NL8104938A

NL8104938A - 1.1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylaceetamido)penicillanaat, werkwijze voor de bereiding en toepassing daarvan.

Info

Publication number: NL8104938A
Application number: NL8104938A
Authority: NL
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1982-05-17
Also published as: ATA447781A; PH17820A; PT73913A; DK472181A; AU543870B2; ES506751A0; IE51640B1; GR75369B; AU7636581A; US4831025A; DK154219C; JPS57126493A; BE890938A; GB2114969B; CA1180696A; KR830007671A; ZA817091B; DE3143219C2; IL64009A0; KR870001982B1

Description

i ► 4 4 * ' ' VO 2k55 1. l-dioxopenicillanoyloxymethyl-ó- (D-«C-amino- od-fenylaceetamido) -penicillanaat, werkwijze voor de bereiding en toepassing daarvan.

De uitvinding heeft betrekking .op het zuivere kristallijne zout van het antimicrobische middel 1.1-dioxopenicillanoyloxy-methyl-6-(D-ö£-amino-c<-fenylaceetamido)penicillanaat met p-tolu-eensulfonzuur.

5 Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op kristallijne gehydrateerde vormen van dit zout,op farmaceutische preparaten die deze zouten bevatten, op doseringseenheden van deze preparaten, op werkwijzen voor het behandelen van patiënten (met inbegrip van dieren) met het bovengenoemde, zout en de bovengenoem-10 de preparaten (met inbegrip van samengestelde preparaten), en op werkwijzen voor de bereiding van het zout en de preparaten.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het mono- en dihydraat van 1.1-dioxopeni cillanoyloxymethyl-6- (D- · o^-amino-öC-fenylaceetamido)penicillanaat-tosylaat.

15 "Mono- en dihydraat" heeft.hier en in het navolgende de be tekenis van zouten, waarvan de bereiding reproduceerbaar is en leidt tot produkten met een watergehalte overeenkomend met dat van een mono- of een dihydraat. ...

Gemakshalve worden 1.1-dioxopenicillanoyloxymethy1-6-(D-oc-20 amino-oC-fenylaceetamido )penicillanaat en zijn tosylaat hierna ook aangeduid als VD 1827 resp. VD 1827-tosylaat.

De bereiding, de eigenschappen en het gebruik van VD 1827 worden beschreven in de Britse octrooiaanvrage Ho.8.002.682.

VD 1827 is een oraal actief antibioticum bestemd voor de 25 behandeling van infectieziekten. VD 1827 en vele van zijn zouten worden vlat geabsorbeerd na orale toediening, en gedurende of na de absorptie worden zij gehydrolyseerd waarbij ampicilline en de β -lactamase-inhibitor penicillanzuur 1.1-dioxyde in equimoleculai- ' _____ re hoeveelheden vrijkomen, wat aanleiding geeft tot grote concen- 81ö 4 9 3 8 “ : " : - - * - 2 - traties in het "bloed en de weefsels van de "beide componenten gelijktijdig.

VD 1827 kan worden "bereid bv. door omzetting van chloor-methyl-6-(D-CC-azido-cc-fenylaceetamido)penicillanaat met kalium-5 penicillanaat-l.l-dioxyde in een eerste trap, waarna in een tweede trap de azidogroep van het reactieprodukt wordt gehydrogeneerd onder vorming van het gewenste VD 1827·

Andere methoden staan ter beschikking, b.v. methoden waarbij joodmethyl-penicillanaat-l.l-dioxyde wordt omgezet met een 10 zout van ampicilline met een tijdelijk beschermde aminogroep, bij welke methode de laatste trap bestaat uit het verwijderen van de beschermende groep, b.v. door zure hydrolyse.

Bepaalde zouten van VD 1827, zoals het hydrochloride, hebben een neiging tot vorming van solvaten met organische oplosmid-15 delen, hetgeen onvoordelig kan zijn, onder andere uit een oogpunt van stabiliteit. Bepaalde andere zouten kunnen moeilijk worden verkregen in kristallijne toestand...

Bovendien kunnen gemakkelijk oplosbare zouten., zoals het : hydrochloride van VD 1827, aanleiding geven tot bepaalde proble-20 " men bij het bereiden van samengestelde preparaten-

Met VD 1827-tosylaat werden deze moeilijkheden ondervangen. VD 1827-tosylaat is zwak oplosbaar in water en het kan gemhkkelijk worden verkregen in kristallijne toestand vrij van resten organische oplosmiddelen. „ 25 Het bleek goed houdbaar te zijn bij bewaren en goed ge- .

schikt te zijn voor de bereiding van verschillende farmaceutischè toedieningsvormen. -

Een iets oplosbaar zout van VD 1827 is bekend, nl. zijn napsylaat. Het tosylaat van VD 1827 is echter iets sterker oplos-30 baar dan het napsylaat en het wordt sneller geabsorbeerd dan het laatstgenoemde produkt, waardoor hogere piekconcentraties in het serum worden bereikt. VD 1827-tosylaat is daarom in het bijzonder geschikt voor de behandeling van systemische infecties waarbij hoge concentraties in het bloed en de weefsels belangrijk zijn.

35 De efficiënte absorptie en in vivo hydrolyse van VD 1827- 8104938 ~ * - 3 - l tosylaat-dihydraat en het overeenkomstige monohydraat worden toegelicht in tahel A resp. B. De tabellen vermelden serumconcentra-ties en in de urine teruggevonden hoeveelheden van ampicilline en penicillanzuur-l.l-dioxyde na orale toediening van het genees-5 middel aan gezonde vrijwilligers.

·.'»-< * ... - . s .

* ' * i \ ‘ ' ' I /·'.. ] 8104938 i e ' » -1(.-

H t- -4 ΙΑ MO on CO

CM -4 Ο Ο Ο Η H

Λ ff Λ Λ Λ 1\ ** Ρ30000000

V

cn ο οο Η t- -4 -4 CM Η Ο Η Ο CM Η

Α Α η Α Α η A

d I MO OOOOOOO

3d) <3 f> ft

r-» I .4 fr- -4 MO MO 00 H

>5.(0+300 cn .4 CM Η Ο LA CO

v_, aJS eq ·.·»«>«»*>*'*>

ÖCÖ OOOOOOO

•Η ΟΗ0Π

____ rjJ

bsïïH CM ΓΟ Η MO H CO O

df?o t- on on w w ιλ 4 <00+0(3 ««·>·»«««

bO-rlld) -4<|OOQOOOO

<0 Τ3 t— |S I CM (0 0 H 00 a

ΰ.Η·Η ΟΙ MO H MO O MO

• HH H CO CM -4 CM Ο MO IA

rn r r. #. r. *% « * 3 L P-.H . ο η ο ο ο ο o P u

<0 P &0«H

Ό ^ S &

03 § CM 3 Η ΙΑ 0Π MO H

hO H 0\ bO cn CO MO \θ 4 H flO

H 3 «Η ·ο ·Η «ai Η Ο Ο Ο Ο Η Ο ο η ο ö ή a 0 ·η a a ο Ό bO a > ρ ·η . _ a 0 a * Ρ ο\ 0 ·>+ ft &ΰ 0 0 0 Οη 0 0 οι t- ΙΑ ΜΟ +J>0 0+5^3 Ο |Χ( 03 ·Η β ·Η 3 03 +3 CM Η Η Η Ο Η Η (η 0 0 a is a 0 +3 0 0 3 0 Ο —«* *rl Μ ft a w. η «a >0 a η .

+3 w 0 ο a cm _ -

<i ·Η Ο -4 03 0 ΜΟ t— ΙΑ t— CM cn CO

5 (IJ ·Ρ Η <£λλλλλ λ*» _ Η a CM 0 IP CM Η Η Η Η CM Η.

0 a «η 0 tao · · . ; • ο 0 Η Η +3 ·Η · · 3 Η 3 0 a Ε-ι /-'•Η a Β 0 - - cn ο ο +3 __ s ·Η +3 3 t- Η CM ΟΝ νο αο ΜΟ ο ο> 3 a Is ia·*****-»·* & Ö Ο 4 1Λ41Λ01(04' U 3 Μ a .

0 ra a ·η 04 a f+ 0 «- 1 ’ · 3 0 0 0

ÖO r» Μ 'U

O ·Η 0 >a IA CM cn CM O O CM.

a r-» H S M <· Λ Λ Λ Λ Λ ' Λ ·> w· 03 Η Ο Ο 0^1Α-3·ΙΑ-4·ΊαΐΑ •Η «Η «Η ra m |s a Ρ ra 0 Ο Ό 0 I 0 ‘rl fl ‘rl 0 rl ·Η +3 L bo · +3 30?+3Η3 C— MO Ο cn Η ΜΟ Η JLj Λ. Λ Λ #**»«* Λ +3 a 0 +5 Η -4 t“ in 4 I- Η οο θ\ a 0 a Ρ a η η

0 ·Η 0 " Ρ 0 CM

Ο Ό +3 +3 Ν Ο >« - 8 0+333 a Η 0600830 · ο 0 ρ a Η ο § Ο β Ρ Η a OM4MOt—t-*CM4 • 0 +3 !>* «Η Ρ <3 ΛΛΛΛΛΛΓ» a*rs+30a MO ΙΑ t— -4 ΜΟ fc— MO : 0 0 ·Η «H «rl 0 mppnj a o a I " o ο 0 ’ - ra Ρ a η ο, « m m w ο < cu ft . Q Η *3 O « (4 g *+-» P - o ‘i! _ . & s 81 ü 4 9 3 8 = : : - 5 - \ /

Η 00 IA H O O CO

pp| t\ «V Λ A Λ Λ -4 -4 fr- ΟΝ Ο ΙΑ Ο t-

CM VO t- CO VO IA' VO VO

0 oo t- oo ov vo cm cm

A A fl A A ft A

•ajcoHOt-voiAov vo c— co vo vo vo vo pqcviHtAt-voHov J· Λ Λ Λ Λ ft Λ n (Μ Ο . Ο (Ο Ο Ο Ο Ο ϋ Η s ο\ m > w η ο αι cm ο cm οο η Η cm -—. Ο Ο· Ο Ο Ο Ο Ο Ο Η !* ο (U 0) 0) Ö <ri CO VO J· > ο οο Ο Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Ο 3 Ö0 CV1 οο Η -=Τ οο CV1 CV1 00 Ό ö Η ο. <ϋ Ή

Ο Ό C I

{S (U .

43 CÖ ·Η VO C0 σ\ Ο- -Η Ό CViOOOt— 00 O\t— ,..

^ φ Λ Λ Λ A Λ A A - . % «J Ο 04 Η CVI CM Ο Ο Η ~ ' : 60 -Ρ ... ... ... ....... ' . ' ; . . ·;. .

• ; Η · ö · . ·«» . — - ;-· -.-.7 . · . ν ·· • <υ ·η <β . - - . · · - · : fit . <β C ...· · ' ·'·' . - - . ; - - · CÖ «Η . ’ ; ./ ^ 0) ö 4 Ο Η 0J -ί CO V · (y ρή n η η λ ft η η • i · Ο u vo t— co οο VO CM t- ο ' Μ ΙΟ CM Η Η .....- . . . , . 43 I . ' · ' .

- . : . *Η * ν ~ 7' ; & οθ • : οο ον cm ο co ο ο

A Α Λ Α A A

; ΙΑ ΙΑ CM VO CO VO Ον ' ' .·. : · . ν · CM · . · , . ' . · 1 , co Η αο vo CM CM Η ·

PQ A A A A A A A

"I · CM CO t- ON Ο O 00 . i 00 ΙΛ IA IA J 4 ΙΑ ΙΛ '· I ' -.·· ; 1 . o * - -- ΙΛ -4 OV CO 00 H 00

1 * . 43* A A A A Λ A

. i ' ΙΑ -4 ΙΑ CO VO CO CO - V : < 1A VO 1A · IA IA IA ITS .

*· f - , ’ · - » ί * I . - .

s • o o d> CQ Ό fn H -

o) S w 9 S' Θ «J

-ft Q H <5 ϋ ·« ι-5 Ό in Ό :.--8 . *a tt) ί ft a

- I

8 1 0 4 9 3 8 ; ^ -“ - ϊ - 6 -

I I

o p j ^ t§ ^ pjWHHWC\lrlttl(r? λλλλλλλα ^9i

O bO O O pq OOOOOOHOO

S-HSO V- V V V VV

I—(OH 'sOt—t^t^HHCOONSO

ΑΠΛΗ VO OJlA OJHHHOJCVJCVl ra *H 2 #—J λλλλ^λλλ·* >>ga;o «ροοοοοοοοο •ο <u ·η TS5.vl p p

P 0) O

d C ^ a 0\ t—' H CO UV c— o o •H O A A Λ n rt | λ λ Λ wi-abD fp O O O CO © O Η Η

VO t— ΙΓν O t— H VO

S3 ββ Oi H t- Λ Λ 4 <P «O CO - {20,—* *'«»**

(U fö H ~r< HHOOOOOOO

§ d O flJ H CO 00 - t"— C\J CO CVJ rl CO

•H Ofl AAAAAAAAA

p q_i o <u flmiAJONHftiwcyo

P H g P

j3 I -H

-—- 0 01+3(-) CVJ t— V0 H CO t— CM-=t i—i <ö I aJ r-) 0J ««·>»»··' ·**'* aj ies.H <4iA(nwaiWfom(n o p p h o 10 ‘0 N ra *P) VO Η 1Λ O H 0-4· IT\ CV1 rti ÖOS ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ +3 so 3 +s 3 pqwoJintnnw4^ -

M Ö Η I 03 bO H

μ -Η H t— bö OP

O ·Η CVJ 2 ·Η *H r»i ONLPit— OO H

(D*HOCO -PCH ·> · «**« ·» η Λ Λ tt .

'-'O-I-IHCO--' CÖO <| (O o\ vo o (*1 U\ 1Λ 1Λ .

•fi p co * P -rj CQ O O Q CVJ +3 Ό - ? ca a>>^-p p o - co o vo co ov o t— \o - co · .: r-ι -P '<~3 O O CQ «* " « *» « * " " " - o ·η p p o ·ο o +5 co oj. vo co vo co tr\ < uv , ·~ • .+3 p o a> ra+3 P _ H ·

' P +3 P +5 OP

E-ι P ' +3 Λ P 1 o P H

O < O O g O CO · H VO CVJ Ον VO OJ IA 1 ---- φ 3 P <J Λ Λ Λ Λ Λ «1 Λ Λ * fit ·γ-3·43 p (U ΙΑ Ν' Ο V3 vo in vo h ί“ . - CO Ο Ρ ·Η +3 (UP Η Η S Ρ 43 Ρ Ο ffl 3 δ .£) μ.η Η Η XT XC CO .Xr OJ C- C\J · .

r-j(D iH (Τ’! «ι <» * ·% - * * * * * » h rl 11)3 lf\VOCOlAVOC— t— ON OO .O' <D ·Η pé Ρ P ^ H .

ftO+3pO CO J-I

•rl H O "> . ^

M ft p S CVJ O

o g P ra P ov o -p- CO Η H -p· co -=r +«i . .

Ö S J> O «rf * #* *» ·Λ Λ Λ « Λ #-*· - •5 +3 t--=f-O\O\0\t-0QO\O\-'-ft Ρ bO I +4 H 2

ra P p t-"-3 - M

Crrl tj Q 4 CO .u\ ΙΛ (O ΙΛ C\ 4 CO (O VO

+> ra o > 'ö ^ Η P

p o o -π· η . . ω· O Ό +3 feO S , 0 SP f4 · ·

Poo o t-OVJ-rlWO\tOt-OV o ΟΌΗΟ <} «»·**··****· +5

OPPOVP lAIAVO OCVlPf COJ-t— O

1 o p-ïr O HH H +3 P -rl O +4 - , p Ό +3 H +3 . - OOPOP -¾

cabopgra · , , S

' o •o P - Ό

O - O

O o

ra Ό · P

P H +3 O' SSCUQCQQpj'Po

p, cQHWO<! CPtnM'P P

%4 Ό O , s *a ” . ;· .(¾ * ê * 8 1 0 4 9 3 8 ’ .

t - 7 - -4* ffl cu cuovoooocut-c--4· co ON co ON ON O t— t- 00 0 IA O IA <J\ On VD On on co OH.4VOHCOOOVOH t— C— 00 'O ^ VO t— t— C— ON rl 0\ IA CQ ·> * ** * ·*

.4· OOOOOO HH HH

CM V V V V V V

ö

o; CU OO OV VO <30 00 IA t— ND NO

öo h o-a-oHonom.iAcu rtl A Λ Λ Λ « Λ Λ Λ Λ >5 οοοοοοοοο ^-V (!)

Η S

φ ‘jd bO Nfl CO ΙΑ CN1 4 Ο CO Ο CU

rrt gr* co *>««»««« « « «

•H CU W CNIv4 (»1 rl CU 4 4 (O

0) Φ G H

tö Ό <U

Φ . -Η I.

0) ί Ο , „ -·

a ·Η 0 \o VO

+5 > O ON H O 4 ’ON ΙΛ-VO rl rl s·^* 13 <jJ Λ ft Λ Λ Λ Λ Λ *A . Λ’ .

• bQ H . CU on H O H co CU ' CU . ' ... ; n] a 5 ,,, . · ,..·=·- · .....· - .· · · - · ·. - ~ · · — · - ,- '--- -rj CS ' - - - · . · - .·--- - - . - - .· . - - • H Ό _ -- - · -. · . , V:, - - , <υ Ή a . · -< .· = · • .· 43 (DO) · · - ' - -:

(3- Λ h t- -4· ΙΑ -4· ON CO t- CO VO

• Cj o Q CQ

CO VO CO Ό t— Η O VO 00 H

+ϊ H H CU H. OO H H OO CU

- oo I VO VO - 00 H OvO\tA CO oo -.

i .« ·» Λ Λ Λ *» Λ Λ *1 4,4 1Λ I- Η Ο h (D.NO-.

- Η Η Η CU Η Η ΟΙ ri (- Ο Ó' ΟΝ ΙΛ 4· Ο ΓΟ- Η · - fQ Λ Λ -Λ -Λ #**»#» Λ1 00 ON t- 4 4 Ο CNI -4 ΟΝ ΟΝ

(AVOlAt-VOVO -KSOO lA

, I - - .

; : ' · ο . .

. ο Ο. Η £ΝΙ !“ Η. 4 4 Η V ' Λ- Λ Λ Λ «- Λ» Λ Λ· Λ '1 «4· 00 NO CO CO VO CU ΙΑ 00 • ’ ΙΑ ΙΑ VQ ΙΛ ΟΟ ΙΑ ΙΑ 4 ΙΑ « 4 ' w . * ; · \ : ; g ' - ’ ‘ : ' Μ - ^

- " ο) öSCUpqeap«‘<i<D

ft fiHMO<!lfiCQwti <H Ό Φ ·η , ο a 1 u φ ρ* ... ο · ι . * ' ... Γ — . - - 8 1 0 4 9 3 8 . ; ~ , - 4 - 8 - VO I827 is evenals p-tolueensulfonzuur een niet-giftige verbinding en aldus is het zout volgens de uitvinding geschikt voor geneeskundige behandeling van patiënten.

Dank zij hun fysisch-chemische eigenschappen bleken de ge-5 hydrateerde vormen van VD 1827 ook geschikt te zijn uit een oog punt van fabricage op commerciële schaal.

: De verbindingen volgens de uitvinding kunnen -worden bereid ' volgens bekende methoden voor de vorming van zouten. In een uitvoeringsvorm worden zij bereid door omzetting van vrij p-tolueen-10 sulfonzuur met VD 1827 in een yoor het tot stand brengen van de gewenste reactie geschikt milieu.

In een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden bereid bij een enkelvoudige of dubbele ; ontleding, b.v. 'door omzetting van het hydrochloride van VD 1827 ‘15 met vrij p-tolueensulf onzuur of zijn zouten, b.v. met alkalimeta- : _ len of organische basen. - ·..· v · , ·. ·,.

’ Aldus bestaan bij sommige uitvoeringsvormen de betrokken ·< · · ( j ·; omstandigheden uit het samenvoegen van geprotoniseerd VD 1827 met ’ .'!· p-tolueensulfonaationen in een voor het rechtstreeks als neerslag ; 20; verkrijgen van VD 1827-tosylaat geschikt milieu, of het indirect :;v"· · ' in een eerste stap verwijderen van het bijprodukt van de reactie, · b.v. kaliumchloride, en in een tweede stap winnen van het gewenste zout door verdamping van het oplosmiddel en kristallisatie. Haar keuze kan het ook worden neergeslagen door toevoeging van een . 25 oplosmiddel waarin het zwak oplosbaar is. De ter zake kundige kan - - . -I . ' ' gemakkelijk het geschikte oplosmiddel of mengsel van oplosmidde len kiezen, wanneer hij op de hoogte is van de.-oplosbaarheid van VD 1827-tosylaat en de oplosbaarheden van. de gebruikte uitgangs-..

‘ materialen en de tijdens het'proces gevormde bijprodukten. . ; • 30 In een specifieke uitvoeringsvorm 'van de uitvinding wordt de vorming van VD 1827-tosylaat tot stand gebracht door toevoeging van p-tolueensulf onzuur wanneer de amino beschermende groep wordt verwijderd in de laatste trap bij de synthese van VD 1827» waardoor VD 1827 gemakkelijk wordt gewonnen als zijn tosylaat _35-. (vgl. voorbeeld lil), dat kan worden geherkristalliseerd ter vor- ·: ! 8 1 0 4 9 3 8 ! . . ;/ T“y-\ - 9 - ming Tan het zuivere zout.

In een andere uitvoeringsvorm wordt amorf VD 1827-tosylaat gekristalliseerd uit een organisch oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, dat minstens de geschikte hoeveelheid water "bevat.

5 Op grond van hun geringe oplosbaarheid in water kristalli seren de hydraten van VD 1827-tosylaat in vele gevallen, rechtstreeks uit waterige oplossingen. Zo kan b.v. het dihydraat op deze wijze worden verkregen.

Andere kristallijne gehydrateerde vormen van VD,1827-tosy-10 laat kunnen volgens uiteenlopende methoden worden verkregen.

VD 1827-tosylaat-dihydraat kan worden gedroogd in vacuo bij 50°C, hetgeen VD 1827-tosylaat-monohydraat oplevert (vgl. voorbeeld IV).

· j Het dihydraat kan worden geherkristalliseerd uit een orga- -

: I

. 15 nisch oplosmiddel of een mengsel van organische oplosmiddelen en

levert daarbij een minder water bevattend prodükt op; .zo levert . > 1’ ‘ b.-y. herkristallisatie uit methanol/isopropanol het monohydraat’ V

_ · " } j op (vgl. voorbeeld II)... \ X " ; . ‘ 7 V De oplosbaarheden van de verbindingen volgens de uitvin- ; .. : 20. ding zijn als volgt:. · ·.. , ·:·Λ··-.· . “ ;; ' !. zeer weinig oplosbaar in isopropanol., ethylacetaat, ether, hexaan; · . · * · ‘ - · . .....

-,f .; ,i zwak oplosbaar in: aceton, ethanol, water; en..-; .·· ' • \ ] oplosbaar in: dimethylf ormamide, methanol, dimethylsulfoxyde, ace- ' - · · ' · tonitrile. / " : "·· : 25 Bij 25°C is de oplosbaarheid in water van VD 1827-tosylaat-hydra- r < e f ... - ^ i. ·· ten ca. 0,3%. . ‘ ._ - . - " .

y , -* 1 . j. .| Kristallisatie en herkristallisatie worden gewoonlijk uit- ; , ’ · gevoerd bij temperaturen tussen -30°C en 80°C, bij voorkeur tussen j ; -10°C· en 30°C. . ^ " ) 1 * . - * .; '30- Bijzonderheden van de verschillende uitvoeringsvormen mogen blijken uit de voorbeelden. . \ i ; Een verder doel van de- uitvinding is het verschaffen van farmaceutische preparaten, met inbegrip van samengestelde preparaten, die nuttig zijn bij de behandeling van infectieziekten ih . ; 35- de humane en veterinaire praktijk, en die kunnen worden gebruikt ‘ 8 1 0 4 838 - ————- — - 10 - \ voor enterale, parenterale of plaatselijke toediening, echter; /bij ' voorkeur voor enteraal gebruik.

In het navolgende (behalve in de voorbeelden) -wordt de aanduiding VD 1827-tosylaat, ongeacht zijn watergehalte, gebruikt .

5 Met dit voor ogen bevatten de preparaten volgens de uitvin ding als actief bestanddeel minstens VI) 1827-tosylaat tezamen met vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of verdunningsmidde-len.. ' i \ ·

In deze preparaten kan de verhouding van therapeutisch 10 werkzaam materiaal tot dragermateriaal variëren tussen 1 en 95 gev.$. De preparaten kunnen in de vorm van verschillende farmaceutische toedieningsvormen worden gebracht, b.v. uiteenvallende en bruistabletten, pillen, dragees, zetpillen, capsules, poeders, suspensies, intramammaire preparaten, zalven .en der gelijke’.

• ) j 5 15 " Farmaceutisch aanvaardbare, niet-giftige, organische of an- J"\ /- j. - organische, vaste, half-vaste of vloeibare dragers en/of hulpmid--7 ’ !; ’ . delen kunnen worden gebruikt om de, verbindingen volgens de uitvin- ."7 v ; . ‘ · ding bevattende,.preparaten samen te stellen.. Gelatine, suikers en· j' t’ suikeralcoholen, zetmeel, zetmeelderivaten, cellulose en cellulose- ; 20 · derivaten, magnesium- of calciumstearaat, .talk, in de natuur voor- ï ( komende of gemodificeerde plantaardige en dierlijke vetten en (I ·: oliën, minerale oliën, gomsoorten, polyalkyleenglycolen, polyvi- "I nylderivaten, buffers, organische zuren, carbonaten of andere be- kende dragers en/of hulpmiddelen voor geneesmiddelen zijn. alle : 25. geschikt:.· 7 : .

;·.. j .' Voorts kunnen de preparaten andere therapeutisch werkzame.

bestanddelen bevatten, die geschikt zijn tezamen met VD 1827-tösy-: laat te worden toegediend bij behandeling van infectieziekten, .

) "! zoals b.v. andere antibacteriële middelen, antivirusmiddelen, anti- ,30 schimmelmiddelen, anti-hoestmiddelen, pijnstillende geneesmidde-" , len, probenecide,. enz. In het bijzonder zijn antibacteriële midde-lën, die een synergistische werking hebben met een van de of met beide actieve bestanddelen gevormd door in vivo hydrolyse van VD 1827-tosylaat, geschikt. Dergelijke samengestelde preparaten _35_ kunnen worden toegediend in mengsels of in vormen waarin de actie- g0 4 y 3 g - .. . . .

» '* "> ..... - · - . ··..** i -live "bestanddelen van elkaar gescheiden zijn, b.v. in meerlaags-tabletten of kerntabletten.

Zoals "bovenstaand aangegeven kunnen de preparaten worden verwerkt tot elke willekeurige farmaceutische toedieningsvorm voor 5 humaan of veterinair gebruik.

Voor enterale toediening verdient het gewoonlijk voorkeur preparaten te verschaffen die zorgen voor een snelle absorptie uit het maag-darmkanaal. In plaats van toepassing van uiteenvallende tabletten kan gebruik worden gemaakt van een bruistablet of 10 een suspensie, die VD 1827-tosylaat bevat . Een in de-maagsappen oplossende capsule die een poeder met een gehalte aan VD 1827-tosylaat bevat, kan eveneens worden toegepast.

Maar ook preparaten die een voortgezette afgifte van de ac-tieve bestanddelen verzorgen, kunnen in bepaalde gevallen worden ;15 ' gebruikt·. · ·... .7' j .. Een ander doel van de uitvinding berust op de keuze van" ; · · 7 j 7. ' een dosis· VD 1827-tosylaat en een 'doseringseenheid van de prepa- . . .'I ; raten volgens de uitvinding, welke dosis en.doseringseenheid. zoda— - 7 . j - nig. kunnen worden toegediend, 'dat , de 'gewenste activiteit wordt be-r ' ; 20 ' . reikt zonder gelijktijdige secundaire effecten. Bij de humane the-- 7" j rapie worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt toege- · 77 diend (aan volwassenen) in doseringseehheden van de preparaten, die'" - j ' " niet minder dan 50 mg en tot 2500 mg, bij voorkeur van 100 tot ; \ 7 1000 mg, berekend als VD 1827-tosylaat, bevatten.

: 25 ' Met de term "doseringseenheid” wordt een eenheidsdosis, • d.i. een enkelvoudige dosis, bedoeld, die kan worden toegediend . ,. ’ - . i . f ’ . * ' : aan een patiënt en die gemakkelijk kan worden gehanteerd en ver-pakt, en die daarbij een fysiek stabiele eenheidsdosis blijft, if 7 die ofwel het actieve materiaal als zodanig ofwel een mengsel daar- • { · - _ .

: 30 van met vaste of vloeibare farmaceutische verdunningsmiddelen, j dragers, oplosmiddelen en/of hulpmiddelen bevat.

i In de vorm van een doseringseenheid kan VD 1827-tosylaat eenmaal of meerdere malen per dag met geschikte, tussenpozen worden toegediend, telkens echter afhankelijk van de toestand van de pa— ; 35; tiënt en overeenkomstig het door de geneesheer af gegeven recept, i \ t ' - I ·> · -' ” - " - - 8104STT . . . - “ :

• I

- 12 -.

*

Zo is een dagelijkse dosis "bij volwassen patiënten b.v. een hoeveelheid van 0,25 tot 15 g, hij voorkeur van 0,5 tot 5 g» VD 1827-tosylaat, die geschikt kan worden onderverdeeld in verschillende afzonderlijke doses.

5 Bij de voortgaande therapie van aan infectieziekten lijden de patiënten, zijn uiteenvallende of bruistabletten, capsules of suspensies de geschikte vormen van farmaceutische preparaten. In sommige gevallen kan tevens, zoals bovenstaand vermeld, gebruik worden gemaakt van preparaten die voortgezet het ene of' beide ac-10 tieve bestanddelen afgeven.

In de diergeneeskundige praktijk’ kunnen de bovengenoemde . farmaceutische preparaten eveneens worden toegepast, bij voorkeur in de vorm van doseringseenheden die 50 mgttot 25 g VD 1827-tosylaat bevatten.

15 Voor de behandeling van mammaire aandoeningen., in het bij- ( zonder rundermastitis, kan het antibacteriële middel worden toe— · \ ' ; gediend .langs intramammaire weg in-nrloeibare of half-vloeibare ' T - - J . vorm, b.v. als zalf, of tezamen met een in hoofdzaak in water on- ' ; · _ oplosbaar en in olie onoplosbaar bindmiddel in.de vorm van kor— ' 20: reis. Bij samengestelde mastitispreparaten is penethamaat of zijn hydrojodide een geschikt bestanddeel.

Hog een ander doel van de uitvinding is het verschaffen I van een werkwijze voor de behandeling van patiënten lijdend aan i j . · * { infectieziekten, welkewerkwij ze bestaat uit de toediening aan vol— .25 wassen patiënten van een doelmatige hoeveelheid VD 1827-tosylaat, = bij voorkeur in de vorm van de vorenstaand beschreven doseringseenheden. VD 1827-tosylaat wordt bijvoorbeeld toegediend in hoe-veelheden van. 3 tot 200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per 1 dag, bij voorkeur in hoeveelheden van 7 tot 70 mg/kg'lichaamsge- ! 30: wicht van de patiënt per dag, hetgeen, voor volwassen personen overeenkomt met 0,25 g tot 15 g per dag, bij voorkeur van 0,5 tot · . 5 g per dag.

' Bij de behandeling van patiënten kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ofwel afzonderlijk ofwel tezamen met andere '. / 1 I - . - _3!L .therapeutisch werkzame verbindingen, b.v. in de vorm van de boven- ——————— ..

t - 13 - vermelde samengestelde preparaten,, worden toegediend- Een dergelij-ke gecombineerde 'behandeling kan worden uit gevoerd met preparaten die meerdere of alle therapeutisch actieve verbindingen bevatten, ofwel deze kunnen worden toegediend in afzonderlijke preparaten, 5 lie gelijktijdig of met geschikte tussenpozen worden toegediend.

Bij de behandeling van patiënten wordt de dagelijkse dosis ofwel ineens ofwel in verdeelde doseringen, b.v. 2-,'3- of 1-maal per dag, toegediend.

De uitvinding wordt, verder toegelicht in de navolgende 10 voorbeelden, die niet mogen worden geacht de uitvinding op eniger lei wijze te beperken.

Voorbeeld I

VD 1827-tosylaat-dihydraat.

VD 1827-hydrochloride (6,31 g, 10 mmol) werd opgelost in ; 15 een mengsel van water (kO _ cm^) en aceton (.10 cm^). Een oplossing van natrium-ii-tolueensulfonaat (1,9^ g, 10 mmol) in water (10. cm^) • werdidruppelsgewijs onder roeren toe gevoegd. Ha 1 uur roeren bij ;; ·; ··" kamertemperatuur en 2 uren bij 5°C werd het kristallijne neerslag J verzameld, uitgewassen met water (.2 x 10 cnr) en gedroogd in va- • . 20 : . cuo, hetgeen de bovengenoemde verbinding opleverde in de vorm ; van kleurloze kristallen met Smp, 1^1 - lU8°C (ontl.).

; ; Watergehalte (K.F.-methode):: 5,1$

Het IR-spectrum (KBr) bevatte krachtige banden bij; 1790, .

- I68O, 1515 en 1325 cm ^ (vgl. .fig.l).

125 · Het EOMR-spectrum C (CD^J^SO J7 gaf signalen bij /=1,37 ! (s, 6η), 1,U8 (s, 6h), 2,32 (s, 3H), 3,1 - 3,8 (m, 2H)·, hM (s, IH), lf,57 (s» lïï), 5,2.(m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 : : (d, J=7,5, 2H), 7,5'(ία, 7H), 8,7 (bs, 3H), 9Λ5 (d, J=6, IS) ppm. Tetramethylsilaan werd gebruikt als interne .referentie* '.·' .30' Voorbeeld II ' - ' ·' ’ ' , VD 1827-tosylaat-monohydraat .· \ . .

; ; De' in voorbeeld I beschreven verbinding (10 g) werd opge lost in methanol (Uo cm^) bij i+0°C. Entkristallen werden toegevoegd en het mengsel werd langzaam afgekoeld op kamertemperatuur.

_35J Ha staan bij 5°C gedurende de nacht werd isopropanol (80 cm^) ' 8104038 : “ ~ ~ \ - ιΐ+ - druppelsgewijs toe gevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd hij 5°C. Het neerslag werd af gefiltreerd, uitgewassen met hexaan (20 O * » cur) en gedroogd aan de lucht.

Smp.: 151 - 153°C (anti.)* 5 Gevonden: C1+8,90, H 5*23, H 7,12, HgO1 2,70$.

Berekend voor C32H38ÏI1|°12S3‘H2°: C 9T, 5 5»ll+, N 7,1U, E O 2,29%· — ' ^ ΡΠ n C^J-q = +185 (c=1, ethanol).

Het IR-spectrum (KBr) bevatte krachtige-banden bij 1780, 10 1685, 1510, lUlO en 1320 cm"1 (vgl. fig.2).

Bij rontgenstraaldiffractie Debye-Scherrer (Gunier-camera) onder gebruikmaking van CrK^-straling (/1 = 2,28962 5), bleek het produkt d-waarden (d) en lijnintensiteiten (i) te hebben, zoals die zijn samengevat in tabel C. De lijnintensiteiten werden visu-'J5 eel bepaald en als volgt gekarakteriseerd: st = sterk, m = middel- ; matig, zw = zwak. - - ' * ' '· » . ' j · Tabel C \ -·' ' ,· - 1.

• . ' ! d(ft) I d(&) I d(&) I . a(l) Γ·"’: -· ll+,9 zw+ 6,99 m 1+,70 zw+ . 3,55 zw- 20' 1^,3 st 6,90 zw- ^ 1+,66 zw+ t 3,1+1+ zw · 13.7 m- 6,72 zw 1+,1+,6l zw 3,13 zw - 10.8 zw 6,62 m 1+,59'zw 2,98 zw+ · 10,5 zw - 6,59 zw- 1+,56 zw ^ 2,88 zw- ’’ . 9,96 zw 6,38 zw+ If·., 1+3 zw- 2,83 zw- 25 9,53 m .3,88 m+ . 1+,01 st- 2,69 zw- I 8,78 ZW- 5,57 st 3,77 ZW+ 2,58 ZW '·%-

7,67 zw+ 5,31+ zw+ 3,76 ZW- . 2,38 ZW

7,50 zw 5,29 m- " 3,65 zw 2,33 zw? .

i 7,28' zw . 5,16 zw 3,59 zw 2,27 zw- ' - 30 7,17 zw 1+,79 zw+ 3,56 zw- 2,22 zw- ' 2,09 zw-

Voorbeeld III ,

De bereiding van VD 1827 en zijn tosylaat.

Aan een suspensie van kaliumcarbonaat (:1,66 g, 12 mmol) in

o O

_35_ dimethylformamide (25 cm-3), werden methylacetoacetaat (2,38 cm , 810 4 Ö 3 8 : ; ~~ ‘ t , --15- 22 mmol) en watervrije ampicilline (3,81 g, 11 mmol.) toe gevoegd.

Het mengsel werd 3 uren geroerd bij kamertemperatuur, gevolgd door 18 uren bij 5°C. Joodmethyl-penicillanaat-l.l-dioxyde (3,73 g, 10 mmol) werd toegevoegd en het’ roeren werd 20 minuten bij 5 - 10°C 5 ' voort gezet. Ha verdunning met ethylacetaat (100 cm^) werd het o mengsel uit getrokken met water (1+ x 25 car) en verzadigde natrium-

O

chlorideoplossing (25 cnr), hetgeen een oplossing van het tussen— produkt β/θ H- (l-methoxycarbonyl-propeen-2-yl) -D-oé -amino-oc - fenylaceet amido_7peni cillanoyloxymethyl-peni cillanaat-1.1-dioxyde, 10 in ethylacetaat opleverde- Het tussenprodukt werd gehydrolyseerd bij een schijnbare pH-waarde van 1 (glas-calomel-combinatie-elektrode) door druppelsgewijze toevoeging van een 'oplossing van l+-tolueensulfonzuur-monohyclraat (1,90 g, 10 mmol) in ethylacetaat (20 cm^). Ha toevoeging van ca. 5 cm^ van deze oplossing werd het 15 mengsel geënt en een kristallijn neerslag ontstond- Het mengsel ··' werd 2 uren geroerd bi j 5°C» waarna de kristallen werden afgefil·-' f - treerd, uitgewassen met ethylacetaat (.2 χΊΟ cm-3) en gedroogd aan ;

‘ ’.· '· ' de lucht. " · ~ : ' ’ _Γ; V

Het gedroogde produkt werd opgelost in methanol (1+0 cmJ) 20.' bij 1+0°C. Hater (80 cm^) werd toegevoegd en de kristallisatie werd - j ; op gang gebracht door krassen en koelen in een ijsbad. Ha roeren j- ' I gedurende 1 uur bij 5°C werden de kristallen af gefiltreerd, uitge- . wassen met water (2 x 10 cnr),. en gedroogd in. vacuo, hetgeen een .. . _ produkt identiek aan dat in voorbeeld I wordt beschreven, oplever- '25 · de. s . . -.·.·

Voorbeeld IV ' . · ’ __ VD 1827-tosylaat-monohydraat.

De in voorbeeld I beschreven verbinding werd gedroogd in vacuo gedurende l8 uren bij 50°C, hetgeen de bovengenoemde ver-30 · binding opleverde in de vorm van kleurloze kristallen met Smp. .

151 - 153°C.

Gevonden: C 1+9,08, H 5,38, H 7,05, HgO 2,29$;

Berekend voor ^2^38^1+^12^3' ^2°: ^ »97, H 5,ll+, H'7,ll+, H^O

2,29%.

__! - \ _ ' g 1 o 4 g 3 8 ; : ~ - t - 16 -

Voorbeeld V · .

VD 1827-tosylaat-dihydraat.

Aan een met ijs gekoelde oplossing van kalium-6-,ΓH-(1-me-thoxycarbonylpropen-2-yl) -D- <X.-amino-oc -f enylaceet amido _7peni cil-5 lanaat (1*15,5 g) in dimethylformamide (750 cm^) werd joodmethyl- penicillanaat-1.1-dioxyde (279,-1 g) toegevoegd onder roeren. Ha roeren gedurende 1*0 minuten bij ca. 5°C, werd. ethylacetaat (2 -dm^) toegevoegd en de resulterende oplossing werd uitgewassen met water (i+ÖO cm^), gevolgd door een verzadigde natriumchlorideoplos-10 sing (1*00 cm^). De was vloei stoffen werden uit getrokken met ethyl-

O

acetaat (2 x 1*00 cnr), waarna de ethylacetaatfasen werden verenigd en uitgewassen met verzadigde waterige natriumchlorideoplos-sing (2 x 1*00 cm^), hetgeen een oplossing opleverde, die het net ; ^il82?emeheeehe-bës'chë£mde~. amino groep opleverde. Dit werd gehydro- :15 . lyseerd bij een schijnbare pH-waarde van 2,5 - 3 (glas-calomel- ... , elektrode) door toevoeging van een oplossing van U-tolueensulfon- · zuurmonohydraat (li*2,5 g) in ethylacetaat (l dar). Ha roeren ge— ; " durende. 1 uur bij 5°C werden de kristallen afgefiltreerd, uitge- ’ · ! wassen met ethylacetaat en gedroogd, hetgeen 550,9 g van de boven-:· . j · .

. '20. · genoemde verbinding in ruwe vorm opleverde . : Y

i Herkristallisatie, methode A: . ' · " ^ ; : ' [ 350 g van het bovengenoemde ruwe VD 1827-tosylaat-dihy- - 1 ‘-5 O "3 j ; draat werd opgelost in methanol (l dar) bij 1*0 C, en water (l dm13) I werd onder‘roeren toegevoegd. Het mengsel werd geënt en, na roe- ; 25 ren en koelen met ijs gedurende 2 uren, werd een verdere hoeveel- : 1 · ' * / 3 \ * 1' heid water (1 dm') toegevoegd. De kristallen werden verzameld, uitgewassen met water (500 cm^), gedispergeerd in isopropanol ; (1,5 dm^) om: overmaat water te verwijderen, afgefiltreerd en uit-

( O

v ' gewassen met hexaan (l dm3). Drogen aan de lucht leverde 286 g' 30 zuiver VD 1827-tosylaat-dihydraat op.

Gevonden: C 1*7,51, H 5,38, H 6,92%.

Berekend voor C 1*7,87, H 5,27, H 6,98%.

Op het bovengenoemde produkt werd röntgenstraaldiffractie volgens Debye-Scherrer (Gunier-camera) toegepast, onder gebruik-. 35 making van CrK^-straling (λ = 2,28962 2). Hierbij werden de d- Ö104938 — . - * * - 17 - vaarden (d) en lijnintensiteiten (I) gevonden, die men.samengevat aantreft in de onderstaande tabel D. De lijnintensiteiten ver den visueel bepaald (st = sterk, m = middelmatig, zv = zvak).

Tabel D

5 d(S) I d(fl) I d(&) I d(&) I

- 19,9 m- 6,1)+ w )+,83 zv 3,78 zv- ll+,6.m 5,91 m- 1+,68 zv 3$73 zv- 10,)+ zv? 5,77 m )+,55 zv- 3,)+)+ zv 8,52 zv- 5,5)+ m- )+,03 zv- 3,32 zv- 10 7,93 zv+ 5,22 zv 3,93 zv+ · ' 3,23 zv- 6,8l zv+ )+,99 10.+ 3,85 zv 2,59 zv, diffuus 2 ,1+2 zv

Herkristallisatie,,methode B: . ,' 200 g ruv VD 1827-tosylaat-dihydr'aat verd opgelost in me-;i5 thanol (800 om^) bij )+0oC en entkristallen verden toegevbegd. Iso- .! propanol (1,5 dm"1) verd langzaam onder roeren toegevoegd. De kris- ! ' tallen verden afgefiltreerd, uitgevassen met hexaan (500 cm^) en.

. · gedroogd aan de lucht, hetgeen 169,6 g zuiver VD 1827-tosylaat- dihydraat opleverde. 1; ·-. -J.'...

: 20 Gevonden: 0)+8,0)+, H 5,)+1, H 6,96, HgO £,&$. '·' ' Berekend .voor 0)+7,87,. H 5.,27, N.6,98, :/ ; HgO i+jW. .. ; - 1 Voorbeeld VI ’ J ! Aan een suspensie van VD 1827 als vrije base (2,97 g, 5 25 mmol) in droog ethylacetaat (50 cnr), verd een oplossing van va- tervrij l+-tolueensulfonzuur (0,86 g, 5'mmol) in droog ethylacetaat: (25 cnr) druppelsgevijs onder roeren toegevoegd. Een heldere op- \ lossing ontstond, die verd verdampt in vacuo vaarbij men vatervrij VD 1827-tosylaat verkreeg in de vorm van een vitte vaste stof.

30 Het vatervrij e produkt verd opgelost in methanol (20 cnr! * A — bij 1+0°C. Water (1+0 cnr) verd toegevoegd en kristallisatie verd op gang gebracht door krassen en koelen in een ijsbad. Ha roeren gedurende 1 uur bij 5°C verden de kristallen af gefiltreerd, uitgevassen met vater (2x5 cm^) en gedroogd in vacuo, hetgeen een produkt identiek aan dat vordt beschreven in voorbeeld 1 opleverde.

; 810 4 9 3 8 ~'~ ---:-----:-“J .

V * - *·'· 9 + i • % - 18 -

Voorbeeld VII

Poeder voor waterige suspensies.

3

Bestanddeel Per 100 cm.

suspensie 5 VD 1827-tosylaat-dihydraat 5*00 g "Tween 20" 0,05 g sucrose - 1+0,00 g · natriumnitraat 0,60 g natriumcaragenaat 0,1+0 g 10' smaakstof (q,.s.) . _ • 1+6,05 g

De actieve verbinding wordt gemicroniseerd, de andere bestanddelen worden toegevoegd en bet mengsel wordt zorgvuldig ge mengd om een uniform produkt te verkrijgen. Uit het--resulterende ;15 ! poeder wordt een waterige suspensie bereid door toevoeging van . · . . 3 .--. - f gezuiverd, water tot een totaal volume van 100 cm .

' ·* ! Voorbeeld VIII - -v . ·-\ ' : ' ·.: '\ Tabletten . ' *; ' ; .· - · Bestanddeel . . ν' /Λνν :;·· - V ! * 20 : VD 1827-tosylaat-dihydraat 500Ó g t : maïszetmeel ' 750 g \ . j ; metbylcellulose ; ' ' . - 50 g '1 · carboxymethylzetmeel · 250 g - , magnesiums tear aat 50 g *251 ’ · · ' 6100 g ' • ί - De actieve verbinding wordt gemengd met bet maïszetmeel en S . . . · · : gegranuleerd met een 5%'s oplossing van metbylcellulose in gede- ioniseerd water. Na drogen bij 50°C en zeven door zeven met ope-I ' ningen van 0,75 mm, worden de korrels gemengd met carboxymetby 1- ' 30 zetmeel en magnesiumstearaat. Het resulterende mengsel wordt ge perst tot tabletten, ieder met een gewicht van 6l0 mg.

Voorbeeld IX

Capsules . ·

Bestanddeel Per eapsni<=» _35_j VD l827^tosylaat^dihydraat 250 mg ‘ —8Trrm—:-:——----—7——-- • \

V

- 19 - t 1 lactose 50 mg methy1cellulose 2,5 mg magnesiumstearaat 2,5 mg 305 mg 5 Het actieve "bestanddeel en de lactose worden gegranuleerd met een 5$'s oplossing van methylcellulose in gedeioniseerd water, de korrels worden gedroogd "bij 50°C en gezeefd door zeven van 1 mm. Aan de korrels wordt magnesiumstearaat toegevoegd·, het mengsel wordt weer zorgvuldig gemengd en gelatinecapsules No.2 worden 10 gevuld met telkens 305 mg van het mengsel.

'Voorbeeld X , · "

Veterinaire suspensie.

VD 1827-tosylaat-dihydraat 100 g . 12-hydroxystearine x) 20 g 15 kokosolie, gemodificeerd xx) ; 880 g ;,v: i-;... - n ' 1000 g.

" ί · ; ·' ' 7 x) Handelsmerk nTEmS^n - . :·/ ;"·' . . ’ ; xx) Handelsmerk "NEOBEE®" Γ '. · '· .7.:7.7 .

! 12-hydroxystearine wordt opgelost in kokosolie bij 70°C en ‘: .

' ~ 20 af gekoeld op kamertemperatuur. VD 1827-tosylaat-dihydraat wordt opgenomen door roeren gevolgd, door homogeniseren. Met de suspensie I worden injectiespuitjes uit kunststof gevuld, die dan ieder 5 g .

van de suspensie bevatten. . - ·· : . . . . Voorbeeld XI ' ',v . / ; ' .25. Veterinaire suspensie.' - ·ν·: ; Penethamaat-hydrojodide " * 20'g : VD 1827-tosylaat-dihydraat kO g : framycetine-sulfaat 20 g aluminiummonostearaat . .20 g . 30. 12-hydroxystearine' * 10 g.

vloeibare paraffine 890 g 1000 g

Aluminiummonostearaat en 12r-hydroxystearine worden opge-„lost in vloeibare paraffine bij 130°C en afgekoeld op 30°C. Pene- ‘ 35_ thamine-hydr o jodide, VD 1827-tosylaat-dihydraat en framycetine- sulfaat worden opgenomen door roeren gevolgd door homogeniseren.

........: “8TD 4 g 3"β"" ':... —— - / ’ ..

’ - * - I -----

' V

- 20 -

Met de suspensie worden injectiespuiten uit kunststof gevuld, zodanig, dat ieder 5 g van de suspensie bevat.

Voorbeeld XII Bruistablet 5 Bestanddelen VD 1827-tosylaat-monohydraat' 250 mg citroenzuur 600 mg ' natriumwaterstofcarbonaat i*00 mg polyethyleenglycol 6000 20 mg 10 natriums accharine 20 mg

De poeders worden vooraf gemengd, gezeefd en opnieuw gemengd. De gemengde poeders worden geperst tot tabletten.

Tabletgewicht: 1,290 g

Sons: cirkelvormig, diameter l8 mm, vlak oppervlak.

• 15 . Voorbeeld XIII . : .

; - - Tabletten, · ·. · ; · .

:· '·} . · Bestanddelen - · - :\:v-· .'·! ; : ' ·*'.' ··. . / j . VD l827-tosylaat-monohydraat 5000 g . * ' · . I · maïszetmeel. ·. . - '750 g .

, " ; 20; _ . methylcellulose · · .50 g · I * natriumcarbosymethylzetmeel '< ; 250 g l· - : ‘ · .

.; . magnesiumstearaat' . ' 7 · 50 g '·· ; · ' , · ' . 6i00 g ' ! De actieve verbinding wordt gemengd met het maïszetmeel.

; 25 en gegranuleerd met een 5%'s oplossing van methylcellulose in ge-' deïoniseerd water. Na drogen bij 50°C en zeven door zeven van 0,75 mm worden de korrels gemengd met natriumcarboxymethylzetmeel en magnesiumstearaat, Het resulterende mengsel wordt geperst tot ta- · bletten ieder met een gewicht van 6l0 mg.

•30' Voorbeeld XIV ’ . ,

Capsules van 250 mg.

Bestanddelen . - VD 1827-tosylaat-monohydraat 2500 g poly(vinylpolypyrrolidon) x) 250 g 35’ magnes iums tear aat 25 g ; x) "Plasdone 21· ", GAT 2775 s L—arrïï'9 3 8v ’ ’ —_ \ - 21 -

De bestanddelen worden gemengd, gezeefd door een zeef ran 0,7 mm en met bet verkregen mengsel worden gelatinecapsules zodanig gevuld, dat ieder 277 »5 mg van bet poedermengsel bevat .

Voorbeeld XV

5 Poeder voor waterige suspensie.

Bestanddelen VD 1827-tosylaat-dibydraat. - - 2500 g sucrose 30000 g natriumcitraat .250 g ; 10 natriumcarboxymethylcellulose 250 g smaakstof " q.s..

De bestanddelen worden gezeefd door een zeef van 0,5 mm, gemengd en ondergebracht in eenheidsdoseringszakjes die ieder 3*3 . g poeder bevatte welke hoeveelheid overeenkomt met 250 mg VD 1827— ,15 tosylaat-dihydraat. · ' · - ' i/· . ·.:·· .

! Voorbeeld XVI '·.·'·· · ''v:vv' v;'. ’·' '· ' ' ' . Zetpil van 1*00 mg. · ·.. ;·" .· ' . ,f ’ Bestanddelen, ·· ·, · : ^ V :./.J.’; v·· · j. vd 1827-tosyiaat-monohydraat · '·: ?. .. . __ ι»·οοο· g i - . , Γ.; v ' : ,20:.- ' hard vet x)' ’ . . ·;>¥ ·." · ' 21000 g ",; V ; .

. v Het VD 1827-tosylaat-monohydraat'wordt gezeefd door een ^ : . _. i , , zeef van 0,125 mm en gesuspendeerd in het" gesmolten vet waarvan' ’ de temperatuur niet hoger mag zijn dan U0°C.'Het mengsel wordt ... '· ’ · > in afgepaste hoeveelheden in zetpilmatrijzen ondergebracht, onder : 25 gebruikmaking van een geschikte machine voor .zetpillen.. Iedere -: J zetpil weegt 2,5 g, hetgeen beantwoordt aan een gehalte van UOO mg - i ’ - - - . · ! ' -.

VD 1827-tosylaat-monohydraat. \. · ί j x) b.v, "Witepsol W 25®”, Bynamit Nobel·. ........ Γ : : Voorbeeld XVII .' · · · '·' : · • ' · / ·:·. · ... ’ - -/ ' 30 Intramammair preparaat.. - . ' ;* .

! Bestanddelen ' ’ . ." VD 1827-tosylaat-monohydraat · 100 g 12-hydroxystearine xx) 20 g i kokosnootolie gemodificeerd xxx) 880 g ^ •_35_ xx) Handelsmerk ’’THIXIU®" . 1000 g . . . ·· ' .

xxx} Handelsmerk "NEOBEE®” - .. ; · ... · · • ·. .8 1 0 4 9 38 .. - t - 22 - 12-hydroxystearine -wordt opgelost'in kokosolie bij 70°C en afgekoeld op kamertemperatuur. VD 1827-tosylaat-monohydraat wordt opgenomen door roeren gevolgd door homogeniseren. Met de suspensie worden injectiespuiten uit kunststof zodanig gevuld, 5 dat ieder 5 g van de suspensie bevat.

Voorbeeld XVIII Meerlaagstablet..

Ieder tabel bevat: VD 1827-tosylaat-monohydraat . 250 mg 10 . VD 1825 -hydrochloride ’250 mg x) VD 1825 is 1.1-dioxopenicillanoyloxymethy 1-β-,Γ (hexahydrο-1Η-azepin-l-yl) -methyleenaminoJ7peni cillanaat.

Bestanddelen voor granulaat A - ! · VD 1827-tosylaat-monohydraat ' · 2500 g .

• ' ! · . - - - : ’ · '· , 15 maïszetmeel . ' _ 375 g ' '· v ' L: ; " ; .λ .. methylcellulose ·.' v ’ . ·' . 25 g „ ; f.-..

/ ν·· ^: ·ν,Γ | ' " natriumcarbo^rmethylzetmeel Λ. '' .. ' 125 g.. . · Γ - '· ;.·· ·/ ·! magnesiumstearaat 25 g" · - 1'; ·; : : v 3050 g;. -: .

!20· Granulaat A wordt bereid zoals aangegeven in voorbeeld XIII.

• Bestanddelen voor granulaat B

: : * . · -. ’ · .·{ ' , - VD 1825 -hydrochloride - - v - 2500 g ' :' :" ; lactose ' . ' .. · .520 -g*- • ;·· magnesiumstearaat . . · - " 30 g · j25' ; ‘ , . -3050 g ·. ; - : 1 De bestanddelen worden gemengd en daarna geperst in een 1 machine voor het vervaardigen van grote tabletten. De grote ta bletten worden fijngemaakt en gezeefd tot een korrelgrootte van ca. 1 mm. " . ' 30 De beide granulaten A en B worden geperst tot meerlaagsta- bletten, waarbij iedere laag een gewicht krijgt van 305 mg.

Voorbeeld XIX ." · .

Pediatrische tabletten.

Bestanddelen ·-' _35_ VD 1827-tosylaat-monohydraat 2500 g ! " . -# · „ .! 8 1 0 4 9T8—.·. ;—:--——_ • v -· - * . :. _ * '* - 23 - maïszetmeel .. 375 g.

methylcellulose 225 g natriumcarboxymethylzetmeel 125 g magnesiumstearaat 25 g 5 3050' g

De tabletten worden vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld XIII, waarbij iedere tablet een gewicht krijgt van 305 mg en 250 mg VD ,1827-tosylaat-monohydraat bevat.

Voorbeeld XX

,10 Bekleed granulaat. ' .

Bestanddelen VD 1827-tosylaat-dihydraat - 5000 g maïszetmeel - 500 g :' -·· .. \ . .

·· · methylcellulose · ____ 100 g ' 15' hydroxypropylmethylcellulose 500 g ?·'· ··;. sucrose ·' · ·. ; 20000 g.' . · .' : ’ ; v '·;· ' _ ;· · ' natriumcarboxymethylcellulose - · · · 500 g ··.*. / - •'•.V · ! i ' ; ..·· · -.Jvv *. v :. ;‘::3; · 26600 g ·':!

. . !. ' - " ' ' ~ ' ’· ' "'' 'V 1..,. ·; \· ’ .-V

: ; VD 1827-tosylaat-dihydraat en maïszetmeel worden gemengd . ./ · . . : 20 · en nat gegranulèerd met in een geschikte hoeveelheid water opge- loste methylcellulose. Het gedroogde granulaat wordt geperst tot grove tabletten die weer worden fijngemaakt tot korrels. Korrels . I met de afmetingen van 0,5 - 0,8 mm worden af gezeefd. Tè grove of . " te fijne korrels worden opnieuw verwerkt. De korrels worden be-·.; 25.. kleed met behulp van een met een gefluidiseerd bed werkende me- ' ·'; · ! thode met een waterige oplossing van hydroxypropylmethylcellulose-

De beklede korrels worden gemengd met sucrose en natriumcarboxy- *- · ' λ methylcellulose en ondergebracht in zakjes die ieder 2,66 g bevat— . · · .

te hetgeen overeenkomt met 500 mg VD 1827-tosylaat-dihydraat. ~ ·' ; 30 Voorbeeld XXI ·; -

Tablet. - -· " '

Bestanddelen voor granulaat A

VD 1827-tosylaat-monohydraat 2000 g maïszetmeel 300 g 35. methylcellulose -·.· 20 g · 8 ί Ü 4 Ü o"S \ - «... / ' . ·. * ‘ · · ' · • « t t - 2k - natritmcarboxymethylzetmeel.. _ . ... ... . ... ,100 g magnesiumstearaat 20 g 2Ufc0 g

Granulaat A wordt vervaardigd zoals aangegeven in voor-5 . beeld XIII. ' . Bestanddelen, voor granulaat B.

! ! Pivmecillinam-hydrochloride · 2000 g i lactose ^20 g .

" . magnesiumstearaat 20 g ;io ' ; ' .· . · 2M*0 g

De verbindingen worden gemengd en het mengsel wordt verwerkt op een machine voor het vervaardigen van grote tabletten. De gro-; te tabletten worden fijngemaakt, gezeefd tot een korrelgrootte van Λ " ·'; ca. 1 mm. · -/·’ · '· ··’ ·'·.·.·' ·' ·- ·' ' “ :1.5..: De beide granulaten A eh B worden geperst tot tweedaags- . ' 'iï- ;·' * · /.{ . tabletten, waarbij iedere'laag een gewicht heeft van 2kk mg. ' Iedere'.* ’ tablet bevat 200 mg. VD l827ltosylaat-monohy<lraat en 200 mg pivmecil— ·' • ·’ ''..V v'·· ; linam-hydrochloride. ""λ::. .! . ' • ' ; V. J.'; ’ Voorbeeld XXII : · .// · ' ’.'-'v/' 'vA j' _ /«. J-· S f . '.

·;· · 20'· ' Tablet..· - ' ···· ··'' \V;—7 .· ·"' /· ν .. ..7/7 j. Bestanddelen _ ·· .·7'.·7·.ϊ " . ' - . ·* : ·:·'Γ * YD X^7-to8ylaat-ii»cmqiiy^raaii/^.iv\.';,.'. . 250Q g:\. · . ' >νΰ'·κ4·* ' · pivampieiliine ·'. 7'ΛΧ-.7.:.:' ,ν\. ./7//. 1250 gr' ' ; ' ·.' j'. 7 "Povidoneτ·’ χ) · · 7-/7/ 7 ,7.··...;· :250 g. - > ·. [25 · . microkristallijne cellulose . .. · 2000 g.

• .'· j ’ magnesiumstearaat 1 =_· / ·'··· ·;" 1 " . -60 g .

j -! . ·. . · ' 6060 g ;/ ;· -χ) "Povidone" = l-vinyl-2-pyrrolidinon-polymeren. · .· '··. . J' . L - · .

·'{·’· L -De bestanddelen worden gezeefd door een zeef van 0,7 mm, ‘' / j'30 ’ gemengd en geperst op een machine voor het vervaardigen van grote I , tabletten. 'Deze grote tabletten worden fijngemaakt en gezeefd tot’-.

een korrelgrootte van ca. 1 mm. -

De korrels worden geperst tot tabletten ieder met een ge-: wicht van β.θ6 mg. . Iedere tablet bevat 250 mg VD 1827-tosylaat- / ! 35 monohydraat en 125 mg pivampieiliine.

·; v"TWT:gTB;......./,·/ .·’=, ν..;·' Vv-.

Claims

1. Kristallijne 1,1-dioxopeni cillanoyloxymethyl-6- (D-c*- -amino-oC-fenylaceet amido )peni cillanaat-tosylaat-hydraten.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk,, dat het wat er gehalte daarvan beantwoordt aan een dihydraat. 5 - 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk.* dat het watergehalte daarvan beantwoordt aan een monohydraat. ; , Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, met het kenmerk, dat 1.1-dioxopenicillanoyloxy-methyl-6-(D-o<-amino-c< -fenylaceetamido)penicillanaat of een zout 10 daarvan wordt omgezet met. p-tolueensulfonzuur of een van zijn zou ten in een geschikt milieu voor het tot stand brengen van de vor- . : . ming van de kristallijne verbinding, die wordt gewonnen en naar keuze. geherkristalliseerd teneinde een produkt met het gewenstei-' · ;i ' .:watergehalte te verkrijgen. :- ' -· 15 } - 5. ‘Werkwijze voor het bereiden van een 'verbinding volgens con-;-·- .....· j · · .' ciusie 1, met het kenmerk, dat een derivaat van 1.1-dioxopenieil- · L * . |ï;'1 . lanoyloxymethyl-6-(D-o<:-amino-c<-fenylaceetamido)penicillanaat .··.·.·: met een beschermde aminogroep wordt omgezet met p-tolueensulfon— \..j_ *. zuur, hetgeen resulteert in. afsplitsing van de beschermende groep .' 20 :. en de vorming van een verbinding volgens conclusie'!. . „·· ,| .:l ·- ...6,.· Werkwijze voor het berèiden van een vérbinding volgens con- j · _j ; clusie 1, met het kenmerk, dat l.l-dioxopenicillanoyïoxymethyl-6- ’ I i ·· " (D-oC-amino-oC-fenylaceetamido)penicillanaat-tosylaat wordt onder--'. . . j worpen aan kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel':of een meng- . ; 2.5,: sel van oplosmiddelen, dat een voldoende hoeveelheid water bevat. • ! j om de vorming van het gewenste kristallijne'hydraat tot stand te,.'‘ • . brengen,.;· 7'v 1. - '. \ ' ;

7. Preparaat, met het kenmerk, dat het als actief bestanddeel ; een verbinding volgens conclusie 1 tezamen met farmaceutisch aan- 301 vaardbare, niet-giftige dragers en/of hulpmiddelen bevat. I .8. Preparaat volgens conclusie 7, in de vorm van een doserings- , !_Li eenheid voor enterale, parenterale of plaatselijke toediening aan ; 81 0 4 93 8 ; : ·,. J » l 1 · - 2 6 - patiënten (met inbegrip van dieren) 'die lijden aan bacteriële infecties i met het kenmerk, dat dit preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3 bevat. 5 9· Preparaat volgens conclusie 8 voor orale behandeling van patiënten, met het kenmerk, dat het 50 tot 2500 mg van het actieve bestanddeel, bevat. ' , .

10. Preparaat volgens conclusie 9» met het kenmerk,„dat het actieve bestanddeel een ongeveer aan dat van een dihydraat beantwoor- 1. dend watergehalte heeft.’

11. Preparaat volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat het actieve bestanddeel een ongeveer aan dat van een monohydraat be- • . ; antwoordend watergehalte heeft . . ... : / 12. Preparaat volgens conclusies 8 - 11 in de vorm van tablet- . ,15. ten,, tabletten die hun actieve bestanddelen langzaam af geven, . ; .']: .· I bruistabletten, pillen'of capsules. /. ' -· · :v ' · 'v - |-Vl·' ‘ ' 13·. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het'de / / ··' .. / · vorm van een suspensie heeft.-/':'"V ///νλ- //: · - ; lH. Preparaat volgens conclusie· 7, met het kenmerk, dat het de,j "/ ; 20! vorm van een poeder heeft/- : / / /-/>////..//'/ : '· I 15· Preparaat volgens conclusie ll, met het kenmerk, dat het : - ..’i j bestemd is om te worden gesuspendeerd of gereconstitueerd. ; i’ 16. . Preparaat volgens conclusie- 7, met., het kenmerk,' dat het de/ ·. .; | vorm van een intramammair preparaat heeft. " ' - ·/ //.. | 25: 17· Preparaat volgens conclusie 7,'met het kenmerk, .dat het de- '/ i' vorm van een zalf heeft.. - .///-. . ..//. '. ·/ . · _.v *·. ·. ' - . ; 18. ' Preparaat volgens conclusies 8 - 17, met het kenmerk, dat ’ ,· , het gehalte aan actief bestanddeel 1 - 95$ van het preparaat be- . ; ·' draagt. . . " '. - ‘ .-. _ ··- ;· ···..·.'.’· ; -.-..:--1 - . / ' [ 30 19· Een samengesteld preparaat volgens conclusie 8, met het 1 ' kenmerk, dat het naast een. verbinding volgens conclusie 1 een of meer actieve verbindingen bevat, die worden gebruikt bij de be— ' j · · handeling van infectieziekten en worden gekozen uit de groep bestaande uit antibacteriële middelen, in het bijzonder /3 -lactam- · . * ï - / . 35i antibiotica, antivirale middelen, antischimmelgeneesmiddelen, . . 8 1 0 4 9 3 8 ;·/· - /// : /7, :/ - ' t #· « - 27 - t anti-hoestmiddelen, pijnstillende geneesmiddelen, en probenecide.

20. Preparaat volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het de vorm van een meerlaagstablet of een kerntablet heeft..

21. Werkwijze voor de behandeling van aan infectieziekten lij- 5 dende patiënten, met het kenmerk, dat deze bestaat uit de toedie ning van een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie. 1. . ' 1

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat deze '· bestaat uit de toediening van de actieve verbinding in een hoe- 10 veelheid van 3 - 200 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag.

23· Werkwijze voor de behandeling van een volwassen mens volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat dagelijks 0,5 -5 g van , de actieve verbinding wordt toegediend. . ·· ·' 2k, Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat boven- 1. dien een of meer voor de behandeling van infectieziekten gebruikte ··""·1 I - ; actieve verbindingen die worden 'gekozen uit de groep bestaande tdtT - .; I . - antibacteriele middelen, in het bijzonder ^-lactamiantibiotica,·;--T ’'' - ; · · ·;- # · .·'·. y - . - - ·' 7.' · ; antivirale middelen, antischimmel-geneesmiddelen, anti-hoestgenees-. , I middelen, pijnstillende geneesmiddelen en probenecide worden toe-'. · .20 : gevoegd, welke extra toediening gelijktijdig wordt uit gevoerd met : . j · i ' de toediening van een verbinding; volgens conclusie 1, of de toe- ·'! : . diening wordt uitgevoerd met tussenpozen.. ' ; J ' 25. Behandeling volgens conclusie 2ka met het kenmerk, dat gë- bruik wordt gemaakt van een preparaat volgens conclusie'20, • · \ . " · · - ' 1 -: . . '··· ·· 11 . - · . - i i ' ; . I ; ' ' . ' . . · . - .. ' · . . 51 0 4 9 3- 3" ” ~~ ~ τ tt ~ ^ - J 1 - i _