CN1860120A - 无定形盐酸缬更昔洛韦 - Google Patents

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CN1860120A
CN1860120A CNA2004800285829A CN200480028582A CN1860120A CN 1860120 A CN1860120 A CN 1860120A CN A2004800285829 A CNA2004800285829 A CN A2004800285829A CN 200480028582 A CN200480028582 A CN 200480028582A CN 1860120 A CN1860120 A CN 1860120A
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M·K·沙尔马
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Abstract

本发明涉及一种无定形形式的盐酸缬更昔洛韦及其药物组合物。可通过喷雾干燥或共沸蒸馏反应物而直接制得无定形形式的产物。无定形形式的产物用于治疗病毒感染，例如单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。

Description

无定形盐酸缬更昔洛韦
                        技术领域
本发明涉及一种无定形形式的盐酸缬更昔洛韦及其制备方法。
                        发明背景
2-(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-基)-甲氧基-3-羟基-1-丙基(propanyl)盐酸盐的L-缬氨酸(valinate)酯，通常称为通式I的盐酸缬更昔洛韦，是抗病毒化合物更昔洛韦的单-L-缬氨酰酯前体药物。
Figure A20048002858200061
                        通式I
美国专利第4355032号中揭示了更昔洛韦。更昔洛韦抑制人巨细胞病毒在体内和体外的复制，并且有效抵抗疱疹科的病毒，例如，抵抗单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。更昔洛韦主要用作静脉输液，因为它口服给药时，吸收速率非常低。
各种更昔洛韦的单酰基酯和二酰基酯揭示在J.Pharm.Sci.76(2)，第180-184页(1987)。该文章中也提及了这些酯的制备。但是，在此文章中没有讨论更昔洛韦的L-缬氨酰酯及其制备方法。
欧洲专利第375329号中揭示了更昔洛韦的酯前体药物及其生理上可接受的盐，当口服途径给药时具有有利的生物利用率。但是，该专利没有揭示效用以及制备更昔洛韦单酯的方法。
美国专利第5856481、5840890、6103901、5700936、5756736和6040446号中描述了更昔洛韦的单L-缬氨酰酯(缬更昔洛韦)的制备方法和药物组合物。该方法提供各种保护基团和一种方法学，以选择性地制备更昔洛韦的单L-缬氨酰酯。这些方法提供了晶体盐酸缬更昔洛韦。
美国专利第6083953号中提供了制备晶体盐酸缬更昔洛韦的方法。
                        发明概要
已经揭示，许多药物的无定形形式与相应的晶体形式相比，表现出不同的溶解特性，在某些情况下表现出不同的生物利用率模式[Konne T.，Chem.Pharm.Bull.，38，2003(1990)]。对于一些治疗适应症来说，一种生物利用率模式可优于另一种。
当在控制湿度的条件下储存时，无定形盐酸缬更昔洛韦是稳定的，并且可以配制成合适的剂型，而无需转化为晶体形式。这里提供了固体无定形盐酸缬更昔洛韦。可以制备出无定形盐酸缬更昔洛韦，同时没有可检测的晶体盐酸缬更氯化物(valganchloride hydrochloride)存在，是基于具有限度为0.5％的XRD测试。发现无定形形式比现有的晶体形式具有更好的稳定性特征。
                        附图的简要说明
图1是无定形形式的盐酸缬更昔洛韦的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图2是晶体形式的盐酸缬更昔洛韦的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图3是大部分无定形盐酸缬更昔洛韦与一些晶体形式的盐酸缬更昔洛韦混合的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
                        发明详述
本发明一方面提供了一种无定形形式的通式I的盐酸缬更昔洛韦。
                        通式I
另一方面，本发明提供了一种制备无定形形式的盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括：
a)使通式II的更昔洛韦转化为通式III的更昔洛韦的N-苄氧基羰基-L-缬氨酸酯，
b)通过氢解作用，除去N-苄氧基羰基，
c)使缬更昔洛韦转化为它的盐酸盐，
d)浓缩盐酸盐溶液，以除去溶剂，以及
e)从其反应物中分离无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。
Figure A20048002858200082
                    通式II
Figure A20048002858200083
                    通式III
首先将通式II的更昔洛韦转化为通式III的更昔洛韦的N-苄氧基羰基-L-缬氨酸酯，如美国专利第5756736号中所描述的方法。然后通过在钯/碳催化剂存在下N-苄氧基羰基的氢解作用，对保护的通式III的更昔洛韦的单缬氨酸酯进行去保护。去保护反应在有机溶剂存在下进行，有机溶剂例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、异丙醇等。反应可在氢气存在下、在加压瓶中、在约20-100℃的温度下进行。能生成氢气的化合物也可以在反应中使用，其中可以避免使用氢气。能够生成氢气的化合物的例子是蚁酸、甲酸钠、甲酸铵、乙酸钠和乙酸。当用蚁酸作为氢源时，反应可在约25-50℃的温度下进行。在反应完成后，过滤催化剂，滤液在真空下浓缩。剩余物在用盐酸处理后，溶解在有机溶剂中，除去有机溶剂得到无定形的盐酸缬更昔洛韦。
例如，有机溶剂可选自低级烷醇、酯、醚、芳香烃、氯代烃、酮、乙腈、极性质子溶剂和极性非质子溶剂或它们的混合物。低级烷醇可选自C1-5直链或支链醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。酯可选自C1-6直链或支链酯，诸如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。醚可选自C1-6直链或支链或C1-6环醚，诸如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和1，4-二烷。芳香烃可选自苯、甲苯和二甲苯、取代的甲苯和取代的二甲苯。氯代烃可选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴甲烷、二溴乙烷和四氯化碳。酮可选自C1-7直链或支链或环酮，选自丙酮、甲乙酮、二异丁酮和甲基异丁基酮。极性质子和极性非质子溶剂可选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
可通过喷雾干燥技术除去盐酸缬更昔洛韦溶液中的溶剂。为了喷雾干燥的目的，使用小型喷雾干燥器(型号：Buchi 190瑞士)，该仪器的运行原理是喷嘴以与流动平行的方向喷雾，即喷雾的产物与干燥气体在相同的方向流动。干燥气体可以是空气或惰性气体，诸如氮气、氩气或二氧化碳。在具体的实施方式中，使用氮气。
或者，制得的盐酸缬更昔洛韦溶液可在真空下进行浓缩，以除去溶剂，从而得到无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。然后可在真空下干燥如此得到的无定形产物。
而另一方面，本发明提供了一种制备无定形盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括：
a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水性溶剂中，所述水性溶剂例如水，可任选地含有合适的有机溶剂，
b)从步骤a)中得到的溶液中除去溶剂，以及
c)分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
通过美国专利第6083953号中所报导的方法制备晶体盐酸缬更昔洛韦。然后将晶体材料溶解在任选含有有机溶剂的水中。通过真空蒸馏或喷雾干燥技术从溶液中除去溶剂，生成无定形形式的盐酸缬更昔洛韦。
用来溶解盐酸缬更昔洛韦的有机溶剂选自水混溶性有机溶剂，例如C1-4直链或支链低级烷醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合物。
而另一方面，本发明提供了一种制备无定形盐酸缬更昔洛韦的方法，所述方法包括：
a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水中，
b)加入能与水形成共沸混合物的有机溶剂，
c)从步骤b)的混合物中共沸除去水，
d)用其它有机溶剂处理步骤c)中所得到的混合物，以及
e)从其反应物中分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
通过美国专利第6083953号中所报导的方法制备晶体盐酸缬更昔洛韦。将晶体物质溶解在水中，然后向溶液中加入能与水形成共沸混合物的有机溶剂。然后将所得的反应物浓缩到用共沸方法完全除去水。能用共沸方法除去水的有机溶剂可选自，例如，乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物。在基本上完全除去水后，也在真空下除去有机溶剂。用其它有机溶剂对所得的剩余物处理足够的时间，以使产物基本上沉淀，然后过滤出该沉淀产物，并在真空下干燥，得到无定形盐酸缬更昔洛韦。第二有机溶剂可选自，例如，丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、二乙醚和二异丙醚。
另一方面，本发明提供了一种将无定形和晶体形式的盐酸缬更昔洛韦的混合物转化为基本上是无定形缬更昔洛韦的方法。
可直接由反应混合物制得无定形盐酸缬更昔洛韦与一些晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物。例如，制备可包含以样品总重量为基准计约5重量％至约20重量％的晶体盐酸缬更昔洛韦。用于沉淀的溶剂的特性据信会影响所形成的盐酸缬更昔洛韦中的晶体化程度。例如，用丙酮作为沉淀剂时，趋于形成晶体物质，而用异丙醇时，则不会检测到晶体物质。第二溶剂的加入速率似乎也起作用，较快加入导致较少的晶体，而较慢加入导致更多的晶体。
在反应完成后，可通过过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩。向剩余物中加入能通过共沸除去水的有机溶剂。有机溶剂可选自，例如，乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物。在除去水后，也在真空下除去有机溶剂。希望在这一步完全除去水，以最小化形成晶体物质。例如，在反应物中存在约5％的水，得到约5-8％的晶体物质。用另一种有机溶剂对所得的剩余物处理足够的时间，以沉淀产物，过滤所沉淀的产物，并在真空下干燥，得到一种混合物，该混合物主要含有无定形形式的盐酸缬更昔洛韦，以及一些晶体形式的盐酸缬更昔洛韦。有机溶剂可选自，例如，丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、二乙醚和二异丙醚。
然后将含有一些晶体形式的无定形盐酸缬更昔洛韦的混合物基本上转化为无定形形式，这通过将该混合物溶解在水(任选含有有机溶剂)中，然后如前文所述对溶液进行喷雾干燥来实现。此阶段中晶体的形成可通过在严格无空气或其它水的氮气下储存而得到抑制。已经发现，无定形物质在适当储存下可保持稳定至少达3个月。
另一方面，本发明提供了XRD图谱(如图1所示)与晶体盐酸缬更昔洛韦的XRD图谱(如图2所示)不同的无定形盐酸缬更昔洛韦。
而另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含无定形盐酸缬更昔洛韦，以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
组合物包括适用于口服、含服、直肠和畏肠外(包括皮下、肌肉和眼部给药)的剂型。剂型包括固体剂型，例如粉剂、片剂(可以是常规的缓释或控释)、胶囊、栓剂、囊剂、糖锭和锭剂以及液体悬浮液、乳液、糊剂和酏剂。胃肠外剂型可包括静脉输液、用于肌内、皮下或静脉内给药的无菌溶液、用于胃肠外给药的用无菌水重建的干粉等。
另一方面，本发明提供了一种治疗病毒感染如单纯疱疹病毒和巨细胞病毒的方法，所述方法包括对需要给药的哺乳动物给予治疗有效量的无定形盐酸缬更昔洛韦。
虽然根据具体实施方式已经对本发明进行了描述，但是某些修改和等同对本领域技术人员来说是显而易见的，并且包括在权利要求的范围内。
                        实施例
实施例1：通过喷雾干燥由反应混合物制备无定形形式的缬更昔洛韦
对在乙醇(585毫升)中的通式III的单CBZ-L-缬氨酸更昔洛韦(45克)进行加热，得到澄清溶液，然后冷却到40℃，加入蚁酸(85％，10.57克)以及水(58.5毫升)和钯/碳催化剂(5％，50％湿，7.5克)。将反应混合物在40-45℃搅拌3-4小时。在反应完成后，通过硅藻土(celite)床过滤除去催化剂，然后用乙醇(45毫升)洗涤。在25-35℃的真空下回收滤液，并向剩余物中加入水(112毫升)和浓盐酸(9.3毫升)。过滤混合物，以除去未溶解的物质，用水(22.5毫升)洗涤饼状物。向澄清的滤液中加入IPA(96毫升)，将所得的混合物加热到40℃，得到澄清的溶液。将澄清的溶液在70-75℃进行喷雾干燥，氮气压力为6.0千克，速率为约每分钟1.5毫升。
从接收器中回收物质，并在40-45℃的真空下干燥6小时。
产量-16克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。
实施例2：通过喷雾干燥将晶体形式转化为无定形形式
步骤a)制备晶体盐酸缬更昔洛韦
对在乙醇(商品，500毫升)中的通式III的单CBZ-L-缬氨酸更昔洛韦(40克)进行加热，得到澄清溶液，然后冷却到40℃，加入蚁酸(85％，12.26克)以及水(50毫升)和钯/碳催化剂(5％，50％湿，8.0克)。将反应混合物在40-45℃搅拌3-4小时。在反应完成后，通过硅藻土床过滤除去催化剂，然后用乙醇(20毫升)洗涤。加入浓盐酸(8.3毫升)，滤液在25-35℃的真空下完全浓缩，向剩余物中加入无水乙醇(100毫升)，并在25-35℃完全回收，以除去水。向浓物质中加入无水乙醇(160毫升)，在25-30℃搅拌1小时。过滤固体，用无水乙醇(30毫升)洗涤。产物在40-45℃的真空下干燥12小时。
产量-24.2克(如图2所示的XRD，为晶体形式的盐酸缬更昔洛韦)。
步骤b)将晶体盐酸缬更昔洛韦转化为无定形盐酸缬更昔洛韦
将步骤a)中所得的物质(10克)溶解在水(35毫升)中，过滤以除去任何未溶解的颗粒，并用水(5毫升)洗涤。将该澄清的溶液在70-75℃进行喷雾干燥，氮气压力为6.0千克，速率为约每分钟1.5毫升。从接收器中回收物质，并在40-45℃的真空下干燥6小时。
产量-8克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。
实施例3：制备无定形和晶体的混合物及其转化为无定形形式
步骤a)制备无定形和晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物
对在乙醇(商品，585毫升)中的通式III的单CBZ-L-缬氨酸更昔洛韦(45克)进行加热，得到澄清溶液，然后冷却到40℃，加入蚁酸(85％，13.8克)以及水(58.5毫升)和钯/碳催化剂(5％，50％湿(wet)，10.12克)。将反应混合物在40-45℃搅拌3-4小时。在反应完成后，通过硅藻土床过滤除去催化剂，然后用乙醇(20毫升)洗涤。加入浓盐酸(9.3毫升)，滤液在25-35℃的真空下完全浓缩，加入无水乙醇(100毫升)，并在25-35℃回收，以除去水。向浓物质中加入丙酮(315毫升)，在25-30℃搅拌12小时。过滤固体，用丙酮(90毫升)洗涤。产物在40-45℃的真空下干燥12小时。
产量-35克(如图3所示的该物质的XRD，为大部分的无定形物质与一些晶体物质(大约15重量％)混合的混合物)。
步骤b)将无定形和晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物转化为无定形缬更昔洛韦
将实施例3的步骤a)中所得的产物(10克)溶解在水(35毫升)中，过滤以除去任何未溶解的颗粒，并用水(5毫升)洗涤。将该澄清的溶液在70-75℃进行喷雾干燥，氮气压力为6.0千克，速率为约每分钟1.5毫升。从接收器中回收物质，并在40-45℃的真空下干燥6小时。
产量-8克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。
实施例4：将无定形和晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物转化为无定形缬更昔洛韦
将实施例3的步骤a)中所得的产物(5克)溶解在水(50毫升)中，过滤以除去未溶解的物质，并用水(5毫升)洗涤。将该澄清的溶液在70-75℃进行喷雾干燥，氮气压力为6.0千克，速率为约每分钟1.5毫升。从接收器中回收物质，并在40-45℃的真空下干燥6小时。
产量-3.5克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。
实施例5：将无定形和晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物转化为无定形缬更昔洛韦
将实施例3的步骤a)中所得的产物(5克)溶解在水(20毫升)中，过滤以除去未溶解的物质，并用水(5毫升)洗涤。将该澄清滤液中加入异丙醇(20毫升)。该澄清溶液在70-75℃进行喷雾干燥，氮气压力为6.0千克，速率为约每分钟1.5毫升。从接收器中回收物质，并在40-45℃的真空下干燥6小时。
产量-3.5克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。
实施例6：通过从IPA中沉淀由反应物制备无定形形式的盐酸缬更昔洛韦
对在乙醇(130毫升)中的单CBZ-L-缬氨酸更昔洛韦(10克)进行加热，得到澄清溶液，然后冷却到40℃，加入蚁酸(85％，2.35毫升)和钯/碳催化剂(10％，50％湿，2.0克)。将反应混合物在40-45℃搅拌3-4小时。在反应完成后，通过硅藻土床过滤除去催化剂，然后用乙醇(45毫升)洗涤。在25-35℃的真空下对滤液完全回收，向剩余物中加入水(25毫升)和浓盐酸(2.0毫升)。用乙酸乙酯(25毫升)洗涤混合物两次，向水层中加入异丙醇(30毫升)。在25-35℃的真空下回收溶剂，得到剩余物，向该剩余物中加入异丙醇(30毫升)，并回收溶剂。使用异丙醇再一次通过共沸法除去反应物中存在的水，以确保水基本上完全被除去。加入异丙醇(30毫升)，并搅拌过夜。过滤固体，用10毫升IPA洗涤。产物在40-45℃的真空下干燥12小时。
产量-4.0克(如图1所示的XRD，为无定形物质)。没有检测到晶体物质。

Claims (29)

1.无定形盐酸缬更昔洛韦。
2.纯度至少为约98％的无定形盐酸缬更昔洛韦。
3.晶体盐酸缬更昔洛韦量小于20％的无定形的盐酸缬更昔洛韦。
4.一种药物组合物，其包含无定形盐酸缬更昔洛韦和药学上可接受的载体和/或稀释剂。
5.一种治疗病毒感染的方法，其包括：对需要给药的哺乳动物给予治疗有效量的无定形盐酸缬更昔洛韦。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述病毒选自单纯疱疹病毒和巨细胞病毒。
7.一种无定形形式的盐酸缬更昔洛韦的制备方法，所述方法包括：
a)使通式II的更昔洛韦转化为通式III的更昔洛韦的N-苄氧基羰基-L-缬氨酸酯，
b)通过氢解作用除去N-苄氧基羰基，
c)使缬更昔洛韦在水性溶剂存在下转化为其盐酸盐，
d)浓缩盐酸盐溶液，以除去溶剂，以及
Figure A2004800285820002C1
                        通式II
Figure A2004800285820003C1
                        通式III
e)分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
8.一种无定形盐酸缬更昔洛韦的制备方法，所述方法包括：
a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水性溶剂中，
b)从步骤a)得到的溶液中除去溶剂，以及
c)分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氢解作用使用钯/碳催化剂进行。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氢解作用使用氢气或能产生氢气的化合物进行。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述能产生氢气的化合物选自蚁酸、甲酸钠、甲酸铵、乙酸钠和乙酸。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，使用盐酸的水溶液、浓盐酸或氯化氢气体用来形成盐酸盐。
13.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自C1-5直链或支链低级烷醇、C1-6直链或支链酯、C1-6直链或支链或C1-6环醚、芳香烃、氯代烃、C1-7直链或支链或环酮、乙腈、极性质子溶剂和极性非质子溶剂、或它们的混合物。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述低级烷醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述酯是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述醚是二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或1，4-二烷。
17.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述芳香烃是苯、甲苯和二甲苯、取代的甲苯或取代的二甲苯。
18.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述氯代烃是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴甲烷、二溴乙烷或四氯化碳。
19.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述酮是丙酮、甲乙酮、二异丁酮或甲基异丁基酮。
20.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述极性质子溶剂和极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
21.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，用于除去溶剂的浓缩处理通过喷雾干燥来进行。
22.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，用于除去溶剂的浓缩处理通过真空蒸馏来进行。
23.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
24.一种无定形盐酸缬更昔洛韦的制备方法，所述方法包括：
a)将晶体盐酸缬更昔洛韦溶解在水中，
b)加入能与水形成共沸混合物的有机溶剂，
c)用共沸方法从步骤b)的混合物中除去水，
d)用其它有机溶剂处理步骤c)中得到的混合物，以及
e)分离无定形盐酸缬更昔洛韦。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述能形成共沸混合物的有机溶剂是乙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物。
26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在共沸除去水后，也除去有机溶剂。
27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述其它有机溶剂是丙酮、异丙醇、四氢呋喃、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、二乙醚或二异丙醚。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，分离的无定形盐酸缬更昔洛韦在真空下干燥。
29.一种通过喷雾干燥或真空蒸馏技术由无定形和晶体盐酸缬更昔洛韦的混合物制备无定形盐酸缬更昔洛韦的方法。
CNA2004800285829A 2003-08-28 2004-08-27 无定形盐酸缬更昔洛韦 Withdrawn CN1860120A (zh)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101987850A (zh) * 2009-08-07 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备盐酸缬更昔洛韦无定形多晶型物的方法
CN101541310B (zh) * 2006-12-13 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 缬更昔洛韦的粉末制剂
CN103788096A (zh) * 2012-10-28 2014-05-14 江苏盈科生物制药有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法
CN107163050A (zh) * 2017-07-10 2017-09-15 湖北天义药业有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的新合成方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005008721D1 (de) * 2004-03-10 2008-09-18 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von amorphem valganciclovir-hydrochlorid
US20100298564A1 (en) * 2009-05-25 2010-11-25 Venu Nalivela Preparation of amorphous valganciclovir hydrochloride
WO2011064793A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of amorphous valganciclovir hydrochloride
WO2013136343A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous saxagliptin hydrochloride
US8969588B2 (en) * 2012-06-05 2015-03-03 Gilead Pharmasset Llc Solid forms of an antiviral compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
PE32296A1 (es) * 1994-07-28 1996-08-07 Hoffmann La Roche Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) * 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541310B (zh) * 2006-12-13 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 缬更昔洛韦的粉末制剂
CN101987850A (zh) * 2009-08-07 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 制备盐酸缬更昔洛韦无定形多晶型物的方法
CN103788096A (zh) * 2012-10-28 2014-05-14 江苏盈科生物制药有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法
CN107163050A (zh) * 2017-07-10 2017-09-15 湖北天义药业有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的新合成方法

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