CN1204337A - 棒酸盐的制备 - Google Patents

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Abstract

通过将棒酸转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的碱金属盐的方法,其特征在于:转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇(2－甲基－1－丙醇)中进行的;以及含有正丁醇或异丁醇的棒酸的钾盐。

Description

棒酸盐的制备
本发明涉及式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的制备
Figure 9619907500041
棒酸的药学上可接受的盐是已知的并已公开了各种生产方法，例如通过a)能够产生棒酸的微生物的发酵b)从发酵肉汤分离棒酸c)棒酸的纯化，例如经其盐d)将步骤c)的纯化棒酸，例如其盐，转化为棒酸的药学上可接受的盐。
例如，发酵步骤a)一般可以象例如GB 1508977和WO 93／25557中描述的那样进行。例如EP 182522中公开了一种特别的发酵方法，是在发酵过程中连续或间断地加入碳源；例如在WO 96／18743中是通过保持低浓度的铵和尿素；例如在EP 349121；WO 95／03416；CA 2108113；WO 94／18326；WO 94／12654；和WO 96／10084中，是从用带有包含编码至少一种与棒酸生产有关的酶的DNA或DNA片段的载体转化的宿主生产棒酸。合适的微生物可以是例如链霉菌属的微生物，例如带棒链霉菌，即菌株NRRL 3585，或螺旋链霉菌P6621 FERM 2804(日本专利55，162，993)或其他突变株。
从各种出版物例如从步骤a)中提到的参考文献中可以更详细地知道在适宜条件下的发酵，其内容，包括其中提到的先有技术，结合在此作为参考。
分离步骤b)可以通过，例如，用可溶解棒酸但与水不溶混的溶剂萃取酸化的发酵肉汤来进行，例如通过直接萃取发酵肉汤，或者去除了发酵肉汤中悬浮的至少部分悬浮固体之后再萃取。固体可以被去除，例如通过絮凝作用，过滤作用(例如通过微量过滤)，或离心。去除固体之前可以向发酵肉汤中加入可与水混溶的溶剂以改善肉汤的过滤性。在酸化和萃取前，含有液体的含水棒酸可以简便地预浓缩到特定浓度范围，例如通过阴离子交换或渗透法。有机溶剂中的棒酸溶液(例如可通过萃取得到的)可以例如反萃取到水中进一步纯化。例如通过离心法可以使水相和有机相的分离变得更为方便。在进一步操作之前，可以将该有机溶剂中的棒酸溶液干燥到特定含水范围。从各种出版物中可更详细地知道利用合适条件进行的分离过程，例如从EP 387178；WO 93／25557；WO 95／11295；WO 95／34194；WO 96／28452；WO 96／22296。步骤b)中所提到的参考文献的内容包括其中提到的先有技术都结合在此作为参考。
纯化步骤c)可以，例如，利用色谱法或通过盐的形成，例如通过可以从所用的溶剂中沉淀(例如结晶)出来的棒酸的盐的形成来完成。这样的盐可以是例如棒酸的锂盐(如GB 1543563或GB 1508977中描述的)或者是胺盐。在各种出版物中描述了适合与棒酸形成盐的胺，诸如EP 26044中的叔丁胺；N，N-(二)烷基-亚烷基-二胺，诸如EP 562583中的二异丙基-乙二胺；EP 719778中的N，N，N′，N′-四甲基-乙二胺；例如GB 2264944中的叔辛胺；或者例如WO 93／25557中所述的由下式代表的一类胺
Figure 9619907500051
其中R1，R2和R3按照下列方案进行选择：ca)R1是任意取代的通式为
               R-(CHR4)m-的环基，其中：
m为0或1-5的整数，
R为含有3-8个环碳原子的任意取代的脂族烃环系统，
R4是氢或烷基，氨基-或羟基取代的烷基；或取代的氨基-取代的烷基；或与上述通式R1相同的基团；
R2和R3各自独立地选自与R1可选择的基团相同的基团；或者选自氢；烷基；链烯基；氨基-或羟基-取代的烷基或链烯基；或者取代的氨基-取代的烷基或链烯基；或者cb)R1，R2和R3是相同或不同的，各自独立地选自氢；烷基；链烯基；氨基-或羟基-或烷氧基-取代的烷基或链烯基；或者取代的氨基-取代的烷基或链烯基；或者cc)R1是下列通式代表的任意取代的芳基
Figure 9619907500061
其中：
R4是氢或一个或多个取代基，m是0或1-5的整数，R2和R3各自独立地选自氢；烷基；氨基-或羟基-取代的烷基；或者取代的氨基-取代的烷基；或者与R1可选择的相同通式的基团；或者cd)R1和R2和任选的R3与所示的氮原子一起为任意取代的杂环系统的残基，该杂环系统包括作为环原子的氮原子，并任意地包括一个或多个其他环杂原子；并且，如果R3不是环系统的一部分，则R3独立地选自氢，烷基，氨基-或羟基-取代的烷基或取代的氨基-取代的烷基；或者ce)R1是下列通式代表的基团
Figure 9619907500062
其中：
R4和R5各自独立地为氢；烷基；氨基-取代的烷基；或取代的氨基-取代的烷基；和
R2和R3各自独立地选自氢；烷基；氨基-或羟基-取代的烷基；或者取代的氨基-取代的烷基；和
m是0或1-5的整数；或者cf)R1和R2之一或两者均为氢，而
R3代表氨基酸残基，其中氨基酸的羧基可以是被酯化的或是胺的形式。
胺还可以是例如WO 94／22873中所述的，诸如下式代表的胺其中：
R6和R7各自为C1-8烷基；C3-8环烷基；或C3-8环烷基-C1-8烷基；任意被一个或多个惰性取代基取代；或者互连起来形成4-7个环原子的环，
R8和R9各自为C1-8烷基；C3-8环烷基；或C3-8环烷基-C1-8烷基；任意被一个或多个惰性取代基取代；或者互连起来形成4-7个环原子的环，
X是氢或氢桥形成基团，而
m’和n’独立地代表0-5的整数。
特别要提到的是胺N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷和1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇。
胺还可以是例如WO 96／20199中所述的，诸如下式代表的胺
Figure 9619907500072
其中R10是亚烷基，任意被一个或多个惰性取代基取代；而R11和R12独立地代表氢或烷基，任意被一个或多个惰性取代基取代；或者R11和R12与氮原子一起形成具有4-7个碳原子的杂环，任意被一个或多个惰性取代基取代。
胺还可以是例如EP 729961中所述的，诸如下式代表的胺
Figure 9619907500081
其中：R13和R14各自独立地代表氢原子或药学上可接受的取代基。
胺还可以是例如WO 94／21647中所述的，诸如下式代表的胺
Figure 9619907500082
其中：
R15，R16，R17和R18代表氢原子；直链或支链C1-8烷基；芳烷基，其中烷基是甲基或乙基而芳基是苯基，其任意被其中烷基是C1-4烷基的N-烷基或N，N-二烷基取代；或者
R15，R16，R17和R18共同独立地代表具有3-6个亚甲基的环亚烷基环，这些基团之一可任意被氧或硫原子取代或被氨基取代；和
R19代表氢原子或甲基；和
p代表1-3的整数。
从各种出版物中可更详细地得知合适条件下的纯化，例如从步骤c)中所提到的参考文献中，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考。
在按照步骤d)中的过程，棒酸可以就这样转化；或者以其不稳定衍生物例如其盐如其锂盐或钠盐的形式；或者以其胺盐的形式。对于盐的形成，胺可以在有机溶剂或溶剂系统中，在溶液中与棒酸接触。方便的是可以使用与从水相中萃取棒酸时所用的相同的溶剂，水相是例如任意预处理过的发酵肉汤。含有棒酸的有机溶液与胺接触之前，该溶液可进行预浓缩。棒酸与胺的接触可以通过任何适宜的方法来完成，例如可以将胺加入到在有机溶剂中的棒酸溶液中，例如通过简单地添加到在溶剂中的棒酸溶液中，或者例如通过将胺混合到在溶剂中的棒酸的溶液流中。预期的棒酸与胺的盐可以从有机溶剂中分离，例如如果盐形成固体(例如如果盐结晶)的话，则通过过滤或离心分离。可以向该含有棒酸的混合物中加入第二种溶剂，该溶剂和该胺可以使棒酸的胺盐沉淀。棒酸的胺盐可以溶剂化物的形式得到，例如丙酮溶剂化物。棒酸胺盐的重结晶可以是有效的。如果溶剂与水完全或部分不溶混，也可将棒酸的胺盐萃取到水中形成盐的水溶液，它可以是非常浓的，象例如WO 95／21173中描述的那样。从例如步骤a)，b)和c)中所提到的参考文献中可以得知棒酸的盐如胺盐的纯化和／或分离时的条件诸如反应条件，特定反应条件，试剂，试剂的用量范围，浓度范围，温度等，这些文献的内容包括其中提到的现有技术结合在此作为参考。
转化步骤d)可以按照已知方法进行。
棒酸的药学上可接受的盐可以是例如棒酸与药学上可接受的碱金属或碱土金属的盐，优选钾盐。一般说来，棒酸或其盐(例如其胺盐)适于在溶液中与能够形成棒酸的药学上可接受的盐的阳离子源接触。例如在上文所提到的参考文献中描述了合适的阳离子源。优选的阳离子源可以是羧酸例如2-乙基己酸的碱金属或碱土金属盐(例如其钾盐)，或者例如任意与乙酸结合的乙酸盐。
从例如步骤a)，b)和c)中所提到的参考文献中可以得知棒酸的盐如胺盐的纯化和／或分离时的条件诸如反应条件，特定反应条件，试剂，试剂的用量范围，浓度范围，温度等，这些文献的内容包括其中提到的现有技术结合在此作为参考。
事实上，在上文提到的许多参考文献中描述了通过加入2-乙基己酸钾盐或乙酸钾将在溶剂实际上是乙醇或异丙醇中的棒酸的胺盐转化为可以沉淀(例如结晶)的棒酸的钾盐。在这样的过程中，一般只加入百分之几的水，在转化过程中另有水形成。水污染了所用的溶剂，因此给溶剂的回收造成了问题。由于乙醇和异丙醇与水形成共沸物，因此回收是困难的并利用三元共沸物将水从溶剂中去除，例如通过加入任意取代的苯，其他芳烃或环己烷。不过，这样的溶剂可能污染回收的溶剂。
现在我们已出乎意料地发现了一种溶剂，棒酸例如以其盐的形式(例如以其胺盐的形式)溶于其中后可以在合适的阳离子源存在的条件下转化得到高产率和高纯度的棒酸的药学上可接受的盐，并且该溶剂容易回收，不必使用另外的溶剂。这些溶剂可以工业规模使用。
本发明的一个方面提供了通过将棒酸转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的方法，其特征在于：该转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇(2-甲基-1-丙醇)中进行的。溶剂正丁醇和异丁醇可以混合物形式使用，或者优选单独使用正丁醇或异丁醇。
本发明的另一方面提供了正丁醇或异丁醇在通过将棒酸转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐中的应用。
棒酸可以就这样转化，或者以其盐例如其锂盐或钠盐或胺盐的形式。优选使用棒酸的胺盐，例如在上文所提到的参考文献中公开的，例如以溶剂化物如丙酮溶剂化物的形式。如上所述的任何参考文献中的胺盐均可使用。优选的胺盐包括棒酸与叔丁胺、叔辛胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)、N，N′-二异丙基-乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基-二氨基乙烷和1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇形成的盐，更优选与叔辛胺或叔丁胺的盐。
本发明的另一方面提供了式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的生产方法，是通过将棒酸的盐(例如其胺盐)转化为棒酸的药学上可接受的盐，例如该胺盐选自棒酸与叔丁胺、叔辛胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)、N，N′-二异丙基-乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基-二氨基乙烷或1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇形成的盐，该方法的特征在于：转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇中进行的。
棒酸的药学上可接受的盐可以是棒酸的药学上可接受的碱金属或碱土金属盐，例如钾盐。
本发明的另一方面提供了式Ⅰ的棒酸的钾盐的生产方法，是通过将棒酸例如以盐的形式，例如以其胺盐的形式，例如以棒酸与选自叔丁胺、叔辛胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)、N，N′-二异丙基-乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基-二氨基乙烷或1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇的胺形成的盐的形式，转化为棒酸的钾盐，该方法的特征在于：转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇中进行的。
按照本发明的转化可以用常规方法进行，例如在上文中步骤a)，b)，c)和d)下所提到的任何参考文献中所描述的，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考。不过，利用正丁醇或异丁醇作为溶剂，可优选按下述方法进行：
可以将棒酸，例如其盐(优选其胺盐)，溶于正丁醇或异丁醇中。可存在水。可以使用少量的水诸如0．5-10％，例如1．0-5％，例如1．0-4％，例如1．5-3．0％。正丁醇或异丁醇相对于棒酸的量并不严格：它应当足以确保将盐溶解，任意地在水的存在下。例如，如果使用棒酸胺盐，则正丁醇或异丁醇的用量可以根据用于形成胺盐的胺的性质而定。每克棒酸的胺盐可以使用3ml-15ml，例如4ml-12ml正丁醇或异丁醇。可以通过将溶剂系统加热到不超过大约45℃，例如35℃来促进溶解。可以用活性炭处理该溶液以去除例如有色副产物并过滤，任意地在进一步处理之前，以得到澄清溶液。棒酸溶液可以与能形成棒酸的药学上可接受的盐的阳离子源接触。阳离子源可以是任何适宜的碳源，例如上文所提到的任何参考文献中所描述的，它们的内容包括其中提到的现有技术结合在此作为参考，例如药学上可接受的碱金属或碱土金属盐，优选C2-8羧酸的盐，更优选2-乙基己酸的盐，例如其钾盐或药学上可接受的乙酸盐例如乙酸钾。乙酸盐可以任意地与乙酸结合使用。如果乙酸与乙酸盐结合使用，则每当量乙酸盐可使用约1-5mol，例如约1．5-约3mol如1．5-约2．5mol乙酸。
阳离子源与棒酸的接触可以用常规方法进行，例如上述任何一篇参考文献中所描述的，它们的内容包括其中提到的现有技术结合在此作为参考；优选溶解在与溶解棒酸相同的溶剂中的阳离子源的溶液可以加入到棒酸的溶液中。溶剂例如正丁醇或异丁醇的量不是很严格的：它应当足以溶解所用的阳离子源并可以例如根据阳离子源的化学性质和加入的其他物质(如水，或者如果阳离子源是乙酸盐，则如乙酸)的量而定。如果，例如使用羧酸的盐，如2-乙基己酸钾作为阳离子源，则每mmol盐可以使用约0．2ml以上，如约0．5ml以上。如果使用乙酸盐如乙酸钾，则任意地在乙酸存在下，每克乙酸钾可以使用例如1．5ml以上，例如2．0ml以上如约2．0ml-约2．5ml。如果乙酸与乙酸盐结合使用，乙酸既可以存在于棒酸溶液中，也可以存在于乙酸盐溶液中。阳离子源可以一次加入，或者分几次加入。加入温度并不严格，可以是例如按照上文所提到的任何参考文献所描述的，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考，合适地在0℃以下到约室温，例如从约0℃-约25℃如约10℃-约20℃。所用的阳离子源相对于棒酸的用量范围可以是例如上文所提到的任何参考文献中所描述的，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考，例如一摩尔棒酸(盐)可以与至少一当量的阳离子源，例如药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐如钾盐接触。可以加入相对于棒酸过量的阳离子源。优选每摩尔棒酸加入约1．0-约3．0当量，更优选约1．1-2．0当量的阳离子源。随着棒酸与阳离子源的接触，棒酸的药学上可接受的盐会沉淀(例如结晶)。如果需要可以加入引起沉淀的第二种溶剂，如上文所提到的任何一篇参考文献中所描述的，它们的内容包括其中提到的先有技术结合在此作为参考。在分离棒酸的药学上可接受的盐之前，可以将该反应混合物搅拌一段时间并冷却到例如上文所提到的任何一篇参考文献中所描述的温度，例如从低于0℃到约10℃，例如从约0℃到约5℃，为的是达到完全转化。例如用常规方法将棒酸的药学上可接受的盐分离，例如象上文中提到的任何一篇参考文献中所描述的那样，优选通过过滤或离心，更优选通过过滤，任意地用有机溶剂洗涤，盐在该溶剂中是不溶的或者只溶解少量，象例如上文所提到的任何一篇参考文献中所描述的那样，例如丙酮，并干燥。
例如按照本发明的实施例可以得到玫瑰花形游离形式的棒酸的钾盐结晶；或者如EP 277008中所述的玫瑰花形，该文献的内容包括其中提到的参考文献结合在此作为参考。
含有作为痕量组分正丁醇或异丁醇，例如不超过5重量％或更少；4重量％或更少；3重量％或更少；2重量％或更少；和1重量％或更少；诸如不超过约0．6重量％或更少，例如0．5重量％或更少，例如从0．1重量％或更少到0．6重量％；例如0．1重量％到0．6重量％，的棒酸的药学上可接受的盐(例如棒酸的钾盐)是新的并构成本发明的一部分。这样的制剂是药学上可接受的和易耐受的。
本发明的另一方面提供了含有作为痕量成分的正丁醇或异丁醇，例如不超过5重量％或更少如不超过0．6重量％或更少，的棒酸的药学上可接受的盐。
通过让胺与在有机溶剂中的棒酸的不纯溶液接触可制得棒酸的胺盐，例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。棒酸在有机溶剂中的不纯溶液可以通过用有机溶剂萃取棒酸的不纯的酸化水溶液而得到，例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。棒酸的不纯的酸化水溶液可以从在发酵终止后被酸化的发酵肉汤得到，和／或从在发酵过程中已部分收集并酸化的发酵肉汤得到，例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。棒酸的不纯水溶液在进行酸化前可以预浓缩，例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。发酵肉汤可以直接用有机溶剂萃取或者在用有机溶剂萃取前，和任意地在酸化前，将悬浮于发酵肉汤中的至少部分固体去除。例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。含有棒酸的发酵肉汤可从能产生棒酸的微生物的发酵得到，例如如上所述的，或者象本文中提到的任何一篇参考文献包括其中提到的文献中所述的。
本发明的另一方面提供了通过将棒酸(例如以胺盐的形式)转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的方法，-其中胺盐是通过让胺与在有机溶剂中的棒酸的不纯溶液接触而得到的，如果需要则进行分离，-其中在有机溶剂中的棒酸的不纯溶液是通过用有机溶剂萃取棒酸的不纯酸化水溶液而得到的，-其中棒酸的不纯酸化水溶液是从在发酵已终止后被酸化的发酵肉汤得到的，和／或从在发酵过程中已部分收集并酸化的发酵肉汤得到的，-其中，如果需要，在酸化之前棒酸的不纯水溶液是经过预浓缩的，-其中发酵肉汤是直接用有机溶剂萃取的，或者其中在用有机溶剂萃取前已去除了悬浮于发酵肉汤中的至少部分固体，-其中含有棒酸的发酵肉汤是从能产生棒酸的微生物的发酵得到的。
本发明的另一方面提供了通过加入碱金属盐而从棒酸的胺盐生产下式代表的棒酸的碱金属盐的方法
Figure 9619907500141
其特征在于：用异丁醇或正丁醇作为溶剂。
按照本发明的溶剂，即正丁醇和异丁醇，具有下列优点：-极性出乎意料地高到足以溶解棒酸的胺盐-极性出乎意料地足够低到使碱金属盐保持实际不溶解-它们可以通过简单的异质共沸精馏而以干燥形式回收，不必加入另一种溶剂来形成异质共沸物。
按照本发明方法得到的棒酸的钾盐可用作抗生素，并且其例如与另一种抗生素诸如象阿莫西林(如三水阿莫西林)的混合物是特别有效的。这样的混合物具有特别的特性，如象GB 2005538和WO 95／28927中所描述的。例如在用于给药的组合物中，含有正丁醇或异丁醇的棒酸钾与阿莫西林的混合物是新的。例如象GB 2005538和WO 95／28927中所述的用量范围的含有正丁醇或异丁醇的棒酸钾与阿莫西林(如三水阿莫西林)的混合物是新的并构成本发明的一部分。
本发明的另一方面提供了包含含有正丁醇或异丁醇的棒酸的钾盐和阿莫西林的混合物。
特定范围的棒酸的钾盐和阿莫西林包括药学上可接受的载体和／或稀释剂的混合物可以例如按照GB 2005538和WO 95／28927中所描述的进行制备，这些文献的内容包括其中提到的现有技术结合在此作为参考。
在棒酸例如棒酸的盐(如棒酸的胺盐)的转化中所用的溶剂，即正丁醇或异丁醇容易回收，尽管该溶剂中含有在转化步骤中任意加入的和／或在转化过程中形成的水。例如这可以利用具有用于分离出共沸混合物的设备(诸如所谓的共沸塔头)的异质共沸精馏塔系统来进行。利用例如下文中的实施例A中所述的精馏系统可得到基本无水的正丁醇或异丁醇和基本不含正丁醇或异丁醇的水。
本发明的另一方面提供了一种方法，其中在棒酸向棒酸的药学上的盐转化的过程中所用的正丁醇或异丁醇是通过共沸蒸馏得到基本无水的正丁醇或基本无水的异丁醇和基本不含正丁醇或异丁醇的水而回收的。
在本发明的任何一方面，本文中提到的参考文献包括其中提到的文献结合在此作为参考。
在下述实施例中所给出的所有温度均为撮氏度。在按照这些实施例得到的棒酸钾中正丁醇或异丁醇的含量为约0．2％-约0．6％(重量)。实施例1
将4．5g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷-(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3，2，0]-庚烷-2-羧酸盐(棒酸的叔辛胺盐)溶于含有2．5％水的50ml 2-甲基-1-丙醇中。在搅拌条件下在大约30分钟时间内加入0．22g活性炭(Norit CG1)并将该混合物滤清。在10°下，在大约25分钟内在用力搅拌条件下加入10ml 2-乙基己酸钾盐在2-甲基-1-丙醇中的2摩尔溶液。将该混合物冷却到+4℃并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用50ml丙酮洗涤并在20℃和1毫巴下干燥18小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例2
将10g 2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷-(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3，2，0]-庚烷-2-羧酸盐(棒酸的叔辛胺盐)溶于含有2．5％水的100g 2-甲基-1-丙醇中并滤清。在20°下，在大约30分钟内在用力搅拌条件下加入20ml 2-乙基己酸钾盐在2-甲基-1-丙醇中的2摩尔溶液。将该混合物冷却到+4℃并使其在约2小时内完全结晶。将形成的沉淀滤除，用100ml丙酮洗涤并在20℃和1毫巴下干燥16小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例3
将10．0g叔丁胺-(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3，2，0]-庚烷-2-羧酸盐(棒酸的叔丁胺盐)溶于含有2％水的40ml 2-甲基-1-丙醇中并滤清。在20°下，在大约15分钟内在用力搅拌条件下加入20．2ml 2-乙基己酸钾盐在2-甲基-1-丙醇中的2摩尔溶液。将该混合物冷却到+4℃并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用50ml丙酮洗涤并在20℃和1毫巴下干燥约15小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例4
将13．6g棒酸的叔辛胺盐溶于170g含有5．0％水的正丁醇中。加入0．4g活性炭(Norit CG-1)。约30分钟后将该混合物滤清。在10°下，在大约30分钟内在用力搅拌条件下加入40ml 2-乙基己酸钾盐在正丁醇中的2摩尔溶液。将该混合物冷却到+4°并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用50ml丙酮洗涤并在22°和1毫巴下干燥18小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例5
在约35°的温度下，将5．5g棒酸的叔辛胺盐溶于60ml含有3．0％水的异丁醇中。加入0．32g活性炭(Norit CG-1)。将该悬浮液搅拌约15分钟，过滤，滤液用20ml异丁醇洗涤。将该溶液冷却到约15°并加入0．2ml乙酸。将2．1g乙酸钾溶于55ml含有0．25ml水的异丁醇中并将其缓慢加入反应混合物中。将该混合物冷却到约2°并搅拌约l小时。将形成的沉淀滤除，用30ml丙酮洗涤并在约45°下真空干燥约20小时。得到棒酸钾。1H-NMR(300Mhz，于D2O中，以3-三甲基甲硅烷基丙酸-d4-Na作对照)：3．14(1H，d，J=17．0Hz，H-6)，3．57(1H，dd，J=17．0和2．8ppm，H-6’)，4．19(2H，d，J=7．4Hz，CH2-OH)，4．91-4．96(2H，m，H-2和=CH)，5．73(1H，d，J=2．8Hz，H-5)。实施例6
在约35°的温度下，将5．5g棒酸的叔辛胺盐溶于55ml含有3．0％水的异丁醇中。加入0．32g活性炭(Norit CG-1)。将该悬浮液搅拌约15分钟，过滤，滤液用20ml异丁醇洗涤。将该母液冷却到约10°。将2．1g乙酸钾溶于含有0．25ml水和0．3ml乙酸的55ml异丁醇中并将其缓慢加入反应混合物中。将该混合物冷却到约5°并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用30ml丙酮洗涤并在约45°下真空干燥约20小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例7
将5．5g棒酸的叔辛胺盐溶于50ml含有3．0％水的丁醇中。加入0．32g活性炭(Norit CG-1)。将该悬浮液搅拌约15分钟，过滤，滤液用20ml丁醇洗涤。将该母液冷却到约10°。将2．1g乙酸钾溶于50ml丁醇中并将该溶液缓慢加入反应混合物中。将该混合物冷却到约4°并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用30ml丙酮洗涤并在约40°下真空干燥约20小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例8
将5．5g棒酸的叔辛胺盐溶于50ml含有3．0％水的丁醇中。加入0．32g活性炭(Norit CG-1)。将该悬浮液搅拌约15分钟，过滤，滤液用20ml丁醇洗涤。将该溶液冷却到约10°并加入0．3ml乙酸。将2．1g乙酸钾溶于50ml丁醇中并在用力搅拌下将该溶液缓慢加入反应混合物中。将该混合物冷却到约5°并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用30ml丙酮洗涤并在约45°下真空干燥约20小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。实施例9
在约35°的温度下，将5．5g棒酸的叔辛胺盐溶于55ml含有3．0％水的异丁醇中。将2．1g乙酸钾溶于含有0．25ml水和0．2ml乙酸的55ml异丁醇中。将6．0ml乙酸钾溶液滴加到棒酸溶液中。加入0．32g活性炭(Norit CG1)。将该悬浮液搅拌约15分钟，过滤，滤器用20ml异丁醇洗涤。将该溶液冷却到约10°并缓慢加入剩下的上述制得的乙酸钾溶液。将该混合物冷却到约5°并搅拌约2小时。将形成的沉淀滤除，用30ml丙酮洗涤并在约45℃下真空干燥约20小时。得到棒酸钾(用1H-NMR确定)。
用实施例1-9中所述的类似方法，用选自N，N′-二异丙基-1，2-亚乙基-二胺N，N，N′，N′-四甲基-二氨基乙烷1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇的胺代替叔辛胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)或叔丁胺，利用棒酸与这些胺的盐可在正丁醇或异丁醇中制得棒酸的钾盐。实施例A-溶剂回收a)将按照实施例9得到的130ml初级母液真空蒸发。将由含有约1．5-2％水的异丁醇组成的馏出液在常压下经具有共沸塔头的精馏塔进行蒸馏，以这样的方式将在共沸塔头中分离掉的下层水相(含有约91％水)除去，含有约15％水的上层相加回到精馏装置中。当在共沸塔头中不再有下层相形成时，精馏装置中的残液中的异丁醇成为无水的。b)在步骤a)中除去的共沸塔头中的下层水相(含有约9％异丁醇)可利用蒸馏经次级精馏塔将异丁醇富集于共沸塔头中直到得到水和异丁醇的异质共沸组合物(=相分离前存在的组合物：约70％异丁醇，30％水)。将在共沸塔头中得到的上层相(含有约85％异丁醇和水)除去并将下层相加回到精馏装置中。在精馏装置的残液中得到基本不含异丁醇的水。在共沸塔头中得到的上层相可以进行所述的二次精馏。如上所述的类似方法还可用于分离水和正丁醇。用这种方法可以得到基本无水的异丁醇或正丁醇和基本不含异丁醇或正丁醇的水。

Claims (19)

1．一种通过将棒酸转化为棒酸的药学上可接受的盐而生产式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐的方法
Figure 9619907500021
其特征在于：转化是在作为溶剂的正丁醇或异丁醇(2-甲基-1-丙醇)中进行的。
2．按照权利要求1的方法，其中棒酸以盐的形式转化。
3．按照权利要求2的方法，其中棒酸以胺盐的形式转化。
4．按照权利要求3的方法，其中胺盐选自棒酸与叔丁胺，叔辛胺(2-氨基-2，4，4-三甲基戊烷)，N，N′-二异丙基-1，2-亚乙基-二胺，N，N，N′，N′-四甲基-二氨基乙烷或1，3-双(二甲氨基)-2-丙醇的盐。
5．按照权利要求1-4任一项所述的方法，其中生产棒酸的钾盐。
6．按照权利要求3-5任一项所述的方法，其中胺盐是通过让胺与在有机溶剂中的棒酸的不纯溶液接触而得到的，如果需要，并进行分离。
7．按照权利要求6的方法，其中在有机溶剂中的棒酸的不纯溶液是通过用有机溶剂萃取棒酸的不纯酸化水溶液而得到的。
8．按照权利要求7的方法，其中棒酸的不纯酸化水溶液是从在发酵已终止后被酸化的发酵肉汤得到的，和／或从在发酵过程中已部分收集并酸化的发酵肉汤得到的。
9．按照权利要求8的方法，其中在酸化之前棒酸的不纯水溶液是经过预浓缩的。
10．按照权利要求8或9任一项所述的方法，其中发酵肉汤是直接用有机溶剂萃取的。
11．按照权利要求8或9任一项所述的方法，其中在用有机溶剂萃取前已去除了悬浮于发酵肉汤中的至少部分固体。
12．按照权利要求8-11任一项所述的方法，其中含有棒酸的发酵肉汤是从能产生棒酸的微生物的发酵得到的。
13．按照权利要求1-12任一项所述的方法，其中在棒酸转化为棒酸的药学上的盐中所用的正丁醇或异丁醇是通过共沸蒸馏得到基本无水的正丁醇或基本无水的异丁醇和基本不含正丁醇或异丁醇的水而回收的。
14．棒酸的药学上可接受的盐，它含有作为痕量成分的正丁醇或异丁醇。
15．按照权利要求14的棒酸，它含有不超过5％重量或更少的正丁醇或异丁醇。
16．按照权利要求14或15任一项所述的棒酸，它含有不超过0．6％重量或更少的正丁醇或异丁醇。
17．正丁醇或异丁醇在生产按照权利要求1的式Ⅰ的棒酸的药学上可接受的盐中的应用。
18．一种包含含有正丁醇或异丁醇的棒酸的钾盐和阿莫西林的混合物。
19．一种通过加入碱金属盐而从棒酸的胺盐生产式Ⅰp的棒酸的碱金属盐的方法
Figure 9619907500031
其特征在于：用异丁醇或正丁醇作为溶剂。
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