JPH0613525B2 - 新結晶性セフタジジン、その製造方法および医薬製剤 - Google Patents
新結晶性セフタジジン、その製造方法および医薬製剤Info
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- JPH0613525B2 JPH0613525B2 JP59076421A JP7642184A JPH0613525B2 JP H0613525 B2 JPH0613525 B2 JP H0613525B2 JP 59076421 A JP59076421 A JP 59076421A JP 7642184 A JP7642184 A JP 7642184A JP H0613525 B2 JPH0613525 B2 JP H0613525B2
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- ceftazidine
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- new crystalline
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (6R,7R)−7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロポ−2−
オキシイミノ)−アセトアミド]−3−(1−ピリジニ
ウムメチル)−3−セフエム−4−カルボキシレート
(セフタジジン)は、グラム陰性病原体、シュードモナ
ス属に有効な第3世代セファロスポリン系抗生物質であ
る(西独特許公開公報第2,921,316号参照)。本化合物
の5水和物(西独特許公開公報第3,037,102号参照)の
場合今日まで、結晶形のみが非経口投与に適切であると
されている。
ール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロポ−2−
オキシイミノ)−アセトアミド]−3−(1−ピリジニ
ウムメチル)−3−セフエム−4−カルボキシレート
(セフタジジン)は、グラム陰性病原体、シュードモナ
ス属に有効な第3世代セファロスポリン系抗生物質であ
る(西独特許公開公報第2,921,316号参照)。本化合物
の5水和物(西独特許公開公報第3,037,102号参照)の
場合今日まで、結晶形のみが非経口投与に適切であると
されている。
セファロスポリン類の安定性は限定されており保存中に
容易に分解する。この分解は高温下もしくは室温で長期
に保存した場合に結晶格子に結合した水と徐々に反応し
β−ラクタム環の加水分解が選択的に起ることによると
いえる。したがってセファロスポリン系抗生物質を医薬
として用いる場合、最とも安定な結晶形を使用すること
が非常に重要である。
容易に分解する。この分解は高温下もしくは室温で長期
に保存した場合に結晶格子に結合した水と徐々に反応し
β−ラクタム環の加水分解が選択的に起ることによると
いえる。したがってセファロスポリン系抗生物質を医薬
として用いる場合、最とも安定な結晶形を使用すること
が非常に重要である。
今般、セフタジジンを熱に対する安定性の増加および非
経口投与処方に特に適しているという特徴を持つことに
よってその5水和物と区別し得る新しい結晶形へと転換
できるということが見い出だされた。
経口投与処方に特に適しているという特徴を持つことに
よってその5水和物と区別し得る新しい結晶形へと転換
できるということが見い出だされた。
従って本発明は、無水結晶性セフタジジン、その医薬処
方および結晶性セフタジジン水和物、好ましくは5水和
物を一定重量になるまで脱水することからなるその製造
方法に関する。用語“無水物”は、表示した物理的性状
が変化しない限りは少量の水を含有することも意味す
る。
方および結晶性セフタジジン水和物、好ましくは5水和
物を一定重量になるまで脱水することからなるその製造
方法に関する。用語“無水物”は、表示した物理的性状
が変化しない限りは少量の水を含有することも意味す
る。
本発明に基く結晶化は、一新された物理化学的性状を有
する新結晶の存在を例証するような特徴的Debye-Scherr
er図表(表1)を呈示する。
する新結晶の存在を例証するような特徴的Debye-Scherr
er図表(表1)を呈示する。
結晶性セフタジジン水和物、例えば1.5モル水和物、好
ましくは5水和物(西独特許公開公報第3,037,102号)
が出発原料として適している。
ましくは5水和物(西独特許公開公報第3,037,102号)
が出発原料として適している。
使用可能な脱水剤は研究室でその目的に通常使用される
物質、例えば五酸化リン、無水硫酸ナトリウム、濃硫酸
もしくは塩化カルシウム、好ましくは五酸化リンであ
る。
物質、例えば五酸化リン、無水硫酸ナトリウム、濃硫酸
もしくは塩化カルシウム、好ましくは五酸化リンであ
る。
本脱水工程はこの目的に通常使用される技術的装置、例
えばデシケーター、乾燥ピストルもしくは乾燥用オーブ
ン中で実施できる。またこの場合、保護ガス例えば窒素
ガスを空気の代りに使用できる。
えばデシケーター、乾燥ピストルもしくは乾燥用オーブ
ン中で実施できる。またこの場合、保護ガス例えば窒素
ガスを空気の代りに使用できる。
本脱水工程は、常圧または減圧、例えば水流ポンプの減
圧下で実施できる。本工程は真空下でさらに短縮され
る。
圧下で実施できる。本工程は真空下でさらに短縮され
る。
本脱水工程は通常室温で実施されるが、低温(例えば1
0℃)または高温(例えば40℃)でも問題なく実施で
きる。
0℃)または高温(例えば40℃)でも問題なく実施で
きる。
脱水時間は、特に出発原料の粒子径、使用する脱水装置
中に広げた該原料の厚さ、さらに脱水条件、例えば温度
および圧力に依存する。したがって脱水時間は例えば数
時間から数日の間で変更できる。
中に広げた該原料の厚さ、さらに脱水条件、例えば温度
および圧力に依存する。したがって脱水時間は例えば数
時間から数日の間で変更できる。
セフタジジン5水和物と比較し新結晶では高温にさらさ
れる条件下で保存した場合に安定性の改善が現れる。例
えば、褐色バイアルに各々0.5gの結晶を熔封後、一週間
80℃で保存し、例えば高速液体クロマトグラフィー
(HPLC)で分折を実施した。
れる条件下で保存した場合に安定性の改善が現れる。例
えば、褐色バイアルに各々0.5gの結晶を熔封後、一週間
80℃で保存し、例えば高速液体クロマトグラフィー
(HPLC)で分折を実施した。
表2より明らかなようにセフタジジン5水和物は一週間
以内にほぼ完全に分解するが、本発明に基き調整した新
結晶は予期しなかった高い安定性を示した。従って医薬
として使用するのに特に適しているといえる。
以内にほぼ完全に分解するが、本発明に基き調整した新
結晶は予期しなかった高い安定性を示した。従って医薬
として使用するのに特に適しているといえる。
本発明に基く化合物はグラム−陽性さらに特にはグラム
−陰性感染症を治療するのに適した有用な抗生物質であ
る(西独特許公開公報第2,921,316号参照)。
−陰性感染症を治療するのに適した有用な抗生物質であ
る(西独特許公開公報第2,921,316号参照)。
従って本発明はまた、本発明に基き調整した化合物を含
有した医薬製剤、例えば油性または水性の液剤、懸濁剤
もしくはエマルジョンに関する。
有した医薬製剤、例えば油性または水性の液剤、懸濁剤
もしくはエマルジョンに関する。
本発明に基いた化合物はそのまま用いるかもしくは治療
上通常使用される補助剤、例えば調製剤、溶剤、懸濁剤
および/または分散剤とともに併用される。本活性化合
物は、また粉末として処方し使用前に例えば滅菌および
無パイロジエン水に溶解し使用することも可能である。
水溶液の調製のために例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トリヒド
ロキシメチルメチルアミン、エチレンジアミン、リジ
ン、アルギニン、グルコサミン、N−メチルグルコサミ
ン、トリヒドロキシメチルエチルアミン、ジエタノール
アミン、ジエチルアミン、ピペラジンもしくはプロカイ
ンのような塩基性補助剤を添加することで活性化合物が
好都合に溶解される。
上通常使用される補助剤、例えば調製剤、溶剤、懸濁剤
および/または分散剤とともに併用される。本活性化合
物は、また粉末として処方し使用前に例えば滅菌および
無パイロジエン水に溶解し使用することも可能である。
水溶液の調製のために例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸リ
チウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トリヒド
ロキシメチルメチルアミン、エチレンジアミン、リジ
ン、アルギニン、グルコサミン、N−メチルグルコサミ
ン、トリヒドロキシメチルエチルアミン、ジエタノール
アミン、ジエチルアミン、ピペラジンもしくはプロカイ
ンのような塩基性補助剤を添加することで活性化合物が
好都合に溶解される。
本製剤は、本質的には医薬補助剤とともに、もしくはそ
の中で、本質的に公知の方法例えば混合、攪拌による均
質混合、溶解するなどの方法で調製できる。
の中で、本質的に公知の方法例えば混合、攪拌による均
質混合、溶解するなどの方法で調製できる。
投与1回分の活性薬物量は、例えば約50−1,500mgで
あり、さらに1日分は約0.5−6g、好ましくは1〜3
gに設定できる。
あり、さらに1日分は約0.5−6g、好ましくは1〜3
gに設定できる。
実施例: セフタジジン5水和物20gをデシケーター中五酸化リ
ン(約500g)を用いて室温(20−25℃)で乾燥させ
た、この場合脱水状況は毎日重量を測定して判定した。
12日後(2.85g減少)、該標品の重量は一定であっ
た。17.15gの無色結晶性セフタジジンを無水和物として
得た。
ン(約500g)を用いて室温(20−25℃)で乾燥させ
た、この場合脱水状況は毎日重量を測定して判定した。
12日後(2.85g減少)、該標品の重量は一定であっ
た。17.15gの無色結晶性セフタジジンを無水和物として
得た。
本脱水工程は高温(50℃まで)および真空下で実施す
ると促進される。無水セフタジジンのCF3CO2D中でのNMR
スペクトルはC−Hプロトンシフトに関して5水和物の
それと完全に一致した。Debye-Scherrer図表の典型的吸
収を表1に示した。
ると促進される。無水セフタジジンのCF3CO2D中でのNMR
スペクトルはC−Hプロトンシフトに関して5水和物の
それと完全に一致した。Debye-Scherrer図表の典型的吸
収を表1に示した。
C22H22N6O7S2(546.6)の元素分析値:
Claims (4)
- 【請求項1】結晶性(6R,7R)−7−[(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カ
ルボキシプロポ−2−オキシイミノ)アセトアミド]−
3−(1−ピリジニウムメチル)−3−セフエム−4−
カルボキシレート無水和物。 - 【請求項2】結晶性(6R,7R)−7−[(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カ
ルボキシプロポ−2−オキシイミノ)アセトアミド]−
3−(1−ピリジニウムメチル)−3−セフエム−4−
カルボキシレート無水和物の製造方法であって、該化合
物の結晶性水和物を一定重量になるまで脱水することか
らなることを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項3】結晶性水和物として5水和物を使用する特
許請求の範囲第2項記載の製造方法。 - 【請求項4】結晶性(6R,7R)−7−[(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カ
ルボキシプロポ−2−オキシイミノ)アセトアミド]−
3−(1−ピリジニウムメチル)−3−セフエム−4−
カルボキシレート無水和物を含有し細菌感染症に有効な
医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833313818 DE3313818A1 (de) | 1983-04-16 | 1983-04-16 | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
DE3313818.4 | 1983-04-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59199688A JPS59199688A (ja) | 1984-11-12 |
JPH0613525B2 true JPH0613525B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59076421A Expired - Fee Related JPH0613525B2 (ja) | 1983-04-16 | 1984-04-16 | 新結晶性セフタジジン、その製造方法および医薬製剤 |
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---|---|
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AU (1) | AU571506B2 (ja) |
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IE (1) | IE58132B1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
HU194179B (en) * | 1985-10-03 | 1988-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate |
GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
IE61679B1 (en) * | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
KR100296810B1 (ko) * | 1993-03-12 | 2001-10-24 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 결정성세프티오퍼유리산 |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
CN106420658A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢他啶胶囊 |
CN109096309B (zh) * | 2017-06-20 | 2019-10-01 | 陕西顿斯制药有限公司 | 一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物 |
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HU184631B (en) * | 1978-05-26 | 1984-09-28 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives with antiaiotic activity |
ZA806082B (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-26 | Glaxo Group Ltd | Cephalosphorin antibiotics |
US4329453A (en) * | 1979-10-02 | 1982-05-11 | Glaxo Group Limited | Cephalosporin antibiotic |
DE3313816A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
US4537959A (en) * | 1984-03-26 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Crystalline cephalosporin antibiotic salt |
-
1983
- 1983-04-16 DE DE19833313818 patent/DE3313818A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-28 DK DK121184A patent/DK166542C/da not_active IP Right Cessation
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- 1984-04-10 DE DE8484103977T patent/DE3476663D1/de not_active Expired
- 1984-04-10 EP EP84103977A patent/EP0122585B1/de not_active Expired
- 1984-04-13 PT PT78418A patent/PT78418B/pt unknown
- 1984-04-13 ZA ZA842773A patent/ZA842773B/xx unknown
- 1984-04-13 ES ES531584A patent/ES531584A0/es active Granted
- 1984-04-13 CA CA000452043A patent/CA1245630A/en not_active Expired
- 1984-04-13 IE IE91784A patent/IE58132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-14 KR KR1019840001986A patent/KR910004333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-16 US US06/600,773 patent/US4624948A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-16 AU AU26857/84A patent/AU571506B2/en not_active Expired
- 1984-04-16 JP JP59076421A patent/JPH0613525B2/ja not_active Expired - Fee Related
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DK121184D0 (da) | 1984-02-28 |
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