DK154219B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alfa-amino-alfa-phenylacetamido)penicillanat tosylat hydrat - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt, krystallinsk salt af 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phen-ylacetamido)penicillanat med p-toluensulfonsyre, specielt fremstillingen af mono- og dihydratet.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

"Mono- og dihydrat” betyder, her og i det følgende, salte, hvis fremstilling kan gentages, og som fører til produkter med et vandindhold, der stemmer overens med vandindholdet i et mono- og dihydrat.

I det følgende er 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6--(D-a -amino-a-phenylacetamido)penicillanat og dets tosylat af nemheds grunde benævnt henholdsvis VD 1827 og VD 1827 tosylat.

VD 1827's fremstilling, egenskaber og brug er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 59*1-/80.

VD 1827 er et oralt anvendeligt antibiotikum, som skal benyttes til behandling af infektionssygdomme. VD 1827 og mange af dets salte resorberes let efter oral indgift, idet de under og efter resorptionen hydrolyseres under frigivelse af ampicillin og β-lactamaseinhibitoren, penicillansyre-1,1--dioxid i ækvimolære mængder, hvilket giver anledning til samtidige høje blod- og vævskoncentrationer af de to komponenter.

VD I827 kan fremstilles ved i et første trin at omsætte chlormethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)penicilla-nat med kaliumpenicillanat-1,1-dioxid, hvorefter man i et andet trin hydrogenerer reaktionsproduktets azidogruppe til dannelse af det ønskede VD 1827.

Andre metoder er anvendelige, fx sådanne, i hvilke jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid omsættes med et salt af ampicillin med en midlertidigt beskyttet aminogruppe, og hvor det sidste trin omfatter fjernelse af beskyttelsesgruppen, fx ved syrehydrolyse.

Visse salte af VD 1827, såsom hydrochloridet, har en tendens til at danne solvater med organiske opløsningsmidler, hvilket imidlertid kan være ufordelagtigt, bl.a. ud fra et stabilitetssynspunkt. Visse andre salte kan være vanskelige at fremstille i krystallinsk form.

Hertil kommer, at let opløselige salte, såsom hydro-chloridet af VD 1827, kan give anledning til visse formuleringsproblemer .

Disse problemer undgås med VD 1827 tosylat, der kun er lidt opløseligt i vand og let fremstilles i krystallinsk form uden indhold af organiske opløsningsmiddelrester.

Erfaringen viser, at saltet udviser god lagerstabilitet, og at det er velegnet til at indgå i forskellige farmaceutiske præparater.

Et kun lidt opløseligt salt af VD 1827 er kendt, nemlig dets salt med 2-naphthalensulfonsyre (saltet i det følgende betegnet som 'napsylatet'). Tosylatet af VD 1827 er imidlertid noget mere opløseligt end napsylatet og resorberes hurtigere end sidstnævnte, hvorved højere maksimumsserumkoncentrationer opnås. VD 1827 tosylatet er derfor særligt egnet til behandling af systemiske infektioner, hvor høje blod- og vævskoncentrationer er af betydning.

Den effektive resorption og hydrolyse in vivo af VD 1827 tosylat dihydrat og det tilsvarende monohydrat illustreres af henholdsvis Tabel I og Tabel IX. Tabellerne udviser serumkoncentrationer og udskillelsen i urinen af ampi-cillin og penicillin-1,1-dioxid efter oral indgift af midlet til sunde forsøgspersoner.

Tabel I

Serumkoncentrationer ^g/ml) og urinudskillelse (1 procent, af indgivet dosis) af ampicillin (A) og penicillansyre—1,1-dioxid (B) hos fastende forsøgspersoner efter oral indgift af 492 mg VD 1827 tosylat dihydrat, svarende til 214 mg vandfri ampicillin og 143 mg penicillansyre-~1,1-dioxid i vandig opløsning

Tabel II

Serumkoncentrationer (ug/ml) og urlnudskillelse (1 procent af indgivet dosis)' af ampicillin (A) og penicillansyresulfon (B) hos forsøgspersoner efter oral indgift af to tabletter VD 1827 tosylatmonohydrat, svarende til 490 mg VD 1827 som fri base (288 mg ampicillin og ________ 192 mg penicillansyresulfon) umiddelbart efter let morgenmad (en bolle med smør og en kop kaffe)

VD 1827 er ligesom p-toluensulfonsyre en ugiftig forbindelse, og således er saltet fremstillet ifølge opfindelsen egnet til medicinsk behandling af patienter.

De hydratiserede former af VD 1827 to sylatet har ligeledes på grund af deres fysisk-kemiske egenskaber vist sig velegnede til produktion i kommerciel målestok.

De foreliggende forbindelser kan ifølge opfindelsen fremstilles ved kendte metoder til saltdannelse. Ved én udførelsesform kan de fremstilles ved at omsætte den fri p-to-luensulfonsyre med VD 1827 i et passende medium med henblik på den ønskede omdannelse.

Ved en ånden udførelsesform kan de foreliggende forbindelser fremstilles ved enkel eller dobbel dekomponering, fx ved at omsætte hydrochloridet af VD 1827 med fri p-toluen-sulfonsyre eller dets salte, fx med alkalimetalhydroxyder eller organiske baser.

Således er de nødvendige betingelser i nogle udførelsesformer, at protoniseret VD 1827 bringes sammen med p-to-luensulfonationer i et medium, som er passende med henblik på at få VD 1827 tosylatet direkte som bundfald, eller indirekte ved i et første trin at fjerne reaktionens biprodukt, fx kaliumchlorid, og i et andet trin at udvinde det ønskede salt ved inddampning af opløsningsmidlet og krystallisation. Alternativt kan saltet udfældes ved at tilsætte et opløsningsmiddel, hvori det har en lav opløselighed. Fagmanden kan uden vanskelighed udvælge det egnede opløsningsmiddel eller blandingen af opløsningsmidler på baggrund af et kend-skal til VD 1827 tosylatets opløselighed og opløseligheden af udgangsmaterialerne og af de bi-produkter, som dannes ved processen.

Ved en speciel udførelsesform for fremgangsmåden i-følge opfindelsen dannes VD 1827 tosylat ved tilsætning af p-toluensulfonsyre, når man fjerner den amino-beskyttende gruppe i VD 1827-syntesens sidste trin, hvorved VD 1827 let udvindes som tosylat (se eksempel 3)» der herefter kan omkrystalliseres til dannelse af det rene salt.

Ved en yderligere udførelsesform krystalliseres det amorfe VD 1827 tosylat fra et organisk opløsningsmiddel el- ler blanding af opløsningsmidler, som indeholder mindst den tilstrækkelige mængde vand.

På grund af deres ringe opløselighed i vand vil hydraterne af VD 1827 tosylatet i mange tilfælde udkrystallisere direkte fra vandige opløsninger. Således kan fx dihydratet fås på denne måde.

Andre krystallinske, hydratiserede former af VD 1827 tosylat kan fås ved forskellige metoder.

VD 1827 tosylat dihydrat kan tørres i vakuum ved 50°C og give VD 1827 tosylat monohydrat (se Eksempel 4).

Dihydratet kan omkrystalliseres fra et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af organiske opløsningsmidler, hvorved fås et produkt med et mindre vandindhold; fx giver omkrystallisation fra methanol/isopropanol monohydratet (se Eksempel 2).

Opløseligheden af de foreliggende forbindelser er som følger:

Meget lidt opløseligt i: isopropanol, ethylacetat, ether, hexan;

Kun lidt opløseligt i: acetone, ethanol; vand;

Opløseligt i: dimethylformamid, methanol, dimethylsulfoxid, acetonitril;

Ved 25°C er opløseligheden i vand af VD 1827 tosylathydra-terne ca. 0,5°/.

Krystallisation og omkrystallisation foretages sædvanligvis ved temperaturer mellem -30°C og <30°C, fortrinsvis mellem -10°C og 30°C.

Detaljer om de forskellige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil fremgå af eksemplerne.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser skal indgå i farmaceutiske præparater, herunder kombinationspræparater, som er nyttige i behandlingen af infektionssygdomme i den humane og veterinære praksis, og som kan anvendes til enteral, parenteral eller topisk indgift, dog fortrinsvis enteralt.

I det følgende (eksemplerne undtaget) er benævnelsen VD I827 tosylat anvendt, uanset dets vandindhold.

Med dette for øje skal præparaterne som aktiv bestand- del indeholde i hvert fald YD 1827 tosylat sammen med faste eller flydende farmaceutiske bærere og/eller fortyndingsmidler.

I de nævnte præparater kan forholdet mellem terapeutisk aktivt materiale og bærer variere mellem 1 °/o og 95%, beregnet efter vægt. Præparaterne kan oparbejdes på forskellige farmaceutiske indgivelsesformer, såsom tabletter, brusetabletter, piller, drageer, suppositorier, kapsler, pulvere, suspensioner, intramammære præparater, salver, og lignende indgivelsesformer.

Ved fremstillingen af de ovennævnte præparater kan man anvende fårmaceutisk acceptable, ugiftige, organiske eller uorganiske, faste, halvfaste eller flydende bærere og/eller hjælpestoffer. Gelatine, sukkerarter og sukkeralkoholer, forskellige typer af stivelse, stivelsesderivater, cellulose og cellulosederivater, magnesium- eller kalciumst earat, talkum, naturligt forekommende eller modificerede, vegetabilske og animalske fedtstoffer og olier, mineralske olier, gummiarter, polyalkylenglycoller, polyvinylderivater, puffere, organiske syrer, karbonater, eller andre kendte bærere og/eller hjælpestoffer til brug i lægemidler er alle anvendelige.

Endvidere kan præparaterne indeholde andre terapeutisk aktive bestanddele, som med fordel kan indgives sammen med VD 1827 tosylatet ved behandlingen af infektionssygdomme, såsom andre antibakterielle stoffer, midler til anvendelse mod virus- og svampeinfektioner, hostestillende midler, smertestillende midler, probenecid, osv. Særligt hensigtsmæssige er antibakterielle stoffer, som virker sy-nergistisk sammen med en eller begge de aktive komponenter, som dannes ved in vivo hydrolyse af VD 1827 tosylatet. Sådanne kombinationspræparater kan fx indgives i former, hvor de aktive forbindelser er adskilt fra hinanden, fx i flerlagstabletter eller kernetabletter.

Som angivet ovenfor kan de foreliggende forbindelser oparbejdes på enhver farmaceutisk indgivelsesform til human eller veterinær brug.

Til enteral indgift vil det sædvanligvis foretrækkes at tilvejebringe præparater, som sikrer en hurtig resorption i mave-tarmkanalen. I stedet for at anvende almindelige tabletter kan der anvendes en brusetablet eller en suspension indeholdende VD 1827 tosylat. En kapsel, som opløses i mavesaften, og som indeholder et pulver med et indhold af VD 1827 tosylat, er også anvendelig.

Herudover kan præparater, som giver anledning til forsinket afgivelse af den aktive forbindelse, også anvendes i visse tilfælde.

De foreliggende forbindelser skal anvendes i sådanne mængder, at den ønskede virkning opnås uden samtidige bivirkninger. I patientbehandlingen indgives de foreliggende forbindelser passende (til voksne) i dosisenheder indeholdende forbindelserne i en mængde på mindst 50 mg og op til 25ΟΟ mg, fortrinsvis fra 100 mg til 1000 mg, beregnet som VD 1827 tosylat.

Ved betegnelsen "dosisenhed" forstås en enhedsdosis, dvs. en enkelt dose, som kan indgives til en patient, og som let kan håndteres og emballeres, idet den forbliver fysisk stabil, og som indeholder det aktive stof som sådant eller en blanding heraf med faste eller flydende farmaceutiske fortyndingsmidler, bærere, opløsningsmidler og/eller hjælpestoffer.

I form af en dosisenhed kan VD 1827 tosylatet indgives én eller flere gange dagligt med passende intervaller, altid afhængig af patientens tilstand og i overensstemmelse med den behandlende læges forskrifter.

Således vil en daglig dosis til voksne patienter typisk være en mængde på fra 0,25 g til 15 g, fortrinsvis fra 0,5 g til 5 g VD 1827 tosylat, som passende kan deles i flere enkeltdoser.

I den fortsatte behandling af patienter, som lider af infektionssygdomme, kan opløsnings- eller brusetabletter, kapsler eller suspensioner være den mest velegnede farmaceutiske indgivelsesform. I nogle tilfælde kan som nævnt ovenfor tabletter med forsinket afgivelse også anvendes.

I den veterinære praksis kan ovennævnte farmaceutiske præparater også bruges, fortrinsvis i form af dosisenheder indeholdende fra 50 mg og op til 25 g VD 1827 tosylat.

Ved behandlingen af yverlidelser, især mastitis hos kvæg, kan det antibakterielle stof indgives intramammært i flydende eller tyktflydende form, såsom en salve, eller sammen med et i det væsentlige vand- eller olieuopløseligt bindemiddel i form af et granulat. I kombinationspræparater til behandling af måstitis er penethamat eller dets hydro-jodid, en velegnet komponent.

De foreliggende forbindelser indgives typisk i mængder på 3 - 200 mg/kg legemsvægt/dag, fortrinsvis i mængder på 7 - 70 mg/kg legemsvægt/dag, for voksne patienters vedkommende svarende til 0,25 g til 15 g pr. dag, eller fortrinsvis fra 0,5 g til 5 g pr. dag.

Ved patientbehandlingen kan de foreliggende forbindelser indgives alene eller sammen med andre terapeutisk aktive forbindelser, fx som de ovenfor nævnte kombinationspræparater. En sådan kombinationsbehandling kan udføres med præparater, som indeholder flere af eller alle de terapeutisk aktive forbindelser, eller disse kan indgives i separate præparater, samtidigt eller med passende intervaller.

I patientbehandlingen kan den daglige dosis indgives enten på én gang eller i adskilte doser, fx to, tre eller fire gange om dagen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives ved hjælp af en række eksempier.

Eksempel 1 VD 1827 Tosylat dihydrat 6,31 S VD I827 Hydrochlorid (lO mmol) opløstes i en blanding af 40 ml vand og 10 ml acetone. En opløsning af 1,94 g natrium-4-toluensulfonat (lO mmol) i 10 ml vand tilsattes dråbevis under omrøring. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur og 2 timer ved 5°C opsamledes det krystallinske bundfald, der vaskedes med 2 x 10 ml vand og tørredes i vakuum, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på l4l-48°C (under sønderdeling).

Vandindhold (K.F. metoden)i 5,1^.

IR-spektret (KBr) udviste stærke bånd ved: 1790, l680, 1515 og 1325 cm"1. (Se Fig. l).

NMR-spektret [(CD.j),,S0] udviste signaler ved i = 1,37 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s, IH), 4,57 (s, IH), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H), 9,^5 (d, J=6, IH) ppm. Tetramethylsilan anvendtes som intern reference.

Eksempel 2 YD 1827 tosylat monohydrat 10 g af den i Eksempel 1 beskrevne forbindelse opløstes i 40 ml methanol ved 40°C. Podekrystaller tilsattes, og blandingen afkøledes langsomt til stuetemperatur. Efter henstand natten over ved 5°C tilsattes dråbevis 80 ml isopro-panol, og blandingen omrørtes i to timer ved 5°C. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med 20 ml hexan og lufttørredes.

Smeltepunkt: 151-53°C (sønderdeling).

Fundet: C: 48,90, H: 5,23, N: 7,12, H20: 2,70#.

C H^N^O^S , H20 kræver: C: 48,97, H: 5,1^, N: 7,14, H20: 2,29#.

[a]^ = 185° (c=l, ethanol).

IR-spektret (KBr) udviste stærke bånd ved 1780, 1685, 1510, 1410 og 1320 cm-1 (se fig. 2).

Ved Debye Scherrer røntgen diffraktion (Gunier kamera) under anvendelse af CrK^-j- bestråling (A-= 2,28962 Å), udviste det nvennævnte produkt d-værdier (d) og linieintensiteter (i) som vist i Tabel III. Linieintensiteten bestemtes visuelt og er forkortet som følger: st = kraftig, m = middelstærk, w = svag.

Tabel III ’

Eksempel 3

Fremstilling af VD 1827 og dets tosylat

Til en suspension af 1,66 g kaliumkarbonat (12 mmol) i 25 ml dimethylformamid sattes 2,38 ml methylacetoacetat (22 mmol) og 3,84 g vandfri ampicillin (li mmol). Blandingen omrørtes først i 3 timer ved stuetemperatur og derefter ved 5°C i 18 timer. 3»73 S Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid (lO mmol) tilsattes, og omrøringen fortsattes i 20 minutter ved 5-10°C. Efter fortynding med 100 ml ethylacetat ekstra-heredes blandingen med 4 x 25 ml vand og 25 ml mættet vandig natriumchlorid, hvorved man fik en opløsning af mellemproduktet , 6β —[N-(l-methoxycarbonyl-propen-2-yl) -D-oc-amino-oc--phenylacetamido]penicillanoyloxymethylpenicillanat-l,1-dioxid i ethylacetato Mellemproduktet hydrolyseredes ved en tilsyneladende pH-værdi på 1 (glas-kalomel kombinationselektrode) ved dråbevis tilsætning af en blanding af 1,90 g 4-toluensulfonsyremonohydrat (lO mmol) i 20 ml ethylacetat. Efter tilsætning af ca. 5 ml af opløsningen podedes blandingen, og der dannedes et krystallinsk bundfald. Blandingen omrørtes i to timer ved 5°C, hvorefter krystallerne fra-filtreredes, vaskedes med 2 x 10 ml ethylacetat og lufttør-redes.

Det tørrede produkt opløstes i 40 ml methanol ved 40°C. 80 ml Vand tilsattes, og der fremkaldtes krystallisation ved skrabning og afkøling i isbad. Efter omrøring i en o time ved 5 C frafiltreredes krystallerne, der vaskedes med 2 x 10 ml vand og tørredes i vakuum, hvorved man fik et produkt, som var identisk med det i eksempel 1 beskrevne.

Eksempel 4 YD 1827 tosylat monohydrat

Den i eksempel 1 beskrevne forbindelse tørredes i vakuum i 18 timer ved 50°C, hvorved man fik titelforbindelsen som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 151-53°C. Fundets C: 49,08, Η: 5,38, N: 7,05, HgO: 2,29$. C32H3gN4012S3, H20 kræver: C: 48,97, H: 5,14, Ns 7,14, H20: 2,29$.

Eksempel 5 VD 1827 tosylat dihydrat

Til en iskold opløsning af 415,5 S kalium-6-[N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D-«-amino-a-phenylacetamido]pe-nicillanat i 750 ml dimethylformamid sattes 279,1 S jodmeth-ylpenicilianat-1,1-dioxid under omrøring. Efter omrøring i 40 minutter ved ca. 5°C tilsattes 2 liter ethylacetat, og den resulterende opløsning vaskedes med 400 ml vand, efterfulgt af 400 ml mættet vandig natriumchlorid. Skyllevæsken ekstraheredes med 2 x 400 ml ethylacetat, hvorefter ethyl-acetat-faserne kombineredes og vaskedes med 2 x 400 ml mættet vandig natriumchlorid, og man fik en opløsning indeholdende det aminobeskyttede VD 1827. Dette hydrolyseredes ved en tilsyneladende pH-værdi på 2,5-3 (glas-kalomel elektrode) ved tilsætning af en opløsning af 142,5 g 4-toluensulfonsyre monohydrat i 1 liter ethylacetat. Efter omrøring i en time ved 5°C, frafiltreredes krystallerne, der vaskedes med ethylacetat og tørredes, hvorved man fik 550,9 g af den rå titelforbindelse .

Omkrystallisation; metode Aj 350 g af det ovenfor fremstillede rå VD 1827 tosylat dihydrat opløstes i 1 liter methanol ved 40°C, og 1 liter vand tilsattes under omrøring. Blandingen podedes, og efter omrøring og isafkøling i to timer tilsattes yderligere 1 liter vand. Krystallerne opsamledes, vaskedes med 500 ml vand, opslæmmedes i 1,5 liter isopropanol til fjernelse af overskudsvand, frafiltreredes og vaskedes med 1' liter hexan. Efter lufttørring fik man 286 g rent VD 1827 tosylat dihydrat.

Fundet: C: 47,51, H: 5,38, N: 6,92°/,.

C32H38N40l2S3, 2 H2° kræver C: 47,87, H: 5,27, N: 6,98#.

Det ovenfor nævnte produkt underkastedes Debye Scher-rer røntgen diffraktion (Gunier kamera) under anvendelse af CrK bestråling (Λ = 2,28962 Å) og udviste d-værdier (d) og linie-intensiteter (i) som vist i Tabel IV nedenfor. Linieintensiteten bestemtes visuelt (st = kraftig, m = middel-stærk, w = svag).

Tabel IV

Omkrystallisation; metode B: 200 g rå VD 1827 tosylat dihydrat opløstes i 800 ml o methanol ved 40 C, og podekrystaller tilsattes. 1,5 liter Isopropanol tilsattes langsomt under omrøring. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes med 500 ml hexan og lufttørredes, hvorved man fik 169,6 g ren VD 1827 tosylat dihydrat.

Fundet: C: 48,θ4, H: 5,4l, N: 6,96, H20: 4,4l$.

C32H38N4012S3, 2 H20 kræver C: 47,87, H: 5,27, N: 6,98, H20: 4,48$.

Eksempel 6

Til en suspension af 2,97 g VD 1827 fri base (5 mmol) i 50 ml tør ethylacetat sattes dråbevis en opløsning af 0,86 g vandfri 4-toluensulfonsyre (5 mmol) i 25 ml tør ethylacetat under omrøring. Der dannedes en klar opløsning, som inddampedes i vakuum, hvorved man fik det vandfri VD 1827 tosylat som et hvidt fast stof.

Det vandfri produkt opløstes i 20 ml methanol ved 40°C. 40 ml Vand tilsattes, og krystallisation fremkaldtes ved skrabning og afkøling i et isbad. Efter omrøring i en time ved 5°C frafiltreredes krystallerne, der vaskedes med 2x5 ml vand og tørredes i vakuum, hvorved man fik et produkt, som var identisk med det i eksempel 1 beskrevne.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)penicillanat tosylat hydrat, kendetegnet ved, at a) 1, l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-a-amino-oc-phen-ylacetamido)penicillanat eller et salt deraf omsættes med p-toluensulfonsyre eller med et af dens salte i et passende medium med henblik på dannelse af den krystallinske forbindelse, eller b) et amino-beskyttet derivat af 1,1-dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6- (D-oc-amino-oc-phenylacetamido )penicillanat omsættes med p-toluensulfonsyre til fraspaltning af den beskyttende gruppe og dannelse af den ønskede forbindelse, eller c) 1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)penicillanat tosylat underkastes krystallisation fra et passende opløsningsmiddel eller en blanding heraf, som indeholder den nødvendige mængde vand til dannelse af den krystallinske forbindelse, som udvindes, og efter ønske omkrystalliseres for at opnå en forbindelse med det ønskede vandindhold.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, som har et vandindhold svarende til et dihydrat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, som har et vandindhold svarende til et monohydrat.