CN1524860A - 头孢他美钠、制备方法及作为供注射用抗菌剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢他美钠，化学结构式为右式，该化合物的制备方法为：以头孢他美酯为起始原料，在溶剂中与碱在pH值6.0～8.0条件下反应生成盐后析晶得到头孢他美钠。该化合物水溶性好，作为抗菌剂可制备成注射用剂型，增加了给药途径，扩大了该抗菌剂的临床应用范围。
Description
技术领域
本发明涉及头孢他美钠，即：7-[(2-氨基噻唑-4-基)-α-(顺)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-甲基-3-头孢烯-4-甲酸钠盐，该化合物的制备方法以及作为供注射用的抗菌剂的应用。
背景技术
头孢他美酯是第三代头孢菌素，吸收后在体内水解成头孢他美(Cefetamet)而发挥抗菌作用。该药临床总有效率达到95％以上，淋病治愈率100％。主要特点为：1.抗菌谱广，对革兰氏阳性菌特别是肺炎链球菌、酿脓性链球菌，对革兰氏阴性菌特别是大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟氏球菌等表现出极大的抗菌活力；2.高效：细菌清除率96％以上，细菌高度敏感率98％以上，临床总有效率95％以上，淋病治愈率100％；3.低毒：耐受性好，不良反应主要为恶心，上腹不适，对肝肾无毒副作用；4.耐酶：对需氧菌及厌氧菌所产生的青霉素酶、头孢菌素酶、氧亚氨头孢菌素酶等各种β-内酰胺酶极稳定。头孢他美酯为酯溶性，其有效结构为在体内水解生成的头孢他美，主要剂型为胶囊，服用后水解速度慢，剂型单一，限制了该药的使用范围。
发明内容
本发明提供了一种水溶性的头孢他美钠，头孢他美钠在体内易水解为头孢他美而发挥抗菌作用。
本发明还提供了一种上述化合物的制备方法以及该化合物作为注射用抗菌剂的应用。
头孢他美钠，化学结构式为：
化学名：7-[(2-氨基噻唑-4-基)-α-(顺)-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-甲基-3-头孢烯-4-甲酸钠盐。
英文名：sodium-7-[(2-aminothiazol-4-α-(syn)-methoxyiminoacetamido)]--3-methyl-3-cephem-4-carboxylate
分子式为：C14H14N5O5S2Na 分子量为：419.42
一种头孢他美钠的制备方法，以头孢他美酯为起始原料，在溶剂中与含钠离子的碱在pH值6.0～8.0条件下反应生成盐后析晶得到头孢他美钠。
所述的溶剂为水、低级醇、丙酮的一种或几种，优选的溶剂为水和乙醇1∶1的混合溶剂。
所述的含钠离子的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选的含钠离子的碱为碳酸氢钠。
头孢他美酯与钠离子的摩尔比为1∶1.00～1.10，优选的摩尔比为1∶1.00～1.05。
化学反应式如下：
本发明的头孢他美钠，水溶性好，而且在人体内水解为有效作用结构的头孢他美而发挥抗菌作用，可制备成注射用剂型，增加了给药途径，扩大了该抗菌剂的临床应用范围。
具体实施方式
实施例1：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.40g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.0，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，至50ml，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇80ml，搅拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠18.87g，收率45％。
实施例2：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.40g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇50ml和活性炭4.5g，检测pH为6.9，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂，至50ml，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇80ml，搅拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠26.50g，收率63.2％。
实施例3：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，至50ml，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇80ml，搅拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠32.21g，收率76.8％。
实施例4：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol.)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为6.9，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，至50ml，向剩余物内加入乙醇50ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇80ml，搅拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠37.5g收率89.4％。
实施例5：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为6.7，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠39.2g收率93.4％。
实施例6：
在反应瓶中，加入碳酸钠5.3g(0.05mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠37.8g，收率90.1％。
实施例7：
在反应瓶中，加入氢氧化钠4.0g(0.1mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.4，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得他头孢他美钠36.0g，收率85.8％。
实施例8：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.2，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠39.84g，收率95.0％。
实施例9：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，甲醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.1，于室温下搅拌15min。过滤，滤液减压回收溶剂到50ml，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠36.1g收率86.07％。
实施例10：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，乙醇100ml和活性炭4.5g，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠38.9g，收率92.74％。
实施例11：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，异乙醇100ml，检测pH为7.0，于室温下搅拌15min。减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠37.5g，收率89.4％。
实施例12：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，丙酮100ml，检测pH为7.1，于室温下搅拌15min。减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠39.0g，收率93.0％。
实施例13：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.1，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇30ml，搅拌过滤，干燥，得头孢他美钠32.0g，收率76.3％。
实施例14：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠8.82g(0.105mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.2，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入异丙醇50ml，搅拌，过滤，干燥，得头孢他美钠37.2g，收率88.69％。
实施例15：
在反应瓶中，加入碳酸氢钠9.24g(0.11mol)，头孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，检测pH为7.0，于室温下搅拌5min。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物内加入乙醇100ml，回收溶剂至干，冷却，固化，得粗品。向粗品内加入乙醇100ml，搅拌溶解后，倒入2L丙酮中，剧烈搅拌，析出结晶，过滤，干燥，得头孢他美钠38.9g，收率92.7％。
实施例16：注射用抗菌剂
取头孢他美钠适量，在50％以下相对湿度的环境中，按注射剂、粉针剂、冻干粉针剂制备工艺程序操作，制剂过程中可加入适量的助溶剂、抗氧化剂、赋形剂等药用辅料，制成供注射用制剂。
该制剂可作静脉推注，快速静脉滴注或肌肉注射。
Claims (9)
1.头孢他美钠，化学结构式为：
2.一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：以头孢他美酯为起始原料，在溶剂中与含钠离子的碱在pH值6.0～8.0条件下反应生成盐后析晶得到头孢他美钠。
3.根据权利要求2所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水、低级醇、丙酮的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水和乙醇1∶1混合溶剂。
5.根据权利要求2所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：所述的含钠离子的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：所述的含钠离子的碱为碳酸氢钠。
7.根据权利要求2所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：头孢他美酯与钠离子的摩尔比为1∶1.00～1.10。
8.根据权利要求7所述的一种头孢他美钠的制备方法，其特征在于：头孢他美酯与钠离子的摩尔比为1∶1.00～1.05。
9.一种供注射用的抗菌剂，其中含有权利要求1所述的头孢他美钠。
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| CN100381445C (zh) * | 2003-11-05 | 2008-04-16 | 余安国 | 一种头孢他美钠的制备方法 |
| CN105106120A (zh) * | 2015-09-17 | 2015-12-02 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种抗菌药物盐酸头孢他美酯组合物 |
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