CN1167112A - 头孢菌素类抗菌素的生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备头孢菌素类抗菌素，即头孢噻肟、头孢他美和头孢曲松钠的方法，该方法包括用具有以下结构式的2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯酰化7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物。

Description

头孢菌素类抗菌素的生产方法
本发明涉及一种制备头孢菌素类抗菌素的新方法。更具体地说，本发明涉及一种制备头孢噻肟、头孢他美和头孢曲松钠的新方法。这些化合物属于已知的有价值的头孢菌素类抗菌素，在例如美国专利4,098,888(1978)以及许多其它专利和其它文献中揭示了这类抗菌素。这一类抗菌素的特征在于在与头孢菌素核连接的7-酰氨基侧链中具有一个肟基和一个2-氨基噻唑基杂环。这一类化合物的特征还在于头孢菌素核3位上有合适的取代基。已知，7-酰氨基侧链中的肟基可以是顺式或反式的，但顺式异构体具有较高的抗菌素活性。参见，例如，美国专利4,152,432(1979)和美国专利4,224,371(1980)。
按常规，制备这类化合物首先在头孢菌素核的3位引入合适的取代基，然后将合适的取代基与7位的氮原子连接。据此，美国专利4,767,852(1988)揭示了制备已知的包括头孢噻肟和头孢曲松在内的2-肟基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法，该方法是通过2-巯基苯并噻唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯(常被称为MAEM)使其3位已经被取代的7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物酰基化。类似的，美国专利5,026,843(1991)揭示了一种制备半七水合头孢曲松二钠的方法。此专利所揭示的方法的第一步，用MAEM作酰化剂在7位酰化其3位已被适当取代的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。因此，MAEM已经成为制备在7-酰氨基侧链中具有一个肟基和一个2-氨基噻唑基的头孢菌素的标准酰化剂。
但是，使用MAEM作为酰化剂存在着某些缺点。具体地说，该反应的一种副产物是有毒化合物2-巯基苯并噻唑。参见，例如，化学文摘(Chemical Abstracts)111，19243p(1989)。所以，人们一直在寻找新的酰化剂，它能够高得率地引入2-氨基噻唑基作为7-胺氨基侧链的一部分，但不产生上述有毒副产物。
在Tetrahedron Letters 31，6481(1990)，Walker，D.G.报道了在硫酸头孢吡肟的合成中使用包括2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2)-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯和2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯在内的某些硫代酯作为酰化剂。据报道，使用后一种硫代酯时的得率在54至73％之间，远远低于以MAEM为酰化剂生产头孢噻肟和头孢曲松时所报道的85至97％。参见，例如，美国专利4,767,852中的实施例1和3及美国专利5,026,843中的实施例。
根据本发明，提供了一种高得率地生产高纯度头孢菌素类抗菌素，尤其是头孢噻肟、头孢他美和头孢曲松钠的新方法。在本发明中结构式I的顺式异构体其中，R1是氢原子或新戊酰氧甲基之类的羧基保护基，R2是乙酰氧甲基，甲基或(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基或它们的药学上认可的盐的形式，其制备是通过将结构式II所示的2-巯基-5-甲基-1，2，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯与结构式III所示的头孢菌素反应，
Figure A9711085500053
其中R1与R2的定义如前所述。
利用本发明方法生产的特别好的化合物是具有结构式Ia的顺式异构体其中，R2是乙酰氧甲基(头孢噻肟)，R2是甲基(头孢他美)，或者，R2是(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基(头孢曲松)。
本发明提供了一种方法，利用它可高得率地获得高纯度的前述头孢菌素的顺式异构体，而无需保护酰化剂的氨基。此外，得率与使用MAEM为酰化剂相当，但不产生有毒副产物2-巯基苯并噻唑。
利用本发明方法生产的头孢菌素因其有效的抗菌活性而具有很高的医疗重要性，并被用于治疗多种感染。
本方法适于在水性介质中，在-5至+20℃，在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及其合适的混合物)或惰性有机溶剂(例如氯代烃，乙酸乙酯或乙醚)存在下进行。较好的是，反应在四氢呋喃和N，N-二甲基乙酰胺存在下进行。较理想的是，反应的进行还存在某种叔胺，例如三乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，1，8-二氮杂二环十一碳烯，N-甲基吗啉，4-二甲基氨基吡啶或它们的混合物。
以下实施例说明了本发明的方法。
                        实施例1
3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰胺基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢噻肟)
在氮气氛下，在0-5℃，搅拌四氢呋喃(89ml)，水(89ml)和N，N-二甲基乙酰胺(14ml)的混合物，加入7-氨基头孢烷酸(8.16g)，再加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯(11.34g)。在搅拌着的反应混合物中加入三乙胺以维持pH在7-8。利用HPLC监测7-氨基头孢烷酸的逐渐消失。搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物，用活性炭处理水层。然后在滤液中加入异丙醇(75ml)，在0-5℃用2N的HCl酸化至pH2.8-3.0。过滤形成的沉淀，先后以水和异丙醇洗涤，然后减压干燥得高纯度的头孢噻肟。得率：13.3g(理论得率的97.5％)
                      实施例2
3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢他美)
在氮气氛下，将四氢呋喃(238ml)，水(200ml)和N，N-二甲基乙酰胺(30ml)的混合物冷却至0-10℃，加入7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(21.7g)，再加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯(37.8g)。在搅拌着的反应混合物中加入三乙胺以维持pH在6.8-8.5，在7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸含量少于0.5％时加水。加数滴乙酸以调节pH至6.0-6.4。然后加入二氯甲烷。分离出水层，用2N的HCl酸化至pH2.8-3.5(在3-5℃)，过滤形成的沉淀。在40℃减压干燥得纯度为99％的头孢他美。得率：35.7g(理论得率的88.5％)
                   实施例3
半七水合7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-顺式-甲氧基亚氨基]乙酰氨基]-3-[[2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二钠(头孢曲松钠)
在氮气氛下，在0-5℃，在四氢呋喃(56ml)，水(29.68ml)和N，N-二甲基乙酰胺(11.87ml)的混合物中，先加入7-氨基-3-[[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(7.42g)，再加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯(7.56g)。加入三乙胺(4.04g)，在18至20℃搅拌混合物3至4小时，同时维持pH在7-8。加入二氯甲烷后分离水层。然后在18-20℃，在水层中加入2-乙基己酸钠(11.62g)的丙酮溶液，搅拌反应混合物1小时，得到头孢曲松钠晶体。再慢慢加入丙酮以使得结晶完全，过滤产物并用丙酮洗涤。减压干燥由此获得的产物得基本上纯的头孢曲松钠。得率：12g(理论得率的90％)
                    实施例4
3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢噻肟)
将2，2’-二硫代-双-5-甲基-1，3，4-噻二唑(48.09g)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸(23.38g)悬浮在四氢呋喃(297ml)中，在20至25℃加入三苯膦(48.09g)。将此混合物搅拌半小时，以生成2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸酯溶液。然后，将反应混合物冷却至3-5℃，以N，N-二甲基乙酰胺(46.8ml)稀释，加入水(297ml)和7-氨基头孢烷酸(27.2g)，再在20分钟后加入三乙胺。反应继续在3至5℃进行3至4小时。然后，加入乙酸(18g)和水(100ml)，用二氯甲烷充分萃取水层以去除四氢呋喃和其它副产物。将含有头孢噻肟酸三乙胺盐的水相与过量异丙醇(250ml)混合，并在0-5℃用盐酸酸化至pH2.80以沉淀头孢噻肟酸。然后过滤混合物，用水、异丙醇洗涤固体，经干燥得头孢噻肟。得率：42g(理论得率的92％)
虽然参照具体的实施例对本发明进行了说明，但这只以说明为目的。对本领域熟练技术人员来说，有许多其它实施方式是显而易见的，它们也被视为在本发明的范围之内。

Claims (13)

1.一种制备结构式I所示化合物的方法，
Figure A9711085500021
其中，R1代表氢原子或羧基保护基，R2代表乙酰氧甲基，甲基，或(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，或它们的药学上认可的盐，该方法包括用结构式II所示化合物的某种活性衍生物
Figure A9711085500022
酰化结构式III所示的化合物其中R1的R2的定义如前所述。
2.根据权利要求1所述的方法，其中的R2是乙酰氧甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中的R2是甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中的R2是(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中的R1是氢原子。
6.根据权利要求1所述的方法，其中的R1是碱金属盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中的R1是新戊酰氧甲基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述结构式I所示的化合物是顺式异构体。
9.根据权利要求1所示的方法，其中所述的酰化反应在某种有机溶剂和水的存在下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的有机溶剂选自四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及它们的混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的酰化反应在某种有机碱的存在下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的有机碱选自三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，1，8-二氮杂二环十一碳烯和4-二甲基氨基吡啶及它们的混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述的酰化反应在-5至+20℃进行。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314692C (zh) * 2003-09-16 2007-05-09 广州白云山制药股份有限公司 一种头孢曲松钠及其制备方法
CN100361995C (zh) * 2004-10-27 2008-01-16 山东瑞阳制药有限公司 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺
CN100381445C (zh) * 2003-11-05 2008-04-16 余安国 一种头孢他美钠的制备方法
CN101830912A (zh) * 2010-05-07 2010-09-15 胡建荣 一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法
CN102875574A (zh) * 2012-08-31 2013-01-16 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 头孢曲松钠晶型及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1286494B1 (it) * 1996-11-19 1998-07-15 Hichem Pharma S P A Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici
US6388070B1 (en) * 2001-01-05 2002-05-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
US6713625B2 (en) * 2002-05-23 2004-03-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2400519A1 (fr) * 1977-08-17 1979-03-16 Roussel Uclaf Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
EP0037380B1 (en) * 1980-03-28 1984-09-12 BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
IT1234385B (it) * 1989-05-23 1992-05-18 Sbd Synthetic And Biolog Devel Procedimento migliorato per la produzione di una sostanza antibiotica appartenente al gruppo delle cefalosporine

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314692C (zh) * 2003-09-16 2007-05-09 广州白云山制药股份有限公司 一种头孢曲松钠及其制备方法
CN100381445C (zh) * 2003-11-05 2008-04-16 余安国 一种头孢他美钠的制备方法
CN100361995C (zh) * 2004-10-27 2008-01-16 山东瑞阳制药有限公司 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺
CN101830912A (zh) * 2010-05-07 2010-09-15 胡建荣 一种盐酸头孢他美酯化合物及其新制法
CN102875574A (zh) * 2012-08-31 2013-01-16 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 头孢曲松钠晶型及其制备方法

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