JPS5988490A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明はセファロスポリン誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は一般式 〔式中、Ｒｉｊ　−ＣＨ２０ＣＯＲ；　（７ｔだし、Ｒ
ａ　Ｆｉ　７　／Ｉ／キル基全示す。） Ｈａ Ｈａ ■ １ で衣わさｎるセファロスボリア誘導体に関する。

セファロスポリン類は、一般に消化管からの吸収性が悪
く注射によって投与している。

本発明者らは、経口投与用セファロスポリン剤を得るべ
く種々研究を重ねてきた結果、前記セファロスボリア誘
導体（Ｄが消化管からの吸収性に丁ぐれ、かつ吸収後、
速やかに生体内酵素によってセフェム環の４位の置換基
のエステル部分が加水分解さイ′シてセファロスポリン
訪導体ＣＩ）に対応する非エステル体（即ち、４位が遊
離のカルボキシル基である化合物）に変換されること、
即ちセファロスポリン誘導体（Ｌ）’に経口投与するこ
とによって、丁ぐ扛た抗菌活性全有する非エステル体の
高い血中ａ区が得られ、しかもこの高血中濃度が長時間
持続することｔ見出して本発明ケ完成するに至った０ 不明細書において、アルキル基とＶよ直鎖状、分岐状の
いずれケも含む概念であり、好甘しくけメチル、エチル
、プロピル、１８０７’口ピル、ブチル、１ｓｏ−ブチ
ル、Ｌ−ブチルなどの炭素数１〜４のものである。

セファロスポリン誘導体（Ｄは、たとえは次のような方
法で製造できる。即ち、一般式 で表わされる化合物と一般式 Ｒ−ＯＨＧｌｔ） （式中、Ｒは前記と同意義）で弄わさ扛る化合物とを反
応させることにより製造される。

化合物■およびｑＩＤはその凍ま反応に供してもよいが
、好ましくはその一方または双方を反応性誘導体として
から反応させるのが便宜的である。化合物（ＩＩ）の反
応性誘導体は、そのカルボキシル基における反応性誘導
体であり、エステル化反応に一般的に使用されるものが
例示きれる。かかる反応性誘導体としては、たとえばア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）などの
無機塩、Ｍ機アミン塩（トリエチルアミンなど）などの
有機塩などが用いられる。化合ｖｌ（Ｊｆυの反応性誘
導体としては、たとえばメチルスルホニルエステル、ｐ
−トルエンスルホニルエステルのヨウナアルキルまたは
アリールスルホニルエステル、ｊ’ｆ　ｒ’ｌＱ　ｔた
は亜硫酸のジエステル、アルキルまたｌ−Ａアリールク
ロロホルメート　（たとえは、エチルクロロホルメート
、フェニルクロロホルメートノ、アルキルオキシまたは
アリールオキシスルホニルクロリド、アルキルオキシま
たはアリールオキシスルホニルクロリド、化合物（ＩＩ
Ｄの水酸基ケクロル、フロム、ヨードの様なハロゲンで
置換したハライドなどがあり°られる。反応は好ブしく
に、Δ−異性体の副生ケ避けるため、たとえば化合物ｑ
υの塩と化合物０１１）のハライドとを室温または必要
に応じ、冷却して反応させるのがよい。

本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセチルア
ミド、ヘキザメチルトリアミドホスフエート、アセトン
、アセトニトリルなどの様な反応に１３（１力しない溶
媒の存在下に容易に進行をＵ−ることができる。

さらにセファロスポリン誘導体（Ｄは、たとえば−・般
式 （式中、Ａはアミノ基または保護烙れたアミノ基孕示す
。）で表わされる化合物と化合物（１１Ｄと欠前述のエ
ステル化反応と同様の方法で反応させ、さらにＡが保護
されたアミ７基の場合には、Ｉｎら！７゜るエステル化
体を常法に上り脱保霞化して一般式（式中、Ｒは前記と
同意義）で表わさ７する化合物に導いた後、この化合物
と式 で衣わされる化合物と２反応させ、化合物（ロ）の７位
のアミン基のアシル化を行うことにより製造できる。

上記一般式（ｊｌ、［ｌにおいて、Ａが保護さ才１．た
アミノ基の場合、この保護基としては、セファロスポリ
ン化合物の分野で自体公知のもの耐用いれはよい。

またアミノ基金保護基の場合、そのアミン基は反応に際
し保護されているのが好筐しく、これらのアミノ基の保
護基としては、自体公知のアミン基の保護基、たとえは
ベンジルカルボニル、２−チエニルアセチル、５−アミ
ノ−５−カルボキシバレリル、乞−ブトキシカルボニル
、カルボベンジルオキシ、トリチル、フタルイミド基の
甲から適宜選択さ扛る。化合物（りの水酸基は反応に際
し１、として 保護されていてもよく、この保護基力筒（ルミル基、シ
リル基、ジクロロアセチル基々どがあげられる。

化合？Ｉ（ＶＩ）は遊離カルボン酸のまま、あるいはそ
の反応性誘導体として用いられる。すなわち、遊離酸あ
るいは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の塩としであるいはその酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、環状炭酸無水物、活性ア
ミド、エステル等の反応性誘導体としてアシル化反応に
供される。

化合物ＣＶＤｋ遊離酸または塩の状態で使用する場合、
適当な縮合剤を用いることが厳重しく、縮合剤としては
、たとえはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなＮ、Ｎ′−ジ置換カルボジイミドＦＡ、Ｎ＋　
　Ｎ’−カルボニルジイミダゾーノペＮ、　Ｎ−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾ２イド化合物などの脱水
剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反
応はカルボン酸の反応性誘導体ケ経て進行すると考えら
れる。

かくして得られたセファロスポリン誘導体ｑ片」５、常
法に従って単離農精することができる○かくして製造さ
れるセファロスポリン誘導体（Ｄｔ自体公知の手段に従
って医桑用賦形剤で希釈することにより経ロ投与用細菌
感染症治療剤ケ製造することができる。希釈は混合等自
体公知の手段に従って行われる。賦形剤として具体的に
は、たとえはデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム等が挙け°られる。

当該経口投与用細菌感染症治療剤には、所望によりさら
に他の添加剤勿配合してもよく、例えｔ」；結合剤（例
、ポリビニルピロリド／、デンゾ／、アラビアゴム、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
ース、結晶セルロースなとり、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなど〕、崩壊剤（例えばカルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルクなと）などが
厳重しい添加剤として挙げられる。鎖成分ケ混合したの
ち、混合物を自体公知の手段に従い、たとえはカプセル
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなど経口投
与に適した剤型に製剤できる。

不発明のセファロスポリン誘導体（ＩＪは速やかに消化
管から吸収さｒｌかつ吸収後直ちに生体内酵素によって
加水分解されて対応する非エステル体またはその堵に変
換される。

ところで、この非エステル体およびその塩はすぐ２１．
た抗菌活ｇ：’ｅＭするものであｐ、スタフィロコッカ
ス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ
ｒ　−ｅｕｓ〕なとのグラム陽性菌、エシェリヒア舎コ
リー　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、クレー
プシラーニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス０フルガリス（Ｐｒｏｔ
ｅｕｓ　ｖｕ１ｇａｒｉｓハブロチウス書ミラビリス（
Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｈｉｌｌｉｓ）、プロテウス
０モルガニイ　（Ｐｒｏｔｅｕｓ　＋ｎｏｒｇａｎｉ　
ｉ　）などのダラム陰性菌などに対してすぐれた抗菌活
性裟有する。しかも非エステル体は極めて低毒性である
。

従って、本発すｊのセファロスポリン誘導体（１）は、
たとえはへ螢含む温血動物（犬、ネコ、牛、馬、ラット
、マウスなど９の細菌に起因する疾病（たとえば化膿性
疾病、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症などに対
する治療剤として用いることができる。

セファロスポリン誘導体（１，１の投与側は、投−り対
象、症状その他によって異なるが、たどえＬｉ：成人の
化ｊ儂性疾患に対して投与する場合、セファロスポリン
誘導体（１，）に対応する非エステル体に換尊して、た
とえは１同量約１〜２０ダ／　Ｋｐ　（本Ｊ［程度奮１
（コ３〜４回程度紗ロ的に投力する。

実施例 アセトキシメチル　？−１：Ｌ）−マンデルアミｌ’　
Ｊ−３−（（５−メチル−１，３，４，−チアジアゾー
ル−２−イノリチオメチル〕−：Ｉ−七フエノ、−４−
カルボキシレートの製造例ニ ア−〔Ｄ−マンデルアミド）−３＜　　（５−メチル−
１，３，４，−チアジアゾール−２−イｐｖ）チオメチ
ルクー３−セフェム−４−カルボン酸のツ）　ＩＪウム
塩１．５．９’ｔ、ジメチルボルムアミド４５ｙｔＫ溶
解し、−２０℃に冷却し、撹拌下、ヨードメチルアセテ
−）６１２＃ｌｉ７ケ加え、同温度にて３０分間反応Ｊ
−る。酢酸エチル２００ｍｇ’（Ｈ加え、冷水（１０（
１ｍ／Ｘ３）で、次いで飽第１１食塩水（１００ａｙ（
×２）で洸浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒ｋ　ｔａ縮し石油エーテルより結晶化させ淡黄色粉
末の標記化合ｒｗＪ１．０１，９が得られた。

月（（ｎｕｊｏｌ　　ｃｒｎ　　）ａ３３５０，１７８
０，１７４０゜６８Ｏ ＮＭ、Ｒ（ＣＤＣ１３，δ（ｉｌ：Ｕ　：２．１３　（
８，３Ｈ，−０ＣＯ（ＪＩ、）。

２．７１　（８，３）Ｔ、チアジアゾ−／ｌ／−ＣＨ５
）、　　３．６７　（ｂｒ、　　ｓ。

２１１、２位−１１２Ｌ　３．８１　（ｓ、　　ＨＬ　
−０ＨＬ　４．１３．４．２０（ｄ、ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１
４Ｈ２，３位−ＣＨ２−８−）、４．９５　（ｄ、　　
０１．　　Ｊ＝５Ｈ２，６位−Ｈ）、　　５．１３　（
ｓ、　　ＩＨ，−ＣＨ−Ｑ↓］２゜５．７４　（ｄＸｄ
、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈ２，９Ｈ２，７位−■（〕、５．８５
゜５．９６　（ｄ、　ｄ、　２ｆｌ、　Ｊ＝７Ｈ２，−
ＣＯ□ＣＨ２−）、７．１４（ｄ、ｌａ　　Ｊ＝９Ｈ２
，−ＣＯＮＨ＝）、７．３８　（ｓ、５Ｈ，フエちり 実施例２ １′−アセトキシエチル　７−（Ｄ−マンデルアミド）
−３−（（５−メチル−１，３，４，−チアジアゾール
−２−イルノチオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの製造例ニ ア−〔Ｄ−マンデルアミド）−３−Ｃ（５−メチル−１
，３，４，−チアジアゾール−２−イルラチオメチル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸のカリウム塙４１−ジ
メチルアセトアミド８Ｑｒｙｅに溶解し、−２０℃に冷
却し、１′−ヨードエチルアセテ−ト２．４１！？！：
加え、同温度にて１時間撹拌する。

酢酸ニーｙ−ル５００ｄｋ加え、水（２００ｍｇＸ３）
で、次いで飽オ１食塩水（１００＊／Ｘ２）で洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した○この溶液ケ濃縮シ
、インフ゛ロビルエーテル１００ｍ１’ｃｌ）月１える
と、様題化合物の結晶性白色粉末３．　（ｉ　Ｉ！が得
ら２した０ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　　ｃｍ−’）！３３５（
１，１７８０，１７４０゜６８０ １．５Ｈ，−０ＣＯＣＨ３）ｌ　　２．７０　（８１３
Ｈｌチアジアゾール−ＣＡＴ　３ハ３．６８　（ｂｒ、
　ｓ、　２１１（１２位−Ｈ２）、　４．１２．４．５
２　（ｄ、　ｄ。

フエ、ルノ、８．７０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、−
ＣＯＮＨ−）実施例３ イーインブチリルオキシエチル　７−　ＣＩ）−マンデ
ルアミド）−３−Ｃ，（５−メチル−１，３，４，−チ
アジアゾール−２−イルノチオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートのＲ造Ｎ”７−〔Ｄ−マンデル
アミド］−３−４（５−メチル−１，３，４，−チアジ
アゾール−２−イル〕チオメチル］−３−セフェム−４
−カルボン酸のカリ゛ウムｉ、３Ｊｌジメチルアセトア
ミド６０Ｍ〆に溶解し、酢酸カリウムケ加え一２０°Ｃ
に冷却する。１′−ヨードエチルイソブチレート２．２
Ｊｉ’に加え、同温度で３０分間撹拌する。酢酸エチル
２００ｘ／ｉ加え、冷水（１００ｍ／Ｘ３）で、次いで
飽第１１食塩水（５０−Ｘ２）で洗浄し、晶酸ナトリウ
ムで乾燥し７ｊｏ溶媒ケ＃縮し、イソプロピルエーテル
５０ｍ１４’荀加えると、標記化合物の結晶性白色粉末
３．５１１が得られたＯ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　　ｃｍ’−”）　２３３５０１１７
８０＋　１７４０１６８０ 一型（ｃ）１３）２）、　　２．７０　（ｓ、　　３Ｉ
（、チアジアゾール　ＣＩｌ、３）１３．６８　（ｂｒ
、　ｓ、　２Ｈ，２位−Ｈ２）　、　４．１３．４．４
５　（ｄ、　ｄ１７ｘ＝ｋ）、　　７．９８　　（ｄ、
　　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈ２，−ＣＯＮＢ、、１実施例４ （５−メチル−１，３，−ジオキソレン−２−オン−４
−イルメチル）−７−（Ｄ−マンデルアミド°〕−３−
１：（５−メチル−１，３，４，−チアジアゾール−２
１ルリテオメチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートのｉＬ！！造例ニ ア−〔Ｄ−マンデルアミド、Ｊ−３−１：（５−メチル
−１，３，４，−チアジアゾール−２−イルフチオメチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸のカリウム４２．
２９　ｋジメチルアセトアミド４０ｍ１に溶解し、−２
０℃で４−ブロムメチル−５−メチル１．３．−ジオキ
ソレン−２−オン１．２１！〒加え、同温度で１時間撹
拌する。反応後、酢酸エチル４００ｔｎｅケ加え、水（
２００ｍｌ×３）で、次いで飽和食塩水（１００＊／Ｘ
２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶
液ケ濃縮し、得られた残１ＰＺｋシリカゲル（Ｋｉｅｓ
ｅ１ｇｅ１６（ｊ）　４０　ｇ、溶媒系ベンゼン−酢酸
エチル（１：　１）’を用いてクロマトクラフィー処理
し、標記化合物１．２５’にイ）た。

ＩＲ（１１ｕｊ０１　　ｃｒｎ　　”）　！３：（５０
，１８２０，１７８０゜１７８０．１６８Ｏ ＮＭＲ（（ＣＤρ　２ＣＯ，δイリ　：２．２２　（ｓ
、　　３Ｈ，ジオキソレン−ＣＨ５）、　　２．７０　
（ｓ、　　３Ｈ，チアジアゾール　ＣＨａ）＋３．５９
，３．９７　（ｄ、ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、２位−ｆ
１２）。

５．１２　（ｄ、　Ｈ（、Ｊ＝４Ｈ２，６位−Ｈ）、５
．矛３１　（ｄＸｄ、ＩＨ。

Ｊ＝９１１．２．４．８Ｈ２，７位−１，７，４２Ｃｒ
ｎ、　５Ｈ，フェニ刈。

７．９９　（ｄ、ＤＩ、Ｊ＝９Ｈ２，−ＣＯＮＨ−、）
実施例５ フタリジル　７−（Ｄ−マンデルアミド〕−３−しく５
−メチル−１，３，４，−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレートの
衾造例： ４−ブロムメチル−５−メチル−１，３，−ジオキソレ
ン−２−オノの代りに、３−７０ムフタライＩＲ（ｎｕ
ｊｏｌ　　ａｍ−リ！３３５０．１７８０．　ｘｅｓ。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δイω２．７０　（ｓ、　　３Ｉ
（＋　チアンアゾール−ＣＨ３ノ　、　　３．７２　　
（ｂｒ、　８．２Ｈ＋　　２位ＣＨ２）Ｈ４，２２４，
８５＋（ｄ、　ｄ、　２几Ｊ＝１４Ｈ２，３位−ＣＨ２
）＋　５．１５　（ｄ、　１）Ｔ。

５．６５　（ｍ、　　１８．　７位−１ｌ）　＋　　７
．３４　（ｒｒｂ　　５）１＋　　フェニル９゜８．６
４　　（ｂｒ、　　ｄ、　　２Ｈ，Ｃ０ＮＨ）実施例 ピバロイルオキシメチル　７−ＣＤ−マンデルアミド）
−３−Ｃ（５−メチル−１，３，４，−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル）　−：（−セフエノ、−４−
カルボキシレートの製造Ｎ：ヨードメチルアセテートの
代りに、ヨードメチルビバレー）　７５０ｍｇｋ用いて
火飾例Ｊと同様の操作ケ行い微黄色粉末物質として柳記
化＠物１．２夕が得られた。

■１屯（ｎｕｊｏｌ　　ｃｍ　　）＊：（３５０，１７
８０，１７４（１゜１６８　（Ｉ ＮｆＶＩＲ（（Ｃ１）　３ノ　２ＳＯ２δイ直）　　！
１．１７　　（８，９）ｉ。

−Ｃ（ＣＨ３）、）、２．７０　（β、　　３１−Ｉ、
　　チアジアゾール−〇Ｈ３）　＋６（Ｘ７：　Ｈ）、
　５．８３　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ００ＣＩＩ２．７位−Ｊ
（Ｊ　、　６．１０８．７５　（ｄ、１ｆ４．Ｊ＝９Ｈ
ｚ、−ＣＯＮＨ−）実施例７ １’　−フロピオニルオキシエチル　７−　［Ｉ　１）
−マンデルアミドクー３−４５−メチル−１，３，４，
−チアジアゾール−２−イノリチオメチルクー３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの製３？ｊ　Ｎ　：１′−
ヨードエチルアセテ−１・の代りに、１’−ヨードエチ
ルグロビオネート２．６．９　ｋ用いで実施１５す２と
同様のツｔψ作を行い淡黄色粉末として標記化合物３．
７１が得られた。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　　　ｃｍ　　　）：９３り０．　１
’７８０．　１７４０゜６８Ｏ ＮＭＲ（（ｅｌＪ　３）　　２Ｓｏ、　　δイ！の　：
　１．１０　　（ｔ、　　：［Ｌ　　Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｊ＝６）ＩＺ＋　　−Ｃ１ｉ２Ｃｋｉ３）　、　　２．
７０　（ｓ、　　３Ｉ（、−ｆ−７’）−ｆソーｆｉｖ
ｔ−ＣＩ−１３）、　３．６７　（ｂｒ、　ｓ、　２１
（、２位−Ｈ２ハ４１５゜７．３８　（ｒｎ、　　５ｉ
（、フエ＝／す、　　８．７２　（ｄ、　　１月、　　
Ｊ＝９Ｈ，Ｚ。

−（：Ｏｆ・４１■９ 突流（３・１Ｊ８ １′−エトキシカルボニルオキシエチル　７−１：　Ｊ
）−マンデルアミド）−３（（５−メチル−１，３，４
゜−チ゛アジアゾールー２−イノリチメメチル〕−３−
セフニド−４−カルボギシレートαノ隼ｖ造１夕１」：
Ｊ′−ヨードエチルアセテートの代りに、１′−ヨード
’　７．Ｊｌ　＝ｒルカーボネート２．０　ｇ　？ｃ用
い又実ｈ′ｉｌ１例２と同ｂ：’ｉの操作ケ行いが８１
１色粉末語゛ノア７１表して標記化合物３．ｂｙが得し
れたＣ） Ｈｊ（ｎｕｊｏｌ　　　Ｃ’ｍ〜’）　　！３：（５０
，１７１３０，１７（ｉｏ。

６８Ｏ ＮＭＲ＜、　（ＣＤ　３）　　２Ｓｏｌ　　δイｉ＠Ｊ
　　：　１．２１　　（ｔ、　　１．５Ｈ，、Ｌ−７ｆ
（Ｚ。

３．７０　　（ｂｒ、　　ｓ、　　２Ｈ，２位−Ｈ２］
　、　　３．９り〜４．７０　　（ｒｎ、　　４１−１
゜６位−ＨＪ　、　５．７５　（ｍ、　Ｈ（、７位−Ｈ
）、　６．０９　（ｄ、　０．ＭＬ８．６９　（ｄ、　
１）（、Ｊ　＝９Ｈ２，−ＣＯＮＨＪ実施例９ １／　　ｉ、Ｚロイルオキンエナル　７−　（Ｊ、）・
−マンデルアミド〕−３〜〔５−メザルー］、　３．４
．−チアジアゾール−２−イノリチオメチル、、Ｉ−３
セフェｌ＼−４−カルボキシレート １′−ヨードエチルアセテートの代りに、１′−ヨード
エチルビバロネ−１２，４９７，ｒ用いて実施例１２と
同様の操作３ｃ行い淡黄色粉末としてイ゛ｐ記化合物３
．６Ｆが得らｔｌ、た。

ＪＲ（ｎｕｊｏｌ　　ｃｍ　　’）！３３４５，１７８
０，１７４０゜６８０ ：３．６（５（ｂｒ、　　ｓ、　２ＪＴ、　２位−）１
２）、　３．８８・〜４．５６　Ｑｎ、　３Ｈ。

拶、Ｖハ１］処方例１ 下記の組成に従い、製造例１の化合物、）ｎ石酸、デン
プンｒ−りらかしめ混合し１ζものに、ノ・イドロキシ
グａビＡ・セルロースの水汀欲鞘力ＩＪえて糾合後、乾
燥および粉砕することにより整粒する。この整粒末にあ
らかじめデンプンの一部とステアリン酸マグネシウム孕
混合したものγ溢加群、合し、杓４イ’＋ｃｈない錠剤
ｒ製造する。

実施例２の化合物　　　　　　６２．５　ｍｇ力力価ポ
リビニルピロリンフ　　１００　　ｍｇステアリン醪マ
グネシウム　　　２　　ｍｙハイトロキシグロビルセル
ロース　　　２　　ｍＦ？デンプンｒ加えて全ｔｉ：　
　　　２００１１１ｇとな丁製剤処方例２ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の錠剤紮製造する
θ 実施例２の化合物　　　　　　６２．５　ｍｇカ価スス
テアリン酸マグネシウム　　２　　ｍｙハイトロキシグ
ロビルセルロース　　　２　　ｍｇデンプン孕加えて全
Ｍ　　　　１ｂＯｍｙとな−Ｖ製剤処方例３ 、Ｂｌｌ剤処方例１の方法にｆ／Ｌい下記の＋１．１１
児の５ｔｆｉＨｒｉｆ敗製造する。

実ＭＱβ’ｌ１３の化合物　　　　　　（ｊ　２．５　
ｍ９力価ポリとニルピロリ１°ン　　　　５（）ｍρス
ｙ−７’）７Ｈマクネンソム　　　２　　（ｎ、）ハイ
トロキングロピルセルロース　　　２ｍ９デンプン荀加
えて全量　　　２００ｍ９となす製剤処方例４ 下記の組成に従い、デンプンの一丁４１（とスデリ゛リ
ン酸マグネシウムｒ混合したものに、デンプン、製造例
２の化合物およびα澹石ｒ友荀６１五加街５合１〜１．
ｉ＋ｉｌ常のカプセル充填方法に従いカプセノリ’Ｊ　
’ｉ　Ｊｌ”４ｙ３ｉ　７る０ 実施例２の化合物　　　　　６２．５〜カ価ポリビニル
ピロリドン　　　　５０　ゲステアリン酸マグネシウム
　　　１　グデンプ７を加えて全量　　　１５０１”Ｉ
ｉ’となす製剤処方例５ Ｆ記の組成に従いドライシロップ剤ケ製造する。

実施例３の化合物の塩酸塩　　６２５〜力価ポリビニル
ピロリドン　　　１００１Ｉ９ブドウ抛　　　　　　　
　　　２００ｍ？ＣＭＣ−Ｎ、　　　　　　　　　　　
　２０　１ｎ？％許出願人　京都薬品工業株式会社 代３．！１：、　Ａ弁、１゜、□Ｐ％　、ｌｉ：＋　　
−、’７ｉＱ・］）５）ｉｌ：　、、ｉ 手続？ｉｆｔ正宵：（自発） ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１９７１７１　　号２、発明の名称 セファロスボリン誘導体 ３、？重圧をする者 事件との関係　特許出願人 ■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０１３）　２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数 ７．７ｉｌｉ正の対象 りＪ細書の「発明の詳細な説りｊ」の欄電二＝二♂１１
；ト１Ｊ１１ｊ（二≦Ｊ−。

（１）１ツコ刺１重第４頁、下から第６行の「メチルス
ルホニル」孕「メタンスルホン酸」に訂正了る。

（２）問書第４頁、下からｍ５行の「スルホニル」〒「
スルホン酸」に訂正する〇 （３）同書第４頁、下から第４行の「スルホニル」忙「
スルホン酸」に訂正テる〇 （４）同書第５頁、第１行の「フェニルクロリド」ｔ「
フェン酸エステル」に訂正する。

（５）同書第５負、第２行〜第３行の「スルボニルクロ
リドＪｋｒスルホン酸エステル」に訂正する〇（６）同
書第５頁、第１０行の「セチル」葡「セト」に訂正了る
。

（７）　　同書第７頁、第２行〜第３行の「カルボベノ
ジルオキシ」ｒ「ベンジルオキシカルボニル」に訂正了
／）０ （８）同＠第１４頁、最終行の「メチル）−７−Ｊに「
メチル）　７−」に訂正する〇 （９）同４＃第１６頁、第２行の「３位−ＣＨ，、Ｊ　
ｋ　ｒ３位−ＣＨ２Ｓ−Ｊに削正する。

ＯＱ　　同８ａｉ［６頁、下から第２行の「２位ｃＨ２
」２　ｒ　２位−Ｈ２」に削正する’　　　　　　−Ｃ
Ｍ以　　　Ｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒｉ、ｉ：　−ＣＨ２０ＣＯＲｄ　（７ｊだし
   、Ｒ４はアルキル基を示す。） Ｈａ ＣＨ３ １ で表わ芒れるセファロスポリン誘導体。