CS594082A2 - Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production - Google Patents
Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS594082A2 CS594082A2 CS825940A CS594082A CS594082A2 CS 594082 A2 CS594082 A2 CS 594082A2 CS 825940 A CS825940 A CS 825940A CS 594082 A CS594082 A CS 594082A CS 594082 A2 CS594082 A2 CS 594082A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- hydroxy
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 10
- -1 2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy Chemical group 0.000 title description 45
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000007883 cyanide addition reaction Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 84
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 5
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XVXLEAXBSGQNCK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propane-2-thiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(S)COCC1=CC=CC=C1 XVXLEAXBSGQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl benzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-(acetyloxymethoxy)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(COC(C)=O)COC(C)=O DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSZKHEYZLNPIEJ-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]propyl] acetate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(COC(C)=O)COC(=O)C)C=N2 NSZKHEYZLNPIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(phenylmethoxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(O)COCC1=CC=CC=C1 ARLSYSVVBAMYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGICPKBRQDDX-UHFFFAOYSA-N 1,3-diacetoxypropane Chemical compound CC(=O)OCCCOC(C)=O DSVGICPKBRQDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPCBPIYSNBNMR-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethylsulfanyl)propane Chemical compound CCCSCCl IUPCBPIYSNBNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)=O)C=C1 DYYLCPSSSFWEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N S-Ethyl thioacetate Chemical compound CCSC(C)=O APTGPWJUOYMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- REXRKIDYWJFGDK-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-propanoyloxypropyl] propanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(COC(=O)CC)COC(=O)CC)C=N2 REXRKIDYWJFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012961 medicinal therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)(C)C([O-])=O WFMNHCSATCWAAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
R W Á·· VT 2 τ„ · 4* ý ti X i? * · -X, · 'Ό Xí
> O Q 5 C· V) xj< m .^ »< r·'~< m.?
CO
b 'LLJ Č 01 3 AA2 A$
r™
O 4i>. oe cz- to 4^ ο- ν-
Autor vynálezu 8CHABFFFR HOWART) 0OKN, RALFIOH(Norťň Ofirolina? Sp. st. a.)
Majiťel patentu TRP VELLOOMP ΤΟΤΤΝΡΛΤΤΟΝ LIMITED. LONDÝN (Velké Británie) Název vynálezu Způsob výroby antivirálnč účinných 2~amino"9“L (S-íTydroxy-l “byúroxyinetbyle t b o xy) me t T ly 1j ρυτ inů Příhléěeno
Velké Británie
•nxr efi A r* OF ..c v Páévo přednosti od 11. 08. 81 (81 24444)
P 8 A Η A 1,
8RA
L ! T W
Tento vynález se týká způsobu výroby 2-amino--9-C(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)methyl3purinů·
Tyto sloučeniny mají antivirální účinky, a proto se zdetaké pojednává o farmaceutických a veterinárních směsích,které obsahují tyto sloučeniny a o jejich použití přiléčení virových infekcí u savců. K.K. Ogilvie a M.P.Gillen v Tetrahedron Letters21. 327 - 330 (1980) popisují syntézu bis(hydroxymethyl)-methoxymethylových derivátů adeninu obecného vzorce
HO
HO kde
B
znamená adenino v? "X f která spočívá v kondenzaci β-chlorpuripp s lýj-^dibenzyl·oxy-2-chlormethoxypropanem v dimethylfořs^J^tu s ob-sahem triethylaminu po dobu 16 hodin za teploty míst- nosti. Získaná sloučenina byla podrobena biologickýmtestům, ale nebyla zjištěna žádná biologická aktivita.
Podle uvedené zprávy byla sloučenina testována adeno-sindearainázou a bylo zjištěno, že je špatným substrátempro enzym a slabým kompetetivním inhibitorem. V britském patentovém spisu δ. 1 523 865jsou popsány substituované puriny obecného vzorce R* ,1 R' CH-X-CH-CH-R5 R6 R3 R4 kde znamená atom kyslíku nebo atom síry, R' ,1 představuje atom halogenu, hydroxyskupinu,atom vodíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, 4 -
alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupi-nu, dialkylaminoskupinu nebo azidoskupinu, o R znamenáá atom vodíku, atom halogenu, amino- skupinu nebo azidoskupinu, R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, hydroxy-alkylovou skupinu, benzyloxyalkylovou skupinunebo skupinu fenylovou, R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylo- vou skupinu, c R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, amino- skupinu, alkylosou skupinu, hydroxyalkylovouskupinu, benzoyloxyskupinu, benzoyloxymethy-lovou skupinu, benzyloxyskupinu, sulfamoyloxy-skupinu, fosfátovou skupinu, karboxypropionyl-oxyskupinu, acetoxyskupinu nebo substituovanoukarbamoylovou skupinu vzorce -NH-CO-Z, ve kterém Z znamená alkylovou skupinu, arylovouskupinu nebo aralyklovou skulinu popřípadě
- 4a - substituovanou jednou nebo několika sulfo-nylovými skupinami, aminoskupinami, karbamoylo-vými skupinami nebo atomy halogenu, g R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, 2 3 s podmínkou, že když X znamená atom kyslíku, R , R , R^ a R^ znamenají vždy atom vodíku a R^ značí hydroxysku-pinu, atom vodíku nebo benzyloxyskupinu, potom R^ nezna-mená aminoskupinu nebo metfeylaminoskupinu a když R jfjÉznamená atom vodíku, potom R nepředstavujeatom chloru, jakož i jejich solí.
Tyto sloučeniny se podle britského patentu δ. 1 523 865 vyrábějí třemi odlišnými způsoby a to bučíodštěpením skupiny OY, kde Y znamená alifatický neboaromatický acyl nebo arylmethylovou skupinu, a je na místěskupiny R^ ve vyráběném produktu, hydrolýzou nebohydrogenolýzou za vzniku sloučeniny svrchu uvedeného obec-ného vzorce, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, nebo převedením atomu halogenu, aminoskupiny, hydroxysku-piny, azidoskupiny, aralkoxyskupiny nebo merkaptoskupiny
- 4b - substituujících kruhový heterocyklický systém na atomuuhlíku v místě, kde je v konečném produktu přítomen bužjeden ze substituentů R a S nebo jsou přítomny obatyto substituenty, nebo nechá se reagovat heterocyklická sloučenina odpovídajícíkruhovému systému v konejáčném produktu a sloučeninaodpovídající bočnímu řetězci v konečné sloučenině, při-čemž obě výchozí látky v místě jejieh spojení obsahujískupiny reakcí se odštěpující·
Svrchu uvedené sloučeniny, popsané v britském patentu č. 1 523 865, mají antivirální účinek protirůzným skupinám DNA s SNA virů, jak in vivo, tak invitjwř· Zejména tyto sloučeniny mají účinek proti skupiněherpes virů, která zahrnuje Herpes simplex, Herpes zostera Herpes varicella. Tyto sloučeniny tedy potlačujívirová onemocnění, jako je herpetická keratitida, herpe-tická encefalitida, záněty kůže a infekce genetálií.
Ze sloučenin jmenovitě uvedenýeh v britském patentu č. 1 523 865 byl 9-í2-hydroxyethoxymethyl)guanin, jinakznámý jako acyklovir, zjištěn jako látka, která je účin-ná vůči mnoha infekcím způsobeným Herpes simplex, alemá tu nevýhodu, že je špatně rozpusiný ve vodnýchsystémech· - 4c 9-C(2-Hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)methyl3-guanin a odpovídající 6-aminoanalog jsou zahrnuty vobecném vzorci britského patentu δ. 1 523 865, ale v žádné části tohoto patentového spisu nejsou speciálněuvedeny.
Nyní bylo neočekávaně shledáno, že sloučeninyníže uvedeného obecného vzorce I, na rozdíl od slouče-nin popsaných v britském patentovém spisu δ. 1 523 865,dříve zkoušených, mají výhodnou antivirální účinnost,dostatečnou k léčbě koáské rhinopneumonitidy, kterou vy-volává virus equinae rhinopnuemonitidis in vivo. Přizkouškách těchto sloučenin na myších bylo také zjištěno,že mají výhodnou účinnost proti hepatieké encefalitidě.Dále tyto sloučeniny selektivně přečěí známé sloučeninyvětší rozpustností ve vodě, vřetně acyfeloviru, cožzlepšuje možnost dosahování vyšších hladin léčiva «Β «Μ ®-/~/2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy/methylJTguahin a9-/"" /2-hy droxy-l-hy droxyme thylethoxy/methylJ7-2,6-diaminopurin.
Jak je výše uvedeno, sloučeniny obec-ného vzorce I mají důležitou výhodu v tom, že jsourozpustnější ve vodě než aeyklovir. Tak sloučeninyobecného vzorce I, kde X je atom kyslíku a R je hydro·xylová skupina nebo aminová skupina, mají rozpustnos-ti 0,4 až 0,5 % hmotnostních a 2 až 3 % hmotnostníve srovnání s rozpustnostní 0,14 $ hmotnostních proaeyklovir.
Soli sloučenin obecného vzorce I, kterémohou být výhodně použity v terapii, zahrnují fyzio-logicky vhodné soli organických kyselin, jako je ky-selina mléčná,, kyselina octová, kyselina jablečnánebo kyselina p-toluensulfonová, stejně jako fyzio-logicky vhodné soli minerálních kyselin, jako je ky-selina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Estery sloučenin obecného vzorce 1,které mohou být běžně používány v terapii, zahrnujíestery, obsahující formyloxy-skupinu nebo /na- příklad C^<_g/-alkanoyloxy-skupinu, například acetoxy-
o 4 nebo propionyloxyskupinu, případně substituovanou aral-kanoyloxyskupinu, fnapříklad fenyl-Cj-4t-alkanoyloxysku-pinu, jako je fenyl^ceioxyskupina nebo případně sdeti-tuovanou aroyloxyesterovou skupinu, například benzoylo-xy- nebo naftoyloxyesterovou skupinu, v jedné nebo oboukoncových polóhách 9 postranního řetězce sloučeninobecného vzorce I. Výše zmíněné aralkanoyloxy- a aroyloxyesterovéskupiny mohou být substituovány, například jedním nebovíce halogenovými atomy (například chlorem nebo bromem)nebo aminoskupinfiu, nitrilovou skupinou nebo sulfamidovouskupinou, přičemž arylový zbytek této skupiny výhodněobsahuje 6 až 10 atomů uhlíku. obecného
Vynálezvzorce I také poskytuje bioprekursory sloučenina jejich fyziologicky přijatelné soli a estery. To jsou sloučeniny, kteréjí na sloučeniny obecného vzorce T a se in vivo přeměnu-jejich výše zmíněné deriváty.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli a jv » estery jsou známé látky. V Sestee-a 1σvenokém patentu č. 4“$ íýPV 6312-_£U4 je popsán a, chráněn způsob výroby těchto sloučenin.
oQ ί
Nyní byl nalezen nový způsob výroby těchtosloučenin, který je proti jiS známému způsobu technickyi ekonomicky výhodnější. Tento dosud nepopsaný způsob"výroby sloučenin, obecného vzorce I a jejich solí a este-ru je analogickým postupem, který je obdobný přípravěsloučenin podobné i struktury, jako jsou způsoby popsané v britském paten-tovém spise δ. 1 523 865.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby2-amino-9-C(2-hydroxy-l-hydroxymethylethoxy)methyl3pu-rinů obecného vzorce I uvedeného svrchu a jejich fyziologicky přijatelných solí a esterů, jehož podstataspočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
A ch2xchgh2ow I \ ch2owx ve kterém
X má výše uvedený význam a W a každá znamená atom vodíku nebo alkanoylovou sku- pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylovou skupi-nu/^eyylmo thylo vou-skupimý neb o trialkylsily-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkylové části, Y znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylovou skupinu,arylmethylovou skupinu nebo trialkylsilylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alky-lů a Z znamená skupinu vzorce -QY nebo -NHY, kde Y má výše uvedený význam, za předpokladu, že znamená-li X atom kyslíku a Z hydro-xyskupinu, pak každý ze substituentů W a znamenábuá alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboaroylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v každé alkylové části, podrobí zpracování k odštěpení přítomných skupin W,a $ hydrolýzou, hydrogenolýzou nebo solvolýzou, zavzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo jejího esteru, a popřípadě se provede alespoň jednaz dále uvedených konverzí v jakémkoli požadovaném pořadí,a to i) tam, kde výsledným produktem je báze, převádíse tato báze na fyziologicky přijatelnou adičnísůl s kyselinou, ii) tam, kde je výsledným produktem adiční sůl s ky-selinou, převádí se tato sůl na základní bázi, iii) tam, kde je výsledným produktem sloučenina obec-ného vzorce I nebo její sůl, převádí se tatosloučenina nebo její sůl na fyziologicky přija-telný ester této sloučeniny nebo soli, a/nebo iv) tam, kde je výsledným produktem ester sloučeni-ny obecného vzorce I, převádí se tento ester na základní sloučeninu obecného vzorce I nebojejí fyziologicky přijatelnou sůl. U způsobu podle tohoto vynálezu se skupiny W, W1 a Y s výhodou volí takto£ Značí-li tyto substituen-ty alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodnějde o acetylovou skupinu, představují-li aroylové sku- - 9a - piny, pak jde například s výhodou o benzoylovou skupi-nu, v případě ary lmethylových skupinýVs výhodou jde obenzylovou skupinu a v případě trialkylsilylových skupins 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části se napří-klad s výhodou jedná o trimethylsilylovou skupinu.
Alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylové skupiny^ ary|mothylevé skupiny a trialkylsilylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,značící substituenty Ϊ, / a I mohou být v předcháze-jícím nebo následujícím textu také označovány společnýmoznačením “chránící skupiny" nebo "Blokující skupiny", o
Arylmethylové skupiny se mohou odstraň4atnapříklad hydrogenolýzou, jako hydrogenací v přítomnos-ti Raneyova niklu nebo palladiového katalyzátoru nebopůsobením jžlsodíku v kapalném amoniaku. Acylové chránícískupiny, spadající pod svrchu uvedené vymezení, mohoubýt odstraněny například hydrolýzou za použití aminu,jako je methylamin nebo triethylamin, výhodně ve vodnémprostředí. Trialkylsilylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku se mohou odstraňovat například solvolýzou, účelněpůsobením alkoholického nebo vodného amoniaku, neboalkoholýzou.
Podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny
- 10 - obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatel-né soli a estery pro použití při léčbě nebo profy-laxi virových onemocnění u živočichů, napříkladu savců jako je člověk. Sloučenina jsou zejménavýhodné pro léčení nebo profylaxi onemocnění vy-volaných r&znými DBA viry, jako jsou infekce vy-volané viry herpes, například herpes simplex,varicella nebo zoster, cytomegalovirus, stejně jakonemocí vyvolaných hepatitis B viry nebo Epstein-Barrovými viry.
Sloučeniny obecného vzorce I mohoubýt také použity pro léčení nebo profylaxi papi-lomů nebo bradavičnatých virových onemocnění. Kro-mě použití v humánní medicinální terapii sloučeninyobecného vzorce I mohou být podávány jiným živoči-chům pro léčení nebo profylaxi virových onemocně-ní, například jiným.' savcům. Hapříklad sloučeninyvzorce I jsou zvlášt výhodné pro léčení koňské rhinopneumonitidy
Xc/ Předložený vynález zraké vytrvání způsobu léčení nebo profylaxe virových onemocněníu živočichů, například savců jako je člověk, kterýzahrnuje podávání účinného antivirálního množstvíslončeniny obecného vzorce I nebo fyziologicky vhod· -lí- né soli nebo esteru, této sloučeniny příslušnémuživočichu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejichfyziologicky vhodné soli a estery /dále souhrnněnazývané jako aktivní složky/ mohou být podáványcestou vhodnou pro stav, který má být léčen, přičemžtyto vhodné cesty zahrnují podání orální, rektální,nasální, topické /včetně bukálního a sublinguální-ho/, vaginální a parenterální /včetně subkutánního,intramuskulárního, intravenózního, intradermálního,intrathekálního a epidurálního/. Je třeba poznamenat,že výhodná cesta se může měnit například se stavempříjemce.
Pro každé z výše vyznačených využitía indikací bude množství požadované aktivní složky/jak byla výše definována/ záviset na více fakto-rech včetně vážnosti stavu, který má být léčen atotožnosti příjemce a bude v základě na uváženípřítomného lékaře nebo veterináře. Obecně však prokaždé z těchto využití a indikací bude vhodná účin-ná dávka v rozmezí 0,1 až 250 mh na kg tělesnéhmotnosti příjemce na den, výhodně v rozmezí 1 až 100 - 12 - mg na kg tělesné hmotnosti na den a nejvýhodnějiv rozmezí S až 20 mg na kg tělesné hmotnosti zaden} optimální dávka je asi 10 mg na kg tělesnéhmotnosti za den. /Pokud není jinak uvedeno, všech-ny hmotnosti aktivní složky jsou počítány pro zá-kladní sloučeninu onecného vzorce I: pro soli aestery této sloučeniny se hodnoty proporcionálnězvýší./
Požadovaná dávka se výhodně podává ja-ko dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek podá-vaných ve vhodných intervalech během dne. Tytodílčí dávky mohou být podávány v jednotkové dáv-kovači formě, například obsahující 10 až 1 000 mg,výhodně 20 až 500 mg a nejvýhodněji 100 až 400 mgaktivní složky na jednotkovou dávkovači formu. I když je možné, aby aktivní složkybyly podávány samotné, je výhodné podávat je ve for-mě léčivých přípravků. Tyto přípravky, jak proveterinární, tak humánní použití, tohoto vynále-zu obsahují alespoň jednu aktivní složku, jak by-la výše definována společn‘ě s alespoň jedním vhod-ným nosičem pro tuto aktivní složku a případně ji-nými terapeutickými složkami. Hosič nebo nosiče - 13 - musí být ”přijatelné” v tom smyslu, aby byly kom-patibilní s ostatními složkami přípravku a nebylyškodlivé pro použivatele /pacienta/. léčivými přípravky jsou přípravky vhod-né pro podávání orální, rektální, nasální, topické/včetně podávání sliznicí ústní dutiny a sublinguál-ního/, vaginální nebo parenterální /včetně subkután-ního, intramuskulárního, intravenúzního, intrader-málního, intrathekálního a epidurálního podávání/.Přípravky mohou být běžně předkládány v podobě jed-notkových dávek a mohou být připravovány jakýmkoliznámým postupem farmaceutické technologie. Takový-mi postupy je spojování účinné složky s nosičem,který tvoří alespoň jednu přísadu. Všeobecně sepřípravky připravují stejnoměrným a dokonalým spo-jováním účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemněrozmělněnými tuhými nosiči nebo s oběma a pak, je-lito nutné, se tvaruje výrobek. léčivé přípravky podle vynálezu vhod-né pro orální podávání mohou být předkládány v od-dělených jednotkách jako jsou tobolky, kapsle ne-bo tablety, přičemž každá obsahuje předem stanovené - 14 - množství účinné složky; jako prášky nebo granule;jako roztok nebo suspenze ve vodném, kapalném nebonevodném kapalném médiu; nebo jako emulze typuolej ve vodě nebo emulze voda v oleji. Účinná slož-ka můž být také podávána nako velká kulička /bolus/suspenze nebo pasta.
Tableta může být vyráběna lisováníminebo odléváním, případně s alespoň jednou přísadou.Lisované tablety mohou být vyráběny lisováním vevhodném stroji, přičemž se stlačuje účinná složkav sypké formě jako je prášek nebo granule, případ-ně ve směsi s pojivém, klouzadlem, inertním zřeňovad·lem, konservačním prostředkem, povrchově aktivnílátkou nebo dispergačním prostředkem. Odlévané ta-blety mohou být vyráběny odléváním ve vhodném stro-ji, a to odléváním směsi práškovité sloučeniny smá-čené inertním kapalným zřežovadlem. Tablety mohou .být případně povlékány nebo rýhovány a mohou býtupravovány tak, aby bylo zajištěno pomalé a řízenéuvolňování jejich účinné složky.
Pro infekční ochoření oka nebo ji-ných zevních tkání, například úst a kůže, mohou býtléčivé přípravky výhodně aplikovány jako lokální - 15 masti nebo krémy, obsahující účinnou složku v množvství například 0,075 až 20 % hmotnostních, výhodné0,2 až 15 % hmotnostních a nejvýhodněji 0,5 až 10hmotnostních. Pro přípravu masti lze účinné složkypoužít buS s parafinovým nebo s vodou mísitelnýmmasíovým základem. Alternativně může být účinnásložka upravena jako krém s krémovým základem typuolej ve vodě.
Je-li třeba, pak vodná fáze krémové-ho základu může obsahovat například až 30 % hmot-nostních vícemocného alkoholu, to je alkoholu, kte-rý má dvě nebo vícejKydroxylové skupiny, jako je propylengylkol, butanvl,*3-diol,mannitol, sorbitol,glycerol a pólyethylenglykol a jejich směsi. lokál-ní přípravky mohou případně obsahovat sloučeninu,která zvyšuje vstřebávání nebo průnik účinné slož-ky kůží nebo jinými krajinami těla. Příklady tako-výchto látek zvyšujících průnik kůží jsou dimethyl-sulfoxid a příbuzné analogy.
Olejová fáze emulzí podle vynálezu mů-že být tvořena ze známých složek známým způsobem,Zatímco tato fáze může obsahovat pouze emulgátor - 16 /jinak známý jako emulgent/, vhodně obsahuje směs alespoň jednoho emulgátoru s tukem nebo olejem nebojak s tukem tak s olejem. Výhodně je obsažen hydro-filní emulgátor společně s lipofilním emulgátorem,který působí jako stabilizátor. Je také výhodné, abyobsahovala jak. ol^j tak tuk. Společně emulgátor neboemulgátory se stabilizátorem nebo stabilizátory vytvá-řejí tzv. emulgační vosk a tento vosk spolu s olejema/nebo tukem t vytváří tzv. emulgační mastový základ,který tvoří olejově dispergovanou fázi krémových pří-pravků.
Emulgenty a stabilizátory emulze vhod-né k použití v přípravcích tohoto vynálezu zahrnujíTween 60, Spán 80, cetostearinalkohol, myristyalko-hol, glycerylmonostearát a laurylsulfát sodný.
Volba vhodných olejů nebo tuků pro přípravky se zakládá na dosažení požadovaných kosmetickýchvlastností, protože rozpustnost účinné sloučeninyve většině obvykle používaných olejů ve farmaceu-tických emulsích přípravcích je velmi nízká. Takkrém by měl být výhodně nemastný, nepotřísňující avypratelný produkt vhodné konsistence, aby nedochá-zelo k vytékání z tub nebo jiných nádob. Mohou být - 17 - použity mono nebo dialkylestery s přímým nebo roz-větveným řetězcem, jako je diisoadipát, isocetyl-stearát, propylenglykoldiester, mastných kokosovýchkyselin, isopropylmaristát, decyloleát, isopropyl-palmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát ne-bo směs esterů, s rozvětveným řetězcem známé jakoCrodamol CÁP, přičemž poslední tři látky jsou vý-hodnými estery. Ty mohou být použity bučí. samostatněnebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlast-nostech. V jiném případě mohou být použity lipidyo vysoké teplotě tání, jako je bílý měkký parafina/nebo kapalný parafin nebo jiné minerální, oleje. Přípravky vhodné pro lokální podává-ní do oka jsou oční kapky, v nichž je účinná složkarozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči,zejména ve vodném rozpouštědle pro účinnou složku.Účinná složka je výhodně přítomna v těchto příprav-cích v koncentraci 0,5 až 30 ¢, výhodně 0,5 až 10 %zejména kolem 1,5 % hmotnostního. Přípravky vhodné pro topické podá-ní v ústech jsou pastilky obsahující účinnou slož-ku a vonnou bázi, obvykle sacharosu a arabskou gu-mu nebo tragent. - 18
Pastilky obsahují aktivní složku v inertním zákla-du, jako je želatina a glycerín nebo sacharosa a arab-ská guma. Ústí vody obsahují aktivní složku ve vhod-ném kapalném nosiči. Přípravky pro rektální podání mohoubýt předkládány ve formě čípků s vhodnou bází obsa-hující například kakaové máslo nebo salicylát. Přípravky vhodné pro nosní podávání,ve kterých je nosič tuhou látkou, obsahují hrubý prá-šek o velikosti částic např. v rozmezí 20 až 500 mikrometrů, který může být podáván ve formé šnupce, to jerychlým vdechnutím nosním průduchem z nádoby s práš-kem, držené těsné u nosu. Vhodnými přípravky, v nichžje nosičem kapalina pro podání například jako nosníspray nebo nosní kapky, jsou vodné nebo olejové roz-toky účinné složky. Přípravky vhodné pro vaginální podává-ní mohou být upraveny jako pesary, tampony, krémy,želé, pasty, pěny nabo sprayové přípravky, obsahují-cí vedle účinné složky takové nosiče, o kterých jeznámo, že jsou vhodné. - 19 - Přípravky vhodnými pro parenterálnípodávání jsou vodné a nevodné sterilní injekčníroztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry,bakteriestatiká a přísady pro isotonizaci příprav-ku s krví předpokládaného uživatele, vodné a nevod-né sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspen-zní prostředky a zahuštovací prostředky. Přípravkymohou být předkládány v jednodávkových nebo více-dávkových obalech, například ve formě zatavenýchampulí a mohou být skladovány ve lyofilizovánémstavu vyžadujícím jen přidání sterilního kapalnéhovehikula, například vody pro injekce, bezprostřed-ně před použitím. Injekční roztoky a suspenze mohoubýt připravovány ex tempore ze sterilních prášků,granulí a tablet výše popsaného druhu. Výhodnými jednotkovými dávkovačími pří-pravky jsou přípravky obsahující denní dávku nebojednotlivou denní dílčí dávku, jak bylo výše popsá-no, nebo příslušný zlomek dávky účinné složky.
Je třeba poznamenat, Že kromě složekvýše konkrétně zmíněných, mohou přípravky podle vy-nálezu obsahovat i jiné prostředky, které jsou běž-ně používané a známé s ohledem na typ přípravku, - 20 - o který ae jedná, například prostředky pro orální podávání mohou obsahovat ochucovadla a voni&La.
Podle vynálezu lze získávat veterinárnípřípravky obsahující alespoň jednu účinnou složku,,jak byla výše definována, společně s veterinárnímnosičem pro tuto složku.
Veterinární nosiče jsou materiály, výhod-né pro použití k účelům podávání přípravku a mohouto být tuhé, kapalné nebo plynné materiály, kteréjsou jinak inertní nebo přijatelné pro veterinárnípraxi a jsou kompatibilní s účinnou složkou. Tytoveterinární přípravky mohou být podávány orálně, pa-renterálně nebo jinou požadovanou cestou.
I
Pro orální podání mohou být přípravky veformě tablety, granulované dávkové jednotky, pasty,tobolky, kapsle nebo krmného doplňku. Granule mohoubýt vyráběny známými postupy granulace, za mokra,předlisováním nebo drcením. Mohou být podávána zvířatům v inertním kapalném vehikulu tak, aby se vytvo-řil nápoj nebo v suspenzi s vodnou nebo olejovoubází. Výhodně obsahují další přísady, jako je dis-pergační prostředek. Tyto přípravky výhodně obsahu- - 21 - jí 15 až 85 $ aktivní složky. řasta může být vytvářena suspendovánímúčinné složky v kapalném rozpouštědle. Může být ob-sažen ztužovací nebo zahuětovací prostředek, společně se smáěedlem nebo zkušíovadlem, je-li kapalnýmrozpouštědlem voda. Jestliže je potřebná emulznípasta, pak je vhodné, aby obsahovala alespoň jednupovrchově aktivní látku. 25 až 80 $ hmotnostníchtěchto pastovitých přípravků může tvořit účinnásložka. V krmných doplňcích obvykle je účinnásložka přítomna ve velkých množstvích ve vztahuk přísadám a tyto doplňky mohou být podávány přímonebo po bezprostředním smíchání nebo zředění. Pří-klady přísad pro tyto přípravky jsou tuhé orálněpřijímatelné nosiče jako je kukuřičná mouka, sojo-vá mouka, pšeničný šrot, sojové otruby, jedlé rost-linné materiály a kvasné výpalky. Účinná složka jeobvykle začleněna v alespoň jedné z přísad a důkladně a rovnoměrně dispergována mletím nebo míchánímv běžných zařízeních. Přípravky obsahující 1 až90 % hmotnostních účinné složky jsou vhodné propřidávání do krmiv. - 23
Pro léčení herpetických infekcí koní můžebýt žádoucí orální nebo parenterální dávka 0,1 až350 mg na kg tělesné hmotnosti za den, výhodně 2až 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den. Tato dáv-ka může být rozdělena do oddělených jednotek podá-vaných v pravidelných intervalech během dne a opa-kována denně až do 14 dnů nebo dokud se infekce ne-potlačí. Pro virové infekce u jiných živočichů můžedávka kolísat v závislosti na velikosti a metabolis-mu živočicha. Přípravky mohou být podávány ve formědávkové jednotky, jako jsou např. tablety, několi-krát denně v množství 10 až 1000 mg na dávkovou jed-notku.
Vynález bude nyní objasněn na následu-jících příkladech. - 23 - Příklad 1 a/ 9-/”A-Benzoyloxy-l-benzoyloxymethyl/ethoxy-me t hy 1J7guanin
Ke chladnému /0 °C/ roztoku aeetylační smě- .si, připravené kombinováním acetanhydridu A ml/,ledové kyseliny octové /3 ml/ a koncentrované kyse-liny sírové /0,1 ml/, byl přidán za magnetického mí-chání tetrabenzoylmethylen-bis-2-glycerol A»0 g/. A.T.Hess, R.M.Hann a O.S, Hudson, J. Amer. Chem.
Soc. Hov. 1943, 2815.
Roztok byl míchán při teplotách 3 až 10 °0po dobu 30 minut a pak nalit do směsi 260 ml ledua vody. Kyselý roztok byl extrahován třikrát chloro-formem a organické extrakty promyty solankou a vy-sušeny nad síranem sodným.
Odfiltrovaný chloroformový roztok byl odpa-řen fca vakua a zbylý olej vyčištěn sloupcovou chro-matografií na silikagelu. Elucí dichlormethanem sezískal 2,0-acetoxymethyl-l,3-bis/0-benzoyl/glycerol.Proton a uhlík 13 HMR spektra byly shodné s požadovanou strukturou. - 24 -
Směs 2,9-diacetylguaninu /0,49 g/,2-0-/acetoxyiijethy-l/-l ,3-bis/0-benzoyl/gly cerolu/1,22 g/, p-toluensulfonové kyseliny /0,013 g/v suchém toluenu /30 ml/ se vaří pod zpětným chladi-čem za míchání pod dobu 18 hodin. Rozpouštědlo seodstraní prudkým odpařením a zbytek se rozpustí vevařícím methanolu /35 ml/. Přidá se n-butanol /1 ml/a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 min,čímž se zhydrolýzuje 2-acetamidoskupina. Směs se od-paří za vakua při teplotě lázně 30 °C a rekrystalujejednou z methanolu a jednou z formamidu, čímž se zís-ká 9-/7" /benzoyloxy-l-benzoyloxymethyl/ethoxymethylJ7'guanin.
Elementární analýza ukázala, že získa-ný produkt obsahoval 0,75 molu formamidu a MB spek-trum se shodovalo se strukturou, TLO na silikagelus 20 % methanolu v chlorofoímu dalo oblast Rf = 0,49,Teplota tání « 220 až 222 °C. b/ ©-/"" /2-Hydroxy-l-hydroxymethylethoxy /methyl J'-guanin 9-^f" 2-Benzoyloxy-l-/benzoyloxymethyl/· - 25 ethoxyiaethyl_7gu.an.in. /0,6 g/ se zahřívá ve směsi lilmethanolu a 40 ^ního vodného methylaminu na parní láz-ni po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za va-kua a zbytek se rekrystalizuje dvakrát z vody, čímžse získá 9-/f“/2-hydroxy^l-hy droxymethylethoxy/methyl_7guanin jako jednočtvrteční hydrát. Teplota tání 230 °0za rozkladu. Příklad 2 S-/~/2-hy droxy-1-hydr oxyme thy1e thoxy /met hy l_7-2,6-diaminopurin a/ 9-,/”/2-benzoyloxy-l-benzoyloxymethylethoxy/methyl_7·2,6-dichlorpurin
Směs 1,16 g /6 mM/ 2,6-dichlorpurinua 2,7 g /7,3 mM/ 2-0-/acetoxymethyl/-l,3-bis-/0-ben-zyl/glycerol byla zahřívána na magnetického míchánípři tlaku vodní vývěvy při teplotě olejové lázně 155 °<po dobu přibližně 25 minut. Výsledná čistá žlutá ka-palina byla ochlazena a husté žluté sklo, které sevytvořilo, bylo rozpuštěno v benzenu a vyčištěno od-lučovací chromatografií na silikagelovém sloupci /prů- - 26 měr 6 cm/ počáteční eluce směsí benzenu s dichlor-methanem v poměru lil a samotným dichlormethanem od-stranila vedlejší produkty a požadovaný 9-/~/2-benzoyl-oxy-l-benzoylO3ymethylethoxy/methyl_7-2,6-dichlorpurinbyl získán elucí směsí dichlormethanu s etherem v po-měru lil /l,77 g/. Další podíl u 9-isomeru znečiště-ného 7-isomerem byl eluován za použití 100%'ního vy-čištěného etheru. íT-WB spektrum a TIS /silikagel v dichlor-methanu./ ukázaly mírné množství nečistoty v hlavní1dáv-ce, což je běložlutá pěna. b/ 9-/~ /2-Benzoyloxy-l-benzoyloxymethylethoxy/methyl_J72,6-diazidopurin
Heterogenní směs 1,77 g /3,53 ml/ 9-/-/2-benzoyloxy-l-benzoyloxymethylethoxy/metbylJ72,6-di-chlorpurinu a 0,45 g /6,88 ml/ azidu sodného v 10 mlsměsi vody s ethanolem v objemovém poměru lil bylavařena pod zpětným chladičem za magnetického míchánípo dobu 3 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna rychlýmodpařením a zbytkový olej rozmělněn s vodou pro od-straněni chloridu sodného*
Olej byl vyjmut v horkém alkoholu a 27 ochlazen, čímž se získala po filtraci hílá tuhálátka s narůžovělým nádechem po vysušení. Teplotatání 144 až 145 °G. Další podíl byl získán z mateč-ného louhu odpařením a rozmělněním s ethanolem,čímž se získal materiál dostatečné čistoty pró spo-jení s původní sraženinou pro následující stupeň.HMR a UV spektra byla shodná s předpokládanou strukturou. Kvalitativní UV píky: pH 1,0 lambda max « 240, 305, 275 /shďr/ pH 13,0 lambda max = 300 , 270 /shdr/; c/ 9-/~/S-Hydroxy-l-hydroxymethylethoxy/methyl^T*-2,6-diamino purin
Směs 1,68 g /3,26 mffi/ produktu ze stupně b/ ve 120 ml tetrahydrofuran/methanolu /lilobj./obj./ byla třepána se 118 mg katalyzátoruobsahujícího 5 % paladia na aktivním uhlí za počá-tečního tlaku 0,35 MPa plynného vodíku po dobu 72hod. při teplotě místnosti. Směs byla sfiltrovánapřes polštářek s Cellitem a rozpouštědla byla od-straněna prudkým odpařením. Zbývající olejovitý - 28 - zbytek byl pojat do horkého benzenu a hexanu, cožzpůsobilo ztuhnutí. Po ochlazení byla pevná látkaodfiltrována, čímž byl získán 9-/“/2-benzoyloxy-l-benzoyloxymethylethoxy/methyl£7-2>6-diaminopurin,který poskytl uspokojivé spektrum MR/h/, Tato pev-ná látka byla rozpuštěna v minimálním množství metha-nolu a byla míchána se stejným objemem 40$ vodnéhomethylaminu při teplotě místnosti tak dlouho, až sepomocí TIG /křemičitý gel ve 40$ methanoldichlormetha-nu/ prokázalo úplné skončení hydrolýzy· Roztok byl od-pařen ve vakuu a odparek byl překry stal ován zc ethanol-acetonu byl získán 9-/“/2-hydroxy-l-hydroxy-methyl-ethoxy/mettyl^JZ-Sjó-diaminopurin, který poskytl uspo-kojivé spektrum η'-WR a elementární analýzu. Teplotatání 182 až 184 °C. Příklad 3 2,6 -P iamino-9-/” /2-hy dr oxy -1-hy droxy me t hy 1 e thoxy /-methylJ7-9H-purin
Směs 33,6 /0,2 M/ 2,6-diaminofurinového hydrá-tu ve 400 ml xylenu byla vařena pod zpětným chladičem - 29 za separace vody v Dean Stárkově odlučovací. Byl f přidán acetanhydrid 63,84 g /0,625 M/ a reakční směs 4 byla zahřívána pro oddestilování směsi kyseliny octo- vé a xylenu /teplota v hlavě 115 °C/. Teplota bylazvýšena na 125 °0 na konci čtyřhodinové reakční do-by.
Ke směsi bylo přidáno 0,95 g /0,005 M/hydrátu paratoluensulfonové kyseliny a 2-0-/acetoxy- l ' methyl/-l,3-bis-/0-acetyl/glyceřolu 74,47 g /0,3 M/a reakční směs byla zahřívána k oddestilování směsixylenu a kyseliny octové při 125 °0. Destilační teplota byla zvýšena na 135 0 na konci Shodinové reakční doby. Reakční směs byla ochlazena a surový produkt , byl získán odlučováním odpařením a rozmělněním zbyt- ku s acetonem. Rekrystalizací z ethanolu se získalanalyticky čistý meziprodukt 2,6-diacetamido-S-/~/2-acetoxy-l-acetoxymethylethoxy/metb.ylJ7purin. Tuhálátka byla rozpuštěna v methanolu a zahřívána stejnýmobjemem 40/ního vodného roztoku methylaminu po dobu15 minut na parní lázni.
Prudkým odpařením a překrystalováním odpar-ku z ethanolu byl získán 2,6-diamino-9-/~/2-hydroxy-1 -hy dr oxy me thy 1 -e t hoxy /me thy 1J-9H- pur in. - 29a -
Vyrobená sloučenina má teplotu tání 182 až 184 °C, Příklad 4 9-L/(2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl)thio/-methyljguanin a) 2- (Benzyloxy) -1- l (benzyloxy )me thylZJ ethyl- (p- -toluensulfonát) K roztoku 14,8 g (54,3 mM) 1,3-dibenzyloxy-2--propanolu (J. C. Martin, 0. A, Dvorak, D. F. Smee, T. R.Matthews a J. P. H. Verheyden, J. Med. Chem., 26, 759 (1983),, )v 75 mlyysuáhého pyridinu, který byl ochlazen na teplotu0 °C, bylo přidáno 10,5 g (54,θ mM) vyčištěného p-toluen- 'sulfinylohloridu. Reakční směs byla ponechána za teploty2 °0 po dobu 66 hodin. Reakční roztok byl dekantován odvýsledné pevné látky do 400 ml směsi ledu a vody a dvakrátextrahován vždy 300 ml etheru. Spojené etherové extraktybyly promyty dvakrát 125 ml a dvakrát 250 ml 1 ®&iáKHfxnormální kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva bylavyseušená bezvodým síranem sodným (100 g) a bezvodým uhli-čitanem draselným (10 g) a odpařená na potační odparceza vakua při teplotě místnosti. Získalo se 19,4 g (84 %) - 2$h - 2«- (benzyloxy) -1-C (Bbnzyloxy )methylj ethyl- (p-toluěnsulfo-nátu) tvořeného olejem. Protonové NMR spektrum bylo v sou-ladu se stanovenou strukturou. b) S-u2-/Benzyloxy-l-^(benayléxy)methyiptnioaoetát
Roztok 20,7 g (181 mM) thioacetátu draselného,
19,3 (4?-,2 mM) 2-(benzyloxy)-l-L(benzyloxy)methyl3ethyl--(pr—toluensul£onétu) a 100 ml suchého dimethylfoinnamidubyl míchán za teploty 80 °0 po dobu 18 hodin. Reakční směsse ochladila na. teplotu místnosti a vyliSa na 1 000 mlsměsi ledu a vody. Výsledná směs byla šestkrát -extrahovánavždy 550 ml etheru. Spojené etherové extrakty byly rozdělenyna dva díly, a každý byl dvakrát-promyt vždy 300 ml vody avysušen bezvodým síranem sodným. Spojené roztoky se odpaři-ly do sucha-za teploty 40 až 50 °C pod proudem plynnéhodusíku. Výsledný tmavý olej byl rozpuštěn ve(směsi hexanua ethylacetátu v pdměru 5 * 1 a zaveden na sloupec (7,5 x 18 cm)silikagelu 50 (40 - 53 E. Merck č. 9385) zvlhčený hexanem.Sloupec jayi eluován éěchnikou mžikové chromatografie/W. 0. Still, M. Kahn a A. Metra, J. Qrg, Chem., £2, 2923(1978)/hexanem (1,5 litru) a potom soustavou hexan - ethyl-acétát v poměru 9 i 1 a byly jímány frakce 50 až 100 ml.Příslušné frakce byly spojeny a odpařeny na rotační odparceza vakua. Jako olej bylo získáno 9,16 g (61 %) S-Q2-/benzy-loxy-1-(benzyloxy)methyl/ethyllthioacetátu. Protonové NMR - 29c - spektrum a IČ spektrum byly v souladu se stanovenoustrukturou. c) 1,3-Bis(benzyloxy)-2-propanthiol
Směs 50 ml 20% vodného hydroxidu draselnéhov 50 ml ethanolu a 9,00 g (27 mffi) S-C2-(benzyloxy)-l--^(benzyloxy)methyl/ethyl3ethioacetátu byla reflurována ' za míchání 45 minut pod dusíkovou atmosférou. Reakčníroztok se ochladil na teplotu místnosti a pH roztokuupravilo na 6 kyselinu octovou. Roztok se rozdělil mezi200 ml vody a 300 ml etheru a vodná fáze dále extrahova-la čtyřikrát vžéiy 300 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyly 600 ml vody a vysušily (bezvodý síranhořečnatý). Suchý etherový roztok se odpařil do sucha zateploty 40 až 50 °C pod proudem plynného dusíku. Získa-lo se 6,68 g (85 %) oleje, který se projevil jako dvěskvrny při chromatografii na tenké vrstvě. ProtonovéNMR spektrum této směsi bylo b v souladu s 1,3-bis-(benzyloxy)-2-propanthiolem, který tvořil asi 45 %směsi. - 29d - d) 1,3-Bis (benzyloxy)-2-Γ (chlormethyl) thio3 propan. 6,60 g (10,3 mM) 45 % směsi 1,3-bie(benzylo-xy)-2-propanthiolu, 0,687 g (7,63 mM) paraformaldehydua 60 ml 1,2-dichlorethanu bylo mícháno na solankové láz-ni s ledem při teplotě 0 °C. Reakění směsí se 1 hodinuprobublával proud plynného chlorovodíku a k absorbci ·zbytku vody přidal chlorid vápenatý. Po 1,5 hodiny sereakční směs ^filtrovala a chlorid vápenatý se propách-nul 1?2-dichlorethanem. Filtrát se odpařil na rotačníodparce ve vakuu a dostalo se 7,46 g oleje, který seprojevil jako dvě velké skvrny při ohlorroatografi.ina tenké vrstvě. Protonové NMR spektrum, této směsi bylov souladu s l,3-bis(benzyloxy)-2-C(chlormethyl)thio3-propane^, který tvořil 60 % směsí. e) 9-ET/2-(Benzyloxy)-1-((benzyloxy)měhhyl)ethyl/ thiolmethyljguariin
Směs 1,67 g (11,1 mM) guaninu>l,22 g(9,21 mM) síranu amonného a 100 ml hexamethyldisi-Íaaasrtí byla refluxována za míchání 66 hodin pod dusí- - 29ě - ko/vou atmosférou. Čirý roztok se odpařil na rotační odpar-ce ve vakuu a olej se dvakrát převrstvil 100 ml toluenu,a opět odpařil. Bezbarvý olej se smíchal se 40 ml toluenu,4)48 g (13)3 mM) l,3-bis(henzyloxy)“2-r/chlormethyl/thio3-propanu v 10 ml toluenu z reakční směsi popsané výše a 3)48 g (34,4 mM) triethylaminu. Reakční směs byla refluro-vána za míchání 18 hodin a potom odpařena na rotační od-parce ve vakuu. K odparku bylo přidáno 150 ml ethanolua směs se refluxovala 30 minut. Studená směs se zfiltro-vala (filtrát 1) a hnědá pevná látka se dvakrát promylavždy 200 ml podílem vroucího rnethanolu. Spojené kapalněpodíly s obsahem rnethanolu se odpařily do sucha. Pevnépodíly byly vyloučeny pěti podíly vždy 200 ml ethylacetá-tu a každý podíl se zfiltroval. Spojené ethylacetátovépodíly se vnesly na sloupec (5 x 18 cm) silikagelu 60.Sloupec byl eluován soustavou methanol - ethylacetát vpoměru 1 : 4 a shromažďovaly se frakce o objemu 50 až100 ml. Příslušné frafce se spojily a odpařily na rotačníodparce ve vakuu. Získalo se 1,53 g titulní sloučeniny,jako směsi s 7-isomerem. Počáteční filtrát ífilti’át 1)se odpařil na rotační odparce ve vakuu. Výsledný odparekbyl zpracován s 30 ml dimethylformamidu a filtraci seodstranily bílé pevné látky. Diraethylformamidový filtrátse vylil do 100 ml vody a extrahoval dvěma 150-ml podíletheru a dvěma 100_ml podíly ethylacetátu. Spojené ethe- - 29f - rové extrakty se odpařily aa polovinu původního objemua bílé pevné látky se oddělily na ssacím filtru. Ethero-vý filtrát byl chromátografován na sloupci (5 x 18 cm)silikagelu 60 zvlhčeném methylenchloridem. Sloupec byleluován systémem methanol - methylenchlorid v poměru2 : 98 (1 litr), 5 : 95 (0,5 litru), 10 : 90 (0,5 litru)a nakonec 20 : 80 (0,5 litru). Příslušné frakce se spo-jily a odpařily. Dostal se pevný zbytek, který byl tvo-řen směsí titulní sloučeniny a 7-isomeru. Pevné látky získané zprcováním filtrátu 1 se spojily s ethylacetovýmextraktem (300 ml) popsaným výše a 15 g silikagelu 60(0,063, až 0,200 mm) a vše se odpařilo na rotační odparceve vakuu. Odpařená pevná látka se saesla na sloupec(5x18 cm) silikagelu 60. Sloupec byl eluován směsí me-thanoiu s methylenchloriděm v poměru 5 5 95 a potom smě-sí stejných sloučenin v poměru 10 J 90. Příslušné frak-ce se odpařily na rotační odparce ve vakuu a poskytly0,207 g 9-LC/2-(benzyloxy)-l-((benzyloxy)methyl)ethýl/-thiojmethyljguaninu, jako směsi se 7-isomerem. Rekrysta-lizací z ethylacetátu se dostal analyticky čistý mate-riál (výtěžek 0,06 g, teplota tání 190 až 192 °C),který obsahoval 15 % 7-isomeru a poskytl jedinou skvrnupři chromá to graf i i na tenké vrstvě. NMR (DMSO-άθ)ukázal na směs 7” a 9-isomeru>y poměru 15 s 85. Údajepro 9-isomer: - 29g - g 10,6 (s, 1H, NTí), 7,79 (s, 1H, C-8), 7,22-7,36 (m, 10H, Ar), 6,51 (široký, s, 2H, NHg), 5,19 (s, 2H, CH2N), 4,42 (m, 4H, OCHgAr), 3,37-3,59(m, 5H, 0CH2, CH); UV (PH 7) Amax 256 nm ίε716θ),^min 22? í € 2240), 279 sh ( ζ 4380); hmotnostní spek-trum m/e 343 (M+ - OCHgC^).
Elementární451,54)ívypočteno:nalezeno : analýza pro 61,18 % 0, 61,03 % 0,
Ohromatografie na tenkémethan (l ; 9) θ21^25^5^3^ (®°i 5,58 % H,5,61 % H, hmotnost 15,51 % N,15,46 % W, vrstvě(TLC): methaáol 7,10 % S, 7,02 % S. : dichlor f) 2-l/(2-Acetamido-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9- -yl )me thyl/ thio3~l, 3-propandiyl-diacetá.t
Směs 0,400 g (0,886 mM) 9-LL/2-(benzyloxy)-l--((benzyloxy)methyl)ethyl/thiojmethyljguaninuJ 0,200 g(1,23 mM) chloridu čeletd.tého a 30 ml anhydridu kyselinyoctové se zahřívala 20 hodin aa teplotu 80 °0. Reakčnísměs se ochladila na teplotu 40 °C a filtrovala přesvrstvu Celitu a promyla 75 ml methanolu. Spojené filtrá-ty byly odpařeny na rotační odparce odpařeny ve vakuu.Odparek se společně odpařil se 75 ml methanolu. Odparek 1 - 29h - se rozpustil v methanolu a přidalo se 5 g silikagelu 60,Směs se odpařila na rotační odparce ve vakuu a pevné po-díly se vnesly na sloupec silikagelu zvlhčený methylen-chloridem. Sloupec se eluoval systémem methanol-methylen-chlorid v poměru 2 : 98 (500 ml), 3 í 97 (300 ml) a 5 í 95 (500 ml). Příslušné frakce se odpařily na rotač- ní odparce ve vakuu. Získalo se 0,114 g (31 %) 2-C/(2--acetamido-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methyl/thiol-—1,3-propandiyl-diacetátu, jako směsi s 25 % 7-isomeru.Protonové NMR spektrum bylo v souladu a navrženou struk-turou. q) 9-l£/2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl/thio!- methyl!guanin
Roztok 0,100 g (Ο.242 mM) *2-L/(2-acetamido--1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9“yl)methyl/thio3-l,3-pro-pan^diyldiacetátu,15 ml eij^nolu a 1.5 ml! Λ 40 % vodné-ho roztoku méthylaminu bylo zahříváno na parní lázni 10minut. Těkavé složky se odstranily odpařením na rotačníodparce ve vakuu. Zbytek se dvakrát odpařil společněvždy s 25 ml eth.anolu a jednou s 25 ml raethylenchlořidu.Odparek (66 mg) se rekrystaloval z 5 ml methanolu a po-skytl 9-lC/2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)e thyl!thio/methyl!-guanin, jako směs s 25 % 7-isomeru, Výtěžek byl 0,015 g 29ch - (23 %), teplota tání 160 °0 (rozklad)* Směs se projevova-la jedinou velikou skvrnou při chromatograřiis na tenkévrstvě* NMR (DMSO - dg) ukázalo na směs 7- a 9-isomeru(25 % k 75 %)i údaje pro 9-isomeri /10,6 (á, 1H, TRI), 7,8 (s, 1H, C-8), 6,5 (Široký, s, -2H, NH2), 5,1 (s, 2H, ΌΗ?Ν). 4,8 (t, 2H, OH), 3,5(m, 4H, CH2O), 2,9 (m, 1H,'ch)j UV (pH 7) λ m9x 252,,^mjn 232, sh. 270 nmj hmotnostní spektrum m./e 271 ÍM1"*),241 (M+ - CHpO).
Elementární analýza pro
G9H13N5°3á’1/2 H2°.l/4 CH OH (molá hmotnost = 288,31): vypočteno: 38,54 % C, 5,24 % H, 24,29 % N,nalezeno : 38,59 % 0, 5,17 % H, 24,14 % U*
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC): methanol : dichlor—methan (3:7) Příklad 5 2-(9-Guaninylmethoxy)~1,3-propandiyl-dipropionát
Roztok 2 g 9-u2-hydroxy-l-(hydroxyměthyl)ethb- - 295. -
xymethyljguaninu,φ 10 ml propionanliydridu , 96 mg 4-di-methy lamino pyridinu, 1,0 mlv^sušStoého pyridinu a 160 mlvy-suedného dimethylformamidu se mícháš za teploty místnosti3 dny. Roztok se odpařil ve vakuu a odparek tritúrovals ethylacetátem. Pevný podíl se rekrystaloval za 100 %ethanolu a poskytnul 0,98 (34 %) 2-(9-guaninylmethoxy)--1,3-propandíyl-dipropionátu. Teplota tání: 2t78 až 180°0. NMR spektrum odpovídalo očekávané struktuře. Příklad 6 2“(9-^uaninylmethoxy'-1,3-propandiyl-dipivalátu
Směs 0,98 g 2-r(2-ac&tamido-l,6-dihydro-6-oxo--9H-purin-9-yl)methoxy3-l,3-propandiyldipivalátu, 20 ml ethanolu a 1,2 ml n-butylaminu byla míchána za teploty místnosti 45 minut a potom refuxována 15 minut. Roztokse odpařil ve vakuu a odparek čistil mžikovou chromátogra-fií na silikagelu, přičemž titulní sloučenina byla eluo-vána 5 % methanolem v methylencbloridu, po počátečnímpřejití malého množství nečistot. Jímané frakce byly od-pařeny ve vakuu a rekrystálovány z ethanolu. Získalo se0,65 g (75 %) ^2-(9-guaninylmethoxy)-l,3-propandiyl-dipi-valátu. Teplota tání 226 až 229 °C. - 29 j -
Příklad 7 2-C (2-Acetami do-1,6-dibydro-6~oxo-9H-purin-9--yl)methoxyj-l,3-propandiyl-dipivalát
Směs 4>83 g N^-acetyl-9-C/2-chlor-l-(chlor-methyl)ethoxy/methyllguani.nu, 8,13 g pivalátu draselnéhoa 60 miwjsufehého dimethylsulfoxidu se zahřívala na 70 °C(vnitřní teplota) pa míchání po dobu 18 hodin. Reakčnísměs se vylila na 600 ml směsi ledu a vody a vysráženápevná látka odfiltrovala. Pevný podíl byl rozpuštěn vhorkém methanolu a -preabsorbován na silikagelu. Odpařenýprášek se vnesl na sloptpec připravený pro mžikovou chro-matografii. Pluování 4,4 litru ethylacětátu poskytlo,po odpaření, 1,34 g bílé pevné látky, která rekrystali-zací z benzenu poskytla 0,98 g 2-C(2-acetamido-l,6-dihy-dro«6“Oxo~9H""purin-9-yl)měthoxyJ-l, 3-pnopandiyldipi valátuo teplotě tání 180 až 182 °C, který poskytl očekávané spektrum a elementární analýzu. Kluci na sloupci, prováděnousystémem 5% methanolu v methylenchloridu, se dostalo0,84 g dalšího produktu, obsahujícího malé množství ne-čistot, podle NMR a ohromatografi& na tenké vrstvě (si-likagel v 10 % methanolu^ methylenchloridu). Celkový výtě-žek byl přibližně 27 %. 29k Příklad 8 N~~Aee cyl“9“L/2-cbloi‘-l“ (chlorme thyl)ethoxy/ -methyljguanin
Směs 14?2 g (0s75 M) kyseliny p-toluensulfoňo-vé v 500 ml xylenu a 500 ml 4-methyl~2-pentanonu byla re-fluxována s Dean 'Staňkovým nástavcem, aby se odstranilavoda z hydratace. Směs se slabě chladila a nadávkovalose 225,6 g dea.cetylguaninu a 336 g 3,-acetoxymethoxy-1,3--dichlorpropanu. Směs se za míchání ohřála a rozpouštědlopomalu oddestilovalo. Po 2 hodinách se nashromáždilo 200 ml
rozpouštědla. K reakšní směsi se přidalo dalších 500 mlL xylenu a pokračovalo v zářívání, dokud se neodstranilocelkem 500 ml rozpouštědla, během 3 hodinového intervalu.Směs byla potom refluxována tři hodiny a po ochlazenína teplotu 80 °G se pevné látky odfiltrovaly a tritúrová-ly acetonem. Získalo se 226 g (83 %) N^-acetyl“9-C/2-chlor--1-(chlormethyl)ethoxy/methyllguanirtu· Vysokotlakou kapa-linou chromatografií bylo stanoveno, že tento produktje slabě znečištěn ddpovídajícím 7-isomerem (2 %} aguaninem (£ 9 %). - 291 Příklad 9 2-(9-Guaninylmethoxy)-1,3-propandioldiacetát
-1,3-propandioldiaceátů a 50 ml absolutního j^ethanolubyla míchána a zahřívána na refluxu. Ke směsi se přidalo 3,5 ml n-butylaminu a po 40 minutách za refluxu se odreakční směsi odfiltrovala bílá Sraženina. Bílá pevnálátka se čistila kombinací mžikové chromatografie nasloupci (eluent ί methylenchlorid a methanol v poměru6 : l) a potom varem ve směsi ethylaqetátu s acetonem»Horká směs obsahující bíloi^evnou látku se odfiltrovalaa pevná látka usušila. Získalo se 0,380 g 2-(9-guaninyl-methoxy)-l,3-propandioldiacetátu, teplota tání 233 až
- Příklad 10
diacetát v
Směs 4,0 g 2-acetyoxymethoxy-l,3-diacetóxypro-panu, 0,2 g kyseliny p-toluensulfonové a 2,1 g deacetyl- - 29m guaninu v 25 ml/jsuó&ého toluenu a refluxovala za míchání16 hodin, Reakční směs byla potom odpařena ve vakuu aodparek rozpuštěn v horkém aethanolu a preabsorbován nasilikagelu* Odpařený prášek se v§físl na sloupec 100 g si-likagelu a eluoval 5% ethanolem v ethylaoetátu. V počáteěnich frakcích byl eluován 7-isomer, potom směsi 7- a 9-. o -isomeru a nakonec čistý 9-ísomer, S-CM^-acetyl-R-guani-nylmethoxy)-l,3-propandioldiacetát (1,12 g, 32 %) , jakbylo stanoveno NMR spektrum a chromatográfií na tenkévrstvě (silikagel, 12 % ethanol v ethylaoetátu). Příklad.11 2-Acetoxymethoxy-l,3-diacetoxypropan K Roztoku 473 ml anhydiidu kyseliny octové a 10 mlkoncentrované?* kyseliny sírové se přikapalo za míchání 154 g tetraacetylmethylen-bis-2-glycerolu při teplotě0 °C. Roztok se míchal za teploty místnosti 18 hodin, po-tom ochladil opět na teplotu 0 °G a opatrně bylo přidáno27,1 g uhličitanu draselného. Směs se filtrovala přesvrstvu Oelítu, vrstva promyla diehlormethanem a spojenéfiltráty a promývací kapaliny se odpařily ve vakuu. Vý-sledná hnědá pasta se přidala ke 40 g směsi ledu a vody - 29η - a třikrát extrahovala dichlormethanem, Organické extrakty se promyly vodou, 'vysušily síranem horečnatým a odpařily ve vakuu na 176 g oleje. Destilací se dostalo 38.15 g (36 %) 2-acetoxym.ethoxy-l, 3-diacetoxypropanu o teplotě·» varu 125 až 14Ο °C/4Pa, který měl XH NMR spektrum v sou-ladu s navrženou strukturou. Příklad 12
Tetracetylmethylen-bis-2-glycerol
Směs 220 g 2,2*-methylendioxy-bis-(l,3-dichlor-propanu), 20 g lS-orovzn-6 a 907 g octanu draselného v 1litru dímethylsulfoxidu bylo mícháno za teploty 92 °C podobu 24 hodin, Seakční směs byla vylita na 1 litr ledus vodou a třikrát extrahována vždy 1 litrem etheru, Ethe-rové extrakty se sušily síranem hořečnatým, filtrovaly aodpařily. Dostalo se 154 g (52 %) tetraacetylmethylen-bis-2-glyoerolu,
30 - Příklad 4 Účinnost S-^fVS-hydroxy-l-hydroxymethylethoKy/-methyl_J7-guaninu a acykloviru vůči viru. koňskérhinopneumonitidy
Metoda.
Samci krémových syrských odstavenýchkřečků, 40 - 50 g 21 až 24 dní starých byli uzavře-ni do klecí ve skupinách po pěti a byla jim dánavoda a krmivo ad libitum. Virus equine rhinopneumonitidy /EHV-l/, pro křečky adaptovaný druh vakcíny
/—I "pneumabort” byl použit; vakcína byla zředěna 10 v tekutině tkáňové kultury a tento zásobní roztok 0. byl skladován v 1 ml podílech v zatavených skleně-ných ampulích při -70 °G. Ve dni 0 křečci, kteří měli být infikováni, obdrželi 0,2 ml zásobního vak-
-*T cínovaného viru zředěného dále 2.10 ve fosfátempufrovaném solném roztoku, subkutánně do levého bo-ku. 9-/~/2-Hy droxy-l-hy dr oxymethy lethoxy /-methyl_7guanin /dále označovaný jako 759 0/ a acyklovir byly připraveny jako vodné roztoky ve sterilnídestilované vodě v koncentracích, které jsou speci-fikovány níže. - 31 -
Experiment 1 .Intraperitoneální podávání:
Ode dne 0 do dne 4 včetně křečci dostávali7590 nebo acyklovir ve dvou dávkách denně ve vod-ném roztoku, přičemž koncentrace 8590 se měnila,jak je uvedeno dále, totiž 5 mg/ml, čímž se získaldávkový poměr 100 nebo 50 mg/kg/den, 1,8 mg/ml pro20 mg/kg/den, 0,18 mg/ml pro 4 mg/kg/den a 0,036mg/ml pro 2 mg/kg/den. Oeléčení kontrolní křečcidostávali ekvivalentní objem sterilní destilovanévody. Výsledky: Výsledky jso^u uvedeny -5 t, následující, tabulce , počet ve léčení kumulativní mortalita skupině mg/kg/den den intraperi- 2 3 4 5 6 7 toneálně 10 50/acyklovir 0 1 2 5 6 6 10 100/acyklovir 0 0 !♦ 8+ 24- 34- 10 100Λ59Π 0 0 0 0 0 14- 10 50/7590 0 0 0 0 0 0 10 ’ 20/7590 0 0 0 0 0 0 10 4/7590 0 0 0 0 0 0 32 - pokračování tabulky počet veskupině léčení mg/kg/den intraperi- toneálně kumulativní mortalita den 3 4 S 6 7 10 2/750D 0 0 0 0 0 0 10 neléčeno 0 5 0 10 10 10 * uhynutí nezpůsobená virem Závěr: Dávka acykloviru 100 mgAg/den intraperitoneálněpo dobu 5 dnů následně po 5 hodinové předběžné in-fekci byla všeobecně nutná k zábraně Jakékoli viremvyvolané mortality. V porovnání s tím 7SOD při in-traperitoneální dávce 2 mg/kg/den zajistila úplnépotlačení.
Experiment 2 /a/
Orální podání 7SOD Zásobní roztok 750D byl připraven ve sterilnídestilované ovdŠ v koncentraci 0,314 láfe/ml a pakzředěn ve 3 stupních, čímž se získalo 0,101 a 33 - 0,034 mg/ml, Křečci dostali pít léčebnou, vodu po do-
' , ' I bu 5 dnů po 5 hodinové předběžné infekci. Kontrolní skupina dostávala vodu bez léčiva. Výsledky * počet ve léčení ♦ kumulativní mortalita skupině mg/kg/den dne 759U orálně 2 3 4 5 6 7 10 39 0 0 0 0 0 0 10 13 0 0 0 0 0 0 10 3 0 1 1 1 1 1 10 neléčeno 1 5 10 . . 10 io : LO, . + počítáno ze středního denního příjmu
Experiment 2b/
Orální podání acykloviru
Acyklovir byl rozpuštěn ve sterilnídestilované vodě v koncentraci 2 aag/ml a přídavkem trochy hydroxidu sodného a zahřátím na 42 °C k usnad-nění rozpuštění, Křečci byli léčeni pitím vody obsahu- jící acyklovir v koncentraci 2 mg/ml po dobu 5 dnípo 5 hodinách předběžné infekce. Orální léčení pro-bíhal© v dávce přibližně 100 mgAg/den. Kontrolnískupina byla zásobována vodou bez léčiva. Výsledky: počet ve léčení kumulativní mortalita skupině mg/kg/den dny acyklovir 23 456 ___ -___orálně__________________________________ 12 100 0 2 5 7 8 12 ......neléčen© 0 6. 12 12 12 Závěr:
Acyklovir vykázal špatnou účinnost vůčiBHV-1, když byl podáván orálně v dávce 100 mgAg/denpo dobu 5 dní, zatímco 7590 byl zcela účinný orálněpři dávce 13 mg/kg/den s jedině omezenou mortalitoupři dávce 3 mgAg/den. - 35 Příklad 15
Srovnání účinností 7 SOU a @-aqiinoanalogu /45711/ vůči equne rhinopneumonitis viru.
Materiály a způsoby Křečci 50 samců WO/CB. syrských křečků bylo rozmís- těno náhodně do klesí v 10 skupinách po 5 s vodoua krmivém /směs zrní/ ad libitum. Křečci byli váže-ni ve dnech -3, 0, 4 a/nebo úmrtí/obětování. Spotřebavody byla zaznamenána ve dnech -3 až 0 až 4.
Virus a infekce 32HV-1 Pneumabprt vakcína uskladněná jako10“1 zředění byla dále zředěna 10“1 v 3BS proinfekci. Ve dni 0 křáóei veskupináeh 1 až 9 dosta-li 0,2 ml virového inokula s/e do levého boku, cožje ekvivalentní asi 2.10 H?U /plague-forming unita/.
457U a 759U byly rozpuštěny v pitné vodě v množství 0,075 mg/ml. Za předpokladu průměrnéhodenního příjmu 134 ml/mg tělesné hmotnosti by to - 36 - vedlo k denní dávce kolem 10 mg na kg. Mpdikovanávoda byla poskytována po přibližně Shodinové před-běžné infekci po dobu 96 hodin, jak je uvedeno ní-že. skupina medikace 1-3 7590 4-6 4570 7-9 neléčeny/ infikovány 10 neléčeny/neinfikovány Výsledky:
Kumulativní mortalita je shrnuta v násle-dující tabulce. Příjem léčiva byl vypočten z hmot-nosti zvířat a ze spotřeby vody zaznamenávané podobu experimentu.
Bylo pouze 1 uhynutí od virem navozenéhepatitidy ve skupině 15 křečků, léčených 4570 vesrovnání se 14 úmrtími ve skupině 15 kontrolníchkřečků neléčených, a žádné uhynutí ve skupině 15křečků, kteří dostávali 7590. - 37 -
Tabulka skupina vodní končen- vodní kon- průměr kumulativnítrace centrace příjem mortalita
75SU
457H ffigAg/ A^/.naaen * mg/ml mg/ml den 1 - 3 0,075 6,6 0 0 0 4 - 6 0,075 - 6,8 0 1 1 7 - © - - - 0 9 14 10* Ί 0 0 0 Závěry í
Sloučenina 457H, to je diamino derivát759TJ, když byla podávána orálně v pitné vodě v dávcepřibližně 7 mg/kg/den téměř úplně zabránila úhynu vyvolanému EHV-1 u syrských, křečků, zatímco 759Uúplně zabránila úhynu vyvolanému EHV-1- Příklade Účinnost 759TJ vůči Herpes Simplex typ 1 in vitroMetoda eOmilimetrové misky z plastické hmoty na 38 buněčnou kulturu byly zaočkovány 6 ml VÍRO buněčné
kultivačním mediu obsahujícím 5 $ fetálního telecí-ho séra, 10 % Igleova minimálního esenciálního média,0,11 % hydrogenuhliěitanu sodného, 0,25 $ Orystamici-nu /50 000 jednotek benzylpěnicilinu sodného S.P.v 1 ml a 50 mg síranu streptomyeinu B.P« na 1 ml/.Miskami bylo jemně třepáno, aby se zajistila úplnádisperze buněk a pak byly kultury inkubovány při 37 °0v atmosféře vzduchu s 5 $ COg přes noc, aby se dosáhl©splynutí. Kultivační médium bylo pak přeočkováno 2 mi-lilitry virového inokula /Kerpex Simplex typ 1/ vefosfátem pufrovaném solném roztoku /BBS/. Koncentra-ce viru byla taková, aby se vyvolala tvorba 200 až400 plak/na 1 misku. Byla ponechána doba 1 hodinypro absorpci viru při 37 °C ve vzduchu s 5 $ COg,po kteréžto době byly misky odvodněny a bylo přidán©převrstvovací médium /8 ml/ při 42 °C. Převrstvovanímédium sestávalo z 0,6 % agarosy, 2 fetálního te-lecího séra, 10 $ Iglova minimálního esenciálníhomédia, 0,11 $ hydrogenuhliěitanu sodného a 0,25 %
Crystamicinu. 'f
Byla připravena dvojí zředění /co domikromolarity/ účinné sloučeniny v převrstvení a 'du- - se - plikátní kultury byly převrstveny udržovacím médiem,které obsahovalo mezná rozpětí koncentrací slouče-niny. Byla také připraveny neošétřené virové kon-trolní kultury a neinfikované kultury. Převrstveníse nechalo ztuhnout při teplotě místnosti před na-vrácením kultur do inkubátoru při 37 °0 ve vzduchus 5 % GOg po dobu 4 dnů. Kultury pak byly fixoványlO^ním formalínem v pufrovaném solném roztoku podobu 30 minut až 1 hodiny. Převrstvení bylo odstra-něno a buňky byly obarveny roztokem 0,05 $ /hmotnost/objem/ methylvMeti ve 20#ním methanolu* Výslednéplaky byly spočítány a vyjádřeny jako procentovýpodíl plak vztažený na neošetřené virové kontrolníkultury. Tyto hodnoty pak byly vyneseny''proti log^koncentrace sloučeniny a hodnoty představují- cí množství sloučeniny potřebné k snížení počtuplak o 50 byly odečteny z výsledné křivky udáva-jící dávkovou odezvu. 40 - Výsledky: 750U acyklovir
Experiment 1 0,09 0,17 Experiment 2 0,05 0,075 Experiment 3 0,036 0,11 střed 0,059 0,118 Závěrí 759U má větší účinnost in vitro vůči Herpes sim- plex typu I než acyklovir. Příklad? Účinnost 759U vůči herpetieké encefalitidě in vivoPříprava zásobního viru Švýcarské n^ši vážící 12 až 15 g byly anestetizovány etherem a byly intraeerebrálně naočkoványmnožstvím 0,025 ml tkáňové kultury s Herpes viremtypu I. Myši byly denně vyšetřovány na známky herpe-tické encefalitidy, to je na cerebrální iritaci vedou - 41 - cí k paralyse, komatu a úhynu. Myši byly usmrceny,když jevily rané známky cerebřální iritaee. Vnitřnos-ti myší byly zkoumány na známky infekce bakterieminebo jinými činiteli a když nebyly zjištěny žádnéabnormality, byly mozky aseptieky odebrány a rozměl-něny na hladkou pastu, Homogenizát byl resuspendovánv udržovacím médiu tkáňové kultury /4 ml na každý mo-zek/ a smíchán a glyeerolem v poměru 2:1, Myší mozkyvážily přibližně 400 mg a preparát tedy představovalzředění 1O“1.
Takto připravený zásobní směsi virubyly titrovány na myších pro stanovení IDso titru,očkováním myší intraceřebrálně desetinásobnými zře-děními zásobního virového preparátu a následným vy-šetřováním dvakrát denně na známky infekce. titr byl vypočten Karberovou metodou.
Metoda
Skupiny 5 myší byly infikovány intra-eerebrálně zásobním virem zředěným tak, aby se získa-la dávka kolem 300 x Sloučenina, která byla testována, byla podávána dvakrát denně jako suspen-ze orální cestou v dávce 100 mgAg. Zvířata byla vyv - 42 - šetřována dvakrát denně a byly zaznamenávány dobypřežití k nejbližšímu půldni. Dávkování bylo prová-děno po pět dní a celková doba pozorování byla 14dní. Doby přežití byly převedeny na reciproké hodnotya střední doba přežití byla stanovena pro každou sku-pinu podle B. Bauerf, D.J*, Brit. J. Exp* Patli* 1960,£L, 130/.
Acyklovir 7590 Neošetřeno
Střední reciproká doba přežití 0,26 0,15 , 0,33 Závěri Účinnost, která byla zjištěna pro 7590 při,orálním podávání intraeerebrálně infikovaným myším,byla mnohem větší než účinnost acykloviru za stejnýchpodmínek. Příklad 8
Srovnání účinnosti 7590 a 4570 in vivo proti herpe-tické encefalitidě 7590 a 4570 byly testovány in vivo vůči 43 - herpetické encefalitidě u myší ve srovnání s acyklo-vir em a jeho 6-aminoanalogem, 2-amino-9-/2-hydroxy-methoxymethyl/adeninem /Ϊ340/.
Materiály a metody
Myši
Myši CD.l vážící 16 až 20 g byly získányod firmy Charles Eiver, Manston, Kent/ V.Británie.Zvířata byla umístěna ve skupinách přibližně po 10a bylo jim podáváno krmivo a voda ad libitum.
Antivirální sloučeniny
Sloučeniny, totiž acyklovir, 1340, 759U a4570, byly připraveny jako suspenze nebo roztokyve sterilní vodě o koncentraci 20 mg/ml před každýmexperimentem a byly uloženy při 4 °C během doby dáv-kování.
Virus IGI kmen Herpes Simplex viru typ 1 bylpoužit pro všechny experimenty o koncentraci 300 c IBSO /10° pfu/ na 1 ml. Zředění z virových zásob- - 44 - 7 nich roztoků /10 pfu/ml byla připravena v pufrova-ném solném roztoku A·
Testovací postupy
Testovací postup Je analogický jako postupv popsaný v příkladu 13. Byly provedeny 3 experimenty,u kterých byly zkoušeny 3 způsoby podávání sloučeni-ny * i/ subkutánní ii/ orální iii/ intraperitoneální. r-
Sloučeniny byly podávány v dávce 100 mg/mldvakrát denně po 4,5 dne počínaje S - 3 hodiny poinfekci. Výsledky i
Střední reciproké doby přežití pro orální,subkutánní /s.e./ a intraperitoneální /i.p./ podá-ní antivirálních sloučenin jsou uvedeny v následují-cí tabulce. — 45 — ošetřovaná skupina střední reciproká doba přežití orální s * e · i.p. virová kontrola 300 1D5O 0,334 0,3<4 0,307 acyklovir 100 mg/kg/dávku 0,237 0,174 0,236 1340 100 mg/kg/dávku 0,222 0,226 0,231 7500 100 mg/kg/dávku 0,146 0,084 0,003 457U 100 mg/kg/dávku 0,155 0,102 0,077 Při srovnání těchto . ou skupin terapií,aeykloviru a 134U se 759U a 4570, měla druhá sku-pina největší antivirální uěinek. Hozdíly mezi tě-mito dvěma skupinami byly vysoce signifikantní přiKterémkoli ze tří způsobů podávání.
Claims (3)
- 46 - P δ ϊ BIS Ϊ T ϊ Ϊ Á i Ϊ Z ϋ MDVOKÁTHÍ F0BONA ,/Οá HA 1, Ž 1 T Á O -1. Způsob výroby antivirálně účinných 2-amin©-9- -C(2-hydroxy~l-hydroxymethyleth©3{y )aethyl3purinů obecnéhovzorce I< I ), ve kterém δ znamená hydroxyskupinu nebo amineskupinu a X znamená atom kyslíku nebo atom síry, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a esterů,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II - 47 ZW a W1 každá znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 iai 4 atomy uhlíku, aroylovou skupí-*nu/ arylmothýlovou skupin/ nebo trialkylsily-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkylevé skupině, Y znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aroylovou skupinu,arylmethylovou skupinu nebo trialkylsilylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylevé - 48 « skupině a Z znamená skupinu vzorce -0Y nebo -NHY, kde Y má výše uvedený význam, za předpokladu, že znamená-li X atom kyslíku a Z hydro-xyskupinu, pak každý ze substituentů W a W1 znamená i bučí alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboaroylovou skupinu neb© trialkylsilylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v každé alkyl©vé části, podrobí zpracování k odštěpení přítomných skupin V, W1a Y hydrolýzou, hydrogenolýzou neb© solvolýzou, za vznikusloučeniny obecného vzoree 1 nebo její soli nebo jejíhoesteru, a popřípadě se provádí alespoň jedna z následují-cích konvsbzí v jakémkoli požadovaném pořadí, a to i) tam, kde výsledným produktem je báze, převádí se tato báze na# fyziologicky přijatelnou adičnísůl β kyselinou, ii) tam, kde je výsledným produktem adiční sůl s ky-iii) tam, kde je výsledným páoduktem sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, převádí se tatosloučenina nebo její sůl na fyziologicky přija-telný ester této sloučeniny nebo soli, a/nebo iv) tam, kde je výsledným produktem ester sloučeni-ny obecného vzorce I, převádí se tento esterna základní sloučeninu obecného vzorce I nebojejí fyziologicky přijatelnou *ůl.
- 2. Způsob podle bodu 1., vyznačující se tím, že se používá sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémW, W1 a T jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkanoylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu,benzylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
- 3. Způsob podle bodu 1 neb© 2, vyznačující se tím, že odštěpení skupin W, W1 a Ϊ se provádí hydrolýzounebo hjrdrogenolýzou. 53 272/VS rt Zastupe J*
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8124444 | 1981-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS594082A2 true CS594082A2 (en) | 1989-08-14 |
Family
ID=10523843
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS825940A CS594082A2 (en) | 1981-08-11 | 1982-08-10 | Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0072027B1 (cs) |
JP (1) | JPS5841879A (cs) |
KR (1) | KR880002276B1 (cs) |
AT (2) | AT380252B (cs) |
AU (1) | AU569462B2 (cs) |
CA (1) | CA1305138C (cs) |
CS (1) | CS594082A2 (cs) |
DD (1) | DD202717A5 (cs) |
DE (1) | DE3278501D1 (cs) |
DK (1) | DK154561C (cs) |
ES (3) | ES8403128A1 (cs) |
FI (1) | FI76086C (cs) |
GB (1) | GB2104070B (cs) |
GR (1) | GR76891B (cs) |
HU (1) | HU189609B (cs) |
IE (1) | IE54148B1 (cs) |
MC (1) | MC1475A1 (cs) |
NO (1) | NO158539C (cs) |
NZ (1) | NZ201547A (cs) |
PH (3) | PH19940A (cs) |
PL (3) | PL141281B1 (cs) |
PT (1) | PT75406B (cs) |
ZA (1) | ZA825792B (cs) |
ZM (1) | ZM6082A1 (cs) |
ZW (1) | ZW16882A1 (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
PL143974B1 (en) * | 1982-02-01 | 1988-03-31 | Syntex Inc | Method of obtaining novel 9-/1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl/-purines |
US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
EP0095813A3 (en) * | 1982-06-01 | 1985-05-08 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine |
US4556659A (en) * | 1982-08-09 | 1985-12-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents |
US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
DE3667058D1 (en) | 1985-05-02 | 1989-12-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3627024A1 (de) | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
ATE123285T1 (de) * | 1988-12-19 | 1995-06-15 | Wellcome Found | Antivirale pyrimidin- und purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate. |
GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
CA2152863A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-01-27 | Yeun-Kwei Han | Preparation of acyclovir |
US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
US5559114A (en) * | 1994-12-16 | 1996-09-24 | Exley; Ray W. | Treatment of autoimmune disease using 2-amino purine derivatives |
US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
-
1982
- 1982-08-10 GR GR69006A patent/GR76891B/el unknown
- 1982-08-10 NO NO822725A patent/NO158539C/no unknown
- 1982-08-10 FI FI822783A patent/FI76086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 DD DD82242394A patent/DD202717A5/de unknown
- 1982-08-10 CS CS825940A patent/CS594082A2/cs unknown
- 1982-08-10 IE IE1921/82A patent/IE54148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 ZA ZA825792A patent/ZA825792B/xx unknown
- 1982-08-10 HU HU822577A patent/HU189609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 KR KR8203589A patent/KR880002276B1/ko not_active Expired
- 1982-08-10 ES ES514877A patent/ES8403128A1/es not_active Expired
- 1982-08-10 AU AU87020/82A patent/AU569462B2/en not_active Ceased
- 1982-08-10 NZ NZ201547A patent/NZ201547A/en unknown
- 1982-08-10 GB GB08222977A patent/GB2104070B/en not_active Expired
- 1982-08-10 MC MC821601A patent/MC1475A1/xx unknown
- 1982-08-10 JP JP57139086A patent/JPS5841879A/ja active Granted
- 1982-08-10 ZW ZW168/82A patent/ZW16882A1/xx unknown
- 1982-08-10 AT AT0306082A patent/AT380252B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 CA CA000409132A patent/CA1305138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-10 PL PL1982247393A patent/PL141281B1/pl unknown
- 1982-08-10 PT PT75406A patent/PT75406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 PL PL1982237847A patent/PL141198B1/pl unknown
- 1982-08-10 PL PL24739482A patent/PL247394A1/xx unknown
- 1982-08-10 ZM ZM60/82A patent/ZM6082A1/xx unknown
- 1982-08-10 DE DE8282107247T patent/DE3278501D1/de not_active Expired
- 1982-08-10 AT AT82107247T patent/ATE34393T1/de active
- 1982-08-10 PH PH27698A patent/PH19940A/en unknown
- 1982-08-10 EP EP82107247A patent/EP0072027B1/en not_active Expired
- 1982-08-10 DK DK359082A patent/DK154561C/da not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521551A patent/ES8502117A1/es not_active Expired
- 1983-04-15 ES ES521550A patent/ES521550A0/es active Granted
- 1983-12-16 PH PH29987A patent/PH20148A/en unknown
- 1983-12-16 PH PH29988A patent/PH18814A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS594082A2 (en) | Method of antiviral effective 2-amino-9-/(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)methyl/purines production | |
EP0308065B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
US4474806A (en) | Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents | |
FI76087C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 9-(2-hydroxietoximetyl)guaninderivat. | |
JP4782365B2 (ja) | ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法 | |
FI74468C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-aminopurinderivat. | |
EP0173624A2 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
US4544634A (en) | Method of producing acyclovir | |
EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
US4695570A (en) | Antiviral compound use | |
US4565868A (en) | Process for preparing guanine derivatives | |
DE60008580T2 (de) | (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopenten-1-methanol analogue als antiviral | |
NZ205802A (en) | Phosphate ester derivatives of guanine as antiviral agents | |
EP1150981B1 (en) | Use of (1r, 4s)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol in hbv | |
CA1340084C (en) | Esters of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine having antiviral properties | |
CS244679B2 (en) | Production method of anti virus effective compound | |
HU194565B (en) | Process for production of salts of 9-/1,3-dihydroxi-2-propoximethil/-guanin-chained-phosphor esther and antivirus compounds containing such compounds |