JPH046195B2 - - Google Patents
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Description
本発明は抗ウイルス薬として有効な9−(1,
3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン及びこれらの医薬上許容しうる塩に関する。
本発明は適当な無毒性賦形剤との組み合せに於い
て上記化合物を含有する医薬組成物にも関する。
この組成物はウイルス感染撲滅に取り組む際に有
用である。本発明は本発明化合物の製造方法にも
関する。 ウイルス感染はまんえんしており、広範な症状
を生ずる。ある種のウイルス感染は身体の防衛機
構によつて容易に克服されるけれども、その他の
ものは永久的な損傷、例えば失明及び死亡にさえ
つながる比較的重大な性質のものである。重大な
感染を生起させるそのような一族はヘルペスウイ
ルス群である。 ウイルス感染を処置するのに現在用いられる医
薬品は多くの場合有効でなく、又有効であつても
重大な副作用及び/又は毒性を生ずるような大量
の投与及び/又は継続的な投与を必要とする。従
つて、現在入手しうる医薬品よりも少い投与量で
効果があり、このようにして起りうる副作用と毒
生の機会を減少させる有効な抗ウイルス薬が必要
である。 一般式 〔式中、Xは硫黄又は酸素であり、R1は水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、チ
オ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又は
ジアルキルアミノであり;R2は水素、ハロゲン、
アルキルチオ、アシルアミノ、アミノ又はアジド
であり;R3は水素、直鎖又は分枝鎖アルキル又
は環式アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジル
オキシアルキル又はフエニルであり;R4は水素、
ヒドロキシ又はアルキルであり;R5は水素、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾ
イルオキシメチル、スルフアモイルオキシ、ホス
フエート、カルボキシプロピアミルオキシ、1〜
8個の炭素原子を有する直鎖アシルオキシ又は環
式アシルオキシ例えば、アセトキシ又はNHCO
−Z(但し、Zは1個又は2個以上のスルホニル、
アミノ、カルバモイル又はハロゲンによつて任意
に置換されたアルキル、アリール又はアラルキル
である)の置換カルバモイル基であり;R6は水
素又はアルキルである。但し、Xが酸素であり、
R2、R3、R4及びR6が水素の場合にはR1はアミノ
又はメチルアミノではなく、この場合R5は水素
又はヒドロキシである〕で表わされる化合物又は
それらの塩を米国特許第4199574号が開示してい
る。 上記式によつて示される化合物のクラス及びそ
れらの医薬上許容しうる酸附加塩は抗ウイルス活
性を示すと記載されている。Tetrahedron
Letters、21巻327頁〜330頁(1980年)も参照さ
れたい。 驚くべきことに、化合物9−(1,3−ジヒド
ロキシ−2−プロポキシメチル)−グアニン及び
その塩は特に活性な抗ウイルス薬であることが発
見された。実施例5に詳細に示されるような抗ウ
イルステストに於いて、この化合物を米国特許第
4199574号に開示された構造的に最も類似する化
合物と比較すると、この化合物の選択的活性は際
立つている。 本発明の第1の特徴は、式 で示されうる化合物9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン及びこれらの
医薬上許容しうる塩である。 本発明のもう一つの特徴は主成分として本発明
の化合物を含有するウイルス感染治療用医薬組成
物である。これらの組成物は、同一の症状に関し
て医薬上活性な他の成分を含有してもよい。多く
の場合、これらの組成物は適当な医薬上のキヤリ
ア又は賦形剤を含有する。 更に、本発明のもう一つの特徴は式()の化
合物及びこれらの医薬上許容しうる塩の製造方法
である。この製造方法は、 (a) 式 [式中、Rはアシル基
3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン及びこれらの医薬上許容しうる塩に関する。
本発明は適当な無毒性賦形剤との組み合せに於い
て上記化合物を含有する医薬組成物にも関する。
この組成物はウイルス感染撲滅に取り組む際に有
用である。本発明は本発明化合物の製造方法にも
関する。 ウイルス感染はまんえんしており、広範な症状
を生ずる。ある種のウイルス感染は身体の防衛機
構によつて容易に克服されるけれども、その他の
ものは永久的な損傷、例えば失明及び死亡にさえ
つながる比較的重大な性質のものである。重大な
感染を生起させるそのような一族はヘルペスウイ
ルス群である。 ウイルス感染を処置するのに現在用いられる医
薬品は多くの場合有効でなく、又有効であつても
重大な副作用及び/又は毒性を生ずるような大量
の投与及び/又は継続的な投与を必要とする。従
つて、現在入手しうる医薬品よりも少い投与量で
効果があり、このようにして起りうる副作用と毒
生の機会を減少させる有効な抗ウイルス薬が必要
である。 一般式 〔式中、Xは硫黄又は酸素であり、R1は水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、チ
オ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ又は
ジアルキルアミノであり;R2は水素、ハロゲン、
アルキルチオ、アシルアミノ、アミノ又はアジド
であり;R3は水素、直鎖又は分枝鎖アルキル又
は環式アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジル
オキシアルキル又はフエニルであり;R4は水素、
ヒドロキシ又はアルキルであり;R5は水素、ヒ
ドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾ
イルオキシメチル、スルフアモイルオキシ、ホス
フエート、カルボキシプロピアミルオキシ、1〜
8個の炭素原子を有する直鎖アシルオキシ又は環
式アシルオキシ例えば、アセトキシ又はNHCO
−Z(但し、Zは1個又は2個以上のスルホニル、
アミノ、カルバモイル又はハロゲンによつて任意
に置換されたアルキル、アリール又はアラルキル
である)の置換カルバモイル基であり;R6は水
素又はアルキルである。但し、Xが酸素であり、
R2、R3、R4及びR6が水素の場合にはR1はアミノ
又はメチルアミノではなく、この場合R5は水素
又はヒドロキシである〕で表わされる化合物又は
それらの塩を米国特許第4199574号が開示してい
る。 上記式によつて示される化合物のクラス及びそ
れらの医薬上許容しうる酸附加塩は抗ウイルス活
性を示すと記載されている。Tetrahedron
Letters、21巻327頁〜330頁(1980年)も参照さ
れたい。 驚くべきことに、化合物9−(1,3−ジヒド
ロキシ−2−プロポキシメチル)−グアニン及び
その塩は特に活性な抗ウイルス薬であることが発
見された。実施例5に詳細に示されるような抗ウ
イルステストに於いて、この化合物を米国特許第
4199574号に開示された構造的に最も類似する化
合物と比較すると、この化合物の選択的活性は際
立つている。 本発明の第1の特徴は、式 で示されうる化合物9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン及びこれらの
医薬上許容しうる塩である。 本発明のもう一つの特徴は主成分として本発明
の化合物を含有するウイルス感染治療用医薬組成
物である。これらの組成物は、同一の症状に関し
て医薬上活性な他の成分を含有してもよい。多く
の場合、これらの組成物は適当な医薬上のキヤリ
ア又は賦形剤を含有する。 更に、本発明のもう一つの特徴は式()の化
合物及びこれらの医薬上許容しうる塩の製造方法
である。この製造方法は、 (a) 式 [式中、Rはアシル基
【式】(但し、R″は
1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
炭化水素鎖である)として定義される]の化合
物を脱アシル化して9−(1,3−ジヒドロキ
シ−2−プロポキシメチル)グアニンを得る;
又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る。 更にもう一つの製造方法は、 (a) 式 [式中、Rはアシル基であり、R′は1個又は
2個のアルコキシ基又は低級アルキル基で置換
されていてもよいベンジル基である]の化合物
を脱アリールアルキル化し、次いで脱アシル化
して、9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニンを得る;又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る。 反対に指示されない場合には、明細書及び特許
請求の範囲に用いられる場合に、下記用語は指摘
された意味を表わす。 “医薬上許容しうる塩”とは生物学上の有効性
と、生物学上又はその他の点で望しい遊離化合物
特性とを有するこれらの塩を指称する。これらの
塩は酸附加塩又は無機金属塩好ましくはアルカリ
土類金属塩のいずれかであり得る。塩形成に適す
る酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の
無機酸、及び三弗化酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有
機酸である。塩形成に適する塩基は有機塩基、銅
の塩基又は銀の塩基等の無機金属塩基及び水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物である。 上記R′で示されるベンジル基の置換基のうち、
アルコキシ基におけるアルキルは1〜4個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素であり、
好ましいアルコキシ基はメトキシ基である。ま
た、上記ベンジル基の置換基のうち、低級アルキ
ル基は1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の炭化水素鎖として定義され、好ましくはメチ
ル基である。 上記式()によつて特徴づけられる本発明の
化合物及びこれらの医薬上許容しうる塩は、驚く
べきことにグアニン核の9位での1,3−ジヒド
ロキシ−2−プロポキシメチル基の置換が高活性
化合物を与えることで区別される。 式()の主題の化合物及びそれらの医薬上許
容しうる塩は、動物、特に哺乳動物(人間以外の
動物又は人間)、魚の如き冷血動物及び鳥、最も
特別な場合としては人間に投与した場合に、強い
抗ウイルス活性を示す。例えば、本発明化合物は
ヘルペスシンプレツクスウイルス及び
(Herpes Simplex virus and )及びサ
イトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス
及びヴアラセラゾウスタウイルス(varicella
Zoster virus)等の関連ウイルスに対して優れた
活性を示す。 抗ウイルス用に適する主題化合物を含有する鳥
獣用及び人間用の医薬組成物は当該分野で周知の
方法で調製され且つ当該分野で周知の賦形剤を含
みうる。そのような方法及び成分に関する一般に
認められた概説はE.W.Martinによる
Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mark
Publ.社出版、15版、1975年)である。 本発明の医薬組成物は他の抗ウイルス活性物質
をも含みうる。通常、医薬組成物は0.1〜90重量
%の活性物質を含みうる。 本発明化合物は、製剤が内部ウイルス感染の処
置に用いられるか又は外部ウイルス感染を処置す
るのに用いられるかどうかに応じて、非経口的
(例えば、静脈注射、腹腔内注射又は筋肉内注射
によつて)、経口的、局所的又は経腸的に投与さ
れうる。 内部感染に対しては、遊離塩基として計算して
約0.1〜300mg/Kg、好ましくは哺乳動物体重Kg当
り1.0〜30mgの薬量レベルで組成物を経口的又は
非経口的に投与され、又単位用量当り1〜250mg
の量で一日に1回〜4回投与される単位の用法で
人に用いてもよい。経口投与に対しては、微粉末
又は顆粒剤は賦形剤、分散剤及び/又は界面活性
剤を含有してもよく、又頓服水剤、水又はシロツ
プ中に入れられてもよく;乾燥状態又は非水溶液
又は懸濁液の状態でカプセル又は袋(Sachets)
に入れられてもよく、この場合懸濁化剤を含みう
る;錠剤の状態で提供されてもよく、この場合結
合剤及び滑沢剤を包含しうる;又は水もしくはシ
ロツプ中の懸濁液の状態で提供されてもよい。望
ましい場合又は必要な場合には、着香料、保存
剤、懸濁化剤、濃縮剤又は乳化剤を包んでいても
よい。錠剤と顆粒が好ましく、これらを被覆して
もよい。 非経口投与に対してもしくは眼の感染に対する
滴剤としての投与に対しては、本発明の化合物を
約0.1〜10%、より好ましくは約0.1〜7%の濃度
で水溶液の状態で提供しうる。この溶液は酸化防
止剤、緩衝剤等を包含しうる。 眼の感染又は他の外部組織、例えば口及び皮膚
の感染に対する代替のものとしては、本発明の組
成物を軟膏剤、クリーム、噴霧剤又は散剤とし
て、好ましくは軟膏剤又はクリームとして局部的
に患者の身体の感染部位に適用するのが好まし
い。本発明化合物は例えば可溶性軟膏基剤と共に
軟膏剤の状態で提供され得、又例えば約0.01〜10
%、好ましくは0.1〜7%、最も好ましくは約0.5
重量/容量%の濃度で水クリーム基剤中のオイル
と共にクリームの状態で提供してもよい。更にヘ
ルペス性の角膜炎等の眼のウイルス感染は米国特
許第4217898号に記載されているような持続性の
放出薬物供給システム(sustained release drug
delivery system)を用いることにより治療しう
る。 本発明組成物は人間以外の哺乳動物、鳥例えば
ニワトリ及びシチメンチヨウ、及び魚等の冷血動
物を治療する場合にも有効である。本発明化合物
を含有する溶液中にかえつてない卵の浸漬、本発
明化合物を含有する組成物の鳥への注射、又は本
発明化合物の飼料又は飲料水への添加等の獣医の
分野で周知の方法を用いて、本発明化合物により
ニユーカツスル病、マレツク病等の鳥類のウイル
ス疾患が予防され及び/又は治療される。 プール、水槽又はホールデイングタンクの水に
直接本発明化合物を添加するか、又は本発明化合
物を飼料中に組み入れることによつて、ヘルペス
類似のウイルス例えばチヤンネルキヤツトフイシ
ユウイルス(CCV)、ヘルペス−ウイルスサロモ
ネス(herpes−virus salomones)、ナーカウイ
ルス(Nerka virus)等のウイルス感染につい
て、プール、水槽又はホールデイングタンク等の
狭い領域に棲息する魚を治療してもよい。 本文中に開示される化合物及び組成物の投与の
正確な規制は、治療される検体についての必要
性、治療の種類及び勿論担当開業医の判断に必然
的に依存する。 式()の化合物は下記反応式によつて製造さ
れうる: 〔式中、Rはアシル基
炭化水素鎖である)として定義される]の化合
物を脱アシル化して9−(1,3−ジヒドロキ
シ−2−プロポキシメチル)グアニンを得る;
又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る。 更にもう一つの製造方法は、 (a) 式 [式中、Rはアシル基であり、R′は1個又は
2個のアルコキシ基又は低級アルキル基で置換
されていてもよいベンジル基である]の化合物
を脱アリールアルキル化し、次いで脱アシル化
して、9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニンを得る;又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る。 反対に指示されない場合には、明細書及び特許
請求の範囲に用いられる場合に、下記用語は指摘
された意味を表わす。 “医薬上許容しうる塩”とは生物学上の有効性
と、生物学上又はその他の点で望しい遊離化合物
特性とを有するこれらの塩を指称する。これらの
塩は酸附加塩又は無機金属塩好ましくはアルカリ
土類金属塩のいずれかであり得る。塩形成に適す
る酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等の
無機酸、及び三弗化酢酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有
機酸である。塩形成に適する塩基は有機塩基、銅
の塩基又は銀の塩基等の無機金属塩基及び水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物である。 上記R′で示されるベンジル基の置換基のうち、
アルコキシ基におけるアルキルは1〜4個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素であり、
好ましいアルコキシ基はメトキシ基である。ま
た、上記ベンジル基の置換基のうち、低級アルキ
ル基は1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖の炭化水素鎖として定義され、好ましくはメチ
ル基である。 上記式()によつて特徴づけられる本発明の
化合物及びこれらの医薬上許容しうる塩は、驚く
べきことにグアニン核の9位での1,3−ジヒド
ロキシ−2−プロポキシメチル基の置換が高活性
化合物を与えることで区別される。 式()の主題の化合物及びそれらの医薬上許
容しうる塩は、動物、特に哺乳動物(人間以外の
動物又は人間)、魚の如き冷血動物及び鳥、最も
特別な場合としては人間に投与した場合に、強い
抗ウイルス活性を示す。例えば、本発明化合物は
ヘルペスシンプレツクスウイルス及び
(Herpes Simplex virus and )及びサ
イトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス
及びヴアラセラゾウスタウイルス(varicella
Zoster virus)等の関連ウイルスに対して優れた
活性を示す。 抗ウイルス用に適する主題化合物を含有する鳥
獣用及び人間用の医薬組成物は当該分野で周知の
方法で調製され且つ当該分野で周知の賦形剤を含
みうる。そのような方法及び成分に関する一般に
認められた概説はE.W.Martinによる
Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mark
Publ.社出版、15版、1975年)である。 本発明の医薬組成物は他の抗ウイルス活性物質
をも含みうる。通常、医薬組成物は0.1〜90重量
%の活性物質を含みうる。 本発明化合物は、製剤が内部ウイルス感染の処
置に用いられるか又は外部ウイルス感染を処置す
るのに用いられるかどうかに応じて、非経口的
(例えば、静脈注射、腹腔内注射又は筋肉内注射
によつて)、経口的、局所的又は経腸的に投与さ
れうる。 内部感染に対しては、遊離塩基として計算して
約0.1〜300mg/Kg、好ましくは哺乳動物体重Kg当
り1.0〜30mgの薬量レベルで組成物を経口的又は
非経口的に投与され、又単位用量当り1〜250mg
の量で一日に1回〜4回投与される単位の用法で
人に用いてもよい。経口投与に対しては、微粉末
又は顆粒剤は賦形剤、分散剤及び/又は界面活性
剤を含有してもよく、又頓服水剤、水又はシロツ
プ中に入れられてもよく;乾燥状態又は非水溶液
又は懸濁液の状態でカプセル又は袋(Sachets)
に入れられてもよく、この場合懸濁化剤を含みう
る;錠剤の状態で提供されてもよく、この場合結
合剤及び滑沢剤を包含しうる;又は水もしくはシ
ロツプ中の懸濁液の状態で提供されてもよい。望
ましい場合又は必要な場合には、着香料、保存
剤、懸濁化剤、濃縮剤又は乳化剤を包んでいても
よい。錠剤と顆粒が好ましく、これらを被覆して
もよい。 非経口投与に対してもしくは眼の感染に対する
滴剤としての投与に対しては、本発明の化合物を
約0.1〜10%、より好ましくは約0.1〜7%の濃度
で水溶液の状態で提供しうる。この溶液は酸化防
止剤、緩衝剤等を包含しうる。 眼の感染又は他の外部組織、例えば口及び皮膚
の感染に対する代替のものとしては、本発明の組
成物を軟膏剤、クリーム、噴霧剤又は散剤とし
て、好ましくは軟膏剤又はクリームとして局部的
に患者の身体の感染部位に適用するのが好まし
い。本発明化合物は例えば可溶性軟膏基剤と共に
軟膏剤の状態で提供され得、又例えば約0.01〜10
%、好ましくは0.1〜7%、最も好ましくは約0.5
重量/容量%の濃度で水クリーム基剤中のオイル
と共にクリームの状態で提供してもよい。更にヘ
ルペス性の角膜炎等の眼のウイルス感染は米国特
許第4217898号に記載されているような持続性の
放出薬物供給システム(sustained release drug
delivery system)を用いることにより治療しう
る。 本発明組成物は人間以外の哺乳動物、鳥例えば
ニワトリ及びシチメンチヨウ、及び魚等の冷血動
物を治療する場合にも有効である。本発明化合物
を含有する溶液中にかえつてない卵の浸漬、本発
明化合物を含有する組成物の鳥への注射、又は本
発明化合物の飼料又は飲料水への添加等の獣医の
分野で周知の方法を用いて、本発明化合物により
ニユーカツスル病、マレツク病等の鳥類のウイル
ス疾患が予防され及び/又は治療される。 プール、水槽又はホールデイングタンクの水に
直接本発明化合物を添加するか、又は本発明化合
物を飼料中に組み入れることによつて、ヘルペス
類似のウイルス例えばチヤンネルキヤツトフイシ
ユウイルス(CCV)、ヘルペス−ウイルスサロモ
ネス(herpes−virus salomones)、ナーカウイ
ルス(Nerka virus)等のウイルス感染につい
て、プール、水槽又はホールデイングタンク等の
狭い領域に棲息する魚を治療してもよい。 本文中に開示される化合物及び組成物の投与の
正確な規制は、治療される検体についての必要
性、治療の種類及び勿論担当開業医の判断に必然
的に依存する。 式()の化合物は下記反応式によつて製造さ
れうる: 〔式中、Rはアシル基
【式】(但し、R″は1
〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化
水素鎖である)として定義され、R′は1個又は
2個のアルコキシ基(但し、アルキルは1〜4個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素で
ある)、好ましくはメトキシ基、又は低級アルキ
ル基(但し、アルキルは本文中で定義したと同じ
である)、好ましくはメチル基で任意に置換され
たベンジル等の保護基として定義される。〕 式()の化合物は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中の上述の如
き任意に置換されたベンジルアルコールのアルカ
リ金属塩、好ましくはナトリウム塩の溶液に、約
0〜100℃好ましくは約15〜40℃の温度でエピク
ロロヒドリン()を滴下添加することによつて
製造される。この反応混合物を約0〜100℃、好
ましくは約20〜50℃の温度で約10〜24時間、好ま
しくは約12〜18時間撹拌する。 約0〜25℃の温度、好ましくは約0℃の温度に
冷却されたジクロロエタン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,1,2−トリクロロエタン等の
塩素化炭化水素溶媒中に溶解した式()の化合
物とパラホルムアルデヒドの溶液中に乾燥塩化水
素ガスを細かい気泡として通過させることによつ
て、式()の化合物をクロロメチル化して式
()の化合物にする。パラホルムアルデヒドが
溶解するまで、30分〜3時間、好ましくは1〜2
時間に亘つて塩化水素ガスを加える。この溶液を
約0〜10℃の温度に約12〜48時間、好ましくは約
0〜5℃に約16〜24時間保持する。 酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩と、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
チルアセタミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン
等の溶媒中に溶解した式()の化合物とを約0
〜45℃、好ましくは約0℃〜25℃の温度で反応さ
せることにより式()の化合物を製造する。こ
の溶液を約10℃〜約30℃の温度、好ましくは約15
℃〜25℃の温度で、約5時間〜約24時間、好まし
くは約10時間〜約18時間撹拌する。 グアニン()を、酢酸無水物、酪酸無水物、
吉草酸無水物、カプリル酸無水物、好ましくは酢
酸無水物等の2〜20個の炭素原子を有するカルボ
ン酸無水物と共に、溶媒なしで、還流温度に約10
〜24時間、好ましくは約12〜18時間加熱すること
によつて式()の化合物を製造する。 ビス(p−ニトロフエニル)ホスフエート、ト
ルエンスルホン酸、メチルホスホン酸又はジクロ
ロ酢酸、好ましくはビス(p−ニトロフエニル)
ホスフエート等の酸の接触的量の存在下、溶媒な
し又はジオキサン、スルホラン等の溶媒中で約75
℃〜200℃の温度、好ましくは約110〜180℃で式
()のN2,9−ジアシルグアニンを式()の
化合物と反応させて式()の化合物を形成させ
る。この反応は式()の化合物1モルに対して
式()の化合物0.8〜1.2モルを用いて通常行わ
れる。 保護基を双方同時に、任意に置換されたベンジ
ルの次にアシル、又はアシルの次に任意に置換さ
れたベンジルの順で除去しうる。 数種の方法、即ちルイス酸による接触水素化反
応又はアセトリシス等の方法の一つにより、先づ
ベンジル保護基(R′)を式()の化合物から
取り除いて式()の化合物を形成することがで
きる。 接触水素化は通常炭素等のキヤリア上のパラジ
ウム、白金、ロジウム又はニツケル等の水素化触
媒の存在下及び式の化合物のための不活性溶媒
の存在下で行われる。溶液に15〜200psiの圧力、
好ましくは、30〜80psiの圧力で水素を添加する。
反応温度は通常0〜50℃の範囲である。好ましい
条件下では、水性低級アルキルアルコール(但
し、アルキルは1〜10個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義される)、好
ましくは水性メタノール等の溶媒中に溶解した式
()の化合物の溶液に炭素上のパラジウムがス
ラリーの状態で加えられる。 それ自体公知の方法で保護基Rを除去すること
によつて化合物を脱アシル化して式の化合物
を製造することができる。この除去は加溶媒分解
条件下で行つてもよく、これによつて適当な溶媒
がグアニン環システムの2位に於けるアミノ機能
を回復させる。そのような溶媒は水又は1〜4個
の炭素原子を有する低級アルカノールを包含す
る。加溶媒分解は酸性又は塩基性条件で行うこと
ができる。反応温度は通常0〜50℃、好ましくは
10〜30℃の範囲に選択される。15〜25℃の範囲が
最も好ましい。塩基性加溶媒分解が好ましい。適
切な塩基はアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩又
はアンモニアを包含する。好ましい溶媒は低級ア
ルカノール、特にメタノールである。好ましい条
件下では、式()の化合物の溶液と塩基を、約
10〜30℃の温度、好ましくは約15〜25℃の温度で
約1〜36時間、好ましくは約10〜24時間撹拌す
る。 上述と同じ条件により、先づアシル保護基を除
去することができる。 数種の方法のうち一つの方法、即ち接触水素
化、ルイス酸との反応又は加アセトン分解によ
り、それ自体公知の方法で式()の化合物から
ベンジル(R′)保護基を除去して、式()の
化合物を形成することができる。接触水素化は通
常炭素等のキヤリア上のパラジウム、白金、ロジ
ウム又はニツケル等の水素化触媒の存在下及び式
の化合物に対する不活性溶媒の存在下で行われ
る。この溶液に15〜200psiの圧力、好ましくは30
〜80psiの圧力で水素が加えられる。反応温度は
通常0〜50℃の範囲である。好ましい条件下で
は、水性低級アルキルアルコール(但し、アルキ
ルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
の炭化水素鎖として定義される)、好ましくは水
性メタノール等の溶媒中に溶解した式()の化
合物の溶液に炭素上のパラジウムがスラリーの状
態で加えられる。 一つのステツプで、式()の化合物からアシ
ルとベンジル保護基の双方を除去して、式()
の化合物を形成することができる。 ナトリウムの液体アンモニア溶液中で式()
の化合物を還流させる(−25°〜−40℃の間の温
度)。この場合ナトリウムは少過剰存在し、この
溶液には低級アルキルアルコール(但し、アルキ
ルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
の炭化水素鎖である)、好ましくはエタノール又
はメタノール等のプロトン源の少量が加えられ
る。アンモニアを蒸発させ、残渣を塩化アンモニ
ウムと共に粉砕して、式()の化合物である残
留物を形成させる。 式の化合物と上で定義した適当な塩基又は酸
とを反応させることにより、化合物の医薬上許
容しうる塩を製造する。0〜50℃の温度で適当な
不活性溶媒中の式の化合物に化学量的にほゞ当
量の塩基又は酸を加えるようにして溶媒中でこの
転化を行つてもよい。 同様にして、0〜50℃の温度の溶媒中で、酸附
加塩に化学量論的に当量の塩基を加えることによ
り又は式の化合物と塩基とからなる塩に化学量
論的に当量の酸を加えることにより式の化合物
の塩から式の化合物を遊離させることができ
る。 更に、例えば通常の塩複分解によつて式の化
合物の塩を式の化合物の医薬的に許容しうる塩
に転化することができ、これにより出発塩の陰イ
オン又は陽イオンが医薬上許容しうる陰イオン又
は陽イオンで置換される。通常、塩の複分解は、
0〜50℃の複分解温度では比較的溶解し易い塩か
ら比較的溶解しにくい塩が造られるという事実を
利用する。 当該分野の専門家が本発明を更に明瞭に理解し
且つ実施することができるように、以下に詳細に
説明する。下記の説明は本発明の範囲に対する限
定として考えられるべきでなく、単に本発明の説
明及び本発明を代表するものとして諒解された
い。 製造:1,3−ジ−O−ベンジルグリセロール
の製造 水素化ナトリウム〔100g(鉱油中の50%分
散液)、2.08モル〕を1のヘキサンで2回洗
滌し、次に窒素下で乾燥した。乾燥ジメチルホ
ルムアミド(1.5)を加えた。次に、50℃未
満の温度を保持するような速度でベンジルアル
コール(400ml)を添加した。添加に2時間を
要した。次に40℃未満の温度を保持するため
に、氷で冷却しながらエピクロロヒドリン
(92.5g、1モル)を0.5時間に亘つて滴下添加
した。この溶液を21℃で16時間撹拌し、次いで
50℃で2.5時間撹拌した。減圧で蒸発させるこ
とによりジメチルホルムアミドを除去した。油
状残留物を2.5ジエチルエーテル中に溶解し
た。有機溶液を、水2、2%塩酸2、1%
重炭酸ソーダ2、及びブライン1で洗滌
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色
油とした。蒸留により1,3−ジ−O−ベンジ
ルグリセロール(B.P.170〜180℃/1トール)
147.8gを得た。 製造:1,3−ジ−O−ベンジル−2−O−ク
ロロメチルグリセロールの製造 製造から得た1,3−ジ−O−ベンジルグ
リセロール(15g、55ミリモル)とパラアルデ
ヒド(3.3g、110ミルモル)の1,2−ジクロ
ロエタン175ml溶液に0℃で乾燥塩化水素ガス
を細い気泡として1.5時間通過させた。次にこ
の溶液を栓付フラスコ中に4℃で21時間貯蔵し
た。次に、この溶液を21℃に温めながら硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次いで過し、濃縮し
て1,3−ジ−O−ベンジル−2−O−クロロ
メチルグリセロール17.5gを得た。 製造:2−O−アセトキシメチル−1,3−ジ
−O−ベンジルグリセロールの製造 製造から得た1,3−ジ−O−ベンジル−
2−O−クロロメチルグリセロール(17.5g、
55ミリモル)のジメチルホルムアミド400ml溶
液(0℃で乾燥筒つき)に酢酸ナトリウム(6
g)を加えた。次にこの溶液を21℃に温め、15
時間電磁撹拌した。減圧で蒸発させることによ
り溶媒を除去し、油状残留物をジエチルエーテ
ル1ポンドに溶解した。このエーテル溶液を水
750mlで1回、水250mlで2回、及びブライン
250mlで1回洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮してオイルとして2−O−アセトキシ
メチル−1,3−ジ−O−ベンジルクリセロー
ル19gを得た。 製造:N2,9−ジアセチルグアニンの製造 グアニン(20g、0.132モル)を酢酸無水物
300mlと組み合せて、この混合物を還流温度で
16時間加熱した。混合物を冷却し、減圧で蒸発
させることにより過剰の酢酸無水物を除去し
た。残留物をジメチルスルホキシドから再結晶
させて、N2,9−ジアセチルグアニン25.6g
を得た。 実施例 1 (A) N2−アセチル−9−(1,3−ジベンジルオ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニンの製造 製造から得たN2,9−ジアセチルグアニ
ン(15.61g、66ミリモル)、製造から得た2
−O−アセトキシメチル−1,3−ジ−O−ベ
ンジルグリセロール、及びビス(p−ニトロフ
エニル)ホスフエート(0.5g)をジエチルエ
ーテル150mlと共に撹拌した。蒸発により溶媒
を除去し、残留物を窒素気流下175℃の油浴中
で1.5時間加熱した。カラムクロマトグラフイ
ーで1:9メタノール/塩化メチレンを用いて
溶出し、その後酢酸エチルから再結晶させて、
m.p.145〜146℃のN2−アセチル−9−(1,3
−ジベンジルオキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン4.76gを得た。 (B) N2−アセチル−9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニンの製造 メタノール150mlと水40ml中のN2−アセチル
−9−(1,3−ジベンジルオキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(4.62g、9.67ミリモ
ル)の溶液に、炭素上の20%水酸化パラジウム
を水10ml中のスラリーとして添加した。60psi
の水素圧のparr水素添加器上で混合物を38時間
接触させて水素化し、次にセライトを介して
過し、濃縮して白色固体にした。メタノール/
酢酸エチルから再結晶化させることにより、
m.p.205〜208℃のN2−アセチル−9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン1.4gを得た。メタノール150mlと水50ml中
の炭素上の10%パラジウムを用い60psiで母液
を更に47時間還元した。N2−アセチル−9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニンの全収量は2.11gであつた。 (C) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの製造 N2−アセチル−9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン(721.9mg、
2.4ミリモル)をメタノール性アンモニア溶液
(0℃でアンモニアを飽和したメタノール)50
mlと共に21℃で17時間撹拌した。この溶液を濃
縮して白色固体とし、この残留物をメタノール
から再結晶させて9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン(m.p.250
℃)582.3mgを得た。 毒性実験例 スイス−ウエブスター系マウスの雄6匹と雌6
匹からなる群に、9−(1,3−ジヒドロキリ−
2−プロポキシメチル)グアニン(試験化合物)
を下表に示すように経口投与した。試験化合物を
第一日目に一回で投与し、マウスを14日間観察し
た。結果を同じく下表に示す。投与量(mg/Kg) 致死率 LD50 900 0 2000 0 >2000mg/Kg 実施例 2 1モル当量の水素化ナトリウムを含有する水溶
液に9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを溶解した。次にこの溶液を
凍結乾燥して、9−(1,3−ジヒドロキシ−2
−プロポキシメチル)グアニンナトリウム塩を白
色粉末として得た。 実施例 3 最少量の水の中に9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニンのナトリウム
塩を溶解し、稀薄塩酸を添加してPHを7に調整し
た。9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン(m.p.250℃)を溶液から晶
出させた。 実施例 4 下記例により、式()の活性化合物を含有す
る代表的な医薬製剤の調製を説明する。 A 局所処方 活性化合物 0.2〜2g スパン60 2g ツイン60 2g 鉱 油 5g ペトロラタム 10g メチルパラベン 0.15g プロピルパラベン 0.05g BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01g 水(qs) 100ml 水を除いて、上記成分のすべてを組み合せ、
撹拌しながら60℃に加熱する。次にクリーム製
剤100gを得るために、激しく撹拌しながら60
℃の充分な量の水を加え、次いで室温に冷却す
る。 下記処方は腹腔内(I.P.)注射及び筋肉内
(I.M.)注射に有効である。 B I.P.及びI.M.処方 活性化合物 0.5g プロピレングリコール 20g ポリエチレングリコール 20g ツイン80 1g 0.9%食塩溶液(qs) 100ml 活性化合物をプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール400及びツイン80中に溶解す
る。次に、撹拌しながら充分な量の0.9%食塩
溶液を加えてI.P.溶液又はI.M.溶液100mlを得、
0.2ミクロンメンブレンフイルターを介して
過し、無菌状態のもとで充填する。 下記処方は静脈内(I.V.)注射に有用であ
る。 C I.V.処方 活性化合物 0.5g 0.9%食塩溶液 100g 撹拌しながら0.9%食塩溶液100mlに活性化合
物を加えてI.V.溶液100mlを得、0.2ミクロンメ
ンブレンフイルターを介して過し、無菌状態
のもとで充填する。 D 錠剤処方 重量部 活性化合物 200 ステアリン酸マグネシウム 3 澱 粉 30 ラクトース 116 PVP(ポリビニルピロリドン) 3 上記成分を組み合せ、溶媒としてメタノール
を用いて粒状にする。次にこの製剤を乾燥し、
適切な錠剤機を用いて(活性化合物200mgを含
有する)錠剤に形成する。 実施例 5 下記のテスト手順によつて本発明化合物の格別
な抗ウイルス活性を説明する。 感染用のヘルペスシンプレツクスウイルス2菌
株G(Herpes simplex virus 2 strain G)を
HEp−2細胞培養で調製した。ウイルスを1時間
吸着させ、細胞上に新鮮な培地を置き、すべての
細胞が感染するまで35℃ウイルスを培養した。細
胞懸濁液を−70℃で凍結させ、解凍して遠心分離
にかけ細胞砕片を除去した。上澄液を分取して、
使用するまで凍結して貯蔵した。上澄液を106.7倍
稀釈することによりHEp−2細胞の50%細胞培養
感染価(CCID50)を得、103.7倍稀釈によりハツ
カネズミの50%致死ウイルス投与量(LC50)を
得た。 10LC50/ハツカネズミのウイルスを含有する
EMEM20mlを用いて、スイスウエブスタ系メス
ハツカネズミ20匹の群が腹腔内経路により攻撃さ
れた。10LC50ウイルス投与量よりも100.5多いウ
イルス又は100.5少ないウイルスで攻撃されたハツ
カネズミが、モデルが適切に作用していたことを
確めるための毒性対照として使われた。 ウイルスによる攻撃後6時間でテスト化合物に
よる治療を開始した。20匹の群に分けられたハツ
カネズミは食塩水中の化合物を5mg/Kg、10mg/
Kg及び20mg/Kgの割合で皮下注射された。20匹の
ハツカネズミからなる一群は対照群として用いら
れ、食塩水を皮下注射された。ウイルスによる攻
撃後24、48、72及び96時間に治療を繰返した。 テスト化合物は本発明化合物と、本発明化合物
の構成部分と構造的に類似性を有する米国特許第
4199574号に開示された3種の化合物とであつた。
水素鎖である)として定義され、R′は1個又は
2個のアルコキシ基(但し、アルキルは1〜4個
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素で
ある)、好ましくはメトキシ基、又は低級アルキ
ル基(但し、アルキルは本文中で定義したと同じ
である)、好ましくはメチル基で任意に置換され
たベンジル等の保護基として定義される。〕 式()の化合物は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中の上述の如
き任意に置換されたベンジルアルコールのアルカ
リ金属塩、好ましくはナトリウム塩の溶液に、約
0〜100℃好ましくは約15〜40℃の温度でエピク
ロロヒドリン()を滴下添加することによつて
製造される。この反応混合物を約0〜100℃、好
ましくは約20〜50℃の温度で約10〜24時間、好ま
しくは約12〜18時間撹拌する。 約0〜25℃の温度、好ましくは約0℃の温度に
冷却されたジクロロエタン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,1,2−トリクロロエタン等の
塩素化炭化水素溶媒中に溶解した式()の化合
物とパラホルムアルデヒドの溶液中に乾燥塩化水
素ガスを細かい気泡として通過させることによつ
て、式()の化合物をクロロメチル化して式
()の化合物にする。パラホルムアルデヒドが
溶解するまで、30分〜3時間、好ましくは1〜2
時間に亘つて塩化水素ガスを加える。この溶液を
約0〜10℃の温度に約12〜48時間、好ましくは約
0〜5℃に約16〜24時間保持する。 酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩と、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
チルアセタミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン
等の溶媒中に溶解した式()の化合物とを約0
〜45℃、好ましくは約0℃〜25℃の温度で反応さ
せることにより式()の化合物を製造する。こ
の溶液を約10℃〜約30℃の温度、好ましくは約15
℃〜25℃の温度で、約5時間〜約24時間、好まし
くは約10時間〜約18時間撹拌する。 グアニン()を、酢酸無水物、酪酸無水物、
吉草酸無水物、カプリル酸無水物、好ましくは酢
酸無水物等の2〜20個の炭素原子を有するカルボ
ン酸無水物と共に、溶媒なしで、還流温度に約10
〜24時間、好ましくは約12〜18時間加熱すること
によつて式()の化合物を製造する。 ビス(p−ニトロフエニル)ホスフエート、ト
ルエンスルホン酸、メチルホスホン酸又はジクロ
ロ酢酸、好ましくはビス(p−ニトロフエニル)
ホスフエート等の酸の接触的量の存在下、溶媒な
し又はジオキサン、スルホラン等の溶媒中で約75
℃〜200℃の温度、好ましくは約110〜180℃で式
()のN2,9−ジアシルグアニンを式()の
化合物と反応させて式()の化合物を形成させ
る。この反応は式()の化合物1モルに対して
式()の化合物0.8〜1.2モルを用いて通常行わ
れる。 保護基を双方同時に、任意に置換されたベンジ
ルの次にアシル、又はアシルの次に任意に置換さ
れたベンジルの順で除去しうる。 数種の方法、即ちルイス酸による接触水素化反
応又はアセトリシス等の方法の一つにより、先づ
ベンジル保護基(R′)を式()の化合物から
取り除いて式()の化合物を形成することがで
きる。 接触水素化は通常炭素等のキヤリア上のパラジ
ウム、白金、ロジウム又はニツケル等の水素化触
媒の存在下及び式の化合物のための不活性溶媒
の存在下で行われる。溶液に15〜200psiの圧力、
好ましくは、30〜80psiの圧力で水素を添加する。
反応温度は通常0〜50℃の範囲である。好ましい
条件下では、水性低級アルキルアルコール(但
し、アルキルは1〜10個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖の炭化水素鎖として定義される)、好
ましくは水性メタノール等の溶媒中に溶解した式
()の化合物の溶液に炭素上のパラジウムがス
ラリーの状態で加えられる。 それ自体公知の方法で保護基Rを除去すること
によつて化合物を脱アシル化して式の化合物
を製造することができる。この除去は加溶媒分解
条件下で行つてもよく、これによつて適当な溶媒
がグアニン環システムの2位に於けるアミノ機能
を回復させる。そのような溶媒は水又は1〜4個
の炭素原子を有する低級アルカノールを包含す
る。加溶媒分解は酸性又は塩基性条件で行うこと
ができる。反応温度は通常0〜50℃、好ましくは
10〜30℃の範囲に選択される。15〜25℃の範囲が
最も好ましい。塩基性加溶媒分解が好ましい。適
切な塩基はアルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩又
はアンモニアを包含する。好ましい溶媒は低級ア
ルカノール、特にメタノールである。好ましい条
件下では、式()の化合物の溶液と塩基を、約
10〜30℃の温度、好ましくは約15〜25℃の温度で
約1〜36時間、好ましくは約10〜24時間撹拌す
る。 上述と同じ条件により、先づアシル保護基を除
去することができる。 数種の方法のうち一つの方法、即ち接触水素
化、ルイス酸との反応又は加アセトン分解によ
り、それ自体公知の方法で式()の化合物から
ベンジル(R′)保護基を除去して、式()の
化合物を形成することができる。接触水素化は通
常炭素等のキヤリア上のパラジウム、白金、ロジ
ウム又はニツケル等の水素化触媒の存在下及び式
の化合物に対する不活性溶媒の存在下で行われ
る。この溶液に15〜200psiの圧力、好ましくは30
〜80psiの圧力で水素が加えられる。反応温度は
通常0〜50℃の範囲である。好ましい条件下で
は、水性低級アルキルアルコール(但し、アルキ
ルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
の炭化水素鎖として定義される)、好ましくは水
性メタノール等の溶媒中に溶解した式()の化
合物の溶液に炭素上のパラジウムがスラリーの状
態で加えられる。 一つのステツプで、式()の化合物からアシ
ルとベンジル保護基の双方を除去して、式()
の化合物を形成することができる。 ナトリウムの液体アンモニア溶液中で式()
の化合物を還流させる(−25°〜−40℃の間の温
度)。この場合ナトリウムは少過剰存在し、この
溶液には低級アルキルアルコール(但し、アルキ
ルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
の炭化水素鎖である)、好ましくはエタノール又
はメタノール等のプロトン源の少量が加えられ
る。アンモニアを蒸発させ、残渣を塩化アンモニ
ウムと共に粉砕して、式()の化合物である残
留物を形成させる。 式の化合物と上で定義した適当な塩基又は酸
とを反応させることにより、化合物の医薬上許
容しうる塩を製造する。0〜50℃の温度で適当な
不活性溶媒中の式の化合物に化学量的にほゞ当
量の塩基又は酸を加えるようにして溶媒中でこの
転化を行つてもよい。 同様にして、0〜50℃の温度の溶媒中で、酸附
加塩に化学量論的に当量の塩基を加えることによ
り又は式の化合物と塩基とからなる塩に化学量
論的に当量の酸を加えることにより式の化合物
の塩から式の化合物を遊離させることができ
る。 更に、例えば通常の塩複分解によつて式の化
合物の塩を式の化合物の医薬的に許容しうる塩
に転化することができ、これにより出発塩の陰イ
オン又は陽イオンが医薬上許容しうる陰イオン又
は陽イオンで置換される。通常、塩の複分解は、
0〜50℃の複分解温度では比較的溶解し易い塩か
ら比較的溶解しにくい塩が造られるという事実を
利用する。 当該分野の専門家が本発明を更に明瞭に理解し
且つ実施することができるように、以下に詳細に
説明する。下記の説明は本発明の範囲に対する限
定として考えられるべきでなく、単に本発明の説
明及び本発明を代表するものとして諒解された
い。 製造:1,3−ジ−O−ベンジルグリセロール
の製造 水素化ナトリウム〔100g(鉱油中の50%分
散液)、2.08モル〕を1のヘキサンで2回洗
滌し、次に窒素下で乾燥した。乾燥ジメチルホ
ルムアミド(1.5)を加えた。次に、50℃未
満の温度を保持するような速度でベンジルアル
コール(400ml)を添加した。添加に2時間を
要した。次に40℃未満の温度を保持するため
に、氷で冷却しながらエピクロロヒドリン
(92.5g、1モル)を0.5時間に亘つて滴下添加
した。この溶液を21℃で16時間撹拌し、次いで
50℃で2.5時間撹拌した。減圧で蒸発させるこ
とによりジメチルホルムアミドを除去した。油
状残留物を2.5ジエチルエーテル中に溶解し
た。有機溶液を、水2、2%塩酸2、1%
重炭酸ソーダ2、及びブライン1で洗滌
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色
油とした。蒸留により1,3−ジ−O−ベンジ
ルグリセロール(B.P.170〜180℃/1トール)
147.8gを得た。 製造:1,3−ジ−O−ベンジル−2−O−ク
ロロメチルグリセロールの製造 製造から得た1,3−ジ−O−ベンジルグ
リセロール(15g、55ミリモル)とパラアルデ
ヒド(3.3g、110ミルモル)の1,2−ジクロ
ロエタン175ml溶液に0℃で乾燥塩化水素ガス
を細い気泡として1.5時間通過させた。次にこ
の溶液を栓付フラスコ中に4℃で21時間貯蔵し
た。次に、この溶液を21℃に温めながら硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次いで過し、濃縮し
て1,3−ジ−O−ベンジル−2−O−クロロ
メチルグリセロール17.5gを得た。 製造:2−O−アセトキシメチル−1,3−ジ
−O−ベンジルグリセロールの製造 製造から得た1,3−ジ−O−ベンジル−
2−O−クロロメチルグリセロール(17.5g、
55ミリモル)のジメチルホルムアミド400ml溶
液(0℃で乾燥筒つき)に酢酸ナトリウム(6
g)を加えた。次にこの溶液を21℃に温め、15
時間電磁撹拌した。減圧で蒸発させることによ
り溶媒を除去し、油状残留物をジエチルエーテ
ル1ポンドに溶解した。このエーテル溶液を水
750mlで1回、水250mlで2回、及びブライン
250mlで1回洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮してオイルとして2−O−アセトキシ
メチル−1,3−ジ−O−ベンジルクリセロー
ル19gを得た。 製造:N2,9−ジアセチルグアニンの製造 グアニン(20g、0.132モル)を酢酸無水物
300mlと組み合せて、この混合物を還流温度で
16時間加熱した。混合物を冷却し、減圧で蒸発
させることにより過剰の酢酸無水物を除去し
た。残留物をジメチルスルホキシドから再結晶
させて、N2,9−ジアセチルグアニン25.6g
を得た。 実施例 1 (A) N2−アセチル−9−(1,3−ジベンジルオ
キシ−2−プロポキシメチル)グアニンの製造 製造から得たN2,9−ジアセチルグアニ
ン(15.61g、66ミリモル)、製造から得た2
−O−アセトキシメチル−1,3−ジ−O−ベ
ンジルグリセロール、及びビス(p−ニトロフ
エニル)ホスフエート(0.5g)をジエチルエ
ーテル150mlと共に撹拌した。蒸発により溶媒
を除去し、残留物を窒素気流下175℃の油浴中
で1.5時間加熱した。カラムクロマトグラフイ
ーで1:9メタノール/塩化メチレンを用いて
溶出し、その後酢酸エチルから再結晶させて、
m.p.145〜146℃のN2−アセチル−9−(1,3
−ジベンジルオキシ−2−プロポキシメチル)
グアニン4.76gを得た。 (B) N2−アセチル−9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニンの製造 メタノール150mlと水40ml中のN2−アセチル
−9−(1,3−ジベンジルオキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニン(4.62g、9.67ミリモ
ル)の溶液に、炭素上の20%水酸化パラジウム
を水10ml中のスラリーとして添加した。60psi
の水素圧のparr水素添加器上で混合物を38時間
接触させて水素化し、次にセライトを介して
過し、濃縮して白色固体にした。メタノール/
酢酸エチルから再結晶化させることにより、
m.p.205〜208℃のN2−アセチル−9−(1,3
−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グア
ニン1.4gを得た。メタノール150mlと水50ml中
の炭素上の10%パラジウムを用い60psiで母液
を更に47時間還元した。N2−アセチル−9−
(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチ
ル)グアニンの全収量は2.11gであつた。 (C) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの製造 N2−アセチル−9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン(721.9mg、
2.4ミリモル)をメタノール性アンモニア溶液
(0℃でアンモニアを飽和したメタノール)50
mlと共に21℃で17時間撹拌した。この溶液を濃
縮して白色固体とし、この残留物をメタノール
から再結晶させて9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニン(m.p.250
℃)582.3mgを得た。 毒性実験例 スイス−ウエブスター系マウスの雄6匹と雌6
匹からなる群に、9−(1,3−ジヒドロキリ−
2−プロポキシメチル)グアニン(試験化合物)
を下表に示すように経口投与した。試験化合物を
第一日目に一回で投与し、マウスを14日間観察し
た。結果を同じく下表に示す。投与量(mg/Kg) 致死率 LD50 900 0 2000 0 >2000mg/Kg 実施例 2 1モル当量の水素化ナトリウムを含有する水溶
液に9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを溶解した。次にこの溶液を
凍結乾燥して、9−(1,3−ジヒドロキシ−2
−プロポキシメチル)グアニンナトリウム塩を白
色粉末として得た。 実施例 3 最少量の水の中に9−(1,3−ジヒドロキシ
−2−プロポキシメチル)グアニンのナトリウム
塩を溶解し、稀薄塩酸を添加してPHを7に調整し
た。9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン(m.p.250℃)を溶液から晶
出させた。 実施例 4 下記例により、式()の活性化合物を含有す
る代表的な医薬製剤の調製を説明する。 A 局所処方 活性化合物 0.2〜2g スパン60 2g ツイン60 2g 鉱 油 5g ペトロラタム 10g メチルパラベン 0.15g プロピルパラベン 0.05g BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01g 水(qs) 100ml 水を除いて、上記成分のすべてを組み合せ、
撹拌しながら60℃に加熱する。次にクリーム製
剤100gを得るために、激しく撹拌しながら60
℃の充分な量の水を加え、次いで室温に冷却す
る。 下記処方は腹腔内(I.P.)注射及び筋肉内
(I.M.)注射に有効である。 B I.P.及びI.M.処方 活性化合物 0.5g プロピレングリコール 20g ポリエチレングリコール 20g ツイン80 1g 0.9%食塩溶液(qs) 100ml 活性化合物をプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール400及びツイン80中に溶解す
る。次に、撹拌しながら充分な量の0.9%食塩
溶液を加えてI.P.溶液又はI.M.溶液100mlを得、
0.2ミクロンメンブレンフイルターを介して
過し、無菌状態のもとで充填する。 下記処方は静脈内(I.V.)注射に有用であ
る。 C I.V.処方 活性化合物 0.5g 0.9%食塩溶液 100g 撹拌しながら0.9%食塩溶液100mlに活性化合
物を加えてI.V.溶液100mlを得、0.2ミクロンメ
ンブレンフイルターを介して過し、無菌状態
のもとで充填する。 D 錠剤処方 重量部 活性化合物 200 ステアリン酸マグネシウム 3 澱 粉 30 ラクトース 116 PVP(ポリビニルピロリドン) 3 上記成分を組み合せ、溶媒としてメタノール
を用いて粒状にする。次にこの製剤を乾燥し、
適切な錠剤機を用いて(活性化合物200mgを含
有する)錠剤に形成する。 実施例 5 下記のテスト手順によつて本発明化合物の格別
な抗ウイルス活性を説明する。 感染用のヘルペスシンプレツクスウイルス2菌
株G(Herpes simplex virus 2 strain G)を
HEp−2細胞培養で調製した。ウイルスを1時間
吸着させ、細胞上に新鮮な培地を置き、すべての
細胞が感染するまで35℃ウイルスを培養した。細
胞懸濁液を−70℃で凍結させ、解凍して遠心分離
にかけ細胞砕片を除去した。上澄液を分取して、
使用するまで凍結して貯蔵した。上澄液を106.7倍
稀釈することによりHEp−2細胞の50%細胞培養
感染価(CCID50)を得、103.7倍稀釈によりハツ
カネズミの50%致死ウイルス投与量(LC50)を
得た。 10LC50/ハツカネズミのウイルスを含有する
EMEM20mlを用いて、スイスウエブスタ系メス
ハツカネズミ20匹の群が腹腔内経路により攻撃さ
れた。10LC50ウイルス投与量よりも100.5多いウ
イルス又は100.5少ないウイルスで攻撃されたハツ
カネズミが、モデルが適切に作用していたことを
確めるための毒性対照として使われた。 ウイルスによる攻撃後6時間でテスト化合物に
よる治療を開始した。20匹の群に分けられたハツ
カネズミは食塩水中の化合物を5mg/Kg、10mg/
Kg及び20mg/Kgの割合で皮下注射された。20匹の
ハツカネズミからなる一群は対照群として用いら
れ、食塩水を皮下注射された。ウイルスによる攻
撃後24、48、72及び96時間に治療を繰返した。 テスト化合物は本発明化合物と、本発明化合物
の構成部分と構造的に類似性を有する米国特許第
4199574号に開示された3種の化合物とであつた。
【表】
ニン
20mg/Kg 19 18 15
上記結果に於いて、本発明化合物を投与された
生存動物数と先行技術による3種の化合物を投与
された生存動物数とを比較すると、本発明化合物
の著しく優れた抗ウイルス活性が明瞭に証明され
る。
20mg/Kg 19 18 15
上記結果に於いて、本発明化合物を投与された
生存動物数と先行技術による3種の化合物を投与
された生存動物数とを比較すると、本発明化合物
の著しく優れた抗ウイルス活性が明瞭に証明され
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 化合物9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プ
ロポキシメチル)グアニン及びその医薬上許容し
得る塩。 2 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンである特許請求の範囲第1項
に記載の化合物。 3 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンのナトリウム塩である特許請
求の範囲第1項に記載の化合物。 4 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニン又はその医薬上許容し得る塩
の有効量を含むウイルス感染治療用医薬組成物。 5 (a) 式 [式中、Rはアシル基【式】(但し、R″は 1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
炭化水素鎖である)として定義される]の化合
物を脱アシル化して9−(1,3−ジヒドロキ
シ−2−プロポキシメチル)グアニンを得る;
又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る9−(1,3−ジヒドロキシ−2−
プロポキシメチル)グアニン及びその医薬上許容
しうる塩の製造方法。 6 (a) 式 [式中、Rはアシル基であり、R′は1個又は
2個のアルコキシ基又は低級アルキル基で置換
されていてもよいベンジル基である]の化合物
を脱アリールアルキル化し、次いで脱アシル化
して、9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロ
ポキシメチル)グアニンを得る;又は (b) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンを医薬上許容しうる塩に転
化する;又は (c) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩を9−(1,3−ジヒ
ドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニンに
転化する:又は (d) 9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキ
シメチル)グアニンの塩をその医薬上許容しう
る塩に転化する ことから成る9−(1,3−ジヒドロキシ−2−
プロポキシメチル)グアニン及びその医薬上許容
しうる塩の製造方法。
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US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
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