<Desc/Clms Page number 1>
"Nouvelles Pénicillines, leur préparation et leur utilisation" La présente invention traite d'un groupe de nouveaux
EMI1.1
entera d'-aminobenxylpânlaillins, ces esters ayant la formule 9
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle l'astérisque indique un atome de carbone asymétrique n est un nombre entier de 1 à 5 et A est un radical aliphatique, alicycliquo, aromatique, ou hétérocyclique, substitué ou non, l'in vention traite aussi des sels de ces esters avec des acides pharma- cologiquement acceptables, et des procédés de préparation de ces nouveaux esters;
Plus particulièrement, A peut représenter un radical hydrocarbure aliphatique dans lequel la chaîne de carbone peut être droite ou ramifiée, saturée ou non saturée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme les méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire et tertiaire, pentyle, benzyle;. etc;
un -radical alicyclique carbocyclique de 3 à 10 atomes de carbone cycliques et dans lequel le ou les noyaux peuvent être saturés ou peuvent contenir une ou deux doubles liaisons dépendant du nombre d'atomes de carbone-, comme les cyclopentyle, cyclohexyle 1-adaman- tyle, l-bicyclo(2,2,2)octyle cyclopentényle, cyclohexényle, dans lesquels la double liaison peut être placée dans la position 2,3 ou 3,4 otc un radical nromatique comme un radical aryle carbocycli- que monocyclique, par exemple un radical phényle ou phényle subsei tué un radical aryle carbocyclique bicyclique, par exemple un ra- dical 1- ou 2-naphtyle ou un naphtyle subatitud;
un radical aryle hétérocyclique, qui peut contenir de 5 à 10 atomes cycliques, comme les pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, ou quinolyle dans les quels l'hétéroatome peut être dans une quelconque des posi- tions disponibles et qui peut avoir encore dos substituant. dans une ou plusieurs des positions restantes.
Le radical A peut avoir comme déjà mentionné d'autres substituants, comme les alkyles infé rieurs, par exemple les méthyle éthyle, propyle, isopropyle butyle, etc; les alkoxy inférieurs, par exemple les méthoxy, éthoxy, etc; les alkylthio inférieurs, par exemple les méthylmercapto ou éthyl- mercapto; les halogène alkyles inférieurs, par exemple les mono-, di- ou trifluorométhyle, les mono-, di- ou trichlorométhyle ou les éthyles homologues et les dérivés bromo correspodants les halogè-
<Desc/Clms Page number 3>
non, par exemple le fluor, brome ou chlore; ou les groupes nitro.
Les substituants peuvent être placés dans toutes les positions pos- sibles. Des sels des nouveaux esters peuvent être formés avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydri- que, iodhydrique et sulfurique, été; et les acides organiques comme
EMI3.1
les acides citriqu,e# tartarique, maléique, etc.
Dû à L'atome de carbone asymétrique dans la chaîne la- térale des composes de formule (1),ces composés existent aous deux
EMI3.2
formes épimèrea# et l'invention comprend les deux formes 6pimèrea aussi bien que les mélanges qui en découlent. La forme dans laquelle les composés sont obtenus dépend de la matière épimère de départ et qui
EMI3.3
'des procédés de c::ol,1plage,iJont: utilisés. Les mélanges des formes épi- mères peuvent être séparés par cristallisation fractionnée ou par d'autres procédés..
EMI3.4
Il est connu que 1 oc-aminobanzylpénicillina résistant à l'acide est un antibiotique à large spectre d'usage étendu.
Il est un désavantage, cependant ; que lorsque administré par voie buccale,
EMI3.5
1a-aminobenzyipdnLeiiline soit insuffisamment absorba dans l'or- ganisme, et il est' un but de la présente invention de prévoir de nouveaux dérivés antibiotiquement actifs de l'cxaminobanxylpénicilr line qui, avec une absorption appropriée, une distribution dans l'or. d'autres
EMI3.6
/ganisme et / fact,oure,appropri6s, sont supérieurs à l'a-aminobenzyl.. pénicilline.
Les esters acyloxyméthyles de certaines pénicillines le ,/sont connus,,par exemple, par/brevet hollandais n 6.405.981, à partir duquel il apparait que de tels esters administrés par voie buccale
EMI3.7
ne sont pratiquement pas absorbés. Une exception est 1'zaétoxyméthyle ester de benzylp4n:Lcilline, qui est absorbé à un certain degré,don- nant naissance à des concentrations basses mais prolongées dans le sang. Il est par conséquent surprenant que les composés de l'inven- tion administrés par voie buccale donnent lieu à des concentrations extrêmement hautes d'a-aminobenzylpénicilline dans le sang et les
EMI3.8
tieràue,dues à une absorption efficace combinée avec une hydrolyse
<Desc/Clms Page number 4>
rapide dans l'organisme.
Dans le tableau I ci-dessous, il est indiqué que les concentrations pbtenues dans divers organes, comme le foie, le pou- ; mon, les reins et la rate sont considérablement plus fortes après administration du pivaloyloxyméthyle ester de la D(-)-a-amino-
EMI4.1
bonzyip6niciilino qu'après administration d'une dose correspondante de D(-)-a-aminobenzylpénicilline.
EMI4.2
TABLEAU I Concentrations de la D(--ci-aminobonzylp6nicilline dans le sang et les organes de rats après administration par voie buccale de : A, D(-)-a-aminobenzylpénicilline (100 mgr/mg
EMI4.3
B. Pivaloyloxyméthyl D(-)-a-aminobetnzylpénicil11nate, HC1 (143 mgg équivalent à 100 mgr de D{-)-a-a!ttinobenKylp6niailline gg par ml ou par gr de 2oids mouil,16 des tissus
EMI4.4
1/2 heure - - 1 heure 2 heur4ba
EMI4.5
<tb> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B <SEP> A <SEP> B
<tb>
<tb> Sang <SEP> 4,1 <SEP> 21 <SEP> 4,6 <SEP> 14 <SEP> 1,4 <SEP> 2,7
<tb>
<tb> Foie <SEP> 20 <SEP> 105 <SEP> 50 <SEP> 135 <SEP> 16 <SEP> 37
<tb>
<tb> Poumons <SEP> 1,3 <SEP> 7,9 <SEP> 1,1- <SEP> 6,5 <SEP> 0,56 <SEP> 2,0
<tb>
<tb> Reins <SEP> 21 <SEP> 84 <SEP> 25 <SEP> 67 <SEP> 0,6 <SEP> 25
<tb>
<tb> Rate <SEP> 0,65 <SEP> 2,4 <SEP> 0,69 <SEP> 2,6 <SEP> 0,34 <SEP> 0,
93
<tb>
Le tableau II ci-dessous indique respectivement la dans
EMI4.6
' différence dans les concentrations/le sérum de ben2ylpénioi9iine et de D(-)-a-aminobenzylpéÀicillLne,chez des chiens, après , de sim- ples doses par voie buccale des acétoxyméthyle entera de ces deux pénicillines équivalant à 20 mgr dia-atninobenzylp6nic4illine/kg de poids
<Desc/Clms Page number 5>
TABLEAU I
EMI5.1
CnC!entrat:ion da# a61,"um en lkzml
EMI5.2
Heures après dose 1/2 1 ,.¯-..¯....¯......,....." 2 4 6 Acétoxum6thyl este:
? de benzylpénicilline Je 0,90 0,71 0,36 0,11 Acétoxyméthyl este$, de D(-)-aaminobonzylpênicill,gne 2,15 la,45 7,30 1,23 do2 x brevet hollandaiu n 6.405.981 Le même) effet est aussi remarqué chez l'homme. dans
EMI5.3
/ Les concentnations/le sérum de D (-) -a-éminobenzylpéni- cilline, après administration par voie buccale à des volontaires
EMI5.4
humains normalement constitués, de 715 mgr de l'ester piva1oyv1oxy- méthyle ' ' de D(-)-a-aminobenzylpénicilline (équivalent à 500 mgr de D(-)-a-aminobenzylpénicilline) sont données dans le tableau 11a ci-dessous, indiquant les concentrations obtenues après administra-
EMI5.5
tion de 500 mgr de'D(-)-a-aminobenzy1pénici11ine . (Réf. s Journal de Méd.Brit, page 198 (vol. II, 1961)).
Les concentrations du pi- valoyloxyméthyle ester sont obtenues comme valeur moyenne à partir
EMI5.6
de 10 personnes et celles de la D-(-)-a-aminobenzylpénicilline comme une moyenne à partir de 7 personnes.
TABLEAU 11a
EMI5.7
..",g""...çg j 1/3.0 1/2 1 2 4 PiValoyloxym6thyle Mater de
EMI5.8
<tb> D(-)-a-aminobenzyl-'
<tb>
<tb> pénicilline <SEP> 2,52 <SEP> 6,25 <SEP> 9,5 <SEP> 4,05 <SEP> 1,0
<tb>
EMI5.9
D{-) -Ct-aminobenzylpënicil- line O@74 2,7 3,8 0#88
Lorsque les esters de formule 1 sont exposés à l'influ- ence d'enzymes présents dans les liquides du corps, ou d'enzymes
EMI5.10
produits par des micro-organismes, par exemple des micro-organismes pathogènes, ils sont aisément hydrolysés en a-aminobenzylpënicilli"' nes, Cette hydrolyse est une caractéristique importante des composés de l'invention.
Il est admis que la première opération consiste en une hydrolyse enzymatique par des esterases non spécifiques en les
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
hydroxyméthyle esters d a-aminobenz Y 1 p énicilline correspondants qui se décomposent ensuite spontanément en a-aminobenzylpénicilline.
Les composés de formule 1 sont des composés bien suppor- tés q ui peuvent de préférence être administrés par voie buccale soit comme tel, soit sous la forme d'un de leurs sels, et qui peuvent être mélangés avec un support solide ou des agents auxiliaires. Dans de telles compositions;, la proportion de matière thérapeutiquement acti ve par rapport à la substance porteuse et à l'agent auxiliaire peut varier entre 1% et 95%. Les compositions peuvent être traitées en for- mes pharmaceutiques de présentation comme les tablettes, pilules ou dragées, ou peuvent être introduites dans des récipients médicaux comme les capsules, ou dans des flacons pour ce qui concerne les mé- langes en cause.
Des supports pharmaceutiques solides ou liquides, organiques ou inorganiques, convenables pour une administration par voie buccale, entérique ou locale peuvent être utilisés pour complé- ter la composition. La gélatine, le lactose, 1 amidon, le stéarate de , magnésium, le talc, les graines et huiles végétales et animales, le glycol polyalkylène gommeux, ou autre supports connus pour médicaments sont tous convenables comme supports, Le sel préféré des esters est le chlorhydrate mais on peut utiliser d'autres acides inorganiques ou organiques comprenant des acides antibiotiquement actifs, par exemple
EMI6.2
le phosphate, l'acétate, ia phénoxyméthylpénicilline, etc.De plus,les ,
$ compositions peuvent contenir d'autres composés pharmaceutiquement actifs qui peuvent être administrés de façon appropriée en même temps ,1 que l'ester dans le traitement de maladies infectieuses, par exemple d'autres antibiotiques convenables.
Un autre but de l'invention réside dans le choix d'une dose des esters et de leurs sels, qui peut être administrée de sorte que l'activité désirée soit obtenue sans effets secondaires simultanés.
Les esters et leurs sels sont administrés de façon commode dans des unités de dosage contenant de la substance correspondant à
EMI6.3
au moins 0,025 gr mais pas plus de 1 gr de D( j-a-aminobenzylpénicilli-j ne et de préférence de 0,1 à 0,8 gr.Le terme "unité de dosage" signi-
<Desc/Clms Page number 7>
fie une dose unitaire,c'est-à-dire une dose simple capable d'être ad- ministrée à un patient,et qui peut être rapidement manipulée et empa- quetée,en restant une dose unitaire stable physiquement,comprenant soit la substance active telle quelle,soit un mélange de celle-ci avec un véhicule pharmaceutique solide.
Dans la forme d'un dosage unitaire,le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés, dépendant toujoura,cependant,de l'état du patient, C'est ainsi qu'une dose journalière s'élèvera de préférence de 1 à 3 gr du composé de l'invention calculé pour l'a-aminobenzyl- pénicilline.
Les hautes teneurs favorables dans le sang obtenues après administration par voie buccale d'une simple dose de deux des composés de l'invention équivalent à 250 mgr d'a-aminobenzylpénicilline appa- raissent au tableau III,dans lequel les nombres indiquent les concen trations dans le sérum en g/ml des deux esters mentionnés, comparative' ment avec l'a-aminobenzylpénicilline elle-même,
TABLEAU III
EMI7.1
<tb> 1/2 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> heures
<tb>
<tb> a-aminobenzylpénicilline <SEP> 0,7 <SEP> 1,6 <SEP> 1,8 <SEP> 0,8
<tb>
<tb> Acétoxyméthyl <SEP> D(-)-a-aminobenzylpénicilline <SEP> 4,5 <SEP> 3,3 <SEP> 1,7 <SEP> 0,6
<tb>
<tb> Pivaloyloxym6thyl <SEP> D(-)-aaminobenzylpénicilline <SEP> 5,0 <SEP> 5,9 <SEP> 2,2 <SEP> 0,
5
<tb>
La présente invention comprend aussi des procédés pour la préparation des nouveaux esters et de leurs sels. En raiaon de la pré- nonce du groupe a-amino de la chaîna latérale et du groupe ester hydrolysable des composas de l'invention, certaines considératons doivent être prises dans la préparation.
Un procédé comprend une première opération dans laquelle un dérivé de pénicilline a-substituée de la formule (II) réagit avec un composé de la formule (III).
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
n et A sont définis comme ci=avant R est un groupe amino cu un groupe amino substitué Z-NH ou un groupe qui peut être converti en un groupe amino, tel qu'un azido, ou un groupe nitro, ou un atome d'halogène;
-COOY et X-CH2- représentent des radicaux capables de réagir l'un avec l'autre avec la formation du groupement COO-CH2 Comme exemples de tels radicaux, Y peut être de l'hydrogène ou un m6tal alcalin ou,un groupe ammonium tertiaire et X peut être un atome d'halogène,, de préférence du chlore ou du brome, un radical acyloxy ayant de 1 à 16 atomes de carbone, ou un radical alkyleul- fonyloxy ou arylsulfonyloxy. Les composés formés par la réaction mentionnés ci-dessus sont des caetors des bezylpénicillines R-R substituées (IV), Lorsque R est NH2 la formule (IV) représente les composés de l'invention, tandis que lorsque R a les autres signifi cations définies ci=dessus la formule (IV)
représente des inter- médiarre intéressants dans la synthèse des composés de l'invention, ot constitue une partie de la présente invention. Comme caracté ristique commune du substituant R,on peut dire qu'il est choisi à partir de groupes qui après la réaction ci-dessus sont capables d'être convertisen un groupe amino au moyun de procédé assez doux pour éviter une destruction de la molécule au groupe ester ou au cycle lactame, En particulier, le substituant R peut avoir la formu- le Z-NH où z est un radical benzylxoycarbonyle un radical p-halo- p-nitro-, ou p-méthoxybenzyloxycargonle ou un radical ss ss ss tri
<Desc/Clms Page number 9>
chloroéthyloxycarbonyle ou allyloxycarbonyle ou Z est un radical contenant du soufre ,
tel qu'un radical tritylsulphényl, un radical arylsulphényle, par exemple un radical o-nitrophénylsulphényle z peut aussi être un radical triphénylméthyle (aussi appelé trityle), un radical ,butoxycarbonyle tertiaire, ou un radical obtenu par réac- tion des groupas amino libron avec un composé ss-dicarhonyle comme l'acétylacétone les esters acétoacétiques ou la benzoylacétone pour former des énaimes ou bases de Schiff.
En général un groupe quelcon- que représenté par Z, qui peut être éliminé par réduction, par hy- drolyse acide doue., ou par d'autres réactions douces connues en soi sera convenable car des expériences ont Montré, que les esters de formule (1) forcés par la réaction en question sont stables sous- de telles conditions. Comme exemples de groupes R qui peuvent être convertis en un groupe amino, on peut mentionner le groupe azido, le groupe nitro et les atomes d'halogène, par exemple l'atome de brome.
Les composés de départ de formule (II) dans laquello ,R est différent de NH2 sont connus comme intermédiaires dans la synthèse d'a-aminobenzylpénicllline Ils existent sous deux formes épimères Si les composés de départ sont préparés sous la forme des épimères D ou L, la forme épimére correspondante des composés sera obtenue;si, d'un autre côté, on utilise un mélange des formes épimè- res du composé de départ, on obtient un mélange. Ce mélange peut être séparé en les deux épimères, par exemple, par cristallisation fractionnée.
Les procédés de préparation des substances de départ de formule (II) sont des procédés courants employés dans la chimie des peptides et comprennent par exemple la conversion de l'acide phénylacétique en l'acide phénylacétique R-substitué, R ayant la signification donnée précédemment, suivi par une réaction entre un dérivatif réactif de cet intermédiaire et l'acide 6-amino-pénicilla- nique dans lequel Ici groupe amino peut être libre ou substitué, par exemple avec un radical triméthylsilyle. Certaines des substances de départ de formule II peuvent aussi être préparées à partir d'ad '
<Desc/Clms Page number 10>
aminobenzylpénicilline ou de sels qui en découlent.
Certains des composés de départ de formule (III) aont des composés connus dont la préparation est décrite dans la littéra- ture. D'autres sont nouveaux, mais peuvent Être préparée de la même manière, en utilisant des procédés qui sont courante pour ce type do composés.
Parmi de tels procédés, on peut mentionner la réaction d'un halogénure d'acide avec du paraformaldéhyde (comme décrit par exemple dans J.A.C.S. 43 660, 1921) ou l'halogénation des méthyle. esters (comme décrit par exemple dans Acta Cham. Scand. 20, 1273, , 1966 et les références qui y sont citées).
La réaction des composés de formule (II) avec les compo- Sés de formule (III) peut aire réalisée à température ambiante ou plus basse ou par chauffage doux jusqu'au point d'ébullition du sol- vant dépendant de la signfication de Y et X. On peut utiliser diffé- rente solvants organiques ou mélange qui en découlent avec de l'eau, par exemple l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène et le diméthylformamide. Les produits de réaction sont des produite cristallins ou huileux, qui peuvent être utilisés dans la prochaine opération sans autre purification. Par reprécipitation répétée les produits huileux peuvent être obtenus comme poudres cristallines ou amorphes.
L'opération réactionnelle suivante (IV-1) par laquelle le groupe R est converti en un groupe amino peut être effectuée par différents procédés connus à partir de la synthèse des peptides,dé- pendant de ce que R représente.
On préfère l'hydrogénation catalytique lorsque R a la formule Z-NH- et lorsque Z représente un benzyloxycarbonyle, des dé- rivés qui en découlent, et un trityle. Cette hydrogénation est de pré- férence réalisée à température ambiante et à la pression atmosphéri- que ou à une pression légèrement élevée dans un solvant qui peut être un solvant organique non réductible ou un mélange qui en découle avec
<Desc/Clms Page number 11>
de l'eau. Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs de métal no- ble, comme le palladium ou le platine, ou le nickel Raney, mais d'au- tres catalyseurs pevent aussi bien être utilisés. La réduction élec- trolytique peut aussi être utilisée dans ces cas.Lorsque Z représente un ss.ss.ss-trichloroéthyloxycarbonyle une réduction avec Zn dans l'aci- de acétique est préférable.
Une douce hydrolyse acide est préférée dans le cas où z représente un radical contenant du soufre, une éna mine ou une base de Schiff, par exemple à un pH d'environ 2 dans une solution diluée d'acide chlorhydrique dans l'acétone aqueurse. Un trai- tement à 1'acide formique à température ambiante est spécialement convenable pour la,séparation de Z, lorsque Z est un radical butoxy- carbonyle tertiaire). Aussi connue de la littérature est la séparation du radical o-nitrophénylsulophényle comprenant une attaque nucléophile sur l'atome de soufre du groupe sulfénamide le meilleur rendement dans le cas présent: étant obtenu avec de l'iodure de sodium ou de potassium., le thiosulfate de sodium, le sulfure d'hydrogène do sodium, le dithionite de sodium ou le thiocyanate de potassium.
D'autres ra- dicaux sulfénamides peuvent être séparés de la même manière. Si R est un groupe azido ou nitro ou un atome d'halogène, spécialement un atome de brome, ce!!1 groupes peuvent être transformés en groupe amino libre d'une maniera connue, le groupe azido ou nitro par une hydro- génation catalytique avec un catalyseur de métal noble ou avec du nickel Raney, ou par une réduction électrolytique, et l'atome d'halogè- ne par une aminaticn, par exemple avec l'hexaméthylènéetéramine
Un autre procédé convenable pour la préparation des com- posée de la présente invention comprend la réaction d'un réactif dé- rivé. :
d'un acide phénylacétique a-substitué de formule (V) avec un ester de l'acide 6-aminopénicillaiique de formule (VI) de sorte qu'on obtient un produit de'la formule (IV) ci-dessus
EMI11.1
<Desc/Clms Page number 12>
Dans la formule (V,R a la même signification que dans la formule II dans la formule VI n et A ont la même signification ! que celle définie dans la formule (I);
et les radicaux -CO-Y' et X'-HN- représentent des radicaux capables de réagir l'un avec l'au- tre avec la formation d'un pont -CO-NH-, Par exemple -CO-Y' peut être le radical d'un halogénure d'acide comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, un anhydride, un anhydride mélange avec un acide alkyl- carbonique, comme l'acide isobutyl-carbonique, un acide carboxylique, un acide inorganique ou un acide sulfonqie ou un radical obtenu par la réaction de l'acide phénylacétique a-substitué avec un car- bodiimide ou du N,N'-carbonyldiimidazole ou un compos6 fonctionnant, de façon similaire x peut être de l'hydrogène, ou un groupe trial- kylsilyle, l'alkyle n'ayant pas plus de 5 atomes de carbone.
La réaction peut être réalisée dans un solvant organique ou dans un mélange qui en/découle avec de l'eau soit & basse tempéra- turo, aoit à une température légèrement élevée. Des solvants conve- nables sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétated'é- thyle, l'acétone, le diméthylformamide, ou le diméthylacétmide, l'éther, le térahydrofuranne le dioxane, ou d'autres solvants iner- tes similaire, Les produits de réaction sont isolés de façon courante, par exemple par précipitation ou élimination du/solevant suivi d'une recristallisation à partir d'un solvant. Les composés de départ de formule (V) sont dos composés connus qui peuvent 8tre préparés par dos procédés courants de la chimie dos peptides.
Les composés de formule (VI) sont des nouveaux composés et sont des intermédiaires intéressants dans la synthèse des composée de formule (I) et constituent comme tels une partie de la présente invention. Ils peuvent être préparés par le traitement de l'acide 6-aminopénicillana sous la forme d'un sel tel qu'un sel de métal alcalin ou le sel triéthylammonium avec un halométhyl ester de la formule R2-CH2-OCO(CH2)n -A (VII) dans laquelle R est un halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical sulfo-
<Desc/Clms Page number 13>
nyloxy, tel que le radical méthanesulfonyloxy ou toluènsesulfonyloxy et n et A sont défins comme précédemment.
L'acide 6-aminopénicilla nique peut être utilisé comme tel ou le groupe 6-amino peut aire pro- tégé au cours du procédé d'estérification, Seuls les radicaux de protection qu'on peut aisément éliminer sans causer une quelconque destruction du cyle lactame ou du radical ester, sont convenables dans ce cas, par exemple, des radicaux triphénylméthyle ou triméthyl- silyle. La réaction est réalisée dans un solvant organique inerte comme l'acétone, le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène et à température ambiante ou en dessous, ou à des températures légè- rement élevées.
Lorsque le groupe amino a été protégé, l'élimination du radical de protection peut être réalisée par différents procédés comme l'hydrogénolyse ou l'hydrolyse dans des conditions neutres ou acides qui n'attaquent pas le cyle ss-lactame et le groupe ester, Les produits de réaction de formule VI X;-H sont commodément isolés sous forme de leurs sels d'addition d'acide avec par exemple de l'acide p-toluènesulfonique ou d'autres acides inorganiques ou or- ganiques comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, acétique, maléique, tartrique, etc.
Dans une autre adaptation du procédé, les composés de' for- mule VI peuvent être préparés par estérification de l'une quelcon- que des pénicillines industriellement accessibles ou de préférence de leurs sels avec un composé de la formule (VII) mentionnée ci- dessus sous des conditions similaires telles que déjà décrites à la suite de quoi la chaîne latérale de l'ester de la pénicilline qui en résulte est scindée pour donner l'ester 6-aminopénicillanique de for- mule (VI), ou un sel qui en découle.
Le clivage du lien amidé peut être réalisé par une modi- fication du procéda décrit dans le brevet belge n 698.596 en fai- sant réagir l'ester d'acide 6-acylamino-pénicillanique avec un halo- génure d'acide en présence d'un agent qui lie' les acides, comme la quionléine ou la pyridine, etc. L'halogénure d'acide préféré est,
<Desc/Clms Page number 14>
cependant, le pentachlorure de phosphore, parce que la réaction dans ce cas peut être réalisée à basse température augmentant la stabilité de l'intermédiaire formé, qui est sans doute un halogênure d'imine.
La réaction peut être réalisée dans différents solvants, mais les préférés sont le chloroforme et le chlorure de méthylène. l'intermé diaire n'est pas isolé mais est traité avec un excès d'un alcool pri maire pour former un imino éther. La température réactionnelle et le temps de réaction dépendent de l'alcool utilisée dans la plupart des cas des températures de 20 c à 20 c conviendront,
L'amino éther n'est pas isolé, mais soumis à une alcooly se ou hydrolyse par laquelle le lien C=N est clivé pour donner l'ester 6-aminopénicillànique correspondant de formule (VI). Il est surprenant que le cycle lactame et le groupe ester acyloxyméthyle sont suffisamment stables sous ces conditions.
Par des procédés utilisés généralement, les esters d'acide 6-aminopénicillanique peuvent être isolés du mélange réactionnel comme tels ou sous la forme d'un sel avec un acide inorganique ou organique comme le chlorhydra- te ou le tosylate.
Il doit être entendu que l'invention est décrite ici uni quement à titre d'exemple non limitatif,
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 1
A. Acétoxyméthyl a-azido-benzylpénicillainate
Un mélange d'a-azido-benzylpénicillinate de potassium (2 gr), de bicarbonate de potassium (0,5 gr), de bromure d'acétoxy- méthyle (1,5 ml) et d'acétone (2% d'eau) (20 ml) est chauffé au' re- flux pendant 1 heure. Après refroidissement, la suspension est fil- trée et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu huileux est lavé à maintes reprises par décantation avec de l'éther de pétrole pour donner l'ester désiré sous forme d'une gomme (2,5 gr) qui ne cris- tallise pas.
B. Chlorhydrate d'acétoxyméthyle a-amino-benzylpéni- cillinnte
A une solution d'acétoxyméthyle a-azide-benzylpénciillan te (2 gr) dans de 3.'acétate d'éthyle (20 ml) , on ajoute une solution de H3PO4 (980mgr) et de KH2PO4 (1360 mgr)dane de l'eau (20 ml).
On ajoute du palladium à 10% sur catalyseur au carbone (2 gr) et le mé- lange qui en résulte est agité sous une atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures, Le catalyseur est éliminé par filtration, et les phases séparées. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther, neutralisée pH de 7,5 avec du bicarbonate de soude aqueux, et extraite plu- sieurs fois avec der 1'acétate d'éthyle, Les extraits combinés sont lavés à l'eau, sèches, et évaporés sous vide.
Le résidu huileux est mis en suspension dans l'éthanol (10 ml) et on ajoute en agitant de l'acide chlorhydriclue éthanolique 2N (2,5 ml), L'addition d'éther à la solution résultante précipite le chlorhydrate d'acétoxyméthyl a-amino-benzylpéncillinate qui est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché. ],se produit ainsi obtenu est uno poudre amorphe in- colore, facilement.soluble dans l'eau, le méthanol et l'éthanol, mais faiblement soluble dans l'éther et l'éther de pétrole. La pureté est déterminée iodométriquemt comme étant de 96%.
Le spectre I.R, (KBr) contient de fortes bandes à : 692, 977, 1020, 1195, 1300, 1370, 1460, 1500,1550, 1687, 1765 cm-1
<Desc/Clms Page number 16>
La base libre est précipitée à partir d'une solution a queuse de chlorhydrate par l'addition de bicarbonate de sodium aqueux, sous la forme d'une poudre amorphe incolore. Le spectre R.M.N. (CDCl)3 de ce produit indique des signaux caractéristiques à # 7,32 s 5,76 (d), 5,53, 4,52, 4,43 2,08 s 1,62 s et 1,50 s TMS étant utilisé comme référence interne.
EXEMPLE 2 D-(-)-a-amino-benzvlpénicilline acétoxyméthyl ester, chlorhydrate
La D(-)-a-aminobenzylpénicilline (3,5 gr) et la tri- éthylamine (1,42 ml) sont mélangées avec de l'acétone contenant 1% d'eau (70 ml), A la solution résultante, on ajoute du bicarbonate de potassium (1 gr) et de l'acétate de bromoéthyle (1,75 ml), après quoi le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures.
Après filtration, le filtrat est concentré sous vide jusqu'à environ 15 ml, l'acétate d'éthyle (100 ml) est ajouté, et la solution résul- tante lavée avec du bicarbonate de Boude aqueux suivi d'eau. On ajoute,alors de l'eau (30 ml) à la solution d'acétatd d'éthyle et, avec une vigoureuse agitation, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N goutte à goutte jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit de 2,5 La couche aqueuse est séparée et lavée avec de l'éther. On ajoute du n-butanol (150 ml), et le mélange résultant cet évaporé sous vide jusqu'à ce que l'eau soit éliminée.
La solution butanolique r6sultan- te (40 ml) est versée dans de l'éther (500 ml) de sorte qu'un précipi- t6 amorphe sa sépare. Il est séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché pour donner le chlorhydrate de l'ester désiré sous la forme d'un produit incolore, avec une pureté de 83% (déterminée jodométriquement Lo spectre I.R.
(KBr) contient des bandes à : 692, 976, 1020, 1195, 1300, 1370, 1463, 1500, 1550, 1690, 1765 cm1 EXEMPLE 3
A. Acétoxym6thyl a-(o-nitrophénylsulphénylamin) benzylpénicillinate
On ajoute du bromure d'acétoxyméthyle (1,1 ml) avec agitation à une solution d'a-(a-nitrophénylsulphénylanmino)benzyle pénicilline (5,0 gr) et de triéthylamine (1,4 ml) dans du chlorure
<Desc/Clms Page number 17>
de méthylène (45 ml) Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit, Après quoi il est lavé à l'eau (25 ml), au bicarbonate de soude aqueux (la ml), et à l'eau (10 ml), La phase organique est séchée et évaporée sous vide pour donner une gomme qui est lavée par décanta- tion avec de l'éther de pétrole.
B. Chlorhydrate d'acétoxyméthyl a-aminobenzylpénicil- lintate
A une solution d'acétoxyméthyl a-(o-nitrophénylaul- phénylamino)benzylphénicillinate brut. , préparée comme décrit sous A ci-dessus, dans 50 ml d'acétate d'éthyle on ajoute une solution de 2,2 gr de thiosulfate de sodium dans 50 ml d'eau avec agitation vi- goureuse. La phase aqueuse est acidifée avec de l'acide chlorhydri- que 4N à un pH d'approximativement 2, le pH étant maintenu à 2 par addition de plus d'acide si nécessaire au cours de la réaction.
Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes, après quoi la phase aqueuse est séparés, extraite à l'éther, neutralisés avec du bicar- bonate de sodium aqueux PH-7,5 et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée sous vide laissant un résidu huileux qui est dissous dans l'éthanol (25 ml) par l'addition de chlorure d'hydrogène alcoolique 2N (3ml) avec agi- tation, et est précipité par addition d'éther.
Le produit amorphe est séparé par filtration et lavé à l'éther, donnant le chlorhydra- te d'acétoxyméthyl a-amiobenzylpénnicillinate EXEMPLE '4
A, Acétoxyméthyl a-benzyloxycarbonylamino-benzyl- pénicillinate ¯¯¯¯¯#,#¯¯#,
Un mélange d'a-benzyloxycarbonylamino-benzylpénicillainate de potassium (2,6 gr), de bicarbonate de potassium (0,5 gr), de bro- mure d'acétoxyméthyle (1,5 ml), et d'acétone (25 ml) est chauffé au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la suspension est fil- trée et le filtrat évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et extrait à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous vide pour donner une gomme qui est lavée par décantation avec l'éther de pétrole.
<Desc/Clms Page number 18>
B, Chlorhydrate d'acétoxyméthyl a-aminobenzylpénioil'- linate
A une solution d'acide orthophosphorique (0,98 gr) et de phosphate mono-potassium (1,36 gr) dans 25 ml d'eau est ajouté du palladium à 10% sur catalyseur au sulfate de baryum 6 gr) et la suspension est secouée pendant 1 heure sous hydrogène.
On ajoute une solution de la gomme mentionnée ci-dessus dans 25 ml d'acétate d'éthyle et le mélange résultant est agité dans une atoms phare d'hydrogène pendant 2 heures à température ambiante et nous pression atmosphérique. Le catalyseur est éliminé par filtration et la phase aqueuse est séparée et lavée avec de l'éther. La phase
EMI18.1
aqueuse est neutralisée (pH ..i,5j avec du bicarbonate de soude aqueux et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés à 3 eau, séchés et évaporés sous vide. Après quoi le résidu huileux résultant est converti en le chlorhydrate d'acétoxy
EMI18.2
méthyl a-aminobenzylp6nicillinnta comme décrit dans l'exemple 3D.
EXEMPLE 5
EMI18.3
A. Acétpxvméthyl D(-)-a-azidobenzylpénicillinate Du D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de potassium (8,26 gr) du bicarbonate de potassium (1,0 gr), et de l'acétate de bromom6thyle (4,1 ml) sont chauffés à reflux pendant 1 heure dans un mélange d'acé tone (50 ml) et d'eau (1 ml). Après refroidissement, la suspension est filtrés, et le filtrat évaporé mous vide. La résidu est lavé à maintes reprises avec de l'éther de pétrole pour enlever l'excès d'acétate de bromométhyle. Le résidu huileux est absorbé dans l'acé-
EMI18.4
tatod'6thyle (50 ml) et la solution résultante est lavée avec du bi- carbonate de soude aqueux suivi d'eau.
Après séchage le solvant est éliminé sous vide pour donner le composé désiré sous la forme d'une gomme. à
EMI18.5
B. Chlorhydrate d'acétoxyméthyl D(-)-a-aminobenaylp6- niaillinate A une solution d8acdtoxymdthyl D(-)-a-axidobnayipdni- t cillinate (1O,0 gr) dans de l'acétate d'éthyle (150 ml), on ajoute de l'eau (100 ml) et du palladium à 10% sur catalyseur au carbone
<Desc/Clms Page number 19>
(5 gr) dans un récipient équipé d'un agitateur efficace, un tube d'entrée de gaz, un tube de sortie de gaz, une', électrode combinée de verre et de calomel, et une burette contrôlée par un titreur auto- matique.
Le système est balayé rapidement avec de l'azote, après quoi on fait barboter un courant d'hydrogène à travers la suspension avec agitation, un' pH de 3 étant maintenu par addition d'acide chlor- hydrique 1N via le titreur automatique. Lorsque la consommation d'acide est arrêtée, le récipient est balayé avec de l'azote jusqu'à ce que tout l'hydrogène soit enlevé et le catalyseur est éliminé par filtration. Les deux phases du filtrat sont séparées et la phase aqueuse est lavée à l'éther et séchée à fond, On obtient le composé désiré sous la forme d'une poudre incolore et amorphe. On obtient le tosylate cristallin d'acétoxyméthyl D(1)-a-aminobenzylpénicillinate par addition de p-toluènessulonate de sodium aqueux 0,5N à une solu- tion aqueuse à 20% de chlorhydrate.
Le précipité cristallin qui se forme, est recueilli, lavé à l'eau et séché pour donner des cristaux incolores, point de fusion : 166-167 c Analyse Calculé pour C26H31N3O9S2
C 52,55 H 5,26= Ni 7,09 S la,80% Trouvé : Ci 52,80; H 5,421 Nt 6,881 Si 10,64% EXEMPLE 6 Acétoxvméthvl a-amino-benzylphénicillinate
A une suspension agitée de chlorhydrate de chlorure d'a-amino-phénylacétyle (340 mgr) et d'acétoxyméthyl 6-aminopénicil- linate p-tuluènesulonate (690 mgr) dans du chlorure de méthylène (8 ml) à 0 c on ajoute une solution de triéthylanmine (0,50 ml) dans du chlorure de méthylène (2 ml).
Après réaction pendant 1 heure à 0 c et pendant une demi-heure à température ambiante, le mélange est évaporé sous vide et traité avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'eau (25 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 4N (0,35 ml), Après agitation, les couches sont séparées, ilac6tate d'éthyle est rejeté et le PH de la solution aqueuse est ajusté à 7,5 par l'addi-
<Desc/Clms Page number 20>
tion d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (3,5 ml). Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle, et la couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour laisser l'ester d'acétoxyméthyl pénicilline sous la forme d'une huile visqueuse.
EMI20.1
Le spectre I.R. (CHC13) a des bandes à 3300 om-1 (sfi3), 1875 cm-1 (0-lactame), 1760 cm -1 (ester carbonyle) et 1680 cm1(amide).
L'identification du composé est démontrée par la conversion de la base libre en son chlorhydrate et par la comparaison avec un échan- tillon authentique : I.R. (KBr) 1765 1687, 1550, 1500 cm1 Chromatographie en couche mince (C.C.M.) :
RF 0,51 (butanol-éthanol-HO, 8+2+2)
EMI20.2
Rp - o,52 (butanol-acide aa6tique-H20, 6+2+2) L'ac6toxym6thyl 6-aminopénicillinate p-toluèneaulfonate utilisé comme matière de départ est préparé de la façon suivanto a Aettoxymithvi 6-aminopdnicillanate p-toluèno8ulfonate A, AcétQYm6thvl 6-tritylcminopénicillanAto
Une solution d'acide 6-tritylaminopénicillanique (11,5 gr) dans l'acétone (65 ml) est refroidie jusqu'à 0 c la tri- éthylamine (4,2 ml) est ajoutée, suivie par du bromure d'acétoxymé- thyle (2,45 ml), et le mélange réactionnel est gardé à 0 c avec agita- tion.pendant 2 heures et finalement à température ambiante pendant une heure.
Le bromure de triéthylammonium (3,5 gr) qui précipite est séparé par filtration, le filtrat évaporé est traité avec de
EMI20.3
l'acéta.to d'éthyle (175 ml) et après 2 lavages au NallC03 aqueux a 25 froid et à l'eau glacée la couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du MgSO4 pour donner, sur évaporation, l'ester acétoxyméthyle pur désiré sous forme d'une poudre amorphe.
Analyse Calculé pour C3OH31N2O5S a
EMI20.4
CI 67,77t Hi 5,8?, ia 51271 Si 6,04% Trouvé a Ci 67e73i Hi 5#911 Ni 5#22t Si 6,On% 1720 , a *1i9, <c.21 ClIC1
<Desc/Clms Page number 21>
La chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur gel de silice (Marck HF254) montre un produit pur.
EMI21.1
Rp - 0,71 (butanol-éthanol-H24, 8+2+2) R, 0, 78 (butanol-acide acétique-H20, 8+2+2) B. Acêtoxym6thyl 6-aminopénieillanate,p-toluènesulfonate De l'acétoxyméthyl 6-tritylaminopénicilJanate (3,71 gr) dans de l'acétone (i2 ml.) (0,2% H 20) est traité avec de l'acide p-tolubne- aulfonique anhydre (1,21 gr). Après repos pendant une heure et domie à température ambiante, on ajoute de l'eau (0,14 ml) et on provoque
EMI21.2
la précipitation du p-toluànosulfonate par l'addition d'éthor de ptc- . trole (300 ml). Ht filtration et les lavages euccossi.la à l'acétone- éther de pétrole, l'acétate d'éthyle et l'éther laissent le sol à l'état brut.
Après deux recristallisations dans l'acétone-éther, on obtient un produit, cristallin incolore avec un point de fusion de 132. 5-134 c Analyse Calculé pour C18H24N2O8S2
EMI21.3
Ci 46#951 Ht 5,251 Nt 6,08t Os 13,92 Trouvé s Ci 46,84; Iic 5,171 Ni 5,861 Si 13,79 74 , t +127,5* ( C1 éthanol) La pureté est encore établie par C.C.M, Rpa 0,51 (butanol-éthanol-H20, 8+2+2) Riva o, 53 (butanol'.CH3COOH-H2o, 8+2+2-) L'essai iodomêtrique indique 99% de pureté en utilisant l'acide 6-aminopénicillanique comme étalon.
Acétoxvméthv1 6-arninouénicillanate, p-toluànesulfonate
De l'acide 6-aminopénicillanique (4,32 gr), dispersé dans l'acétone 140 ml), est traité avec de la triéthylamine (6,3 ml) avec agitation à 0 C On ajoute du bromure d'acétoxyméthyle (3,92 ml) goutte à goutte, et. on garde le mélange avec agitation à température ambiante pendant 4 heures.
Le bromure de triéthylammonium (3,5 gr) qui se forme est séparé par filtration, et le filtrat est évaporé à sec sous vide, il est alors traité avec l'acétate d'éthyle (140 ml)
<Desc/Clms Page number 22>
et au bicarbonate de sodium à 2% à froid (110 ml). Après agitation et séparation, la solution d'acétate d'éthyle est encore agitée avec de l'eau glacée et séchée sur sulfate de magnésium -.Par évaporation, on obtient 5,2 gr de produit, L'ester brut, dissous dans l'acétone (200 ml), est traité avec de l'acide p-toluènesulfonique anhydre
EMI22.1
(3,5 gr), et le p-toluèneaulfonte est précipité par addition d'é- ther .(750 ml). Il est recueilli par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle et à l'éther pour donner le composé désiré.
La complète identification avec le produit obtenu ci- dessus est démontrée en comparant les points de fusion, les apec tres 1R et los données de la C.C.M..
I.R. (KBr) indique de fortes bandes à 1 1785, 1758, 1370, 1325, 1225n 1170, 1123, 1030, 1006, 912, 811, 681 cm1 EXEMPLE ? 7
EMI22.2
Acêtox méth a-azido-benzylénicil1inate De l'acétoxyméthyl 6-aminopénicillanate p-toluéneaul- fonate (580 mgr) est ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle (50 ml) et de bicarbonate de soude aqueux à 2% (50 ml), De l'a-azido-a-phényl- acétyl chlorure (250 mgr) dissous dans du benzène (5 ml) est ajouté au mélange avzc agitation vigoureuse à 0 c Après une demi-heure la couche d'acétate d'éthyle est agitée avec de l'eau glacée,
séchée sur sulfate do magnésium et évaporé sous vide pour donner le composé désiré.
I.R, (KBr) : 2125 cm1 (groupe azido)
EMI22.3
1780 cm-1 (P-lactame)
1765 cm1 (ester carbonyle)
1690 cm1 (amide) EXEMPLE 8
EMI22.4
Acëtoxyméthy 1 a-azido-benzylpénicillinate De l'acétoxyméthyl 6-aminopênicillanate p-toluènesul- fonate (600 mgr) est agité avec un mélange d'acétate d'éthyle (35 ml) et de bicarbonate de sodium à 2% à froid (17 m1) les couches sont
<Desc/Clms Page number 23>
séparées et la solution d'acétate d'éthyle est encore agitée avec de l'eau glacée (20 ni), elle est alors séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour laisser l'ester acétoxyméthyle libre (360 mgr).
Ceci est dissous dans du chlorure de méthylène (8 ml), 'on ajoute du
EMI23.1
N,N'-diÇ/cl.ohexylc,arbadiimide (255 mgr), et la solution résultante est ajoutée rapidement avec agitation à l'acide a-azido-phényl-acé- tique (220 mgr) dans du N,N-diméthylformamide (2,5 ml) à 0 c On continue l'agitation pendant une heure à température ambiante, et le à
EMI23.2
/mélange est filtré sur terre/diatomêeul'Dicalite" (marque de fabrica- tion), Le volume du.filtrat est réduit sous vide, on ajoute de l'acé- tate d'éthyle (25 ml), et après agitation avec de l'acide ohlorhydri- que 0,01N et avec du bicarbonate de sodium à 2%, la couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium,
L'élimination du solvant à température ambianto donne un produit qui s'avère identi- que au produit obtenu suivant le procédé de l'exemple 7.
EXEMPLE 9
EMI23.3
A. froDionvloxvméthvl D ( - ) -a - az id obonz ylpé n ic i 11 i nato Ce composé est préparé de façon analogue au pivaloyloxy. méthyl. D(-)-ct-aziaométhyl'pênicillinate décrit dans l'exemple 12A, en utilisant du chlorométhyl propionate comme' . réactif d'halométhyl ester.
B. Propionyloxyméthyl D(-)-a-aminobenzylpénicillinate, chlorhydrate
Le composé est préparé par hydrogénati.on catalytique du
EMI23.4
propionyloxyméthyl'D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de la même manié- re que décrite dans l'exemple 12B.
Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une poudre incolore, amorphe et a une pureté de 90% déterminée iodométriquoment, I.R. (KBr) : 1780 (épaulement), 1764 et 1690 cm1
EMI23.5
R.M.N. (D20) ; signaux à cr- '7,94 (s), 6, 25 (d ; J-1 cps), 5,96 (s), 5, ?1 (s), 5, 00 (s), 2,88 (tnt J-7 cps),
1,85 s et 1,53 t J-7 cps), TMS étant utilisé comme référence externe.
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
7 o : +19, (C=1 dans H20) EXEMPLE 10
EMI24.2
A, Butyryloxym6thyl D(-)-a-azidobenzylpnicillinate
Le composé est préparé à partir du sel de potassium de la D(-)-a-azidobenzylpénicilline et du chlorométhyl butyrate d'une! manière analogue à la préparation de pivaloyloxyméthyl D(-)-a-
EMI24.3
azidobenzylpénicillinate décrite dans l'exemple 12A.
B, Butyryloxyméthyl D(-)-a-aminobenzylpénicillinate, chlorhydrate ¯ Le composé est préparé par hydrogénation catalytique du
EMI24.4
butyryloxyméthyl D(-)-a-azidobenzylpénicillinate, en utilisant le pro- cédé décrit dans l'exemple 12B, et il est obtenu sous la forme d'une poudre incolore et amorphe. La pureté du composé est déterminée iode- métriquement comme étant de 90,2%.
EMI24.5
I,R,, (KDr) 1 Danclois à 1700-1775 (6paulomOnt),1763 et 1688 cl R.M.N. (D 20) s signaux à. 7,94 (si 625 (d, Zizi,5 ops), 5,97 (ah 5,73 (a), 5ego (s), 2,82 (t; J.',5 epah ,t (met 7,5 opeh 1,83 (tri) et 1,34 (tt ur7,5 cpe), TMS est utilisé comme référence interne, a 20 +197 c1 dans Il 2 0).
EXEMPLE 11
EMI24.6
A. Isobutyryloxym6thyl 1 D - -a-azidabenz 1 énieilli ate
Ce composé est préparé à partir de D(-)-a-azidobenzyl- pénicillinate et de chlorométhyl isobutyrate de la même manière que celle décrite dans l'exemple 12A pour la préparation de pivaloyloxy-
EMI24.7
méthyl D (-) -cs-azidabenzyipénicillinate, B. Isobutyryloxyméthyl D(-)-ct-aminobenzylpénic ülinate, chlorhydrate
Le composé est obtenu sous la forme d'une poudre incolo- re, amorphe par l'hydrogénation catalytique d'isobutyryloxyméthyl D(-)-2-azidobenzylpénicillinate, en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 12B. Le composé a une pureté de 92,6% déterminée iodométri- quement.
<Desc/Clms Page number 25>
I.R. (KBr) Bandeu à 1780 (épaulement 1760-1755 et 1690 cm1
EMI25.1
R.M.N. (D20) signaux Ad. 7,94 (j3) 6,27 id ; J-1, 5 ceps) , 5,98 (s) 5,71 (s) 5,01 (s), 3,09 m J=7 cps), 1,82 (s), 1,57 dJ=7 cps), TMS est utilisé comme référence externe.
EMI25.2
- 2o 1 +1960 (cul dans H 0).
EXEMPLE 12 A. Phralovloxvméthvl D (-) -a-azidobenzvlpénicill inate
A une solution de D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de potassium (4,14 gr). et de bicarbonate de potassium (1,5 gr) dans do l'acétone (100 ml) et d'iodure de sodium aqueux à 10% (2 ml on ajoute du chlorométhyl pivalate (2,7 ml) et on chauffe à reflux pen- dant 2 heures. Après refroidissement, la suspension est filtrée et le filtrat évaporé à sec sous vide. Le résidu restant est lavé à maintes reprises par décantation avec de l'éther de pétrole pour
EMI25.3
en3a/er le chlorométhyl pivalate qui n'a pas réagi.
Le résidu huileux est absorbé dans l'acétate d'éthyle (100 ml), et la solution résultén te lavée au bicarbonate de sodium aqueux et à l'eau, séchée et évapo- rée sous vide pour donner le composé désiré sous la forme d'une gomme
EMI25.4
qui cristallise danr l'éther, point de fusion 19.4-115 C, là2f s ,42 (cul 6:HC13)' Le spectre ï,;R, (KB3:
) contient de fortes bandes à ?.130, 1786,1760, 1700, 1530, 1225j 13.10 et 973 cm- 1 Bé Pivgtloyloxym6thyl D(-)-Ct-aminobenzylp6nicillinate# chlorhydrate
EMI25.5
'A une solution de pivaloyloxyméthyl D(-)-a-azidobenzyl- pénicillinate préparé comme décrit ci-dessus) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml), on, ajoute un tampon phosphate 0,2M (pH 2,2) 15 ml) et du palladium à 10% our catalyseur au carbone (4 gr) et on se coue le mélange dans une atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures à température ambiante. Le catalyseur est séparé par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle (25 ml) et au tampon phosphate (25 ml), et les phases du filtrat sont séparées.
La phase aqueuse est lavée à l'é- ther, neutralisée pH 6,5-7,0) au bicarbonate de ,sodium aqueux, et
<Desc/Clms Page number 26>
extraite à l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Aux extraits combinés, on ajoute de l'eau (75 ml) et on ajuste le pH jusqu'à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N. La couche aqueuse est séparée, la phase organique extraite à l'eau (25 ml et les extraits combinés aqueux sont lavés à l'éther et séchés à froid. Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une poudre incolore, amorphe, soluble dans l'eau, le méthanol et l'éthanol,Le spectre I.R.
(KBr) contient des bandes à 1780 (épaulement), 1765-1755, et 1690 cm1 Le spectre R.M.N. (DO)
EMI26.1
indique des signaux à Ó l1li 7,94 (s) 6,20 (mi 5,94 (s1 5,78 à 4,96 (s), 1,79 (s), et 1,55 (s), TMS étant utilisé comme référence externe.
EMI26.2
1 s +195 (c-1 dans H20j ,
La pureté du composé est déterminée iodométriquement comme étant de 91%. On obtient un chlorhydrate cristallin dans l'iso- propanol avec un point de fusion de 155-156 C.
EMI26.3
-201 +196 (c=1 dans H 2 0).
EXEMPLE 13
A une solution agitée de triéthylammonium 6-tritylamino-' pénicillanate (5,6 gr) dans l'acétone (25 ml) à 0 c on ajoute de la
EMI26.4
triéthylamine (.,t8 ml) suivie par du chlorométhyl pivalate (1,6 ml) et de l'iodure de triéthylammonium 2,3 gr). On continue l'agitation
EMI26.5
à 0 C pendant une demi-heure et à tempraturmbia11te pendant 20 heures. Le précipité de chlorure de triéthylammonium est séparé par
EMI26.6
filtration, et le filtrat évaporé est traité à l'ac'tated'êthyle (75 ml).
Après agitation avec du NaHCO3 aqueux froid à 1% et avec de l'eau glacée, la couche d'acétate d'éthyle est séparée, séchée sur du MgS04 et évaporée sous vide pour laisser le pivaloyloxyméthyl ester
EMI26.7
de l'acide 6-tritylaminopénicillanique sous la forme d'une poudre amorphe. A l'ester brut, dissous dans l'acétate d'éthyle (40 ml) on ajoute une solution d'acide p-toluèneaulfonique hydratée (1,90 gr) dans l'acétate d'éthyle (20 ml) à 0 c Après une nouvelle agitation pendant 2 heures à température ambiante, on recueille le précipité
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
de tosylate désiré sur un filtre et on le lave à ilac6tatec?6thyle et à l'éther.
Une recristallisation dans l'acétone-éther domme le
EMI27.2
composé cristallin pur avec un point de fusion de 138-139 C,(déa.); ANALYSE ! Calculé pour s C H 30 N 2 O 8 S 2 Cs 50,18; Hi 6,oli Ns 5,571 Ss 12,76% Trouvé s Cs 50,46? Hi 6,151 Nt 5,36i Si 12,57% /D . 1 +131 (C-17 éthanol).
I.R (LBr) indique de fortes bandes à : 1795, 1768, 1750, 1545, 1485, 1465, 1375, 1365, 1315, 1210, 1160, 1115, 1030, 1010, 980, 815 et 680 cm1
L'essai iodométrique, utilisant l'acide 6-aminopénioilla- nique comme référence, indique 99% de pureté. La pureté du produit est encore démontrée par la chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur gel de silice (Merck, HF254
EMI27.3
3t, w 0,66 (n-butanol-éthanol-H20, 4+1+1) np . 0,12 (cyclohexAne-acétate déthyle, 1+1).
EXEMPLE 14 fivaloyloxyméthyl 6aminopénicillanato, ja-toluè De l'acide 6-aminopénicillanique (4,32 gr), dispersé dans de l'acétone (140 ml) à 0 c est traité avec de la triéthylamine (6,4 ml). Pendant qu'on maintient l'agitation à 0 c on ajoute du
EMI27.4
chlorométhyl pivalate (5,9 ml) et de l'iodure de triéthylammonium (4,6 gr), et le mélange agité est laissé pendant 20 heures à tempé rature ambiante. Le chlorure de triéthylammonium (2,9 gr) est séparé par filtration, le filtrat évaporé est traité suivant le procédé dé- crit dans l'exemple 13 pour donner le pivaloyloxyméthyl ester brut, Celui-ci est absorbé dans l'acétate d'éthyle (45 ml).
Le traitement
EMI27.5
à l'acide p-toluënaeu9.fonique anhydre (3,4 gr dans l'acétate d'éthyle (50 ml) provoque la précipitation immédiate du tosylate cristallin qui est séparé par filtration et qui est lavé à l'acétate d'éthyle et à l'éther donnant une substance incolore pure qui est identique en tous points au composé analytique pur de l'exemple 13.
<Desc/Clms Page number 28>
EXEMPLE 15
EMI28.1
Pivaloyloxym6thyl 6-aminopdnicillanata"¯,p-talunesulfanat
Une dispersion d'acide 6-aminopénicillanique (2,16 gr) dans l'acétone (70 ml) à 0 c est traitée avec de la. triéthylamine (3,22 ml),le tout suivi de bromométhyl pivalate (3,92 gr) ébull : 50-51 c à 100 mm Hg) préparé à partir de bromure de pivaloyle et de paraformaldéhyde par un procédé analogue à la préparation du chloro- m6thyl pivalate décrit dans le J.A.C.S 89, 5442 (1967).
Après agitation pendant 20 heures à température ambiante, le précipité de bromure de triéthylammonium (1,63 gr) est recueilli sur un filtre, et le filtrat évaporé est traité suivant le procédé
EMI28.2
décrit dans l'exemple 13. Le pivaloyloxym6thyl ester brut est dissous dans 1 acétate d'éthyle (45 ml) , et la cristallisation de son tosyla- 1' te pur' est réalisée par l'addition d'acide p-toluèneaulfonique an- hydre (1,72 gr) dans l'acétate d'éthyle (25 ml). Le produit qui est isolé après filtration et lavages à l'acétate d'éthyle et à l'éther indique une identification complète à celui de l'exemple 13.
EXEMPLE 16
EMI28.3
Pival<>yl¯g¯xymàt±y16-aminopénicillanate 2-tolubnesulfonate A de l'acide 6-aminopénicillanique (2,16 gr) dispersé
EMI28.4
dans de l'acétone (60 ml) à 0OCt on ajoute de la tr,dthylamin bzz ml), 1e tout suivi d'une xo1utiond 'acétone (10 ml) de pivaloyioxy'-' méthyl p-toluênesulfonate (3,2 gr). Le mélange est agité pendant une demi-heure à 0 et pendant 20 heures à température ambiante, La so lution claire qui en résulte est évaporée nous.vide, et la résidu cet traité suivant le procédé appliqué dans l'exemple 13.
A l'ester brut
EMI28.5
dans l'acétate d'éthyle (75 ml), on ajoute de l'acide p-toluénesulfo. nique anhydre (1,7 ger) dans l'ac6tated'êthyle (25 ml)., le sel cris- tallin précipité après filtration et lavages à l'acétate d'éthyle s'avère identique au composé préparé dans l'exemple 13 précédent.
EMI28.6
Lu pivaloyloxymdthyl p-toluèneaulfonate de départ est préparé par réaction du sel d'argent de l'acide p-tolun8sülF.aniq,ue avec le
<Desc/Clms Page number 29>
chlorométhyl pivaJ,ate dans l'acétonitrile sec pendant 4 jours à tem- pérature ambiante, Il est obtenu avec un point de fusion de 44-44,5 C.
Analyse Calculé pour C13H18O5S
EMI29.1
C; 54,53; Ha '6,331 SI 11,20
Trouvé Ct 54,73: H 6,31t SI 11,09 EXEMPLE 12
EMI29.2
iva.a loxm6hy1 6-amin d3nicil anata p-tolubne8ulfnat A une dispersion d'acide 6-Aminopdnieillaniquo (2,16 gr) et de bicarbonate de potassium (1,0 gr) dans l'acétone (70 ml), on
EMI29.3
ajoute du c::hloromé\:hy1 pivalate (1,56 ml) et de l'iodure de potassium (280 mgr). Le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 5 heures, La substance solide est séparée par filtration, et la solution d'acé- tone est évaporée Mous vide.
Le résidu est traité à l'acétate d'éthy- le (ao ml), et, après filtration, la solution d'acétate d'éthyle
EMI29.4
refroidie est traitée à l'acide p-toluénaxulfonique anhydre (1,12 gr) dans l'acétate d'éthyle (40 ml). Le tosylate précipité est recueilli sur un filtre et lavé à l'acétate d'éthyle et à l'éther. Le point de fusion, le spectre I.R. et les données de C,C.M. du produit cristal- sent lin incolore établis l'identification avec le composé obtenu suivant les précédents exemples.
EXEMPLE 18
EMI29.5
Pivaloxloxyméthyl 6.-aminopl!inicillanate. chlorhydrate
A une solution de PCl3 (2,1 gr) dans 20 ml de chloroforme sec libre d'alcool, on ajoute 2,26 ml de quinoléine sèche avec agitation. La suspension résultante est refroidie jusqu'à -30 C et on ajoute 4,0 gr de,pivaloyloxyméthyl benzylpénicillinate.
Après 30
EMI29.6
minutes d'aç'itation à -5 c jusqu'à -10 C, la solution est refroidie jusqu'à -30 C et on ajoute 6,7 ml de n-propanol sec en une fois, La température s'élève jusqu'à 10 c 15 c La température réactionnelle est élevée jusquà 0 c pendant 15 minutes et elle est maintenue à cette valeur pendant 30 minutes, après quoi la solution est ajou- tée à un mélange d'eau glacée (25 ml)et d'hexane (40 ml) avec agita- tion.
<Desc/Clms Page number 30>
La phase aqueuse est séparée et la'phase organique extraite trois fois avec 25 ml de HCl 1N glacé.
Les phases aqueuses combinées sont. agitée± à 0 c avec 90 ml d'acétate d'éthyle, le pH étant ajusté à 7,5 avec NaHCO3 La phase organique est séparée, séchée et évaporée sous vide pour laisser une huile qui est dissoute dans 50 ml d'isopropanol à 0 c Par addition de 1,75 ml d'une solution d'acide chlorhydrique sec BN dans l'isopropanol avec agitation, le chlorhydrate désiré est précipité.
Il est filtré et ensuite lavé avec de l'isopropanol et de l'éther pour donner un produit pur avec un point de fusion de 156-160 c
EMI30.1
Analyse t Calculé pour t C14:FIN205S Ci 45,84' Ht 6#32t Cli 9,661 Nt7,63lSt8#74 Trouvé ! Cs 45g6Ol Hi 6#391 Cls 9,76; N#7,54tSt8#83 L7;0 +1830 (c-11 O,lN HC1) I.R. (KBr) indique de fortes bandes carbonyle caractéristiques à 1790, 1767 et 1756 cm1 La substance.de départ peut être préparée de la manière.suivante !
EMI30.2
Pivalo lox méth 1 benz 1 dnicillinate
A une suspension de benzylpénicillinate de potassium (19,0 gr) dans 200 ml d'acétone, on ajoute du chlorométhyl pivalate (8,3 ml), le tout suivi d'une solution d'iodure de sodium (1,25 gr) dans 5 ml d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement, le chlorure de potassium est enlevé par fil- tration. En ajoutant de l'eau au filtrat, on obtient le composé dési- ré sous la forme d'un produit cristallin incolore avec un point de fusion de 114-115 c Analyse Calculé pour C22H28N2O6S
C 58,911 H 6,301 N 6,24
Trouvé Ci 58,821 H 6,33t N 6,28
EMI30.3
n 1) s +236 (cl méthanol).
Chromatographie en couche mince sur gel de silice Merck HF254
<Desc/Clms Page number 31>
indique un produit pur.
EMI31.1
RF w 0,45 (cyclohe:Kane-acétated'éthyle, 1+1) RF 0, 86 (butanol.-éthanol-H20 , 4+1+1) D'une manière analogue à celle décrite dans le procédé
EMI31.2
ci-dessus, le piva1Loyloxyméthyl 6-aminopénicillanate est préparé en substituant la phénoxyméthyl pénicilline par de la benzylpénioilline.
EXEMPLE 19
EMI31.3
Pivaloyloxymêthyl 5-aminopénieillanate
On traite du pivaloyloxyméthyl 6-aminopénicillanate p-toluènesulfonate (24,0 gr) en suspension dans l'acétate d'éthyle (1,1 litre), par du bicarbonate de soude aqueux à 2% (760 ml) en agitant vigoureusement. Les couches sont séparées et la solution d'acétate d'éthyle est agitée vigoureusement avec de l'eau glacée (500 ml) additionnée de bicarbonate de sodium à 2% (25 ml). La cou-
EMI31.4
( che d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfatqfle magnésium anhydre, filtrée et évaporés sous vide.
Le résidu est traité à l'éther de pétrole (200 ml)(P,E, 50 c et la cristallisation prend forme sur agitation pendant 2 heures et demie, donnant l'ester analytiquement pur avec un point de fusion de 60-65 C;
EMI31.5
Analyse ecalculé pour Cle22N205S ' Ci 50,901 Ht 6,711 Ni 8,48 8 9,71% Trouvé Ci 51il5j Hi 6,77; Ni 8,361 Si 9,63% -720 +1940 (cal:/ CZH50I-I) 7;0 : +184 (c"1:1 ; CHC13 j I.R.
(KBr) indique des bandes caractéristiques à 3400, 1780 et 1750 cm1 EXEMPLE 20
EMI31.6
Pivalovloxvméthyl Itl.3-a-aminobenzvlpénicillinate, chlorhydrate Du chlorhydrate de pivaloyloxym6thyl 6-aminopénicillana- te (7,4 gr) est mis en suspension avec une agitation efficace dans du chloroforme sec libéré d'éthanol (100 ml) à 0 c On ajoute du bi- carbonate de sodium (4,3 gr le tout suivi par du chlorhydrate do
<Desc/Clms Page number 32>
D(-)-a-phénylglycyl chlorure (5,0 gr), préparé suivant J. Org.
Chem. 31, 897 (1966).
L'agitation est maintenue pendant 3 heures à 9 c Le mélange est filtré à travers de la diatomite et le filtrat clair est évaporé sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'isopropanol- éther, recueilli sur un filtre et lavé à l'isopropanol et à l'éther pour donner le composé de haute pureté désiré, indiquant la complète identification avec le chlorhydrate du D(-)-a-aminobenzylpénicilline pivaloylosyméthyl ester qui est obtenu suivant le procédé décrit dans l'exemple 12B, EXEMPLE 21 pivaloyloxyméthyl D(-)-a-aminobenzvlpénicillinate. chlorhydrate
A une solution de N-(1-méthyl-2-carbéthoxy-vinyl)-D-(-) a-amino-a-phénylacétate (155,2 gr;
0,5 mole de l'hémihydrate)dans l'acétate d'éthyle (2 litres), on ajoute de la N-méthylmorpholine (2,5 ml) et du chloroformate d'isobutyle (70 ml) à -15 C avec agita- tion. Le chlorure de potassium est immédiatement séparé, et le mélan- ge est gardé à -15 C pendant 6 minutes. Ensuite une solution glacée de pivaloyloxyméthyl 6-aminopénicillanate dans l'acétate d'éthyle (1 litre), - préparée à partir de 251,3 gr du p-toluènesulfonate cristallin de ce composé - est ajoutée avec agitation., la température étant maintenue entre 14 c et -12'C durant l'acylation. Après agi- tation pendant 10 autres minutes à basse température, on enlève le bain de rofroidissoment, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes.
Ensuite le mélangerai extrait au bicarbonate de sodium aqueux 05M (500 ml), et il est lavé à l'eau (2 x 250 ml). La phase organique est séchée et le solvant est éliminé sous vide. Le ,résidu huileux jaune ainsi obtenu est dissous dans l'acétone (1 litre) on ajoute de l'eau (0,9 litre), et on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N goutte à goutte au mélange avec agitation vigoureuse, On maintient une valeur de PH de 2,5dans le mélange au cours de l'hydrolyse en utilisant un titreur automatique, La réaction est finie lorsque la
<Desc/Clms Page number 33>
consommation d'acide chlorhydrique cesse après addition de 100-110 ml (80-88% de la quantité théorique)
. L'acétone est/éliminée du mélange par évaporation sous vide (température du bain s 35 c et la phase aqueuse restante est extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle.
Après séparation, de la couche aqueuse les extraits combinés d'acéta- te d'éthyle sont dilués à l'éther de pétrole (800 ml; et extraits à l'eau (pH 3 200 ml), Aux plases aqueuses combinées (1,2 litre), on ajoute du chlorure de sodium (240 gr) , et on agite le mélange vigou- reusement, à la suite de quoi une couche organique jaune se sépare.
La phase aqueuse est encore extraite à l'acétate d'éthyle (200 ml), les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées, après quoi on ajoute de l'isopropanol (800 ml) au filtrat, Après concentrations de la solution sous pression réduite jusqu'à environ la moitié du volume (température du bain 35 c on ajoute à nouveau 800 ml d'isopropanol, et on concentre le mélange sous vide jusqu'à environ 600-800 ml. La substance cristalline est séparée du mélange, qui est agité pendant une heure à température ambiante et qui est garde pendant la nuit dans le réfrigérateur.
La substance cristalline est séparée par filtration, lavée à l'isopropa-' nol glacé 100 ml) , et à l'éther (2 x 100 ml), et séchée à températu- re ambiante pour donner le composé désiré sous la tourne de cristaux incolores, point de fusion 155-156 c 20 196 c C-1 dans H2O EXEMPLES 22 à 26
Suivant le procédé de l'exemple 15, l'acétoxyméthyl 6-aminopéicillanate le propionyloxyméthyl 6-aminopnicillanate, le butyryloxyméthyl 6-uminopénicillanate, l'isobutyryloxyméthyl 6-amino- pénicillanate et l'octanoyloxyméthyl 6-aminopénicillanate sont pré- parés en substituant,, le bromom6thyl acylate correspondant au bromométhyl pivalate EXEMPLE 27
A.
2-éthyl-butyryloxyméthyl D-a-azidobenzylpénicilli nate
<Desc/Clms Page number 34>
Le composé est préparé à partir du D(-)-a-azidobenzyl- pénicillinate et du chlorométhyl 2-éthylbutyrate de la même manière
EMI34.1
que celle#crite pour la préparation du pivaloyloxyméthyl D(-)- - azidobenzylpénicillinate dans l'exemple 12A.
B. 2-éthyl-butyryloxyméthyl D(-)-a-amminobenzylpéni- cillinate, Chlorhydrate .
Ce composé est formé, par l'hydrogénation catalytique du 2-éthylbutyryloxyméthyl D(-)-a-azidobenzylpénicillinate en uti- lisant le procédé décrit dans l'exemple 12B, et il est obtenu sous la forme d'une poudre amorphe incolore ayant une pureté de 86,4% déterminée iodométriquement.
I.R. (KBr) : bandes à 1780 (épaulement), 1762 et 1690 cm1
EMI34.2
R.M.N. (D20) signaux à (/ " 7,92 (s), 6,22 (m), 5,93 (s), 5,77 (a)1 4,96 (s), 2,68 (ùl J-7 cpa), 1,95 (mi J-7 cps), 1,82 (s) et 1,25 (t J.7 ops), TMS est utilisé comme référence externe.
7 D 20 J +1760 (c=1 dans H 2 0).
EXEMPLE 28 A. Benzoyloxy-m'thyl D,-a-Azidbenz16niciljnatJ.
A une suspension de D(-j-a-azidobenzylpénicil1inate de potassium (4,14 gr dans un mélange d'acétone 100 ml) et d'iodure de sodium aqueux à 10% (2 ml), on ajoute du chlorom6thyl benzoate 2,5 gr) et on chauffe au reflux le mélange pendant 6 heures. Après refroidissement, la suspension est filtrée et le filtrat est évaporé à sec sous vide.
Le résidu est lavé au pétrole léger pour éliminer l'excès de chlorométhyl benzoate et après quoi il est dissous dans l'acétate d%thyle (50 ml). La solution est lavée au bicarbonate de sodium aqueux, puis à l'eau, elle est séchée et évaporée sous vide pour donner le composé désiré sous la forme d'une gomme.
EMI34.3
B. Denzoyloxym6thyl D{-j-rz-aminoienxylp6nïCillinate, chlorhydrate¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI34.4
A une solution de benzoyioxyméthyl D(-)-a-azidobenzyl- pénicillinate 5,0 gr) dans l'acétate d'éthyle (75 ml), on ajoute de
<Desc/Clms Page number 35>
l'eau (50 ml) et du palladium à 10% sur catalyseur au carbone (3 gr dans un récipient équipé d'un agitateur efficace, un tube d'entrée de gaz, un tube de sortie de gaz, une électrode en verre-calomel, et une burette contrôlée par un titreur automatique.
Le système est balayé avec de l'azote, après quoi on fait barboter un courant d'hy- drogène dans la suspension avec agitation, on maintient le pH à 3 dans la phase aqueuse par l'addition d'acide chlorhydrique 1N via le titreur automatique. Lorsque la consommation d'acide est arrêtée le récipient est balayé avec de l'azote jusqu'à ce que tout l'hydro- gène soit éliminé et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat biphasqieu est séparé et la phase aqueuse est lavée à l'éther et séchée à froid. Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une poudre amorphe incolore, aisément soluble dans l'eau.
EMI35.1
Lg7O . t -M78" (cul , H 0) Le spectre R,M,N, (D2C) indique des signaux à i, 9â (m) (10 ï3) 6,29 (m)(2 H), ca. 5,84 (m)(3 Hh 4,90 (a) (1 H) , 1, 66 (3 H) et 1,54 (3 H), TMS étant utilisé comme référence externe, La pureté du composé est déterminée iodométriquement comme étant de 92%.
EXEMPLE 29
EMI35.2
A, 2-méthylbenzoyloxyméthyl D(-)-a-azidobenzylpdnicîlli" nate Ce composé est préparé de façon analogue au benzoyloxy-
EMI35.3
méthyl D(-)-cx-azidobenzylpénicillinate en utilisant du chlorométhyl 2-méthyl-benzoate à la place du chlorométhyl benzoate. Le chlorométhyl 2-méthylbenzoate est préparé à partir de paraformaldéhyde et de 2- méthylbenzoyl chlorure de façon analogue à. la préparation du chloro- méthyl benzoate décrit dans J.A.C.S. 43, 662 (1921).
EMI35.4
B. ',!-méthylbenzoyloxym6thyl D (-) -a-aminobenzylpnicilli. nate, chlorhydrate Ce composé est préparé par hydrogénation catalytique du
EMI35.5
2-mêthylbenzoyloxym6thyl D(-)-a-azidobenzylpénicillinate de la même manière que celle décrite dans l'exemple 28B Le composé est obtenu sous la forme d'une poudre incolore, amorphe , aisément soluble dans
<Desc/Clms Page number 36>
l'eau. La pureté du composé est déterminée iodométriquement comme étant de 88%.
EXEMPLE 30
EMI36.1
Ai 2, 6-diméthylberazoyloxyméthyi D (- -cs-azidobnzylpéni-. cillinate
EMI36.2
Le composé est préparé à partir de D(-)-a-azidobenzy1- pénicillinate de potassium et de chlorométhyl 2,6-diméthylbenzoate comme décrit dans l'exemple 28A. Le chlorométhyl 2,6-diméthylbenzoa-
EMI36.3
te est préparé à partir de paraformaldéhyde et de 2,6-diméthylbonzoyl- chlorure do façon analogue à la préparation do chlorométhyl bcnzoate décrit dans "J.A.C.S. 43, 662 (1921)".
B. 2,6-diméthylbenzoyloxyméthyl D(-)-a-aminobenzylpéni- !
EMI36.4
cdllinata, chlorhvdrate t..,t.L. .¯¯.¯ i Ce composé est préparé par hydrogénation catalytique
EMI36.5
d,u 2/6-diméthylbenzoYloxyméthyl D(-)-a-azidobenzylpênioillinate de la môme manière que celle décrite dans l'exemple 28B Le composé désiré est obtenu Nous la forme d'une poudre incolore, amorphe avec une pu reté de 85% déterminée iodométriquement.
EXEMPLE 31 à 53
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 28A et B,
EMI36.6
mais en substituant le X-cil-oco(Èll)-A défini dans le tableau IV ci-dessous -au* chlorométhyl benzoate, on obtient les esters corres- pondants de la D(-)-a-aminobenzylpénicilline.
<Desc/Clms Page number 37>
TABLEAU IV
EMI37.1
Ex.. na..2.L n A ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 31 Cl 0 2,6-diméthylxyphényle chlorhydrate 32 ci 0 2-méthyl-6-chlorophényle chlorhydrate
EMI37.2
<tb> 33 <SEP> Br <SEP> 0 <SEP> 3-trifluorométhylphényle <SEP> bromhydrate
<tb>
<tb> 34 <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> 2-nitrophényle <SEP> chlorhydrate
<tb>
EMI37.3
35 ci 0 2-m6thylthiophdnyle citrate
EMI37.4
<tb> 36 <SEP> Br <SEP> 0 <SEP> 2-thiényle <SEP> bromhydrate
<tb>
<tb> 37 <SEP> Br <SEP> 0 <SEP> 2-furyle <SEP> bromhydrate
<tb>
<tb> 38 <SEP> Br <SEP> 2 <SEP> 2-furyle <SEP> bromhydrate
<tb>
<tb> 39 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> 2-quinolyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 40 <SEP> C1 <SEP> 1 <SEP> 2-thiényle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 41 <SEP> Br <SEP> 1 <SEP> phényle <SEP> tartrate
<tb>
<tb> 42 <SEP> C1 <SEP> 3 <SEP> p-tolyle <SEP> maléate
<tb>
<tb> 43 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> 3-pyridyle <SEP>
iodhydrate
<tb>
<tb> 44 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> 4-pyridyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 45 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> 1-naphtyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
EMI37.5
46 ci 0 '"2-naphtyle chlorhydrate
EMI37.6
<tb> 47 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> pyrazinyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 48 <SEP> C1 <SEP> 1 <SEP> cyclohexyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 49 <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> 2-méthylcyclopentyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 50 <SEP> Cl <SEP> 4 <SEP> 2-méthylcyclopentyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
EMI37.7
51 Cl 0 .-bicyclo2-.2.2oetyle sulfate
EMI37.8
<tb> 52 <SEP> Cl <SEP> 0 <SEP> 1-adamantyle <SEP> chlorhydrate
<tb>
<tb> 53 <SEP> C1 <SEP> 0 <SEP> cyclohexén-2-yle <SEP> chlorhydrate
<tb>
Certains des halométhyl esters utilisés sont des nouveaux composés, qui comme mentionné avant,
peuvent être préparés à partir du paraformaldéhyde et de l'halogénure d'acide comespondant d'une manière analogue à la préparation du chlorométhyl benzoate décrit dans J.A.C.S. 43, 660 (1921).
Les sels obtenus suivant la dernière colonne du tableau
<Desc/Clms Page number 38>
IV correspondent aux acides utilisés pour maintenir l'acidité au cours de l'hydrogénation. Lorsqu'on utilise par exemple de l'acide chlorhydrique,on obtient un chlorhydrate, tandis qu'en utilisant de l'acide citrique, on obtient un citrate.
EXEMPLE 54
EMI38.1
Benzoyloxym6thyl 1 D - -a-aminobenz 1 énicillinate chlorhydrate
De la D(-)-a-aminobenzylpénicilline (3,5 gr) et de la triéthylamine (1,42 ml) sont mélangés avec de l'acétone contenant 1% d'eau (70 ml). A la solution résultante, on ajoute du bicarbonate de potassium (1 gr) et du bromométhyl benzoate (4,0 gr), après quoi le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide jusqu'à environ 15 ml, on ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml), et la solution résultante est lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux, le tout suivi d'eau.
On ajoute alors de l'eau (30 ml) à la solution d'acétate d'éthyle, et avec une agitation vigoureuse, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N goute à goutte jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit de 2,5. La couche aqueuse est séparée et lavée à l'éther. On ajoute du n-butanol (150 ml), et on évapore le mélange résultant sous vide jusqu'à ce que l'eau soit éliminée. La solution butanolique résul- tante (40 ml) est versée dans de l'éther (500 ml) à la suite de quoi un précipité amorphe se sépare. Il est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché pour donnor le chlorhydrate de l'ester désiré sous la forme d'un produit incolore, identique au composé de l'exem- ple 28B.
Suivant les procédés des exemples 19,20 et 54, les composés du tableau IV peuvent aussi être obtenus.
EXEMPLE55
Comme exemple d'une unité de dosage, la prescription ci-dessous décrit la préparation de tablettes contenant chacune 0,360 gr de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl D(-)-a-aminobenzylpé- nicillinate,
<Desc/Clms Page number 39>
EMI39.1
<tb> Ingrédients
<tb>
EMI39.2
Pivaloyloxymâthyl D(-)-a-aminobenzyl-
EMI39.3
<tb> pénicillinate <SEP> chlorhydrate <SEP> 360 <SEP> gr
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 55 <SEP> gr
<tb>
EMI39.4
. polyvinylpyrroli(1clne 7 gr
EMI39.5
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 50 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 25 <SEP> gr
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> gr
<tb>
EMI39.6
Le pi.valoyloxyméthyl ester et le lactose sont passés à travers un tamis de 20 mailles par pouce linéaire et ils sont mélan- gée ensemble pendant 15 minutes.
Après quoi les poudres mélangées sont mouillées avec une solution de polyvinylpyrrolidone dans l'éthan nol à 9G%. La masne humide est passée au travers d'un tamis à 10 mailles par pouce linéaire et elle est alors séchée à 30 C. Lorsque l'alcool s'est séparé, les grains sont écrasés sur un tamis à 16 mailles par pouce linéaire et ils sont mélangés à l'amidon de mats au talc et au stéarate de magnésium. Le granulé est,pressé en ta- blettes de 0,50 gr de poids en utilisant des poinçons et des matrices de 16/32 pouce,,, donnant 1000 tablettes contenant chacune 0,360 gr du pivaloyloxyméthyl ester.
Dans une forme particulièrement préférée d'administration, les capsules sont employées par exemple soue forme de gélatine ou sous toute autre matière facilement digestible ou dé- sintégrable contenant de 0,1 à 1,0 gr du pivaloyloxyméthyl star,si nécessaire, en mélange avec une petite quantité de substan- ces auxiliaires afin d'obtenir une poudre fluente< convenable pour le remplissage des capsules. De telles capsules sont préparées de façon commode suivant la description suivante .
Ingrédients
EMI39.7
Pivaloyloxyméthyl D(-)-a-aminobanzylp6nicillinata<
EMI39.8
<tb> chlorhydrate <SEP> 360 <SEP> gr
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> gr
<tb>
<tb> Talc <SEP> 17 <SEP> gr
<tb>
<Desc/Clms Page number 40>
Les ingrédients sont passés à travers un tamis de 60 mailles par pouce linéaire et sont mélangés pendant 15 minutes. Le mélange est-,,. versé dans des capsules en gélatine n 0 (Parke, Davis et Cie), en utilisant une machine à remplissage de capsules semi-automatique agitée par un vibrateur. Chaque capsule contient 380 mgr du mélange correspondant à 360 mgr du pivaloyloxyméthyl ester.
EXEMPLE 56 Mélange contenant du pivaloyxloxyméthyl D(-)-a-aminobenzylpénicilli- nate, chlorhydrate
Du monostéarate d'aluminium (75 gr) est dissous dans une huile de noix de coco modifiée (4.300 gr) par chauffage jusqu'à un agent 140 C. Après refroidissement on ajoute/de saveur (15 gr). Du saccharose (500 gr) et du chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl D(-)-a- aminobenzylpéniciillinate (175 gr) sont mélangés, réduits par broyage en particules mesurant environ 10 microns et mélangea avec la solution huileuse au moyon d'un agitateur à grande vitesse. On obtient un mélange contenant 35 mgr de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl D(-)-a- aminobenzylpénicillinate par ml.
REVENDICATIONS 1. Nouveaux osiers d'a-aminobenzylpénicilline de la formule générale :
EMI40.1
dans laquelle 1'astérisque indiqua un atome de carbone asymétrique, n est un nombre entier de 0 à 5, A est un radical aliphatique, alicy- clique, aromatique, ou h6térocylique, substitué ou non, et les sels de ces esters avec des acides pharmacologiquement acceptables.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.