CN100381445C - 一种头孢他美钠的制备方法 - Google Patents

一种头孢他美钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型化合物头孢他美钠，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠，及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂，本发明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。

Description

一种头孢他美钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及含氮和硫的杂环化合物，特别是涉及头孢他美钠(名称是(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠的制备方法，以及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂。
背景技术：
头孢他美(cefetamet)系第三代口服头孢菌素盐酸头孢他美酯的体内活性代谢物，头孢他美对需氧、厌氧革兰阳性菌及阴性菌均显示出广普和强抗菌活力，其作用为杀灭细菌。研究结果发现，头孢他美本身对革兰氏阳性菌中的肺炎球菌具有明显抗菌作用，对革兰氏阴性菌除枸橼酸杆菌外均有显著地抗菌作用；对肺炎秋菌的作用最强，对所试所有革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
由于现有药物中含头孢他美(cefetamet)的是头饱他美特戊酰氧甲酯盐酸盐(即盐酸头孢他美酯)，为一口服头孢菌素，口服后在肠道吸收、水解，成为具有抗菌活性的头孢他美进入血液循环，发挥其抗菌作用。由于盐酸头孢他美酯水溶性差，无法制备成针剂。要增加头孢他美的使用范围，就必须改变其水溶性，将头孢他美制成钠盐，成为注射用剂型。因此，改变头孢他美的水溶性成了现今急需解决的问题之一。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新型化合物头孢他美钠和其制备方法，及其在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干粉针剂方面的应用。这种作为广普强抗菌注射用粉针剂和冻干粉针剂应用的头孢他美钠合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。
本发明的具体技术方案如下：
所述的化合物头孢他美钠的结构式如下：
Figure C20031011086100041
其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸钠；
其分子式为：C14H14N5NaO5S2
其分子量为：419.40。
本发明所述的头孢他美钠的制备方法是：在常温常压下，由等摩尔的头孢他美和碳酸氢钠搅拌下进行充分反应后，加入适量乙醇沉淀，抽滤，重结晶，在30-50℃下真空干燥，即得到本发明头孢他美钠。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的头孢他美的含量95％以上。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的碳酸氢钠的浓度为5-15％。
本发明所述的头孢他美钠制备方法中的乙醇的浓度为97％以上。
本发明所述得反应式如下：
Figure C20031011086100042
本发明所述的头孢他美钠是呈白色、或类白色或淡黄色的结晶性粉末，易溶于水，略溶于醇，不溶于丙酮，含量：99％以上，其10％水溶液的[α]D 25+99°-+102°，其10％水溶液的pH＝6-8。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干粉针剂方面的应用。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用时，采用常规的按无菌粉针剂工艺技术单组分制得。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干用粉针剂方面的应用时，采用常规的按无菌冻干粉针剂工艺技术制得。
本发明头孢他美钠具有合成简单、成本低、污染少、水溶性好、可用于粉针、水针、吸收好的优点，能有效地提高药效；同时本发明对金葡菌等革兰阳性菌具有抗菌活力强的特点；对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等各种β-内酰胺酶极稳定。
本发明所述的头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂或冻干用粉针剂方面的应用，效果显著。
具体实施方式
实施例1
头孢他美钠的制备
在常温常压下，将397g头孢他美和840g的10％的碳酸氢钠水溶液加入反应瓶中，搅拌反应2小时，加入适量的活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液加乙醇沉淀，抽滤，50℃真空干燥，得头孢他美钠初品。在无菌条件下，用乙醇溶液重结晶，加入适量的活性炭，过滤，即得本专利产品头孢他美钠365.5g。收率：87.2％，性状：类白色结晶性粉末。含量：99.2％，[α]D 25+100.4°(10％水溶液)，pH＝6.85(10％水溶液)。
实施例2
注射用头孢他美钠粉针剂的制备
将头孢他美钠原料按无菌粉针剂工艺单组分分装，即得注射用头孢他美钠粉针剂。
头孢他美钠             500g
实施例3
注射用头孢他美钠冻干粉针剂的制备
将头孢他美钠原料按无菌冻干粉针剂工艺制备分装，即得冻干用头孢他美钠粉针剂。其组分及重量配比为：
头孢他美钠           500g
5％碳酸氢钠溶液      适量
注射用水加至         1000ml
其制备方法是：在无菌操作室内称取头孢他美钠500g，置于适当无菌容器中，加灭菌注射用水至约500ml，搅拌使溶，加5％碳酸氢钠溶液调节pH至6.8-7.2范围内，补加注射用水至足量，然后加配制量0.02％的针用活性炭，搅拌5-10分钟，初滤，精滤，分装，预冻1.5-2.5小时左右，低温冷冻干燥约26小时后，加塞、扎盖即得。
实施例4
头孢他美钠在作为制备广普强抗菌注射用粉针剂方面的应用，其使用方法如下：
用法与用量：肌肉注射，成人和12岁以上得儿童，每次500毫克，每日两次；12岁以下儿童每次每公斤体重10毫克，每日两次。
禁忌：对头孢菌素类药物过敏者禁用。
储藏：遮光、密封、在干燥处保存。
功能与主治：对革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
适应症：本品适用于敏感菌引起得下列感染：(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作，急性气管炎、急性支气管炎等；(3)泌尿系统感染，如非复杂性尿路感染，复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
实施例5
头孢他美钠在作为制备广普强抗菌冻干用粉针剂方面的应用，其使用方法如下：
用法与用量：肌肉注射，成人和12岁以上得儿童，每次500毫克，每日两次；12岁以下儿童每次每公斤体重10毫克，每日两次。
禁忌：对头孢菌素类药物过敏者禁用。
储藏：遮光、密封、在干燥处保存。
功能与主治：对革兰氏阳性菌均有显著抗菌活性；对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌的MIC50仅为0.5mg/l，其抗菌活性明显优于对照药物，且对淋球菌、不动杆菌、阴沟杆菌、哈夫尼亚菌亦有一定抗菌作用。
适应症：本品适用于敏感菌引起得下列感染：(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作，急性气管炎、急性支气管炎等；(3)泌尿系统感染，如非复杂性尿路感染，复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
本发明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果显著。

Claims (2)

1.一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：在常温常压下，由等摩尔的含量为95％以上的头孢他美和浓度为5-15％的碳酸氢钠搅拌下进行充分反应后，加入适量的浓度为97％以上的乙醇沉淀，抽滤，重结晶，在30-50℃下真空干燥，即得到头孢他美钠。
2.根据权利要求1所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：在常温常压下，将397g头孢他美和840g浓度为10％的碳酸氢钠水溶液加入反应瓶中，搅拌反应2小时，加入适量的活性碳，搅拌20分钟，过滤，滤液加乙醇沉淀，抽滤，50℃真空干燥，得头孢他美钠初品；在无菌条件下，用乙醇溶液重结晶，加入适量的活性炭，过滤，即得头孢他美钠365.5g。
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