PL136579B1 - Process for preparing derivatives of 2-propoxymethylguanine - Google Patents
Process for preparing derivatives of 2-propoxymethylguanine Download PDFInfo
- Publication number
- PL136579B1 PL136579B1 PL1982246770A PL24677082A PL136579B1 PL 136579 B1 PL136579 B1 PL 136579B1 PL 1982246770 A PL1982246770 A PL 1982246770A PL 24677082 A PL24677082 A PL 24677082A PL 136579 B1 PL136579 B1 PL 136579B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmacologically acceptable
- group
- straight
- Prior art date
Links
- BIMWULNFDUMANG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(propoxymethyl)-1H-purin-6-one Chemical class C(CC)OCC1(NC(C2=NC=NC2=N1)=O)N BIMWULNFDUMANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 azido, thio Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- FTOUMHGWACRMQP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroxy-2-(propoxymethyl)-7H-purin-6-one Chemical compound O=C1N(O)C(COCCC)(N)N(O)C2=C1NC=N2 FTOUMHGWACRMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M silver;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ag+] UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-propoksymetyloguaniny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/—, w którym R" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1 — 10 atomach wegla, korzystnie alkil zwlaszcza metyl, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwwirusowe, a ponadto sa cennymi zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny, bedacej sród kiem przeciwwirusowym o szczególnie silnym dzialaniu. Infekcje wirusowe sa szeroko rozpowszechnione i powo duja duza game objawów. Niektóre infekcje wirusowe sa latwo zwalczane przez mechanizmy obronne organizmu podczas gdy inne sa znacznie powazniejsze i prowadza do trwalych uszkodzen, np. slepoty, a nawet smierci Jedna z takich rodzin wirusów, mogacych wywolywac powazne infekcje, sa wirusy Herpes.Obecnie stosowane leki do leczenia infekcji wirusowych sa w wielu przypadkach nieskuteczne lub, jesli dzialaja skutecznie, wymagaja podawania w duzych i/lub ciaglych dawkach, co wywoluje powazne dzialania uboczne i/lub toksycznosc. Dlatego istnieje zapotrzebowanie na skuteczny zwiazek o dzialaniu przeciwwiruso¬ wym, skuteczny przy nizszych dawkach niz leki obecnie dostepne, zmniejszajacy tym samym szanse wystepowa¬ nia ewentualnych efektów ubocznych i toksycznosci. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 199 574 ujawnio¬ no zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa, alkoksylowa, azydowa, tio, alkilotio, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilotio, acyloaminowa, aminowa lub azydowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo grupe cykloalkilowa, hydroksyalkilowa, benzyloksyalkilowa lub fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, alkilowa, hydroksyalkilowa, benzyloksylowa, benzoiloksylowa, benzo- iloksymetylowa, sulfamoiloksylowa, fosforanowa, karboksypropiamyloksylowa, grupe alkoksylowa o prostym lancuchu lub cykliczna, np. grupe acetoksylowa lub podstawiona grupe karbamilowa o wzorze NHCO-Z, w którym Z oznacza grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupe sulfonylowa, aminowa, karbamoilowa lub atomem chlorowca, R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, a R2, R3, R4 i R6 oznaczaja atomy wodoru, to R1 ma znaczenie inne niz grupa aminowa lub metyloaminowa gdy R5 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub ich sole.Klase zwiazków przedstawionych wzorem 2 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne opisano aby wykazac ich dzialanie przeciwwirusowe. Patrz takze Tetrahedron Letters, 21, 327 - 30 (1980). Obecnie nieocze-2 136 579 kiwanie stwierdzono, ze 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guanina i jej sole sa szczególnie aktywnymi zwiazkami przeciwwirusowymi. Selektywne dzialanie tego zwiazku jest wybitne gdy porównac go z najbardziej zblizonymi strukturalnie zwiazkami ujawnionymi w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 199 574. Tak wiec zwiazki o wzorze 1, bedace zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/gu- aniny maja szczególne znaczenie, tym bardziej, ze wykazuja one takze dzialanie przeciwwirusowe.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze dearalkiluje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza grupe ochronna, taka jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkoksylowymi, w których rodnik alkilowy stanowi prosty lub rozgaleziony lancuch weglo¬ wodorowy o 1 - 4 atomach wegla, badz jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi, bedacymi prostymi lub rozgalezionymi lancuchami weglowodorowymi o 1 - 4 atomach wegla, po czym ewentualnie powstaly zwiazek 0 wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub przeprowadza sie sól zwiazku o wzo¬ rze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól. Korzystnymi grupami stanowiacymi podstawniki benzylowej grupy ochronnej R' sa grupa metylowa lub metoksylowa.„Farmakologicznie dopuszczalne sole" oznaczaja tu te sole, które odznaczaja sie dzialaniem biologicznym i wlasciwosciami wolnego zwiazku i które nie sa niepozadane biologicznie ani w zaden inny sposób. Sole te moga v byc zarówno solami addycyjnymi z kwasami jak i nieorganicznymi solami metali, korzystnie solami metali ziem alkalicznych. Kwasami odpowiednimi do tworzenia soli sa kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas trójfluorooctowy, metano- sulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i podobne. Odpowiednimi zasadami dla tworzenia soli sa zasady organiczne i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek miedziowy lub srebrowy, a zwlaszcza zwiazki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne.Benzylowe grupy ochronne usuwa sie ze zwiazku o wzorze 3 jedna z kilku metod, w reakcji katalitycznego uwodorniania z kwasami Lewisa lub na drodze acetolizy. Katalityczne uwodornienie prowadzi sie zwykle w obec¬ nosci katalizatora uwodorniania, takiego jak pallad, platyna, rod lub nikiel na nosniku takim jak wegiel, i w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika zwiazku o wzorze 1. Wodór dodaje sie do roztworu pod cisnieniem 1,034 • 105 - 13,790 • 105 Pa, korzystnie 2,068 • 105 - 5,516 • 105 Pa. Reakcje prowadzi sie zwykle w tempe¬ raturze 0 — 50° C. W korzystnydi warunkach, do roztworu zwiazku o wzorze 3 w rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór nizszego alkanolu, w którym czesc alkilowa stanowi prosty lub rozgaleziony lancuch weglowo¬ dorowy o 1—4 atomach wegla, korzystnie w wodnym roztworze metanolu, dodaje sie zawiesine palladu na weglu.Korzystnie stosuje sie kwas Lewisa lub kwas octowy. Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie, poddajac zwiazek o wzorze 1 reakcji z odpowiednia wspomniana wyzej zasada lub kwasem.Przeksztalcenie to mozna prowadzic w rozpuszczalniku, dodajac w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze 0-50°C do zwiazku o wzorze 1 w przyblizeniu stechiometryczne równowazniki zasady lub kwasu.Podobnie zwiazki o wzorze 1 mozna uwalniac zjego soli przez dodanie stechiometrycznego równowaznika zasady do soli addycyjnej z kwasem lub kwasu do soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1 z zasada, w rozpuszczal¬ niku w temperaturze 0- 50°C. Podobnie, sól zwiazku o wzorze 1 mozna przeksztalcic w farmakologicznie do¬ puszczalna sól zwiazku o wzorze 1, np. przez konwencjonalna reakcje podwójnej wymiany, dzieki czemu anion lub kation wyjsciowy soli zastepuje sie farmakologicznie dopuszczalnym anionem lub kationem. Reakcja podwój¬ nej wymiany ma te zalete, ze w temperaturze 0 — 50°C otrzymuje sie w niej sól o mniejszej rozpuszczalnosci z soli o wiekszej rozpuszczalnosci Zwiazek o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru i jego farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole wyrózniaja sie tym, ze znajdujaca sie w nich grupa l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylowa podstawiona w pozycji 9 pierscienia guaniny zapewnia nieoczekiwanie wysoka aktywnosc.Zwiazek o wzorze 1 (Y = H) i jego farmakologicznie dopuszczalne sole, podawane zwierzetom zwlaszcza ssakom (z ludzmi wlacznie), zwierzetom zimnokrwistym takimjak ryby i ptakom, a zwlaszcza ludziom, wykazu¬ ja silne dzialanie przeciwwirusowe. Np. zwiazek o wzorze 1 (Y = H) wykazuja doskonale dzialanie przeciw wirusowi I i II Herpes Simplex i przeciw wirusom pokrewnym, takim jak cytomegalowirus, wirus Epstein-Barra i wirus ospy wietrznej Zoster. Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 (Y = H) moga zawierac takze inne substancje czynne przeciwwirusowo. Na ogól, preparat farmaceutyczny moze zawierac od 0,1 do 90% wagowych substancji czynnej.Alternatywnie, w przypadku infekcji oczu lub innych tkanek zewnetrznych, np. jamy ustnej i skóry, prepara¬ ty stosuje sie na zainfekowana czesc ciala pacjenta w postaci masci, kremu, aerozolu lub pudru, korzystnie masci lub kremi. Rreparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa równiez przydatne do leczenia ssaków innych lub ludzie, ptaków, np. kurczat i indyków, i zwierzat zimnokrwistych, takich jak ryby. Chorobom wirusowym typu Aveian, takim jak choroba New Castle, choroba Mareka i podobne, mozna zapobiegac i/lub leczyc je zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sposobami dobrze znanymi w weterynarii, takimi jak zanurzenie niewyklutych jaj w roztworze zawierajacym taki zwiazek, wstrzykujac ptakom kompozycje zawierajaca taki zwiazek lub dodajac taki zwiazek do pokarmu lub wody do picia.136 579 3 Ryby, przebywajace w ograniczonej przestrzeni takiej jak sadzawki, akwaria lub zbiorniki do ich przechowy¬ wania mozna równiez leczyc przeciw infekcjom wirusowym, takim jak powodowane przez wirusy typu Herpes, np. wirus zebacza kanalowego (CCV), wirus Herpes Tosori, wirus Nerka i podobne, przez dodawanie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku bezposrednio do wody w sadzawce, akwarium lub zbiorniku do przechowywania ryb, albo przez wprowadzenie tego zwiazku do karmy.Dokladny sposób podawania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku i zawierajacych go ujawnionych tutaj kompozycji bedzie zawsze zalezec od potrzeb leczonego pacjenta, rodzaju kuracji i oczywiscie doswiadczenia leczacego. Wyjatkowo silne dzialanie przeciwwirusowe zwiazków o wzorze 1 (Y = H) potwierdzono w nastepujacych próbach.W hodowlach komórek REp-2 wytwarza sie szczep C wirusa Herpes simplex infekowania. Wirus adsorbuje sie wciagu 1 godziny, na komórkach umieszcza sie swieza pozywke iinkubuje sie je w temperaturze 35°C az wszystkie komórki zostaja zainfekowane. Zawiesine komórek zamraza sie w temperaturze -70°C stapia i odwiro¬ wuje w celu usuniecia resztek komórek. Ciecz znad osadu dzieli sie na szereg próbek i przechowuje wstanie zamrozenia w temperaturze -70°C do dalszego uzycia. Rozcienczenie 108'7 cieczy znad osadu stanowi dawke infekujaca 50% hodowli (CCID50) w komórkach Hep-2, a rozcienczenie 103'7 stanowi dawke powodujaca 50% smiertelnych zakazen (LD50) u myszy.Grupy 20 zenskich osobników myszy szczepu Swiss Webster (15 - 17 g) zakaza sie dootrzewnowo, stosujac 0,2 EMEM zawierajacego wirus w ilosci 10 LC50/niysz. Myszy zakazone dawka wirusa 100,s mniejsza lub wieksza niz dawka 10 LD50 sluza jako próba porównawcza jadowitosci wirusa aby upewnic sie, ze model dziala prawi¬ dlowo. Traktowanie badanymi zwiazkami rozpoczyna sie w 6 godzin po zakazeniu. Myszom, podzielonym na grupy po 20 sztuk, podaje sie podskórnie zwiazki w roztworze soli w dawce 5 mg/kg, 10 mg/kg i 20 mg/kg. Jedna grupe 20 myszy uzywa sie jako porównawcza i podaje jej podskórnie roztwór soli. Traktowanie takie powtarza sie w 24,48, 72 i 96 godzin po zakazeniu.Jako badane zwiazki stosuje sie zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku i trzy zwiazki ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 199 5/4, obudowie strukturalnej podobnej do budowy zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku.Tablica Badany zwiazek Próba porównawcza 9-/1,3-dwubenzoksy-2-propoksymetylo/adeina 9-/1,3-dwubenzoksy-2-propoksymetylo/- -6-merka ptopuryna 9-/1-hydroksy-2-etoksymetylo/guanina 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guanina Dawka 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg Dosc osobników (sposród 20), które przezyly Dosc dni po zakazeniu 12 0 2 1 1 2 0 1 1 3 5 15 19 19 14 o 2 0 1 0 0 0 1 3 4 14 18 18 1 21 : 0 2 0 1 0 0 0 1 3 4 14 18 15 1 Wyniki przedstawione w tablicy stanowiace porównanie ilosci zwierzat, które przezyly po podaniu im zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku a iloscia zwierzat, które przezyly po podawaniu trzech znanych zwiazków wskazuje wyraznie na znacznie wyzsze dzialanie przeciwwirusowe zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku. Wynalazek ilustruje nastepujacy przyklad.4 136 579 Przyklad. Wytwarzanie N2-acetylo-9-/l,3-dwuh^droksy-2-propoksymetylo/guaniny Do roztworu 4,62 g (9,67 moli) N2-acetylo-9-/l,3-dwubenzyloksy-2-propoksymetylo/guaniny w 150 ml me¬ tanolu i 140 ni wody dodaje sie 20% wodorotlenku palladu na weglu w postaci zawiesiny w 10 ml wody. Miesza¬ nine poddaje sie uwodornieniu wciagu 38 godzin whydrogeneratorze. Para pod cisnieniem wodoru 4,137 • 105 Pa, po czym saczy przez celit i zateza do postaci bialego ciala stalego, które po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol/octan etylu daje 1,4 g N2-acetylo-9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny o tem¬ peraturze topnienia 205 - 208°C. Lug macierzysty redukuje sie dalej 10% palladem na weglu (1 g) w 150 ml metanolu z dodatkiem 50 ml wody w ciagu 47 godzin pod cisnieniem 6,204 • 105 Pa. Calkowita wydajnosc N2*- cetylo-9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny wynosi 2,11 g.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-propoksymetyloguaniny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/—, w którym R" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1 — 10 atomach wegla, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków znamienny tym, ze dearalkiluje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie a R' oznacza grupe ochronna, taka jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkoksylowymi, w których rodnik alkilowy stanowi prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1 — 4 atomach wegla, badz jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi, bedacymi prostymi lub rozgalezionymi lancuchami weglo¬ wodorowymi o 1 — 4 atomach wegla, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub przeprowadza sie sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/-, przy czym R" oznacza grupe alkilowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/-, przy czym R" oznacza grupe metylowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa. 5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem octowym Wzórl CH^CHCHpH CH20H R 2--xN Wzór 2 CHXCHCH-RS ill R6 R3R4 0 N Hi 1 Y-lAY H CHgOCHCHjOR1 Nzór3 CHaOR' Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-propoksymetyloguaniny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/—, w którym R" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1 — 10 atomach wegla, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków znamienny tym, ze dearalkiluje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie a R' oznacza grupe ochronna, taka jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkoksylowymi, w których rodnik alkilowy stanowi prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1 — 4 atomach wegla, badz jedna lub dwiema nizszymi grupami alkilowymi, bedacymi prostymi lub rozgalezionymi lancuchami weglo¬ wodorowymi o 1 — 4 atomach wegla, po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub przeprowadza sie sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/-, przy czym R" oznacza grupe alkilowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe acylowa o wzorze R"C/0/-, przy czym R" oznacza grupe metylowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem Lewisa.
5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem octowym Wzórl CH^CHCHpH CH20H R 2--xN Wzór 2 CHXCHCH-RS ill R6 R3R4 0 N Hi 1 Y-lAY H CHgOCHCHjOR1 Nzór3 CHaOR' Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06267210 US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1981-05-21 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL246770A1 PL246770A1 (en) | 1984-08-27 |
| PL136579B1 true PL136579B1 (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=23017790
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982236521A PL136332B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for preparing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl/-guanine |
| PL1982242101A PL136004B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for manufacturing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl/-guanine |
| PL1982242100A PL136637B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for preparing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-porpoxymethyl/-guanine |
| PL1982246770A PL136579B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for preparing derivatives of 2-propoxymethylguanine |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982236521A PL136332B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for preparing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl/-guanine |
| PL1982242101A PL136004B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for manufacturing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl/-guanine |
| PL1982242100A PL136637B1 (en) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Process for preparing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-porpoxymethyl/-guanine |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4355032B2 (pl) |
| EP (1) | EP0066208B1 (pl) |
| JP (2) | JPS57203086A (pl) |
| KR (1) | KR890004663B1 (pl) |
| AR (1) | AR244227A1 (pl) |
| AT (1) | ATE15899T1 (pl) |
| AU (1) | AU572086B2 (pl) |
| BR (1) | BR8202931A (pl) |
| CA (3) | CA1305139C (pl) |
| CS (4) | CS235044B2 (pl) |
| DD (2) | DD213218A5 (pl) |
| DE (1) | DE3266644D1 (pl) |
| DK (2) | DK150304C (pl) |
| ES (7) | ES512414A0 (pl) |
| FI (1) | FI73682C (pl) |
| GR (1) | GR76459B (pl) |
| HK (1) | HK67088A (pl) |
| HU (2) | HU186514B (pl) |
| IE (1) | IE53731B1 (pl) |
| IL (1) | IL65836A (pl) |
| IN (1) | IN156469B (pl) |
| LU (1) | LU88334I2 (pl) |
| MY (1) | MY8700793A (pl) |
| NL (2) | NL930022I1 (pl) |
| NO (2) | NO161740C (pl) |
| NZ (1) | NZ200691A (pl) |
| PH (1) | PH17975A (pl) |
| PL (4) | PL136332B1 (pl) |
| PT (1) | PT74934B (pl) |
| RO (2) | RO84860B (pl) |
| SG (1) | SG81687G (pl) |
| SU (1) | SU1176841A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA823532B (pl) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
| US4507305A (en) * | 1981-05-21 | 1985-03-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| ZM6082A1 (en) * | 1981-08-11 | 1984-04-23 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| IE830186L (en) * | 1982-02-01 | 1983-08-01 | Syntex Inc | Purines |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| US4814335A (en) * | 1982-12-30 | 1989-03-21 | Biomeasure, Incorporated | Antiviral compounds |
| US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
| GB8320308D0 (en) * | 1983-07-28 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
| US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
| US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
| IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4621140A (en) * | 1984-02-23 | 1986-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
| NZ214520A (en) * | 1984-12-12 | 1989-08-29 | Syntex Inc | Alkoxymethyl ether and ester derivatives in the production of guanine derivatives |
| SE8406538D0 (sv) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| DE10299039I1 (de) * | 1988-12-19 | 2003-02-20 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Praeparte |
| US5068119A (en) * | 1990-09-28 | 1991-11-26 | Nabisco Brands, Inc. | Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics |
| GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| JP3468423B2 (ja) * | 1993-06-23 | 2003-11-17 | メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類 |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5565565A (en) | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
| US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| US5840763A (en) * | 1994-12-12 | 1998-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Treatment of a latent infection of herpes viruses |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| IN179493B (pl) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
| EP0806425B1 (en) * | 1996-04-09 | 2001-08-29 | Lupin Laboratories Limited | An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides |
| US5852208A (en) * | 1996-08-30 | 1998-12-22 | Dixie Chemical Company, Inc. | Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols |
| CN1091445C (zh) * | 1999-12-29 | 2002-09-25 | 湖北省医药工业研究院 | 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用 |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| EP1556050A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ganciclovir |
| AU2003278420A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| US7078524B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| AU2004206821C1 (en) | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| ITMI20031202A1 (it) * | 2003-06-13 | 2004-12-14 | Lyogen Ltd | Forma di cristallina del ganciclovir |
| CN1860120A (zh) * | 2003-08-28 | 2006-11-08 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 无定形盐酸缬更昔洛韦 |
| JP4746866B2 (ja) * | 2004-11-19 | 2011-08-10 | Ｔｃｍ株式会社 | キャリッジ用ガタ抑制装置 |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CL2009002207A1 (es) * | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
| CL2009002208A1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| CN101851239B (zh) * | 2009-04-03 | 2012-11-28 | 上海益威实业有限公司 | 一种更昔洛韦的回收方法 |
| MX2012011171A (es) | 2010-03-31 | 2013-02-01 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleosido. |
| WO2012154698A2 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Mckenna Charles E | Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs |
| CN102627643B (zh) * | 2012-04-10 | 2014-01-08 | 常州康丽制药有限公司 | 更昔洛韦的精制方法 |
| JP2015536940A (ja) | 2012-10-29 | 2015-12-24 | シプラ・リミテッド | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 |
| US9505775B2 (en) * | 2012-11-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of cytomegalovirus |
| CN103059023B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-09-30 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法 |
| US9486530B1 (en) | 2013-08-30 | 2016-11-08 | Exela Pharma Sciences, LLC | Ganciclovir compositions and related methods |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113476413B (zh) * | 2021-08-09 | 2022-06-28 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| AU7938482A (en) * | 1980-12-22 | 1982-07-20 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Novel derivatives of guanine |
| ZM6082A1 (en) * | 1981-08-11 | 1984-04-23 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
-
1981
- 1981-05-21 US US06267210 patent/US4355032B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-05-19 EP EP82104433A patent/EP0066208B1/en not_active Expired
- 1982-05-19 DE DE8282104433T patent/DE3266644D1/de not_active Expired
- 1982-05-19 AT AT82104433T patent/ATE15899T1/de active
- 1982-05-19 DK DK227782A patent/DK150304C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 NO NO821676A patent/NO161740C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 CS CS834404A patent/CS235044B2/cs unknown
- 1982-05-20 JP JP57085655A patent/JPS57203086A/ja active Granted
- 1982-05-20 BR BR8202931A patent/BR8202931A/pt unknown
- 1982-05-20 HU HU821614A patent/HU186514B/hu unknown
- 1982-05-20 AU AU83892/82A patent/AU572086B2/en not_active Expired
- 1982-05-20 SU SU823443852A patent/SU1176841A3/ru active
- 1982-05-20 GR GR68199A patent/GR76459B/el unknown
- 1982-05-20 CA CA000403368A patent/CA1305139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 PH PH27320A patent/PH17975A/en unknown
- 1982-05-20 PL PL1982236521A patent/PL136332B1/pl unknown
- 1982-05-20 NZ NZ200691A patent/NZ200691A/en unknown
- 1982-05-20 IL IL65836A patent/IL65836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 AR AR82289466A patent/AR244227A1/es active
- 1982-05-20 PT PT74934A patent/PT74934B/pt unknown
- 1982-05-20 PL PL1982242101A patent/PL136004B1/pl unknown
- 1982-05-20 KR KR8202204A patent/KR890004663B1/ko not_active Expired
- 1982-05-20 CS CS823735A patent/CS235018B2/cs unknown
- 1982-05-20 CA CA000495721A patent/CA1305140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 FI FI821794A patent/FI73682C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 IE IE1210/82A patent/IE53731B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-05-20 PL PL1982242100A patent/PL136637B1/pl unknown
- 1982-05-20 IN IN564/CAL/82A patent/IN156469B/en unknown
- 1982-05-20 RO RO107610A patent/RO84860B/ro unknown
- 1982-05-20 PL PL1982246770A patent/PL136579B1/pl unknown
- 1982-05-20 CA CA000604470A patent/CA1305141C/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-20 CS CS834402A patent/CS235042B2/cs unknown
- 1982-05-20 ES ES512414A patent/ES512414A0/es active Granted
- 1982-05-20 HU HU844011A patent/HU188000B/hu unknown
- 1982-05-20 CS CS834403A patent/CS235043B2/cs unknown
- 1982-05-20 RO RO82112367A patent/RO87387A/ro unknown
- 1982-05-21 DD DD82256251A patent/DD213218A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 DD DD82240075A patent/DD203052A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-21 ZA ZA823532A patent/ZA823532B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-22 ES ES520849A patent/ES520849A0/es active Granted
- 1983-08-12 ES ES524900A patent/ES8601204A1/es not_active Expired
- 1983-08-12 ES ES524899A patent/ES8507549A1/es not_active Expired
- 1983-11-03 DK DK504183A patent/DK149001C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-01 ES ES529384A patent/ES8701496A1/es not_active Expired
- 1984-02-01 ES ES529383A patent/ES8606869A1/es not_active Expired
- 1984-06-28 ES ES533821A patent/ES533821A0/es active Granted
-
1987
- 1987-10-09 SG SG816/87A patent/SG81687G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY793/87A patent/MY8700793A/xx unknown
-
1988
- 1988-08-25 HK HK670/88A patent/HK67088A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084045A patent/JPH04217983A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-23 NL NL9300022C patent/NL930022I1/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88334C patent/LU88334I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930139C patent/NL930139I2/nl unknown
-
1994
- 1994-07-29 NO NO1994005C patent/NO1994005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL136579B1 (en) | Process for preparing derivatives of 2-propoxymethylguanine | |
| DE69003087T2 (de) | Xanthinderivate. | |
| PL119783B1 (en) | Process for preparing novel phenethanoloamines | |
| US4423050A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| HU193530B (en) | Process for preparing 9-/3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted propoxymethyl/-guanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active substances | |
| US4378359A (en) | Theophyllinylmethyldioxolane derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1549482A3 (ru) | Способ получени производного эрголина | |
| US4603219A (en) | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| CA1175856A (en) | 4-bis(phenylmethyl)amino)benzenesulfonic acids, virus inhibiting compositions containing them and method for inhibiting viruses | |
| US4507305A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| EP0096008B1 (en) | (+)-cyanidan-3-ol derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter | |
| US3544554A (en) | Nebularin derivatives | |
| GB2054582A (en) | Water soluble derivatives of 6,6-methylene - bis - (2,2,4-trimethyl - 1,2-dihydroquinoline) and process for the preparation thereof | |
| CS271547B1 (en) | 2-isopentylthio-6-salicylidenaminobenzothiazole and method of its preparation | |
| NL8303805A (nl) | Azepino1,2-apyrimidinederivaten en deze bevattende farmaceutische preparaten. | |
| CY1374A (en) | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols | |
| EP0456843A1 (en) | Bornyl and isobornyl carboxylic esters of condensed tetrahydroquinoxalines as antiviral agents | |
| CS242024B1 (cs) | Substituované anilidy kyseliny 3-benzyl-5-halogensalicylové | |
| CS242022B1 (cs) | Substituované anilidy kyseliny 3-benzyI-5-chlorsalicylové |