JPS6052716B2 - 抗生物質 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な水溶性で薬剤的に許容し得る形態の７一
〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（１，２，３ートリアゾールー５−
イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸に関
する。

本化合物は（１）水を添加すると皮下投与に好適な真の
溶液を与え、（２）水溶液の状態においても室温で少く
とも数時間の寿命を有し、（３）固体状態においては満
足すべき熱安定性をもつ。更に詳しくは本発明は７一〔
Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イ
ルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸のアセ
トン中の反応においてナトリウム塩およびカリウム塩を
与える。本発明のアルカリ金属塩は下式 （ここでＲはナトリウムあるいはカリウムである）て示
される好ましいナトリウムあるいはカリウム塩であり、
以下の連続した各ステップ、すなわち（１）７一〔Ｄ−
α−アミノー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
〕−３−（１，２，３一トリアゾールー５−イルチオメ
チル）−３−セフエムー４−カルボン酸またはその溶媒
和物あるいは水和物をアセトンおよびアセトンと混和し
得る溶媒（ここでアセトンと混和し得る溶媒とは式１の
最終生成物の良溶媒であり、全溶媒中２０Ｖ０１％以上
存在している）より成る溶媒システム中にスラリー化さ
せ、（２）このアセトンスラリーにナトリウムあるいは
カリウム塩基を加えてＰＨ値を約５−７．５として式１
の塩を溶液中に生成させにこで塩基の添加量はＰＨ値７
．５以上とならないようにする）、（３）上記塩が溶解
しない有機溶媒を加えて目的とする塩を析出させること
より成る方法で合成される。

上記方法のステップ（１）において使用される出発物質
セフアロスポリンは遊離酸両性イオン、またはその両性
イオンの水和物あるいは溶媒和物を包含する任意の形態
の７一〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−３一（１，２，３−トリアゾール
ー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン
酸が可能である。

本発明の出発物質として好ましい成分は米国特許出願書
ＮＯ．４３ｌ２５ｌ（１９７４年１月７日出願）に記載
されているメタノールおよびプロピレングリコール溶媒
和物および我々の出願中の特許（米国、出願書ＮＯ．４
７３Ｏ３９．ｌ９７４年４月２４日出願に記載されてい
るセスキ水和物である。最も好ましい出発物質は以下に
記す方法で調製される結晶性のプロピレングリコール溶
媒和物である。上記方法のステップ（１）においてはア
セトンとセフアロスポリンがゆるく結合した物理的錯合
体が生成すると考えられる。

この錯合体は出発物質として使用されるメタノールある
いはプロピレングリコール溶媒和物それ自身に比較して
ステップ（１）の溶媒システムにより溶解し易いことが
判明した。溶解度が増すためこの錯合体は本発明のプロ
セスに使用されるのみならず、上記の溶媒和物精製にも
使用される。すなわち低純度のプロピレングリコール溶
媒和物をアセトンー水系に溶解して物理錯合体を形成さ
せ、その溶液をろ過して不溶性の不純物を除去し、次い
でその錯合体の溶液にプロピレングリコールを添加する
ことによつて精製プロピレングリコール溶媒和物を得る
。ステップ（１）におけるセフアロスポリン出発物質の
濃度は厳密てはない。しかし溶媒５０ＴｆＬｔあたり１
０ｙ程度のセフアロスポリンを使用した場合に最良の結
果が得られる。ステップ（１）で使用される溶媒システ
ムはアセトンと１種以上のアセトンに混和し得る溶媒（
この溶媒は目的最終生成物の良溶媒であることが必要て
ある）との混合物より成る。

好ましいアセトン混和性溶媒は水およびメタノール、ジ
メチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド等極性
有機溶媒を包含する。アセトンおよびアセトン混和性溶
媒はそのアセトン混和性溶媒が全体の２０Ｖ０１％以上
となる混合割合において使用される。最も好ましい混合
比はアセトン６０−アセトン混和性溶媒４０（／Ｖ）で
ある。ステップ（１）を実施する温度条件は厳密では無
いが、実用上、室温が最も好ましい。

ステップ（１）においてスラリーを調製後適当なアルカ
リ金属塩基を添加して溶液中に式１のアルカリ金属塩を
生成させる。塩基の添加によりＰＨ値が約５−６まで上
昇するとステップ（１）で生成した錯合体は可溶性の環
状アセトン反応生成物（式１）に変換する。アルカリ性
のＰＨ条件においては化合物のトリアゾール成分が失わ
れてしまうためアルカリの添加は液のＰＨ値が７．５を
越えないよう制限しなければならない。好ましくは塩基
はまず上記混合溶媒に溶解し得る有機溶媒に溶解し、そ
の塩基の溶液を徐々に、例えば３紛程度かけて攪はんし
つつあるスラリーに加え、溶液あるいは凝似溶液を生成
させる。溶液化が起るＰＨ値領域は約５−７．５である
。最良の結果はＰＨを６に調整した場合に得られる。使
用される塩基の量は厳密ではないがアセトン錯合体１モ
ルあたり１モルの塩基を使用することが望ましい。ステ
ップ（２）に好ましい塩基は例えばアルカリ金属塩酸化
物（ＮａＯＨ．．ＫＯＨ等）、アルカル金属メトキサイ
ドおよび酸基の部分の炭素数が２−１８であり、使用す
る溶媒に可溶の有機酸のアルカリ金属塩である。

それらの有機酸は例えば２−エチルヘキサノイン酸、力
フロン酸、オレイン酸、アスコルビン酸、グリコール酸
、プロピオン酸、酢酸等を包含する：最も好ましい塩基
はその好ましい溶解性の点からアルカリ金属水酸化物の
溶液、更に好ましくはナトリウムあるいはカリウム水酸
化物のメタノール溶液である。他の好ましい塩基は２−
エチルヘキサノイン酸アルカリ金属塩であり、更に好ま
しくはナトリウム、あるいはカリウム２−エチルヘキサ
ノエートの水混和性溶媒（例えばアセトンあるいはイソ
プロパノール等）溶液である。本発明においては水酸化
ナトリウムあるいは水酸化カリウムのメタノール溶液を
使用した場合に最良の結果が得られる。アセトンスラリ
ーに塩基を添加する溶媒中のアセトン−アセトン混和性
溶媒の比によつて溶液あるいは凝似溶液を生成する。

最も好ましい組成である６０：４０（アセトンリメタノ
ール容量比）の場合には通常完全な溶液が生成する。し
かし溶媒中のアセトン濃度が大きくなると目的とする環
状生成物の一部は析出してしまう。ステップ（２）にお
ける溶液はアルカリの添加終了後、反応を完全に完結さ
せるため約１時間攪はんを継続することが望ましい。ス
テップ（２）の反応温度も余り厳密ではない。一般には
室温でアルカリの添加を行なうがより高温、あるいは低
温を採用しても良い。最良の結果を得るためにはステッ
プ（２）で得られた液をステップ（３）の回収操作以前
に淵過して固形不純物を除去することが必要である。沖
過前に溶液を活性炭処理して着色不純物を除去しても良
い。本発明の方法におけるステップ（１）およびステッ
プ（２）は窒素化で行なつて酸化およびそれによる着色
不純物の生成を抑制することが望ましい。

ステップ（２）で得られる目的生成物は反応混合物から
析出させることによつて回収される。析出は環状塩が溶
解しない有機溶媒を添加することによつて行なう。

その目的に適した溶媒はアセトン、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール、エタノール、ｔ−ブタノール、アセ
トニトリル、酢酸エチルおよびメチルイソブチルケトン
等である。好ましい溶媒はアセトンおよびイソプロパノ
ールである。ステップ（３）の操作に最も好ましい溶媒
はアセトンである。好ましい実施方法においては目的と
する環状塩を含有する溶液を攪はんしつつ大過剰の析出
用溶媒中に注ぐ。次いで式１の目的環状塩はろ過、回収
し、適当な有機溶媒（例えばアセトンあるいはイソプロ
パノール）で洗浄し、適当な方法で乾燥する。代表的な
乾燥方法は真空下５０−５６℃で２４一酩時間乾燥する
か、６０℃でお時間空気乾燥する方法である。他の回収
方法はステップ（２）の反応混合物を凍結乾燥するか、
あるいは蒸発させる方法である。しかし上記の析出方法
が最も純度の良い生成物を与える。本発明のアルカリ金
属塩は固体状態において熱的に安定であり、水への溶解
度が高く、水溶液の−安定性が大きく、さらに種々のグ
ラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して試験管テ
ストおよび生体テストで抗生物活性をもつ７一〔Ｄ−α
−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸の薬剤の調製
にも使用される。

本発明において最も好ましい化合物であるナトリウム塩
は水に対して５００ｍｇＩｍｔ活性まで溶解する。

２５０ｍ９１ｍ１活性（ＰＨ７−８）の塩の水溶液は十
分許容し得る安定性を有している。

すなわち室温における２−４時間後の活性の低下率は１
０％以下てある。濃度２５ｍｇＩｍｔ活性（ＰＨ７−８
）においては室温において４−６時間安定であり、１０
ｍ９１ｍ１活性においては室温で６−８時間安定に存在
し得る。稀薄な水溶液においては本発明の化合物はその
出発原料であるセフアロスポリンに加水分解する。

セフアロスポリンとはすなわち７一〔Ｄ−αーアミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルホン酸である。式１の化合物の
活性は出発原料であるセフアロスポリンの活性と本質的
に同一である。本発明の化合物を経口、および皮下投与
した場合の血中濃度はセフアロスポリンの場合に比較し
て若干低いが、以下の表に示すごとく有効な抗生物質と
して作用するに十分な濃度である。本発明の他目的は式
１の化合物および水に溶解させた際のそのＰＨ値が約５
−６となるに必要な量の薬剤的に許容し得る水溶性の固
体有機酸より成り、水に溶解して皮下投与抗生剤として
好適な薬剤組成物を与えることである。上記の式１の塩
および有機酸より成る乾燥混合物は水に溶解させて皮下
投与に適した高濃度（例えば５００ｍ９１ｍ１まで）の
溶液を得る。

本発明の組成物は式１の化合物と水溶液のＰＨ値を約５
−６とするに十分な量の薬剤的に許容し得る水溶性固体
有機酸を混合することによつて得られる。組成物中の有
機酸は無毒て水溶性の固体有機酸であればよい。

その代表例はクエン酸、タルタル酸、グリシン塩酸塩、
アスコルビン酸、コハク酸、等である。式１の化合物と
有機酸との正確な比は酸の化学および物理的物性値、す
なわち酸性度、溶解性等によつて決まる。

一般に好ましいＰＨ値５−６を得るには有機酸を式１の
化合物に対して約４−６Ｗｔ％使用すれば良いことが判
明した。本発明によつて与えられるアルカリ金属塩一有
機酸混合物は式１の化合物それ自身の調製にとつても有
利である。

混合物は水に溶解した際の水溶液の安定性が大である。
従つて式１のナトリウム塩へのクエン酸の添加は２５０
ｍｇＩｍ１水溶液の有効安゛定時間を約４時間から約８
時間まで延長する。式１の化合物は組成物と同様多種の
グラム陽性およびグラム陰性バクテリアによつて起る家
きんおよび人間を含む動物の細菌性疾病の治療に有効な
抗生剤である。上記化合物および組成物は家畜・の飼料
の栄養添加剤および家畜の乳線、炎の治療剤としても有
効である。本発明の塩および塩一有機酸混合物は活性成
分の他に薬剤的に許容され得るキャリヤーあるいは稀釈
剤と共に調合し得る。

化合物は経口投与してフも良いし、また皮下投与しても
良い。しかし水への溶解性が大きいことから皮下投与の
方が好ましい。人間の細菌性疾病の治療においては化合
物および組成物は１日あたり３−４回に分割して約５一
２０ｍｇＩｋ９１ｄａ毀与する。投与単位はその場合活
性成分で１２５ｓ２５０あるいは５００ｍ９である。７
一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５
−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸メ
タノール和物還流コンデンサー、オーバーヘッド攪はん
機および温度計を備えた三ツロフラスコに良く混合した
８．３６Ｖ（０．０５モル）のＤ−（一）−ｐ−ヒドロ
キシフェニルグリシンおよび３．０２ｙ（０．０７５モ
ル）の酸化マグネシウムおよび１２０ｍ１の５０％ジオ
キサン水溶液を装入した。

混合物を１時間攪はんし、次いで１０．７４ダ（イ）．
０７５モル）のｔ−ブトキシカルボニルアジドで処理し
た。混合物を次いで窒素化で４５−５０℃に１７時間加
熱した。溶液を４００ｍ１の水で稀釈し、３００ｍ１の
酢酸エチルで２回抽出した。水相を１０％のクエン酸溶
液でＰＨ４まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させた。水性
混合物を４００ｍ１の酢酸エチルで３回抽出した。溶液
をＮａ２ｓＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物
を“スケリーソルグ（ＳｋｅｌｌｙｓＯｌｖｅ）Ｂ″中
に分散させて精製し、Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸を固形物
（１０．４ｙ１７８．５％）として得た。１００ｍ１の
乾燥塩化メチレン中に６．０ｙ（１９７７１，ｍ０１）
の７ーアミノー３−（１，２，３−トリアゾールー５−
イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸を分
散させた分散液中に８．５ｍ１の１，１，１，３，３，
３ーヘキサメチルジシラザン（４０．９ｍｍ０１）を加
えた。混合物を攪拌し、透明な溶液が得られるまで４時
間加熱還流した。溶．媒を蒸発させ、生成した残留油状
物を室温て一晩高真空脱気した。泡状の残留物を８５ｍ
１（７）ＴＨＦに溶解して、１５。に冷却し、次いで次
段階の反応混合物中に導入した。Ｄ−α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノーα−．（４−ヒドロキシフェニル）
酢酸（４．４ｇ、１６．５Ｔｒ１，ｍ０りを１４５ｍ１
の乾燥ＴＨＦに溶解した。

溶液を攪拌し、−２００に冷却した。Ｎ−メチルモルホ
リン（１．６ｙ１１６７ＴＬｍ０１）およびイソブチル
クロロホーメート（２．３ｙ、１６．８７ｎｍ０１）を
連続して反応混合・物の温度が約−１０゜Ｃを越えない
ような速度で加えた。得られた混合物を−１７〜−１５
うで２紛間攪拌した。その混合物を次いで−２０５に冷
却し、シリル化７ーアミノー３−（１，２，３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カ
ルボン酸のＴＩ＋ｌ′溶液を一度に加えた。温度は−１
７まで上昇した。温度が０℃に上昇するまで外部冷却を
停止した。この時点で氷浴冷却を開始し、２−３℃で３
時間混合物を攪はんした。次に外部冷却を行なうことな
く攪拌を一時間行ない、その間に温度は２０なまで上昇
した。３０ｍ１のメタノールを加え室温でｌ紛間攪はん
した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を３００ｍ１の
酢酸エチルノに分散させた。懸だくした固形物を酒別し
た（１１．８ｙ）酢酸エチル溶液をＮａＨＣＯ３溶液（
５％）で３回抽出した。重炭酸ナトリウム溶液を統合し
、氷浴中で冷却し、酢酸エチルで相分離させ、４２．５
％のＨ３ＰＯ４でＰＨ２．５まで酸性化させた。・両相
を振とうし、次いで別けた。酢酸エチル溶液は硫酸ナト
リウム中を通過させることによつて乾燥し、次いで１５
−２０ｍ１まで蒸発させた。この溶液はエルレンマイヤ
ーフラスコ中の４００ｍ１のシクロヘキサン中に滴下し
た。１１満間攪はん後、析出・した固形物を淵過、収集
した。

収集した固体７一〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３一（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸を空気乾乾燥した
。１．７５ｙ０ ７−〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノーα−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエムー４−カルボン酸、３．５ｆを８０ｍ１のギ酸（
９８−１００％）に溶解し、室温で２時間攪はんした。

ギ酸を蒸発させた（４０℃を越えないようアスピレータ
減圧下で）後、最終的には３０ｍ１のトルエンと３回共
沸蒸留させた。固形分をＰ２Ｏ５上、高真空下で乾燥し
た。３．５ダの泡状物を得た。

泡状物２ｙを３００ｍ１ｆ）Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ（８：
２）と共に攪拌した。溶液を？過して少量（４）．３ｙ
）の固形分を除去し、７００ｍ９の６４グルコ（Ｄａｒ
ｋＯ）ＫＢ″活性炭で処理し、ケイソウ土（゜“セライ
ド）でろ過し、凍結乾燥して０．９ｙの粗７一〔Ｄ−α
−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３ーセフエムー４−カルボン酸を得た。以下
の操作で結晶化させた。０．２ｙの粗生成物を分散させ
た６ｍｌの９９％メタノールを試験管内で加熱、沸とう
させた。

直に加熱を停止し、シートと共に溶融分散精製させた。
溶融物は結晶化した。このようにして０．４００ｙの粗
生成物から精７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−ト
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルボン酸０．２１１ｙを得た。５６工／１？Ｐ２へ
上で２０時間乾燥した。

Ｍ．ｐ．〉２００６（分解）ＩＲおよびＮＭＲは目的物
のそれと一致した。ＮＭＲより１１３モルのメタノール
が存在していることが判明した。元素分析値：計算値（
Ｃｌ８Ｈｌ８Ｎ６Ｏ．Ｓ２．Ｈ２Ｏ．ｌｌ３ＣＨ３ＯＨ
として）Ｃｌ４４．８３；Ｈｌ４．３８；Ｎｌｌ７．ｌ
Ｏ；Ｓｌｌ３．Ｏ９実測値：Ｃｌ４３．９７；Ｈｌ４．
３６；Ｎｌｌ５，８４； Ｓｌ６．ｌ８６．５ｙの７一
〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノーα−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオ′チル）−３−セフエ
ムー４−カルーポン酸を１７５ｍＬの部−１００％ギ酸
に無水条件下で溶解した。

混合物を室温で２．５時間攪拌した。その溶液の一部１
２５Ｔｎ１を減圧下で蒸発させてコハク色の油状物を得
た。その油状物を次いで７０ｍ１のトルエンで３回、減
圧下で共沸蒸留させた。残留物を；水−メタノール（８
０：２０）溶液７００ｍ１中に懸だくさせ、固形物がほ
とんど溶解するまで攪はんした。次いで沖過した。ｐ液
は１．５ｙの“゜ダルゴ活性炭で約２紛間処理した。活
性炭は“゜セライト゛床で洒別した。溶液は９個の１０
０ｍ１刃底フラスコ凍結乾燥した。凍結乾燥生成物の重
量は２．４１５ｙであつた。これを０．２００ｙのバッ
チにより既述の方法て再結晶した。そして全量０．９２
３ｙの７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
ールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カル
ボン酸を得た。ＮＭＲは１１３モルのメタノールが共存
する目的物と一致した。元素分析：計算値（Ｃｌ８Ｈｌ
８Ｎ６Ｏ５Ｓ２．Ｈ２Ｏ．ｌｌ３ＣＨ３ＯＨとして）Ｃ
ｌ４４．８３；Ｈｌ４．３８；Ｎｌｌ７．ｌＯ；Ｓｌｌ
３．Ｏ９実測値：Ｃｌ４５．７７、４４．３６；Ｈｌ４
．４４、４．３４；Ｎｌｌ６．６ｌ、１６．５２；Ｓｌ
ｌ３．Ｏｌ、１３．０１７−〔Ｄ−α−アミノーα一（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエムー４−カルボン酸の結晶性メタノール和物の調製
１５０ｙの７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリ
アゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−
カルボン酸をメタノ−ルー水（９５：５）溶液２５０ｍ
１に２２−２５℃でスラリー化させた。

２速かに攪はんしつつ濃塩酸を加えてＰＨ値を１．３−
１．５とした。

溶液または凝似溶液を得た。３ トリエチルアミンでＰ
Ｈ値を１．７に調整した。

４７．５ｆ１の活性炭（゜゜グルコＧ６Ｏ゛）を加え０
．５時間処理した。

５活性炭を淵別し、それを７５ｍ１のメタノールで洗浄
し、洗浄液を枦液に加えた。

６ ステップ（５）で得た混合液を激しく攪はんしつつ
トリエチルアミンを５分間かけて加え、ＰＨを４．５と
した。

１−３分で結晶化が始まつた。

混合物を１時間スラリー化させた。７結晶をろ過によつ
て回収し、１００ｍ１のメタノールで洗浄し、５６℃で
２＠間真空乾燥した。

生収率７５−９０％：生活性：８５０−９００ｍＣｇ１
Ｔｎ９；ＮＭＲ−１Ｒ１モルのメタノールが付加した化
合物と同一。水分（ＫＦ）＝２−４．０％１−〔Ｄ−α
−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフ〔ニル）アセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−トノアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフエー４−カルボン酸の結晶性１，２
−プロピレン１゛りコール和物の調製１２０ｙの７一〔
Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イ
ルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸のメタ
ノール和物（上記の方法によつて合成）を１５０一２０
０ｍ１のプロピレングリコールー水（７５一２５）溶液
に２０−２５℃でスラリー化した。

シ 濃硫酸を加えて液のＰＨ値を１−１．２とし、溶液
または凝似溶液を得た。トリエチルアミン（ＴＥＡ）を
徐々に加えてＰＨを１．７−１．８とした。

５ｙの“グルコＧ−６０゛を加え、混合物を０．？間ス
ラリー化した。

活性炭をろ過、除去し（枦過速度が小さいため、１８．
５ｃ７ｎのＳＳＮＯ．５７６の枦紙が推しようとされる
）た。活性炭のフィルターケーキを４０ｍ１のプロピレ
ングリコールー水（７５−２５容量比）溶液で洗浄した
。．洗浄液を戸液と統合した。ステップ（２）、（３）
および（４）は５時間以内に終了する必要がある。５上
記混合液を激しく攪はんしつつトリエチルアミンを加え
て１紛間でＰＨ値を４．５とした。

結晶が１−３分で生成した。混合物を１時間スラリー化
させた。６７−〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリ
アゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−
カルボン酸のプロピレングリコール和物の結晶をｐ過回
収した。

枦過速度は小であつた。結晶は５０ｍ１の７５％プロピ
レングリコール、５０ｍ１のメタノール、５０ｍ１のア
セトンで次々と洗浄し、５６℃で２橋間真空乾燥した。
生物的収率８０−９５％、７一〔Ｄ−α−アミノーα一
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕一３−（１
，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−
セフエムー４−カルボン酸プロピレングリコール和物の
特性値ａ生活性（ＢｌＯ−Ａｓｓａｙ）＝７５０−７９
０ｍｃｇ１ＴｒＬｇｂＩＲ−ＮＭＲ＝プロピレングリコ
ールが１．３−１．５モル（１７−１９％プロピレング
リコール）含有されている目的化合物と一致。

３−トリアゾール側鎖の損失は無い。

ｃ水分（Ｋ．Ｆ）＝１−３．０％ ｄ結晶性＝１００％、微結晶、三角柱 ＥＭ．Ｐ．＝１８２−１８４℃（Ｄ．熱ステージ（ＨＯ
ｔｓｔａｇｅ））ｆ 〔α〕ｔ（Ｃ＝１％；ＩＮ−ＨＣ
ｌ）＝＋５３Ｈｇ水溶性＝約１０ｍ９１ｍ１（２３゜Ｃ
）ｈ高温下での貯蔵による生活性の低下：１００℃、２
＠間＝〈６％；４８時間＝く１２％；５６℃、１ケ月＝
〈１０％。

結晶性プロピレングリコール溶媒和物からの結晶性メタ
ノール和物の調製上記方法で調製した７一〔Ｄ−α−ア
ミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸のプロピレングリ
コール化物５０ｙを２５０ｍ１の９５％メタノ−ルー水
に２２−２５℃でスラリー化した。

激しく攪はんしつつ濃硫酸を加えてＰＨ値を１．１−１
．５とし、それによつて溶液あるいは凝似溶液が得られ
た。トリアゾールでＰＨ値を１．７に調整し、７．５ｙ
の活性炭を加えて０．５時間スラリー化した。活性炭を
ｐ別し、それを７５ｍ１のメタノールで洗浄した。洗浄
液は枦液に加えた。（塩化水素の添加からこの操作まで
５時間以内に終了する必要がある。）上記統合液を激し
く攪はんしつつトリエチルアミンを加えて５分間でＰＨ
値を４．５とした。結晶化は１一３分以内に開始する。
混合物を１時間スラリー化し、結晶を戸別し、１００ｍ
１のメタノールで洗浄し、５６℃で？時間真空乾燥する
。生物収率７５−９０％；生活性＝８５０−９００ｍｃ
ｇＩｍ９．；ＮＭＲ−１Ｒ＝１モルのメタノール付加体
と一致；水分（Ｋ．Ｆ．）２−４．０％。結晶性７一〔
Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イ
ルチオメチル）−３ーセフエムー４−カルボン酸セスキ
水和物の調製７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３ート
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルボン酸メタノール和物（１５ｙ）を６０ｍ１の水
にスラリー化させた。

心のＮａＯＨを添加してＰＨを６．５まで上昇させ、混
合物を２００メッシュのスクリーンを通過させた。反応
混合物を室温で２時間スラリー化させ、この間ＰＨを６
．５に保持した。結晶を枦過によつて除き、それを２０
ｍ１の水で”洗浄し、３７℃で２４！Ｉｆ間空気乾燥し
て１１．５ｑの結晶性標記化合物を得た。生活性９２４
ｍｃｇＩＴｎｇ（平均値）．水分（Ｋ．Ｆ．）＝５．２
６％、ＮＭＲ．ＩＲの結果から生成物が目的物と一致し
ていることを確認し、またメタノールは全く含まれてお
らず、プロピレーングリコールがトレース量含有されて
いることを認めた。結晶性７一〔Ｄ−α−アミノーα−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１
，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３一
ｂセフエムー４−カルボン酸セスキ水和物の調製および
その他の結晶性水和物の生成７一〔Ｄ−α−アミノーα
一（ｐ−ヒドロキシエニル）アセトアミド〕−３−（１
，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−
セフエムー４−カルボン酸メタノール和物（２００メッ
シュ；１０．０ｙ１実質上プロピレングリコールを含有
しない）を室温（２０−２５ピＣ）で脱イオン水にスラ
リー化させた。

液を激しく攪はんしつつ４０％ＮａＯＨを徐々に加えて
ＰＨ値を６．３−６．７とした。その混合物をＰＨ６．
３−６．７で２時間スラリー化した。結晶をｐ過によつ
て除去し、水で洗浄し、室温で２４時間空気乾燥した。
収率７５−８０％で生活値９５０−１０００ｒＴ１Ｃｇ
Ｉｍ９の結晶７一〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕一３−（１，２，３−ト
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルボン酸２水和物を得た。ＩＲおよびＮＭＲより生
成物の構造を確認し、目的物と一致していることを確め
た。またメタノールは含まれておらず、トレース量のプ
ロピレングリコールを認めた。水分（Ｋ．Ｆ．）＝６．
５６２水和物の試料３７℃で２時間空気乾燥して結晶７
一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５
−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸を
得た。Ｈ２Ｏ（Ｋ．Ｆ．）＝４．２６。第２の試料を４
５゜Ｃで２４時間空気乾燥して結晶性セスキ水和物を得
た。

Ｉ（２０（Ｋ．Ｆ．）＝５．５２水和物の試料を５６℃
で２＄ｆ間空気乾燥して７一〔Ｄ−α−アミノーα−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエムー４−カルボン酸の結晶性１水和物を得た。Ｈ２
Ｏ（Ｋ．Ｆ．）を４．３８。（１水和物の理論水分は３
．７５％）。２水和物の試料をＰ２Ｏ５上室温で真空乾
燥し、７一〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミ下〕−３−（１，２，３−トリアゾ
ールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カル
ボン酸の結晶性ヘミ水和物を得た。

Ｈ２Ｏ（Ｋ．Ｆ．）＝２．６３．（理論値は１．９１％
）。２水和物の試料を５６゜Ｃて２麟間真空乾燥して結
晶性ヘミハイドレートを得た。

Ｈ２Ｏ（Ｋ．Ｆ．）＝１．６−２．０。以下実施例によ
つて本発明を説明するが、本発明はこれらによつて限定
されるものでは無い。

例１３ｙの結晶性７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３
−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸のメタノール和物を６０％アセトンお
よび４０％メタノールより成る溶媒システムにスラリー
化させた。

そのスラリーに４０％２−エチルヘキサノエート（ＳＥ
Ｈ）イソプロパノール溶液を加え、１紛間で溶液を得た
。溶液を室温で２．５時間攪はんした。次いでその溶液
を激しく攪はんしつつ３００ｍ１のアセトンに注いだ。
生成した非晶質物質を沖別し、７５ｍ１のアセトンで洗
浄し、室温で２橋間真空乾燥して３１の生成物を得た。
これはＩＲおよびＮＭＲの結果からナトリウムJヨ黶i２
，２−ジメチルー４−ｐーヒドロキシーフエニルー５−
オキソー１−イミダゾリジニルー３−（１，２，３−ト
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルボキシレートであることが判明した。生活性＝６
９４−７０３ｎ１ｃｇＩｍ９ 水分（Ｋ．Ｆ．）＝２．１８％ Ｎａ灰分＝５．７３％ 例２ １ｇの７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
ールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カル
ボン酸メタノール和物および１５ｍ１の６０％アセトン
ー４０％メタノールの混合溶媒より成るスラリーに０．
９ｍ１の１０％ＮａＯＨメタノール溶液を５分間で加え
た。

得られた凝似溶液を室温で一時間スラリー化した。次い
で５０℃に１０分間加熱し、２５℃に冷却し、室温で一
時間保持した。少量の固形分をろ過除去した。次いで戸
液を激しく攪はんしつつ１００ｍＬのアセトンに加えた
。非晶質の固体をろ過、除去し、２５ｍ１のアセトンで
洗浄し、５６℃で２４Ｊ３！間真空乾燥した。０．７５
ｙのナトリウムJヨ黶i２，２−ジメチルー４−ｐ−ヒド
ロキシフェニルー５−オキソー１−イミダゾリジニルー
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３−セフエムー４−カルボキシレートを得た。

ＩＲおよびＮＭＲ分析によつて確認゛した。生活性７２
０−７４４ｍｃｇ／Ｍ９ 水分（Ｋ．Ｆ．）＝１．９２％ Ｎａ灰分＝４．１２％ 例３ ４ｙの結晶プロピレングリコール化７一〔Ｄ−α−アミ
ノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３−セフエムー４−カルボン酸を２０ｍ１のアセト
ン−メタノール（８０：２０容量比）および１２ｍ１の
４０％ＳＥＨ／イソプロパノールより成る混合溶媒にス
ラリー化させた。

２紛間で溶液となつた。

その溶液を室温で更に１時間攪はんした。その溶液に０
．８ｙの゜“グルコＧ−６０゛活性炭を加え混合物を０
．時間スラリー化した。活性炭をろ過、除去し、１０ｍ
１のアセトン−メタノール（８０：２０）で洗浄した。
洗浄液を戸液に加えた。その混合液を更に１時間攪はん
した。上記混合液の半量を激しく攪はんしつつ２００ｍ
１のアセトン中に加えた。非晶質の析出物を酒過除去し
、１０ｍ１のアセトンで洗浄し、５６℃で２橢間真空乾
燥して１．６ｙの７一〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３
−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸のアセトン反応生成物ナトリウム塩を
得た。生活性＝６７４ｍｃｇ１ｍ９ 水分（Ｋ．Ｆ．）＝２．５２％ Ｎａ灰分＝６．７７％ ＩＲおよびＮＭＲの結果から試料中に少量のＳＥＨおよ
びプロピレングリコールが存在していることが判明した
。

他の半量を２００ｍ１のイソプロパノールに加えた。

析出物を回収し、洗浄し、上記のごとくして乾燥し、１
．６ｙの目的とするナトリウム塩を得た。生活性＝６５
６−７１０ｒｎｃｇＩｍｇ 水分（Ｋ．Ｆ．）＝２．３５％ Ｎａ灰分＝６．２０％ ＩＲおよびＮＭＲの結果から少量のＩＰＡおよびプロピ
レングリコール不純物の存在が認められたが、ＳＥＨは
認められなかつた。

例４ 方法 １１０ｙの結晶７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３−
トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー
４−カルボン酸プロピレングリコール化物を窒素化、５
０ｍ１の６０％アセトンー４０％メタノール中で激しく
攪はんした。

２８．７５ｍ１の１０％（ＶＯｌ％）水酸化ナトリウム
メタノール溶液を３０−４紛かけて激しく攪はんし．つ
つ加えた。

溶液あるいは凝似溶液が得られた。３溶液または凝似溶
液を室温でさらに１時間攪はんし、研磨剤でろ過した。

４上記溶液を殺菌沖過して発熱物質およびバク４テリヤ
を除去した。

ステップ（３）および（４）の所要時間は３時間以上、
４．時間以下であるべきである。５滅菌条件下において
ステップ（４）の無菌溶液を３５０ｍ１の無菌のアセト
ン中に１紛間で加え、激しく攪はんする。

非晶質の物質が析出する。６５分間攪はんし、析出物を
淵過によつて除去する。

フィルターケーキはクラックが入り、チヤネリングを起
し易いので平滑に押える必要がある。そして７５ｍ１の
無菌アセトンの洗浄する。７無菌オープン中で生成物を
５０−５６℃、２４時間真空乾燥する。

７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー
５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸
のアセトン反応生成物ナトリウム塩８．８ｙを得る。

生活性＝７２０−JモV０ｒｒ１ｃｇＩｍ９水分（Ｋ．Ｆ
．）＝２−４．０％ Ｎａ灰分＝４−４．７ 水への溶解性＝４００ｍ９１ｍ１以上．（ＰＨ７．４−
８．０）．β−ラクタムおよび３−トリアゾール側鎖は
結合している。

例５ 皮下投与用ナトリウムJヨ黶i２，２−ジメチルー４−ｐ
−ヒドロキシフェニルー５−オキソー１−イミダゾリジ
ニル）−３−（１，２，３ートリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３−セフエムー４−カルボキシレートとク
エン酸（ラベル表示２５０Ｔｎｇ１ｍ１の７一〔Ｄ−α
−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕一３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸）成分ナトリ
ウムーJヨ黶i２，２−ジメチルー４−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルー５−オキソー１−イミダゾリジニル）−３−セ
フエムー４−カルボキシレート、１００メッシュ無菌
＊０．２５０ｆ無菌、無水クエン酸、１
００メッシュ ＊＊０．０５０ｆ＊ ナトリウム塩使用
量を以下のとおり計算する。

０．２５０グラム×１０００＝単一１ｍ１投与あたりの
ナトリウム塩の効力（ＭｃｇＩｍ９）＊＊ＰＨ５．５を
得るに必要な量の概略値．許容されるＰＨ領域は５．２
−５．９方法 （１）全重量を使用前に２重チェック （２）無菌でリント（１ｉｎｔ）の無い装置（３）使用
前にブレーグ一室に過酢酸をブレンドする。

（４）相対湿度は５０％あるいはそれ以下とすべきであ
る。

（５）無菌の粉砕器（例えばフイツツミル（Ｆｌｔｚｍ
ｉｌｌ）および無菌のブルーを用いてほＳ゛１００メッ
シュの粉末を得る。

注 ナトリウム塩は非晶質であり、６０メッシュのブル
ーは容易に通過せず、分級あるいは取扱いの際に著しく
荷電する。

（６）無菌の粉砕したモノナトリウム塩を適当な無菌の
ブレンダーに装入する。

ブレンダーは粉末中の荷電を放電させるよう接地しなけ
ればならない。（７） 滅菌状態において無菌の無水ク
エン酸（ほＳ゛１００メッシュ）を加える。

（８）完全に混合するよう、少くとも５時間ブレンドす
る。

（９）適当な無菌の容器に入れ、貯蔵する。

００正式のガラス容器に満たしストッパーの付いたキャ
ップをかぶせる。

例６ 例５の方法において０．３６０ダのナトリウムJヨ■■ ■（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボキシレートおよび０．０１
８ｙのｄ−タルタル酸（Ｔａｒｔａｒｉｃａｃｉｄ）を
ブレンドした。

０．８ｍ１の脱イオン水を加えると透明でコハク色のＰ
Ｈ５．Ｏの溶液が得られた。

水に溶解した１ｍ１中には２５０ｍ９１ｍＬの活性成分
を含有する。例７ 例５の方法で１．０８ｙのナトリウムJヨ黶i２，２−ジ
メチル−４−ｐ−ヒドロキシフエニル一５ーオキソ一１
−イミダゾリジニル）−３−（１，２，３−トリアゾー
ル−５−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カルボ
キシレートおよび０．０５ｙのグリシン塩酸塩をブレン
ドした。

２．２５ｍ１の脱イオン水を添加するとＰＨ５．５で透
明なコハク色の溶液が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはナトリウムまたはカリウムである）で示さ
   れる化合物。 ２ Ｒがナトリウムである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３ Ｒがカリウムである特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。 ４ 皮下投与抗生剤としての使用のために水に溶解する
   に適当な薬剤組成物において式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （ここでＲはナトリウムまたはカリウムである）で示さ
   れる化合物および水に溶解した際の組成物のｐＨ値が５
   −６である量の固体で薬剤的に許容し得る水溶性の有機
   酸より成る組成物。 ５ 固体有機酸が式 I の化合物の４−６ｗｔ％存在す
   る特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６ 化合物 I がナトリウム７−（２，２−ジメチル−
   ４−ｐ−ヒドロキシフエニル−５−オキソ−１−イミダ
   ゾリジニル−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イ
   ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
   である特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７ 固体有機酸がクエン酸である特許請求の範囲第６項
   に記載の化合物。 ８ 固体有機酸がクエン酸である特許請求の範囲第７項
   に記載の組成物。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはナトリウムまたはカリウムである）で示さ
   れる化合物の製造方法において以下の連続した各ステッ
   プ、すなわち（１）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
   ヒドロキシフェニル）−アセトアミド〕−３−（１，２
   ，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
   エム−４−カルボン酸またはその溶媒和物、あるいは水
   和物をアセトンおよびアセトンと混和し得る溶媒（ここ
   でアセトンと混和し得る溶媒とは式 I の好ましい最終
   生成物の良溶媒であり、全溶媒中２０ｖｏｌ％以上存在
   している）より成る溶媒システム中にスラリー化させ、
   （２）このアセトンスラリーにナトリウムあるいはカリ
   ウム塩基を加えてｐＨ値を約５−７．５として式 I の
   塩を溶液中に生成させ（ここで塩基はｐＨ値が７．５以
   上となるよう加えるべきではない）、（３）上記塩が溶
   解しない有機溶媒を加えて目的とする塩を析出させるこ
   とより成る方法。 １０ アセトンと混和し得る溶媒がメタノールまたは水
   である特許請求の範囲第９項に記載の方法。 １１ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
   ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボン酸出発物質がメタノールまたはプロピレングリコー
   ル溶媒和物またはセスキ水和物である特許請求の範囲第
   １０項に記載の方法。 １２ ステップ（２）で使用される塩基が水酸化ナトリ
   ウム、水酸化カリウム、ナトリウム２−エチルヘキサノ
   エートあるいはカリウム−２−エチルヘキサノエートで
   ある特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３ ステップ（３）における有機溶媒がアセトンまた
   はイソプロピルアルコールである特許請求の範囲第１２
   項に記載の方法。 １４ 下式 （ここでＲはナトリウムである）の化合物の製造方法に
   おいて以下の連続した各ステップ、すなわち（１）７−
   〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
   セトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール−５−
   イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボをメタノ
   ールまたはプロピレングリコール溶媒和物あるいはセス
   キ水和物の形でアセトンおよびメタノールより成る溶媒
   システム（ここでメタノールは全溶媒中２０ｖｏ１％以
   上存在している）中にスラリー化し、（２）アセトンス
   ラリーを攪はんしつつそれにあらかじめ調製した水酸化
   ナトリウムのメタノール溶液を徐々に加えて液のｐＨ値
   を約５−７．５として溶液中に式 I の目的化合物を生
   成させ、（３）アセトンを加えることによつて目的とす
   るナトリウム塩を溶液から析出させることより成る方法
   。 １５ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
   ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボン酸出発物質がメタノールまたはプロピリングリコー
   ル溶媒和物である特許請求の範囲第１４項の方法。 １６ ステップ（１）における溶媒システムが６０％ア
   セトン−４０％メタノール（Ｖ／Ｖ）混合物である特許
   請求の範囲第１５項の方法。 １７ ステップ（２）において得た溶液をステップ（３
   ）のアセトン添加前に濾過する特許請求の範囲第１６項
   の方法。 １８ ステップ（２）において得た溶液を濾過前に活性
   炭で処理する特許請求の範囲第１７項の方法。 １９ ステップ（１）および（２）を窒素下で行なう特
   許請求の範囲第１８項に記載の方法。