabran od 4-tetrahidropiranila, 1-morfolinila ili 4-piperdinila koji ima strukturu
gde je R<6>jedan -COR<7>, -CO2R<7>, -CONHR<7>, ili -SO2R<7>, gde je svaki R<7>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila.
[0062] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je X -L-R<1>. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L jedan C1-C6 alkilen. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je L jedan Cl-C4 alkilen. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je R<1>3- do 7-člani karbociklil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je R<1>fenil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R1 jedan 5- ili 6-člani heteroaril. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<1>jedan 4- do 6-člani heterociklil koji sadrži kiseonik.
[0063] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil metil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil C2-C4 alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednim fluoro supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili diakilamino.
[0064] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>heterociklil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>heterociklilalkil.
[0065] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je heterociklil jedan 4-do 6-člani heterociklil koji sadrži kiseonik ili azot. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu se heterociklilalkil sastoji od 4- do 6-članog heterociklila koji sadrži kiseonik ili azot i C1-C3 alkilena.
[0066] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu je R<2>karbociklilalkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (I), pri čemu se karbociklilalkil sastoji od 3-do 7-članog karbociklila i C1-C3 alkilena.
[0067] Jedna realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
Formula (Ia)
gde,
X je -L-R<1>;
L je jedna veza, ili C1-C6 alkilen;
R<1>je heteroaril supstituisan sa metilenskom grupom koja nosi najmanje jednu aril grupu i najmanje jednu cikloalkil grupu;
Y je vodonik ili i
R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil ili karbociklilalkil.
[0068] U pronalasku nije uključeno jedinjenje formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Formula (II)
gde,
Y je
i
R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil ili karbociklilalkil.
[0069] Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je R<2>metil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je R<2>C1-C4 alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednim fluoro supstituentom. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino ili diakilamino. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>, -N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, ili -NR<4>SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno odabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je alkil supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom od -CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2ili -SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je R<2>heterociklilalkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), gde je R<2>heterociklilalkil, a alkilenski deo heterociklilalkila je C1-C4 alkilen. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je R<2>heterociklilalkil i heterociklilni deo heterociklilalkila je 4- do 7-člani heterociklil, koji sadrži najmanje jedan atom azota ili najmanje jedan atom kiseonika. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), pri čemu je R<2>karbociklilalkil. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), gde je R<2>karbociklilalkil, a alkilenski deo karbociklilalkila je jedan C1-C4 alkilen. Druga realizacija obezbeđuje jedinjenje formule (II), gde je R<2>karbociklilalkil, a karbociklilni deo karbociklilalkila je 4- do 7-člani karbociklil.
[0070] U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje ima strukturu obezbeđenu u Tabeli 1.
[0071] U nekim realizacijama, jedinjenje ovde prikazano, ima strukturu datu u Tabeli 2.
TABELA 2
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Priprema supstituisanih derivata jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona
[0072] Jedinjenja korišćena u ovde opisanim reakcijama su izrađena u skladu sa tehnikama organske sinteze, poznate stručnjacima u ovoj oblasti, počev od komercijalno dostupnih hemikalija i / ili iz jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" se dobijaju iz standardnih komercijalnih izvora, uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, uključujući Sigma Chemical i Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Kanada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Nemačka), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0073] Metode poznate prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, identifikovane su preko različitih referentnih izdanja i baza podataka. Odgovarajuća referentna izdanja i rasprave razmatraju detaljno sintezu reaktanata, korisnih u pripremi jedinjenja, ovde opisanih, ili daju reference na članke koji opisuju pripremu, uključuju na primer "Sintetska organska hemija", John Wiley & Sons, Inc., New York ; S. R. Sandler i sar., "Organska funkcionalna grupa Pripreme", 2. izd., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Moderne sintetske reakcije", 2. izd., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Kalifornija 1972; T. L. Gilchrist, "Heterociklična hemija", 2. izd., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Napredna organska hemija: reakcije, mehanizmi i struktura", 4. izd., Wiley-Interscience, New York, 1992. Dodatne pogodne referentne knjige i rasprave detaljno razmatraju sintezu reaktanata korisnih u pripremi jedinjenja, koja su ovde opisana ili obezbeđuju reference radova koji opisuju pripremu, uključuju na primer Fuhrhop, J. i Penzlin G. "Organska sinteza: koncepti, metode, početni materijali", Drugo, revidirano i uvećano izdanje (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organska hemija, intermedijarni tekst" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Sveobuhvatne organske transformacije: vodič za pripreme funkcionalne grupe" 2. izdanje (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Napredna organska hemija: reakcije, mehanizmi i struktura" 4. izdanje (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (urednik) "Moderna karbonilna hemija" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Pataijev 1992 vodič za hemiju funkcionalnih grupa" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organska hemija" 7. izdanje (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0- 471-19095-0; Stowell, J. C., "Intermedijarna organska hemija" 2. izdanje (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrijske organske hemikalije: početni materijali i intermedijeri: Ullmannova enciklopedija" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 toma; "Organske reakcije" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 toma; i "Hemija funkcionalnih grupa" John Wiley & Sons, u 73 toma.
[0074] Specifični i analogni reaktanti mogu takođe biti identifikovani kroz popise poznatih hemikalija, pripremljenih od strane Chemical Abstract Service Američkog hemijskog društva, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem on-line baza podataka (Američko hemijsko društvo, Vašington, DC, može biti kontaktirano za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene od strane prilagođenih hemijskih sintetskih kompanija, gde mnoge standardne kompanije za hemijsko snabdevanje (npr. gore navedene) pružaju prilagođene usluge sinteze. Referenca za pripremu i odabir farmaceutskih soli supstituisanih derivata jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, ovde opisanih je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Priručnik farmaceutskih soli", Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, 2002.
[0075] Supstituisani derivati jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona su pripremljeni opštim sintetskim putevima opisanim niže u Shemama 1-3.
Shema 1
[0076] Pozivajući se na šemu 1, jedinjenje A je konvertovano u jedinjenje B kondenzovanjem sa urejom. Azahinazolindion jedinjenje B se konvertuje u jedinjenje C, korišćenjem odgovarajućeg sredstva za hlorovanje, kao što je POCl3. Jedinjenje C je selektivno hidrolizovano da bi se formiralo jedinjenje D, pod različitim osnovnim uslovima, kao što je hidroliza u rastvoru NaOH. Nukleofilna supstitucija hlorida u jedinjenju D je izvedena sa alkoholom, kao što je G-OH, pod različitim osnovnim uslovima da bi se formiralo jedinjenje F. Na primer, jedinjenje D se može tretirati natrijumovom soli alkohola E. Dodatno, jedinjenje D se može zagrejati sa alkoholom ili fenolom G-OH u prisustvu CuJ i CsCO3u odgovarajućem rastvaraču za formiranje jedinjenja F.
[0077] Pozivajući se na šemu 2, jedinjenje H je hlorovano da bi se proizvelo jedinjenje J. Na primer, hlorovanje može nastati preko nastanka piridin-N-oksida u prisustvu izvora hlora kao što je HCl. Biaril jedinjenje L je pripremljeno iz aril halidnog jedinjenja J, korišćenjem uslova za vezivanje arila, kao što su Still-ovi uslovi sa N-alkil-imidiazol-stananom K. Jedinjenje L je konvertovano u jedinjenje M kondenzovanjem sa urejom. Jedinjenje azahinazolindion M se konvertuje u dihloro jedinjenje N pomoću odgovarajućeg agensa za hlorovanje, kao što je POCl3. Jedinjenje N je selektivno hidrolizovano tako da se formira jedinjenje P, pod različitim osnovnim uslovima, kao što je hidroliza u rastvoru NaOH. Nukleofilna supstitucija hlorida u jedinjenju P se izvodi sa alkoholom G-OH, pod različitim osnovnim uslovima kako bi se formiralo jedinjenje Q. Na primer, jedinjenje P se može tretirati sa natrijumovom soli alkohola E. Dodatno, jedinjenje P može biti zagrejano se alkoholom ili fenolom G-OH u prisustvu CuI i CsCO3u odgovarajućem rastvaraču da se formira jedinjenje K.
Shema 2
[0078] Pozivajući se na šemu 3, jedinjenje R je konvertovano u jedinjenje S kondenzovanjem sa trietil ortoformatom. Jedinjenje U je pripremljeno iz aril halidnog jedinjenja S, korišćenjem uslova vezivanja arila, kao što su Still-ovi uslovi sa N-alkil-imidiazol-stananom T.
Shema 3
U svakoj od gore navedenih reakcionih procedura ili shema, različiti supstituenti mogu biti izabrani od različitih supstituenata, ovde poučenim na drugi način.
Farmaceutske kompozicije
[0079] U određenim realizacijama, supstituisani derivat jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, kao što je opisano u Formuli (I) ili (II) je primenjen kao čista hemikalija. U drugim realizacijama, supstituisani derivat jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, kao što je opisano u Formuli (I) ili (II) je kombinovan sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (takođe ovde označen kao farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) odabran na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse, kao što je opisano, na primer, u izdanju Remington: Nauka i praksa farmacije (Gennaro, 21 izd. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0080] Shodno tome, ovde je obezbeđen farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan supstituisani derivat jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač (i) (ili ekscipijens (i)) je prihvatljiv ili pogodan, ako je nosač kompatibilan sa ostalim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj. subjekta) preparata.
[0081] Jedna realizacija obezbeđuje jedan farmaceutski preparat, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I) ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Jedna realizacija obezbeđuje jedan farmaceutski preparat, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (II) ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0082] U nekim realizacijama supstituisani derivat jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-on-a, kao što je opisano u formuli (I) ili (II) je suštinski čist, jer sadrži manje od oko 5% ili manje od oko 1% ili manje od oko 0,1% drugih malih organskih molekula, kao što su kontaminirani intermedijeri ili nusprodukti koji su stvoreni, na primer, u jednom ili više koraka sinteznog postupka.
[0083] Pogodni oralni oblici doziranja uključuju, na primer, tablete, pilule, kesice ili kapsule od tvrdog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala koji se lako rastvara u digestivnom traktu. Mogu biti korišćeni odgovarajući netoksični čvrsti nosači, koji uključuju, na primer, sirovine farmaceutskog kvaliteta manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat i slično. (Videti, npr. Remington: Nauka i praksa farmacije (Gennaro, 21 izd. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005.)).
[0084] Doza preparata koja sadrži najmanje jedan supstituisani derivat jedinjenja pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona, kako je ovde opisano, može se razlikovati, u zavisnosti od stanja pacijenta (npr. čoveka), odnosno stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog stanja, starosti i drugih faktora koje će stručnjak u medicinskoj oblasti koristiti za određivanje doze.
[0085] Farmaceutski preparati mogu biti primenjivani na način koji odgovara bolesti koja će biti lečena (ili sprečena), kao što je definisano od strane kvalifikovane osobe u medicinskoj struci. Odgovarajuća doza i pogodno trajanje i učestalost primene biće određeni faktorima, kao što su stanje pacijenta, vrsta i težina pacijentove bolesti, poseban oblik aktivnog sastojka i način primene. Generalno, odgovarajući režim doziranja i tretmana obezbeđuje preparat (e) u količini koja je dovoljna da obezbedi terapeutsku i / ili profilaktičku korist (npr. poboljšani klinički ishod, kao što su češće potpune ili parcijalne remisije ili duži periodi bez bolesti i / ili ukupno preživljavanje ili smanjenje jačine simptoma. Optimalne doze mogu generalno biti određene korišćenjem eksperimentalnih modela i / ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine ili volumena krvi pacijenta.
[0086] Oralne doze mogu obično da se kreću od oko 1,0 mg do oko 1000 mg, jedan do četiri puta ili više, dnevno.
Histon Demetilaza
[0087] Hromatin je kompleks od DNK i proteina koji čine hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koji deluju kao namotaji oko kojih se DNK obavijaju. Promene u hromatinskoj strukturi su pogođene kovalentnim modifikacijama histonskih proteina i proteina koji ne vezuju histone. Poznato je nekoliko klasa enzima koji mogu kovalentno da modifikuju histone na različitim mestima.
[0088] Proteini mogu biti modifikovani post-translacijski, metilacijom na amino grupama lizina i gvanidino grupama arginina ili karboksimetilovani na aspartatu, glutamatu ili na C-terminusu proteina. Post-translacijska metilacija proteina je implicirana u različitim ćelijskim procesima, kao što su obrada RNK, signalizacija posredovana receptorom i ćelijska diferencijacija. Široko je poznato da se post-translacijska metilacija proteina dešava na histonima, takve reakcije za koje je poznato da su katalizovane histon metiltransferazama, koje prenose metil grupe iz S-adenozil metionina (SAM) do histona. Poznato je da metilacija histona učestvuje u raznovrsnom nizu bioloških procesa, uključujući formiranje heterohromatina, inaktivaciju X-hromozoma i regulaciju transkripcije (Lachner i sar., (2003) J. Cell Sci.116:2117-2124; Margueron i sar., (2005) Curr. Opin. Genet. Dev.15 : 163-176).
[0089] Za razliku od acetilacije, koja generalno korelira sa aktivacijom transkripcije, da li će histonska metilacija dovesti do aktivacije transkripcije ili represije zavisi od posebnog mesta metilacije i stepena metilacije (npr. da li je određeni histonski ostatak lizina mono-, di- ili trimetilovan). Međutim, generalno, metilacija na H3K9, H3K27 i H4K20 je povezana sa smirivanjem gena, dok je metilacija na H3K4, H3K36 i H3K79 generalno povezana sa aktivnom ekspresijom gena. Dodatno, tri- i dimetilacija H3K4 obično, označava mesta transkripcionog početka aktivno transkribovanih gena, dok je mono-metilacija H3K4 povezana sa sekvencama inhenserima.
[0090] "Demetilaza" ili "proteinska demetilaza", kako je ovde pomenuto, odnosi se na enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupu iz aminokiselinskog bočnog lanca. Neke demetilaze deluju na histonima, npr., deluju kao histon H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može demetilovati jedan ili više od H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i / ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može demetilovati histon H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu demetilovati mono-, di- i / ili trimetilovani supstrat. Dalje, histonske demetilaze mogu da deluju na metilovano jezgro histonskog supstrata, mononukleozomski supstrat, dinukleozomski supstrat i / ili oligonukleozomski supstrat, peptidni supstrat i / ili hromatin (npr., u ćelijski baziranom testu).
[0091] Prva otkrivena lizinska demetilaza je bila lizin specifična demetilaza 1 (LSD1 / KDM1), koja demetiluje oba i mono- i di-metilovani H3K4 ili H3K9, korišćenjem flavina kao kofaktora. Predviđena je druga klasa Jumonji C (JmjC) domena, koja sadrži histonske demetilaze i potvrđena kada je pronađena H3K36 demetilaza, korišćenjem testa oslobađanja formaldehida, koja je nazvana JmjC domenom koji sadrži histonsku demetilazu 1 (JHDM1 / KDM2A).
[0092] Zatim je naknadno identifikovano još proteina koji sadrže JmjC domen i oni mogu biti filogenetski grupisani u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2 / PHF8, UTX / UTY i JmjC domen samostalno.
JMJD2 Familija
[0093] Familija proteina JMJD2 je familija histonskih demetilaza poznata da demetiluje tri- i di-metilovani H3-K9, a prvo su bile identifikovane tri-metil demetilaze histona. Posebno, utvrđeno je da ektopična ekspresija članova familije JMJD2 dramatično smanjuje nivoe tri- i di-metilovanog H3-K9, dok je povećavala nivoe mono-metilovanog H3-K9, koji je delokalizovao Heterohromatinski protein 1 (HP1) i smanjio ukupne nivoe heterohromatina in vivo. Članovi JMJD2 podfamilije jumonji proteina uključuju JMJD2C i njegove homologe JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D i JMJD2E. Zajedničke strukturne osobine pronađene u JMJD2 podfamiliji Jumonji proteina uključuju, JmjN, JmjC, PHD i Tdr sekvence.
[0094] JMJD2C, takođe poznat i kao GASC1 i KDM4C, poznat je da demetiluje trimetilovani H3K9 i H3K36. Demetilacija histona od strane JMJD2C se javlja putem reakcije hidroksilacije zavisno od gvožđa i α-ketoglutarata, pri čemu oksidativna dekarboksilacija αketoglutarata od strane JMJD2C proizvodi ugljen-dioksid, sukcinat i feril, a feril zatim hidroksiluje metil grupu lizina H3K9, oslobađajući formaldehid. JMJD2C je poznat da moduliše regulaciju adipogeneze pomoću nuklearnog receptora PPARγ i poznato je da je uključen u regulaciju samoobnavljanja u embrionskim matičnim ćelijama.
JARID Familija
[0095] Kao što je ovde korišćeno, "JARID protein" uključuje proteine podfamilije JARID 1 (npr. JARID 1A, JARID 1B, JARID 1C i JARID 1D proteine) i podfamiliju JARID2, kao i njihovi homologe. Dalji opis i listing JARID proteina se mogu naći u Klose i sar. (2006) Nature Reviews/Genetics 7: 715-727. JARID1 familija sadrži nekoliko očuvanih domena: JmjN, ARID, JmjC, PHD i C5HC2 zing prst.
[0096] JARID 1A, takođe nazvan KDM5A ili RBP2, je u početku nađen kao vezujući partner proteina retinoblastoma (Rb). JARID 1A je kasnije ustanovljen da funkcioniše kao demetilaza tri- i di-metilovanog H3K4, i utvrđeno je da promoviše rast ćelija, indukuje senescenciju i diferencijaciju. Na primer, ukidanje JARID 1A iz ćelija miša inhibira rast ćelija, indukuje senescenciju i diferencijaciju i uzrokuje gubitak pluripotentnosti embrionskih matičnih ćelija in vitro. Pronađeno je da je JARID 1A prekomerno izražen kod raka želuca i pronađeno je da gubitak JARID 1A smanjuje tumorigenezu na modelu raka miševa. Dodatno, studije su pokazale da gubitak retinoblastom vezujućeg proteina 2 (RBP2) histon demetilaze suprimira tumorigenezu kod miševa kojima nedostaje Rb1 ili Men1 (Lin i sar. Proc. Natl. Acad. Sci.SAD, 16. avgust 2011, 108 (33), 13379-86; doi: 10.1073/pnas.1110104108) i doveo je do zaključka da bi lekovi inhibitori RBP2 posedovali anti-kancerogenu aktivnost.
[0097] JARID 1B, takođe poznat kao KDM5B i PLU1, prvobitno je pronađen u eksperimentima za otkrivanje gena regulisanih pomoću HER2 tirozin kinaze. JARID 1B je dosledno utvrđen da je izražen u ćelijskim linijama kod raka dojke, iako je ograničenje JARID 1B-a pronađeno u normalnim tkivima odraslih, sa izuzetkom testisa. Dodatno, utvrđeno je da 90% invazivnih duktalnih karcinoma izražava JARID 1B. Pored toga, utvrđeno je da je JARID 1B ushodno regulisan kod raka prostate, dok ima manje ograničene ekspresije u benignoj prostati, a takođe je utvrđeno da je ushodno regulisan kod raka bešike i raka pluća (i SCLC i NSCLC). JARID1B je takođe pronađen da suzbija gene supresore tumora, kao što su BRCA1, CAV1 i 14-3-3σ, a utvrdjeno je da nok-daun JARIDIB-a povećava nivoe trimetilovanog H3K4 kod ovih gena.
[0098] U dodatnom izvođenju je jedan in vitro postupak za inhibiranje enzima histon demetilaze, koji obuhvata kontaktiranje enzima histon demetilaze sa jedinjenjem Formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0099] Takođe je ovde otkriven postupak za inhibiranje enzima histon-demetilaze, pri čemu enzim histonska demetilaza sadrži jedan JmjC domen. U dodatnom izvođenju je postupak za inhibiranje enzima histonske demetilaze, pri čemu je enzim histon-demetilaza odabran od JARID1A, JARID1B, JMJD2C ili JMJD2A.
Metode lečenja
[0100] Ovde su prikazani postupci modulacije demetilacije u ćeliji ili subjektu, bilo uopšteno ili u odnosu na jedan ili više specifičnih ciljnih gena. Demetilacija može biti modulisana za kontrolu različitih ćelijskih funkcija, uključujući bez ograničenja: diferencijaciju; proliferaciju; apoptozu; tumorigenezu, leukemogenezu ili druge onkogene transformacijske događaje; gubitak kose; ili seksualnu diferencijaciju. Na primer, u posebnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti regulisane histonskom metilacijom i / ili demetilacijom, kod subjekta kome je to potrebno, moduliranjem aktivnosti demetilaze koja sadrži JmjC domen (npr. histon demetilaza, kao što je JHDM protein (i)).
[0101] U dodatnoj realizaciji je jedno jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za lečenje raka.
[0102] Takođe je ovde opisan, postupak za lečenje raka kod subjekta, pri čemu je rak izabran od raka prostate, raka dojke, raka bešike, raka pluća ili melanoma.
[0103] Dalje je opisan, postupak za inhibiranje rasta tumora, koji obuhvata primenu kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je tumor karakterisan gubitkom funkcije gena retinoblastoma (RB1).
[0104] Takođe je ovde opisan, postupak za inhibiranje rasta tumora, koji obuhvata primenu preparata, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je tumor karakterisan gubitkom funkcije gena multiple endokrine neoplazije tipa 1 (Men1).
[0105] Druge realizacije i upotrebe biće očigledne stručnjaku u datoj oblasti tehnike u svetlu sadašnjih obelodanjivanja. Sledeći primeri su dati samo kao ilustrativni, za različite realizacije i neće se tumačiti da ograničavaju pronalazak na bilo koji način.
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
[0106] Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači su korišćeni kao dobijeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i staklene posude sušene u peći, korišćene su za sintetske transformacije osetljive na vlagu i / ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Reakciona vremena su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i tankoslojna hromatografija (TLC) su izvedene na silika gelu, osim ako nije drugačije naznačeno. Spektri su dati u ppm (δ) i konstante kuplovanja, J su izražene u Hertz-u. Za protonske spektre pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
Priprema 1A: pirido [3,4-d] piridin-2,4 (1H, 3H)-dion
[0107]
[0108] U rastvor 3-aminopiridin-4-karboksamida (5 g, 36,5 mmol) u THF-u (100 mL) dodat je trifozgen (11,9 g, 40,1 mmol) i TEA (7,4 g, 73 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 2h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je triturisan u vodi. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom i THF-om. Čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 4,1 g (70%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,62 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 5,2 Hz).
Priprema 1B: 2,4-dihloropirido [3,4-d] pirimidin
[0109]
[0110] U smešu pirido [3,4-d] piridin-2,4 (1H, 3H)-diona (2,0 g, 12,3 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je DIEA (3,15 g, 25 mmol) i POCl3(9,5 g, 61,4 mmol). Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je preuzet u etil acetatu, ispran vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (25% EA: PE) da se dobije 1,0 g (41%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 8,90 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
Priprema 1C: 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0111]
[0112] U rastvor 2,4-dihloropirido [3,4-d] pirimidina (1 g, 5 mmol) u THF-u (20 mL) dodat je rastvor NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) u vodi (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvor je podešen do pH = 2 korišćenjem 5N HCl i dobijeni talog je filtriran i ispran vodom i THF-om i osušen da bi se dobilo 0,8 g (88%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
Primer 1: 2-propan-2-iloksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0113]
[0114] U bocu je dodat izopropanol (5 ml) i Na (20 mg, 0,87 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60 ° C i mešana 30 minuta do nestanka natrijuma. Smeši je dodat 2-Hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (80 mg, 0,43 mmol) i mešano je na 90 ° C tokom 2 časa. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% MeOH / DCM) da bi se dobilo 43 mg (48%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,37 (6H, d, J = 6Hz), 5,38-5,41 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,83 (1H, s), 12,51 (1H, s). [M H] Izračunato za C10H11N3O2, 206; Nađeno, 206.
Primer 2: 2-etoksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0116] U rastvor 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,55 mmol) u etanolu (20 mL) dodat je EtONa (150 mg, 2,77 mmol) i smeša je refluksovana preko noći. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3% MeOH / DCM) da bi se dobilo 50 mg (44%) naslovljenog jedinjenja kao bela, čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,61 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,47 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 6,8 Hz). [M H] Izračunato za C9H9N3O2, 192; Nađeno, 192.
Primer 3: 2- (2-hidroksietoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0117]
[0118] U bocu je dodat etan-1,2-diol (5 mL) i Na (50 mg, 2,2 mmol). Reakciona smeša je mešana do rastvaranja Na. Dodat je 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (80 mg, 0,45 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noći na 80 ° C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 20 mg (22%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,91 (s, 1H), 4,46 (t, 2H, J = 3,6 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 3,6 Hz). [M H] Izračunato za C10H11N3O2, 208; Nađeno, 208.
Primer 4: 2-fenilmetoksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0119] U rastvor benzil alkohola (360 mg, 3,3 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je NaH (170 mg, 4,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (150 mg, 0,83 mmol) i smeša je mešana preko noći na 80 ° C. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silika gelu (3% MeOH / DCM) da se dobije 85 mg (40%) naslovljenog jedinjenja kao bela, čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,53-7,36 (m, 5H), 5,50 (s, 2H). [M H] Izračunato za C10H11N3O2, 254; Nađeno, 254.
Primer 5: 2-(ciklopropilmetoksi)-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0120]
[0121] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 41 % iz ciklopropilmetanola i 2-hloropirido[3,4-d] pirimidin-4-ola, prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,38-0,42 (2H, m), 0,57-0,62 (2H, m), 1,27-1,30 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 7,2Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,82 (1H, s), 12,64 (1H, s). [M H] Izračunato za C11H11N3O2, 218; Nađeno, 218.
Primer 6: 2-ciklopentiloksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0122]
[0123] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 33% iz ciklopentanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61-1,64 (2H, m), 1,70-1,74 (2H, m), 1,80- 1,82 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), 5,52-5,53 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,50 (1H, s). [M H] Izračunato za C12H13N3O2, 232; Nađeno, 232.
Primer 7: 2-propoksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0124]
[0125] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 24% prinosom iz propan-1-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73-1,79 (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,61 (1H, s). [M H] Izračunato za C10H11N3O2, 206; Nađeno, 206.
Primer 8: 2-metoksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0126]
[0127] U rastvor hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,55 mmol) u metanolu (20 mL) dodat je MeONa (150 mg, 2,77 mmol) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (3% MeOH: DCM) da se dobije 25 mg (26%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,66 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,02 (s, 3H). [M H] Izračunato za C8H7N3O2, 178; Nađeno, 178.
Primer 9: 2-butan-2-iloksi-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0128]
[0129] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 83% iz butan-2-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,68-1,72 (2H, m), 5,21-5,24 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,82 (1H, s), 12,52 (1H, s). [M H] Izračunato za C11H13N3O2, 220; Nađeno, 220.
Primer 10: 2- (2-fenoksietoksi)-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0130]
[0131] Natrijum hidrid (45 mg, 1,12 mmol) je dodat 2-fenoksietanolu (0,5 mL) u DMF-u (1 mL). Reakcija je mešana tokom 20 min i dodat je 2-hloropirido[3,4-d] pirimidin-4-ol (25 mg, 0,14 mmol). Smeša je mešana na 120 ° C, tokom 16 h. Dodata je voda (0,2 mL) i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-15% MeOH: DCM) da se dobije 19 mg željenog proizvoda, u obliku čvrste supstance, bež boje (24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,26-4,44 (m, 2H), 4,77 (br. s., 2H), 6,89-7,04 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 8,49-8,53 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,74 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C15H13N3O3, 284; Nađeno, 284.
Primer 11: 2-(ciklobutilmetoksi)-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0132]
[0133] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 16% iz ciklobutilmetanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 10. [M H] Izračunato za C12H13N3O2, 232; Nađeno, 232.
Primer 12: 2- (2,2,2-trifluoroetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0134]
[0135] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 48% iz 2,2,2-trifluoroetanola i 2-hloropirido[3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,13-5,20 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,88 (1H, s), 13,05 (1H, s). [M H] Izračunato za C9H6F3N3O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 13: 2- (3,3,3-trifluoropropoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0136]
[0137] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 50% iz 3,3,3-trifluoropropan-1-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,81-2,92 (2H, m), 4,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,86 (1H, s), 12,77 (1H, s). [M H] Izračunato za C10H8F3N3O2, 260; Nađeno, 260.
Primer 14: 2- (2-metilpropoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0138]
[0139] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 26% iz 2-metilpropan-1-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,04-2,08 (1H, m), 4,20 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,61 (1H, s). [M H] Izračunato za C11H13N3O2, 220; Nađeno, 220.
Primer 15: 2- (3-metilbutoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0140]
[0141] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 58 % iz 3-metilbutan-1-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 1,75-1,78 (1H, m), 4,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,59 (1H, s).
[M H] Izračunato za C12H15N3O2, 234; Nađeno, 234.
Primer 16: 2-(2-metilbutoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0142]
[0143] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 71% iz 2-metilbutan-l-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (3H, t, J = 8,0 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-1,27 (1H, m), 1,47-1,53 (1H, m), 1,82-1,87 (1H, m), 4,20-4,32 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,60 (1H, s). [M H] Izračunato za C12H15N3O2, 234; Nađeno, 234.
Primer 17: 2- (2-fenilpropoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0144]
[0145] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 72% iz 2-fenilpropan-l-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,25-3,28 (1H, m), 4,45-4,57 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,31-7,38 (4H, m), 7,82 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 12,62 (1H, s). [M H] Izračunato za C16H15N3O2, 282; Nađeno, 282.
Primer 18: 2- (2-feniletoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0146]
[0147] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 27% iz 2-feniletanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,23-7,25 (1H, m), 7,30-7,36 (4H, m), 7,83 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,84 (1H, s), 12,64 (1H, s).
[M H] Izračunato za C15H13N3O2, 268; Nađeno, 268.
Primer 19: 2- (1-fenilpropan-2-iloksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0148]
[0149] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 19% iz 1-fenilpropan-2-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,34 (3H, d, J = 6 Hz), 2,93-3,08 (2H, m), 5,44-5,49 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,28-7,34 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,82 (1H, s), 12,56 (1H, s). [M H] Izračunato za C16H15N3O2, 282; Nađeno, 282.
Primer 20: 2- (4,4,4-trifluorobutoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0150]
[0151] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 63 % iz 4,4,4-trifluorobutan-lola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,95-2,03 (2H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 4,48 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,84 (1H, s), 12,64 (1H, s). [M H] Izračunato za C11H10F3N3O2, 274; Nađeno, 274.
Primer 21: 2- [3- (dimetilamino) propoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0152]
[0153] Natrijum hidrid (45 mg, 1,12 mmol) je dodat u 3-(dimetilamino) propan-1-ol (0,5 mL) u dioksanu (1 mL) na 0 ° C. Reakcija je mešana tokom 20 min i dodat je 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (50 mg, 0,28 mmol). Smeša je mešana na 120 ° C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je zaustavljena ledenom vodom (0,2 mL). Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0% do 20% MeOH: DCM) da se dobije 13 mg (19%) naslovnog jedinjenja kao bela, čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,97 - 2,09 (m, 2 H), 2,46 (s, 6H), 2,73-2,79 (m, 2H), 4,47 (t, J = 6,57 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
Primer 22: 2- (2-metoksietoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0154]
[0155] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 49 % iz 2-metoksietanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,31 (s, 3 H), 3,63 - 3,76 (m, 2 H), 4,49 - 4,63 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 12,69 (br. s., 1 H).
Primer 23: 2- [2- (2,2,2-trifluoroetoksi) etoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0156]
[0157] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 54% iz 2- (2,2,2-trifluoroetoksi) etanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,94-4,03 (m, 2H), 4,17 (q, J = 9,52 Hz, 2 H), 4,59 (dt, J = 4,11, 2,37 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 12,73 (br. s., 1 H).
Primer 24: 2- (3-hidroksi-3-metilbutoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0158]
[0159] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 52% iz 3-metilbutan-l,3-diola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,17 (s, 6 H), 1,86 (t, J = 7,33 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 7,33 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H).
Primer 25: 2-(3-hidroksi-2-metilpropoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0160]
[0161] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 36% iz 2-metilpropan-l,3-diola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,96 (d, J = 6,82 Hz, 3 H), 1,97 - 2,10 (m, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,36, 6,57 Hz, 1 H), 4,31 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 10,36, 6,06 Hz, 1 H), 4,62 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 5,05 Hz, 2 H), 8,84 (s, 2 H), 12,62 (s, 2 H).
Primer 26: 2- (oksolan-2-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0162]
[0163] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 23% iz tetrahidrofuran-2-ilmetanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 - 2,05 (m, 4 H), 3,69 (s, 1 H), 3,80 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) H), 4,16 - 4,24 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 3,54 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 12,70 (s, 1 H).
Primer 27: 2- (oksolan-3-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0164]
[0165] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 13% iz tetrahidrofuran-3-ilmetanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,56 - 1,77 (m, 1 H), 1,91 - 2,11 (m, 1 H), 3,49 - 3,59 (m, 1 H), 3,60 - 3,71 (m, 2 H), 3,74 - 3,81 (m, 2 H), 4,28 - 4,36 (m, 1 H), 4,36 - 4,47 (m, 1 H), 7,79 - 7,90 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 5,05 Hz , 1 H), 8,84 (s, 1 H), 12,65 (s, 1 H).
Primer 28: N- [2- (4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksietil] -N-metilacetamid
[0166]
[0167] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 26% iz N-(2-hidroksietil)-N-metilacetamida i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,01 (d, J = 5,00 Hz, 3 H), 2,86 (d, J = 10,00 Hz, 3 H), 3,63 - 3,76 (m, 1 H), 4,48 - 4,63 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 5,18, 2,65 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 5,05, 4,04 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 12,73 (d, J = 5,50 Hz, 1 H). [M H] Izračunato za C12H14N3O4, 263; Nađeno, 263.
Primer 29: 2- (2-propan-2-iloksietoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0168]
[0169] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 51% iz 2- (propan-2-iloksi) etanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (d, J = 6.06 Hz, 6 H), 3,57 - 3,68 (m, 1 H), 3,69 - 3,76 (m, 2 H), 4,52 (dd, J = 5,31, 3,79 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 12,69 (s, 1 H ). [M H] Izračunato za C12H15N3O3, 250; Nađeno, 250.
Primer 30: 2- (2-fenilmetoksietoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0170]
[0171] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 61% iz 2-(benziloksi) etanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,76 - 3,85 (m, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,58 - 4,63 (m, 2 H), 7,20 - 7,40 (m, 5 H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 12,73 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C16H15N3O3, 298; Nađeno, 298.
Primer 31: N-[2-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksietil] benzamid
[0172]
[0173] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 23% iz N-(2-hidroksietil) benzamida i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,70 (q, J = 5,47 Hz, 2 H), 4,60 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 7,43 -7,48 (m, 2 H), 7,50 – 7,55 (m, 1 H), 7,81 -7,96 (m, 3 H), 8,50 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,62 -8,70 (m, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 12,67 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C16H14N4O3, 311; Nađeno, 311.
Primer 32: 3-[(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksimetil] benzonitril
[0174]
[0175] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 42% iz 3-hidroksimetil benzonitrila i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,56 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 3 H), 8,02 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 12,77 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C15H10N4O2, 279; Nađeno, 279.
Primer 33: 2-[(1-metilpirazol-3-il) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0176]
[0177] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 43% prinosom iz (1-metil-1H pirazol-3-il) metanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,84 (s, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 6,40 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,69 (d, J =2,27 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 12,65 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C12H11N5O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 34: 2-fenoksipirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0178]
[0179] U rastvor 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,55 mmol) u DMF-u (5 mL) dodati su fenol (260 mg, 2,7 mmol), CuJ (105 mg, 0,55 mmol ) i CS2CO3(360 mg, 1,1 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 3 h i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0% do 3% MeOH: DCM) da se dobije 35 mg (26%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlo roze, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,11 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,53-7,31 (m, 5H). [M H] Izračunato za C13H9N3O2, 240; Nađeno, 240.
Primer 35: N-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksifenil] acetamid
[0180]
[0181] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 15% prinosom iz N-(4-hidroksifenil) acetamida i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,07 (s, 3 H), 7,26 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 13,09 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C15H12N4O3, 297; Nađeno, 297.
Primer 36: terc-butil N-[3-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksifenil] karbamat
[0182]
[0183] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 13% iz terc-butil (3-hidroksifenil) karbamata i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,47 (s, 9 H), 6,90 - 6,99 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 5,31 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 13,09 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C18H18N4O4, 355; Nađeno, 355.
Primer 37: 2-(3,4-difluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0184]
[0185] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 23% iz 3,4-difluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,22 - 7,33 (m, 1 H), 7,53 - 7,62 (m, 1 H), 7,62 - 7,72 (m, 1 H), 7,89 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.05 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 13,22 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C13H7F2N3O2, 276; Nađeno, 276.
Primer 38: 2-(3,4-dimetoksifenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0186]
[0187] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 16% iz 3,4-dimetoksifenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,75 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 6,85 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=5,81, 3,03 Hz, 2 H), 7,88 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 13,07 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C15H13N3O4, 300; Nađeno, 300.
Primer 39: 2-(3-propan-2-ilfenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0188]
[0189] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 15% prinosom iz 3-(propan-2-il) fenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (d, J=6,82 Hz, 6 H), 2,95 (dt, J=13,71, 6,66 Hz, 1 H), 7,13 - 7,28 (m, 3 H), 7,39 (t, J=8,08 Hz, 1 H), 7,90 (br. s., 1 H), 8,55 (br. s., 1 H), 8,70 (br. s., 1 H), 13,10 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C16H15N3O2, 282; Nađeno, 282.
Primer 40: 2-(3-fluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0190]
[0191] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40% iz 3-fluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,18-7,24 (2H, m), 7,35-7,38 (1H, m) 7,51-7,57 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,72 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 13,19 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H8FN3O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 41: 2- (3-hlorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0192]
[0193] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 17% iz 3-hlorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,35-7,4 (2H, m), 7,51-7,57 (2H, m), 7,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,72 (1H, s), 13,19 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H8FN3O2, 274; Nađeno, 274.
Primer 42: 2-(2,3-difluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0194]
[0195] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 56 % iz 2,3-difluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,26 – 7,57 (m, 3 H), 7,92 (br. s., 1 H), 8,58 (br. s., 1 H), 8,73 (br. s., 1 H), 13,45 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C13H7F2N3O2, 276; Nađeno, 276.
Primer 43: 2-(3,5-difluoro-4-metoksifenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0196]
[0197] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 9% iz 3,5-difluoro-4-metoksifenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,96 (s, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 1 H), 7,91 (br. s., 1 H), 8,57 (br. s., 1 H), 8,77 (br. s., 1 H), 13,22 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C14H9F2N3O3, 306; Nađeno, 306.
Primer 44: 2-(3-metoksifenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0198]
[0199] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 34 % iz 3-metoksifenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,78 (3H, s), 6,90-6,97 (3H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,70 (1H, s), 13,11 (1H, s). [M H] Izračunato za C14H11N3O3, 270; Nađeno, 270.
Primer 45: 2-(4-etoksi-3,5-difluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola
[0200]
[0201] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 8% iz 4-etoksi-3,5-difluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,33 (t, J = 6,95 Hz, 3 H), 4,18 (q, J = 6,99 Hz, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H), 8,75 (br. s., 1 H), 13,24 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C15H11F2N3O3, 320; Nađeno, 320.
Primer 46: 2-(2-fluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0202]
[0203] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 30% iz 2-fluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31-7,55 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,69 (1H, s), 13,38 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H8FN3O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 47: 2-(4-fluorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0204]
[0205] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 23% iz 4-fluorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31-7,35 (2H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,69 (1H, s), 13,16 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H8FN3O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 48: 2-(4-metoksifenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0206]
[0207] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40% iz 4-metoksifenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,79 (3H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, s, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,51 (2H, d, J = 5,2 Hz), 13,01 (1H, s). [M H] Izračunato za C14H11N3O3, 270; Nađeno, 270.
Primer 49: 2-(4-hlorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0208]
[0209] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 29 % iz 4-hlorofenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,40-7,43 (2H, m), 7,55-7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,56-8,73 (2H, m), 13,19 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H8ClN3O2, 274; Nađeno, 274.
Primer 50: 2-[3-(dimetilamino) fenoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0210]
[0211] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 16 % iz 3-(dimetilamino) fenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,91 (6H, s), 6,57-6,65 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s), 13,05 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H14N4O2, 283; Nađeno, 283.
Primer 51: 2-(1-metilindazol-5-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0212]
[0213] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 19% iz 1-metil-1H-indazol-6-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,04 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,83-7,91 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,66 (1H, s), 13,22 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H11N5O2, 294; Nađeno, 294.
Primer 52: 2-[3-(trifluorometil) fenoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0214]
[0215] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 76 % iz 3-(trifluorometil) fenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67-7,77 (m, 3H), 7,82 (br. s., 1H), 7,92 (br. s., 1H), 8,57 (br. s., 1H), 8,72 (br. s., 1H), 13,25 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C14H8F3N3O2, 308; Nađeno, 308.
Primer 53: 2-(3-fluoro-4-metoksifenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0216]
[0217] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 42% iz 3-fluoro-4-metoksifenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,88 (s, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 12,13, 2,53 Hz , 1H), 7,90 (br. s., 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,72 (br. s., 1H), 13,13 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C14H10F1N3O3, 288; Nađeno, 288.
Primer 54: 2-(1-propilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0218]
[0219] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 19% iz 1-propil-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83-1,78 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 2,8 Hz), 7,61 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,08 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8,84 (1H, s), 13,09 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H13N5O2, 272; Nađeno, 272.
Primer 55: 2-{[1-(3-metilbutil) pirazol-4-il] oksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0220]
[0221] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 12% iz 1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 1,51 (dt, J = 13,26, 6,76 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,08 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C15H17N5O2, 300; Nađeno, 300.
Primer 56: 2-[(1-ciklopentilpirazol-4-il) oksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0222]
[0223] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 23% iz 1-ciklopentil-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,57-2,16 (m, 8H), 4,64-4,74 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,08 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C15H15N5O2, 300; Nađeno, 300.
Primer 57: 2-(3-etilfenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0224]
[0225] U rastvor 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,55 mmol) i 3-etilfenola (200 mg, 1,64 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je bezvodni kalijum karbonat (227 mg, 1,64 mmol). Smeša je mešana tokom 16 h na 110 ° C i ohlađena do sobne temperature. Suspenzija je razblažena sa vodom (10 mL) i pH je zatim podešen na 4 sa 1N HCl. Suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu (80:20 EA: Heks) da se dobije 62 mg (42%) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste suspstance, bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (3H, m), 2,63 (2H, m), 7,07-7,18 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 12 Hz), 8,51 (1H, d, J = 12 Hz), 8,66 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H13N3O2, 267; Nađeno, 267.
Primer 58: 2-(3-propilfenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0227] U rastvor 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,55 mmol) i 3-propilfenola (226 mg, 1,65 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je anhidrovani kalijum karbonat (227 mg, 1,65 mmol). Smeša je mešana tokom 24 h na 110 ° C i ohlađena do sobne temperature. Suspenzija je razblažena sa vodom (10 mL), a zatim je pH podešen na 4 sa 1N HC1. Suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL) i organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani na silika gelu (60:40 EA: Heks) da se dobije 38 mg (25%) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance, bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (3H, t, J = 8,1 Hz), 1,59 (2H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,05-7,17 (3H, m), 7,36 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 12 Hz), 8,42 (1H, d, J = 12 Hz), 8,63 (1H, s). [M H] Izračunato za C16H15N3O2, 281; Nađeno, 281.
Primer 59: 2-[4-(dimetilamino) fenoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0228]
[0229] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 19 % iz 4-(dimetilamino) fenola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,73 (6H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,68 (1H, s), 13,01 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H14N4O2, 284; Nađeno, 284.
Priprema 60 A: (3-fluoro-5-hidroksifenil)(morfolin-4-il)metanon
[0230]
[0231] U rastvor 3-fluoro-5-hidroksi benzojeve kiseline (300 mg, 1,92 mmol) u DMF-u (5 ml), dodati su TEA (400 μL, 2,88 mmol), HATU (801 mg, 2,11 mol) i morfolin (184 μL, 2,11 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, preuzeta u etil acetatu i isprana vodom. Organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0% do 10% MeOH: DCM) da se dobije 264 mg (61%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,57 (br. s., 8H), 6,38 -6,89 (m, 3H), 10,03-10,39 (m, 1H). [M H] Izračunato za C11H12FNO3, 226; Nađeno, 226.
Primer 60: 3-fluoro-5-(4-hidroksipirido[3,4-d] pirimidin-2-il)oksifenil]-morfolin-4-ilmetanon
[0232]
[0233] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 16% iz (3-fluoro-5-hidroksifenil) (morfolin-4-il) metanona i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,42-3,80 (m, 8H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 9,54, 2,31 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,25 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C18H15F1N4O4, 371; Nađeno, 371.
Priprema 61 A: 1-(2-metoksietil-1H-indazol-6-ol
[0234]
[0235] Rastvor 1-(2-metoksietil)-1H-indazol-6-amina (1,0 g, 5,23 mmol) u H2SO4/H2O (1: 1, 15 mL) je ohlađen do 0 ° C i u kapima je dodat rastvor NaNO2(0,36 g, 5,23 mmol) u H2O (1,5 mL). Ovaj tamni rastvor je mešan tokom 2 sata i dodata je voda (5 mL), a zatim je zagrejan na 110 ° C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, pažljivo neutralisana sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0 do 100% EtOAc: heksani) dajući 620 mg (62%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance. [M H] Izračunato za C10H12N2O2, 193; Pronađeno, 193.
Primer 61: 2-{[1-(2-metoksietil)-1H-indazol-6-il]oksi}pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
[0236]
[0237] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 31% iz 1-(2-metoksietil)-1H-indazol-6-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,19 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 13,21 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N5O3, 338; Nađeno, 338.
Priprema 62A: 1-etilpirazol-4-boronska kiselina
[0238]
[0239] U rastvor 1-etil-1H-pirazol-4-boronske kiseline, pinakol estra (320 mg, 1,44 mmol) u acetonu / H2O (5 mL, 1: 1) dodat je NaJO4(925 mg, 4,32 mmol) i NH4OAc (277 mg, 3,60 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h i koncentrovana u vakuumu. Sirova je prečišćena gel hromatografijom (5% MeOH: DCM) da se dobije 127 mg (60%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja. [M H] Izračunato za C5H9BN2O2, 141; Nađeno, 141.
Priprema 62B: 1-etil-1H-pirazol-4-ol
[0240]
[0241] Smeša 1-etilpirazol-4-boronske kiseline (127 mg, 0,90 mmol), AcOH (0.35 mL), H2O2(0,32 mL), H2O (0,32 mL) u Et2O (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim je refluksovana tokom 16 h. pH je podešen na 7 uz korišćenje vodenog rastvora NaHCO3. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i prečišćen pomoću gel hromatografije (5% MeOH: DCM) da se dobije 30 mg naslovljenog jedinjenja (30%) u obliku bezbojnog ulja. [M H] Izračunato za C5H8N2O, 113; Nađeno, 113.
Primer 62: 2-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)oksi] pirido [3,4-d]pirimidin-4-ol
[0242]
[0243] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 3 % iz 1-etil-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,08 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,85 (1H, s), 13,08 (1H, s). [M H] Izračunato za C12H11N5O2, 257; Nađeno, 257.
Priprema 63A: 1-(izopropil)-1H-pirazol-4-ol
[0244]
[0245] U rastvor 1-izopropil-1H-pirazol-4-boronske kiseline, pinakol estra (2,12 g, 9,0 mmol) u THF-u (30 mL) dodati su NaOH (2.5 N, 4 mL) i H2O2(30%, 2 mL) na 0 ° C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvor je zakišeljen sa 2N HCl do pH = 2, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% MeOH: DCM), dajući naslovljeno jedinjenje (816 mg, 71%) u obliku bele, čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,45 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,36-4,40 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,15 (1H, s). [M H] Izračunato za C6H10N2O, 127; Nađeno, 127.
Primer 63: 2-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]oksi}pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0246]
[0247] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 37 % iz 1-(izopropil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,98-4,51 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,09 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,85 (1H, s), 13,09 (1H, s).
[M H] Izračunato za C13H13N5O2, 272; Nađeno, 272.
Priprema 64A: 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-boronska kiselina, pinakol estar
[0248]
[0249] Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,94 g, 10 mmol), 2-bromoetil metil etra (1,68 g, 12 mmol) i K2CO3(2,76 g, 20 mmol) u DMF-u (16 mL) je mešana na 160 ° C tokom 2 časa u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (30% EA: PE) da se dobije 2,2 g (90%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (12H, s), 3,32 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,77 (1H, s), 7,79 (1H, s).
[M H] Izračunato za C12H21BN2O3, 253; Nađeno, 253.
Priprema 64B: 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-ol
[0250]
[0251] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 80 % iz 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-boronske kiseline, pinakol estra, prema postupku za pripremu 63 A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,30 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, s). [M H] Izračunato za C6H10N2O2, 143; Nađeno, 143.
Primer 64: 2-{[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0252]
[0253] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40 % iz 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,26 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,26 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,62 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,83 (1H, s), 13,09 (1H, s). [M H] izračunato za C13H13N5O3, 288; Nađeno, 288.
Priprema 65 A: 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-boronska kiselina, pinakol estar
[0255] Naslovljeno jedinjenje se dobija sa prinosom od 70% iz 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola i 1-bromo-3-metoksipropana prema postupku za pripremu 64A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (12H, s), 2,04-2,11 (2H, m), 3,30-3,32 (5H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H23BN2O3, 267; Nađeno, 267.
Priprema 65B: 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-ol
[0256]
[0257] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 85 % iz 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-boronske kiseline, pinakol estra, prema postupku za pripremu 64B.<1>H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,01-2,08 (2H, m), 3,30-3,33 (5H, m), 4,10 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,09 (1H, s), 7,18 (1H, s). [M H] Izračunato za C7H12N2O2, 157; Nađeno, 157.
Primer 65: 2-{[1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-il]oksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0258]
[0259] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 27 % iz 1-(3-metoksipropil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,00-2,04 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,83 (1H, s), 13,09 (1H, s). [M H] Izračunato za C14H15N5O3, 302; Nađeno, 302.
Priprema 66A: 1-benzil-1H-pirazol-4-ol
[0260]
[0261] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 63% iz 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, prema postupku za Pripremu 64B.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,14 (s, 2H), 7,01 (d, J = 0,76 Hz, 1H), 7,13- 7,22 (m, 2H), 7,25 (d, J = 0,80 Hz, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 3H), 8,40 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C10H10N2O, 175; Nađeno, 175.
Primer 66: 2 -[(l-benzil-1H-pirazol-4-il)oksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0262]
[0263] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 79 % iz 1-benzil-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,34 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,33- 7,41 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (br. s., 1H), 8,82 (br. s., 1 H), 13,11 (s, 1H).
[M H] Izračunato za C17H13N5O2, 320; Nađeno, 320.
Priprema 67A: tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat
[0264]
[0265] U rastvor tetrahidro-2H-piran-4-ola (4,5 g, 44 mmol) u DCM-u (200 mL) dodat je TEA (5,4 g, 53,5 mmol) i MeSO2Cl (3,73 mL, 50 mmol) na temperaturi ledenog kupatila. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena vodom i organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen i koncentrovan da bi se dobilo 7,9 g naslovljenog jedinjenja (100%).<1>H NMR (400 MHz, CDC3): δ 1,84-1,93 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,52-3,58 (2H, m), 3,92-3,97 (2H, m), 4,87-4,94 (1H, m).
Priprema 67B: 1-(tetrahidro-2-piran-4-il)-1H-pirazol-4-boronska kiselina, pinakol estar
[0266]
[0267] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,0 g, 5,2 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je NaH (0,3 g, 7,5 mmol) na 0 ° C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat (1,1 g, 6,1 mmol) i smeša je mešana na 110 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (30% EA: PE), dajući 550 mg naslovljenog jedinjenja (40%). [M H] Izračunato za C14H23BN2O3, 279; Nađeno, 279.
Priprema 67C: 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ol
[0268]
[0269] U rastvor pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-boronske kiseline, (550 mg, 2,0 mmol) u THF-u (20 mL) dodati su NaOH (2,5 N, 0,6 mL) i H2O2(0,4 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i podešena na pH = 6 pomoću 1N HC1. Rastvor je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% MeOH : DCM), dajući 250 mg (76%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,96-2,04 (4H, m), 3,63-3,59 (2H, m), 4,05-4,07 (2H, m), 4,23-4,27 (1H, m), 7,11 (1H, s), 7,25 (1H, s).
Primer 67: 2-{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]oksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0271] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 17 % iz 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,94-1,99 (4H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,96-3,99 (2H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,86 (1H, s), 13,11 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H15N5O3, 314; Nađeno, 314.
Priprema 68 A: metil 3-amino-2-hloropiridin-4-karboksilat
[0272]
[0273] U rastvor metil 3-aminopiridin-4-karboksilata (30,4 g, 0,2 mol) u koncentrovanoj HCl dodat je H2O2(24,9 g, 0,22 mol) u kapima, na temperaturi ledenog kupatila i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je vodeni rastvor Na2S2O3(10 mL) i precipitat je filtriran. Filtrat je podešen na pH = 8 korišćenjem vod. NaHCO3i rastvor je ekstrahovan sa EA, osušen i koncentrovan u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu (20: 1: 1 PE: EA: DCM), dajući 18,3 g (50%) naslovljenog jedinjenja u obliku beličaste, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,18 (br. s., 2H), 3,91 (s, 3H). [M H] Izračunato za C7H7ClN2O2, 187; Nađeno, 187.
Priprema 68B: metil 3-amino-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il) piridin-4-karboksilat
[0274]
[0275] Smeša metil 3-amino-2-hloropiridin-4-karboksilata (1,0 g, 5,4 mmol), 1-metil-4-tributilatananil-1H-imidazola (2,0 g, 5,4 mmol) i Pd-118 (400 mg, 0,54 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana pod N2na 130 ° C tokom 3 h. Rastvor je koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% MeOH: DCM) da se dobije 1,3 g (76%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 7,30-7,36 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,25 (2H, s).
Priprema 68C: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d]pirimidin-2,4-diol
[0276]
[0277] Smeša metil 3-amino-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il) piridin-4-karboksilata (1,0 g, 4,3 mmol) i uree (5,2 g, 86,7 mmol) je mešana na 190 ° C tokom 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda. Smeša je mešana 2 h, a talog je filtriran i ispran toplom vodom i THF-om. Čvrsta supstanca je osušena da bi se dobilo 0,8 g (76%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (3H, s), 7,63 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,99 (2H, d, J = 10,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,2 Hz), 11,68 (1H, s), 12,44 (1H, s).
Priprema 68D: 2,4-dihloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin
[0278]
[0279] U bocu je dodat 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-2,4-diol (2,0 g, 8,2 mmol), POCl3(20 mL) i DIEA (2,1 g, 16,4 mmol). Smeša je mešana na 125 ° C tokom 5 h. POCl3je uklonjen u vakuumu i ostatak je sipan u ledenu vodu. Rastvor je podešen na pH = 7 korišćenjem vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovan sa DCM-om. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i koncentrovani da bi se dobilo 1,6 g (70%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,13 (3H, s), 8,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,83 (1H, s), 8,99 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,19 (1H, s).
Priprema 68E: 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0280]
[0281] U rastvor 2,4-dihloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidina (2,0 g, 7,1 mmol) u THF-u (50 mL) i vodi (50 mL) dodat je NaOH (0,71 g, 17,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je podešen na pH = 7 korišćenjem 5N HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i THF-om i osušena, dajući 1,3 g (70%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,89 (3H, s), 7,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,39-8,53 (3H, m).
Primer 68: 2-metoksi-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0282]
[0283] U zatvorenu epruvetu je dodat metanol i Na (50 mg, 2,2 mmol). Nakon rastvaranja Na, dodat je 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (100 mg, 0,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 ° C preko noći. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ispran vodom i THF-om dajući 55 mg (57%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,89 (3H, s), 4,09 (3H, s), 7,79 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,53 (2H, d, J = 4,8 Hz). [M H] Izračunato za C12H11N5O2, 258; Nađeno, 258.
Primer 69: 2-etoksi-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0284]
[0285] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 28 % iz etanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 68.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,50 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,2 Hz). [M H] Izračunato za C13H13N3O2, 272; Nađeno, 272.
Primer 70: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0286]
[0287] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 23 % iz 2,2,2-trifluoroetanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 68.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (3H, s), 5,16-5,23 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,2 Hz). [M H] izračunato za C13H10F3N5O2, 326; Nađeno, 326.
Primer 71: 2-[(4-fluorobenzil) oksi]-8-(l-metil-lH-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0288]
[0289] Dodat je natrijum hidrid (46 mg, 1,24 mmol) na 0 ° C u 4 fluororobenzil alkohol (1,0 mL, 9,2 mmol) u dioksanu (1 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata. Dodat je 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (50 mg, 0,19 mmol). Smeša je mešana na 100 ° C tokom 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa 0,2 ml ledene vode. Rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20% MeOH: DCM), dajući 34 mg (35%) naslovljenog proizvoda u obliku svetlo žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,76 (br. s., 3H), 5,55 (br. s., 2H), 7,19-7,38 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,96 - 8,06 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,05 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C18H14FN5O2, 352; Nađeno, 352.
Primer 72: 2-(ciklopropilmetoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0290]
[0291] U rastvor ciklopropil-metanola (276 mg, 3,8 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je NaH (155 mg, 3,8 mmol) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Dodat je 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol. Smeša je mešana na 120 ° C tokom 5 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 100 mg (44%) naslovljenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,48-0,68 (4H, m), 1,33-1,37 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,41 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,19 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H15N5O2, 298; Nađeno, 298.
Primer 73: 2-(3-hidroksi-3-metilbutoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0292]
[0293] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 20% iz 3-metilbutan-1,3-diola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (6H, s), 1,92 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 4,59 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,51 (1H, s). [M H] Izračunato za C16H19N5O3, 330; Nađeno, 330.
Primer 74: 8-(1-metilimidazol-4-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0294]
[0295] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 10 % iz 4,4,4-trifluorobutan-lola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,07-2,10 (2H, m), 2,34-2,38 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,38 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,94 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H14F3N5O2, 354; Nađeno, 354.
Primer 75: 2-(2-hidroksietoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0296]
[0297] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45 % iz etan-1,2-diola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,84 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,01 (3H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,27 (1H, s). [M H] Izračunato za C13H13N5O3, 288; Nađeno, 288. Primer 76: 2-[2-(dimetilamino) etoksi]-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0298] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 30 % iz 2-(dimetilamino) etanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,92 (6H, s), 3,63 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (3H, s), 4,93 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,40 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,17 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H18N6O2, 315; Nađeno, 315.
Primer 77: 2-(2,2-difluoroetoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0299]
[0300] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 28 % iz 2,2-difluoroetanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,98 (3H, s), 4,87-4,94 (2H, m), 6,52 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,20 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H17N5O3, 308; Nađeno, 308.
Primer 78: 2-(2-ciklopropiletoksi)-8-(l-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0301]
[0302] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45 % iz 2-ciklopropiletanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,26-0,20 (2H, m), 0,45-0,49 (2H, m), 0,85-0,92 (1H, m), 1,70-1,75 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,42 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,20 (1H, s). [M H] Izračunato za C16H17N5O2, 312; Nađeno, 312.
Primer 79: 2-(l-benzilpirazol-4-il)oksi-8-(l-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0303]
[0304] Smeša DIEA (0,26 mL, 1,5 mmol), 1-benzil-1H-pirazol-4-ola (130 mg, 0,76 mmol) i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,38 mmol) u THF-u (5 mL) je mešana na 75 ° C tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-20%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 55 mg (37%) željenog proizvoda u obliku bledo žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,44 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,67-7,74 (m, 3H), 8,39 (br. s., 1H), 8,49 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 13,01 – 13,40 (br.s., 1H).
[M H] Izračunato za C21H17N7O2, 400; Nađeno, 400.
Primer 80: 2-[1-(3-metilbutil)pirazol-4-il]oksi-8-(l-metilimidazol-4-il)pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0305]
[0306] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 43 % iz 1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (d, J = 6,82 Hz, 6 H), 1,48-1,61 (m, 1H), 1,72 (q, J = 6,91 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,19 (t, J = 7,33Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,48 (br. s., 1H), 8,57 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,72 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C19H21N7O2, 380; Nađeno, 380.
Primer 81: 2-(3,4-difluorofenoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0307]
[0308] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sa prinosom od 51 % iz 3,4-difluorofenola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,42 (s, 3H), 7,35 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,66-7,81 (m, 4H), 8,48 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 13,45 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C17H11F2N5O2, 356; Nađeno, 356.
Primer 82: 2-[4-(2-metoksietoksi)fenoksi]-8-(l-metilimidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
[0309]
[0310] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40 % iz 4-(2-metoksietoksi) fenola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,61 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,89 (br. s., 1 H), 13,44 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H19N5O4, 394; Nađeno, 394.
Primer 83: 8-(l-metilimidazol-4-il)-2-(1-metilindazol-6-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0311]
[0312] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 25% iz 1-metil-1H-indazol-6-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,97 (br. s., 3H), 4,06 (s, 3H), 6,98 (br. s., 1H), 7,21 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7,52 (br. s., 1H), 7,68 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,18 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 13,40 (br. s, 1H). [M H] Izračunato za C19H15N7O2, 374; Nađeno, 374.
Priprema 84A: 1-etil-1H-indazol-6-ol
[0313]
[0314] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 67 % iz 1-etilindazol-6-amina prema postupku za pripremu 61A. [M H] Izračunato za C9H10N2O, 163; Nađeno, 163.
Primer 84: 2-(1-etilindazol-6-il) oksi-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0315]
[0316] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 27 % iz 1-etil-1H-indazol-6-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,27-1,41 (m, 3H), 2,91 (br. s., 3H), 4,37-4,52 (m, 2H), 6,90 (br. s., 1H), 7,20 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,51 (br. s., 1H), 7,68 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,05 Hz, 1 H), 13,39 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C20H17N7O2, 388; Nađeno, 388.
Priprema 85A: 1,3-dimetil-1H-indazol-6-ol
[0317]
[0318] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 57 % iz 1,3-dimetilindazol-6-amina prema postupku za pripremu 61A. [M H] Izračunato za C9H10N2O, 163; Nađeno, 163.
Primer 85: 2-(1,3-dimetilindazol-6-il)oksi-8-(l-metilimidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
[0319]
[0320] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 16% iz 1,3-dimetil-1H-indazol-6-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 79.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,53 (s, 3H), 3,01 (br. s., 3H), 3,96 (s, 3H), 7,06 (br. s., 1H), 7,12 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,51 (br. s., 1H), 7,65 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,05 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C20H17N7O2, 388; Nađeno, 388.
Priprema 86A: l-(4-fluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0321]
[0322] Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1,94 g, 10 mmol), 4-fluorobenzil bromida (2,23 g, 12 mmol) i K2CO3(2,76 g, 20 mmol) u DMF-u (20 mL) je mešana na 130 ° C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-80%, EA: heksani) da se dobije 1,36 g (45%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,18-1,29 (m, 12H), 5,32 (s, 2H), 7,08-7,25 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,05 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C16H20BFN2O2, 303; Nađeno, 303.
Priprema 86B: 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ol
[0323]
[0324] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 67% iz l-(4-fluorobenzil)-4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola prema postupku za pripremu 66A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,12 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). [M H] Izračunato za C10H9FN2O, 193; Nađeno, 193.
Primer 86: 2-[1-(4-fluorobenzil) pirazol-4-il]oksopirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0326] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 66% iz 1-(4-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,34 (s, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,83 (br. s., 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H12FN5O2, 338; Nađeno, 338. Priprema 87A: 1-(2-fluorobenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0327] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 38 % iz 2-fluorobenzil bromida prema postupku za pripremu 86A. [M H] Izračunato za C16H20BFN2O2, 303; Nađeno, 303.
Priprema 87B: 1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ol
[0328]
[0329] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 82 % iz 1-(2-fluorobenzil)-4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola prema postupku za pripremu 66A. [M H] Izračunato za C10H9FN2O, 193; Nađeno, 193.
Primer 87: 2-[1-(2-fluorobenzil) pirazol-4-il] oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0330]
[0331] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 54% iz 1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,41 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,55 (br. s., 1H), 8,82 (br. s., 1H), 13,10 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C17H12FN5O2, 338; Nađeno, 338.
Priprema 88A: terc-butil 4-(4-hidroksipirazol-1-il) piperidin-1-karboksilat
[0332]
[0333] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 91% prinosom iz terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol-1-il] piperidin-1-karboksilata prema postupku za pripremu 66A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,41 (s, 9H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,82-1,99 (m, 2H), 2,86 (br. s., 2H), 3,94-4,06 (m, 2H), 4,13 (tt, J = 11,46, 3,95 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). [M H] Izračunato za C13H21N3O3, 268; Nađeno, 268.
Primer 88: terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipirazol-1-il] piperidin-1-karboksilat
[0334]
[0335] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 48% iz terc-butil 4-(4-hidroksipirazol-1-il) piperidin-1-karboksilata i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (s, 9H), 1,80 (qd, J = 12,08, 4,42 Hz, 2H), 1,89-2,13 (m, 2H), 2,92 (br.s., 2H), 4,05 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 4,25-4,49 (m, 1H), 7,61 (br. s., 1H), 7,91 (br. s., 1H), 8,15 (br. s., 1H), 8,60 (br. s., 1H), 8,92 (br. s., 1H), 12,97 – 13,28 (m, 1H). [M H] Izračunato za C20H24N6O4, 413; Nađeno, 413.
Primer 89: 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0336]
[0337] U terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipirazol-1-il] piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0,24 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 0 ° C dodato je 4 M rastvora HCl u dioksanu (2,4 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 7 h. Isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i osušen je pod visokim vakuumom da se dobije 220 mg (100%) naslovljenog jedinjenja (hidrohloridne soli) u obliku bledo žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,03-2,35 (m, 4H), 2,85-3,10 (m, 2H), 3,24-3,41 (m, 1H), 3,99-4,67 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,85 – 8,19 (m, 2H), 8,48 – 8,94 (m, 2H), 13,14 (br. s., 1H).
[M H] Izračunato za C15H16N6O2, 313; Nađeno, 313.
Primer 90: 1-[4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipirazol-1-il] piperidin-1-il] etanon
[0338]
[0339] U rastvor 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (25 mg, 0,065 mmol) u THF-u (1 mL) dodat je trietilamin (27 μL, 0,2 mmol) i acetil hlorid (5,2 μL, 0,065 mmol) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 min i na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je zaustavljena sa vodom (0,1 mL) i smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 12 mg (53%) željenog proizvoda kao bela, čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,69-1,96 (m, 2H), 1,98-2,13 (m, 5H), 2,60-2,77 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 4,37-4,53 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,01-13,23 (m, 1H). [M H] Izračunato za C17H18N6O3, 355; Nađeno, 355.
Primer 91: 1-[4-[4-(4-hidroksipirido[3,4-d] pirimidin-2-il)oksipirazol-l-il]piperidin-1-il] prop-2-en-1-on
[0340]
[0341] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 25 % iz akriloil hlorida i 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 90.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (br. s., 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 4,20 (br. s., 1H), 4,40 – 4,59 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 10,48, 2,40 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 16,80, 2,40 Hz, 1H), 6,86 (dd, J =16,67, 10,61 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H18N6O3, 367; Nađeno, 367.
Primer 92: ciklopropil-[4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipirazol-1-il] piperidin-1-il]metanon
[0342]
[0343] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 25 % iz ciklopropankarbonil hlorida i 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 90.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,72 (d, J = 7,83 Hz, 4H), 1,68-1,97 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 3H), 2,60-2,88 (m, 2H), 4,31-4,56 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,79-8,92 (m, 1H), 13,10 (s, 1H).
[M H] Izračunato za C19H20N6O3, 381; Nađeno, 381.
Primer 93: (4-fluorofenil)-[4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il)oksipirazol-1-il] piperidin-1-il]metanon
[0344]
[0345] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 29 % iz 4-fluorobenzoil hlorida i 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 90.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,84-2,23 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,88-3,13 (m, 1H), 4,38-4,53 (m, 2H), 4,54-4,65 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C22H19FN6O3, 435; Nađeno, 435.
Primer 94: 2-[1-(1-ciklopropilsulfonilpiperidin-4-il)pirazol-4-il] oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0346]
[0347] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 21% iz ciklopropansulfonil hlorida i 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 90.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,89-1,06 (m, 4H), 1,94-2,24 (m, 4H), 2,58-2,70 (m, 1H), 2,96-3,14 (m, 1H), 3,65- 3,81 (m, 1H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,28-4,43 (m, 1H), 7,63-7,75 (m, 1H), 7,83-7,93 (m, 1H), 8,10-8,21 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,10 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C18H20N6O4S, 417; Nađeno, 417.
Primer 95: 2-[1-[1-(benzensulfonil) piperidin-4-il] pirazol-4-il] oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0348]
[0349] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 18% iz benzensulfonil hlorida i 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 90.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,94-2,06 (m, 2H), 2,11 (d, J = 9,85 Hz, 2H), 2,59 (br. s., 2H), 3,75 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,73-7,83 (m, 3H), 7,87 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H20N6O4S, 453; Nađeno, 453.
Priprema 96A: terc-butil 4-(4-hidroksipiridin-2-il) piperazin-1-karboksilat
[0350]
[0351] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 65 % iz terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il] piperazin-1-karboksilata prema postupku za pripremu 67C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,38-1,46 (m, 9H), 3,43-3,67 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 6,16 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 10,03 - 10,24 (m, 1 H). [M H] Izračunato za C14H21N3O3, 280; Nađeno, 280.
Priprema 96B: terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipiridin-2-il] piperazin-1-karboksilat
[0352]
[0353] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 22 % iz terc-butil 4-(4-hidroksipiridin-2-il) piperazin-1-karboksilata i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,43 (s, 9H), 3,39-3,45 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 4H), 6,71 (dd, J = 5,56, 1,77 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 13,22 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C21H24N6O4, 425; Nađeno, 425.
Primer 96: 2-(2-piperazin-1-ilpiridin-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0354]
[0355] U rastvor terc-butil 4-[4-(4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il) oksipiridin-2-il] piperazin-1-karboksilata (50 mg, 0,12 mmol) u dioksanu (5 mL) na 0 ° C dodat je u kapima rastvor HCl-a (4N) u dioksanu (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je triturisan u dietil etru. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo 17 mg (43%) željenog proizvoda (hidrohloridna so) u obliku žute, čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,19 (br. s., 4H), 3,80 (br. s., 4H), 6,86 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,17-8,26 (m, 1H), 8,53-8,61 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,22 (br. s., 2H), 13,09-13,66 (m, 1H). [M H] Izračunato za C16H16N6O2, 325; Nađeno, 325.
Priprema 97A: 2-morfolin-4-ilpiridin-4-ol
[0356]
[0357] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 88 % iz 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridin-2-il] morfolina prema postupku za pripremu 67C.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31-3,43 (m, 4H), 3,61-3,74 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 6,17 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 10,16 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C9H12N2O2, 181; Nađeno, 181.
Primer 97: 2-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0358]
[0359] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 22% iz 2-morfolin-4-ilpiridin-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,43-3,55 (m, 4H), 3,64-3,75 (m, 4H), 6,68-6,77 (m, 1H), 6,81-6,91 (m, 1H), 7,86-7,96 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,81 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 13,21 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C16H15N5O3, 326; Nađeno, 326.
Primer 98: 2-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-8-(1-metilimidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0360]
[0361] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 20 % iz 2-metilpropan-1,2-diola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,27 (6H, s), 3,98 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,95 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8.47 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,20 (1H, s). [M H] Izračunato za C15H17N5O3, 316; Nađeno, 316.
Priprema 99A: l-(l-feniletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0362]
[0363] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 22% iz 1-bromoetilbenzena prema postupku za pripremu 86A. [M H] Izračunato za C17H23BN2O2, 299; Nađeno, 299.
Priprema 99B: 1-(1-feniletil) pirazol-4-ol
[0364]
[0365] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 67 % iz 1-(1-feniletil)-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazola prema postupku za pripremu 66A. [M H] Izračunato za C11H12N2O, 189; Nađeno, 189.
Primer 99: 1-(1-feniletil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0366]
[0367] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 23% iz 1-(1-feniletil) pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (d, J = 7,07 Hz, 3H), 5,57- 5,69 (m, 1H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H15N5O2, 334; Nađeno, 334.
Primer 100: 8-(1-metilimidazol-4-il)-2-[1-(oksan-4-il) pirazol-4-il] oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0368]
[0369] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 28% iz 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 34.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,90-2,12 (m, 4H), 3,49 (td, J = 11,24, 3,03 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 4,38-4,55 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,83 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (br. s., 1 H), 8,56 (d, J = 5,05 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C19H19N7O3, 394; Nađeno, 394.
Primer 101: 8-(1-metilimidazol-4-il)-2-fenilmetoksi pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0370]
[0371] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 35% iz benzil alkohola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,74 (br. s., 3H), 5,58 (br. s., 2H), 7,35-7,49 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 5,05 Hz, 2H), 7,98-8,19 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 12,66-13,47 (m, 1H). [M H] Izračunato za C18H15N5O2, 334; Nađeno, 334.
Primer 102: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(oksan-4-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0372]
[0373] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 8% iz tetrahidropiran-4-metanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,40 (br. s., 2H) 1,68 (br. s., 2H) 2,13 (br. s., 1H) 3,33-3,39 (m, 3H) 3,60- 4,03 (m, 4H) 4,19-4,46 (m, 2H) 7,52-8,27 (m, 3H) 8,47 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 12,56-13,40 (m, 1H). [M H] Izračunato za C17H19N5O3, 342; Nađeno, 342.
Primer 103: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(oksolan-3-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0375] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 27 % iz tetrahidrofuran-3-ilmetanola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,55-1,89 (m, 1H) 2,04 (br. s., 1H) 2,77 (br. s., 1H) 3,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 3,70 - 3,96 (m, 5H) 4,46 (br. s., 2 H) 7,57-8,31 (m, 3H) 8,47 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 12,40 - 13,45 (m, 1H). [M H] Izračunato za C16H17N5O3, 328; Nađeno, 328.
Primer 104: 2-[(3-fluorofenil)metoksi]-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0376]
[0377] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40 % iz 3-fluorobenzil alkohola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,82 (s, 3H) 5,53 (s, 2H) 7,11 – 7,32 (m, 1H) 7,27-7,55 (m, 3H) 7,65-7,81 (m, 1H) 7,96-8,22 (m, 2H) 8,51 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 12,71-13,58 (m, 1H). [M H] Izračunato za C18H14FN5O2, 352; Nađeno, 352.
Primer 105: 2-[(2-hlorofenil) metoksi]-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0378]
[0379] U rastvor (2-hlorofenil) metan-1-ola (220 mg, 1,55 mmol) u DMA (10 mL) na 0 ° C dodat je NaH (75 mg, 1,92 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je dodat 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (200 mg, 0,77 mmol) i mešavina je mešana na 120 ° C preko noći. DMA je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo 160 mg (57%) naslovljenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,70 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,16-8,21 (m, 2H). [M H] Izračunato za C18H14ClN5O2, 368; Nađeno, 368.
Primer 106: 2-[(2,3-dihlorofenil) metoksi]-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0380]
[0381] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 32,5% iz (2,3-dihlorofenil) metan-1-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 105.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,69 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,37-7,62 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C18H13Cl2N5O2, 402; Nađeno, 402.
Primer 107: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{[2-(trifluorometil) fenil] metoksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0382]
[0383] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 30 % iz [2-(trifluorometil) fenil] metan-1-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 105.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,72 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,66-7,85 (m, 6H), 8,03 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C19H14F3N5O2, 402; Nađeno, 402.
Primer 108: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-[(1R)-2,2,2- trifluoro-1-feniletoksi] pirido [3,4-d] pirimidin- 4-ol
[0384]
[0385] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 26% iz (1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 105.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,81 (s, 3H), 6,75-6,77 (m, 1H), 7,40-7,70 (m, 7H), 8,13 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C19H14F3N5O2, 402; Nađeno, 402.
Primer 109: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0386]
[0387] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 20 % iz (1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-ola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 105.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,81 (s, 3H), 6,75-6,77 (m, 1H), 7,40-7,70 (m, 7H), 8.13 (s, 1H), 8,23 (d, J = 4,8 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C19H14F3N5O2, 402; Nađeno, 402.
Primer 110: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-[(1,1,1-trifluorobutan-2-il)oksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0388]
[0389] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 14 % iz 1,1,1-trifluoro-2-butanola i 2-hloro-8-(1-metil-lH-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,82-1,24 (m, 3H) 1,63-2,11 (m, 2H) 3,60-3,95 (m, 3H) 5,76-6,07 (m, 1H) 7,50-8,21 (m, 3H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C15H14F3N5O2, 354; Nađeno, 354.
Primer 111: 8-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-{[4-(trifluorometil) fenil] metoksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0390]
[0391] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 37 % iz 4-hidroksimetilbenzotrifluorida i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,81 (s, 3H) 5,72 (s, 2H) 7,69 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 7,73-7,84 (m, 2H) 7,88 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 8,49 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 12,67-13,71 (m, 1 H). [M H] Izračunato za C19H14F3N5O2, 402; Nađeno, 402.
Primer 112: 2-[(4-hlorofenil)metoksi]-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0392]
[0393] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 50% iz 4-hlorobenzil alkohola i 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 72.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,80 (s, 3H) 5,74 (s, 2H) 7,69 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 7,73-7,84 (m, 2H) 7,88 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 7,93 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 12,61-13,70 (m, 1 H). [M H] Izračunato za C18H14ClN5O2, 368; Nađeno, 368.
Primer 113: 2-(3,4-dihlorofenoksi)-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0394]
[0395] U rastvor 2-hloro-8-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,38 mmol) u DMF-u (10 mL) dodato je 3,4-dihlorofenola (190 mg, 1,15 mmol) i DIEA (150 mg, 1,15 mmol). Smeša je mešana na 90 ° C preko noći. DMF je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da se dobije 35 mg (23,6%) naslovljenog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,70 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 3H), 8,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H11Cl2N5O2, 388; Nađeno, 388.
Primer 114: 2-(3,4-dihlorofenoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0397] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 15% iz 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola i 3,4-dihloro-fenola prema postupku za pripremu Primera 113.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7,42-7,45 (m, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 13,24 (s, 1H). [M H] Izračunato za C13H7Cl2N3O2, 308; Nađeno, 308.
Priprema 115 A: 1-(1-fenilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0398]
[0399] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,97 g, 5 mmol), 1-Fenil-1-propanola (1,36 g, 10 mmol) i trifenilfosfina (2,63 g, 10 mmol) u THF-u (50 mL) polako je dodat rastvor di-terc-butil azodikarboksilata (2,3g, 10 mmol) u THF-u (5 mL). Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta na refluksu i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30%, EA:Heksani) da se dobije 1,36 g (45%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja. [M H] Izračunato za C18H25BN2O2, 313; Nađeno, 313.
Priprema 115 B: 1-(1-fenilpropil) pirazol-4-ol
[0400]
[0401] 1-(1-fenilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol (1,9 g, 6,9 mmol) je rastvoren u THF-u (20 mL) i ohlađen na 0 ° C. Dodato je 2,5 M NaOH (6 mL, 15,8 mmol) i 30% vodenog rastvora H2O2(1,6 mL, 15,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Zatim je pH podešen na 2 dodavanjem vodenog rastvora 2N HCl i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-benzil-1H-pirazol-4-ol u obliku sivo bele, čvrste supstance (0,56 g, 40%). [M H] Izračunato za C12H14N2O, 203; Nađeno, 203.
Primer 115: 2-{[1-(1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il] oksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0402]
[0403] Smeša cezijum karbonata (1,82 g, 5,6 mmol), 1-(1-fenilpropil) pirazol-4-ola (0,56 g, 2,8 mmol), CuJ (25 mg, 0,14 mmol) i 2-hloro-7-azahinazolona (254 mg, 1,4 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana na 140 ° C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-15%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 140 mg (29%) željenog proizvoda kao čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,85 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 1,98-2,44 (m, 2H) 5,30 (dd, J = 9,35, 6,32 Hz, 1H) 7,22-7,43 (m, 5H) 7,58-7,73 (m, 1H) 7,78-7,94 (m, 1H) 8,24 (s, 1H) 8,44-8,91 (m, 2H) 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C19H17N5O2, 348; Nađeno, 348.
Priprema 116 A: 1-[ciklopropil (fenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0404]
[0405] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,97 g, 5 mmol), 1-α-ciklopropilbenzil alkohola (1,04 g, 7 mmol) i trifenilfosfina (1,45 g, 5,5 mmol) u THF-u (10 mL) dodat je polako rastvor di-terc-butil azodikarboksilata (1,15 g, 5 mmol) u THF-u (5 mL). Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30%, EA: heksani) da se dobije 1,12 g (70%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja. [M H] Izračunato za C19H25BN2O2, 325; Nađeno, 325.
Priprema 116 B: 1-[ciklopropil (fenil) metil] pirazol-4-ol
[0406]
[0407] 1-[ciklopropil (fenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol (1,12 g, 3,6 mmol) je rastvoren u THF-u (10 mL ) i ohlađen na 0 ° C. Dodati su 2,5 M NaOH (2,9 mL, 7,2 mmol) i 30 % vodeni rastvor H2O2(0,8 mL, 7,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Zatim je pH podešen na 2 dodavanjem vodenog rastvora 2N HCl i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje 1-benzil-1H-pirazol-4-ol u obliku sivo bele, čvrste supstance (0,48 g, 62%).
[M H] Izračunato za C13H14N2O, 215; Nađeno, 215.
Primer 116: 2-({1-[ciklopropil (fenil) metil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0408]
[0409] Smeša cezijum karbonata (1,43 g, 4,4 mmol), 1-[ciklopropil (fenil) metil]pirazol-4-ola (0,48 g, 2,2 mmol), CuJ (20 mg, 0,11 mmol) i 2-hloro-7-azahinazolona (200 mg, 1,1 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana na 130 ° C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloidnom silicijum dioksidu (0-15%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 224 mg (57%) željenog proizvoda u obliku čvrste supstance, bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,35-0,96 (m, 4H) 1,68-1,98 (m, 1H) 4,69 (d, J = 10,11 Hz, 1H) 7,15-7,50 (m, 5H) 7,66 (s, 1H) 7,78-8,06 (m, 1H) 8,19-8,37 (m, 1H) 8,54 (d, J = 4,29 Hz, 1H) 8,83 (br. s., 1H) 13,11 (br. s., 1 H). [M H] Izračunato za C20H17N5O2, 360; Nađeno, 360.
Primer 117: 2-({1-[(1R)-1-feniletil]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0410]
[0411] U rastvor 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,83 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je 1-((1R)-1-feniletil) pirazol-4-ol (470 mg, 2,5 mmol), CuI (160 mg, 0,83 mmol) i CS2CO3(540 mg, 1,66 mmol) i smeša je mešana na 125 ° C preko noći. DMF je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću FC (2 : 1, MeOH : DCM) da se dobije 30 mg (11%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,84 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,62 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H15N5O2, 334; Nađeno, 334.
Primer 118: 2-({1-[(1S)-1-feniletil]-1H-pirazol-4-il} oksi pirido) [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0412]
[0413] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 22% iz 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-((1S)-1-feniletil) pirazol-4-ola prema postupku za pripremu Primera 117.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,84 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,62 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H15N5O2, 334; Nađeno, 334. Primer 119: 2-({1-[(1R)-1-(2-fluorofenil) etil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0414] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 10% iz 1-[(1R)-(2-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-4-ola i 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 117.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), δ 5,88 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,20-7,36 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,13 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H14FN5O2, 352; Nađeno, 352.
Primer 120: 2-({1-[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0415]
[0416] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 10% prinosom iz 1-[(1S)-(2-fluorofenil)-etil] -1H-pirazol-4-ola i 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 117.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H), δ 5,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,13 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H14FN5O2, 352; Nađeno, 352.
Priprema 121 A: 1-[(2-hlorofenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0417]
[0418] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (2 g, 10 mmol), 2-hlorobenzil alkohola (2,9 g, 20 mmol) i trifenilfosfina (5,3 g, 20 mmol) u THF-u (50 mL) polako je dodat rastvor di-terc-butil azodikarboksilata (4,6 g, 20 mmol) u THF-u (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta na refluksu i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30%, EA:Heksani) da se dobije 1,9 g (59%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja. [M H] Izračunato za C16H20BClN2O2, 319; Nađeno, 319.
Priprema 121 B: 1-[(2-hlorofenil) metil] pirazol-4-ol
[0420] 1-[(2-hlorofenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol (1,9 g, 6,9 mmol) je rastvoren u THF-u (20 mL) i ohlađen na 0 ° C. Dodati su 2,5 M NaOH (6 mL, 15,8 mmol) i 30% vodeni rastvor H2O2(1,6 mL, 15,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom45 minuta. Zatim je pH podešen na 2 dodavanjem vodenog rastvora 2N HCl i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije naslovno jedinjenje 1-benzil-1H-pirazol-4-ol u obliku sivo-bele, čvrste supstance (0,48 g, 34%). [M H] Izračunato za C10H9ClN2O, 209; Nađeno, 209.
Primer 121: 2-({1-[(2-hlorofenil) metil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0421]
[0422] Smeša cezijum karbonata (1,10 g, 3,4 mmol), 1-[(2-hlorofenil) metil] pirazol-4-ola (0,48 g, 1,7 mmol), CuJ (18 mg, 0,01 mmol) i 2-hloro-7-azahinazolona (154 mg, 0,85 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana na 140 ° C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Reakciona smeša je prečišćena silika hromatografijom (0-15%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 280 mg (92%) željenog proizvoda u obliku čvrste supstance bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,39 (s, 2H) 7,01-7,19 (m, 1H) 7,29-7,42 (m, 2H) 7,45-7,57 (m, 1H) 7,63-7,75 (m, 1H) 7,78 - 7,99 (m, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,55 (br. s., 1H) 8,76 (br. s., 1H) 13,11 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C17H12ClN5O2, 354; Nađeno, 354.
Priprema 122 A: 1-[(3-hlorofenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol
[0423]
[0424] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (2 g, 10 mmol), 3-hlorobenzil alkohola (2,9 g, 20 mmol) i trifenilfosfina (5,3 g, 20 mmol) u THF-u (50 mL) polako je dodat rastvor di-terc-butil azodikarboksilata (4,6 g, 20 mmol) u THF-u (10 mL). Reakcioni rastvor je mešan tokom 30 minuta na refluksu i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-30%, EA: Heksani) da se dobije 2,9 g (91%) naslovljenog jedinjenja u obliku žutog ulja. [M H] Izračunato za C16H20BClN2O2, 319; Nađeno, 319.
Priprema 122 B: 1-[(3-hlorofenil) metil] pirazol-4-ol
[0425]
[0426] 1-[(3-hlorofenil) metil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol (2,9 g, 9,1 mmol) je rastvoren u THF-u (20 mL) i ohlađen na 0 ° C. Dodati su 2,5 M NaOH (7,9 mL, 18,3 mmol) i 30 % vodeni rastvor H2O2(2,1 mL, 18,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Zatim je pH podešen na 2 dodavanjem vodenog rastvora 2N HC1 i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 0,56 g (40%) naslovljenog jedinjenja kao sivo bela, čvrsta supstanca. [M H] Izračunato za C10H9ClN2O, 209; Nađeno, 209.
Primer 122: 2 -({1-[(3-hlorofenil) metil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0427]
[0428] Smeša cezijum karbonata (1,82 g, 5,6 mmol), 1-[(3-hlorofenil) metil] pirazol-4-ola (0,56 g, 2,8 mmol), CuJ (25 mg, 0,14 mmol) i 2-hloro-7-azahinazolona (254 mg, 1,4 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana na 140 ° C tokom 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloidnom silicijum dioksidu (0-15%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 140 mg (29%) željenog proizvoda kao čvrsta supstanca bež boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,36 (s, 2H) 7,20-7,47 (m, 4H) 7,67 (s, 1H) 7,88 (br. s., 1H) 8,23 (s, 1H) 8,53 (br. s., 1H) 8,84 (s, 1H) 13,11 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C17H12ClN5O2, 354; Nađeno, 354.
Primer 123: 2-{[1-(1-benzilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]oksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0429]
[0430] U rastvor 2-(1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) oksipirido [3,4-d] pirimidin-4-ola (25 mg, 0,065 mmol) u DMF-u (1 mL) i benzaldehida (35 μL, 0,33 mmol) na 0 ° C dodat je STAB (21 mg, 0,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom 30 min i na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa vodom (0,1 ml) i smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-20%, MeOH: DCM) da bi se dobilo 6 mg (21%) željenog proizvoda kao bela, čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,74-2,22 (m, 6H) 2,82-3,03 (m, 2H) 3,44-3,61 (m, 2H) 4,00-4,32 (m, 1H) 7,14-7,45 (m, 5H) 7,62 (s, 1H) 7,87 (d, J = 5,31 Hz, 1H) 8,10 (s, 1 H) 8,47-8,58 (m, 1 H) 8,84 (s, 1H) 12,94 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C22H22N6O2, 403; Nađeno, 403.
Priprema 124: 1-(2-morfolin-4-iletil) pirazol-4-ol
[0431]
[0432] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45% iz 4-[2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol-1-il] etil] morfolina prema postupku za pripremu 115 B. [M H] Izračunato za C9H15N3O2, 198; Nađeno, 198.
Primer 124: 2-({1-[2-(morfolin-4-il) etil]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0433]
[0434] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 39% iz 1-(2-morfolin-4-iletil) pirazol-4-ola i 2-hloro-7-azahinazolona prema postupku za pripremu jedinjenja 115.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,47 (d, J = 4,04 Hz, 4H) 2,67-3,01 (m, 2H) 3,49-3,70 (m, 4H) 4,10-4,34 (m, 2H) 7,61 (s, 1H) 7,89 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1H) 8,54 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,82 (s, 1H) 12,99 (br. s, 1H). [M H] Izračunato za C16H18N6O3, 343; Nađeno, 343.
Primer 125: 2-({1-[(3R)-pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0435]
[0436] U smešu terc-butil (3R)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] pirolidinkarboksilata (125 mg, 0,31 mmol) u DCM-u dodat je CF3COOH (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 1 sata i koncentrovana da bi se dobilo (84 mg, 91%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400MHz, MEOD-d4): δ 2,32-2,50 (m, 2H), 3,20-3,75 (m, 4H), 5,13-5,18 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H14N6O2, 299; Nađeno, 299.
Primer 126: 2-({1-[(3R)-1-(etansulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0437]
[0438] U rastvor 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (100 mg, 0,34 mmol) u THF-u (20 mL) dodati su hloroetilsulfon (86 mg, 0,67 mmol) i DIEA (216 mg, 1,68 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da bi se dobilo 50 mg (38%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41-2,50 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,46-3,81 (m, 4H), 5,02-5,07 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,13 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H18N6O4S3391; Nađeno, 391.
Primer 127: 2-({1-[(3R)-1-(ciklopropansulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4- d] pirimidin-4-ol
[0439]
[0440] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorociklopropilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,94-0,97 (m, 4H), 2,43-2,67 (m, 3H), 3,48-3,83 (m, 4H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H18N6O4S, 403; Nađeno, 403.
Primer 128: 2-({1-[(3R)-1-(benzensulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi)pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0441]
[0442] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorofenilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,25-2,30 (m, 2H), 3,34-3,69 (m, 4H), 4,91 (t, J = 4,8Hz, 1H), 7,56-7,89 (m, 7H), 8,06 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H18N6O4S, 439, Nađeno, 439.
Primer 129: 1-[(3R)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il] etan-1-on
[0443]
[0444] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 35% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i acetil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,97 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,44-3,98 (m, 4H), 4,97-5,06 (m, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H16N6O3, 341, Nađeno, 341.
Primer 130: 3-[(3R)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il]-3-oksopropan nitril
[0445]
[0446] U smešu jedinjenja 2-(1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,50 mmol) i Et3N ( 254 mg, 2,52 mmol) u MeOH, dodato je cijanosirćetne kiseline 2,5-diokso-pirolidin-1-il estra (110 mg, 0,60 mmol) na sobnoj temperaturi i mešana je tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20:1, DCM:MeOH) da se dobije 74 mg (41%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,30-2,49 (m, 2H), 3,50-4,00 (m, 6H), 4,98-5,09 (m, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N7O3, 366, Nađeno, 366.
Primer 131: 2-({1-[(3R)-1-ciklopropankarbonilpirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0447]
[0448] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 35% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i ciklopropankarbonil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,72-0,74 (m, 4H), 1,77-1,82 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 2H), 3,46-4,16 (m, 4H), 4,98-5,11 (m, 1H), 7,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H18N6O3, 367, Nađeno, 367.
Primer 132: 2-({1-[(3R)-1-benzoilpirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0449]
[0450] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 45% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i benzoil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,34-2,48 (m, 2H), 3,57-3,97 (m, 4H), 4,96-5,11 (m, 1H), 7,44-7,89 (m, 7H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H18N6O3, 403, Nađeno, 403.
Primer 133: 2-({1-[(3R)-1-benzilpirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0451]
[0452] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 18% iz 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i (bromometil) benzena prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,12-2,58 (m, 3H), 2,79-2,95 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,88-4,92 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H20N6O2, 489, Nađeno, 489.
Primer 134: 2-({1-[(3R)-1-(4-fluorofenil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0453]
[0454] Smeša 2-[1-((3R) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4- d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,50 mmol), 1-fluoro-4-jodo-benzena (0,76 mmol), t-BuONa (242 mg, 2,5 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol) i Pd2(dba)3(23 mg, 0,025 mmol) u DMF-u je mešana 2 sata pod N2na 130 ° C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da bi se dobilo 4 mg (2%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,47-2,50 (2H, m), 3,33-3,73 (4H, m), 5,12-5,15 (1H, m), 6,58-6,60 (2H, m), 7,03 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,17 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,81 (1H, s), 13,10 (1H, s). [M H] Izračunato za C20H17FN6O2, 393; Nađeno, 393.
Primer 135: 2-({1-[(3S)-pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0455]
[0456] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 90% iz terc-butil (3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] pirolidin karboksilata prema postupku za pripremu Primera 125.<1>H NMR (400 MHz, MEOD-d4): δ 2,32-2,50 (m, 2H), 3,20-3,75 (m, 4H), 5,13-5,18 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H14N6O2, 299; Nađeno, 299.
Primer 136: 2-({1-[(3S)-1-(etansulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0457]
[0458] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 20% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hloroetilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,41-2,50 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,46-3,81 (m, 4H), 5,02-5,07 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,13 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H18N6O4S, 391; Nađeno, 391.
Primer 137: 2-({1-[(3S)-1-(ciklopropansulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4- d] pirimidin-4-ol
[0459]
[0460] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 50% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorociklopropilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,94-0,97 (m, 4H), 2,43-2,67 (m, 3H), 3,48-3,83 (m, 4H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H18N6O4S, 403; Nađeno, 403.
Primer 138: 2-({1-[(3S)-1-(benzensulfonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0461]
[0462] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 74% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorofenilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,25-2,30 (m, 2H), 3,34-3,69 (m, 4H), 4,91 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56-7,89 (m, 7H), 8,06 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H18N6O4S, 439, Nađeno, 439.
Primer 139: 1-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il}oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il] etan-1-on
[0463]
[0464] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 60% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i acetil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,97 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 2H), 3,44-3,98 (m, 4H), 4,97-5,06 (m, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H16N6O3, 341, Nađeno, 341.
Primer 140: 3-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il]-3-oksopropan nitril
[0465]
[0466] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 22% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i cijano-sirćetne kiseline 2,5-dioksopirolidin-1-il estra prema postupku za pripremu Primera 130.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,30-2,49 (m, 2H), 3,50-4,00 (m, 6H), 4,98-5,09 (m, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N7O3, 366, Nađeno, 366.
Primer 141: 2-({1-[(3S)-1-ciklopropankarbonil pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0467]
[0468] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 30% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i ciklopropankarbonil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,72-0,74 (m, 4H), 1,77-1,82 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 2H), 3,46-4,16 (m, 4H), 4,98-5,11 (m, 1H), 7,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 ( d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,12 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H18N6O3, 367, Nađeno, 367.
Primer 142: 2-({1-[(3S)-1-benzoilpirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0469]
[0470] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i benzoil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,34-2,48 (m, 2H), 3,57-3,97 (m, 4H), 4,96-5,11 (m, 1H), 7,44-7,89 (m, 7H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
[M H] Izračunato za C21H18N6O3, 403, Nađeno, 403.
Priprema 143 A: terc-butil 4-({(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-il) pirazolil] pirolidinil} karbonil) piperidin karboksilat
[0471]
[0472] Smeša 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,50 mmol), piperidin-1,4-dikarboksilne kiseline mono-terc-butil estra (138 mg, 0,60 mmol), DIEA (1 ml) i HATU (267 mg, 0,70 mmol) u DCM-u je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a dajući 126 mg (50%) naslovljenog jedinjenja. [M H] Izračunato za C25H31N7O5, 510; Nađeno, 510.
Primer 143: 2-({1-[(3S)-1-(piperidin-4-karbonil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0473] U smešu terc-butil 4-({(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-il) pirazolil] pirolidinil} karbonil) piperidin karboksilata (126 mg, 0,25 mmol) u DCM-u dodat je CF3COOH (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da se dobije 20 mg (30%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,88-2,02 (m, 4H), 2,48-2,55 (m, 2H), 3,04-3,10 (m, 3H), 3,33-3,96 (m, 5H), 4,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90-5,06 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H23N7O3, 410; Nađeno, 410.
Priprema 144 A: 1-{(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-il) pirazolil] pirolidinil}-2-hloroetan-1-on
[0474]
[0475] U rastvor 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,50 mmol) i DIEA (1 mL) u THF-u dodat je hloro-acetil hlorid (68 mg, 0,60 mmol) na 0 ° C. Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću FC (20: 1, DCM:MeOH), dajući 188 mg (91%) naslovnog jedinjenja.
Primer 144: 1-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il]-2-(metilamino) etan-l-on
[0476]
[0477] 1-[(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino[3,4-d]pirimidin-2-il)pirazolil]pirolidinil}-2-hloroetan-1-on) (188 mg, 0,05 mmol) i rastvor metilamina u EtOH (10 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da se dobije 9 mg (4,5%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,47-2,58 (m, 2H), 2,71 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 3,68-4,02 (m, 6H), 5,02-5,10 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H,), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H19N7O3, 370; Nađeno, 370.
Primer 145: 2-({1-[(3S)-1-fenilpirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0478]
[0479] Smeša 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (150 mg, 0,50 mmol), bromo-benzena (95 mg, 0,60 mmol), t-BuONa (216 mg, 2,25 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol) i Pd2(dba)3(50 mg, 0,05 mmol) u toluenu je refluksovana tokom 24 sata pod N2i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a da se dobije 9 mg (5%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,48-2,53 (m, 2H), 3,32-3,78 (m, 4H), 5,12-5,15 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 3H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H18N6O2, 375; Nađeno, 375.
Primer 146: 2-({1-[(3S)-1-(4-fluorofenil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0480]
[0481] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 7% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-fluoro-4-jodo-benzena prema postupku za pripremu Primera 145.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,47-2,50 (m, 2H), 3,33-3,73 (m, 4H), 5,12-5,15 (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H17FN6O2, 393; Nađeno, 393.
Primer 147: 2-({1-[(3S)-1-(2-fluorofenil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0482]
[0483] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 12% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-fluoro-2-jodo-benzena prema postupku za pripremu Primera 145.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,41-2,50 (m, 2H), 3,46-3,84 (m, 4H), 5,08-5,10 (m, 1H), 6,71-6,83 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H17FN6O2, 393; Nađeno, 393.
Primer 148: 2-({1-[(3S)-1-(4-hlorofenil) pirolidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0484]
[0485] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 6,7% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-hloro-4-jodo-benzena prema postupku za pripremu Primera 145.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2,48-2,50 (m, 2H), 3,38-3,77 (m, 4H), 5,13-5,15 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H17ClN6O2, 409; Nađeno, 409.
Primer 149: 2-({1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0486]
[0487] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 82% iz terc-butil (3R)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] piperidin karboksilata prema postupku za pripremu Primera 125.<1>H NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 1,87-2,28 (m, 4H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 4,68-4,71 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H16N6O2, 313; Nađeno, 313.
Primer 150: 2-({1-[(3R)-1-(etansulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0488]
[0489] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 42% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hloroetilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,85-2,12 (m, 4H), 2,92-3,32 (m, 4H), 3,52-3,56 (m, 1H), , 3,80-3,86 (m, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H20N6O4S, 405; Nađeno, 405.
Primer 151: 2-({1-[(3S)-1-(ciklopropansulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0490]
[0491] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 38% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorociklopropilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,94-1,01 (m, 4H), 1,68-2,13 (m, 4H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H20N6O4S, 417; Nađeno, 417.
Primer 152: 2-({1-[(3R)-1-(benzensulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0492]
[0493] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 45% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorofenilsulfona prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,65-2,05 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 6H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H20N6O4S, 453; Nađeno, 453.
Primer 153: 1-[(3R)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il}oksi)-1H-pirazol-1-il] piperidin-1-il] etan-1-on
[0494]
[0495] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 55% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i acetil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,23-2,14 (m, 7H), 3,07-4,16 (m, 5H), 7,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H18N6O3, 355, Nađeno, 355.
Primer 154: 3-[(3R)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] piperidin-1-il]-3-oksopropan nitril
[0496]
[0497] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 15% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 2,5-diokso-pirolidin-1-il estra cijanosirćetne kiseline prema postupku za pripremu Primera 130.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,40-2,15 (m, 4H), 3,12-4,53 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H17N7O3, 380, Nađeno, 380.
Priprema 155 A: 2-{(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] pirolidinil}-2-oksoetil acetat
[0498]
[0499] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 85% iz 2-[1-((3S) pirolidin-3-il) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i hlorokarbonilmetil estra sirćetne kiseline prema postupku za pripremu Primera 126. [M H] Izračunato za C18H18N6O5, 399; Nađeno, 399.
Primer 155: 2-hidroksi-1-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] pirolidin-1-il] etan-1-on
[0500]
[0501] Smeša 2-{(3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] pirolidinil}-2-oksoetilacetata (100 mg, 0,25 mmol) i K2CO342 mg, 0,30 mmol) u MeOH (5 mL) je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (20:1, DCM:MeOH) da bi se dobilo 69 mg (78%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,31-2.42 (m, 2H), 3,52-4,05 (m, 6H), 4,62-4,64 (m, 1H), 4,99-5,05 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H16N6O4, 357; Nađeno, 357.
Primer 156: 2-({1-[(3R)-1-ciklopropankarbonilpiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0502]
[0503] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 42% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i ciklopropankarbonil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,72-0,75 (m, 4H), 1,59-2,16 (m, 5H), 2,75-3,50 (m, 2H), 4,12- 4,19 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C19H20N6O3, 381, Nađeno, 381.
Primer 157: 2-({1-[(3R)-1-benzoilpiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi)pirido[3,4-d] pirimidin-4-ol
[0504]
[0505] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 47% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i benzoil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,50-2,19 (m, 4H), 2,98-4,57 (m, 5H), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05-8,27 (m, 1H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C22H20N6O3, 417, Nađeno, 417.
Primer 158: 2-({1-[(3R)-1-benzilpiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
[0506]
[0507] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 42% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i (bromometil) benzena prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,73-2,08 (m, 5H), 2,37 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,73-2,77 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,30-3,62 (m, 2H), 4,28-4,31 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C22H22N6O2, 403, Nađeno, 403.
Primer 159: 2-({1-[(3R)-1-(4-fluorofenil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0508]
[0509] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 2% iz 2-[1-((3R)-3-piperidil) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-fluoro-4-jodo-benzena prema postupku za pripremu Primera 145.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,76-2,15 (m, 4H), 2,78-2,79 (m, 1 H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H), 4,41-4,42 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H19FN6O2, 407; Nađeno, 407.
Primer 160: 2-({1-[(3S)-piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0510]
[0511] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 91% prinosom iz terc-butil (3S)-3-[4-(4-hidroksipiridino [3,4-d] pirimidin-2-iloksi) pirazolil] piperidin karboksilata prema postupku za pripremu Primera 125.<1>H NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 1,87-2,28 (m, 4H,), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 4,68-4,71 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H16N6O2, 313; Nađeno, 313.
Primer 161: 2-({1-[(3S)-1-(etansulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0512]
[0513] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 33% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,85-2,12 (m, 4H), 2,92-3,32 (m, 4H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,80-3,857 (m, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H20N6O4S, 405; Nađeno, 405.
Primer 162: 2-({1-[(3S)-1-(ciklopropansulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0514]
[0515] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 50% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,94-1,01 (m, 4H), 1,68-2,13 (m, 4H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,95-3,01 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,09 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H20N6O4S, 417; Nađeno, 417.
Primer 163: 2-({1-[(3S)-1-(benzensulfonil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0516]
[0517] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,65-2,05 (m, 4H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,74 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,40-4,44 (m, 1H), 7,76-7,80 (m, 6H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H20N6O4S, 453, Nađeno, 453.
Primer 164: 1-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] piperidin-1-il] etan-1-on
[0518]
[0519] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 60% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i acetilhlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,23-2,14 (m, 7H), 3,07-4,16 (m, 5H), 7,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H18N6O3, 355, Nađeno, 355.
Primer 165: 2-({1-[(3S)-1-ciklopropankarbonil piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il} oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0520]
[0521] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 35% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i ciklopropankarbonil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,72-0,75 (m, 4H), 1,59-2,16 (m, 5H), 2,75-3,50 (m, 2H), 4,12- 4,19 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C19H20N6O3, 381, Nađeno, 381.
Primer 166: 3-[(3S)-3-[4-({4-hidroksipirido [3,4-d] pirimidin-2-il} oksi)-1H-pirazol-1-il] piperidin-1-il]-3-oksopropan nitril
[0522]
[0523] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 21% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 2,5-diokso-pirolidin-1-il estra cijanosirćetne kiseline prema postupku za pripremu Primera 130.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,40-2,15 (m, 4H), 3,12-4,53 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H17N7O3, 380, Nađeno, 380.
Primer 167: 2-({1-[(3S)-1-benzoilpiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0524]
[0525] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 40% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i benzoil hlorida prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,50-2,19 (m, 4H), 2,98-4,57 (m, 5H), 7,39-7,46 (m, 5H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05-8,27 (m, 1H), 8,54 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C22H20N6O3, 417, Nađeno, 417.
Primer 168: 2-({1-[(3S)-1-benzilpiperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi)pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0526]
[0527] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa 30% prinosom od 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-iloksi] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i (bromometil) benzena prema postupku za pripremu Primera 126.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,73-2,08 (m, 5H), 2,37 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,73-2,77 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,30-3,62 (m, 2H), 4,28-4,31 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C22H22N6O2, 403, Nađeno, 403.
Primer 169: 2-({1-[(3R)-1-(4-fluorofenil) piperidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}oksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0528]
[0529] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 16% iz 2-[1-((3S)-3-piperidil) pirazol-4-il] piridino [3,4-d] pirimidin-4-ola i 1-fluoro-4-jodo-benzena prema postupku za pripremu Primera 145.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1,76-2,15 (m, 4H), 2,78-2,79 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,77-3,82 (m, 1H), 4,41-4,42 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 13,10 (s, 1H). [M H] Izračunato za C21H19FN6O2, 407; Nađeno, 407.
Primer 170: 2-{[4-(trifluorometil) fenil] metoksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0530]
[0531] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 51% iz 4-hidroksimetilbenzotrifluorida i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,61 (s, 2H) 7,71-7,83 (m, 4H) 7,87 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,92 (s, 1H) 12,91 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H10F3N3O2, 322; Nađeno, 322.
Primer 171: 2-[(2-hlorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0532]
[0533] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 65% iz 2-hlorobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,53 (s, 2H) 7,25-7,50 (m, 2H) 7,50- 7,63 (m, 1H) 7,63-7,78 (m, 1H) 7,86 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,90 (s, 1H) 12,79 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H10ClN3O2, 288; Nađeno, 288.
Primer 172: 2 - [(2,6-dihlorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0534]
[0535] U rastvor (2,6-dihloro-fenil)-metanola (4,97 mmol) u DMA dodat je NaH (200 mg, 4,97 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je 2-Hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (150 mg, 0,83 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću FC (DCM / MeOH = 20 / l) da se dobije 140 mg (53%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 5,68 (s, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,71 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H9Cl2N3O2, 322; Nađeno, 322.
Primer 173: 2 - [(2,3-dihlorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0536]
[0537] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 19% od 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola i (2,3-dihloro-fenil)-metanola prema postupku za pripremu Primera 172.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 5,60 (s, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 12,82 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H9Cl2N3O2, 322; Nađeno, 322.
Primer 174: 2- [2- (4-hlorofenil) etoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0538]
[0539] Smeša 2-(4-Hloro-fenil)-etanola (2 mL) i Na (95 mg, 5 ekv., 4,14 mmol) je mešana i zagrejana na 60 ° C tokom 0,5 h do nestanka Na. Smeši je dodat 2-Hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol (150 mg, 0,83 mmol) i smeša je mešana preko noći na 90 ° C. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću gel hromatografije (20:1, DCM: MeOH) da bi se dobilo 195 mg (59%) naslovnog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 4H), 7,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 12,64 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H12ClN3O2, 302; Nađeno, 302.
Primer 175: 2-[2- (3,4-dihlorofenil) etoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0540]
[0541] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 16% iz 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola i 2-(3,4-dihloro-fenil)-etanola prema postupku za pripremu Primera 174.<1>H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 12,65 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H11Cl2N3O2, 336; Nađeno, 336.
Primer 176: 2- (2,2,2-trifluoro-1-feniletoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0542]
[0543] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 53% iz 2,2,2-trifluoro-1-feniletanola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6,72-7,02 (m, 1H) 7,36-7,58 (m, 3H) 7,58-7,74 (m, 2H) 7,85 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,79 (s, 1H) 13,19 (br. s., 1H). [M H] izračunato za C15H10F3N3O2, 322; Nađeno, 322.
Primer 177: 2-{[2-(trifluorometil) fenil] metoksi} pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0544]
[0545] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 41% iz 2-hloro-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ola i (2-trifluorometil-fenil)-metanola prema postupku za pripremu Primera 172.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO): δ 5,66 (s, 2H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82-7,87 (m, 3H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,81 (s, 1H). [M H] Izračunato za C15H10F3N3O2, 322; Nađeno, 322.
Primer 178: 2-[(2-fluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0546]
[0547] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 66% od 2-fluorobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,52 (s, 2H) 7,21 (td, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H) 7,34-7,41 (m, 2H) 7,47 (td, J = 7,96, 6,06 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 8,89 (br. s., 1 H) 12,75 (s, 1H). [M H] Izračunato za C14H10FN3O2, 272; Nađeno, 272.
Primer 179: 2 - [(3-fluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0548]
[0549] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 15% iz 3-fluororobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,48 (s, 2H) 7,17-7,27 (m, 1H) 7,38 (t, J = 7,45 Hz, 2H) 7,47 (td, J = 8,02, 5,94 Hz, 1H) 7,86 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 5,31 Hz, 1H) 8,88 (s, 1H) 12,56-12,84 (m, 1 H). [M H] Izračunato za C14H10FN3O2, 272; Nađeno, 272.
Primer 180: 2-[(4-fluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0550]
[0551] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 52% iz 4-fluororobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,48 (s, 2H) 7,25 (t, J = 8,97 Hz, 2H) 7,59 (dd, J = 8,46, 5,68 Hz, 2H) 7,86 (d, J = 5,31 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,89 (s, 1H) 12,50 - 12,88 (m, 1H).
[M H] Izračunato za C14H10FN3O2, 272; Nađeno, 272.
Primer 181: 2-[(2,3-difluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0552]
[0553] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 21% iz 2,3-difluororobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,59 (s, 2H) 7,25-7,38 (m, 1H) 7,41-7,56 (m, 2H) 7,86 (d, J = 5,31 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,89 (s, 1H) 12,77 (s, 1 H). [M H] Izračunato za C14H9F2N3O2, 290; Nađeno, 290.
Primer 182: 2-[(2,5-difluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0554]
[0555] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 51% iz 2,5-difluororobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,53 (s, 2H) 7,24-7,45 (m, 2H) 7,52 (ddd, J = 8,78, 5,62, 3,28 Hz, 1H) 7,86 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,89 (s, 1H) 12,76 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C14H9F2N3O2, 290; Nađeno, 290.
Primer 183: 2-[(2,6-difluorofenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0556]
[0557] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 22% iz 2,6-difluororobenzil alkohola i 2-hloropirido [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 21.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,43-5,68 (m, 2H) 7,14-7,34 (m, 2H) 7,48-7,70 (m, 1H) 7,85 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,52 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 8,88 (s, 1H) 12,69 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C14H9F2N3O2, 290; Nađeno, 290. Primer 184: 2-(naftalen-1-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0558] U rastvor naftilmetan-1-ola (262 mg, 1,65 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je NaH (67 mg, 1,65 mmol) na 0 ° C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Dodat je 2-Hloropiridino[3,4-d]pirimidin-4-ol (100 mg, 0,55 mmol) i smeša je refluksovana preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću FC (20 : 1, DCM : MeOH) da bi se dobilo 114 mg (69%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,96 (s, 2H), 7,52-8,15 (m, 8H), 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 12,67 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H13N3O2, 304; Nađeno, 304.
Primer 185: 2-[(2-fenilfenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0559]
[0560] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 37% iz (2-fenilfenil) metan-1-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 187.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,37 (s, 2H), 7,33-7,84 (m, 10H), 8,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1H), 12,67 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H15N3O2, 330; Nađeno, 330.
Primer 186: 2-[(3-fenilfenil) metoksi] pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0561]
[0562] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 37% iz (3-fenilfenil) metan-1-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 187.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,57 (s, 2H), 7,38-7,87 (m, 10H), 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 12,67 (s, 1H). [M H] Izračunato za C20H15N3O2, 330; Nađeno, 330.
Primer 187: 2-(naftalen-2-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0563]
[0564] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 20% iz 2-naftilmetan-1-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 187.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,67 (s, 2H), 7,53-8,06 (m, 8H), 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 12,76 (s, 1H). [M H] izračunato za C18H13N3O2, 304; Nađeno, 304.
Primer 188: 2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0565]
[0566] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 6% iz 1,2,3,4-tetrahidronaftilmetan-1-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 187.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,69-1,93 (m, 4H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (d, J =6,8 Hz, 1H), 4,44-4,66 (m, 2H), 7,09-7,18 (m, 3H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,69 (s, 1H).
[M H] Izračunato za C18H17N3O2, 308; Nađeno, 308.
Primer 189: 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0567]
[0568] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 10% iz indan-2-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,11-3,18 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 5,90-5,91 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,82-7,84 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,50 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H13N3O2, 280; Nađeno, 280.
Primer 190: 2-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0569]
[0570] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 6% iz indanilmetan-l-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 187.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,88-1,96 (m, 1H), 2,21-2,32 (m, 1H), 2,48-3,06 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,14-7,45 (m, 4H), 7,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N3O2, 294; Nađeno, 294.
Primer 191: 2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0571]
[0572] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 8% iz (1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-il)-metanola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,51-1,55 (m, 1 H), 2,00-2,02 (m, 1H), 2,26-2,28 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,79-2,95 (m, 3H), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 12,66 (s, 1H). [M H] Izračunato za C18H17N3O2, 308; Nađeno, 308.
Primer 192: 2-(2,3-dihidro-1H-inden-1-iloksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0573]
[0574] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 1% iz indan-l-ola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 197.<1>H NMR (300 MHz, TFA-d): δ ppm 2,35-2,38 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 3,17-3,31 (m, 2H), 6,97-7,00 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 8,32-8,37 (m, 1H), 8,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H). [M H] Izračunato za C16H13N3O2, 280; Nađeno, 280.
Primer 193: 2-(1-benzofuran-3-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0575]
[0576] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno sa prinosom od 7% iz benzofuran-3-il-metanola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5,68 (s, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H11N3O3, 294; Nađeno, 294.
Primer 194: 2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-3-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0577]
[0578] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 4% iz (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-metanola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,85-3,88 (m, 1H), 4,09-4,12 (m, 2H), 4,43-4,49 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H13N3O3, 296; Nađeno, 296.
Primer 195: 2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilmetoksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0579]
[0580] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 11% iz hroman-4-il-metanola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,02-2,07 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 4,19-4,23 (m, 2H), 4,54-4,72 (m, 2H), 6,77-6,91 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,73 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N3O3, 310; Nađeno, 310.
Primer 196: 2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0582] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u prinosu od 11% iz 1,2,3,4-tetrahidronaftola i 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola prema postupku za pripremu Primera 184.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,79-2,22 (m, 4H), 2,72-2,89 (m, 2H), 6,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17-7,43 (m, 4H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 12,54 (s, 1H). [M H] Izračunato za C17H15N3O2, 294; Nađeno, 294.
Primer 197: 2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-iloksi) pirido [3,4-d] pirimidin-4-ol
[0583]
[0584] U rastvor 2-hloropiridino [3,4-d] pirimidin-4-ola (200 mg, 1,10 mmol) i 18-kruna-6 (22 mg, 0,082 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je rastvor hroman-4-ola (249 mg, 1,66 mmol) i t-BuOK (186 mg, 1,66 mmol) u DMSO (5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na 130 ° C pod N2 preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću FC (20 : 1, DCM : MeOH), dajući 21 mg (6%) naslovnog jedinjenja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2,31-2,35 (m, 2H), 4,15-4,19 (m, 1H), 4,33-4,34 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 12,59 (s, 1H). [M H] Izračunato za C16H13N3O3, 296; Nađeno, 296.
Priprema 198A: 8-hloro-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0585]
[0586] Smeša 3-amino-2-hloropiridin-4-karboksamida (500 mg, 2,9 mmol) u 5 mL trietil ortoformata je mešana tokom 18 sati pod refluksom. Reakciona smeša je koncentrovana i triturirana sa heksanima. Čvrsti ostatak je filtriran i osušen, dajući naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance, braon-žućkaste boje (510 mg, 97%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 5,2 Hz), 12,85 (1H, br s). [M H] Izračunato za C7H4ClN3O, 182; Nađeno, 182.
Referenca
Primer 198: 8-(1-metilimidazol-4-il)-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-on
[0587]
[0588] Smeša 8-hloro-3H-pirido [3,4-d] pirimidin-4-ona (50 mg, 0,27 mmol), tributil-(1-metilimidazol-4-il)-stanana (224 mg, 0,027 mmol) i [1,1'-bis (di-terc-butilfosfino) ferocen] dihloropaladijuma (18 mg, 0,027 mmol) u DMF (1 mL) je mešana u zatvorenoj bočici na 150 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC. Relevantne frakcije su koncentrovane do žutog ulja. Ulje je uzeto u etanolu i dodata je HCl (1N) u etanolu. Dobijeni precipitat je filtriran i osušen da bi se dobilo 12 mg (20%) naslovnog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance (hidrohloridna so).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,98 (s, 3H), 8,06 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 12,99 (br. s., 1H). [M H] Izračunato za C11H9N5O, 228; Nađeno, 228.
II. Biološka procena
PRIMER 1: In vitro test inhibicije enzima
[0589] Ovaj test određuje sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira aktivnost Jarid1A, Jarid1B i JMJD2C demetilaze. Bakulovirusno eksprimiran Jarid1A (GenBank pristup # NM_001042603, AA1-1090) je kupljen od BPS Bioscience (Kat # 50110). Bakulovirusno eksprimiran Jarid1B (GenBank pristup # NM_006618, AA 2-751) je kupljen od BPS Bioscience (Kat # 50121) ili proizveden po narudžbini od MolecularThroughput. Bakulovirusno eksprimiran JMJD2C (GenBank pristup #BC 143571, AA 2-372) je kupljen od BPS Bioscience (Kat # 50105).
Ispitivanje Jarid1A
[0590] Enzimski test aktivnosti Jarid1A je zasnovan na vremenski razdvojenoj - detekciji fluorescentno rezonantnog prenosa energije (TR-FRET). Sposobnost ispitivanih jedinjenja da inhibiraju aktivnost Jarid1A su utvrđene u formatu ploče sa 384-bazenčića, pod sledećim reakcionim uslovima: 1 nM Jarid1A, 300 nM H3K4me3-biotin obeleženog peptida (Anaspec kat # 64357), 2 μM alfa-ketoglutarne kiseline u puferu za testiranje od 50 mM HEPES, pH 7,3, 0,005% Brij 35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg / ml BSA, 50 μM natrijum L-askorbata i 2 μM amonijum gvožđe (II) sulfata. Reakcioni proizvod je kvantitativno određen pomoću metode TR-FRET, nakon dodavanja reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-alofikocijanin (Prozime) i Europium-anti-mono ili di-metilovanog histon H3 lizin 4 (H3K4me1-2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE puferu za detekciju (PerkinElmer), pri konačnoj koncentraciji od 25 nM i 1 nM, respektivno.
[0591] Ispitivana reakcija je inicirana sledećim: 2 μl smeše 900 nM H3K4me3-biotin obeleženog peptida i 6 μM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 μl serijski razblaženog inhibitora u 11-tačaka u 3% DMSO je dodato u svaki od bazenčića ploče, nakon čega je dodato 2 μl 3 nM Jarid1A za iniciranje reakcije. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta i okončana se dodavanjem 6 μl 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu, koji sadrži 50 nM Phycolink Streptavidin-alofikocijanin i 2 nM Europium-anti-H3K4me1-2 antitela. Ploče su očitane pomoću EnVisionMultilabel čitača u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm), nakon 1 sata inkubacije na sobnoj temperaturi. Odnos je izračunat (665/615) za svaki bazenčić i podešen za određivanje konstante inhibicije (IC50).
Ispitivanje Jarid1B
[0592] Sposobnost ispitivanih jedinjenja za inhibiranje aktivnosti Jarid1B je određivana u formatu ploče sa 384-bazenčića, pod sledećim reakcionim uslovima: 0,8 nM Jarid1B, 300 nM H3K4me3-biotin obeleženog peptida (Anaspec kat # 64357), 2 μM alfa-ketoglutarne kiseline u puferu za testiranje od 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005% Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg / ml BSA, 50 μM natrijum L-askorbata i 2 μM amonijum gvožđe (II) sulfata. Reakcioni proizvod je kvantitativno određen pomoću TR-FRET metode, nakon dodavanja reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-alofikocijanin (Prozyme) i Europium-anti-mono ili di-methilovanog histon H3 lizin 4 (H3K4me1-2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE puferu za detekciju (PerkinElmer), pri konačnoj koncentraciji od 25 nM i 1 nM, respektivno.
[0593] Ispitivana reakcija je inicirana sledećim: 2 μl smeše 900 nM H3K4me3-biotin obeleženog peptida i 6 μM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 μl serijski razblaženog inhibitora od 11-tačaka u 3% DMSO je dodato u svaki od bazenčića ploče, nakon čega je sledilo dodavanje 2 μl 2,4 nM Jarid1B za iniciranje reakcije. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i okončana dodatkom 6 μl 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu, koji sadrži 50 nM Phycolink Streptavidin-alofikocijanin i 2 nM Europium-anti-H3K4me1-2 antitela. Ploče su očitane pomoću EnVision Multilabel čitača u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm) nakon 1 sata inkubacije na sobnoj temperaturi. Odnos je izračunat (665/615) za svaki bazenčić i podešen za određivanje konstante inhibicije (IC50).
Ispitivanje JMJD2C
[0594] Sposobnost ispitivanih jedinjenja za inhibiranje aktivnosti JMJD2C je određivana u formatu ploče od 384-bazenčića, pod sledećim reakcionim uslovima: 0,3 nM JMJD2C, 300 nM H3K9me3-biotin obeleženog peptida (Anaspec kat # 64360), 2 μM alfa-ketoglutarne kiseline u testiranom puferu od 50 mM HEPES, pH7,3, 0,005% Brij35, 0,5 mM TCEP, 0,2 mg / ml BSA, 50 μM natrijum L-askorbata i 2 μM amonijum gvožđe (II) sulfata. Reakcioni proizvod je određen kvantitativno pomoću TR-FRET metode, nakon dodavanja reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-alofikocijanin (Prozyme) i Europium-anti-di-metilovanog histon H3 lizin 9 (H3K9me2) antitela (PerkinElmer) u prisustvu 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu (PerkinElmer), pri konačnoj koncentraciji od 50 nM i 1 nM, respektivno.
[0595] Ispitivana reakcija je inicirana sledećim: 2 μl smeše 900 nM H3K9me3-biotin obeleženog peptida i 6 μM alfa-ketoglutarne kiseline sa 2 μl serijski razblaženog inhibitora od 11-tačaka u 3% DMSO je dodato u svaki od bazenčića ploče, nakon čega je sledilo dodavanje 2 μl 0,9 nM JMJD2C za iniciranje reakcije. Reakciona smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i okončana dodavanjem 6 μl 5 mM EDTA u LANCE detekcionom puferu, koji sadrži 100 nM Phycolink Streptavidin-alofikocijanina i 2 nM Europium-anti-H3K9me2 antitela. Ploče su očitane pomoću EnVisionMultilabel čitača u TR-FRET režimu (ekscitacija na 320nm, emisija na 615nm i 665nm) nakon 1 sata inkubacije na sobnoj temperaturi. Odnos je izračunat (665/615) za svaki bazenčić i podešen za određivanje konstante inhibicije (IC50).
[0596] Kvantifikovana je sposobnost ovde prikazanih jedinjenja, da inhibiraju aktivnost demetilaze i određena je odgovarajuća vrednost IC50. Tabela 3 obezbeđuje vrednosti IC50različitih ovde opisanih jedinjenja.
TABELA 3
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
PRIMER 2: In vitro ćelijsko ispitivanje
[0597] Razvijen je test za merenje stepena ćelijske inhibicije KDM5A i 5B. Ovaj kvantitativni imuno-blot test meri količinu trimetilovanog histona H3 kod aminokiseline Lizin broj 4, specifičnog supstrata i proizvoda direktne enzimske aktivnosti histonskih demetilaza KDM5A i KDM5B iz ekstrakata ćelijske linije ZR-75-1 raka dojke.
Princip ispitivanja
[0598] Ovaj test je fluorometrijski imunotest za kvantifikaciju trimetil H3K4 ekstrahovanog iz ćelija tretiranih sa ispitivanim jedinjenjem i koristi se kao mera ćelijske inhibicije KDM5A/ B.
Metoda ispitivanja
[0599] ZR-75-1 (PTEN null, ER ) ćelije raka dojke brojno 50,000 (ATCC) su zasejane u svaki od bazenčića ploče sa 96 bazenčića, tretirane sa kulturom tkiva, a zatim izložene razblaženju ispitivanog jedinjenja od 11 tačaka sa konačnim rasponima koncentracije ispitivanog jedinjenje u opsegu od 1250 μM do 10 nM. Ćelije su ostavljene u prisustvu ispitivanog jedinjenja 72 sata. Pripremljeni su ekstrakti koji sadrže sve ćelijske histonske materijale korišćenjem lize na bazi deterdženta i metoda sonifikacije. Ovi lizati su naknadno normalizovani na ukupni sadržaj proteina korišćenjem kolorimetrijskog testa bicinhoninične kiseline (MicroBCA Pierce / Thermo Scientific). Normalizovani ćelijski ekstrakti su zatim podvrgnuti tipičnoj proceduri imunoblot analize korišćenjem NuPage reagenasa (Life Technologies). Elektroforetski odvojeni histoni su zatim preneseni i imobilisani pomoću poliviniliden difluoridne membrane (Immobilon-FL Millipore). Količina trimetilovanog lizina 4 histona H3 je detektovana korišćenjem antitela specifičnog za trimetilovano stanje (Cell Signaling Technologies) i kvantifikovana na infracrvenom uređaju za snimanje, korišćenjem denzitometrijskog softverskog paketa (Odyssey CLx, Image Studio, Li-Cor). Ova pozadinski odbijena denzitometrijska vrednost je prijavljena kao odnos količine GAPDH za taj uzorak, a zatim je izračunata kao procenat DMSO tretiranog uzorka. Softverski paket XL-fit (IDBS) je zatim korišćen za izračunavanje relativne IC50vrednosti za serije razblaženja datog ispitivanog jedinjenja prema jednačini:
fit = (D ((Vmax * (x<˄>n)) / ((x<˄>n) (Km<˄>n)))).
[0600] Tabela 4 daje ćelijske IC50vrednosti različitih jedinjenja koja su ovde prikazana.
Tabela 4
(nastavak)
PRIMER 3: In Vivo ksenografska studija
[0601] Pelete sa vremenskim oslobađanjem koje sadrže 0,72 mg 17-β estradiola su subkutano implantirane nu / nu miševima. MCF-7 ćelije su gajene u RPMI koji sadrži 10% FBS, pri 5% CO2, 37 ° C. Ćelije su spuštane i ponovo suspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigela, pri 1 X 10<7>ćelija / ml. MCF-7 ćelije su subkutano injektovane (100 μL / životinji) na desnoj strani, 2-3 dana nakon implantacije peleta i volumen tumora (dužina x širina<2>/2) je praćen dvonedeljno. Kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~200 mm<3>, životinje su randomizovane i lečenje je započeto. Životinje su tretirane sa nosačem ili jedinjenjem dnevno, tokom 4 nedelja. Zapremina tumora i telesna težina su kontrolisane dvonedeljno tokom studije. Po završetku perioda tretmana uzeti su uzorci plazme i tumora za farmakokinetičke i farmakodinamičke analize, respektivno.
III. Priprema farmaceutskih doznih oblika
PRIMER 1: Oralna tableta
[0602] Tableta je pripremljena mešanjem 48 težinskih % jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45 težinskih % mikrokristalne celuloze, 5 težinskih % nisko supstituisane hidroksipropil celuloze i 2 težinska % magnezijum stearata. Tablete su pripremljene direktnom kompresijom. Ukupna težina komprimovanih tableta se održava na 250-500 mg.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mula (I) gde, X je alkil, ili -L-R<1>; L je jedna veza, ili C1-C6 alkilen; R<1>je karbociklil, aril, heterociklil ili heteroaril; Y je vodonik ili
    i R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil, ili karbociklilalkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X alkil i alkil je jedan C1-C6 alkil.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je alkil supstituisan sa najmanje jednim od fluoro, hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino, diakilamino, -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>, N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, -NR<4>SO2R<3>, -CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2, ili -SO2R<3>, gde je svaki R3 nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je L veza; poželjno, naznačeno time što je R<1>aril.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je aril jedna fenil grupa.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je fenil supstituisan sa najmanje jednim halogenom, alkilom, hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino, diakilamino, arilom, heteroarilom, karbociklilom, heterociklilom, -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, -N(R<4>)COR<3>, -N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, -NR<4>SO2R<3>, -CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2ili -SO2R<3>, gde je svaki R<3>nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je heteroaril grupa izabrana od benzimidazolila, benzofuranila, furanila, izotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, izoksazolila, oksazolila, pirolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila ili tiofenila.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je heteroaril grupa supstituisana sa najmanje jednim halogenom, alkilom, grupama hidroksi, alkoksi, ariloksi, amino, alkilamino, arilamino, diakilamino, -NHCOR<3>, -NHCO2R<3>, -NHCONHR<3>, - N(R<4>)COR<3>, N(R<4>)CO2R<3>, -N(R<4>)CONHR<3>, -N(R<4>)CON(R<4>)R<3>, -NHSO2R<3>, -NR<4>SO2R<3>, - CONH2, -CONHR<3>, -CON(R<3>)2, -COR<3>, -SO2NH2, -SO2NHR<3>, -SO2N(R<3>)2, -SO2R<3>, gde je svaki R3 nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila ili heterociklila, a svaki R<4>je alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je heteroaril grupa supstituisana sa grupom izabranom od arila, heteroarila, karbociklila, heterociklila, ili pirazolila koji ima strukturu:
    gde je R5 grupa izabrana od alkila, karbociklila, heterociklila, karbociklilalkila, heterociklilalkila, aralkila ili heteroarilalkila.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što je R<5>grupa jedan C1-C6 alkil, opciono supstituisana sa najmanje jednom grupom izabranom od hidroksi, C1-C4 alkoksi, amino, C1-C4 alkilamino, C1-C4 diakilamino, piperidinil, pirolidinil ili morfolinil; ili naznačeno time, što je R<5>jedan heterociklil odabran od 4-tetrahidropiranila, 1-morfolinila, ili 4-piperdinila koji ima strukturu:
    gde je R<6>-COR<7>, -CO2R<7>, -CONHR<7>, ili -SO2R<7>, gde je svaki R7 nezavisno izabran od alkila, arila, heteroarila, karbociklila, ili heterociklila.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je L jedan C1-C6 alkilen, opciono jedan C1-C4 alkilen; i R<1>je fenil, jedan 3- do 7- člani karbociklil, jedan 5- ili 6-člani heteroaril, ili jedan 4- do 6-člani heterociklil koji sadrži kiseonik.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je Y
    i R<2>je alkil, heterociklil, heterociklilalkil, karbociklilalkil; gde je pomenuti alkil metil ili C2-C4 alkil i gde je pomenuti alkil opciono supstituisan sa najmanje jednim hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, diakilamino ili fluoro supstituentom; gde je pomenuti heterociklil opciono jedan 4- do 6-člani heterociklil koji sadrži kiseonik ili azot; gde je pomenuti heterociklilalkil opciono C1-C3 alkilen, ili jedan 4- do 6-člani heterociklil koji sadrži kiseonik ili azot; i gde se pomenuti karbociklilalkil opciono sastoji od C1-C3 alkilena ili jednog 3- do 7-članog karbociklila.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 ili kompozicija prema patentnom zahtevu 13, za upotrebu u lečenju raka.
  15. 15. Postupak in vitro za inhibiranje enzima histon demetilaze, koji obuhvata dovođenje u kontakt enzima histon demetilaze sa jedinjenjem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12.
RS20171070A 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitori histon demetilaze RS56561B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361791406P 2013-03-15 2013-03-15
EP14768099.5A EP2970211B1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Histone demethylase inhibitors
PCT/US2014/024998 WO2014151106A1 (en) 2013-03-15 2014-03-12 Histone demethylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56561B1 true RS56561B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=51580888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171070A RS56561B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-12 Inhibitori histon demetilaze

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9994562B2 (sr)
EP (1) EP2970211B1 (sr)
JP (1) JP6332654B2 (sr)
AU (1) AU2014235280B2 (sr)
CA (1) CA2903465A1 (sr)
CY (1) CY1119476T1 (sr)
DK (1) DK2970211T3 (sr)
ES (1) ES2644828T3 (sr)
HR (1) HRP20171609T1 (sr)
HU (1) HUE034906T2 (sr)
LT (1) LT2970211T (sr)
PL (1) PL2970211T3 (sr)
PT (1) PT2970211T (sr)
RS (1) RS56561B1 (sr)
SI (1) SI2970211T1 (sr)
SM (1) SMT201700493T1 (sr)
WO (1) WO2014151106A1 (sr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
RS56561B1 (sr) 2013-03-15 2018-02-28 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibitori histon demetilaze
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
KR20170048591A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 히스톤 데메틸라제 억제제
SG11201702075QA (en) 2014-10-29 2017-04-27 Dong A St Co Ltd Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6889661B2 (ja) * 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
US20170057955A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Pyridopyrimidinone Compounds for Modulating the Catalytic Activity of Histone Lysine Demethylases (KDMs)
JP6970681B2 (ja) * 2016-03-15 2021-11-24 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
ES2969239T3 (es) 2016-05-27 2024-05-17 Gilead Sciences Inc Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
TWI868958B (zh) 2017-01-31 2025-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN112955435B (zh) 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
JP7712352B2 (ja) 2020-08-07 2025-07-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ATE468336T1 (de) 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
AR045697A1 (es) * 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP1784175A4 (en) 2004-08-23 2009-07-22 Merck & Co Inc INHIBITORS OF ACT ACTIVITY
US20110319409A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Cox Christopher D 7-aza-quinazoline pde10 inhibitors
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS56561B1 (sr) 2013-03-15 2018-02-28 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibitori histon demetilaze
KR20170048591A (ko) 2014-09-17 2017-05-08 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 히스톤 데메틸라제 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
US9994562B2 (en) 2018-06-12
AU2014235280B2 (en) 2017-08-31
WO2014151106A1 (en) 2014-09-25
SI2970211T1 (sl) 2017-12-29
JP2016512834A (ja) 2016-05-09
AU2014235280A1 (en) 2015-09-17
CA2903465A1 (en) 2014-09-25
PT2970211T (pt) 2017-10-31
PL2970211T3 (pl) 2018-01-31
DK2970211T3 (en) 2017-10-16
EP2970211A1 (en) 2016-01-20
EP2970211B1 (en) 2017-07-26
EP2970211A4 (en) 2016-08-03
US20180319793A1 (en) 2018-11-08
ES2644828T3 (es) 2017-11-30
SMT201700493T1 (it) 2017-11-15
LT2970211T (lt) 2017-10-25
US20160039808A1 (en) 2016-02-11
HUE034906T2 (hu) 2018-03-28
US10526327B2 (en) 2020-01-07
CY1119476T1 (el) 2018-03-07
JP6332654B2 (ja) 2018-05-30
HRP20171609T1 (hr) 2017-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2970211T3 (en) HISTONDEMETHYLASE INHIBITORS
JP6851418B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
EP3137169B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CA2894399A1 (en) Histone demethylase inhibitors
HK1231860B (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1231860A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
HK1235332A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1