NO158539B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158539B NO158539B NO822725A NO822725A NO158539B NO 158539 B NO158539 B NO 158539B NO 822725 A NO822725 A NO 822725A NO 822725 A NO822725 A NO 822725A NO 158539 B NO158539 B NO 158539B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- groups
- compounds
- preparing
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 2,6-DIAMINOPURINE COMPOUND Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- VRMNUBZQJCWRKA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 VRMNUBZQJCWRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000200696 Halictus simplex Species 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADBFMZPKEDWOBF-UHFFFAOYSA-N [3-benzoyloxy-2-[(2,6-dichloropurin-9-yl)methoxy]propyl] benzoate Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1COC(COC(=O)C=1C=CC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CC=C1 ADBFMZPKEDWOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 241001560589 Hemitaurichthys zoster Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- IUMLOHCWUGVGLP-UHFFFAOYSA-N [3-benzoyloxy-2-[(2,6-diazidopurin-9-yl)methoxy]propyl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCC(OCN1C2=NC(=NC(=C2N=C1)N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-])COC(C1=CC=CC=C1)=O IUMLOHCWUGVGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et nytt antiviralt purinderivat samt fysiologisk akseptable salter derav, hvilke inneholder en acyklisk sidekjede i 9-stilling, og disse forbindelsene har anvendelse ved behandling av virusinfeksjoner.hos pattedyr.
Ogilvie og Gillen beskriver i "Tetrahedron Letters", 21, 1980, 327-330, syntesen av bis-(hydroksymetyl)metoksy-metyl-derivatene av adenin, men det angis ikke noen bio-logisk virkning. I denne litteraturreferansen ble forbindelsen utprøvet med adenosin deaminase og funnet å være et dårlig substrat for enzymet og en svakt konkurrerende inhibitor.
9-[(2-hydroksy-l-hydroksymetyletoksy)metyl]guanin og den tilsvarende 6-amino analogen omfattes av den generelle formel i GB-patent 1.523.865, men er ikke spesifikt åpenbart i patentskriftet. GB patent 1.523.865 beskriver en gruppe acykliske nukleosider, særlig 9-(2-hydroksy-etoksymetyl)derivater av puriner, som er påvist å ha antiviral virkning mot de forskjellige typer DNA- og RNA-virus både in vitro og in vivo. Disse forbindelser oppviser i særlig grad virkning mot herpes-gruppen av virus som omfatter H. simplex, H. zoster og H. varicella. Disse virus forårsaker slike sykdommer som herpes keratitis, herpes encephalitis, forkjølelsessår, helvetesild og genital-infeksjoner. Blant forbindelsene som er bestemt angitt i GB patent 1.523.865, er 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-guanin, eller kjent som acyklovir, påvist å være spesielt virksom mot mange H. simplex-infeksjoner, men lider av ulempen å være dårlig oppløselig i vandige systemer.
Det er nå uventet påvist at forbindelsen med formel (I)
som angitt nedenfor i motsetning til andre forbindelser som er beskrevet i GB patent 1.523.865 og som hittil er undersøkt, har nyttig antiviral virkning i tilstrekkelig grad til å behandle heste-rhinopneumonitis-virus in vivo. Ved eksperimenter på mus er det funnet at forbindelsen med
formel I også har fordelaktig virkning mot herpes encephalitis. Videre har den den utmerkede fordel av større oppløselighet i vann, sammenlignet med acyklovir, noe som forbedrer muligheten for å bli i stand til å få høye nivåer av legemiddelet i plasmaet uten risikoen for nyre-komplikasjoner.
Den nye forbindelsen som oppnås ifølge oppfinnelsen, har formelen:
samt fysiologisk akseptable salter derav.
Forbindelsen med formel (I) er 9-[ (2-hydroksy-l-hydroksymetyletoksy)metyl]-2,6-diaminopurin.
Som nevnt ovenfor har forbindelsen med formel (I) den viktige fordel at den har en større oppløselighet i vann enn acyklovir. Således har forbindelsen med formel (I)
en oppløselighet på 2-3 vekt-% sammenlignet med en verdi på 0,14 vekt-% for acyklovir.
Salter av forbindelsen med formel (I) som kan brukes på vanlig måte i terapien, omfatter fysiologisk akseptable salter av organiske syrer slik som melkesyre, eddiksyre, eplesyre eller paratoluensulfonsyre så vel som dysiologisk akseptable salter av mineralsyrer, slik som saltsyre eller svovelsyre.
Forbindelsen med formel (I) og dens salter kan fremstilles på vanlig måte analogt med fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med lignende struktur, slik som de i fremgangsmåter som er beskrevet i GB patent 1.523.865.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsen med formel I ved at man i en forbindelse med formelen:
hvor hver av W og W"*" er en blokkerende gruppe, fortrinnsvis en benzoylgruppe, og hver Y er en azidogruppe, hydrogenerer azidogruppene til aminogrupper under samtidig avspaltning av de blokkerende grupper W og W"<*>" for dannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav,
og, om ønsket, omdannes basen av det erholdte produkt til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et erholdt syreaddisjonssalt omdannes til basen.
I fremgangsmåten kan beskyttelsesgruppene W og W"<*>" velges f.eks. fra acylgrupper slik som C^_^ alkanoylgrupper,, f.eks. acetyl, aroylgrupper,• fortrinnsvis benzoyl, arylmetylgrupper, f.eks. benzyl, eller tri-C1_4 alkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl. Arylmetylgrupper kan fjernes f.eks. ved hydrogenolyse, slik som ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel eller en palladiumkatalysator eller ved bruk av natrium i flytende ammoniakk. Acyl-beskyttelses-grupper kan fjernes f.eks. ved hydrolyse under anvendelse av f.eks. et amin slik som metylamin eller trietylamin, f.eks. i et vandig medium. Trialkylsilyl-beskyttelses-grupper kan fjernes f.eks. ved solvolyse, f.eks. med alkoholisk eller vandig ammoniakk, eller ved alkoholyse.
Forbindelsen med formel (II) som benyttes som mellom-produkt ved syntesen av forbindelsen med formel (I) kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved fremgangsmåter beskrevet i GB patent 1.523.865. Disse fremgangsmåter er basert på mellomprodukter fremstilt fra enkelt substitu-erte puriner som kan være kommersielt tilgjengelige, eller fremstilt ifølge teknikker som er godt kjent som sådanne,
og som er åpenbart i litteraturen.
Forbindelsen med formel (I) og fysiologisk akseptable
salter derav kan brukes ved behandling eller profylakse av en virussykdom i et dyr, f.eks. et pattedyr slik som mennesket. Forbindelsene er særlig nyttige for behandlingen eller profylaksen av sykdommer forårsaket av forskjellige DNA-virus, slik som herpes-infeksjoner, f.eks. herpes simplex, varicella eller zoster, cytomegalovirus så vel som sykdommer forårsaket av hepatitis B eller Epstein-Barr-virus. Forbindelsen med formel (I) kan også brukes for behandlingen eller profylaksen av papilloma eller vortevirusinfeksjoner.
I tillegg til dens anvendelse i humanmedisinsk terapi, kan forbindelsen med formel (I) administreres til andre dyr for behandling eller profylakse av virussykdommer, f.eks.
i andre pattedyr. Forbindelsen med formel (I) er f.eks. særlig nyttig for behandlingen av rhinopneumonitis hos hest.
Forbindelsen med formel (I) og de fysiologisk akseptable salter derav (heretter samlet referert til som de aktive bestanddeler) kan administreres ved en hvilken som helst måte som passer for tilstanden som skal behandles, egnede måter omfatter oral, rektal, nasal, topisk (inkludert gjennom munnen og under tungen), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intra-dermal, intratekal og epidural). Det vil forstås at den foretrukne måte kan variere med f.eks. tilstanden til mot-tageren .
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempel.
Eksempel
9- [ ( 2- hydrok. sy- l- hydroksymetyletoksy) metyl] - 2 , 6- diamino-purin ( 457U)
a) 9-[( 2- benzoyloksy- l- benzoyloksymetyletoksy) metyl]- 2, 6-diklorpurin
En blanding av 1,16 g (6 mM) 2,6-diklorpurin og 2,7 g
(7,3 mM) 2-0-(acetoksymetyl)-1,3-bis-(O-benzyl)glycerol ble oppvarmet under vannaspiratortrykk og med magnetisk omrøring ved en oljebadtemperatur på 155°C i ca. 25 min. Den resulterende lysegule væske ble avkjølt, og den tykke gule, glassaktige massen som ble dannet, ble oppløst i benzen og renset ved hurtig kromatografi på en silisiumdioksydgel-kolonne (diam. = 6 cm). Starteluering med 1:1 benzen-diklormetan og diklormetan alene fjernet bi-produkter og det ønskede 9-[(2-benzoyloksy-l-benzoyloksymetyletoksy)metyl]-2,6-diklorpurin ble erholdt ved eluering med 1:1 diklormetan-eter (1,77 g). En ytterligere mengde av 9-isomeren forurenset med 7-isomeren ble eluert ved å bruke 100% renset eter.
H'-NMR-spekteret og TLC (silisiumdioksydgel i diklormetan) viste en liten mengde urenhet i hovedmassen som et hvit-gult skum.
b) 9-[( 2- benzoyloksy- l- benzoyloksymetyletoksy) mety1]- 2, 6-diazidopurin
En heterogen blanding av 1,77 g (3,53 mM) 9-[(2-benzoyloksy-l-benzoyloksymetyl)etoksy)metyl]-2,6- diklorpurin og 0,45 g (6,88 mM) natriumazid i 10 ml vann-etanol i volumforhold 1:1 ble tilbakeløpskokt med magnetisk omrøring i tre timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved hurtig inndampning, og restoljen triturert med vann for å fjerne natriumkloridet. Oljen ble tatt opp i varm alkohol og av-kjølt, hvorved man fikk, etter filtrering, et hvitt fast stoff med et rosaaktig farveskjær etter tørking. Smp. = 144-145°C. En ytterligere mengde ble erholdt fra moder-væsken ved inndampning og triturering med etanol, hvorved man fikk tilstrekkelig materialrenhet til å kombinere det med det første bunnfallet, for neste trinn. NMR- og UV-spektra var i overensstemmelse med den postulerte struktur.
Kvalitative UV-topper: pH 1,0 Amaks = 240, 305, 275 (shdr)
pH 13,0 Xmaks = 300, 270 (sdr)
c) 9-[( 2- hydroksy- l- hydroksymetyletoksy) metyl]- 2, 6-diaminopurin
En blanding av 1,68 g (3,26 mM) av produktet fra trinn b)
i 120 ml tetrahydrofuran-metanol i volumforhold 1:1 ble rystet med 118 mg 5% palladium-på-trekull-katalysator under et starttrykk på 3,5 kp/cm 2 Vi i 72 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidlene ble fjernet ved hurtig inndampning. Restoljen ble tatt opp i varm benzen og heksan, hvilket forårsaket at størkning inntrådte. Etter avkjøling ble det faste stoffet filtrert, hvorved man fikk 9-[(2-benzoyloksy-l-benzoyloksymetyletoksy)metyl]-2,6-diamino-purin som ha et tilfredsstillende NMR (H)-spekter. Det faste stoffet ble oppløst i en minimal mengde metanol og omrørt med et like stort volum 40% vandig metylamin ved værelsestemperatur inntil TLC (silisiumdioksydgel i 40% metanol-diklormetan) viste at fullstendig hydrolyse hadde inntrådt. Oppløsningen ble inndampet under vakuum, og resten omkrystallisert fra etanol-aceton, hvorved man fikk 9-[(2-hydroksy-l-hydroksymetyletoksy)metyl]-2,6-diaminopurin som ga tilfredsstillende H'-NMR-spekter og elementæranalyse.
Smp. = 182-184°C.
In vivo virkninger av forbindelsen ( I), 457U, mot hest-rhinopneumonitis- virus
Materialer og metoder
Hamstere
50 WO/CR syriske hamstere av hannkjønn ble adskilt til-feldig i 10 grupper på 5 med vann og mat (frøblanding) etter behag. Hamstrene ble veid på dagene -3, 0, 4 og/eller ved død/avlivning. Vannforbruk ble målt over dag -3 til 0 til 4.
Virus og infeksjon
EHV-1 pneumabort-vaksine stamme lagret som en 10 for-tynning ble ytterligere fortynnet 10 1 i PBS for infeksjon. På dag 0 mottok hamstere i gruppene 1-9 0,2 ml virus-inoculum s/c i venstre side svarende til ca. 2 x 10^ PFU (plaque-dannende enheter).
Forbindelser og medisinering
457 U ble oppløst i drikkevann med 0,075 mg/ml. Når man antar et gjennomsnittlig daglig inntak på 134 ml/mg kropps-vekt, ville dette resultere i en daglig dose på ca. 10 mg/ kg. Medisintilsatt vann ble gitt i 96 timer fra en ca.
5 timers før-infeksjon som angitt nedenunder:
Resultater
Mønsteret for den kumulative dødelighet er oppsummert
i den følgende tabell. Legemiddelinntaket ble kalkulert ut fra vekten av dyrene og vannkonsumet målt over perioden for eksperimentet.
Det var kun 1 dødsfall av virusindusert hepatitis i 15 4 5 7U-behandlende hamstere, sammenlignet med 14 dødsfall i 15 ubehandlede kontroller.
Konklusjon
Forbindelse 457U forhindret nesten fullstendig EHV-1 indu-sert dødelighet hos syriske hamstere når den ble administrert oralt i drikkevann i en mengde på ca. 7 mg/kg/dag.
In vivo virkning av 457U mot herpes encephalitis
457U ble undersøkt in vivo mot Herpes encephalitis i mus i sammenligning med acyklovir og dens 6-amino-analog, 2-amino-9-(2-hydroksymetoksymetyl)adenon (134U).
Materialer og metoder
Mus
CD.l-mus som veide 16-20 g, ble erholdt fra Charles River, Manston, Ken, U.K. Dyrene ble oppbevart i grupper på ca. 10, og ble gitt mat og vann etter behag.
Antivirale forbindelser
Forbindelsene acyklovir, 134U og 457U ble tilberedt som suspensjoner eller oppløsninger i sterilt vann med en konsentrasjon på 20 mg/ml før hvert eksperiment, og
ble lagret ved 4°C under forsøksperioden.
Virus
ICI-stammen av Herpes simplex-virus type 1 ble brukt til . alle eksperimentene i en konsentrasjon på 300 LD (10^ pfu/
o 7 ml). Det ble fremstilt fortynninger fra virusforradet (10 pfu/ml) i PBS "A".
Tre eksperimenter ble utført hvor tre måter' for administrering av forbindelsene ble undersøkt: 1) subkutant, 2) oralt og 3) intraperitonealt. Forbindelser ble administrert med 100 mg/ml/dose to ganger daglig 4,5 dager, idet rnan startet opp 2-3 timer etter infeksjon.
Resultater
De gjennomsnittlige resiproke overlevelsestider etter oral, subkutan (s.c.) og intraperitoneal (i.p.) administrering av de antivirale forbindelser er vist i den følgende tabell:
Når man sammenligner de to terapigrupper, acyklovir og 134U med 457U, så ser man at den siste gruppen resulterte i den største antivirale virkning. Forskjellene mellom de to gruppene var svært signifikante ved begge administra-sjonsmåter.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse med formelen:samt fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man i en forbindelse med formelen:hvor hver av W og W"<*>" er en blokkerende gruppe, fortrinnsvis en benzoylgruppe, og hver Y er en azidogruppe, hydrogenerer azidogruppene til aminogrupper under samtidig avspaltning av de blokkerende grupper W og W"1- for dannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav,og, om ønsket, omdannes basen av det erholdte produkt til et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, eller et erholdt syreaddisjonssalt omdannes til basen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8124444 | 1981-08-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822725L NO822725L (no) | 1983-02-14 |
| NO158539B true NO158539B (no) | 1988-06-20 |
| NO158539C NO158539C (no) | 1988-09-28 |
Family
ID=10523843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822725A NO158539C (no) | 1981-08-11 | 1982-08-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0072027B1 (no) |
| JP (1) | JPS5841879A (no) |
| KR (1) | KR880002276B1 (no) |
| AT (2) | ATE34393T1 (no) |
| AU (1) | AU569462B2 (no) |
| CA (1) | CA1305138C (no) |
| CS (1) | CS594082A2 (no) |
| DD (1) | DD202717A5 (no) |
| DE (1) | DE3278501D1 (no) |
| DK (1) | DK154561C (no) |
| ES (3) | ES514877A0 (no) |
| FI (1) | FI76086C (no) |
| GB (1) | GB2104070B (no) |
| GR (1) | GR76891B (no) |
| HU (1) | HU189609B (no) |
| IE (1) | IE54148B1 (no) |
| MC (1) | MC1475A1 (no) |
| NO (1) | NO158539C (no) |
| NZ (1) | NZ201547A (no) |
| PH (3) | PH19940A (no) |
| PL (3) | PL247394A1 (no) |
| PT (1) | PT75406B (no) |
| ZA (1) | ZA825792B (no) |
| ZM (1) | ZM6082A1 (no) |
| ZW (1) | ZW16882A1 (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| JPS58135885A (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-12 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド | 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤 |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| EP0095813A3 (en) * | 1982-06-01 | 1985-05-08 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine |
| US4556659A (en) * | 1982-08-09 | 1985-12-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| EP0152316B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| EP0190123A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-13 | GAUNTT, Charles, O. | Immunoregulatory and anti-viral compound |
| DE3667058D1 (en) | 1985-05-02 | 1989-12-28 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3627024A1 (de) | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| US5043339A (en) * | 1988-12-19 | 1991-08-27 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral compounds |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| CA2152863A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-01-27 | Yeun-Kwei Han | Preparation of acyclovir |
| US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5559114A (en) * | 1994-12-16 | 1996-09-24 | Exley; Ray W. | Treatment of autoimmune disease using 2-amino purine derivatives |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) * | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
-
1982
- 1982-08-10 MC MC821601A patent/MC1475A1/xx unknown
- 1982-08-10 PL PL24739482A patent/PL247394A1/xx unknown
- 1982-08-10 DK DK359082A patent/DK154561C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 CS CS825940A patent/CS594082A2/cs unknown
- 1982-08-10 DE DE8282107247T patent/DE3278501D1/de not_active Expired
- 1982-08-10 AU AU87020/82A patent/AU569462B2/en not_active Ceased
- 1982-08-10 PL PL1982247393A patent/PL141281B1/pl unknown
- 1982-08-10 PL PL1982237847A patent/PL141198B1/pl unknown
- 1982-08-10 NZ NZ201547A patent/NZ201547A/en unknown
- 1982-08-10 EP EP82107247A patent/EP0072027B1/en not_active Expired
- 1982-08-10 KR KR8203589A patent/KR880002276B1/ko active
- 1982-08-10 ES ES514877A patent/ES514877A0/es active Granted
- 1982-08-10 ZW ZW168/82A patent/ZW16882A1/xx unknown
- 1982-08-10 HU HU822577A patent/HU189609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 ZA ZA825792A patent/ZA825792B/xx unknown
- 1982-08-10 AT AT82107247T patent/ATE34393T1/de active
- 1982-08-10 ZM ZM60/82A patent/ZM6082A1/xx unknown
- 1982-08-10 NO NO822725A patent/NO158539C/no unknown
- 1982-08-10 JP JP57139086A patent/JPS5841879A/ja active Granted
- 1982-08-10 PH PH27698A patent/PH19940A/en unknown
- 1982-08-10 AT AT0306082A patent/AT380252B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 GR GR69006A patent/GR76891B/el unknown
- 1982-08-10 PT PT75406A patent/PT75406B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 GB GB08222977A patent/GB2104070B/en not_active Expired
- 1982-08-10 CA CA000409132A patent/CA1305138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-10 FI FI822783A patent/FI76086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 DD DD82242394A patent/DD202717A5/de unknown
- 1982-08-10 IE IE1921/82A patent/IE54148B1/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521551A patent/ES8502117A1/es not_active Expired
- 1983-04-15 ES ES521550A patent/ES8504802A1/es not_active Expired
- 1983-12-16 PH PH29987A patent/PH20148A/en unknown
- 1983-12-16 PH PH29988A patent/PH18814A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2,6-diaminopurinforbindelse. | |
| US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
| US4294831A (en) | Purine derivatives | |
| US4138562A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation | |
| US4268672A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation | |
| US4782062A (en) | 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| CS276903B6 (en) | Therapeutically active acyclic nucleosides | |
| JPH0822866B2 (ja) | プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 | |
| HU189709B (en) | Process for preparing ester derivatives of 9-/2-hydroxy-ethoxy-methyl/-guanine | |
| US5547976A (en) | Further indole derivatives with antiviral activity | |
| NO161116B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme purinderivater. | |
| JPH0725760B2 (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| US5646155A (en) | Drugs to prevent recurrent herpes virus infections | |
| US4863927A (en) | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils | |
| CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
| WO1995009855A1 (en) | Amino acids esters of penciclovir and brl 44385 | |
| IE44708B1 (en) | Esters of hydroxyalkoxylkyl purines, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Sharma et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-9-[4-bis (hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-9H-purine: an analog of the anti-HIV compound Carbovir | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| NO145404B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme purinforbindelser og salter derav | |
| JPS61277687A (ja) | 新規なプリン誘導体およびその製造法ならびにその製剤組成物 |