KR870001982B1

KR870001982B1 - 결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시 메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 토실레이트 수화물의 제조방법.

Info

Publication number: KR870001982B1
Application number: KR1019810004171A
Authority: KR
Inventors: 올레 고트흐레드손 와근; 본 데네 웰프
Original assignee: 레오 파르 마슈티칼 프로덕츠 리미티드 에이/에스 (뢰벤스 케미스케 화브릭 프로덕티온스 아크리에셀스카브); 어링 쥴 닐센
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1987-10-24
Also published as: BE890938A; FR2493322B1; IL64009A; AU7636581A; US4831025A; ES8206531A1; IE812361L; PT73913A; NZ198622A; IT1193735B; CH647527A5; AT373893B; ZA817091B; CA1180696A; IT8168383A0; PH17820A; ES506751A0; NO813683L; NL8104938A; DK154219C

Abstract

내용 없음.

Description

결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시 메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 토실레이트 수화물의 제조방법

제 1 도 및 제 2 도는 VD1827 토실레이트의 흡수율.

본 발명은 항생제 1,1-디옥소페니실라노일옥시 메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)페니실라네이트와 톨루엔설폰산의 순수한 결정성염의 제조방법에 관한 것이다.

더우기, 본 발명은 상기염의 결정성 수화물 형태, 이들 수화물을 포함하는 제약학적 조성물(혼합조성물을 함유하는)의 복용량 단위를 제조하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 1,1-디옥소페니실라노일옥시 메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)페니실라네이트 토실 레이트의 일 및 이수화물의 제조방법에 관한 것이다.

본 명세서의 일-및 이수화물은 재생가능한 생성물이며 일-또는 이수화물에 적합한 물 함량을 갖는 생성물이 되는 염이다.

편의를 위하여, 1,1-디옥소페니실라노일옥시 메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도)페니실라네이트 및 이의 토실레이트는 VD1827 및 VD1827토실레이트로 각각 후술하였다.

VD1827의 제조, 성질 및 용도는 영국특허출원 제8,002,682호의 명세서에 기술되어 있다.

VD1827은 전염병을 치료하기 위한 경구용 항생제이다. VD1827 및 이의 다수의 염은 경구투여시 쉽게 흡수되어 앰피실린 및 β-락타마제 억제제 페니실란산 1,1-디옥사이드로 동몰량으로 유리되어 흡수 가수분해 중이나 또는 후에 두 성분의 혈액 및 조직농도를 동시에 상승시킨다.

VD1827은 예컨대, 제 1 단계에서 클로로메틸 6-(D-α아지도-α-페닐아세트 아미도)페니실라네이트를 칼륨 페니실라네이트 1,1-디옥사이드와 반응시키고 제 2 단계에서 반응 생성물의 아지도 기를 수첨분해하여 소기의 VD1827을 형성함으로 제조할 수 있다.

기타방법으로는, 예컨대, 이도메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 임시로 보호된 아미노기가 있는 앰피실린염과 반응시키고, 예컨대, 산가수분해에 의해 보호기를 제거하는 단계로 구성된 방법이유용하다.

하이드로 클로라이드와 같은 VD1827의 혹종의 염은 특히, 안정도의 관점에서 불리할 수 있는 유기용매와 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 혹종의 기타염은 결정성 상태로 얻기가 곤란할 수 있다.

또한, VD1827의 하이드로 클로라이드와 같은 쉽게 응용되는 염은 혹종의 제형문제를 야기시킨수 있다.

VD1827 토실레이트로서 이러한 난점을 극복할 수 있다. VD1827토실레이트는 물에 거의 불용성이며 유기용매 잔사가 없는 결정성 상태로 용이하게 얻어진다.

본 발명 화합물은 저장시에 우수한 안정도를 나타내며, 각종 제약학적 형태로 제조하기에 매우 적합하다.

약간 가용성인 VD1827의 염은 공지되어 있는바, 즉 이의 나프실레이트이다. 그러나, VD1827의 토실레이트는 나프실레이트보다 약간 더 가용성이고 빨리 흡수되므로 보다 높은 피크의 협청농도를 달성할 수 있다. 따라서 VD1827토실레이트는 높은 혈액 및 조직농도가 중요시되는 전신 감염의 치료에 특히 적당하다.

VD1827토실레이트 이수화물 및 상응하는 일수화물의 효과적인 흡수 및 생체내 가수분해를 각각 표 1 및 2에 도시하였다. 표에는 건강한 지원자에게 약제를 경구투여한후 앰피실린 및 페니실 란산 1,1-디옥사이드의 혈청농도 및 뇨회수를 도시하였다.

[표 1]

단식한 지원자에서, 214㎎무수 앰피실린 및 143㎎의 페니실란산 1,1-디옥사이드 수성 현탄액에 상응하는 492㎎의 VD1827 토실레이트 이수화물의 경구 투여에 따른 앰피실린(A) 및 페니실란산 1,1-디옥사이드(B)의 혈청농도(㎖ mcg) 및 뇨배설(투여된 복용량의 %)

[표 2]

간단한 아침식사를 한 지원자에서, 490㎎의 VD1827 유리염기(288㎎앰피실린 및 192㎎의 페닐실란산설폰)에 상응하는 두개의 정재의 VD1827 토실레이트 일수화물의 경구투여에 따른 앰피실린(A) 및 페니실란산 설폰(B)의 혈청농도(㎖당 mcg) 및 뇨배설(투여된 복용량 %)

P-톨루엔 설폰산 뿐만 아니라 VD1827 토실레이트은 비독성 화합물인바, 따라서 본 발명에 따른 염은 환자치료에 적합하다.

이들의 물리화학적 성질에 기인하여, VD1827의 수화물 형태는 상업적 규모로 제조할 목적에 적합함이 또한 입증되었다.

따라서 본 화합물은 염형성에 대해 공지된 방법에 의해 제조되는 본 발명에 따른 것이다. 구체적으로 소기 반응을 성취할 목적으로 유리 P-톨루엔 설폰산을 적당한 매체중에서 VD1827과 반응시켜 제조될 수 있다.

다른 구체예에서 본 화합물은 예컨대 VD1827의 하이드로 클로라이드를 유리 P-톨루엔-설폰산 또는 이의 염, 예컨대 알카리금속 또는 유기염기와 반응시켜 단일 또는 이중 복혼합물로 제조될 수 있다.

따라서, 혹종의 예에서, 적합한 조건은, VD1827 토실레이트를 직접 침전 물로서 얻거나 또는 제 1 단계에서 반응 부산물, 예컨대, 염화칼륨을 제거하고 제 2 단계에서 용매를 증발시키고 결정화하여 소기의 염을 회수함으로서 간접적으로 얻기 위하여 적당한 매체중에서 P-톨루엔 설포네이트 이온과 함께 양자화된 VD1827을 수집하는 것이다. 이와는 달리 용해도가 낮은 용매를 가하여 침전시킬 수도 있다. VD1827 토실레이트의 용해도 및 사용된 출발물질 및 공정중에 형성된 부산물의 용해도에 관한 지식을 가진 숙련자는 적당한 용매 또는 용매 혼합물을 쉽게 선택할 수 있다.

본 발명의 상세한 예에서, VD1827 토실레이트의 형성은 VD1827 합성시의 최종단계에서 아미노 보호기를 제거할때 P-톨루엔설폰산을 가하여 얻어질 수 있는바, VD1827은 순수한 염을 형성하기 위하여 결정화될 수 있는 그의 토설레이트로서(참조 실시예 3) 용이하게 회수된다.

다른 구체예에서, 무정형 VD1827 토실레이트는 최소한 적당량의 물을 함유하는 유기용매 또는 용매혼합물로부터 결정화된다.

수중에서의 낮은 용해도에 기인하여, VD1827 토실레이트 수화물은 대부분의 경우에 수용액으로부터 직접 결정화된다. 따라서, 예컨대, 이수화물은 이방법으로 얻어질 수 있다.

VD1827 토실레이트의 기타 결정성 수화물형태는 각종방법에 의해 얻어질 수 있다.

VD1827 토실레이트 이수화물은 50℃에서 진공하에 건조되어 VD1827 토실레이트 일수화물(참조, 실시예 4)이 제공된다.

이수화물은 유기용매 또는 유기용매 혼합물로부터 재결정화 되어 물이 포함되지 않은 생성물, 예컨대 메탄올 이소프로판올로부터 재결정화 되어 일수화물이 제공됨(참조, 실시예 2)이 제공된다.

본 발명 화합물의 용해도는 다음과 같다. : 거의 용해되지 않음 : 이소프로판올, 에틸아세테이트, 에테르, 헥산, 약간 용해됨 : 아세톤, 에탄올, 물, 가용성 : 디메틸포름아미드, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 아세토니트틸.

25℃에서 VD1827 토실레이트 수화물의 수중 용해도는 약 0.5%이다.

결정 및 재결정은-30℃-80℃, 바람직하기는-10℃-30℃의 온도에서 일어난다.

각종 구체예의 상세한 설명은 실시예로부터 명백해질 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 인간 및 가축 전염병의 치료에 유용한 혼합 조성물 함유하는 제약학적 조성물을 제공함에 있는바, 장, 비경구 또는 국소투여용으로 사용될 수 있지만 장투여가 바람직하다.

다음에서(실시예 제외) VD1827 토실레이트란 명칭은 물의 함량에 관계없이 사용된다.

본 발명의 목적에 따라 활성성분으로서 최소한 VD1827 토실레이트를 고체 또는 액체 제약학적인 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 조성물이 제공된다.

상술한 조성물에서, 담체 물질에 대한 치료학적으로 유효한 물질의 비율은/중량%-95중량%에서 변화될 수 있다. 조성물은 분해 및 비등하는 정제, 환약, 당의정, 좌약, 캡슐, 분말, 현탁액, 유방내, 연고등과 같은 각종 제약학적 형태로 제재화 할 수 있다.

제약적으로 허용되는, 비독성, 유기 또는 무기, 고체, 반고체 또는액체 담체 및/또는 보조제가 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 약제에 대해서는 젤라틴, 당및 당알코올, 전분, 전분유도체, 셀룰로스 및 셀룰로스, 유도체, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크, 천연적으로 발생되거나 또는 변화된 식물 및 동물지방 및 오일, 광유, 검, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리비닐 유도체, 완충제, 유기산, 카보네이트, 또는 기타 공지된 담체 및/또는 보조제가 모두 적합하다.

더우기, 조성물은 기타 항균제, 항바이러스제, 항진균약제, 진해제, 진통제, 프로베네시드등과 같은 전염병치료시에 VD1827토실레이트와 함께 투여하기에 적합한 기타 치료학적으로 유효한 기타 성분을 함유 할 수 있다. 특히, VD1827 토실레이트의 생체내 가수분해에 의해 형성된 하나 또는 두 활성성분과 함께 상승작용을 나타내는 항균제가 적당하다. 이러한 복합 조성물은 혼합물로 또는 예컨대 다층정제 또는 단질(Core)정제로 활성성분이 서로 분리된 형태로 투여할 수 있다.

상술한 바와같이, 본 발명의 조성물은 인간 및 가축용도에 적합한 제약학적 형태로 제형화될 수 있다.

장내 투여를 위해서는, 위장관으로부터 신속한 흡수를 확실히 하기 위한 조성물을 제공하는 것이 통상 바람직하다. 분해되는 정제 대신에 비등하는 정제 또는 VD1827 토실레이트를 함유하는 현탁액을 사용할 수 있다. 위액에 응용되고 VD1827 토실레이트 성분이 있는 분물을 함유하는 또한 사용할 수 있다.

그러나, 활성성분을 지속적으로 방출시키는 조성물은 혹종의 경우에 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 동시에 부작용없이 소기의 활성을 달성할 수 있을 정도의 량으로 사용된다. 인간치료시에 성인, 본 발명의 화합물은 VD1827 토실레이트로서 산정된 50㎎-2500㎎, 바람직하기는 100㎎-1000㎎을 함유하는 조성물 복용량단위로 편리하게 투여된다.

복용량 단위라 함은 단일의, 즉, 환자에게 투여할 수 있으며, 활성 물질 그자체 또는 고체 또는 액체 제약학적 희석제, 담체, 용매 및/또는 보조제와의 혼합물중하나로 구성되는 물리적으로 안정한 단위 투여량으로 잔존하는 용이하게 취급할 수 있고 포장할 수 있는 1 회 투여량을 의미한다.

복용량 단위 형태에서, VD1827 토실레이트는 적당한 간격으로 하루에 1 회이상 투여할 수 있지만, 항상 환자의 상태에 달려있는바, 의사의 처방에 따른다.

따라서 성인환자의 1 일 투여량은 VD1827 토실레이트의 0.25-15g, 바람직하기는 0.5-5g의 량이 적당한바, 여러 1 회 투여량으로 편리하게 분복시킬 수 있다.

전염병으로 고통받는 환자의 지속적인 치료시에, 분해되거나 비등하는 정제, 캡슐, 또는 현탁액은 제약학적 제재의 적당한 형태이다. 상술한 바와같이 혹종의 경우에, 지속적인 방출 제재가 또한 사용될 수 있다.

가축에서, 상술한 제약학적 조성물은 VD1827 토실레이트의 50㎎-25g을 함유하는 복용량 단위 형태로 바람직하게 사용될 수 있다.

포유동물, 특히 소의 유선염(乳腺炎)의 치료시에 항균제는 액체 또는 반액체 형태(연고)로 또는 실질적으로 수 불용성 및 오일 불용성 결합제와 함께 과립형태로 유방내 경로를 통하여 투여할 수 있다. 복합유선염 제재에는 페네라메이트(penethamate) 또는 그의 하이드리오다이드(hydriodide)가 적당한 성분이다.

본 발명 화합물은 성인 환자에 대해 1 일당 0.25g-15g, 바람직하기는 0.5㎎-5g에 상응하게 3-200㎎/환자 체중㎏/일, 바람직하기는 7-70㎎/환자체중 ㎏/일의 량으로 투여할 수 있다.

환자치료시에, 본 발명 화합물은 단독으로 또는 예컨대 상술한 복합조성물과 같은 기타 치료학적으로 유효한 화합물과 함께 투여할 수 있다. 이러한 결합치료는 모든 치료학적으로 유효한 화합물을 함유하는 제재로 수행될 수 있거나, 분리제재로 동시에 또는 적당간격으로 투여될 수 있다.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

VD1827 토실레이트 이수화물

VD1827 하이드로 클로라이드(6.31g, 10mmole)를 물(40㎖)및 아세톤(10㎖)혼합물에 용해시켰다.수(10㎖)중의 나트륨 4-톨루엔 설포네이트(1.94g, 10mmole)용액을 교반하면서 적가하였다. 실온에서 1시간 ; 5℃에서 2 시간 교반한후 결정성 침전물을 수집하고 몰(2×10㎖)로 세척하여 진공건조시켰더니 융점이 141-148℃(분해)인 무색결정으로서 소기 화합물이 얻어졌다.

물 함량(K·F·범) : 5.1%

IR-스펙트럼(KBr)은 1790, 1680, 1515 및 1325㎝^-1에서 강한 밴드를 나타내었다(참조 제 1도)

NMR-스펙트럼[(CO₃)₂SO]는 다음에서 신호를 나타내었다.

+=1.37(S, 6H), 1, 48(S, 6H), 2.32(S, 3H), 3.1-3.8(m, 2H), 4.47(S, 1H), 4.57(S, 1H), 5.2(m, 2H), 5.6(m, 2H), 5.95(S, 2H), 7.15(d, J=5.5, SH), 7.5(m, 7H), 8.7(bs, 3H), 9.45(d, J=6, 1H)ppm·테트라 메틸 실란을 내부참조물질로서 사용하였다.

[실시예 2]

VD1827 토실레이트 일수화물

실시예 1에 기술된 화합물 (10g)을 40℃에서 메탄올 (40㎖)에 용해시켰다. 숙성되는 결정을 가하고 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시켰다. 5℃에서 철야 방치한후, 이소프로판올(80㎖)을 적가하고, 혼합물을 2 시간동안 5℃에서 교반하였다. 침전물을 여별하고 헥산(20㎖)으로 세척하여 공기 건조시켰다.

융점 : 151-153℃ (분해)

실측시 : C : 48.90 H : 5.23 N : 7.12 H₂O : 2.70%

이론치 : C : 48.97 H : 5.14 N : 7.14 H₂O : 2.29%

[α]²⁰ _D=+185°(C = 1, 에탄올)

IR스펙트럼(KBr)은 1780, 1685, 1510, 1410, 및 1320㎝^-1에서 강한 밴드를 나타내었다. (참조 제 2도)

CrKαI 방사선(λ=2.28962Å)을 사용하는 데비스케러(Debye Scheer)X레이 회절(기니어 카메라)에 도입했을 때, 상술한 생성물은 표 3 에 도시한 바와같이 d-값(d) 및 선명암도(I)를 나타내었다. 선명암도는 시각측정하여 st=강함, m=중간, w=약함으로 기재하였다.

[표 3]

[실시예 3]

VD1827 및 이의 토실레이트의 제조

디메틸포름 아미드(25㎖)중의 칼륨카보네이트(1.66g, 12mmole)현탁액에 메틸아세토 아세테이트(2.38㎖, 22mmole) 및 무수 앰피실린(3.84g, 11mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 이어서 5℃에서 18시간동안 교반하였다. 요오드메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드(3.73g, 10mmole)을 가하고 5-10℃에서 20분간 교반을 지속하였다. 에틸아세테이트(100㎖)로 회석시킨후, 혼합물을 물(4×25㎖) 및 포화 수성염화나트륨(25㎖)으로 추출하여 에틸 아세레이트중의 중간물질, 6β[N-(1-메톡시카보닐-1-프로펜-2-일)-D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도] 페니실라노일 옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 용액이 얻어졌다. 에틸 아세테이트(20ml) 중의 4-톨다엔 설폰산 일수화물(1.90g, 10mmole)의 용액을 적가하여 1 의 pH값에서(유리-칼로멜 결합전주) 중간물질을 가수분해시켰다. 약 5ml의 용액을 가한후, 혼합물을 숙성시켜 결정성 친전물을 형성시켰다. 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반하고 결정을 여별한 후, 에틸 아세테이트(2×10ml)로 세척하고 공기 세척시켰다.

건조 생성물은 40℃에서 메탄올(40ml)에 용해시켰다. 물(80ml)을 가하고 긁음으로서 결정을 야기시켜 빙욕중에서 냉각시켰다. 5℃에서 1시간 동안 교반한후, 결정을 여별하고 물(2×10ml)로 세척하여, 진공건조시켰더니 실시예 1에 기술된 바와 동일한 생성물이 얻어졌다.

[실시예 4]

VD1827 토실레이트 일수화물

실시예 1에 기술된 화합물을 50℃에서 18시간동안 진공건조시켰더니 소기 화합물이 무색결정으로서 얻어졌다. 융점 151-53℃

C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃

실측시 : C : 49.08, H : 5.38 N : 7.05 H₂O : 2.29%

이론치 : C : 48.97, H : 5.14 N : 7.14 H₂O : 2.29%

[실시예 5]

VD1827 토실레이트 이수화물

디메틸 포름 아미드(750㎖)중의 칼륨 6-(N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)-D-α-아미노-α-페닐아세트 아미도 페니실라네이트(415.5g)의 빙냉용액에 요오드 메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드(279.1g)을 교반하면서 가하였다. 약 5℃에서 40분간 교반한후, 에틸아세테이트(2ℓ)를 가하고 결과 용액을 물(400㎖), 이어서 포화 수성 염화나트륨(400㎖)으로 세척하였다. 세척액을 에틸 아세테이트(2×400㎖)로 추출하고 에틸 아세테이트상이 결합시킨후 포화 수성 염화 나트륨(2×400㎖)으로 세척하며 아미노 보호된 VD1827를 함유하는 용액을 얻었다. 에틸 아세테이트(1ℓ)중의 4-톨루엔 설폰산 일수화물(142.5g)용액을 가하여 2.5-3의 pH값(유리 칼로멜 전극)에서 이를 가수분해하였다. 5℃에서 1 시간동안 교반한후, 결정을 여별하고 에틸 아세테이트로 세척하여 건조시켰더니 조잡한 소기 화합물 550.9g이 얻어졌다.

재결정 : 방법A

상기 조잡한 VD1827 토실레이트 이수화물 350g을 40℃에서 메탄올(1ℓ)에 용해시키고 물(1ℓ)을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 숙성시키고 교반하며 2 시간동안 빙냉시킨후, 다시 물(1ℓ)을 가하였다. 결정을 수집하고 물(500㎖)로 세척하여 이소프로판올 (1.5ℓ)중에서 슬러리화하여 과량의 물을 제거하고 여별하여 헥산(1ℓ)으로 세척하였다. 공기 건조시켰더니 순수한 VD1827 토실레이트 이수화물 286g이 얻어졌다.

실측지 : C : 47.51, H : 5.38, N : 6.92%

이론치 : C : 47.87, H : 5.27, N : 6.98%

상기 생성물을 CrKαI방사선(λ=2,28962Å)를 사용하는 데비 스케러 X레이 회절(기니어 카메라)에 도입하였더니 다음 표 4 에 기재된 d-값(d)및 선 명암도(I)를 나타내었다. 선 명암도는 시각적으로 측정하였다. (st=강암, m=중간, w=약함)

[표 4]

재결정 : 방법

조잡한 VD1827 토실레이트 이수화물 200g을 40℃에서 메탄올(800㎖)에 용해시키고, 속성된 결정을 가하였다. 이소프로판올(1.5ℓ)을 교반하면서 서서히 가하였다. 결정을 여별하고 헥산(500㎖)으로 세척하여 공기 건조 시켰더니 순수한 VD1827 토실레이트 이수화물 169.6g이 얻어졌다.

C₃₂H₃₈N₄O₁₂S₃, 2H₂O

실측치 : C : 48.04 H: 5.41 N : 6.96, H₂O : 4.41%

이론치 : C : 47.87 H : 5.27 N : 6.98 H₂O : 4.48%

[실시예 6]

무수에틸 아세테이트(50㎖)중의 VD1827 유리염기(2.97g, 5mmole)의 현탁액에 무수에틸 아세테이트(25㎖)중의 무수 4-톨루엔 설폰산(0.86g, 5mmole)용액을 교반하면서 적가하였다. 투명한 용액이 형성되는바, 진공 증발시켰더니 백색고체로서 무수 VD1827토실레이트가 얻어졌다.

무수 생성물을 40℃에서 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 물(40㎖)을 가하고, 결정을 긁어서 야기시키고 빙욕중에서 냉각시켰다.

5℃에서 1 시간동안 교반시킨후, 결정을 여별하고 물(2×5㎖)로 세척하여 진공 건조시켰더니 실시예 1에 기술된 바와 동일한 생성물이 얻어졌다.

[실시예 7]

수성 현탁액용 분말

성분 현탁액 100㎖당

VD1827 토실레이트 이수화물 5.00g

트윈(Tween)20 0.05g

슈크로스 40.00g

구연산나트륨 0.60g

나트륨 카라기네이트 0.40g

향미제(적량) 46.05g

활성 화합물을 마이크로화하여 기타 성분을 가하고, 혼합물을 조심스럽게 혼합하여 균일 생성물을 얻었다. 얻어진 분말로부터 총용량이 100㎖가 되도록 증류수를 가하여 수성현탁액을 제조하였다.

[실시예 8]

정제

성분

VD1827 토실레이트 이수화물 5000g

옥수수 전분 750g

메릴 셀룰로스 50g

카복시 메틸 전분 250g

마그네슘 스테아레이드 50g

6100g

활성 화합물을 옥수수전분과 혼합하고 증류수중의 메틸 셀룰로스 5%용액으로, 과립화하였다. 50℃에서 건조시킨 후 0.75mm스크린을 통하여 스크린화하고, 과립화물을 카복시 메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 각 610㎎중량으로 정제로 압축시켰다.

[실시예 9]

캡슐

성분 캡슐당

1827토실레이트 이수화물 250mg

락토오스 50mg

메틸 셀룰로오스 2.5mg

마그네슘 스테아레이트 215mg

305mg

활성 성분 및 락토오스를 증류수중의 5%메틸 셀룰로스용액으로 과립화하고 50℃에서 건조시켜 1mm체를 통하여 스크린하였다. 과립물에 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 혼합물을 조심스럽게 혼합하여 305mg 혼합물을 제 2 번 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

[실시예 10]

가축용 현탁액

VD1827 토실레이트 이수화물 100g

12-하이드록스 테아린^x)20g

변성코코넛유^xx)880g

1000g

X) 상표 "THIXIN

"

XX) 상표 "NEOBEE

"

12-하이드록시 스테아린을 70℃에서 코코넛유에 용해시키고 실온까지 냉각시켰다. VD1827 토실레이트 이수화물을 교반한후 균질화하여 혼합시켰다. 현탁액을 각 5g의 현탁액을 함유하는 플라스틱 주사기에 충번시켰다.

[실시예 11]

가축용 현탁액

페네타메이트 하이드리오다이드 20g

VD1827 토실레이트, 이수화물 40g

프라미세틴 설페이트 20g

알루미늄 모노스테아레이트 20x

12-하이드록시스테아린 10g

액체 파라핀 890g

1000g

알루미늄 모노 스테아레이트 및 12-하이드록시 스테아린을 130℃에서 액체 파라틴에 용해시키고 30℃까지 냉각시켰다. 페네타메이트 하이드리오다이드, VD1827 토실레이트 이수화물 및 프라미세틴 설페이트를 교반하고 이어서 균질화하여 혼합하였다. 현탁액을 각 5g의 현탁액을 함유하는 플라스틱 주사기에 충전시켰다.

[실시예 12]

비등하는 정제

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 250mg

구연산 600mg

나트륨 하이드로겐 카보네이트 400mg

폴리에틸렌를리콜 6000 20mg

나트륨 사카린 20mg

분말을 사전 혼합하고 체에 걸러 다시 혼합하였다. 혼합된 분말을 정제로 압착시켰다.

경제중량 : 1.290g

구멍크기 : 원형, 직경 18mm, 평면

[실시예 13]

정제

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 5000g

옥수수전분 750g

메틸 셀룰로오스 50g

나트륨 카복시메틸 전분 250g

마그네슘 스테아레이트 50g

6100g

활성 화합물을 옥수수 전분과 혼합하고 증류수중의 메틸 셀룰로오스 5%용액으로 과립화하였다. 50℃에서 건조시킨 후 0.75mm스크린을 통하여 스크린화 하고 과립제를 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 각 중량 610mg의 정제로 압축시켰다.

[실시예 14]

캡슐 250mg

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 2500g

폴리(비닐폴리피롤리돈)^X)250g

마그네슘 스테아레이트 25g

2775g

성분을 혼합하고 0.7mm체를 통해 거르고 각각 277.5mg의 분말 혼합물을 함유하도록 젤라틴 캡슐로 충전시켰다.

X) 플라스돈(plasdone) XL

, GAF

[실시예 15]

수성 현탁액용 분말

성분

VD1827 토실레이트 이수화물 2500g

슈크로오스 30000g

구연산 나트륨 250g

나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 250g

향미제 적량

성분을 0.5mm체를 통하여 거르고 혼합하여 250mg의 VD1827 토실레이트 이수화물과 동등한 각 3.3g의 분말을 함유하도록 단위 투여 향 주머니(sachets)에 충전시켰다.

[실시예 16]

좌약 400mg

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 4000g

경화유지^X) 21000g

VD1827토실레이트 일수화물을 0.125mm체를 통하여 거르고 40℃를 초과하지 않는 용융된 경화유지에 현탁시켰다. 적당한 좌약기계를 사용하는 좌약 주형에서 혼합물을 적당량으로 나누었다. 각 좌약은 400mg VD1827 토실레이트 일수화물의 함량에 동등하도록 2.5g으로 하였다.

X) 예컨대 위텝솔(witepsol) w 25

, 다이나미트노벨(Dyanmit Nobel)

[실시예 17]

유방내

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 100g

12-하이드록시스테아린^X)20g

변성코코넛유^XXX)880g

1000g

XX) 상표 "THIXIN

"

XXX) 상표 "NEOBEE

"

12-하이드록시 스테아린을 70℃에서 코코넛유에 용해시키고 실온까지 냉각시켰다. VD1827 토실레이트 일수화물을 교반한후 균질화하여 혼합하였다. 현탁액을 각각 5g의 현탁액을 함유하도록 플라스틱주사기에 충전시켰다.

[실시예 18]

다층 정제

각 정제는 다음을 함유하였다.

VD1827 토실레이트 일수화물 250mg

VD1825^X)하이드로클로라이드 250mg

과립제 A용 성분

VD1827 토실레이트 일수화물 2500g

옥수수 전분 375g

메틸 셀룰로오스 25g

나트륨 카복시 메틸 전분 125g

마그네슘 스테아레이트 25g

3050g

과립제를 실시예 13에 지시된 바와같이 제조하였다.

X) VD1825는 1,1-디옥소페니실라노일 옥시 메틸 6-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)-메틸렌 아미노] 페니실라네이트

과립제B용 성분

VD1825^X)하이드로 클로라이드 2500g

락토오스 520g

마그네슘 스테아레이트 30g

3050g

성분을 혼합하고 슬러링(slugging)기계에서 압축시켰다. 덩어리를 분쇄하고 과립크기가 약 1mm가 되도록 체에 걸었다.

두 과립제 A 및 B를 각층 중량이 305mg이 되도록 다층정제로 압축시켰다.

[실시예 19]

소아용 정제

VD1827 토실레이트 일수화물 2500g

옥수수 전분 375g

메틸 셀룰로오스 25g

나트륨 카복시 메틸 전분 125g

마그네슘 스테아레이트 25g

3050g

정제는 실시예 13에 기술된 바와같이 제조하였는바, 각 정제 중량은 305mg이며 250mg의 VD1827토실레이트 일수화물이 함유된다.

[실시예 20]

코팅과립제

성분

VD1827 토실레이트 이수화물 5000g

옥수수전분 500g

메틸 셀룰로오스 100g

하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스 500g

슈크로오스 20000g

나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스 500g

26600g

VD1827 토실레이트 이수화물 및 옥수수 전분을 혼합하고 적당량의 물에 용해된 메틸셀룰로오스와 습식과립화하였다. 건조된 과립제를 슬러지화하고 분쇄시켰다. 0.5-0.8mm크기의 과립제를 체에 걸러 수집하였다. 너무 조잡하거나 또는 너무 미세한 과립제는 재생시켰다. 과립제를 액체상(床)공정으로 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스의 수용액으로 코팅시켰다. 코팅된 과립제를 슈크로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고 각각 2.66g 및 500mg의 VD1827 토실레이트 이수화물이 함유되도록 향 주머니에 충전시켰다.

[실시예 21]

정제

과립제A용 성분

VD1827 토실레이트 일수화물 2000g

옥수수전분 300g

메틸 셀룰로오스 20g

나트륨 카복시 메틸 전분 100g

마그네슘 스테아레이트 20g

2440g

과립제A를 실시예 13에 지시된 바와 같이 제조하였다.

과립제B용 성분

피브메실리남 하이드로클로라이드 2000g

락토오스 420g

마그네슘 스테아레이트 20g

2440g

화합물을 혼합하고, 슬러징 정제 기계에서 압축시켰다. 덩어리를 분쇄하고 약 1mm의 과립크기로 체에 걸렀다.

두 과립제A 및 B를 각층이 244mg중량이 되도록 두층 정제로 압축시켰다. 각 정제는 200mg VD1827 토실레이트 일수화물 및 200mg의 피브메실리남 하이드로 클로라이드를 함유하였다.

[실시예 22]

정제

성분

VD1827 토실레이트 일수화물 2500g

피브앰피실린 1250g

포비돈^X)250g

미결정성 셀룰로오스 2000g

마그네슘 스테아레이트 60g

6060g

성분을 0.7mm체를 통하여 거르고 혼합하여 슬러징 정제기계를 사용하여 압축시켰다. 덩어리를 분쇄하고 약 1mm의 과립크기로 체에 걸렸다.

과립제를 각 606mg중량의 정제로 압착시켰다. 각 정제는 250mg의 VD1827토실레이트 일수화물 및 125mg의 피브앰피 실린을 함유하였다.

X) 포비돈(povidone)=1-비닐-2-피롤리디논 중합체.

Claims

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 또는 이의 염을 적당한 매체중에서 p-톨루엔 설폰산 또는 이의 염과 반응시켜 결정성 화합물을 형성하여, 회수하고 임의로 재결정하여 소기량의 물을 함유하는 생성물을 얻는 것을 특징으로하는, 결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 토실레이트 수화물의 제조방법.

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트의 아미노 보호된 유도체를 p-톨루엔 설폰산과 반응시켜 보호기를 분해하고 소기 화합물을 형성하여, 회수하고 임의로 재결정하여 소기량의 물을 함유하는 생성물을 얻는것을 특징으로 하는, 결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 토실레이트 수화물의 제조방법.

1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐-아세트아미도)페닐실라네이트 토실레이트를 적당한 용매 또는 충분량의 물을 함유하는 용매 혼합물로부터 결정화하여 결정성 화합물을 형성하여, 회수하고 임의로 재결정하여 소기량의 물을 함유하는 생성물을 얻는것을 특징으로하는, 결정성 1,1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-(D-α-아미노-α-페닐아세트아미도)페니실라네이트 토실레이트 수화물의 제조방법.

제 1 항에서 제 3 항까지의 어느 한 항에 있어서, 이수화물에 상응하는 물함량을 갖는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

제 1 항에서 제 3 항까지의 어느 한 항에 있어서, 일수화물에 상응하는 물함량을 갖는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.