NO813683L

NO813683L - Fremgangsmaate ved fremstilling av kjemiske forbindelser

Info

Publication number: NO813683L
Application number: NO813683A
Authority: NO
Inventors: Wagn Ole Godtfredsen; Welf Von Daehne
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1982-05-03
Also published as: DK472181A; IL64009A; NL8104938A; SE452322B; PH17820A; PT73913A; ZA817091B; IT8168383A0; IE51640B1; IL64009A0; JPS57126493A; AT373893B; JPH027957B2; SE8106404L; ES8206531A1; KR870001982B1; NZ198622A; BE890938A; CA1180696A; GB2114969A

Description

I .1

.Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for frem-i stilling av det rene, krystallinske salt av det antimikro-<1>Ibielle middel 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6- (D-a-amino-l ! a-fenylacetamido)penicillanat med p-toluensulfonsyre.<1>i ■Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte ved .fremstilling av krystallinske hydratiserte former av dette salt, og for fremstilling av farmasøytiske blandinger, : (innebefattet sammensatte blandinger), som inneholder disse hydratiserte former, innebefattet doseringsenheter av slike blandinger.

I

i

i Spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av mono- og j dihydratet av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6-(D-a-amino-: a-fenylacetamido)penicillanat tosylat. j

': i "Mono- og dihydrat" indikerer her i det følgende salter j hvis fremstilling er reproduserbar og fører til produkter med et vanninnhold som er i overensstemmelse med et mono^I eller et dihydrat. !

For å lette henvisningen kalles 1,1- dioksopenicillanoyloksymetyl 6-(D-a-amino-a-fenylacetamido)penicillanat og dets tosylat i det følgende også Vb 1827 og VD 1827 tosylat hen- ;

ho ld sv is..

Fremstillingen, egenskapene og bruken av VD 1827 er beskrevet i britisk patentansøkning nr. 8.002.682.

VD 1827 er et oralt aktivt antibiotikum ment for behandling j av infeksjonssykdommer. VD 1827 og mange av dets salter absorberes lett etter oral administrering, og under eller etter absorpsjon hydrolyseres de under frigjøring av ampicillin og 3-laktamaseinhibitor penicillansyre 1,1-tiioksyd i ekvimolare mengder, og gir opphav til høye blod- og vevskon-|sentrasjoner av de to bestanddeler samtidig.

VD 1827 kan fremstilles ved å omsette klormetyl 6- (D-a-azido-'a-fenylacetamido)penicillanat med kalium penicillanat 1,1- . dioksyd i et første trinn og i et andre trinn hydrogeneres azidogruppen til reaksjonsproduktet og gir det ønskede I i<i1>VD 1827.

Andre fremgangsmåter er tilgjengelige, f.eks. fremgangs-,

i måter hvori jodmetyl penicillanat 1,1-dioksyd omsettes med i ;et salt av ampicillin med en midlertidig beskyttet amino- j gruppe, i hvilken metode det siste trinn består av å fjerne

i beskyttelsesgruppen, f.eks. ved syrehydrolyse. i

Visse salter av VD 1827 såsom hydrokloridet, har en tendens til å danne solvater med organiske løsningsmidler hvilket kan være utfordelaktig, bl.a. ut fra et stabilitetssynspunkt. Visse andre salter kan være vanskelige.å fremstille i krys- j tallinsk tilstand.

! Dertil kan léttløselige salter såsom hydroklorid av.VD 1827 i gi årsak til visse formuleringsproblemer.

i Med VD 1827 tosylat er disse vanskeligheter overvunnet. :VD | 1827 tosylat er lite løselig i vann og er lett å fremstille j i krystallinsk tilstand uten rester av organiske løsnings- ! midler. j

Det er funnet å vise god stabilitet ved lagring, og å være velegnet for fremstilling av forskjellige farmasøytiske formuleringsformer.

Et svakt løselig salt av VD 1827 er kjent, nemlig dets nap-sylat. Tosylåtet av VD 1827 er imidlertid noe mer løselig enn napsylatet og absorberes raskere enn sistnevnte, hvorved en høyere topp av serumkonsentrasjoner oppnås. VD. 1827 tosylåtet er derfor spesielt egnet for behandling av syste- ! miske infeksjoner hvor høye blod- og vevskonsentrasjoner er i av betydning. j t i Den virkningsfulle absorpsjon og in vivo hydrolyse av VD

. 18i 27 tosylatdihydrat og ' det tilsvarende monohydrat er illiu-strert i tabellene I og II henholdsvis. Tabelléne viser: serumkonsentrasjoner og uringjenvinning av ampicillin og;penicillansyre 1,1-dioksyd etter oraladministrering av drogen:til ,sunne frivillige forsøkspersoner.

i ■ i

I

I VD 1827 er i likhet med p-toluensulfonsyre en ikke-giftig<II->forbindelse, og følgelig er salter ifølge oppfinnelsen egnet for medisinsk behandling av pasienter. j l På grunn av deres fysikals-kjemiske egenskaper'har de hyd- j

i

ratiserte former av VD 1827 tosylåtet også vist seg vel-

i

'egI net med hensyn til fabrikkasjon i kommersiell skala. . De foreliggende forbindelser kan derfor ifølge oppfinnelsen i fremstilles ved kjente metoder for saltdannelse. I en ut^førelsesform fremstilles de ved å omsette den frie p-toluen-| sulfonsyre med VD 1827. i et formålstjenlig medium med hensyn'til utførelse av den ønskede reaksjon.

. • i

i I,en annen utførelsesform kan de .foreliggende forbindelser fremstilles ved en enkel eller dobbel spaltning, f.eks. ved \ å omsette hydrokloridet av VD 1827 med fri p-toluensulfonsyre eller dens salter, f.eks. med alkalimetaller eller organiske baser. j

Således er i noen utførelsesformer de riktige betingelser atj protonisert VED 1827 bringes sammen med p-toluensulfonsyre- : i ioner i et egnet medium med hensyn til fremstilling av VD 1827 tosylat direkte som en felling, eller indirekte ved i et første trinn å fjerne biproduktet fra reaksjonen, dvs. kal-iumkloridet, og i et andre trinn isolere det ønskede salt ved fordampning av løsningsmiddelet og krystallisasjonen. Alternativt kan det utfelles ved å tilsette et løsningsmid-<:>del hvori dets løselighet er lav. Eksperten kan lett utvelge' det passende løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler! med kjennskap til løseligheten av VD 1827 tosylat og løse-hetene av utgangssubstansene som brukes og biproduktene som<!>dannes i prosessen. i

i

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen oppnås dannelse: av VD 1827 tosylat ved å tilsette p-toluensulf.onsyre ved: j fjerning av aminobeskyttelsesgruppen i det siste trinn i j syntesen av VD 1827, hvorved VD 1827 lett isoleres som tosy-ilat (sammenlign eksempel 3).., hvilket kan omkrystalliseres til å danne det rene salt. I j I ,en annen utførelsesform krystalliseres amorft VD 1827 tosylat fra et organisk løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler som i det minste inneholder den riktige mengde vann. i

i På grunn av deres lave løseligheter i vann vil hydratene; av VD 1827 i mange tilfeller krystallisere direkte fra van-dige løsninger. Således kan f.eks. dihydratet oppnås på. denne måte. ' ..

i

j. Andre krystallinske hydratiserte former av VD 1827 tosylat kan oppnås ved forskjellige metoder.

VD 1827 tosylatdihydrat kan tørkes i vakuum ved 50°C og. gi VD 1827 tosylatmonohydrat (sammenlign eksempel 4).

I

Dihydratet kan omkrystalliseres fra et organisk løsningsmid-j del eller en blanding av organiske løsningsmidler og gi et produkt som inneholder mindre vann, f.eks. omkrystallisering; fra metanol/isopropanol gir monohydratet (sammenlign eksem- j pel 2).

Løselighetene av de foreliggende forbindelser er som følger : t Meget svakt løselig: isopropanol, étylacetat, eter, heksan;

Svakt løselig: aceton, etanol; vann;

Løselig: dimetylformamid, metanol, dimetylsulfoksyd, aceto-

nitril; Ved 25°C er løseligheten i vann av VD 1827 tosylathydrater ' ca. 0,5%.

I

i Krystalliseringen og omkrystalliseringen foretas normalt ved temperaturer mellom -30°C og 80°C, fortrinnsvis mellom -10°C, og 3 0°C. j

Detaljer ved forskjellige utførelsesformer vil fremgå fra eksemplene. 1 , i Det er et videre formål ved oppfinnelsen å . tilveiebringe!■!farmasøytiske blandinger innebefattet sammensatte blandinger i som er nyttige ved behandling av infeksjonssykdommer hos,

mennesker og dyr, og som kan brukes for enteral, parenteral ; eller topisk administrering, men fortrinnsvis for enteral bruk. j

i I det følgende (unntatt eksemplene) brukes betegnelsen VD 1827. tosylat uavhenaig av vanninnholdet.

Med sikte på dette formål tilveiebringes blandinger som j inneholder som aktiv komponent i det minste VD 1827 tosylat | sammen med faste eller flytende farmasøytiske bæremidler og/f eller fortynningsmidler. J! ii

I disse blandinger kan forholdet av terapeutisk aktivt materiale til bæresubstans variere mellom 1 og 95 vekt%. Bland-f ingene kan opparbeides til forskjellige farmasøytiske former for formulering såsom sprengnings-.og brusende tabletter, piller, drageer, suppositorier, kapsler, pulvere, suspen- j sjoner, "intramammaries", kremer o.l.

l

Farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske, organiske eller

uorganiske, faste, halvfaste eller flytende bæremidler og/ eller hjelpemidler kan brukes for å fremstille blandingene som inneholder foreliggende forbindelser. Gelatin, sukker;

og.sukkeralkoholer, stivelser, stivelsesderivater, cellulose og cellulosederivater, magnesium og kalsiumstearat, talkum, naturlig forekommende eller modifiserte, vegetabilske og animalske fett og oljer, mineraloljer, gummier, polyalky-lenglykoler, polyvinylderivater, puffere, organiske syrer, karbonater eller andre kjente bærere og/eller hjelpemidler for medikamenter er egnet.

Videre kan blandingene inneholde andre terapeutisk aktive bestanddeler som lett kan gis sammen med VD 1827 tosylåtet

i behandling av infeksjonssykdommer såsom andre antibak- ■ ! terielle midler, antivirusmidler, antisoppmidler, anithoste-midler, smertelindrende midler, probenecid etc. Spesielt

I er ; antibakterielle midler som virker synergistisk med en ; j eller begge de aktive bestanddeler dannet ved in vivo hydro-,'iyse av VD 1827 tosylat velegnet. Slike sammensatte blandinger kan gis i blandinger eller i former hvor de aktive I bestanddeler er adskilte fra hverandre, f.eks. i flersjikt-

tabletter eller kjernetabletter.

i Som angitt ovenfor kan de foreliggende blandinger opparbe-des til hvilke som helst farmasøytiske formuleringsformer for human eller veterinærmedisinsk bruk.

For enteral administrering foretrekkes det å fremstille ! blandinger som garanterer en rask absorpsjon fra f ordøyelses-r

i kanalen. I stedet for å bruke sprengningstabletter kan en brusende tablett eller en suspensjon som inneholder VD 1827 j

■tosylat anvendes. En kapsel som løser seg i magesaften og inneholder et pulver med et innhold av VD 1827 tosylat kan også brukes.

Imidlertid kan blandinger som gir vedvarende avgivelse av de aktive bestanddeler også brukes i visse tilfeller.

De foreliggende forbindelser er ment for bruk i slike mengder at den ønskede aktivitet oppnås uten samtidige sekundær-effekter. I humanterapien gis foreliggende forbindelse gjerne (til voksne) i doseenheter av blandingene som ikke inneholder mindre enn 50 mg og opptil 2500 mg, fortrinnsvis fra 100 mg til 1000 mg regnet som VD 1827 tosylat.

Med uttrykket "doseringsenhet" menes en enhetsform, dvs. ;

en enkelt dosering som kan gis til en pasient og som er lett å håndtere og pakke, forblir som en fysikalsk stabil enhetsdose som inneholder enten det aktive materiale som sådant eller en blanding av det med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler, bæremidler, løsningsmidlér og/eller hjelpemidler. i

i i

I form av en doseringsenhet kan VD 1827 tosylat gis en eller flere ganger om dagen med passende intervaller, alltid imid-

I . lertid avhengig av pasientens tilstand og det som foreskr'ives 'av behandlende lege.

jSåledes vil en daglig dose til voksne pasienter gjerne være

en mengde fra 0,25 til 15 g, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 g j jVD 1827 tosylat, som lett kan oppdeles i flere enkeltdoseir.

I den kontinuerlige terapi av pasienter som lider av infe:k<->sjonssykdommer er sprengnings-.eller brusende tabletter,! kapsler eller suspensjoner de riktige former for farmasøy-tiske preparater. I noen tilfeller, som ovenfor nevnt, kan

formuleringer med vedvarende avgivelse også brukes.

i I'veterinærpraksis kan også de ovennevnte farmasøytiske blandinger brukes, fortrinnsvis i form av doseringsenheter som inneholder fra 50 mg opptil 25 mg VD 1827 tosylat.

For behandling av brystforstyrrelser, spesielt stor f emastitisj, kan det antibakterielle middel gis ad "intramammary" vei! i væske eller halvvæske form såsom kremer, eller sammen med

i et hovedsakelig vannuløselig og oljeuløselig bindemiddel<!>i form av granuler. I sammensatte mastitisformuleringer er penetamat eller dets hydrojodid en riktig bestanddel. j

De foreliggende forbindelser gis gjerne i mengder på 3 200 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag, fortrinnsvis i mengder fra 7 til 7 0 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag, ' tilsvarende for voksne menneskepasienter fra 0,25 til 15 g pr. dag, fortrinnsvis fra 0,5 g til 5 g pr. dag.

I behandlingen av pasientene kan de foreliggende forbindelser ' enten gis alene eller sammen med andre terapeutisk aktive forbindelser, f.eks. som de sammensatte blandinger nevt ovenfor. Slik kombinert behandling kan utføres med formulerin- j ger som inneholder flere av eller alle de terapeutisk aktive forbindelser, eller disse kan gis i separate formuleringer idet disse gis samtidig eller med passende intervaller. !

i

<.>.i

I behandlingen av pasientene gis den daglige dose enten én

<!>gang eller i oppdelte doser, f.eks. to, tre eller fire ganger om dagen. j

i

I

i Oppfinnelsen skal beskrives nærmere i de følgende eksempler ■ i ■som ikke skal være begrensende for oppfinnelsen. j j

' Eksempel 1 j j VD 1827 tosylatdihydrat J

i VD 1827 hydroklorid (6 ,31 g,» 10 mmol). ble oppløst i en 'blanding av vann (40 ml), og aceton (10 ml). En løsning av j!natrium 4-toluensulfonat (1,94 g, 10 mmol i vann (10 ml)! ble tilsatt dråpevis under røring. Etter røring i en time ved j

romtemperatur og to timer ved 5°C ble den krystallinske felling oppsamlet, vasket med vann (2 x 10 ml) og tørket i

vakuum hvilket ga. tittelforbindelsen som fargeløse krystal-, ler med smeltepunkt 141-148°C (spaltning).. '

i i Vanninnhold (K.F. metode): 5,1% 'i •' IR-spekteret (KBr) viste sterke bånd ved: 1790, 1680, 1515,<1>og 13 25 cm (Sammenlign fig. 1). ' i i i NMR-spekteret [(CD^^SO] viste signaler ved = 1,37 (s, 6H) , 1,48 (s, 6H)., 2,32 (s, 3H) , 3,1-3,8 (m, 2H) , .4,47 (s, 1H), 4,5.7 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), j

'5,95 (s, 2H) , 7,15 (d, J=7,5, 2H) , 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs,'3H)', 9,45 (d, J=6, 1H) ppra. Tetrametylsilan ble brukt som inter- j

.nal standard. ' .. ' : ' i ! Eksempel 2 I VD 1827 tosylatmonohydrat '

Forbindelsen beskrevet i eksempel 1 (10 g) ble oppløst i metanol (40 ml) ved 4 0°C. Podingskrystaller ble tilsatt og blandingen ble langsomt avkjølt til romtemperatur. Etter henstand ved 5°C natten over ble isopropanol (80 ml) til-

.satt dråpevis og blandingen deretter rørt i 2 timer ved

5°C. Fellingen ble filtrert fra, vasket med heksan (20 ml) og lufttørket.

Smeltepunkt: 151-53°C (spaltning). Funnet: C: 48,90, H: 5,23, N:7,12, H20: 2,70%.

<C>32<H>38<N>4°12S3'H2° C: 48,97, H: 5,14, N: 7,14, j\H20: 2,29% I'[a]^°= +185° (c=l, etanol)

il. ' ■ i

I

IR-spekteret (KBr) viste strenge bånd ved 1780, 1685, 1510, 1 -1 1 1410 og 1320 cm (sammenlign fig. 2).

Ved Debye Scherrer røntgendiffreksjon (Gunier kamera) ved bruk av CrK^ stråling ( A. = 2 , 28962 Å) , viste ovennevnte|produkt d-verdier (d) og linjeintensiteter (I) som oppført

. i tabell III. Linjeintensiteten ble bestemt visuelt og jkarakterisertsom følger: st = sterk, m = medium, w = svak.

Eksempel 3 Fremstilling av VD 1827 og dets tosylat Til en suspensjon av kaliumkarbonat (1,66 g, 12 mmol). iJdi-j metylformamid (25 ml), sattes metylacetoacetat (2,38 ml, 22 ! mmol) og vahnfritt ampicillin (3,84 g, 11 mmol)... B.land-j ingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur etterfulgt av 18 timer ved 5°C. Jodmetylpenicillanat 1,1-dioksyd (3,^3'g, 10 mmol). ble tilsatt og røring fortsatt i 20 minutter ved 5-10 C. Etter fortynning med etylacetat (100 ml) ble blandingen ekstrahert med vann (4 x 25 ml) og mettet vandig nat'-. riumklorid (25 ml) hvilket ga en løsning av mellomprodukitet^ 63- [N- (l-metoksykarbonyl-propen-2-yl ).-D-a-amino-a-f énylace- j tamido]penicillanoyloksymetyl penicillanat 1,1-dioksyd i j

<1>i etylacetat. Mellomproduktet ble hydrolysert til en tilsynelatende pH verdi på 1 (glass-kalomel kombinasjonselektrqde) ved dråpevis tilsetning av en løsning av 4-toluensulfonsyref-monohydrat (1,90 g,' 10 mmol). i etylacetat (20 ml). Etter

i tilsetning av ca. 5 ml av løsningen ble blandingen podet ogi et krystallinsk presipitat ble dannet. Blandingen ble I j rørt 2 timer ved 5 o C hvoretter krystallene ble filtrert ! '<i>j fra, vasket med etylacetat (2 x 10 ml) og lufttørket. j j

i Det tørkede produkt ble oppløst i metanol (40 ml) ved 40°C; Vann (80 ml) ble tilsatt og krystallisering indusert ved skraping og kjøling i et isbad. Etter røring i 1 time ved 5°C ble krystallene filtrert fra, vasket med vann (2 x 10 ml), og tørket i vakuum hvilket ga et produkt identisk med det som er beskrevet i eksempel 1.

i Eksempel 4 VD 1827 tosylatmonohydrat Forbindelsen som er beskrevet i eksempel 1 ble tørket i ; vakuum•i 18 timer ved 50°C og ga tittelforbindelsen som' fargeløse krystaller smeltepunkt 151-53°C. |

Funnet: C: 49,08, H: 5,38, N: 7,05, H^O: 2,29% !

<G>32H38N4°12S3'H2° bere9net: C: 48/97'H: 5,14, N: 7,14, i

[ Hi 20: 2,29%. Ii

Eksempel 5 VD 1827 tosylatdihydrat I" ■ ■ - ■ t Ti! l en isavkjølt løsning av . kalium 6-[N-(1-metoksykarbonyil- i propen-2-y1)-D-a-amino-a-fenylacetamido]penicillanat (415,5 I ;g) i dimetylformamid (750 ml), ble . jodmetylpenicillanat 1i,1-■ii di• oksy' d (279,1 g) toilsatt under røring. Etter røring i 40 jminutter ved ca. 5 C ble etylacetat (2 liter) tilsatt og den (resulterende løsning vasket med vann (400 ml) etterfulgt av jmettet vandig natriumklorid (400 ml). Vaskevæskene ble ék-!strahert med etylacetat (2 x 400 ml) hvorpå etylacetatfåsene ble slått sammen og vasket med mettet vandig natriumklorid ■(2 x 400 ml) og ga en løsning som inneholdt det aminobeskyt-itede VD 1827. Dette ble hydrolysert til en tilsynelatende jpH-vérdi på 2,5-3 (glass kalomelelektrode) ved tilsetning av, i en løsning av 4-toluensulfonsyremonohydrat (14 2,5 gl i etyl-j[acetat (1 liter). Etter røring i 1 time ved 5°C ble krystalj-! 'lene filtrert fra, vasket med etylacetat.og tørket hvilkeIt ga 550,9 g av den rå tittelforbindelse. i i Omkrystallisering; metode A: •350 g åv ovennevnte rå VD 1327 tosylatdihydrat ble oppløst ; i metanol (1 liter), ved 40 o C og vann (1 liter), ble tilsatt'<;>under røring. Blandingen ble podet og etter røring og is- I .kjøling i 2 timer med ytterligere vann (1 liter) tilsatt.^Krystallene ble op<p>samlet, vasket med vann (500 ml), oppslem-met i isopropanol (med 1,5 literl for å fjerne overskudds-vann, frafiltrert og vasket med heksan (1 liter). Lufttørk-ing ga 286 g rent VD 1827 tosylatdihydrat. ! I <!>' l Funnet: C:47,51, H: 5,38, N: 6,92%. j C32<H>38<N>4°12<S>3'<2>H2° bere9net: C; 47,87, H: 5,27, N: 6,98%. i- i Ovennevnte produkt ble underkastet Debye Scherrer røntgen- ! diffraksjon (Gunier kamera) ved bruk av CrK^-j. stråling ! ( X= 2r28962 Å) for å vise d-verdiene (d). og linjeintensiteten (I) oppført i tabell IV nedenunder. Linjeintensitetene ble bestemt visuelt (st = sterk, m = middels, w = svak).j i

I

Omkrystallisering; metode B: 200 g rått VD 1827 tosylatdihydrat ble oppløst i metanolj

(800 ml), ved 40 C og podningskrystaller tilsatt. Isopropanol (1,5 1) ble tilsatt langsomt under røring. Krystallene ble filtrert fra, vasket med heksan (500 ml) og lufttørket hvilket' ga 169,6 g rent VD 1827 tosylatdihydrat. j

i Funnet: C: 48, 04 , H: 5,41, N: 6,9.6,H2<D: 4,41%<j>i'<C>32H38<N>4°12<S>3'<2>H2° beregnet:C: 47,87, H: 5,27, N: 6,98, H20: 4,48%. j

i Eksempel 6 Til en suspensjon av VD 1827 fri base (2,97 g, 5 mmol) i1 tørr etylacetat (50 ml), sattes en løsning av vannfri 4-toluensulfonsyre (0,36 g, 5 mmol) i tørt etylacetat (25 ml) dråpevis j under røring. En klar løsning oppstod som ble inndampet i vakuum og ga det vannfrie VD 1827 tosylat som et hvitt fast j stoff.

Det vannfrie produkt ble oppløst i metanol (20 ml) ved 40°C. Vann (40 ml) ble tilsatt og krystallisering indusert ved i skraping og kjøling i et isbad. Etter røring i 1 time ved | 5°C ble krystallene filtrert fra, vasket med vann (2 x 5;ml), og tørket i vakuum og ga et produkt identisk med det somjer'beskrevet i eksempel 1. i

J

', Eksempel 7

Pulver for vandig suspensjon

i

Den aktive forbindelse ble mikronisert, de andre bestand-. deler tilsatt og blandingen blandet grundig til et jevnt<1>produkt.'Fra det resulterende pulver fremstilles en vandig suspensjon ved tilsetning av renset vann til et total-volum på 100 ml.

Eksempel 8

Den aktive forbindelse blandes med maisstivelse og granuleres med en 5% løsning av metylcellulose i ionefritt vann. Etter_tørking ved 50°C og sikting gjennom 0,75 mm sikter, blandes granulatene med karboksymetylstivelse og magnesiumstearat. Den resulterende blanding presses til tabletter som hver veier 610 mg.

!

Eksempel 9

Kapsler

Den aktive bestanddel og laktose granuleres méd en 5% løsning av; metylcellulose i ionefritt vann, tørkes ved 50°C og siktes: gjennom 1 mm sikter. Til granulatet settes magnesiumstearat, blandingen blandes omhyggelig og 305 mg av blandingen fylles nr'. 2 gelatinkapslér.

Eksempel 10 Veterinærsuspensjon 1

12-hydroksystearin oppløses i kokosolje ved 70°C og avkjøles i til romtemperatur. VD 1827 tosylatdihydrat innføres ved rør- l ing etterfulgt av homogenisering. Suspensjonen fylles i plas-tikksprøyter som hver inneholder 5- g av suspensjonen. Eksempel 11 Veterinærsuspensjoner ,Aluminiummonostearat og 12-hydroksystearin oppløses i flyt- !!ende parafin ved 130°C og avkjøles til 30°C. Penetamathydro-ijodid, VD 1827 tosylatdihydrat og framycetinsulfat innføres! ■ved røring etterfulgt av homogenisering. Suspensjonen fylles ;i plastikksprøyter som hver inneholder 5 g av suspensjonen. j.. i ' Eksempel 12 I i Brusetablett j

Pulverene forblandes, siktes og blandes igjen. De blandede pulvere presses til tabletter.

Tablettvekt: ' 1,290 gram i Punchestørrelse: sirkulær, diameter 18 mm,\

flat overflate.

i

Eksempel 13

Tabletter

Den aktive forbindelse blandes med maisstivelsen og granuleres med en 5%-løsning av metylcellulose i ionefritt vann Etter tørking ved 50°C og sikting gjennom 0,75 mm sikter, blandes granulater med natriumkarboksymetylstivelse og mag-nesiumstearåt. Den resulterende blanding presses til tabletter som hver veier 610 mg.

Eksempel 14 j

• Kapsel 250 mg j

Bestanddelene blandes, siktes gjennom en 0,7 mm sikt og fylles i gelatinkapsler som hver inneholder 277,5 mg pulver-blanding. ■

<x>) Plasdone XL® , GAF

Eksempel 15

Pulver for vandig suspensjon

Bestanddelene siktes gjennom en sikt 0,5 mm, blandes og fylles i enhetsdoseringsdoser som hver inneholder 3,3 g pulver tilsvarende 250 mg VD 1827 tosylatdihydrat.

i

Eksempel 16 i Suppositorium 4 00 mg

VD 1827 •tosylatmonohydratet siktes gjennom en sikt 0,125 mm og oppslemmes i det smeltede harde fett ikke over 40°C. Blandingen roteres i suppositorieformer ved bruk av en egnet suppositoriumsmaskin. Hvert suppositorium veier 2,5 g tilsvarende et innold på 400 mg VD 1827 tosylatmonohydrat.

Eksempel 17

Intramammary

,12-hydroksystearin oppløses i kokosolje ved 70°C og avkjøles'

. i itil romtemperatur. VD 1827 tosylatmonohydrat- innføres ved ■røring etterfulgt av homogenisering. Suspensjonen fylles i<!>plastsprøyter som hver inneholder 5 g av suspensjonen. i Eksempel 18 j Flersjiktstablett j

Granulatet A manufaktureres som indikert i eksempel 13.

Bestanddelene blandes, presses i en slagmaskin Kulene knuses og siktes til en grahulatstørrelse på ca. 1 mm.

De to granulater A og B presses til flersjiktstablétter hvor hvert sjikt veier 305 mg. I

i

■i

i x) VD 1825 er 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6-[(heksahydroi<->i i lH-azepin-l-yl).7metylenamino] penicillanat. |

Eksempel 19

1 Pediatritablett

jTablettene fremstilles som beskrevet i eksempel 13, og hver tablett veier 305 mg og inneholder 250 mg VD 1827 tosylatmonohydrat. i i Eksempel 20 ! Overtrukket granulat

VD 1827 tosylatdihydrat og maisstivelse blandes og våtgranu-leres med metylcellulo.se oppløst i en passende mengde vann. Det tørkede granulat slås og brytes ned til biter. Bitene

'på størrelse 0,5 - 0,8 mm oppsamles ved sikting. For grove og for fine biter behandles på nytt. Bitene overtrekkes1 i en "fluid-bed" prosess med en vandig løsning av hydroksy-propylmetylcellulose. De overtrukne biter blandes med su-krose og natriumkarboksymetylcellulose og fylles i poser, som hver inneholder 2,6 6 g og inneholder 50.0 mg VD 18 27 tosylatdihydrat. !

1

Eksempel 21 I I i Tablett I

Granulat A manufaktureres som indikert i eksempel 13.

Forbindelsene blandes, presses i en slag tablettmaskin. i I Ku-,1

i lene knuses og siktes til en granulatstørrelse på ca. lmmi . '

I

De to granulater A og B presses til tosjiktstabletter hvor hvert sjikt veier 244 mg. Hver tablett inneholder 200 mg VD 1827 tosylatmonohydrat og 200 mg pivmecillinamhydroklorid.

i Eksempel 22

Tablett l|

'Bestanddelene siktes gjennom en sikt 0,7 mm, blandes og pi resj-i ses ved bruk av en slagtabléttmaskin. Kulene knuses og sik-

tes til en granulatstørrelse på ca. 1 mm.

i i Granulatet presses til tabletter som hver veier 606 mg. | Hver tablett inneholder 250 mg VD 1827 tosylatmonohydrajt og 125 mg pivampicillin.

I

<!>!

i i i

I

i i

l l

i

x) Povidon = l-vinyl-2-pyrrolidinonpolymerer

Claims

j 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et krystallinsk 1,1-i dioksopenicillanoyloksymety1 6-(D-a-amino-a-fenylacetamido) i penicillanat.tosylathydrat, karakterisert ! v e d at

r ! a). 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6-(D-a-amino-a-feny,l-

j acetamido)penicillanat eller et salt derav omsettes med p- toluensulf onsyre eller en av dens salter i et egnet I ■■. medium med sikte på å oppnå dannelse av den krystallin-i ! ske forbindelse, eller | 1

' b) et aminobeskyttet derivat av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6-(D-a-amino-a-fenylacetamido)penicillanat i ! omsettes med p-toluensulfonsyre under avspaltning av.

beskyttelsesgruppen og dannelse av den ønskede forbind-|

else, !

i

• c) 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl 6-(D-a-amino-a-fenyl-i ! acetamido)penic■ illanattosylat krystal' liseres fra et-; |i egnet løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler som inneholder en tilstrekkelig mengde vann til å gi dannelse av den krystallinske forbindelse,

hvilken utvinnes og eventuelt omkrystalliseres for å gi et

produkt med det ønskede vanninnhold.

I

: 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med et vanninnhold tilsvarende dihydratet fremstilles.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert

i ved at en forbindelse med et vanninnhold tilsvarende et

monohydrat fremstilles.

i i