JPS6052717B2 - 抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸の新規な水溶性の医薬として使用可
能な形態に関するものてあり、それは（１）水を添加す
ると非経口投与用の真の溶液が得られ、（２）固体状態
において使用可能な熱安定性を有し、（３）水溶液の形
で室温において少なくとも数時間の有用な寿命を有しそ
して（４）静脈内又は筋肉内注射の際筋肉又は静脈の刺
激があまりないか又は全くない。

更に詳細には本発明は、７一〔Ｄ−α−アミノーα一（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエムー４−カルボン酸のアセトアルデヒド反応生成物
のアルカリ金属塩、特にアセトアルデヒド反応生成物の
アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩を提供
する。本発明のアルカリ金属塩は式 （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の好適なナ
トリウム又はカリウム塩の形として（１）７一〔Ｄ−α
−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸或はその溶媒
和物又は水和物の水性懸濁液をアセトアルデヒド及び反
応混合物のＰＨを約５．５と８との間まで上昇させそし
て式１の所望の塩を溶液状態で生成させるのに十分量の
水溶性のナトリウム又はカリウム塩基で処理し；そして
（２）式１の所望の塩をこの溶液から回収することによ
りなる方法によつて製造することができる。

式１の化合物は、構造式に示されるように不斉中心を有
する。

その故に、式１の化合物はＤＬ混合物の形として或は個
々のＤ又はＬ異性体として存在することができる。上の
方法の工程（１）において使用される出発物質セフアロ
スポリンは、遊離酸双生イオン或は該双生イオンの水和
物又は溶媒和物を含む任意の形の７一〔Ｄ−α−アミノ
ーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３
−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）
−３−セフエムー４−カルボン酸であつてよい。

本発明中使用するのに好適な出発物質は、１９７詳１月
７日に提出した本発明者らの出願中の米国出願連番４３
１２５１号に開示されているメタノール及びプロピレン
グリコール溶媒和物及び１９７詳５月２４日に提出した
本発明者らの出願中の米国出願連番４７３０３鰐に開示
されているセスキ水和物である；この上記の２出願の全
開示を参照用に本明細書に包含させる。最も好適な出発
物質は、他の既知の形の７一〔Ｄ−α−アミノーα−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエムー４一カルボン酸に比しコストが低くかつ溶解速
度が大きい理由からメタノール溶媒和物である。セフア
ロスポリン出発物質の濃度は決定的ではなく、溶媒ｍｌ
当り約２５〜３００ｍｇのセフアロスポリン出発物質を
用いて良好な結果が得られている。出発物質は、表面積
及び反応速度を増大させるように、好適には粉砕又はふ
るいがけして微分割状態とし、最も好適には粉砕して２
００メッシュより小さい粒子径とする。セフアロスポリ
ン出発物質は、水中スラリとして水性懸濁液を生成させ
る。

工程（１）において水性懸濁液を使用する代りに、（１
）アルカリ金属塩最終生成物に対して溶媒であり、（２
）アセトアルデヒドと混和性であり、（３）セフアロス
ポリン出発物質及び最終生成物に対して化学的に不活性
てありそして（４）温和な乾燥などによつて最終生成物
から容易に除去し得る有機溶媒にセフアロスポリン出発
物質を懸濁させることである。用いてよい有機溶媒の例
は、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドで
ある。しかし、アルカリ金属塩最終生成物から残留有機
溶媒を除去することは困難であるので、出発物質は好適
には水性懸濁液として準備される。セフアロスポリン出
発物質を懸濁状態で得て後、アセトアルデヒド及び水溶
性アルカリ金属塩基、好適にはナトリウム又はカリウム
塩基（反応混合物のＰＨを約５．５と８との間まで上昇
させるのに十分な量）を添加することによつて式１の所
望門のアルカリ金属塩を溶液状態で生成させる。ＰＨが
この範囲内に上昇するに従つて、７一〔Ｄ−αーアミノ
ーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３
−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）
−３−セフエムー４−カルボノン酸とアセトアルデヒド
との反応生成物のアルカリ金属塩が生成し、溶解して行
く。工程（１）を実施する温度は決定的ではない。

最も便利にはこの反応は室温において行なわれるが、そ
れより高温又は低温を使用してよく、夫々反応時間の予
期される低下又は増大を伴なう。セフアロスポリン出発
物質モル当り約１モルのアセトアルデヒドが必要である
が、完成な反応を確実にするように必要な理論量のいく
らか過剰のアルデヒドを添加するのが好適である。

アセトアルデヒド対セフアロスポリン出発物質の最も好
適なモル比は１．３〜１．４：１である。アルカリ金属
塩は、（１）アルカリ金属陽イオン、好適にはナトリウ
ム又はカリウムイオンを生じ、かつ（２）反応混合物の
ＰＨを約５．５と８との間、最も好適には約６．７〜７
．２まで上昇させることができる任意の水溶性塩基であ
つてもよい。

所望の溶解性から好適な塩基はカセイソーダ又はカリで
ある。化合物１のトリアゾール部分は、母体のセフアロ
スポリンの場合程アルカリ性ＰＨにおいて不安定でない
が、高いＰＨにおいては開裂する。この理由から、ＰＨ
を約８より上に上昇させないようにして反応混合物に塩
基を添加する。好適には塩基は水溶液の形で使用し、Ｐ
Ｈ測定及び溶液に近いものの生成によつて反応の完了が
示されるまで攪拌下に反応混合物にゆづくり添加する。
使用される塩基の量は決定的ではないが、好適にはセフ
アロスポリン出発物質モル当り約１モルの塩基が使用さ
れる。最良の結果のためには工程（１）の終りに得られ
る溶液を回収工程（２）の前に枦過して不純物を除く。

枦過の前に、任意に溶液を活性炭で炭処理して着色不純
物の除去に役立たせてよい。次に沈澱又は凍結乾燥など
によつて水性又は非水性溶液から式１の所望の生成物を
回収する。

アルカリ金属塩の沈澱は、所望の塩が不溶性である、即
ち抗溶媒である有機溶媒の添加によつて実施することが
できる。上記の抗溶媒の例は、アセトン、イソプロパノ
ール、ｎ−プｏ／ぐノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、アセトニトリル、酢酸エチル及びメチルイソブチル
ケトンを包含する。沈澱工程中使用される溶媒は、アル
カリ金属塩の有意な分解を招かない条件下に最終生成物
から容易に除くことができるものでなければならない。
最も好適な抗溶媒はイソプロパノールである。抗溶媒は
、工程（１）から得られた溶液に添加してよく又は、別
法として又好適には、所望のアルカリ金属塩を含有する
溶液を攪拌下に大過剰の抗溶媒に添加する。次に式１の
アルカリ金属塩をｐ過によつて回収し、適当な有機溶媒
、例えばアセトン又はイソプロパノールで洗浄し、常用
の操作、例えば５０〜５６℃において２４〜絽時間真空
乾燥するか又は６０℃において北時間風乾することによ
つて乾燥する。沈澱による最終生成物の回収に代る操作
として、式１の塩を工程（１）において製造された溶液
の凍結乾燥によつて回収することもできる。式１の化合
物を製造する別法は （１）適当な有機溶媒（該溶媒は、７一〔Ｄ−α−アミ
ノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３−セフエムー４−カルボン酸のアセトアルデヒド
反応生成物のトリエチルアミン塩に対して溶媒であり、
式１のアルカリ金属塩に対して非溶媒である）中で７一
〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−セフエムー４−カルボン酸或はその
溶媒和物又は水和物の懸濁液を生成させ；（２）この懸
濁液をアセトアルデヒド及び７一〔Ｄ一α−アミノーα
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（
１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３
−セフエムー４−カルボン酸のアセトアルデヒド反応生
成物のトリエチルアミン塩を溶液状態で生成させるのに
十分量のトリエチルアミンで処理し；そして（３）溶媒
可溶性のナトリウム又はカリウム塩基を添加することに
よつてこの溶液から所望の式１のアルカリ金属塩を沈澱
させることによりなる。

上の方法において使用されるセフアロスポリン出発物質
は、最初に説明した方法に関して挙げた任意の形の７一
〔Ｄ−ａ−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−
イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸であ
つてよい。

好適な出発物質は、メタノール又はプロピレングリコー
ル溶媒和物及びセスキ水和物である。最も好適な出発物
質は、最初に挙げた方法におけるようにメタノール溶媒
和物である。出発物質の濃度及び粒子径は決定的ではな
いが、好適な条件は最初の方法に関して上述したとおり
である。７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カ
ルボン酸に対して溶媒であるが、所望の式１のアルカリ
金属塩に対して非溶媒である不活性有機溶媒中で出発物
質をスラリにする。

工程（１）に対して選択される溶媒は、好適には最終生
成物の有意な分解を招かない条件下に最終生成物から容
易に除去されなければならない。工程（１）に対して適
当な溶媒は、簡単な試験によつて決定することができる
。好適な溶媒は、容易に入手可能であり、比較的安価で
あり、上述した溶解性の要件を満たすのでメタノールで
ある。次に工程（１）において生成した懸濁液を、アセ
トアルデヒド、好適にはモル過剰そして最も好適にはセ
フアロスポリン出発物質モル当り約１．３〜１．４モル
のアセトアルデヒド及びアセトアルデヒドと７一〔Ｄ−
α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸との環状反
応生成物のトリエチルアミン塩を溶液状態で生成させる
のに十分量のトリエチルアミン塩を溶液状態で生成させ
るのに十分量のトリエチルアミンで処理する。

この反応混合物を、好適には少なくとも約３紛間攪拌し
て反応の完了を確実にする。使用されるトリエチルアミ
ンの量は決定的ではないが、好適にはセフアロスポリン
出発物質モル当り約１モルを使用する。工程（２）の反
応は、室温において行なうのが便利であるが、これより
高温又は低温を選択してよく、夫々反応時間の低下又は
増大を伴なう。程（２）において溶液又は溶液に近いも
のの生成の後、好適には反応混合物を上述した最初に挙
げた方法におけるように炭処理しそして沖過する。次に
所望の式１のアルカリ金属塩を溶媒可溶性のナトリウム
又はカリウム塩の添加によつてこの溶液から回収するこ
とができる。好適な塩は、約２〜比個の炭素原子を有す
る有機酸のナトリウム又はカリウム塩、例えば２−エチ
ルヘキサン酸、力フロン酸、オレイン酸、グリコール酸
、プロピオン酸、酢酸等のような酸の溶媒可溶性の塩で
ある。メタノール溶媒系に対して好適な塩は、２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウム又はカリウムであり、最も好適
にはアセトン又はイソプロパノールのようなメタノール
混和性の有機溶媒中これらの塩の溶液である。最も好適
なアルカリ金属塩は、イソプロパノール中２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム又はカリウムの溶液である。アルカ
リ金属塩は、溶液から最大量の沈澱を得るように十分量
を、好適にはゆつくりかつ攪拌下に添加する。沈澱の完
了が行なわれて後、反応混合物を、好適には少なくとも
約１時間、攪拌しそして次に沖過する。沈澱を適当な有
機溶媒、例えばメタノールで洗浄し、常用の操作、例え
ば５０〜５６℃において２４〜北時間真空乾燥するか又
は６０℃において２４〜４８時間真空乾燥するか又は６
０℃において４Ｗｆ間風乾することによつて乾燥する。
第二の方法を工程（２）においてトリエチルアミンを使
用することなく実施することもできる。

この変法においては７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３一（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸或はその溶媒和物又は水和物、好適
にはメタノール又はプロピレングリコール溶媒和物或は
セスキ水和物を、式１の生成物に対して非溶媒である不
活性有機溶媒、好適にはメタノール中で懸濁させ、次に
この懸濁液を、アセトアルデヒド（好適にはモル過剰）
及び溶媒可溶性のナトリウム又はカリウム塩基（該塩基
は、反応混合物のＰＨを約５．５〜８まで上昇させるの
に十分な量が添加される）で処理する。塩基として第二
の方法において好適とされるような上述したナトリウム
又はカリウム塩を使用・することが好適である。この変
法においてはセフアロスポリン出発物質は溶解して行き
、次にほとんど瞬間的に不溶性のアルカリ金属塩が析出
する。反応の完了時溶液が得られないので、好適には反
応混合物を約４５〜５０℃において数時間攪拌加・熱し
て最終生成物の最大の収量を確実にする。固体生成物を
ろ過によつて除き、洗浄しそして乾燥して所望の式１の
塩を得る。本発明のアルカリ金属塩は、７一〔Ｄ−α−
アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア）ミ
ド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸の医薬用処方
を提供するために使用することができ、このものは使用
可能な固体状態の熱安定性、高い水中の溶解性、十分な
水性安定性、静脈内又は筋肉内注射の際あまり又は全く
ない筋肉又は静脈の刺戟及び種々のグラム陽性及びグラ
ム陰性菌に対するすぐれた生体内及び試験管内抗菌活性
を有している。

式１のナトリウム及びカリウム塩は、水に溶解して少な
くとも２５０ｍ９１ｍ１の活性の比較的濃厚な溶液を形
成させることができる。

これらの塩の２５０ｍ９１ｍ１の活性の濃度（ＰＨ５．
７〜６．８）は、使用可能な水性安定性、即ち室温にお
いて少なくとも４時間く１０％の活性の損失を有する。
２５７７！９１ｍ１の活性の濃度（ＰＨ６．９）は、室
温において少なくとも８時間使用可能な安定性を有する
。

固体形態においては本発明の塩は５６℃において少なく
とも２週間そして４５℃において１ケ月間安定である。
希水溶液状態においては本発明の化合物は加水分解して
母体のセフアロスポリン、即ち７一〔Ｄ−α−アミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルボン酸になる。式１の化合物の
活性は、母体のセフアロスポリンの活性に実質的に等し
い。経口投与の際式１の化合物の血中濃度は母体のセフ
アロスポリンよりいくらか低いが、下の表に示すように
経口投与した時これらの化合物が有効な抗菌剤であり得
るのに十分高い。表は、筋肉投与の際式１の化合物の血
中濃度が母化合物と等しいかいくらか高いことを示す。
他の一面においては本発明は、水によつて再生した際非
経口投与用抗生物質処方とて適当な医薬用組成物を提供
し、該組成物は式１の化合物及び．固体の医薬として使
用可能な有機酸よりなり、該有機酸は水て再生した際処
方のＰＨが約５〜６となるような量が存在する。

上記の組成物中の式１の塩と有機酸との乾燥混合物は、
水で再生して高濃度、即ち少なくとも！２５０ｍ９１ｍ
ｔまでの非経口投与に適当な溶液を得ることができる。

本発明により提供される組成物は、式１の化合物を、水
で再生した際組成物のＰＨが約５〜６になるのに十分な
量の医薬として使用可能な水溶性の固体の有機酸と混合
することによつて・製造することができる。この組成物
中使用される有機酸は、任意の毒性のない水溶性の固体
の有機酸であつてよい。

適当な酸の例は、クエン酸、酒石酸、塩酸グリシン、ア
スコルビン酸、コハク酸等を包含する。本発明の組成物
中使用するのに最も好適な酸はクエン酸である。式１の
化合物と固体有機酸との厳密な割合は、選択される酸の
物理的及び化学的性質、例えば酸度、溶解度等によつて
きまる。

一般に式１の化合物の重量の約４〜６％の量の固体有機
酸を使用する時に、水で再生した際所望の５〜６のＰＨ
範囲が達成されることが見出されている。本発明のこの
面に従つて提供されるアルカリ金属塩一有機酸混合物は
、特に低濃度において、塩自体に比して増強された水性
安定性を有していることが見出されている。

かくして、２５ｍｇＩｍ１の濃度のナトリウム塩は室温
において８時間安定（く１０％の損失）なＰＨ６．９の
溶液を生じることが見出されている。しかし、ナトリウ
ム塩−クエン酸混合物の２５ｍ９１ｍ１の溶液（ＰＨ５
．７）は、室温において２橢間安定である。式１の化合
物並びに上記の組成物は、多くのグラム陽性及びグラム
陰性菌に起因する家禽及び動物（人を含む）の感染症の
処置に有用な強力抗菌剤である。

これら化合物及び組成物は、動物飼料中の栄養補給剤及
び牛の乳房炎処置剤としても価値がある。本発明の塩一
有機酸混合物は、活性成分の外に医薬として使用可能な
担体又は希釈剤を含有する医薬用組成物として処方する
ことができる。

これら化合物は経口的又は非経口的に投与することがで
きるが、高い水溶性から、非経口投与に特に有用である
。人の細菌感染の処置の場合には、これらの化合物及び
組成物を約５〜２０ｍ９／Ｋ９／日の量分服、例えば１
日３又は４回投与することができる。それらは、例えば
１２５、２５０又は５００Ｔｎ９の活性成分を含有する
投与単位の形て投与される。出発物質の製造７一〔Ｄ−
α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３ーセフエムー４−カルボン酸メタノール
溶媒和物の製造還流擬縮器、オーバーヘッド攪拌機及び
温度計を備えた３頚フラスコに、５０％水性ジオキサン
１２０ｍ１中Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン８．３６ｙ（０．０５モル）及び酸化マグネシウム
３．０２ｙ（０．０７５モル）の混合物をよく混合して
入れた。

この混合物を１時間攪拌し、次にアジ化ｔ−ブトキシカ
ルボニル１０．７４ｆ（０．０７５モル）で処理した。
次にこの混合物をＮ２気流中４５〜５００において１７
時間攪拌加熱した。この溶液をＨ２Ｏ４ＯＯｍｌで希釈
し、酢酸エチル３００ｍ１で２回抽出した。水相を１０
％クエン酸で酸性にし（ＰＨ４）、ＮａＣｌで飽和した
。この水性混合物を酢酸エチル４００ｍ１×３で抽出し
た。この溶液をＮａ２ｓＯ４上乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。残留物を「スケリゾルブＢ」でつぶして重量１０．
４ダ（７８．５％）の固体としてＤ一α−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢
酸を得た。１００ｍ１の乾燥塩化メチレン中７ーアミノ
ー３一（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸（６．０ｙ１１９
．０ミリモル）の懸濁液に１，１，１，３，３，３ーヘ
キサメチルジシラザン８．５７７！ｔ（４０．９ミリモ
ル）を添加した。

この混合物を４時間攪拌加熱環流し、その時透明溶液が
得られた。溶媒を蒸発させ、残留物を室温において一夜
高真空にかけた。泡状残留物を乾燥ＴＨＦに溶解し、約
−１５たに冷却して後次の反応混合物に導入した。Ｄ−
α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノーα−（４−ヒドロ
キシフェニル）酢酸（４．４ｆ１１６．５ミリモル）を
１４５ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解した。

この溶液を攪拌し、−２００に冷却した。混合物の温度
が約−１０しより上昇しないような速度でＮ−メチルモ
ルホリン（１．６Ｖ１１６ミリモル）及びクロロぎ酸イ
ソブチル（２．３ｙ１１６．８ミリモル）を順次添加し
た。得られた混合物を次に−１２〜−１５をにおいて２
吟間攪拌した。次に−２００に冷却し、シリル化７ーア
ミノー３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフエムー４−カルボン酸のＴＨＦ′溶
液を全部一度に添加した。温度は約−１７に上昇した。
温度が０にに上昇するまで外部冷却を中止した。この点
において氷水浴を適用し、混合物を２〜３こにおいて３
時間攪拌した。続いて１時間外部冷却をなくし、温度は
２００に上昇した。全部で３０ｍ１のメタノールを添加
し、室温において１紛間攪拌を継続した。減圧下に溶媒
を蒸発させて後、残留物を酢酸エチル３００ｍ１に懸濁
した。懸濁固体を戸別した（１１．８ｙ）。この酢酸エ
チル溶液をＮａＨＣＯ３（５％）溶液で３回抽出した。
重曹抽出液を合して氷溶中冷却し、酢酸エチルを重曹し
、４２．５％Ｈ３ＰＯ４て酸性にした（ＰＨ２．５）。
相を振とうして後分離した。次にこの酢酸エチル溶液を
ホウ硝に通すことによつて乾燥し、次に蒸発させて約１
５〜２０ｍ１とした。次に三角フラスコに入れたシクロ
ヘキサン（〜４００ｍｔ）に攪拌下にこの溶液を滴下し
た。１１２時間攪拌して後？過によつて析出した固体を
集めた固体７一〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノーα一ｌ（Ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３一（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸を風乾した。

重量１．７５ｙ０７−〔Ｄ−α−ｔ−ブトキカルボニル
アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
〕一３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメ
チル）−３−セフエムー４−カルボン酸３．５ｙを部〜
１００％のＨＣＯＯＨ８Ｏｍｌに溶解し、室温において
２時間攪拌した。

ＨＣＯＯＨを減圧下に蒸発”させ（アスビルーター浴温
４０℃以下）、最後にトルエン３０ｍ１で３回共沸させ
た。この固体をＰ２Ｏ５上高真空下に一夜乾燥した。全
部で３．５ｙの泡状物が得られた。この泡状物２ｙをＨ
２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ（８：２）３００ｍｔと共に攪拌した
。溶媒を若干量の固体（４）．３ｙ）から泊過し、「ダ
ルｍｌ化」７００ｍｇで炭処理し、珪藻土（「セライト
」）を通してろ過し、凍結乾燥して粗７一〔Ｄ−α−ア
ミノーα一（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕
−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３−セフエムー４−カルボン酸０．９ｇを得た。
結晶化のために次の操作を使用した。９９％メタノール
６ｍ１中この粗物質０．２ｙの懸濁液を試験管中加熱沸
騰させた。

ただちに加熱を中止し、メルトを種と共につふした。メ
ルトは固化して結晶性の塊となつた。このようにして粗
物質０．４００ｙから全部で０．２１１ｙの７一〔Ｄ−
α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕一３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸が得られた
。この物質を５６ム／０．１Ｗ！！ｌにおいてＰ２Ｏ５
上加時間乾燥した（Ｍｐ〉２０紛解）。ＩＲ及びＮＭＲ
は構造と合致している。ＮＭＲはまた１ノ３モルのＣＨ
３ＯＨの存在を示す。分析Ｃｌ８Ｈｌ８Ｎ６Ｏ５Ｓ２，
ｌｌ２Ｏ，ｌｌ３ＣＨ３ＯＨとして計算値：Ｃｌ４４．
８３；Ｈｌ４．３８；Ｎｌｌ７．ｌＯ；Ｓｌｌ３．Ｏ９
Ｏ実験値：Ｃｌ４３．９７；Ｈｌ４．３６；Ｎｌｌ５．
８４；Ｓ．，６．ｌ８Ｏ全部で６．５ｙの（１１．５５
ミリモル）の７一〔Ｄ一α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）、アセトアミド
〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメ
チル）−３−セフエムー４−カルボン酸を無水の条件下
に１７５ｍ１の部〜１００％ギ酸に溶解した。この混合
物を室温において２．時間攪拌した。この溶液の一部分
１２５ｍｔを減圧下に蒸発させてこはく色の油を得た。
次にこの油を減圧下にトルエン７０ｍＬで３回共沸させ
た。残留物を８０：２０Ｈ２０−ＣＨ３ＯＨ溶液（７０
０ｍ１）に懸濁し、大部分の固体が溶解するまで０．５
時間攪拌し、次に枦過した。枦液を（「グルコ」）炭１
．５ｙで約２０分間処理した。「セライト」バッドを通
してこの炭を枦別した。次のこの溶液を９個の別々の１
００ｍ１丸底フラスコ中で凍結乾燥した。凍結乾燥物は
重量２．４１５ｆＩであつた。上述したようにして０．
２００ｙのバッチで再結晶して全部で、０．９２３ｙの
７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕一３−（１，２，３−トリアゾールー
５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸
を得た。ＮＭＲは合致し、１１３モルのＣＨ３ＯＨの存
在を示した。分析Ｃｌ３Ｈｌ８Ｎ６Ｏ５Ｓ２，Ｈ２Ｏ，
ｌｌ３ＣＨ３ＯＨとして計算値：Ｃｌ４４．８３；Ｈｌ
４．３８；Ｎｌｌ７．ｌＯ；Ｓｌｌ３．Ｏ９。実験値：
Ｃｌ４５．７７、４４．３６：Ｈｌ４．４４、４．３４
；Ｎｌｌ６．６ｌｌｌ６．５２；Ｓｌｌ３．Ｏｌ、１３
．０１。７−〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３一トリア
ゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カ
ルポリ酸の結晶性メタノール溶媒物の製造１７−〔Ｄ−
α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３ーセフエムー４−カルボン酸５０ｑを９
５％Ｖ／のメタノール／水（９５％メタノール）溶液２
５０ｍ１中２２〜２５℃においてスラリとする。

２早い攪拌下に濃塩酸を添加してＰＨｌ．３〜１．５と
する。

溶液又は溶液に近いものが得られる。３ トリエチルア
ミンでＰＨを１．７に調節する。

４活性炭σグルコＧ−６０」）７．５ｑを添加し、０．
時間スラリとする。

。枦過により炭を除き、メタノール７５ｍ１で洗浄し、
これを泊液に加える。

工程２、３及び４は５時間以内に完了しなければならな
い。ｔ工程５の洗液及び淵液を合して早く攪拌す５。

′ 枦過により結晶を集め、メタノール１００ｍｔで洗
浄し、５６℃において２橋間真空乾燥する。

バイオ収量７５〜９０％：バイオアツセイニ８５０〜９
００ｍｃｇＩｍ９：ＮＭＲ−１Ｒ＝メタノール１モルに
合致；Ｈ２Ｏ％、旺＝２〜４．０。７−〔Ｄ−α−アミ
ノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３ーセフエムー４−カルボン酸の結晶性１，２−プ
ロピレングリコール溶媒和物の製造ｉ 上に製造した７
一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕一３−（１，２，３−トリアゾールー５
−イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸の
メタノール溶媒和物２５ｙを７５％／プロピレングリコ
ール水溶液１５０〜２００ｍ１中で２０〜２５℃におい
てスラリにする。

シ 濃塩酸を添加してＰＨｌ〜１．２とし溶液又は溶液
に近いものを得る。

３早い攪拌下にトリエチルアミン（ＴＥＦ）をゆつくり
添加してＰＨｌ．７〜１．８を得る。

「グルコＧ−６０」を添加し、混合物を０．５時間スラ
リにする。枦過により炭を除く（泊過はゆつくりであり
、１８．５ｃｗ１（７）ＳＳ５７６号紙が示唆される）
。炭？過ケーキを７５％／Ｖプロピレングリコール水溶
液４０ｍ１で洗浄する。洗液を戸液に添加する。上の工
程２．３および４は５時間以内に完了しなければならな
い。ｌ工程４の沖液一洗液混合物に早い攪拌下に１０分
間に亘つてトリエチルアミンをＰＨ４．５まで添加する
。

約１〜３分で結晶が生成する。この混合物は１時間スラ
リにする。Ｉ７−〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−ト
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルン酸のプロピレングリコール溶媒和物の結晶を枦
過によつて集める。

泊過はおそい（１２．５〜１５』ＧのＳＳ６Ｏ４号紙が
示唆される。）。結晶を、７５％プロピレングリコール
５０ｍ１、メタノール５０ｍ１、アセトン５０ｍｔで順
次洗浄し、５（代）において２ｆｆ間真空乾燥する。生
物学的収量：８０〜９５％。７一〔Ｄ−α−アミノーα
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（
１，２，３ートリアゾールー５−イルチオメチル）−３
−セフエムー４−カルボン酸プロピルグリコール溶媒和
物の性質ａバイオアツセイニ７５０〜７９０ｍｃｇ１１
ｎ９。

ｂＩＲ−ＮＭＲ＝１．３〜１．５モルのプロピレングリ
コール（１７〜１９％のプロピレングリコール）を含有
する構造に合致。３−トリアゾール側鎖の損失のないこ
と明白。

ｃ水％、罰＝１〜３．０。

ｄ結晶形態学＝１００％結晶性ミクロ結晶、三角形。

Ｅｍｐ＝１８２〜１８４℃（Ｄ１熱段）。

ｆ 〔α〕ｔ（Ｃ＝１％；１Ｎ−ＨＣｌ）＝＋５３リ
。

ｇ水溶解度＝約１０ｍ９１ｍ１（水中２３℃）。ｈ高温
貯蔵の際の生物活性の損失：１００℃、２４時間＝く６
％；招時間＝く１２％；５６℃；１ケ月＝〈１０％。結
晶性プロピレングリコール溶媒和物から結晶性メタノー
ル溶媒和物の製造上に製造した７一〔Ｄ−α−アミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルボン酸のプロピレングリコール
溶媒和物（５０ダ）を２２〜２５℃において９５％（容
量／容量）メタノ−ルー水溶液２５０ｍｔ中てスラリに
する。

早い攪拌下に濃ＨＣｌを添加してＰＨｌ．ｌ〜１．５と
すると溶液又は溶液に近いものが得られる。トリエチル
アミンでＰＨを１．７に調節し、活性炭７．５ｙを添加
して０．時間スラリにする。沖過により炭を除き、メタ
ノール７５ｍｔで洗浄する。次に洗液をｐ液に加える。
（ＨＣｌの添加からこの点までの工程は５時間以内に完
了しなければならない）。洗液及び戸液を合して迅速に
攪拌し、ＰＨ４．５に達するまで５分間に亘つてトリエ
チルアミンを添加する。約１〜３分間で結晶化し始める
。この混合物を１時間スラリにし、ろ過により結晶を除
き、１００ｍ１のメタノールで洗浄し、５６゜Ｃにおい
て２橋間真空乾燥する。バイオ収量７５〜９０％；バイ
オアツセイニ８５０〜９００Ｔ１Ｌ９；ＮＭＲ−１Ｒ＝
１モルのメタノールに合致；Ｈ２Ｏ％、ＦＦ〜２〜４．
０。結晶性７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリ
アゾールー５−イルチオメチル）一３−セフエムー４−
カルボン酸セスキ水和物の製造７一〔Ｄ−α−アミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３ートリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルボン酸メタノール溶媒和物（１
５ｆ１）を水６０ｍ１中でスラリにした。

４ＮＮａ０Ｈの添加によつて州を６．５に上昇させ、混
合物を２００メッシュのふるいに通した。

反応混合物を室温において２時間スラリにした。この間
ＰＨを６．５に保つた。淵過によつて結晶を除き、水２
０ｍ１で洗浄し、３γＣにおいて２４ＪＪ！ｆ間風乾し
て標題の生成物１１．５ｆを得た。バイオアツセイニ９
２４ｍｃｇ１ＴｒＬｇ（平均）。Ｈ２Ｏ％、ＫＦ＝５．
２６０ＮＭＲ及びは提案された構造に合致し、この生成
物がメタノールを含有しないが根跡のプロピレングリコ
ールを有することを示した。結晶性７一〔Ｄ−α−アミ
ノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）一３−セフエムー４−カルボン酸セスキ水和物の製造
及び他の結晶性水和物の生成実質的にプロピレングリコ
ールを含まない７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−
トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー
４−カルボン酸メタノール溶媒和物（２００メッシュ；
１０．０ｙ）を外室温（２０〜２５℃）において脱イオ
ン水３０〜４０ｍ１中でスラリにしてＰＨ３〜４の水性
懸濁液を得る。

早い攪拌下にＮａＯＨ（４０％）をゆつくり添加してＰ
Ｈを６．３〜６．７とする。この混合物をＰＨ６．３〜
６．７においてスラリにする。ろ過により結晶を除き、
水洗し、室温において２橋間風乾し”て７５〜８踵量％
の収量の９５０〜１０００ｒｒ）Ｃｇｌｍ９の７一〔Ｄ
−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イル
チオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸二水物の
結晶を得る。ＩＲ及びＮＭＲは提案された構造に合致し
、この生成物がメタノールを含有しないが根跡のプロピ
レングリコールを有することを示した。Ｈ２Ｏ、ＫＦ＝
６．５６０この結晶性二水物の試料を３ｒＣにおいて２
鋳間風乾して７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−ト
リアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー４
−カルボン酸の結晶性セスキ水和物を得た。

Ｈ２Ｏ，．ＫＦ＝４．２６０二水物の第二の試料を４５
℃において２４Ｔｆ間風乾して結晶性セスキ水和物を得
た。

Ｈ２Ｏ、ＫＦ＝５．５０この二水物の試料を５６℃にお
いて２橋間風乾して７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸の結晶性一水物を得た。Ｈ２Ｏ，．
ＫＦ＝４．３８（一水物に対するＨ２Ｏ理論％−３．７
５）。二水物の試料をＰ２Ｏ５上室温において２４時間
乾燥して７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）−３ーセフエムー４−カ
ルボン酸の結晶性ヘミ水和物を得た。

Ｈ２Ｏ、旺＝２．６３（ヘミ水和物に対するＨ２Ｏ理論
％−１．９１）。二水物の試料を５６℃において２橋間
真空乾燥して結晶性ヘミ水和物を得た。

Ｈ２Ｏ、ＫＦ＝１．６〜２．００次の実施例は、本発明
を例示するため（限定するためではない）に示される。
７一〔２−メチルー４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
５−オキソー１−イミダゾリジニル〕−３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸ナトリウム水１５Ｔｎ１中７一〔Ｄ
−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イル
チオメチル）一３−セフエムー４−カルボン酸のメタノ
ール溶媒和物３Ｖのスラリにアセトアルデヒド０．３ｍ
１を添加した。

次に４０％ＮａＯＨの添加によつてスラリのＰＨを７．
１にすると溶液が得られた。この溶液を室温に２紛間放
置し、ＰＨは６．８に下つた。この溶液を早い撹拌下に
イソプロパノール３００ｍ１に添加した。無定形の沈澱
が生成した。この反応混合物を１吟間スラリにして後、
沖過により沈澱を除き、イソプロパノール５０ｍ１で洗
浄し、５６℃において２４時間真空乾燥して標題の化合
物２．５ｙを得た。バイオアツセイニ８２２ｒｒ１ｃｇ
Ｉｍ９Ｈ２０％（ＫＦ）＝１．４４ 灰分によるＮａ％＝１．０８ ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは提案された構造に合致して
いた。

元素分析結果： Ｃ％＝４６．５Ｈ％＝４．１８Ｎ％＝１６．４６Ｓ％＝
１１．９４例２ ７−〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕−３−（１，２，３ートリアゾールー
５−イルチオメチル）−３ーセフエムー４−カルパン酸
のアセトアルデヒド反応生成物のカリウム塩の製造２０
ｍ１のメタノール及び０．６ｍ１のアセトアルデヒド中
２ｙの７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−（１，ｊ２，３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）一３−セフエムー４−カ
ルボン酸のスラリを調製した。

このスラリにトリエチルアミン０．５ｍＬを添加してＰ
Ｈ９．Ｏとした。攪拌１時間後溶液が得られた。上の溶
液の約１１２に早い攪拌下に３０％２−エチルヘキサン
酸カリウム（ＫＥＨ）−イソプロパノール（ＩＰＡ）溶
液１．２ｍ１を添加した。

無定形の沈澱が生成した。この反応混合物を０．時間ス
ラリにし、次にろ過した。この沈澱を１０ｍ１のメタノ
ールで洗浄し、５６℃において２ｅ間真空乾燥して標題
の生成物１ｙを得た。バイオアツセイニ７６８ｎ１ｃｇ
ＩｍｇＨ２０％（ＫＦ）＝３．４７ 灰分によるＫ％＝２．７７ ＩＲおよびＮＭＲは環状アセトアルデヒド反応生成物に
対して合致していた。

例３ ７−〔２−メチルー４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
５−オキソー１−イミダゾリジニル〕一３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸ナトリウムJヨ黶kＤ−α−アミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルボン酸メタノール溶媒和物３ｙ
を水１０ｍ１中で懸濁した。

この懸濁液にアセトアルデヒド０．６ｍ１１次に反応混
合物のＰＨを７．０にするのに十分量の４０％ＮａＯＨ
を添加した。１時間６〜６．５のＰＨを保つた。

生成した溶液を１８時間凍結乾燥し、次に５６゜Ｃにお
いて６時間真空乾燥して標題の塩を得た。パイオアツセ
イ（平均）＝８１２ｒｒ１ＣｇＩ７７１ｇＦＩ２０％（
ＫＦ）＝２．１９灰分によるＮａ％＝２．５３ ＩＲ及びＮＭＲは環状ナトリウム塩に対して合致してい
た。

例４ ７−〔２−メチルー４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
５−オキソー１−イミダゾリジニル〕−３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸ナトリウムJヨ黶kＤ−α−アミノー
α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
（１，２，３一トリアゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエムー４−カルボン酸メタノール溶媒和物３０
ｙを２２〜２４゜Ｃにおいて脱イオン水１００ｍ１中で
スラリにする。

氷冷アセトアルデヒド（４．５ｍ１）を添加し、混合物
を１０％ＮａＯＨ′Ｃ−ＰＨ７．Ｏまで滴定する（ＰＨ
は７．５より上昇させない）。約ＰＨ５．８において溶
液が得られる。この溶液を０田時間攪拌ＰＨ６．７〜７
．２に保つ。グルコ一Ｇ６Ｏ活性炭（４．５ｙ）を添加
し、反応混合物を０．５時間スラリにする。枦過により
炭を除き、５ｍ１の水で洗浄し、枦液に洗浄水に添加す
る。ＰＨは６．７〜７．３の範囲である。この溶液を無
菌ｐ過し、淵液を無菌条件下無菌イソプロパノール３５
０ｍｔに早い攪拌下に添加する。無定形の沈澱が生成す
る。反応混合物を１紛間スラリにし、？過により固体を
除き、無菌アセトン７０Ｔｎ１１無菌イソプロパノール
７０ｍ１で洗浄し、無菌条件下５０〜５６℃において２
４〜北時間真空乾燥して標題の生成物約３０ｙを得る。
バイオアツセイニ８００ｒｒ１ｃｇＩｍ９０例５ ７−〔２−メチルー４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
５−オキソー１−イミダゾリジニル〕一３−（１，２，
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸カリウムJヨ黶kＤ−α−アミノーα
−（ｐ−ヒドロキシエニル）アセトアミド〕−３−（１
，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−
セフエムー４−カルボン酸メタノール溶媒和物１０ｑを
メタノール１００ｍ１中でスラリにする。

氷冷アセトアルデヒド２ｍ１１次いでトリエチルアミン
３ｍ１を添加する。この混合物を外室温において０．時
間ノスラリにし、溶液に近いものが得られる。この混合
物を４０〜４５℃に加温し、この温度範囲内に１紛間保
つ。２２〜２５℃に冷却して後、グルコ一Ｇ６Ｏ（１．
５ｙ）を添加し、混合物を０．？間スラリにする。

ろ過により炭を除き、メタノール１０ｍｔで洗浄７し、
次に洗液を沖液に加える。沖液を滅菌し、イソプロパノ
ール中３０％２−エチルヘキサン酸カリウムの無菌溶液
２２ｍ１を早い攪拌下に５分間に亘つて添加する。無定
形の沈澱が生成する。この混合物を１時間はげしくスラ
リにする。無菌条件下にフ？過により沈殿を除き、無菌
メタノール７５ｍＬで洗浄し、無菌条件下５０〜５５゜
Ｃにおいて２４〜詔時間真空乾燥する。標題のカリウム
塩約９ｑが得られる。バイオアツセイニ７５０〜７９０
ｒ１１ＣｇＩｍ９。例６７一〔２−メチルー４−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−５−オキソー１−イミダゾリニ
ジル〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチ
オメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム
２００メッシュJヨ黶kＤ−α−アミノーα−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−
トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエムー
４−カルボン酸メタノール溶媒和物１０ｙを無菌条件下
に無菌メタノール１００ｍ１中でスラリにする。

無菌反応器は、中程度の圧力下に閉鎖系中で運転するこ
とができなければならない。無菌３０％２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム溶液（イソプロパノール中）５０ｍ１
及び無菌氷冷アセトアルデヒド２ｍ１を早い攪拌下に添
加する。反応器を閉じるか封をし、この混合物を２時間
迅速に攪拌する。温度を２０〜２５℃に下げ、混合物を
１時間スラリにする。無菌ｐ過によつて無定形の固体を
除き、無菌メタノール１０ｍ１で洗浄し、無菌条件下に
５０〜５６℃において２４〜詔時間真空乾燥して約８ｙ
の標題の生成物を得る。例７ 非経口使用用クエン酸加７一〔２−メチルー４−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−５−オキソー１−イミダゾリジ
ニル〕−３−（１，２，３−ートリアゾールー５−イル
チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム
（ラベル表示は７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−
トリアゾールー５−イルチ．オメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸活性２５０ｍ９１ｍ１である）。

処方 ７一〔２−メチルー４−（ｐ−ヒド ロキシフェニル）−５−オキソー１ ーイミダゾリジニル〕−３−（１， ２，３−トリアゾールー５−イルチ オメチル）−３−セフエムー４−カ ＊ ルボン酸ナトリウム、１００メッシュ 粉砕、無菌 ＊０．２５０ｙ無
菌無水クエン酸、１００メッシュ ＊０．０５０ｙ＊
ナトリウム塩の使用量の次のようにして計算する：０
．２５０ｙ×１０００ ナトリウム塩の力価（Ｍｃｇｌｍ９）＝ 単一１ｍ１用当りナトリウム塩グラム数 ＊＊ これは所望のＰＨ５．５を得るために要する大約
の重量である。

使用可能なＰＨ範囲は５．２〜５．９である。操作 （１）使用前すべての重量をダブルチェックする。

（２）無菌のくずのない操作を使用する。（３）開始前
混和室に過酢酸を噴霧する。

（４）相対湿度は５０％以下でなければならない。

（５）無菌メッシュふるいを使用するフイツツミルのよ
うな適当な無菌ミルによつて無菌モノナトリウム塩を無
菌的に粉砕して約１００メッシュの粒子径を得る。注：
このナトリウム塩は無定形であり、容易には６０メッシ
ュのふるいを通らず、ふるいがけ及び取扱いの際高度に
荷電するようになる。

（６）無菌粉砕モノナトリウム塩を適当な無菌混和機中
に送る（混和機は粉末上の荷電を消散させるように着地
させなければならないことがある）。

（７）無菌無水１００メッシュクエン酸を無菌的に添加
する。

（８）少なくとも５時間混和して確実に混合を完了させ
る。

（９）貯蔵のため適当な無菌容器に滴下する。

［相］ 指示されたせんをかぶせた公式に指定されたフ
リントガラスバイアルに充たす。半ＢＬ−Ｓ６４Ｏ＝７
一〔Ｄ−α−アミノーα一（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾールー２
５−イルチオメチルー３−セフエムー４−カルボン ＢＬ−Ｓ６４Ｏ＝７一〔Ｄ−α−アミノーα−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３
−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムを表わす）の化合物
   。 ２ Ｒがナトリウムである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｒがカリウムである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の化合物の
   製法において（ｉ）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
   ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，
   ３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸或はその溶媒和物又は水和物の水性
   懸濁液を、アセトアルデヒド及び反応混合物のｐＨを約
   ５．５と８との間まで上昇させそして式 I の所望の塩
   を溶液状態で生成させるのに十分量の水溶性のナトリウ
   ム又はカリウム塩基で処理し；そして（ｉｉ）式 I の
   所望の塩をこの溶液から回収することを特徴とする方法
   。 ５ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェ
   ニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾー
   ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸出発物質がメタノール又はプロピレングリコール溶
   媒和物或はセスキ水和物の形である特許請求の範囲第４
   項記載の方法。 ６ 塩基がカセイソーダ又はカリである特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 ７ 式 I の所望の塩が凍結乾燥によつて溶液から回収
   される特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 工程（ｉｉ）において式 I の所望の塩をその塩が
   不溶である有機溶媒の添加によつて溶液から沈澱させる
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ 有機溶媒がイソプロパノールである特許請求の範囲
   第８項記載の方法。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の化合物の
   製法において（ｉ）７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
   ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，
   ３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸メタノール溶媒和物の水性懸濁液を
   、わずかにモル過剰のアセトアルデヒド及び反応混合物
   のｐＨを約５．５と８との間まで上昇させそして式 I
   の所望の塩を溶液状態で生成させるのに十分量のカセイ
   ソーダ又はカセイカリで処理し；そして（ｉｉ）イソプ
   ロパノールの添加によつて式 I の塩を溶液から回収す
   ることを特徴とする方法。 １１ 工程（ｉ）においてｐＨを約６．７と７．２との
   間まで上昇させる特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 工程（ｉ）において得られた溶液を沈澱工程（ｉ
   ｉ）の前に濾過する特許請求の範囲第１１項記載の方法
   。１３ 工程（ｉ）において得られた溶液を濾過工程の
   前に活性炭で処理する特許請求の範囲第１２項記載の方
   法。 １４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の化合物の
   製法において（ｉ）適当な不活性有機溶媒（該溶媒は、
   ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル
   ）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール−
   ５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
   のアセトアルデヒド反応生成物のトリエチルアミン塩に
   対して溶媒であり、式 I のアルカリ金属塩に対して非
   溶媒である）中で７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒ
   ドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３
   −トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
   −４−カルボン酸或はその溶媒和物又は水和物の懸濁液
   を生成させ；（ｉｉ）この懸濁液をアセトアルデヒド及
   び７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニ
   ル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール
   −５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
   酸のアセトアルデヒド反応生成物のトリエチルアミン塩
   を溶液状態で生成させるのに十分量のトリエチルアミン
   で処理し；そして（ｉｉｉ）溶液可溶性のナトリウム又
   はカリウム塩基の添加によつて式 I の所望のアルカリ
   金属塩をこの溶液から沈澱させることを特徴とする方法
   。 １５ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
   エニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
   ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボン酸出発物質がメタノール又はプロピレングリコール
   溶媒和物或はセスキ水和物の形である特許請求の範囲第
   １４項記載の方法。 １６ 工程（ｉ）において溶媒がメタノールである特許
   請求の範囲第１５項記載の方法。 １７ 工程（ｉｉｉ）においてナトリウム又はカリウム
   塩が２−エチルヘキサン酸ナトリウム又は２−エチルヘ
   キサン酸カリウムである特許請求の範囲第１６項記載の
   方法。 １８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の化合物の
   製法において（ｉ）メタノール中で７−〔Ｄ−α−アミ
   ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−
   ３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル
   ）−３−セフエム−４−カルボン酸メタノール溶媒和物
   の懸濁液を生成させ；（ｉｉ）この懸濁液をモル過剰の
   アセトアルデヒド及び７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ
   −−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１，
   ２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボン酸のアセトアルデヒド反応生成物
   のトリエチルアミン塩を溶液状態で生成させるのに十分
   量のトリエチルアミンで処理し；そして（ｉｉｉ）イソ
   プロパノール中２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はカ
   リウムの溶液を添加することによつて式 I の所望のア
   ルカリ金属塩を溶液から沈澱させることを特徴とする方
   法。 １９ 工程（ｉｉ）において得られた溶液を沈澱工程（
   ｉｉｉ）の前に濾過する特許請求の範囲第１８項記載の
   方法。 ２０ 工程（ｉｉ）において得られた溶液を濾過工程の
   前に活性炭で処理する特許請求の範囲第１９項記載の方
   法。 ２１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の製法にお
   いて（ｉ）適当な不活性有機溶媒（該溶媒は、式 I の
   アルカリ金属塩に対して非溶媒である）中で７−〔Ｄ−
   α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
   ミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチ
   オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸或はその溶
   媒和物又は水和物の懸濁液を生成させ；（ｉｉ）この懸
   濁液をアセトアルデヒド及び溶媒可溶性のナトリウム又
   はカリウム塩基（該塩基は、反応混合物のｐＨを約５．
   ５と８との間まで上昇させるのに十分な量である）で処
   理し；そして（ｉｉｉ）式 I の所望の生成物を反応混
   合物から回収することを特徴とする。 ２２ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
   ェニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾ
   ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
   ボン酸出発物質がメタノール又はプロピレングリコール
   溶媒和物或はセスキ水和物の形である特許請求の範囲２
   １記載の方法。 ２３ 不活性有機溶媒がメタノールである特許請求の範
   囲２２記載の方法。 ２４ 工程（ｉｉ）において使用される塩基が２−エチ
   ルヘキサン酸ナトリウム又はカリウムである特許請求の
   範囲２３記載の方法。 ２５ （ｉ）メタノール中７−〔Ｄ−α−アミノ−α−
   （ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（１
   ，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−
   セフエム−４−カルボン酸メタノール溶媒和物の懸濁液
   を生成させ；（ｉｉ）この懸濁液をモル過剰のアセトア
   ルデヒド及びイソプロパノール中反応混合物のｐＨを約
   ５．５と８との間まで上昇させるのに十分量の２−エチ
   ルヘキサン酸ナトリウム又はカリウムで処理し；そして
   （ｉｉｉ）式 I の所望の生成物を濾過によつて回収す
   る特許請求の範囲２１記載の方法。 ２６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはナトリウム又はカリウムである）の化合物及
   び固体の医薬として使用可能な水溶性の有機酸（該有機
   酸は、水で再生した際の処方のｐＨが約５と６との間に
   なるような量が存在する）よりなる水で再生した際非経
   口投与抗生物質処方として使用するのに適当な医薬用組
   成物。 ２７ 固体有機酸が式 I の化合物の重量の約４〜６％
   の量で存在する特許請求の範囲２６記載の組成物。 ２８ 固体有機酸がクエン酸である特許請求の範囲２６
   記載の組成物。