JPS636552B2 - - Google Patents

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JPS636552B2
JPS636552B2 JP53153377A JP15337778A JPS636552B2 JP S636552 B2 JPS636552 B2 JP S636552B2 JP 53153377 A JP53153377 A JP 53153377A JP 15337778 A JP15337778 A JP 15337778A JP S636552 B2 JPS636552 B2 JP S636552B2
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JP
Japan
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water
hcl
molecule
compound
hbr
Prior art date
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Application number
JP53153377A
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English (en)
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JPS5579393A (en
Inventor
Hideaki Natsukari
Iwao Mikami
Michihiko Ochiai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to CH1083579A priority patent/CH646437A5/de
Priority to IT27924/79A priority patent/IT1126514B/it
Priority to ES486680A priority patent/ES486680A0/es
Priority to NO793989A priority patent/NO158219C/no
Priority to DE19792949485 priority patent/DE2949485A1/de
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Priority to BE0/198489A priority patent/BE880518A/fr
Priority to CA341,581A priority patent/CA1128499A/en
Priority to FR7930257A priority patent/FR2444042A1/fr
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Priority to GB7942746A priority patent/GB2036746B/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（以下化合物（）と略称する）一分子
とHClまたはHBr二分の一分子との結晶性塩およ
びその製造法に関する。
化合物（）は優れた抗菌力を有しており〔落
合、安芸、森本、岡田、松下著：ケミカル アン
ド フアーマス−テイカル ブレテイン（Chem.
Pharm.Bull.）、25、3115（1977）〕、また、一般に
セフアロスポリン誘導体は熱、光、酸、アルカリ
などに対して不安定な化合物で、その取り扱い
（単離、精製、保存など）は細心の注意が必要と
されていることにより、本発明者等は種々検討の
結果、化合物（）とHClまたはHBrとを反応さ
せる化合物（）一分子とHClまたはHBr二分の
一分子との結晶性塩が得られ、かつこの結晶性塩
が取り扱い上に優れた性質を有し特に長期間の保
存に耐えうることを見出し、これに基づいて本発
明を完成した。即ち、本発明は、 (1) 化合物（）一分子とHClまたはHBr二分の
一分子との結晶性塩、 (2) 化合物（）とHClまたはHBrとを反応させ
ることを特徴とする化合物（）一分子とHCl
またはHBr二分の一分子との結晶性塩の製造
法に関するものである。
本発明の化合物（）一分子とHClまたはHBr
二分の一分子との結晶性塩は、化合物（）と
HClまたはHBrとを反応させることにより製造さ
れる。
原料の化合物（）は、遊離の状態で、あるい
はたとえばアルカリ金属（ナトリウム、カリウ
ム、リチウムなど）との塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウムなど）との塩、有機
塩基（トリエチルアミン、ジエチルアミンなど）
との塩、さらに易分解性エステル（シリルエステ
ルなど）などとして用いることができ、なかでも
ナトリウム塩が便宜に用いられる。他方の原料の
HClまたはHBrは、ガス状で用いてもよいが、通
常たとえば水などの溶媒に溶かして用いるのが便
宜であり、なかでも塩酸（塩化水素酸）、臭化水
素酸が繁用される。反応は通常溶媒中で行なわれ
る。溶媒としては水を用いるのが最も好ましい
が、ほかに、水と有機溶媒との混合溶媒を用いる
こともできる。有機溶媒としてはたとえば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプ
ロパノールなどのC1〜5アルコール、たとえばアセ
トン、メチルエチルケトンなどのC3〜9ケトン、た
とえばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル、アセトニトリルなど水に溶解する溶媒を
用いることができ、特にエタノールアセトンが好
ましい。HClまたはHBrの使用量は、用いられる
化合物（）の形態、溶媒の種類などにもよる
が、一般に化合物（）１モルに対し1/2モル以
上が用いられ、通常10モル以下でよい。具体的に
は、原料の化合物（）を遊離の状態で用いる場
合、原料１モルに対しHClまたはHBr0.5ないし
10モル好ましくは１ないし５モルの割合いで使用
し、原料の化合物（）がアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩または有機塩基塩である場合は、
原料を遊離の状態に変換するためにさらにHClま
たはHBrを１ないし２モル多いために加えるの
がよい。反応温度は通常０〜40℃、好ましくは10
〜30℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は用い
られる原料化合物（）の純度、および不純物の
種類により異なるがたとえば純度80％以上の原料
（）を用いた場合は30分間〜24時間好ましくは
30分間〜16時間である。反応生成物は、たとえば
過、遠心分離などの手段により採取される。
HClまたはHBrの使用量、溶媒の種類または使用
量により化合物（）一分子とHClまたはHBr一
分子との結晶性塩が生成する場合があるが、水と
の接触、たとえば水または水と有機溶媒の混合物
で洗浄することにより、容易に目的物が得られ
る。具体的には、反応生成物を過して得られる
化合物（）一分子とHClまたはHBr一分子との
結晶性塩を、５〜50倍量の水または水と有機溶媒
の混合物で洗浄する、あるいは同量の水または水
と有機溶媒の混合物中で０〜30℃で５分〜２時間
放置あるいは撹拌すると目的物が得られる。これ
は化合物（）一分子とHClまたはHBr一分子と
の結晶性塩が弱塩基の酸塩であるので過剰の水ま
たは水と有機溶媒の混合物と接触させた場合、一
旦化合物（）とHClまたはHBrに解離し、次い
で安定な目的化合物に変換するものと考えられ
る。
かくして得られる化合物（）一分子とHClま
たはHBr二分の一分子との結晶性塩は、水、有
機溶媒を結晶溶媒または付着溶媒として含む場合
があるが、これらもまた本願目的物に含まれる。
この際含まれる水の量は通常３％以下であり、含
水量が少ないほど安定性がよい。たとえば風乾、
減圧下たとえばシリカゲル、無水リン酸などの脱
水剤による乾燥などにより含水量を調節すること
ができ、0.05ないし１％特に0.1ないし0.5％の含
水量が好ましい。また、有機溶媒が含まれている
場合には、必要に応じたとえば水蒸気を接触、吸
収させることなどにより除去してもよい。
かくして得られる目的化合物は、元素分析値か
ら化合物（）一分子に対して二分の一分子の
HClまたはHBrを有することが確認され、顕微
鏡、偏光顕微鏡、Ｘ線回折図形などにより結晶性
であることが確認される。そのほか、赤外線吸収
スペクトル図においても無晶形粉末とは異なる鋭
いピークが認められる。このような化合物（）
一分子とHClまたはHBr二分の一分子との結晶性
塩は、極めて安定性がよく製造、単離、精製、保
存などの取り扱いに多くの利点を有している。
本発明の結晶性塩は、そのままで用いるか、或
いは無毒性のアルカリ又はアルカリ塩例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリ
ウムなどと併用して所望のPH、イオン型、イオン
強度に調整して注用又は経口用の製剤として用い
てもよい。たとえば目的物の結晶性塩１モルに対
して3/4モル量の炭酸ナトリウム水溶液に溶解し
た液は、たとえば手術用器具、病室、飲料水など
の消毒剤等の外用殺菌剤として使用しうるのみな
らず、例えば人、マウス、ラツト、犬などの温血
動物に対してグラム陽性菌（例えばスタフイロコ
ツカス、オウレウス（Staphylococcus aureus）
等）やグラム陰性菌（例えば、エシエリヒア・コ
リ（Escherichia coli）、クレブジエラ・ニユー
モニアエ（Klebsiella pneumoiae）、プロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウ
ス・モルガニ（Proteus morganii）等）に起因
する伝染性疾患の治療薬として筋肉内注射あるい
は静脈内注射により投与される。手術用器具の外
用殺菌剤として使用する場合は、無溶媒状態の目
的物に換算して100γ／mlを水溶液を製造し手術
用器具に散布すればよく、人あるいはマウスのエ
シエリヒア・クリ感染による尿路感染症に対して
は無溶媒状態の目的物に換算して約2.5〜25mg／
Kgを１日３回に分けて静脈内注射すればよい。な
お、これらの製剤は、化合物（）とHClまたは
HBrの結晶性塩と無毒性塩を、それぞれ単独ま
たは混合物として、場合によつては不活性気体充
填下または減圧下に保存し、用時滅菌蒸留水等で
溶解するのが望ましい。
参考例 １ 溶媒として換算した目的物の抗菌力（MIC） 抗菌スペクトル（寒天希釈法） スタフイロコツカス・オウレウスFDA 209P 1.56mcg／ml スタフイロコツカス・オウレウス 1840 3.13mcg／ml エシエリヒア・コリー NIHJ JC−２ 0.1mcg／ml エシエリヒア・コリ ０−111 0.024mcg／ml エシエリヒア・コリ Ｔ−７ 0.39mcg／ml クレブジエラ・ニユーモニアエ DT 0.024mcg／ml プロテウス・ブルガリス IFO 3988 0.024mcg／ml プロテウス・モルガニイ IFO 3168 0.1mcg／ml プロテウス・ミラピリス（Proteus mira−
bilis）GN4359 0.05mcg／ml プロテウス・レツトゲリー（Proteus
rettgeri） TN336 ≦0.012mcg／ml シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter
freundii） GN1706 0.20mcg／ml 参考例 ２ 化合物（）一分子とHClと二分の一分子の結
晶性塩250ｇ（力価）と無菌・無塵の炭酸ナトリ
ウム42.7ｇを無菌的に混合しこれを内容積12mlの
無菌バイアルに500mg（力価）あて充填後50mmHg
にて真空封栓を行なう。これに蒸留水２mlを加え
て溶解すると注射用溶液になる。
参考例 ３ 化合物（）一分子とHCl二分の一分子の結晶
性塩500ｇ（力価）と無菌・無塵炭酸ナトリウム
116.6ｇを無菌的に混合しこれを内容積28mlの無
菌バイアルに1000mg（力価）あて充填後50mmHg
にて真空封栓を行なう。これに蒸留水２mlを加え
て溶解すると注射用溶液になる。
なお、本発明の化合物（）一分子とHClまた
はHBr二分の一分子との結晶性塩は、その２−
アルミノチアゾール−４−イル基において２−ア
ミノチアゾール型と２−イミノチアゾリン型の互
変異性体構造をとり得ると考えられる。本発明で
はこの両者を含むものであるが、明細書中では２
−アミノチアゾール型で表示した。
実施例 １ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の
ナトリウム塩165.0ｇを水3.3に溶解し、内温
25.5℃でかきまぜながら10％HCl水0.3を滴下し
て加える。滴下中、上記カルボン酸が無色沈殿物
として析出し、次いで溶解する。この溶液をその
まゝ１時間かきまぜると無色結晶が析出する。結
晶を取し（液のPHは1.1であつた。）、水洗後、
充分水を切り、デシケータ中でシリカゲルブルー
存在下25℃で真空ポンプを用いて５時間減圧（約
１mmHg）乾燥し、真空ポンプを止めたまゝ減圧
状態を保つて24時間置くと上記カルボン酸・1/2
塩酸塩154.5ｇが得られる。
元素分析値 C16H17N9O5S3・1/2HCl・1/2H2O 計算値：Ｃ、35.67；Ｈ、3.46；Ｎ、23.40； Ｓ、17.85、；Cl、3.29 実測値：Ｃ、35.78；Ｈ、3.41；Ｎ、23.46； Ｓ、17.88；Cl、3.46 カールフイツシヤー（K.F.）法による水分実
測値2.1％（計算値1.7％）。
NMR（90MHz、DMSO−d6中）δ：3.54、3.79
（各1H、ダブレツト（doublet）、Ｊ＝18Hz）、
3.89（3H、シングレツト（Singlet））、3.91
（3H、シングレツト、（singlet））、4.18、4.36
（各1H、ダブレツト（doublet）、Ｊ＝13Hz）、
5.09（1H、ダブレツト（doublet）、Ｊ＝５Hz）、
5.71（1H、クワルテツト（quartet）、Ｊ＝5.9
Hz）、6.80（1H、シングレツト（singlet））、9.65
（1H、ダブレツト（doublet）、Ｊ＝９Hz）。
IR（KBr）cm-1：1780（β−ラフタム
（lactam）） 本品は第１図のごとき粉末Ｘ線回折図で結晶性
を示し、回折線ｄは、9.1Å、6.7Å、6.5Å、5.0
Å、4.1Å、3.9Å、3.7Å、3.5Å、3.4Å、3.3Å、
3.2Åに観測される。
本品の一部を25℃でP2O5上、真空ポンプを用
いて減圧（約１mmHg）下、５時間乾燥し、ポン
プを止めたまゝ減圧状態を保つて16時間置くと水
分は0.3％（K.F.法）に減少する。この化合物の
粉末Ｘ線回折図形およびIRスペクトルは上記水
分2.1％の化合物のそれに合致する。この化合物
を40℃４ケ月放置したときの残存率は98％以上で
あつた。
実施例 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５イル）チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸1.00
ｇを水18mlに懸濁し、室温（25℃）でかきまぜな
がら10％HCl水２mlを加える。得られた溶液をそ
のまま30分間かきまぜると無色結晶が析出する。
結晶を取し、水洗後、風乾すると上記カルボン
酸・1/2塩酸塩0.73ｇ〔水分3.2％（K.F.法）〕が
得られる。
本品の粉末Ｘ線回折図およびIRスペクトルは
実施例１で得た化合物のそれに合致する。
実施例 ３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
0.50ｇをアセトン５mlと水１mlの混合溶媒に溶解
し室温（23℃）でかきまぜながら10％HCl水0.15
mlを加える。そのまゝ1.5時間かきまぜた後、析
出する無色結晶を取しアセトンで洗浄、P2O5
上室温で約３時間減圧（約１mmHg）乾燥すると
上記カルボン酸・1/2塩酸塩0.23ｇ〔水分、1.8％
（K.F.法）〕が得られる。
元素分析値 C16H17N9O5S3・1/2HCl・1/2
H2O・1/6（CH3）2CO 計算値：Ｃ、36.13；Ｈ、3.58；Ｎ、22.98； Ｓ、17.53；Cl、3.23 実測値：Ｃ、36.51；Ｈ、3.41；Ｎ、23.35； Ｓ、17.51；Cl、2.81 本品のNMRスペクトルは1/6モルのアセトン
を含むことを示す。本品の粉末Ｘ線回折図形およ
びIRスペクトルは実施例１で得た化合物のそれ
に合致する。
実施例 ４ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の
ナトリウム塩0.50ｇを水10mlに溶解し室温（23
℃）でかきまぜながら48％HBr水0.3mlを加える。
析出した少量のアメ状物質を別し、液で室温
で２時間かきまぜると無色結晶が析出する。結晶
を取し水洗後P2O5上室温で約10時間減圧（約
１mmHg）乾燥すると上記カルボン酸・1/2臭化水
素酸塩0.27ｇ〔水分0.3％（K.F.法）〕が得られ
る。
元素分析値 C16H17N9O5S3・1/2HBr 計算値：Ｃ、34.81；Ｈ、3.20；Ｎ、22.84；Br、7.24 実測値：Ｃ、34.71；Ｈ、3.28；Ｎ、22.82；Br、6.90 IR（KBr）cm-1：1780（β−ラクタム（lactam）） 本品は粉末Ｘ線回折図形において結晶性を示
す。
実施例 ５ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
0.50ｇを水20mlに懸濁し、室温（23℃）でかきま
ぜながら、48％HBr水0.4mlを加える。少量の不
溶部を取し、液を室温（23℃）で16時間かき
まぜる。析出無色結晶を取し、水洗後、P2O5
上室温で約１時間減圧（約１mmHg）乾燥すると
上記カルボン酸・1/2臭化水素酸塩0.40ｇ〔水分
0.5％（K.F.法）〕が得られる。
元素分析値 C16H17N9O5S3・1/2HBr 計算値：Ｃ、34.81；Ｈ、3.20；Ｎ、22.84；Br、7.24 実測値：Ｃ、34.46；Ｈ、3.31；Ｎ、22.60；Br、7.39 本品の粉末Ｘ線回折図形およびIRスペクトは
実施例４で得た化合物のそれに合致する。
実施例 ６ (1) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−
３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸78.5ｇをアセトン720mlに懸濁し、冷却（５℃）
下かきまぜながら水72mlを加えて溶解する。この
溶液をセライトを用いて過し、アセトン（65
ml）−水（３ml）の混合溶液で洗浄する。液と
洗液を合せて、冷却（５℃）下かきまぜながら
12N塩酸23mlを加えてそのまゝ1.5時間かきまぜ
た後、冷却装置をはずしてさらに1.5時間かきま
ぜる。析出無色結晶をグラスフイルターで取し
アセトン500mlで洗浄する。水を入れた洗気びん
を通して得れる加湿窒素ガスを、1.9／分−3.3
／分の速度でこの結晶層に10時間通じる。この
結晶（結晶の一部を取りK.F.法で水分を測定す
ると8.9％であつた。）をデシケータ中でシリカゲ
ルブル−存在下に減圧乾燥すると上記カルボン
酸・１塩酸塩65.0ｇが得られる。
元素分析値 C16H17N9O5S3・HCl・1.5H2O 計算値：Ｃ、33.42；Ｈ、3.68；Ｎ、21.92； Ｓ、16.73；Cl、6.17 実測値：Ｃ、33.59；Ｈ、3.56；Ｎ、22.16； Ｓ、16.79；Cl、5.94 本品は水分4.6％（K.F.法、計算値4.7％）、お
よびアセトン110ppmを含む。
NMR（90MHz、DMSO−d6中）δ：3.57、3.81
（各1H、タブレツト（doublet）、Ｊ＝18Hz）、
3.93（6H、シングレツド（sing−let））、4.19、
4.38（各1H、タブレツト（doublet）、Ｊ＝13
PH）、5.12（1H、ダブレツト（doublet）、Ｊ＝
５Hz）、5.73（1H、クワルテツト（quartet）、
Ｊ＝５、９Hz）、6.90（1H、シングレツト
（singlet））、9.78（1H、タブレツト（doublet）、
Ｊ＝５Hz）。
IR（KBr）cm-1：1770（β−ラクタム（lactam）） 本品は粉末Ｘ線回折図形で結晶性を示す。
(2)、(1)で得たカルボン酸・１塩酸塩0.20ｇを水
２mlに懸濁し、室温（26℃）で10分間かきまぜる
（撹拌中、結晶形の変化が認められる）。得られる
結晶を取し水洗後、P2O5上約５時間減圧（約
１mmHg）乾燥すると上記カルボン酸・1/2塩酸塩
0.17〔水分0.9％（K.F.法）〕が得られる。
元素分析値C16H17N9O5S3・1/2HCl・1/4H2O 計算値：Ｃ、35.97；Ｈ、3.40；Ｎ、23.59；Cl、3.32 実測値：Ｃ、35.95；Ｈ、3.11；Ｎ、23.49；Cl、3.08 本品の粉末Ｘ線回折図形およびIRスペクトル
は実施例１で得たもののそれに合致する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１で得た目的物の粉末Ｘ線回
折図（CuKα、40KV、45ｍＡ）を、第２図は、
実施例１で得た目的物の赤外線吸収スペクトル図
（KBr）を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３
    −〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
    チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸−
    分子とHClまたはHBr二分の一分子との結晶性
    塩。 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３
    −〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
    チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸と
    HClまたはHBrとを反応させることを特徴とする
    7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
    （Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
    〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
    チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸−
    分子とHClまたはHBr二分の一分子との結晶性塩
    の製造法。
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