KR20080100264A - 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법 - Google Patents

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닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 도세탁셀의 결정성 다형체와 그 제조방법, 비결정질의 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
도세탁셀(docetaxel), 다형체(polymorphs), 결정체(crystalline)

Description

도세탁셀의 다형체와 그 제조방법{DOCETAXEL POLYMORPHS AND PROCESSES}
본 발명은 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법에 관한 것과 그들을 이용해 다른 도세탁셀 다형체를 제조하는 방법에 관련된 것이다. 본 발명은 또한 도세탁셀을 제조하는 과정을 제공한다.
도세탁셀은 그 화학명이 5β-20-에폭시-l,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트를 포함하는 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-t-부틸에스테르,13-에스테르인 제제 화합물의 명칭으로 명명되었으며, 하기의 화학식 I을 가진다.
Figure 112008065784800-PCT00001
화학식 Ⅰ
도세탁셀은 타소이드족에 속하는 항종양제이고 TAXOTERE®라는 상표명으로 시판된다. TAXOTERE®은 살균된 무발열의 주사액으로 1회(single-dose) 분은 20 mg(0.5mL) 또는 80 mg(2mL)이다.
많은 택솔 아날로그들은 "택솔 아날로그들의 구조와 그들의 세포분열 저지 활동도(Antimitotic Activity)의 관계"에 대해 메디시널 케미스트리지(Journal of Medicinal ChemistryVol. 34, pages 992-998, 1991.)에서 게릿배글린(F. Gueritte-Voegelein)에 의해 언급되었다.
미국특허 제4,814,470호는 도세탁셀과 이것의 입체 이성질체, 그리고 도세탁셀을 함유하는 약학 조성물과 이들의 급성백혈병 및 고형종양의 치료제로의 이용에 대해 제시한다.
미국특허 제6,197,980호는 도세탁셀 삼수화물과 이것의 제조방법을 제시한다.
도세탁셀 삼수화물의 제조방법은 미국특허 제6,022,985호와 미국특허출원 2006/0217436에 제시되어 있다.
미국특허출원 2005/0065138는 디메톡시 도세탁셀의 아세톤 솔베이트와 그 제조방법을 제공한다.
국제출원공개 WO 2005/061474는 무수의 비결정질 삼수화물 형태의 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
미국 특허 제6,838,569호는 아세톤니트릴에서의 도세탁셀의 용해와 순수물을 이용한 침전을 포함하는 도세탁셀 삼수화물의 정제를 제공한다.
미국 특허 제6,002,025호는 페닐알킬수지를 사용한 칼럼 크로마토그래피를 이용하는 탁산(taxanes)의 정제방법을 제공한다.
미국 특허 제5,476,954호는 도세탁셀과 그 유도체의 제조방법을 제공한다.
미국 특허 제5,532,388호는 탁소이드의 제조방법을 제공한다.
규제당국은 신약 물질의 모든 다형체(예를 들어 결정체, 비결정질, 용매형 등등)를 명확히 할 것을 요구한다. 따라서 다형체는 그 화학적 물리적 성질이 다양해질 수 있다. 이러한 변형물은 대개 생체 이용률, 안정성 등에서 많은 정식화된 약품들과 다른 차이점을 보인다.
그러나 주어진 화합물에 대한 다형체의 존재, 가능한 다형체 등은 쉽게 예상될 수 없는 것이다. 더욱이 물질의 다형체을 제조하는데 필요한 '표준'의 과정은 존재하지 않는다.
따라서 제제 물질의 새로운 고형체(solid form)의 제조와 그 제조방법을 밝힐 필요가 있다.
본 발명에 따르면, 간단하고 친환경적이며, 비용 효율이 높고 산업적 규모로 생산하는데 적절한 더 좋은 제조기술을 사용함으로써 바람직한 순도와 수득률로 도세탁셀과 그 다형체를 제조하는 편리한 방법을 제공한다.
본 발명은 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 실시예에서 도세탁셀의 결정성 다형체와 그 제조방법을 제공한다. 이 다형체들은 이하에서 결정체Ⅰ,결정체Ⅱ, 결정체Ⅲ, 결정체Ⅳ, 결정체Ⅴ, 결정체Ⅵ, 결정체Ⅶ, 결정체Ⅷ, 결정체Ⅸ로 표현한다.
본 발명의 다른 실시예는 탄화수소와 같은 반용매제(antisolvent)와 혼합시키고 침전된 비결정질의 고체를 회수하는 방법을 이용하여 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란(THF) 용액으로부터 침전한 비결정질의 도세탁셀을 포함하는 도세탁셀의 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
한편, 본 발명은 a) 화학식 V의 화합물 4-아세톡시-2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1-하이드록시-9-옥소-7β,10β-비스(2,2,2-트리클로로애톡시카르보닐옥시)-탁스-11-엔-13-α-일(4S,5R)-3-t-(부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-패닐-5-옥사조리딘카르복실레이트(DCT-II)와 아연 및 아세트산을 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 4-아세톡시- 2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁스-11 -앤-13-α-일-(4S,5R)-3-t-(부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사조리딘카르복실레이트(DCT-III)를 형성하는 단계;
Figure 112008065784800-PCT00002
화학식 V
Figure 112008065784800-PCT00003
화학식 Ⅵ
b) 화학식Ⅵ의 화합물 DCT-III와 산을 반응시켜 식VIA의 화합물 4-아세톡시-2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁스- 11 -엔-13-α-일(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트(DCT-IV)를 형성하는 단계;
Figure 112008065784800-PCT00004
화학식 VIA
c) 화학식VIA의 DCT-Ⅳ와 디-t-부틸 디카르보네이트를 반응시켜 화학식 I의 독세탁셀을 형성하는 단계;를 포함하는 도세탁셀의 제조방법 제공한다.
나아가, 본 발명의 다른 실시예는 약학적으로 수용가능한 하나 이상의 첨가제와 함께 도세탁셀의 결정체Ⅰ,결정체Ⅱ, 결정체Ⅲ, 결정체Ⅳ, 결정체Ⅴ, 결정체Ⅵ, 결정체Ⅶ, 결정체Ⅷ, 결정체Ⅸ 및 다형체 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 도세탁셀 다형체는 안정적이고 약학적 제제로 적당하여 종양을 포함한(종양에 한정하지는 않음) 병의 치료에 유용하다.
본 발명은 실시예에서 하기의 화학식 Ⅵ를 가진 화합물과 산을 반응시켜 하기의 화학식 ⅥA를 가진 화합물을 형성하는 과정을 포함하여 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008065784800-PCT00005
화학식 Ⅵ
Figure 112008065784800-PCT00006
화학식 ⅥA
본 발명은 다른 실시예에서 도세탁셀의 케톤 용액과 반용매제(anti-solvent)를 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 I의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀의 아세톤니트릴 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅱ의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서 이소프릴알콜에서 고체의 도세탁셀을 현탁액화하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅲ의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀의 N,N-디메틸포름아미드 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅳ의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란 용액과 톨루엔을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅴ의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예는 a) 유기용매에 도세탁셀 용액을 주입하는 단계; b) 결정체를 형성하기 위해 a)단계의 용액으로부터 용매를 제거하는 단계; 및 c) 고체의 도세탁셀 결정성 다형체를 회수하는 단계;를 포함하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예는 도세탁셀의 결정체 I; 도세탁셀의 결정체 Ⅱ; 도세탁셀의 결정체 Ⅲ; 도세탁셀의 결정체 Ⅳ; 도세탁셀의 결정체 Ⅴ; 도세탁셀의 결정체 Ⅵ; 도세탁셀의 결정체 Ⅶ; 도세탁셀의 결정체 Ⅷ; 도세탁셀의 결정체 IX를 제공한다.
또 다른 실시예는 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란 용액과 반용매제(anti-solvent)를 혼합하는 것을 특징으로 하는 고체 비결정질의 도세탁셀 제조방법을 제공한다.
또 다른 실시예는 도세탁셀의 알콜 용액에서 용매를 제거하는 것을 포함하는 고체 비결정질 도세탁셀 제조방법을 제공한다.
도 1은 도세탁셀의 제조과정의 개략도이다.
도 2는 실시예 18에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 I의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 3은 실시예 18에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 I의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 4는 실시예 18에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 I의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 5는 실시예 2에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅱ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 6은 실시예 2에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅱ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다
도 7은 실시예 2에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅱ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 8는 실시예 3에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅲ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 9는 실시예 3에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅲ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 10은 실시예 3에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅲ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 11은 실시예 4에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅳ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 12는 실시예 4에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅳ의 시차주사열량계(DSC) 의 그래프이다.
도 13은 실시예 4에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅳ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 14는 실시예 5에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅴ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 15는 실시예 5에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅴ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 16은 실시예 5에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅴ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 17은 실시예 8에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅵ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 18은 실시예 8에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅵ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 19는 실시예 8에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅵ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 20은 실시예 9에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅶ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 21은 실시예 9에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅶ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 22는 실시예 9에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅶ의 열중량측정 분 석(TGA)의 그래프이다.
도 23은 실시예 10에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅷ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 24는 실시예 10에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅷ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 25는 실시예 10에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅷ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 26은 실시예 11에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅸ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 27은 실시예 11에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅸ의 시차주사열량계(DSC)의 그래프이다.
도 28은 실시예 11에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅸ의 열중량측정 분석(TGA)의 그래프이다.
도 29는 실시예 10에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅷ의 ORTEP 패턴이다.
도 30은 실시예 11에 의해 제조된 도세탁셀 결정체 Ⅸ의 ORTEP 패턴이다.
도 31는 실시예 6에 의해 제조된 비결정질의 도세탁셀의 X선 분말회절(XRPD) 패턴이다.
본 발명은 도세탁셀의 결정성 다형체와 그 제조방법에 관련된 것이다. 또한 본 발명은 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 실시예에서 도세탁셀의 결정성 다형체와 그 제조방법을 제공한다. 이 다형체들은 이하에서 결정체Ⅰ,결정체Ⅱ, 결정체Ⅲ, 결정체Ⅳ, 결정체Ⅴ, 결정체Ⅵ, 결정체Ⅶ, 결정체Ⅷ, 결정체Ⅸ로 표현한다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 결정성 다형체는 특별한 언급이 없는 한, X선 분말 회절(XRPD) 패턴, 시차주사열량계(DSC) 그래프, 열중량측정 분석(TGA) 그래프를 갖는 것을 특징으로 한다.
제시된 모든 X선 분말 회절(XRPD) 데이터는 브루커 AXS D8 X선 분말 회절계(Bruker AXS D8 Advance Powder X-ray Diffractometer)를 이용해 구리 Ka(X=1.5418A) 방사 조건에서 얻어졌다.
시차주사열량(DSC) 분석은 조절 시간 60초, 조절 온도 ±1℃에서 5℃/min의 가열속도로 TA Instruments의 DSC Q1000을 이용해 수행했다. 시작온도는 0℃, 종결온도는 200℃이다.
열중량측정 분석(TGA)은 250℃까지의 범위에서 10℃/min의 가열속도로 TGAQ500V64 Build 193을 이용해 수행했다.
본 발명의 도세탁셀 결정체Ⅰ은 실질적으로 도 2와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅰ은 약 8.0, 11.3, 12.5, 13.8, 15.4, 16.9, 20.3, 및 23.3 ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 도세탁셀 결정체Ⅰ은 실질적으로 약 165.05℃에서 흡열 피크 를 보이는 도 3과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅰ은 약 0.2% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 4의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 도세탁셀의 케톤 용액과 반용매제(anti-solvent)를 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 I의 제조방법을 제공한다.
도세탁셀 용액은 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤 등의 적절한 케톤에 도세탁셀을 용해시켜 얻을 수 있다.
용액에서의 도세탁셀의 농도는 용매가 완전 용해를 위해 필요한 만큼 충분히 보장되는 한 결정적으로 중요하지는 않다. 결정화와 분리 단계에서 과량 생성물의 소실을 막기 위해, 대개 이용된 용매의 양은 가능한 적게 유지한다.
용액을 제조하는데 사용되는 용매의 양은 용매의 성질과 용액 제조를 위해 채택된 온도에 의해 결정된다. 용액에서의 도세탁셀의 농도는 용매에서 대개 0.01 내지 0.15g/ml의 범위이다.
용액을 제조하는 적절한 온도는 사용된 용매에 따라 20 내지 120℃ 또는 25℃ 내지 35℃의 범위로 할 수 있다.
도세탁셀은 반용매제와 혼합됨으로써 용액으로부터 결정화된다. 적절한 반용매제는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 메틸-t-부틸에테르 등과 같은 에테르; n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소; 석유에테르와 같은 낮은 끊는점의 탄화수소 혼합물; 및 이들의 조합을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
용액에서의 용매와 반용매와의 비율(부피비)은 1:1 내지 1:10 또는 1:3이다.
수득된 결정체 Ⅰ은 유기 휘발성 불순물 함량을 줄이기 위해 적절한 용매 내에서 선택적으로 현탁물화된다. 현탁물을 형성하기 위해 사용되는 적절한 용매는 n-헵탄, n-헥산, 사이클로헥산 등을 포함한다. 적절한 온도는 20 내지 40℃ 또는 25 내지 35℃이다. 현탁물은 20분 내지 24시간 동안 유지될 수 있다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅱ는 실질적으로 도 5와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅱ는 4.4, 7.2, 8.8, 10.4, 11.1 , 14, 17.8, 및 19.4 ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅱ는 실질적으로 112와 116℃에서 흡열 피크를 보이는 도 3과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅱ은 약 6% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 4의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다. 이것은 KF 방법에 의해 약 7 % w/w의 수분 함량을 가진다.
본 발명은 적절한 온도에서 도세탁셀의 아세토니트릴 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅱ의 제조방법을 제공한다.
도세탁셀 용액은 아세토니트릴에 도세탁셀을 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 용액을 제조하는 적절한 온도는 20 내지 120℃ 또는 40 내지 45℃의 범위로 할 수 있다. 용액에서의 도세탁셀의 농도는 일반적으로 0.05 내지 0.5g/ml 또는 0.1g/ml의 범위이다.
도세탁셀은 물과 같은 반용매제와 혼합함으로써 용액으로부터 결정화된다. 용액에서의 아세토니트릴과 반용매와의 비율(부피비)은 1:1 내지 1:10 또는 1:4 내지 1:5이다.
도세탁셀 결정체 Ⅱ의 결정화를 위해 적절한 온도는 25 내지 70℃ 또는 40 내지 45℃이다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅲ는 실질적으로 도 8과 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅲ는 4.3, 7.0, 8.7, 11 , 12.3, 13.3, 14, 17.2, 17.3, 18.4, 및 20.4,±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅲ는 실질적으로 104℃와 162℃에서 흡열 피크를 보이는 도 9와 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅲ은 약 6% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 4의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다. 이것은 KF 방법에 의해 약 6 % w/w의 수분 함량을 가진다.
본 발명은 30분 내지 5시간, 또는 1시간 동안 이소프로필알콜에서 도세탁셀을 현탁물화하는 단계를 포함하는 도세탁셀의 결정체 Ⅲ의 제조방법을 제공한다.
이소프로필알콜의 양은 일반적으로 용액에서 도세탁셀 1kg당 1 내지 5L, 또는 2L이다.
현탁물화의 적절한 온도는 20 내지 60℃ 또는 25 내지 35℃이다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅳ는 실질적으로 도 11과 같은 X선 분말 회 절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅳ는 4.3, 7.0, 8.7, 10.9, 12.2, 13.4, 14, 17.1 , 17.2, 18.2, 20.2, 및 20.4, ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅳ는 실질적으로 114와 195℃에서 흡열 피크를 보이는 도 3과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅳ는 도 13과 실질적으로 일치하는 약 6% w/w의 질량 손실을 수반하는 특유의 열중량측정 분석(TGA)곡선을 가진다. 이것은 KF 방법에 의해 약 1 % w/w의 수분 함량을 가진다.
본 발명은 적절한 온도에서 도세탁셀의 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 용액과 물을 혼합하는 단계를 포함하는 도세탁셀의 결정체 Ⅳ의 제조방법을 제공한다. 도세탁셀 용액은 DMF에 도세탁셀을 용해시켜서 제조한다.
용해되는 도세탁셀의 양은 용매의 양과 온도에 의존한다. 용액에서의 도세탁셀의 농도는 0.1 내지 1 g/ml 또는 0.5 g/ml의 범위로 할 수 있다. 도세탁셀 결정체 Ⅳ는 도세탁셀의 DMF 용액과 물을 혼합함으로써 침전된다.
DMF와 물과의 비율(부피비)은 1:1 내지 1:15 또는 1:10의 범위로 할 수 있다.
도세탁셀 결정체 Ⅳ의 형성을 위해 적절한 온도는 20 내지 60℃ 또는 25 내지 35℃이다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅴ는 실질적으로 도 14와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 도세탁셀 결정체는 4.4, 5.1 , 8.8, 10.3, 11.1 , 11.7, 12.4, 13.9, 14.4, 15.3, 17.0, 17.7, 18.5, 19.3, 20.8, 21.2, 및 22, ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅴ는 실질적으로 96과 167℃에서 흡열 피크를 보이는 도 15과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅴ은 실질적으로 약 3% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 16의 특유의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다. 이것은 KF 방법에 의해 약 4 % w/w의 수분 함량을 가진다.
본 발명은 적절한 온도에서 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란 용액과 물의 혼합 단계를 포함하는 도세탁셀의 결정체 Ⅴ의 제조방법을 제공한다.
도세탁셀 용액은 테트로하이드로퓨란에 도세탁셀을 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 용해되는 도세탁셀의 양은 용매와 온도에 의존한다. 용액에서 도세탁셀의 농도는 0.1 내지 0.5g/ml 또는 0.25 g/ml 범위로 할 수 있다.
도세탁셀의 결정체 Ⅴ의 침전은 도세탁셀 용액과 톨루엔을 혼합함으로써 수행된다.
THF와 톨루엔의 비율(부피비)은 1:1 내지 1:35 또는 1:20 내지 1:30으로 한다.
도세탁셀 결정체 Ⅴ의 형성을 위해 적절한 온도는 20 내지 60℃ 또는 25 내지 35℃이다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅵ는 실질적으로 도 17과 같은 X선 분말 회 절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅵ는 4.3, 8.7, 10.8, 12.2, 14.1 , 17.4, 17.6, 20.3, 21.3, 및 43.7 ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅵ는 실질적으로 200℃에서 흡열 피크를 보이는 도 18과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅵ은 실질적으로 약 4% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 19와 같은 특유의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅶ는 실질적으로 도 20과 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅶ는 4.6, 9.1, 10.3, 12.2, 14.1, 17.4, 17.8, 18.1, 18.7, 및 22.6,±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅶ는 실질적으로 183℃에서 흡열 피크를 보이는 도 21과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅶ은 약 4% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 22와 같은 특유의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅷ는 실질적으로 도 23과 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅷ는 4.4, 7.0, 8.7, 11.0, 14.0, 17.5, 및 20.3, ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅷ는 실질적으로 193℃에서 흡열 피크를 보이는 도 24 와 같이 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅷ은 실질적으로 약 1% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 25와 같은 특유한 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅷ은 실질적으로 도 29와 같은 단일결정 X선 회절 데이터(ORTEP)로 특징되고, 하기의 특성값(characteristics)을 가진다.
단위세포변수( Unnit Cell Parameters )
Figure 112008065784800-PCT00007
공간그룹정보( Space group information )
Figure 112008065784800-PCT00008
도세탁셀 결정체 Ⅸ는 실질적으로 도 26과 같은 X선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 특징된다. 도세탁셀 결정체 Ⅸ는 4.6, 9.2, 11.3, 12.5, 14.2, 15.4, 17.1 , 17.5, 18.4, 18.6, 18.8, 20.6, 및 21.0, ±0.2°회절각(2Θ)에서 주요 X선 분말 회절(XRPD) 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 도세탁셀 결정체 Ⅸ는 실질적으로 173℃에서 흡열 피크를 보이는 도 27과 같은 시차주사열량계(DSC) 곡선을 갖는 것을 특징으로 한다.
도세탁셀 결정체 Ⅸ은 실질적으로 약 4% w/w의 질량 손실을 수반하는 도 28과 같은 특유의 열중량측정 분석(TGA) 곡선을 가진다. 또한 본 발명의 도세탁셀 결정체 Ⅸ는 실질적으로 도 30과 같은 단일결정 X선 회절 데이터(ORTEP)로 특징되고, 하기의 특정값(characteristics)을 가진다.
단위세포변수( Unnit Cell Parameters )
Figure 112008065784800-PCT00009
공간그룹정보( Space group information )
Figure 112008065784800-PCT00010
본 발명은 a) 유기용매에 도세탁셀 용액을 주입하는 단계; b) 결정체를 형성하기 위해 a)단계의 용액으로부터 용매를 제거하는 단계; 및 c) 고체의 도세탁셀 결정성 다형체를 회수하는 단계;를 포함하는 도세탁셀 결정체 Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ의 제조방법을 제공한다. a)단계는 적절한 조건하에서 유기 용매에 도세탁셀 용액을 주입하는 것을 포함한다; 도세탁셀 용액은 유기용매에 화합물을 용해함으로써 얻을 수 있다. 도세탁셀의 결정형 또는 비결정질과 같은 도세탁셀의 임의의 형태는 용액을 형성함으로써 얻을 수 있다.
도세탁셀 용액을 제조하는 것에 이용될 수 있는 유기 용매는 디메틸술폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), n-부탄올 등이 포함된다.
실시예에서 도세탁셀 결정형 Ⅵ(DMSO 용매화합물)는 DMSO가 용매로 쓰일 때 얻어진다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀 결정형 Ⅶ(아세토니트릴 용매화합물)는 아세 토니트릴이 용매로 쓰일 때 얻어진다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀 결정형 Ⅷ(DMF 용매화합물)는 DMF가 용매로 쓰일 때 얻어진다.
또 다른 실시예에서 도세탁셀 결정형 Ⅸ(n-부탄올 용매화합물)는 n-부탄올이 용매로 쓰일 때 얻어진다.
용액에서의 도세탁셀 농도는 균질의 용액을 제공하기 위한 전체 용해를 보장하는 만큼 제공되는 한 결정적으로 중요하지는 않다. 도세탁셀의 용해에 쓰이는 용매의 양은 첨가되는 도세탁셀 중량의 1 내지 25배 범위로 할 수 있다.
도세탁셀 용해의 온도는 0 내지 100℃의 범위로 할 수 있고, 또는 사용된 용매의 환류 온도(reflux temperature)로 할 수 있다.
얻어진 용액은 여과지, 여과천, 유리섬유 또는 다른 막재료, 또는 셀라잇(celite)과 같은 정화제 층(a bed of a clarifying agent)을 통과함으로써 선택적으로 여과될 수 있다.
b)단계는 결정체를 형성하기 위해 적절한 조건하에서 a)단계의 용액으로부터 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
용매 제거는 증발, 상압증류 또는 교반을 수반한 가압증류, 또는 용액의 교반을 수반하지 않는 가압증류를 적절하게 사용하면서 수행할 수 있다.
용매의 증발은 0 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 어떤 온도라도 불순물 준위(impurity levels)의 증가 없이 농축이 일어나는 한 사용될 수 있다. 용매의 증발 시간은 1시간 내지 48시간으로 할 수 있고, 진공상태 또는 그렇지 않은 상태 및 질소, 아르곤, 헬륨 등이 있는 불활성 환경(inert atmosphere) 또는 그렇지 않은 환경에서 진행할 수 있다.
c)단계는 화학식 Ⅰ의 원하는 도세탁셀의 다형체, 즉 b)단계로부터 얻은 고체를 회수하는 것을 포함한다.
화합물의 결정상태는 유닛 셀(unit cell)의 기원(origin)과 비례하는 화합물에서의 모든 원자의 유닛 셀 디멘션(unit cell dimensions), 공간그룹(space group), 원자위치 등 몇 가지의 결정학적인 변수에 의해 명확하게 설명될 수 있다. 이 변수들은 단일 결정 X선 분석(single crystal X-ray analysis)에 의해 실험적으로 결정된다.
단일결정 X선(single crystal X-ray) 분석의 결과는, 이름이 암시하듯이, X선 빔에 위치된 하나의 결정으로 제한된다. 결정의 큰 그룹의 결정학적 데이터는 X선 분말 회절(XRPD) 정보를 제공한다. 분말이 순수한 결정성 화합물을 구성한다면, 단순한 분말 다이어그램(powder diagram)이 얻어진다. 단일 결정 분석의 결과와 분말 X선 분석을 비교하기 위해, 단일 결정 분석과 분말 X선 다이어그램을 변환하는 간단한 계산이 행해질 수 있다. 이 변환은 단일 결정 실험이 유닛 셀 디멘션(unit cell dimensions), 공간 그룹 및 원자위치(atomic positions)를 기계적으로 결정하기 때문에 가능하다. 이 변수는 완벽한 분말 패턴의 계산에 대한 기초를 제공한다. 이 계산된 분말 패턴과 결정들의 집합으로부터 실험적으로 얻어진 분말 패턴의 비교는 두 기술의 결과가 같다면 확증될 것이다. 이것은 결정체 Ⅷ과 결정체 Ⅸ를 가지는 도세탁셀 용매화합물 단일 결정들을 위해 수행될 수 있다.
유닛 셀 디멘션(unit cell dimension)은 셀 변의 길이, 각각의 변의 상대적인 각도, 셀의 부피 이렇게 3개의 변수로 정의된다. 유닛 셀의 변의 길이는 a, b, c로 정의된다. 셀 변의 상대적인 각은 α, β, γ로 정의된다. 셀의 부피는 V로 정의된다.
실시예에서, 본 발명은 탄화수소 반용매제(anti-solvent)를 함유한 도세탁셀의 THF 용액으로부터 비결정질의 도세탁셀을 침전시키는 단계와 침전된 비결정질의 고체를 회수하는 단계를 포함하는 비결정질 형태의 도세탁셀을 제조방법을 제공한다.
도세탁셀 용액은 THF에 도세탁셀을 용해시킴으로써 준비할 수 있다. 용액에서의 도세탁셀의 농도는 완전한 용해를 보장하기에 충분한 THF가 제공되는 한 결정적으로 중요하지는 않다. THF의 양은 대개 적게 유지되어, 결정화와 분리 과정에서 과량의 수득량 손실을 피한다.
비결정질의 도세탁셀을 제조하는 것에 사용되는 THF의 양은 대개 도세탁셀 중량의 1 내지 12배이다.
그 용액은 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 제조된다. 투입된 용매의 양에 따라 도세탁셀은 주변온도(ambient temperature)에서 용해될 수도 있고, 또는 25 내지 100℃의 상승된 온도로 가열될 수도 있다.
비결정질 도세탁셀은 반용매제가 첨가된 도세탁셀 용액으로부터 얻을 수 있다.
비결정질 도세탁셀의 제조에 사용되는 적절한 반용매제(anti-solvent)는 n- 핵산, n-햅탄, 사이클로핵산, 사이클로 햅탄 등과 같은 탄소원자 4 내지 10개로 구성된 직선 또는 가지 또는 환상 알칸(straight chain or branched or cyclic alkanes); 밴젠, 톨루엔, 자이렌과 같은 방향족 탄화수소; 또는 그들의 혼합물들이 포함되나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명으로부터 얻어진 도세탁셀의 비결정질은 상층용매 분리(decanting the solvent), 여과 또는 용매의 증발과 같은 방법으로 회수될 수 있다.
본 발명은 또한 도세탁셀 알콜용액으로부터 용매를 제거하는 단계를 포함하는 비결정질 도세탁셀의 또 다른 제조방법을 제공한다.
도세탁셀 용액은 에탄올, 메탄올, n-부탄올과 같은 알콜이나 그들의 혼합액에 도세탁셀을 용해함으로써 준비될 수 있다. 용매는 증류, 가압증발, 스프레이 건조, ATFD, 동결건조, 급속증발과 같은 방법으로 제거할 수 있다.
비결정질의 도세탁셀을 제조하기 위한 적절한 온도는 25 내지 70℃, 또는 35 내지 50℃이다. 용매 제거 후의 젖은 침전물은 선택적으로 더 건조될 수 있다.
건조는 선반 건조기, 진공오븐, 에어오븐, 유동층 건조기, 방사열풍 건조기(spin flash dryer), 플래시 건조기(flash dryer) 등에서 적절하게 수행될 수 있다. 건조는 35 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 건조는 원하는 순도를 얻는데 필요한 시간이면, 1시간 내지 25시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다형체를 제조하는데 이용되는 출발물질은 당업계에서 알려진 방법으로 얻어진 생약 도세탁셀 또는 순수한 도세탁셀(crude or pure docetaxel)로 할 수 있다. 어떤 제조과정에 의한 출발물질도 결정체 도세탁셀, 비결정질의 도세 탁셀, 또는 임의의 비율로 된 비결정질과 결정체의 혼합물로 될 수 있다.
회수는 여과, 상층액 분리, 원심분리 등의 기술 또는 예를 들어 질소와 같은 가스를 이용하여 불활성 환경(inert atmosphere)하에서의 여과를 이용하여 수행한다.
한편, 본 발명은 a) 화학식 V의 화합물 4-아세톡시-2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1-하이드록시-9-옥소-7β,10β-비스(2,2,2-트리클로로애톡시카르보닐옥시)-탁스-11-엔-13-α-일(4S,5R)-3-t-(부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-패닐-5-옥사조리딘카르복실레이트(DCT-Ⅱ)와 아연 및 아세트산을 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 4-아세톡시- 2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁스-11 -앤-13-α-일- (4S,5R)-3-t-(부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사조리딘카르복실레이트(DCT-Ⅲ)를 형성하는 단계;
Figure 112008065784800-PCT00011
화학식 V
Figure 112008065784800-PCT00012
화학식 Ⅵ
b) 화학식Ⅵ의 화합물 DCT-Ⅲ와 산을 반응시켜 식ⅥA의 화합물 4-아세톡시-2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1β,7β,10β-트리하이드록시-9-옥소-탁스- 11 -엔-13-α-일(2R, 3S)-3-아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트(DCT-Ⅳ)를 형성하는 단계;
Figure 112008065784800-PCT00013
화학식 VIA
c) 화학식ⅥA의 DCT-Ⅳ와 디-t-부틸 디카르보네이트를 반응시켜 화학식 I의 도세탁셀을 형성하는 단계;를 포함하는 도세탁셀의 제조방법 제공한다.
단계 a)는 화학식 V의 DCT-Ⅱ와 아연 및 아세트산을 반응시켜 화학식 Ⅵ의 DCT-Ⅲ를 형성하는 단계를 포함한다.
단계 a)에서 사용되는 아연의 양은 화학식V의 DCT-Ⅱ의 몰당량(molar equivalents) 당 1 내지 10몰당량(molar equivalents) 또는 8몰당량으로 할 수 있다. 아연은 분말, 터닝즈(turnings), 입자 등 어떤 형태로든 이용될 수 있다.
단계 a)에 사용되는 아세트산의 농도는 95 내지 100%이다. 아세트산의 양은식 V의 DCT-Ⅱ의 kg당 1 내지 15L이다.
반응의 종결 후에, 반응 혼합물은 아연의 제거를 위해 여과되고, 그 고체는 물과 같은 반용매제와 용액을 혼합함으로써 분리된다.
선택적으로, 얻어진 고체는 적절한 용매에 용해되고 그 고체는 원하는 순도를 얻기 위해 반용매제과 함께 재침전될 수 있다.
용해에 사용되는 용매들은 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트 등 제한 없이 포함된다. 침전에 사용되는 반용매제(anti-solvent)는 n-펜탄, n-핵산, n-햅탄, 사이클로핵산 등과 같은 C4 내지 C10으로 구성된 직선 또는 가지 또는 환상 알칸(straight chain or branched or cyclic alkanes); 밴젠, 톨루엔, 자이렌과 같은 방향족 탄화수소;를 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기의 제조방법으로 얻어진 식Ⅵ의 DCT-Ⅲ은 고성능액체크로마토 그래피법(HPLC)에 의할 때 적어도 약 88% 또는 약 90%의 순도를 가진다. 단계 b)는 화학식 Ⅵ의 DCT-Ⅲ와 산을 반응시켜 화학식 ⅥA의 DCT-Ⅳ를 형성하는 단계를 포함한다.
단계 b)에 사용될 수 있는 적절한 산은 포름산, 아세트산, 트리플로로아세트산 등이 포함되나 제한하는 것은 아니다.
단계 b)에 사용되는 산의 양은 식Ⅵ의 DCT-Ⅲ kg 당 1 내지 25L의 범위로 할 수 있다.
반응 수행을 위한 적절한 온도는 10 내지 50℃ 또는 25 내지 30℃이다.
반응의 종결 후에, 반응 혼합물은 농축되고 생성물은 적절한 용매로 추출되며, pH는 적절한 용매 안에서 염기로 조절된다.
농축은 잔류물(residue)을 형성하기 위해 35 내지 65℃ 또는 40 내지 45℃로 수행된다.
물은 잔류물(residue)에 더해지고, 얻어진 용액은 메틸이소부틸케톤(MIBK), 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 적절한 유기 용매에 의해 세척된다.
수용성층(Aqueous layer) pH는 7.5 내지 10인 값을 가지는 적절한 염기로 조절된다. pH 조절에 사용되는 적절한 염기는 소듐하이드록사이드, 소듐카르보네이트, 소듐비카르보네이트, 소듐아세테이트, 포타슘하이드록사이드, 포타슘카르보네이트, 포타슘비카르보네이트 등 무기 염기;와 트리에틸아민, 디이소프로필아민과 같은 유기 염기를 포함하나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
화학식 ⅥA의 DCT-Ⅳ는 선택적으로 반응 혼합물로부터 분리되지 않을 수 있다. 이것은 다음 단계에서 도세탁셀로의 전환을 위해 직접 진행될 수 있다.
단계 c)는 화학식 VIA의 DCT-Ⅳ와 디-t-부틸 디카르보네이트를 반응시켜 화학식 I의 도세탁셀을 형성하는 단계를 포함한다.
화학식Ⅵ의 DCT-Ⅲ의 몰당량(molar equivalent)(만약 DCT-Ⅳ가 분리되지 않는다면) 당, 또는 화학식 VIA의 DCT-Ⅳ의 몰당량 당 도세탁셀을 제조하기 위한 디-t-부틸 디카르보네이트의 양은 1 내지 4 몰당량, 또는 3몰당량이다.
도세탁셀의 제조를 위해 사용되는 적절한 용매는 물, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 그들의 혼합물을 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
단계 c)는 10 내지 65℃ 또는 25 내지 35℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응의 완성 후에, 유기층은 분리되고, 적절한 용량으로 농축된다. 농축은 증발, 상압증류, 가압증류, 교반식 박막 건조(agitated thin film drying, ATFD)와 같은 기술을 적절하게 사용하여 수행한다. 농축은 전형적으로 도세탁셀의 농도가 0.1 내지 0.5g/ml, 또는 0.3g/ml에 도달하는 때 종결될 수 있다.
고체는 반용매제와 결합함으로써 농축된 반응 용액으로부터 분리될 수 있다. 유용한 반용매제는 n-핵산, n-햅탄, 사이클로핵산 등과 같은 C4 내지 C10으로 구성 된 직선 또는 가지의 지방족 알칸(straight or branched aliphatic alkanes) 또는 환상 알칸(cycloalkanes), 또는 밴젠, 톨루엔, 자이렌과 같은 방향족 탄화수소;를 포함하나 한정하는 것은 아니다.
본 과정에서 수득된 도세탁셀은 HPLC에 의할 때 전형적으로 적어도 75% 또는 80%의 순도를 가진다.
본 발명으로부터 수득된 도세탁셀은 실리카 겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피, 용리제(eluent)를 이용한 용출(eluting), 그리고 다시 적절한 용매로부터의 재결정화를 이용한 정제 등으로 정제될 수 있다.
정제에 이용되는 실리카 겔은 예를 들어 230 내지 400 mesh, 100 내지 200 mesh, 60 내지 100 mesh, 또는 500 내지 750 mesh와 같은 입자 사이즈를 가질 수 있다.
적절한 용출액(eluent)은 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-햅탄, n-핵산, 사이클로핵산과 이들의 조합을 포함하나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
고체는 증발, 상압증류, 가압증류, 교반식 박막 건조(agitated thin film drying, ATFD)와 같은 기술을 이용하여 용출 분획물(eluent fractions)로부터 회수될 수 있다.
상기의 본 발명의 칼럼 크로마토그래피 과정을 통해 수득된 도세탁셀은 HPLC에 의할 때 전형적으로 적어도 90% 또는 94%의 순도를 가진다.
칼럼 크로마토그래피로부터 수득된 도세탁셀은 반용매제와 도세탁셀 케톤용 액을 혼합함으로써 더 정제될 수 있다.
도세탁셀 용액은 캐톤 용매에 도세탁셀을 용해해 제조될 수 있다. 유용한 케톤 용매는 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤 등을 포함하나 제한하는 것은 아니다.
용액에서의 도세탁셀의 농도는 결정적이지 않으나, 용매의 양은 고체의 결정화 과정 동안 과량 생성물의 손실을 피하기 위해 대개 최소한으로 유지한다. 용액에서의 도세탁셀의 농도는 일반적으로 용매에서 0.01 내지 0.25 g/ml이다.
용액은 25 내지 100℃의 온도 범위에서 제조될 수 있다. 투입되는 용매의 양에 따라서, 도세탁셀은 25 내지 35℃에서 용해되거나 또는 용액을 40 내지 55℃로 가열할 수 있다.
탄소 탈색 처리(decolorizing carbon treatment)는 선택적으로 용해 온도에서 하거나 또는 더 낮은 온도까지 용액을 냉각한 후에 할 수 있다.
고체는 반용매제와 함께 혼합된 용액 반응으로부터 결정화될 수 있다. 유용한 반용매제는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 메틸-t-부틸에테르 등을 포함한다.
고체의 결정화를 위한 적절한 온도는 20 내지 80℃, 또는 25 내지 35℃의 범위로 할 수 있다.
상기의 재결정화 과정은 HPLC를 이용해 결정되는 중량에 의할 때, 전형적으로 약 99% 또는 약 99.5%보다 크거나 같은 순도를 얻기 위해 일회 또는 수회 반복될 수 있다.
수득된 도세탁셀은 대게 가스크로마토그래피(GC)에 의해 측정되는 ppm으로 표현되는, 원하는 수준의 잔류 용매 성분을 얻기 위해 선택적으로 적절한 용매에서 현탁액화 된다. 적절한 용매는 n-햅탄, n-핵산, 사이클로핵산 등을 포함한다.
적절한 온도는 20 내지 40℃ 또는 25 내지 35℃이다.
현탁물은 20분 내지 4시간의 기간 동안 유지될 수 있다.
젖은 고체는 선택적으로 더 건조될 수 있다. 건조는 원하는 순도를 얻기에 필요한 시간인 1 내지 25시간 동안 35 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 도세탁셀 다형체는 안정적이며 약학적 제제의 제조에의 사용에 매우 적합하다. 본 발명에 따른 약학적 제제는 타블렛, 분말 등과 같은 고체의 경구투여형; 용액, 분산액(dispersion), 현탁액(suspensions), 에멀젼 등과 같은 액체 경구투여형; 재구성(reconstitution)을 위한 용액, 분산액, 현탁액, 무균의 분말을 이용한 주사제제와 같은 비경구 투여형(근육내, 피하, 정맥내 투여형을 포함); 경피성 전달 시스템; 타겟 전달 시스템 등을 포함하나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
고체의 구강투여형을 위한 조성은 희석제, 붕괴제, 바인더, 윤활제, 향료, 착색제 등을 포함한(제한하는 것은 아님) 첨가제를 포함한다. 액체의 경구투여형을 위한 조성은 약학적으로 활용가능한 수용성의 또는 비수용성의 운반체, 향료, 방부제, 가용화제(solubilizers) 등을 포함하나 제한하는 것은 아니다.
비경구 투여를 위해 허용되는 약학적 제제는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 피투여자의 혈액과 등장인 제형을 제공하는 용질을 포함하 는 수용성 및 비수용성의 무균 주사 용액; 현탁제(suspending agents) 및 증점제(thickening agents)를 포함할 수 있는 수용성 또는 비수용성의 무균 현탁액을 포함한다. 제형은 예를 들어 봉함된 엠플(ampoules)과 바이얼(vials) 등과 같이 일회복용량 또는 수회복용량으로 포장되어 제공될 수 있다. 또 예를 들어 사용 전에 바로 주입할 수 있는 물과 같은, 무균의 액상 담체의 부가만이 요구하는 동결 건조 상태로 저장될 수 있다.
약학적 제제는 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 고약, 젤, 스프레이, 에어로졸, 오일의 형태를 포함하여(제한하는 것은 아님) 국부성 투여를 위해 사용될 수 있다.
약학적 제제는 유리로 만들어진 바이얼이나 앰플, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 또는 폴리프로필렌, 유리의 용기 및 뚜껑, 알루미늄 또는 고밀도 폴리프로필렌으로 구성된 블리스터(blisters) 또는 스트립트(strips) 등으로 더 포장할 수 있다. 이상의 것들은 한정되는 것은 아니고, 다른 재료나 포장 타입도 역시 유용하다.
본 발명의 도세탁셀의 제조과정과 도세탁셀 다형체의 제조는 간단하고, 높은 녹는점과 보다 높은 안정성을 가지며, 그리고 가격 효율성이 우수하고, 재현가능하며, 산업적 규모로 생산 가능하다.
본 발명의 특징적인 점과 구현예는 다음의 실시예들을 통해 더 구체화되어 설명되는데, 이것은 단지 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위를 제한함을 의미하지는 않는다.
실시예 1 : 도세탁셀 결정체 Ⅰ의 제조
126g의 도세탁셀은 1.35L의 아세톤에 용해되고, 8.1L의 석유에테르를 부가함으로써 침전된다. 그 혼합물은 27℃에서 90분 동안 교반되고 그 고체 현탁물은 여과된다. 고체는 30℃에서 3시간 동안 600mmHg 진공 상태로 건조되고, 121g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.6% (HPLC에 의함)
수분함량: 1.98% w/w (KF 방법에 의함)
실시예 2 : 도세탁셀 결정체 Ⅱ의 제조
300g의 도세탁셀이 27℃에서 3L의 에탄올에 용해되고 여과된다. 그 여과물은 1시간 동안 680mmHg의 진공 상태, 50℃에서 건조되어 농축된다. 그 혼합물은 4시간 동안 45℃에서 교반되고 고체 현탁물은 여과된다. 그 수득된 고체는 2L의 물로 세척된다. 그 젖은 고체는 8.7L의 물에 투입되고 25℃에서 1시간 동안 교반된다. 그 현탁물은 여과되고 2L의 물로 세척된다. 상기의 물 현탁액화 과정은 3번 반복되고 얻어진 고체는 35℃에서 2시간 동안 680mmHg의 진공상태로 건조된다. 수득된 고체는 80±2℃ 상대습도(RH) 및 25±2℃에서 36시간 동안 노출되어 273g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.67% (HPLC에 의함)
수분함량: 6.7% w/w (KF 방법에 의함)
실시예 3 : 도세탁셀 결정체 Ⅲ의 제조
1g의 도세탁셀(결정형 Ⅱ)과 5ml의 이소프로필알콜이 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입되고 1시간 동안 교반된다. 수득된 고체 현탁물은 여과되고 정제되며, 50℃에서 24시간 동안 680mmHg 진공 상태로 건조되고, 0.65g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.69% (HPLC에 의함)
수분함량: 6.3% w/w (KF 방법에 의함)
실시예 4 : 도세탁셀 결정체 Ⅳ의 제조
1g의 도세탁셀(결정체 Ⅱ)은 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 2ml의 DMF를 플라스크에 주입하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 결과로 얻어진 맑은 용액은 물 20ml가 더해져 침전된다. 얻어진 반응 현탁물은 여과되고 680mmHg의 진공상태, 50℃ 온도에서 24시간 동안 건조하여 0.85g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 98.47 % (HPLC에 의함)
수분함량: 1.0% w/w (KF 방법에 의함)
실시예 5 : 도세탁셀 결정체 Ⅴ의 제조
70ml의 톨루엔은 27℃ 온도에서 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입 된다. 도세탁셀 용액(2.5ml의 THF에 용해된 0.6g의 결정형 Ⅱ)은 10분에 걸쳐 톨루엔에 더해지고, 27℃에서 1시간 동안 교반된다. 수득된 침전물은 여과되고 680mmHg의 진공상태, 50℃에서 30시간 동안 건조되어 0.514g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.6% (HPLC에 의함)
수분함량: 4.28% w/w (KF 방법에 의함)
실시예 6 : 침전에 의한 비결정질의 도세탁셀의 제조
70ml의 n-핵산은 27℃ 온도에서 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 2.5ml의 THF에 용해된 0.6g의 도세탁셀이 용해되어 제조된 도세탁셀 용액은 10분에 걸쳐 n-핵산에 더해지고, 침전을 위해 1시간 동안 교반된다. 수득된 침전물은 여과되고 680mmHg의 진공상태, 50℃에서 30시간 동안 건조되어 0.532g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.63% (HPLC에 의함)
실시예 7 : 증류를 이용한 비결정질 도세탁셀의 제조
1g의 도세탁셀과 10ml의 에탄올은 27℃ 온도에서 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 결과 용액은 50℃까지 가열되고 맑은 용액은 650mmHg의 진공상태에서 건조로 농축된다. 상기의 과정은 3번 반복되고 그 후 600mmHg의 진공상태는 30분간 수행되면 건조한 고체를 얻는다. 수득된 고체는 600mmHg의 진공상태, 50℃에서 24시간 동안 건조되어 0.82g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.45% (HPLC에 의함)
실시예 8 : 도세탁셀 결정체 Ⅵ의 제조
5ml의 DMSO와 1g의 도세탁셀은 27℃에서 교반됨과 동시에 둥근 바닥 플라스크에 투입되고 10분 동안 교반된다. 수득된 용액은 27℃에서 7일 동안 그대로 두어져서 용액으로부터 DMSO가 증발한다. 수득된 결정은 여과되고 2일 동안 650mmHg의 진공상태, 30℃에서 흡입 건조(suction dry)되어 제목의 화합물을 얻는다.
실시예 9 : 도세탁셀 결정체 Ⅶ의 제조
5ml의 아세토니트릴과 1g의 도세탁셀은 27℃에서 교반됨과 동시에 둥근 바닥 플라스크에 투입되고, 용액은 10분 동안 교반된다. 수득된 용액은 27℃에서 6일 동안 그대로 두어져서 용액으로부터 아세토니트릴이 증발한다. 수득된 결정은 680mmHg의 진공상태에서 여과되고 600 내지 680 mmHg 진공상태, 25 내지 30℃에서 3일 동안 흡입 건조(suction dry)되어 결정체 Ⅶ을 얻는다.
실시예 10 : 도세탁셀 결정체 Ⅷ의 제조
5ml의 DMF와 1g의 도세탁셀은 27℃에서 교반됨과 동시에 둥근 바닥 플라스크에 투입되고, 용액은 10분 동안 교반된다. 그 용액은 27℃에서 5일 동안 그대로 두어져서 용액으로부터 DMF가 증발한다. 수득된 결정은 여과되고 650mmHg 진공상태, 27℃에서 50시간 동안 흡입 건조(suction dry)되어 제목의 화합물을 얻는다.
도 29는 비수소원자(non-hydrogen atoms)에 대해 50% 확률 수준에서 그려진 도세탁셀 생성물과 DMF 용매화합물(solvate)(1:1)의 ORTEP 묘사이다. 수소 원자는 명확성을 위해 제외되었다.
실시예 11 : 도세탁셀 결정체 Ⅸ의 제조
5ml의 n-부탄올과 1g의 도세탁셀은 27℃에서 교반됨과 동시에 둥근 바닥 플라스크에 투입되고, 10분 동안 교반된다. 수득된 용액은 27℃에서 6일 동안 그대로 두어져서 용액으로부터 n-부탄올이 증발한다. 수득된 결정은 여과되고 650mmHg 진공상태, 27℃에서 50시간 동안 흡입 건조(suction dry)되어 제목의 화합물을 얻는다.
도 30은 비수소원자(non-hydrogen atoms)에 대해 50% 확률 수준에서 그려진 도세탁셀 생성물과 n-부탄올 용매화합물(solvate)(1:1)의 ORTEP 묘사이다.
실시예 12 : 화학식 Ⅲ의 4- 아세톡시 - 2α- 벤조일록시 -5β,20- 애폭시 -1β,13α- 디하 이드록시-9-옥소-7,10- 비스 (2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐록시 )-11- 탁센의 제조
125ml의 피리딘과 25g의 10-DAB Ⅲ(10-디아세틸 바카틴(deacetyl baccatine) Ⅲ)은 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 질소 대기하에서 15분 동안 교반된 그 용액과 Troc-CI 22.6ml 및 디클로로메탄 250ml의 희석액으로 제조된 Troc-CI(2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐 클로라이드)용액은 질소 대기 하에서 1시간에 걸쳐서 천천히 더해진다. 혼합물은 5분 동안 교반되고 출발 물질의 소비량을 검사하기 위해 박 막층 크로마토그래피(TLC)를 이용하여 반응완결이 체크된다. 500ml의 탈염수(demineralized water)를 반응혼합물에 투입하고 5분 동안 교반한다. 혼합물로부터 유기층이 분리되고 1750ml의 10% 염산 용액으로 3번 유기층을 세척한다. 유기층은 500ml의 포화된 NaHCO3 용액으로, 다음에는 500ml의 탈염수로 세척되며 그 후 수득된 유기층은 650mmHg 진공상태, 45℃ 온도에서 97.5ml의 용량으로 농축된다. 250ml의 톨루엔이 농축물에 투입되고 이것은 다시 87.5ml의 용량으로 농축된다. 그 농축물은 2시간 동안 0℃에서 교반되고, 고체는 여과를 통해 분리되고 36g(수득율: 87.8 %)의 제목의 화합물을 얻는다.
Purity: 96.76 % by HPLC.
순도: 96.76% (HPLC에 의함)
실시예 13 : 화학식 V의 DCT -Ⅱ의 제조
1500ml의 디클로로메탄과 80.96g의 (4S,5R)-3-t-(부톡시카르보닐)-2,2-디메틸-4-패닐-5-옥사조리딘카르복실레이트는 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 4-아세톡시-2α-벤조일록시-5β,20-애폭시-1β,13α-디하이드록시-9-옥소-7β,10β-비스(2,2,2-트리클로로애톡시카르보닐옥시)-11-탁센(실시예12로부터)는 질소 대기하에서 용액에 투입된다. 20.5g의 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 103.9g의 디사이클로핵실디카르바미드(DCC)는 용액에 투입되고 1시간 동안 교반된다. 반응 혼합물은 여과되고 300ml의 디클로로메탄으로 세척된다. 수득된 여과물은 750ml의 포화된 NaHCO3 용액 으로 세척되고 다시 1500ml의 탈염수로 세척된다. 수득된 유기층은 5800mmHg 진공상태, 45℃에서 450ml 용량으로 농축된다. 여과된 유기층은 부산물인 디사이클로핵실러리아(dicyclohexylurea)를 제거하기 위해 여과되고 그 고체는 300ml의 디클로로메탄으로 세척된다. 3000ml의 n-햅탄은 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 25℃ 온도로 투입된다. 수득된 여과물은 40분에 걸쳐 서서히 n-햅탄과 더해지고 1시간 동안 교반된다. 현탁물(suspension)은 여과되고, 그 고체는 300ml의 n-햅탄으로 세척된다. 그 고체는 680mmHg의 진공 상태, 50℃ 온도에서 4시간 동안 건조되어 제목의 화합물 182.5g(수득율: 93.7 %)을 얻는다.
순도: 98.84% (HPLC에 의함)
실시예 14 : 화학식Ⅵ의 DCT -Ⅲ의 제조
1250ml의 아세트산과 125g의 DCT-Ⅱ는 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 교반되면서 투입된다. 그 용액은 26℃ 에서 10분 동안 교반되고 1250ml의 메탄올이 용액에 투입된다. 54.3g의 징크더스트(zinc dust)는 용액에 투입되고 55℃까지 가열된다. 혼합물은 20분 동안 58℃에서 교반된다. 250ml의 메탄올에서 65g의 셀라잇(celite)으로 셀라잇 배드(celite bed)가 준비된다. 반응 혼합물은 셀라잇 배드를 통해서 여과되고 배드는 250ml의 메탄올로 세척된다. 여과물은 5분에 걸쳐 서서히 8.75L의 물에 투입되고 현탁물(suspension)은 27℃에서 1시간 동안 교반된다. 현탁물은 여과되고 고체는 250ml의 물로 세척된다. 고체는 1250ml의 에틸아세테이트에 용해되고 에틸아세테이트 층은 125ml의 물로 세척된다. 유기층은 여과되 고 여과물은 50℃에서 500ml의 용량으로 농축된다. 2.5L의 n-햅탄은 서서히 15분에 걸쳐 27℃에서 부과되고 현탁물은 1시간 동안 교반된다. 그 현탁물은 여과되고 고체는 250ml의 n-햅탄으로 세척된 후 50℃에서 4시간 동안 건조되어 76.6g(수득률: 86.7 %)의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 90.54% (HPLC에 의함)
실시예 15 : 화학식 Ⅰ의 도세탁셀의 제조
500ml의 포름산이 둥근 바닥 플라스크에 투입되고 22℃까지 냉각된다. 50g의 DCT-Ⅲ이 부가되고 1.5시간 동안 교반된다. 그 용액은 580mmHg의 진공상태, 42℃에서 농축되고 잔류물(residue)을 얻는다. 500ml의 MIBK와 500ml의 물이 잔류물(residue)에 투입되고 10분 동안 교반된다. 그 수용성층(aqueous layer)은 분리되고 500ml의 MIBK로 세척된다. 다시, 그 수용성층(aqueous layer)은 에틸아세테이트(2*500ml)로 세척되고 54g의 NaHCO3가 부가되면서 pH가 8.4로 조정된다. 20ml의 디-t-부틸디카르보네이트는 수용성층에 부과되고 30분 동안 교반된다. 500ml의 에틸아세테이트와 20ml의 디-t-부틸디카르보네이트는 혼합물에 투여되고 혼합물은 30분 동안 교반된다. 유기층은 분리되고 100ml의 용량으로 농축된다. 고체는 500ml의 n-햅탄을 부가함으로써 침전되고 1시간 동안 교반된다. 현탁물(suspension)은 여과되고 고체는 27℃ 온도에서 30분 동안 건조되어 34g의 제목의 화합물을 얻었다.
순도: 80.43% (HPLC에 의함)
실시예 16 : 칼럼 크로마토그래피를 이용한 도세탁셀의 정제
칼럼은 n-햅탄에 대해 20%의 에틸아세테이트 용액 2L 안에 625g의 실리칼겔이 충진된다. 실시예 15에 의해 준비된 도세탁셀 25g은 50ml의 에틸아세테이트에 용해되고 칼럼에 주입된다. 칼럼은 에틸아세테이트와 n-햅탄의 혼합물(20%의 에틸아세테이트 2L와 50%의 에틸아세테이트 20L)로 희석된다. 11L의 희석 후에 8.5L의 정제된 부분은 수집된다. 정제된 부분은 680mmHg 진공상태, 47℃에서 완전히 농축되어 16.2g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 94.47% (HPLC에 의함)
실시예 17 : 도세탁셀의 정제
1370ml의 아세톤과 137g의 도세탁셀은 깨끗하고 건조한 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 그 혼합물은 45℃까지 가열되고 30분 동안 교반된다. 용액은 여과되고 그 여과무은 27℃까지 냉각된다. 4110ml의 디이소프로필에테르와 100mg의 순수한 도세탁셀은 용액에 투입된다. 그 현탁물(suspension)은 1.5시간 동안 교반되고 여과된다. 그 고체는 275ml의 디이소프로필 에테르로 세척되고 680mmHg의 진공상태, 60℃ 온도에서 4일 동안 건조된어 92g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.38% (HPLC에 의함)
실시예 18 : 도세탁셀 결정체 Ⅰ의 제조
140ml의 아세톤과 7g의 도세탁셀이 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 그 용액은 10분 동안 교반되고 여과된다. 그 여과물과 420ml의 디이소프로필에테르는 둥근 바닥 플라스크에 추입된다. 실시예 1에서 얻어진 도세탁셀 50mg은 상기의 플라스크에 투입되고 90분 동안 교반된다. 그 현탁액(suspension)은 여과되고 그 고체는 35ml의 디이소프로필에테르로 세척된다. 그 고체는 680mmHg의 진공상태, 27℃에서 2일 동안 건조되어 5.4g의 제목의 화합물을 얻는다.
45ml의 n-햅탄과 4.5g의 상기에서 얻어진 도세탁셀은 둥근 바닥 플라스크에 투입된다. 그 현탁물(suspension)은 15분 동안 교반되고 여과된다. 그 고체는 4.5ml의 n-햅탄으로 세척된다. 상기의 과정은 두 번 이상 반복되고 고체는 680mmHg 진공상태, 50℃에서 48시간 동안 건조되어 4.25g의 제목의 화합물을 얻는다.
순도: 99.82% (HPLC에 의함)
디이소프로필에테르의 농도: 96 ppm.
도세탁셀은 타소이드족에 속하는 항종양제인데, 다형체는 대개 생체 이용률, 안정성 등에서 많은 정식화된 약품들과 다른 차이점을 보인다. 본 발명에 따르면, 간단하고 친환경적이며, 비용 효율이 높고 산업적 규모로 생산하는데 적절한 더 좋은 제조기술을 사용함으로써 바람직한 순도와 수득률로 도세탁셀과 그 다형체를 제조하는 편리한 방법을 제공할 수 있다.

Claims (27)

  1. 산과 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 ⅥA의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 도세탁셀의 제조방법.
    Figure 112008065784800-PCT00014
    화학식 Ⅵ
    Figure 112008065784800-PCT00015
    화학식 ⅥA
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 ⅥA의 화합물을 디-t-부틸디카르보네이트와 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 제조방법.
    Figure 112008065784800-PCT00016
    화학식 ⅥA
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 아연 및 아세트산의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 제조방법.
    Figure 112008065784800-PCT00017
    화학식 Ⅵ
    Figure 112008065784800-PCT00018
    화학식 Ⅴ
  4. 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 ⅥA의 화합물은 반응(further reaction) 전에 분리되지 않는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 제조방법.
    Figure 112008065784800-PCT00019
    화학식 ⅥA
  5. 도세탁셀의 케톤 용액과 반용매제(anti-solvent)를 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 I의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 반용매제(anti-solvent)는 에테르 또는 탄화수소를 포함하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 I의 제조방법.
  7. 도세탁셀의 아세토니트릴 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅱ의 제조방법.
  8. 이소프릴 알콜에서 고체의 도세탁셀을 현탁액화하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅲ의 제조방법.
  9. 도세탁셀의 N,N-디메틸포름아미드 용액과 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅳ의 제조방법.
  10. 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란 용액과 톨루엔을 혼합하는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체 Ⅴ의 제조방법.
  11. a) 유기용매에 도세탁셀 용액을 주입하는 단계; b) 결정체를 형성하기 위해 a)단계의 용액으로부터 용매를 제거하는 단계; 및 c) 고체의 도세탁셀 결정성 다형체를 회수하는 단계;를 포함하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 용매는 디메틸설폭사이드이고, 도세탁셀의 결정체 Ⅵ가 수득 되는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 용매는 아세토니트릴이고, 도세탁셀의 결정성 다형체 Ⅶ가 수득 되는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드이고, 결정성 도세탁셀의 결정체 Ⅷ가 수득 되는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법.
  15. 청구항 11에 있어서, 용매는 n-부탄올이고, 도세탁셀의 결정체 Ⅸ가 수득 되는 것을 특징으로 하는 도세탁셀의 결정체의 제조방법.
  16. 도세탁셀의 결정체 I.
  17. 도세탁셀의 결정체 Ⅱ.
  18. 도세탁셀의 결정체 Ⅲ.
  19. 도세탁셀의 결정체 Ⅳ.
  20. 도세탁셀의 결정체 Ⅴ.
  21. 도세탁셀의 결정체 Ⅵ.
  22. 도세탁셀의 결정체 Ⅶ.
  23. 도세탁셀의 결정체 Ⅷ.
  24. 도세탁셀의 결정체 IX.
  25. 도세탁셀의 테트라하이드로퓨란 용액과 반용매제(anti-solvent)를 혼합하는 것을 특징으로 하는 고체 비결정질의 도세탁셀 제조방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 반용매제(anti-solvent)는 탄화수소인 것을 특징으로 하는 고체 비결정질 도세탁셀 제조방법.
  27. 도세탁셀의 알콜 용액에서 용매를 제거하는 것을 포함하는 고체 비결정질 도세탁셀 제조방법.
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