LU83727A1

LU83727A1 - Hydrates cristallins de tosylate de(d-alpha-amino alpha-phenylacetamido)-6 penicillanate de dioxo-1,1 penicillanoyloxymethyle utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation

Info

Publication number: LU83727A1
Application number: LU83727A
Authority: LU
Inventors: Wagn O Godtfredsen; Welf Daehne
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1982-05-07
Also published as: DK472181A; IL64009A; NL8104938A; SE452322B; PH17820A; PT73913A; ZA817091B; IT8168383A0; IE51640B1; IL64009A0; JPS57126493A; AT373893B; JPH027957B2; SE8106404L; ES8206531A1; KR870001982B1; NZ198622A; BE890938A; CA1180696A; GB2114969A

Description

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La présente invention concerne des hydrates cristallins de tosylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle utiles comme médicaments anti- microbiens et des procédés de leur préparation.

5* Plus particulièrement, l'invention concerne des formes hydratées cristallines du tosylate précité, des compositions pharmaceutiques les contenant, des présentations unitaires de ces compositions, des procédés pour traiter des malades (y compris des animaux) • avec ces composés et compositions (y compris des compositions conte- 10 nant des médicaments associés) et des procédés pour préparer ces sels et compositions.

L'invention concerne spécialement le monohydrate et le dihydrate du tosylate de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle.

15 Dans la présente description, le monohydrate et le dihydrate désignent des sels que l'on peut produire de façon reproductible et dont la teneur en eau est conforme à celle d'un monohydrate ou d'un dihydrate.

Pour simplifier, on appelle également ci-après le (D-a-20 amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle et son tosylate respectivement VD 1827 et tosylate de VD 1827.

La préparation, les propriétés et l'emploi du VD 1827 sont décrits dans la demande de brevet britannique n° 80 02 682 de la 25 demanderesse.

Le VD 1827 est un antibiotique actif par voie orale destiné au traitement des maladies infectieuses. Le VD 1827 et beaucoüp de ses sels sont facilement absorbés par administration orale et, i S pendant ou après l'absorption, ils sont hydrolysés avec libération 30 de quantités équimoléculaires d'ampicilline et de l'inhibiteur de ß-lactamase qu'est le dioxyde-1,1 de l'acide pénicillanique, ce qui produit simultanément des teneurs sanguines et tissulaires élevées des deux composants.

On peut par exemple pour préparer le VD 1827 faire réagir 35 le (D-a-azido a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de chlorométhyle, avec un dioxyde-1,1 de pénicillanate de potassium dans un premier stade et dans un second stade hydrogéner le radical azido du produit / réactionnel pour former le VD 1827 désiré. /h r 2

On dispose d'autres procédés, par exemple des procédés dans lesquels on fait réagir le dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodo-méthyle avec un sel d'ampicilline avec une protection temporaire du radical amino, le dernier stade de ce procédé comprenant l'élimination 5 du groupe protecteur, par exemple par hydrolyse acide.

Certains sels du VD 1827, tels que le chlorhydrate, ont tendance à former des solvatés avec les solvants organiques ce qui peut Être désavantageux en particulier en ce qui concerne la stabi-: lité, Certains autres sels peuvent Être difficiles à (btenir à l'état 10 cristallin.

De plus les sels facilement solubles, tels que le chlorhydrate de VD 1827, peuvent poser certains problèmes de formulation.

Le tosylate de VD 1827 a résolu ces difficultés. Le tosy-late de VD 1827 est peu soluble dans l'eau et on l'obtient facilement 15 à l'état cristallin sans résidu de solvant organique.

Il s'est révélé avoir une bonne stabilité au stockage et bien convenir à la préparation de diverses présentations pharmaceutiques .

On connaît un sel faiblement soluble du VD 1827, le napsy-20 late. Cependant le tosylate de VD 1827 est quelque peu plus soluble que le napsylate et il est absorbé plus rapidement que ce cernier, ce qui permet d'obtenir des concentrations sériques de pointe plus élevée, Le tosylate de VD 1827 convient donc particulièrement bien au traitement des infections générales où des concentrations sanguines 25 et tissulaires élevées sont importantes.

L'efficacité de l'absorption et l'efficacité de l'hydrolyse in vivo du tosylate de VD 1827 dihydraté et du monohydrate correspondant sont illustrées respectivement par les tableaux I et II« \ Ces tableaux montrent les concentrations sériques et les récupérations 30 dans l'urine de l'ampicilline et du dioxyde-1,1 de l'acide pénicil- lanique après administration orale du médicament à des volontaires en. bonne santé, /]/ 3_ • t h a m μ ο ο ο _ ·> "\ \ ·>. V 'S —» ω ttc^cnoina c^ .· . «er ΐϋΓ'ΏΟιηιοιο c\j —--—- ι ο c*· η ci m t\j cm Ο *>. -"k • < n rH a r· io in cn io o ca IQ IQ 10 10 i --— —- - ...______ rj π in C' io « di O <5· UJ K ·> ·%. ·> <u cm αοποοοο "D fj I -—-'-- Η „ ^ o cm r» ' cr> η o cm η α

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Le VD 1827, ainsi que l'acide p-toluènesulfonique sont des composés non toxiques et le sel de l'invention convient donc au traitement médical des malades.

*

Par suite de leurs propriétés physico-chimiques, les 5 formes hydratées du tosylate de VD 1827 se sont également révélées appropriées à la fabrication industrielle.

On peut préparer les composés de l'invention selon des procédés connus de formation d'un sel. Dans un mode de réalisation, on les prépare par réaction de l'acide p-toluènesulfonique libre avec 10 le VD 1827 dans un milieu approprié à la réalisation de la réaction désirée.

Dans un autre mode de réalisation, on peut préparer les composés de l'invention par simple décomposition ou par double décomposition, par exemple par réaction du chlorhydrate de VD 1827 15 avec l'acide p-toluènesulfonique libre ou ses sels, par exemple ceux formés avec des métaux alcalins ou des bases organiques.

Donc, dans certains modes de réalisation, les conditions appropriées sont la mise en contact du VD 1827 ayant fixé un proton avec des ions p-toluènesulfonates dans un milieu approprié pour 20 obtenir le tosylate de VD 1827 directement sous forme d'un précipité ou indirectement en un premier stade d'élimination du sous-produit de la réaction, par exemple le chlorure de potassium et dans un second stade de récupération du sel désiré, par évaporation du solvant et cristallisation. Sinon on peut, pour précipiter le sel désiré, 25 ajouter un solvant dans lequel sa solubilité est faible. Le spécialiste peut facilement choisir le solvant ou le mélange de solvants appropriés connaissant la solubilité du tosylate de VD 1827 et les • solubilités des substances de départ utilisées et des sous-produits formés dans le procédé.

30 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, pour former le tosylate de VD 1827, on ajoute de l'acide p-toluène-sulfonique lorsqu'on élimine le groupe protecteur du radical amino , dans le dernier stade de la synthèse du VD 1827, ce qui permet de récupérer facilement le VD 1827 sous forme de son tosylate (voir 35 exemple 3), que l'on peut recristalliser sous la forme du sel pur, ,

Dans un autre mode de réalisation, on cristallise le s·,/ tosylate de VD 1827 amorphe dans un solvant organique ou un mélange^// 6 de solvants contenant au moins la quantité appropriée d'eau.

Par suite de leur faible solubilité dans l'eau, les hydrates du toaylate de VD 1827 cristallisent souvent directement dans * les solutions aqueuses. On peut ainsi obtenir par exemple le dihydrate.

5 On peut obtenir selon divers procédés d'autres formes cristallines hydratées du tosylate de VD 1827.

On peut sécher sous vide à 5ÖÖC le tosylate de VD 1827 dihydraté pour obtenir le tosylate de VD 1827 monohydraté (voir exemple 4).

10 On peut recristalliser le dihydrate dans un solvant orga nique ou dans un mélange de solvants organiques pour obtenir un produit contenant moins d'eau, par exemple la .recristallisation dans un mélange de méthanol .et d'isopropanol fournit le monohydrate (voir exemple 2).

15 Les solubilités des composés de l'invention sont les suivantes : ’ , très faiblement soluble : Isopropanol, acétate d'éthyle, éther, hexanej faiblement soluble : acétone , éthanol, eau ; soluble : diméthylformamide, méthanol, diméthylsulfoxyde, acétonitrile. 20 A 25°C, les solubilités dans l'eau des hydrates de tosylate de VD 1827 sont d'environ 0,5 %.

On effectue généralement la cristallisation et la recristallisation à des températures comprises entre -30 et 80°C, de préférence entre -10 et 30°C, 25 Des détails des divers modes de réalisation apparaîtront dans les exemples.

L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques y compris des compositions avec des médicaments associés, qui sont utiles pour le traitement des maladies infectieuses en 30 pratique humaine et vétérinaire et que l'on peut utiliser pour l'administration entérale, parentérale ou locale et de préférence entérale.

Ci-après (à l'exception des exemples), on utilise le terme tosylate de VD 1827 quelle que soit la teneur en eau.

Les compositions de l'invention contiennent comme compo-35 sant actif au moins le tosylate de VD 1827 avec des véhicules et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides. .

Dans ces compositions, la proportion du composé à acti- / vité thérapeutique par rapport au véhicule peut varier entre 1 7, et? / 7 * 1 95 % en poids. Les compositions peuvent Être présentées sous diverses formes pharmaceutiques telles que des comprimés se désintégrant et effervescents, des pilules, des dragées, des suppositoires, des capsules, des poudres, des suspensions, des préparations intramam-5 maires, des pommades et similaires.

On peut utiliser des véhicules et/ou agents auxiliaires convenant en pharmacie, atoxiques, organiques ou minéraux, solides, semi-solides, ou liquides pour préparer des compositions contenant les composés de l'invention. La gélatine, les sucres et les polyalcools 10 à caractère glucidique, les amidons, les dérivés d'amidon, la cellulose et les dérivés de cellulose, le stéarate de magnésium ou de calcium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, naturelles ou modifiées, les huiles minérales, les gommes, les polyalkylè-neglycols, les dérivés polyvinyliques, les tampons, les acides orga-15 niques, les carbonates et d'autres véhicules et/ou agents auxiliaires connus des médicaments conviennent tous. ·

De plus, les compositions peuvent contenir d'autres composés â activité thérapeutique que l'on peut administrer de façon appropriée avec le tosylate de VD 1827 pour traiter des maladies 20 infectieuses, tels que d'autres agents antibactériens, des agents antiviraux, des médicaments antifongiques, des antitussifs, des analgésiques, le probénécide, etc. En particulier les agents antibactériens ayant une action synergique avec l'un et/ou l'autre des composants actifs formés par l'hydrolyse in Vivo du tosylate de VD 1827 25 conviennent. On peut administrer ces compositions contenant des médicaments associés en mélange ou sous des formes dans lesquelles les composants actifs sont séparés l'un de l'autre, par exemple des , comprimés à couches multiples ou des comprimés à noyau.

Comme précédemment indiqué, les compositions de l'inven-30 tion peuvent Être façonnées en présentations pharmaceutiques quelconques convenant à l'administration humaine ou vétérinaire.

Pour l'administration entérale, on préfère généralement des compositions qui assurent une absorption rapide par les voies gastro-intestinales. Au lieu d'utiliser des comprimés se désintégrant, 35 on peut utiliser un comprimé effervescent ou une suspension contenant le tosylate de VD 1827, On peut également utiliser une capsule se / dissolvant dans le suc gastrique et contenant une poudre contenant àj£·/ tosylate de VD 1827. lu' 8

Cependant dans certains cas on peut utiliser des compositions provoquant une libération prolongée des composants actifs.

L'invention a également pour objet le choix d'une dose de tosylate de VD 1827 et une dose unitaire des compositions de 5' l'invention, cette dose et cette dose unitaire pouvant Être administrées de façon qu'on obtienne l'activité désirée sans effet secondaire simultané. En thérapeutique humaine, on administre de façon appropriée les composés de l'invention (à l'adulte) en des doses unitaires contenant au moins 50 mg et jusqu'à 2500 mg, de 10 préférence 100 mg à 1000 mg, de composant actif, calculé en tosylate de VD 1827,

On entend par "dose unitaire", une dose unique que l'on peut administrer à un trëlade, qu'il est facile de manipuler et de conditionner et qui demeure sous une forme unitaire physiquement 15 stable comprenant soit la matière active telle quelle, soit un mélange de cette matière active et de diluants, véhicules, solvants et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.

On peut administrer le tosylate de VD 1827 sous forme d'une dose unitaire une ou plusieurs fois par jour à des intervalles 20 appropriés selon cependant l'état du malade et les prescriptions du médecin,

La posologie journalière pour un adulte correspond de façon typique à 0,25 à 15 g, de préférence 0,5 à 5 g de tosylate de VD 1827 que l'on peut de façon pratique diviser en plusieurs doses 25 unitaires.

Dans le traitement continu de malades atteints de maladies infectieuses, les comprimés se désintégrant ou effervescents, les capsules ou les suspensions sont des formes appropriées de prépa-rations pharmaceutiques. Dans certains cas, comme précédemment 30 indiqué, on peut également utiliser des compositions à libération prolongée.

En pratique vétérinaire, on peut également utiliser les compositions pharmaceutiques ci-dessus, de préférence sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 25 g de tosylate de VD 1827.

35 Pour le traitement des maladies mammaires, en particu lier de la mastite bovine, on peut administrer l'agent antibactérien / par voie intramammaire sous une forme liquide ou semi-liquide tell&O/ ? 9 qu'une pommade ou avec un liant pratiquement insoluble dans l'eau et dans l'huile sous forme de granules. Dans les compositions contre la mastite contenant des médicaments associés, le pénéthamate ou son iodhydrate sont des composants appropriés.

5, L'invention a également pour objet un procédé pour traiter des malades atteints de maladies infectieuses, ce procédé consistant à administrer à des malades adultes une quantité efficace de tosylate de VD 1827 de préférence sous forme des doses unitaires précitées. De façon typique on administre le tosylate de VD 1827 à 10 raison de 3 à 200 mg/kg de poids corporel du malade par jour, de • préférence à raison de 7 à 70 mg/kg de poids corporel du malade par jour, ce qui correspond pour des malades humains adultes à 0,25 à 15 g par jour et de préférence 0,5 à 5 g par jour.

Pour traiter les malades on peut administrer les composés 15 de l'invention soit isolément soit avec d'autres composés à activité thérapeutique par exemple sous forme des compositions contenant des médicaments associés précédemment indiquées. On peut effectuer ce traitement combiné avec des compositions contenant plusieurs ou la totalité des composés à activité thérapeutique ou administrer les 20 compositions séparées simultanément ou à des intervalles appropriés.

Pour traiter les malades on administre la doses journalière soit en une seule fois soit en prises divisées, par exemple deux, trois ou quatre par jour.

L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs 25 suivants.

EXEMPLE 1

Tosylate de_VD_1827 dihydraté

On dissout 6,31 g (10 mmol) de chlorhydrate de VD 1827 i dans un mélange de 40 ml d'eau et 10 ml d'acétone. On ajoute goutte 30 à goutte en agitant une solution de 1,94 g (10 mmol) de toluène-sulfonate-4 de sodium dans 10 ml d'eau. Après une heure d'agitation à la température ordinaire, et deux heures à 5°C, on recueille le précipité cristallin, on le lave à l'eau (2 x 10 ml) et on sèche sous vide pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores 35 ayant un point de fusion de 141-148°C (décomposition).

Teneur en eau (méthode de Karl Fischer) : 5,1 %. /

Le spectre IR (KBr) présente des bandes fortes à 1790 ΙΟ 1680, 1515 et 1325 cm ^ (voir la figure 1 ; absorbance en ordonnées, et nombre d'onde (cm en abcisses).

Le spectre de RMN [(CD^^SO] présente des signaux à £= 1,37 (s, 6H>, 1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s,lH), 5 4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (s large, 3H), 9,45 (d, J“6, 1H) pprn. On utilise le tétraméthyleilane comme référence interne.

EXEMPLE 2 ?25x3£££_^®JZ?_i§i:Zj?2B2kydraté 10 On dissout 10 g du composé décrit dans 1'exemple 1 dans 40 ml de méthanol à 40°C. On ajoute des germes cristallins et on refroidit lentement le mélange à la température ordinaire. Après repos à 5°G pendant une nuit, on ajoute goutte à goutte 80 ml d'isopropanol . et on agite le mélange pendant 2 heures a 5°C. On sépare le précipité 15 par filtration, on le lave avec 20 ml d'hexane et on le sèche à l'air.

Le spectre IR (KBr) présente des bandes fortes à 1780, 1685, 1510, 1410 et 1320 cm ^ (voir la figure 2 ; absorbance en ordonnées et nombre d'onde (cm en abscisses). ·

Lorsqu'on détermine le diagramme de diffraction des

20 rayons X Debye et Scherrer (chambre Gunier) avec la radiation CrK

o al (λ “ 2,28962 A) le produit ci-dessus présente des distances réticulaires (d) et des intensités des raies (I) qui figurent dans le tableau III. On détermine visuellement les intensités des raies et on les caractérise de la façon suivante : et » forte, m = moyenne, 25 w » faible.

TABLEAU III

d(A) I d(A) I ’ d(A) I d(A) 1 I

14,9 6,99 m 4,70 w+ 3,55 w- 14,3 st 6,90 w- 4,66 w+ 3,44 w 30 13,7 m- 6,72 w 4,61 w 3,13. w 10,8 w 6,62 m 4,59 w 2,98 w+ 10,5 w 6,59 w- 4,56 w 2,88 w- 9;96 w 6,38 w+ 4,43 w- 2,83 w- 9,53 m 5,88 rtri* 4,01 st- 2,69 w- 35 8,78 w- 5,57 st 3,77 v* 2,58 w 7,67 w+ 5,34 wf 3,76 w- 2,38 w 7,50 w 5,29 m- 3,65 w 2,33 w? 7,28 w 5,16 w 3,59 w ' 2,27 w- / 7,17 w 4,79 w+ 3,56 w- 2,22 w- . / 40 ___ 2,09 w- /λ

U

EXEMPLE 3 ?ïêE5ïftion_âu_TO_1827_et_de_son_tosylate i A une suspension de 1,66 g (12 mmol) de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,38 ml (22 mmol) 5 d'acétoacétate de méthyle et 3,84 g (11 mmol) d'ampicilline anhydre. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ordinaire puis pendant 18 heures à 5°C, On ajoute 3,73 g (10 mmol) de dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodométhyle et on poursuit l'agitation pendant 20 minutes à 5-10°C. Après dilution avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on 10 extrait le mélange par l'eau (4 x 25 ml) et avec du chlorure de sodium aqueux saturé (25 ml) pour obtenir une solution de l'intermédiaire, le dioxyde-1,1 de pénicillanate de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-a-amino ot-phénylacétamido]-68 pénicillanoyloxyméthyle. On hydrolyse l'intermédiaire à un pH apparent de 1 (électrode verre-calomel) par 15 addition goutte à goutte d'une solution de 1,90 g (10 mmol) d'acide toluènesulfonique-4 monohydraté dans 20 ml d'acétate d'éthyle. Après addition d'environ 5 ml de la solution, on ensemence le mélange et il se forme un précipité cristallin. On agite le mélange pendant 2 heures à 5°C puis on sépare les cristaux par filtration, on lave avec de 20 l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) et on sèche à l'air.

On dissout le produit séché dans 40 ml de méthanol à 40°C. On ajoute 80 ml d'eau et on provoque la cristallisation par grattage et refoidissement au bain d'eau glacé. Après une heure d'agitation à 5"C, on séparé les cristaux par filtration, on lave à l'eau (2 x 10 ml) et 25 on sèche sous vide pour obtenir un produit identique à celui décrit dans l'exemple 1, • exemple 4

On sèche sous vide le composé décrit dans l'exemple 1 30 pendant 18 heures à 50°C pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux incolores, F. 151-53°C.

Trouvé : C : 49,08, H ; 5,38, N : 7,05, H20 : 2,29 7. , C32H38N4°12S3» H2° nécessite * C ï 48,97,.H : 5,14, N : 7,14, / / H20 : 2,29 7..

12 EXEMPLE 5 t A une solution glacée de 415,5 g de [N-(méthoxycarbonyl-l propène-2 yl) D-a-amino a-phénylacétamido]-6 pénicillanate de potas-5 sium dans 750 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 279,1 g de dioxyde-1,1 de pénicillanate d'iodométhyle. Après 40 minutes d'agitation à environ 5°C, on ajoute 2 litres d'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec 400 ml d'eau puis avec 400 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait les liquides de 10 lavage avec de l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml) puis on combine les phases d'acétate d'éthyle et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (2 x 400 ml) pour obtenir une solution contenant le VD 1827 amino-protégé. On hydrolyse ce composé à un pH apparent de 2,5-3 (électrode verre-calomel) par addition d'une solu-15 tion de 142,5 g d'acide toluènesulfonique-4 monohydraté dans 1 1 d'acétate d'éthyle, Après une heure d'agitation à 5°C, on sépare les cristaux par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 550,9 g du composé brut désiré.

Recristallisation ; procédé A : 20 On dissout 350 g du tosylate de VD 1827 dihydraté brut ci-dessus dans 1 litre de méthanol à 40°C et on ajoute 1 litre d'eau en agitant. On ensemence le mélange et après agitation et refroidissement par la glace pendant 2 heures, on rajoute un litre d'eau. On recueille les cristaux, on lave avec 500 ml d'eau, on met en suspension 25 dans 1,5 1 d'isopropanol pour éliminer l'excès d'eau, on sépare par filtration et on lave avec 1 1 d'hexane. Après séchage à l'air, on . obtient 286 g de tosylate de VD 1827 dihydraté pur.

Trouvé ; C : 47,51, H ; 5,38, N s 6,92 %.

C32H38N4°12S3» 2 H2° nécessite : C s 47,87, H : 5,27, 30 N : 6,98 f.

On détermine le diagramme de diffraction des rayons X Debye et Scherrer du produit ci-dessus (chambre Gunier) avec le

O

rayonnement CrK^ (λ a 2,28962 A) et on obtient les distances réticulaires (d) et les intensités des raies (I) qui figurent dans le , 35 tableau IV ci-dessous. On détermine visuellement les intensités des/- / raies (st e forte, m “ moyenne, w B faible). / r \ 13

TABLEAU IV

d(A) I d(A) I d(A) I d(A) I

à f | ---- - . .

' 19,9 m- 6,14 w 4,83 w 3,78 w- 14,6 m 5,91 m- 4,68 w 3,73 w- 5 10,4 wf 5,77 m 4,55 1 w- 3,44 w 8,52 w- 5,54 m- 4,03 w- 3,32 w- 7,93 w+ 5,22 v 3,93 w+ 3,23 v- 6,81 wf 4,99 mf 3,85 w 2,59 w, diffuse 2,42 w 10 Recristallisation ; procédé B :

On dissout 200 g du tosylate de VD 1827 dihydraté brut dans 800 ml de méthanol à 40°C et on ajoute des germes cristallins.

On ajoute lentement 1,5 1 d'isopropanol en agitant. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec 500 ml d'hexane et on sèche à 15 l'air pour obtenir 169,6 g du tosylate de VD 1827 dihydraté pur.

Trouvé : C : 48,04, H : 5,41, N ; 6,96, H20 : 4,41 7..

C32H38N4°12S3> 2 H2° nécessite : c : 47>87> H : 5,27, N : 6,98, H20 : 4,48 7..

EXEMPLE 6 20 A une suspension de 2,97 g (5 mmol) de VD 1827 sous forme de la base libre dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 0,86 g (5 mmol) d'acide toluènesulfonique-4 anhydre dans 25 ml d'acétate . d'éthyle anhydre. Il se forme une solution limpide qu'on évapore sous . 25 vide pour obtenir le tosylate de VD 1827 anhydre sous forme d'un solide blanc.

On dissout le produit anhydre dans 20 ml de méthanol à 40DC. On ajoute 40 ml d'eau et on amorce la cristallisation par grattage et refroidissement au bain d'eau glacée. Après une heure 30 d'agitation à 5°C, on sépare les cristaux par filtration, on lave à l'eau (2x5 ml) et on sèche sous vide pour obtenir un produit iden- / tique à celui décrit dans l'exemple 1. //y

T

14 EXEMPLE 7

Poudre_gour_suS2ension_agueuse * Composants Pour 100 ml de suspension

Tosylate de VD 1827 dihydraté 5,00 g 5 Tween 20 0,05 g

Saccharose , 40,00 g

Citrate de sodium .0,60 g

Carraghéénate de sodium 0,40 g

Arôme (q,s,) ___________ 10 46,05 g

On micronise le composé actif, on ajoute les autres ingrédients et on mélange soigneusement pour obtenir un produit uniforme, Pour préparer une suspension aqueuse à partir de la poudre , obtenue, on ajoute de l'eau purifiée à un volume total de 100 ml.

15 EXEMPLE 8

Comprimés Composants

Tosylate de VD 1827 dihydraté 5 000 g

Amidon de maïs 750 g 20 Méthylcellulose 50 g

Carboxyméthylamidon 250 g

Stéarate de magnésium 50 g 6 100 g

On mélange le composé actif avec l'amidon de maïs et on 25 granule avec une solution à 5 7« de méthylcellulose dans de l'eau dés ionisée. Après séchage à 50°C et passage à travers un tamis de • 0,75 mm d'ouverture de maille, on mélange les granules avec le carboxy méthylamidon et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg.

30 EXEMPLE 9

Capsules

Composants Par capsule

Tosylate de VD 1827 dihydraté 250 mg

Lactose ' 50 mg y 35 Méthylcellulose 2,5 mg /

Stéarate de magnésium 2.5 mg / / 305 JJ/ 15

On granule l’ingrédient actif et le lactose avec une solution à 5 % de méthylcellulose dans .l'eau désionisée, on sèche à * 50°C et on fait passer à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On ajoute le stéarate de magnésium aux granules, on mélange 5 soigneusement et on introduit 305 mg du mélange dans des gélules n° 2.

EXEMPLE 10 inaire

Tosylate de VD 1827 dihydraté 100 g de *

Hydroxy-12 stéarine 20 g 10 Huile de copra modifiée 880 g 1 000 g •jf marque de commerce "THIXIN" 1 marque de commerce "NEOBEË"

On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra 15 à 70°C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore le tosylate de VD 1827 dihydraté par agitation puis on homogénéise. On introduit 5 g de suspension dans des seringues de matière plastique.

' ' EXEMPLE 11

Susgension_vétérinaire 20 Iodhydrate de pénéthamate 20 g

Tosylate de VD 1827 dihydraté 40 g

Sulfate de framycétine 20 g

Monostéarate d'aluminium 20 g

Hydroxy-12 stéarine 10 g 25 Paraffine liquide 890 g 1 000 g

On dissout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy-12 stéarine dans la paraffine liquide à 130°C et on refroidit à 30°C. On . "«-orpore par agitation l'iodhydrate de pénéthamate, le tosylate de 30 VD 1827 dihydraté “et le sulfate de framycétine puis on homogénéise.

On introduit 5 g de la suspension dans des seringues de matière / plastique. / / Y- 16 EXEMPLE 12 '·

Comprimés_effervescents ·

Composants .

4>

Tosylate de VD 1827 monohydraté 250 mg 5 Acide citrique 600 mg

Hydrogénocarbonate de sodium 400 mg

Polyéthylèneglycol 6000 20 mg

Saccharinate de sodium 20 mg

On prémélange les poudres, on tamise et on mélange à 10 nouveau. On façonne les poudres mélangées en comprimés.

Poids d'un comprimé i 1,290 g

Poinçon : circulaire, diamètre 18 mm, surface plane.

EXEMPLE 13 15 Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 5 000 g

Amidon de maïs 750 g Méthylcellulose 50 g

Carboxyméthylamidon sodique 250 g 20 Stéarate de magnésium 50 g 6 100 g

On mélange le composé actif avec l'amidon de maïs et on granule avec une solution à 5 % de méthylcellulose dans l'eau désioni-sée. Après séchage à 50°C et passage au tamis de 0,75 mm d'ouverture . 25 de maille, on mélange les granules avec le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange obtenu en comprimés pesant chacun 610 mg, EXEMPLE 14 30 Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g de

Poly(vinylpolypyrrolidone) 250 g

Stéarate de magnésium 25 g / 2 775 35 · *Plasdone XL, GAF Uf 17

On mélange les composafrts, on fait passer au tamis de Oj7 mm d'ouverture de maille et on introduit 277,5 mg du mélange en poudre dans des gélules, EXEMPLE 15 5 Poudre_pour_susgension_agueuse Composants

Tosylate de VD 1827 dihydraté 2 500 g

Saccharose 30 000 g

Citrate de sodium 250 g 10 Carboxyméthylcellulose sodique 250 g

Arôme - ' q.s.

On fait passer les composants à travers un tamis de 0,5 mm. d'ouverture de maille, on mélange et on prépare des doses unitaires sous forme de sachets contenant 3,3 g de poudre, ce qui équivaut 15 à 250 mg de tosylate de VD 1827 dihydraté, EXEMPLE 16

Suppositoires__à 400_mg Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 4 000 g .20 Graisse dure1 21 000 g i

Par exemple le Witepsol W 25, Dynamit Nobel On fait passer le tosylate de VD 1827 monohydraté à travers un tamis de 0,125 mm d’ouverture de maille et on met en suspension dans la graisse dure fondue à une température ne dépassant pas 25 40°C. On introduit le mélange dans des moules à suppositoires avec une machine à suppositoires appropriés. Chaque suppositoire pèse 2,5 g et il contient donc 400 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté.

EXEMPLE 17 30 Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 100 g db

Hydroxy-12 stéarine 20 g ü 6 /

Huile de copra modifiée 880 g / 1 000 g /if 35 marque du commerce "THIXIN" / // * ( i/ï

marque du commerce "NEOBEE" 7Y

18

On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 70°C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore le tosylate de VD 1827 monohydraté par agitation puis on homogénéise, On «* introduit 5 g de la suspension dans des seringues de matière plastique.

5 EXEMPLE 18

Comgr imés _ à _ couches _mu 11 ip les * • Chaque comprimé contient

Tosylate de VD 1827 monohydraté 250 mg

Chlorhydrate de VD 1825* 250 mg 10 Le VD 1825 est le [(hexahydro lH-azépinyl-1) méthylèneamino]-6 péni-cillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle.

Composants_des_granulés _A

, Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Amidon de maïs 375 g 15 Méthylcellulose 25 g

Carboxyméthylamldon sodique 125 g

Stéarate de magnésium 25 g 3 050 g

On prépare les granulés A comme indiqué dans l'exemple 13.

20 Composants_des_granulés_B

Chlorhydrate de VD 1825 2 500 g

Lactose 520 g

Stéarate de magnésium 30 g 3 050 g 25 On mélange les composants et on comprime en pastilles . avec une machine. On broie les pastilles et on les tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On comprime les deux granulés A et B en comprimés avec couches multiples} chaque couche pesant 305 mg.

30 EXEMPLE 19

Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Amidon de maïs . 375 g 35 Méthylcellulose 25 g /

Carboxyméthylamidon sodique 125 g /?/

Stéarate de magnésium 25 g /J/ 3 05° ^ (J/ 19

On prépare les comprimés comme décrit dans l'exemple 13, chaque comprimé pesant 305 mg et contenant 250 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté.

EXEMPLE 20 5 Granules_enrobés

Composants '

Tosylate de VD 1827 dihydraté 5 000 g

Amidon de maïs 500 g Méthylcellulose 100 g 10 Hydroxypropylméthylcellulose . 500 g

Saccharose 20 000 g

Carboxyméthylcellulose sodique .500 g 26 600 g * On mélange le tosylate de VD 1827 dihydraté et l'amidon 15 de maïs et on granule à l'état humide avec de la méthylcellulose dissoute dans une quantité appropriée d'eau. On transforme les granulés séchés en pastilles que l'on divise en granules. On recueille par tamisage des granules mesurant 0,5-0,8 mm. On retraite les granules trop gros ou trop fins. On enrobe les granules selon une technique en 20 lit fluidisé avec une solution aqueuse d'hydroxypropylméthylcellulose.

On mélange les granules enrobés avec du saccharose et de la carboxyméthylcellulose sodique et on introduit dans des sachets à raison de 2,66 g de granules, soit 500 mg de tosylate de VD 1827 dihydraté par sachet.

25 EXEMPLE 21

Comprimés

• Composants des granulés A

Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 000 g

Amidon de maïs 300 g 30 Méthylcellulose 20 g

Carboxyraéthylamidon sodique 100 g

Stéarate de magnésium 20 g 2 440 g

On prépare les granulés A c.omme indiqué dans l'exemple 13/ i» 20

Composants des granulés B

Chlorhydrate de pivmécilliname 2 000 g

Lactose 420 g

Stéarate de magnésium 20 g 5 2 440 g

On mélange les composants,set on transforme en pastilles - avec une machine. On broie les pastilles et on tamise pour obtenir des granulés d'environ 1 mm.

On façonne les deux granulés A et B en comprimés à deux 10 couches, chaque couche pesant 244 mg. Chaque comprimé contient 200 mg de tosylate de VD 1827 monohydi^té et 200 mg de chlorhydrate de pivmécilliname, EXEMPLE 22 ‘ Comgrimés 15 Composants

Tosylate de VD 1827 monohydraté 2 500 g

Pivampicilline 1 250 g

Povidone* 250 g

Cellulose microcristalline 2 000 g 20 Stéarate de magnésium 60 g 6 060 g sk

Povidone = polymère de vinyl-1 pyrrolidinone-2

On fait passer les composants à travers un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille, on mélange et on façonne en comprimés 25 avec une machine. On broie les comprimés et on tamise pour obtenir ' des granulés mesurant environ 1 mm.

.On façonne les granulés en comprimés pesant chacun 606 mg. Chaque granulé contient 250 mg de tosylate de VD 1827 monohydraté et 125 mg de pivampicilline.

30 Bien entendu diverses modifications peuvent être appor tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans / sortir du cadre de l'invention. .

Claims

21 ; . REVENDICATIONS

1, Produits nouveaux caractérisés en ce qu'ils consistent en les hydrates cristallins de (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicil-lanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyiuéthyle. •5

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à celle d'un dihydrate.

3, Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une teneur en eau correspondant à celle d'un monohydrate.

( 4. Procédé pour préparer un composé selon l'une quelconque 10 des revendications 1, 2 ,ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicil-lanoyloxyméthyle ou un de ses sels avec l'acide p-toluènesulfonique I ou un de ses sels dans un milieu approprié pour former le composé cristallin que l'on récupère et qu'éventuellement on recristallise ► 15 pour obtenir un produit ayant la teneur en eau désirée,

5. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé amino-protégé du (D-a-amino a-phénylacétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicil-lanoyloxyméthyle avec de l'acide p-toluènesulfonique pour cliver le .20 groupe protecteur et former un composé selon la revendication 1.

6. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet le tosylate de (D-a-amino a-phényl-acétamido)-6 pénicillanate de dioxo-1,1 pénicillanoyloxyméthyle à une cristallisation dans un solvant approprié ou un mélange de solvants 25 approprié contenant une quantité suffisante d'eau pour former l'hydrate . cristallin désiré.

7. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibactériens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au t · moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à'3. 30

8, Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce-qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 50 mg à 25 000 mg du produit actif par voie entérale, parentérale ou locale.

9, Médicaments selon la revendication 8, caractérisés en 35 ce qu'ils contiennent de plus un ou plusieurs produits actifs choisis parmi les antibactériens, en particulier les antibiotiques de type ß-lactame, les agents antiviraux, les médicaments antifongiques, ΙβΒ antitussifs, les médicaments analgésiques et le probénécide. 3. · j - l /1 j /Ijs ρ£Κ«Λ. /cUyTvt : λ fxoxu Λί /OfiXcU /// y /]iy. A ... h Π. . Cl» - Λ t-.*Û** « / 3 J . , . **" • ' . ..''J/*'"; , - , . *.· . ; . • · * ·*·· '/.Γλ'-λ - . · 5 ,-v /· y- •_.Jî ·*·;·«y’-’