JPS5962584A - コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 症に対して活性なキナゾリノン誘導体、その用途及び製
造に関する。

米国特許第３，　３　２　０，　１　２　４号（アメリ
カンシアナミド社）は、次式 ＯＲ″ （ここで、■ｔ＋　　は■（、ハロゲン、二１・口、ベ
ンゾ、アルギル、フェニル及びアルコキシでアリ、■（
１１はヒドロ八・シ、アセトキシ及びアルコキシであり
、 ｒｔ　＋１１はＩ（又はアルケノキシカルボニルである
）の化合物により示されるコクシジューム症に対する活
性を開示している。

Ｒ１１１が１１である式ＩＩの化合物は、抗マラリア剤
として既知であって（米国特許第２．６９４．７１１号
（′アメリカンシアナミド社）、フエブリフジン（ＩＩ
、Ｉ（’−Ｈ１Ｒ１１＝ＯＨ，Ｉ’ｔＩｌｌ＝Ｈ）　（
これは中国原＋７１であってこの国の薬局方で抗マラリ
ア剤として用いられているジクロア・フエプリフガ（１
）ｉｃｈｒｏａ　ｆｅｂｒｉｆｕｇａ　）の花に含まれ
る天然アルカロイドである）の抗マラリア活性を最適化
することによって得られた。

式■の化合物の中でも、ルセルユクラフ社により開発さ
れたハロフジノン（■、］ｌ、’　＝　６−　ＣＩ　。

７−　Ｂｒ　、　ｎ”　＝ＯＨ５Ｒ１１１−Ｈ）　　と
して知られている化合物は、家禽のコクシジューム症に
対してｌ庁に活性であることが証明されている。

ハロフジノンは、非常に低い薬量でさえも高い抗コクシ
ジューム活性を持っているが、雛鳥に対シテ非常ニ毒性
テアル（ＬＤ５ｏ−１Ｚ６ｒｎ９／ｋｇ）という欠点が
ある。したがって、飼料への混合が完全に行われないと
、該化合物の離島への投与が不十分となり得るので、低
い薬量の使用は何らかの実際的な困雌を生じさせ、その
ために動物をコクシジューム症から保護できない。〜 他方、この不十分な投与の危険は、この化合物の家禽に
対する毒性の故にその薬量を過度に増加させることによ
って取り除くことはできない。

英国特許第２．０５７．４３９号（ヘキスト社）には、
米国特許第２．６９４．７１１号の化合物のいくつかの
誘導体及びその塩類が記載されており、その中にはオキ
シム誘導体もある。この化合物は、だに類によって伝染
される牛、山羊、羊などの病気であるタイシリア症の治
療に有用である。しかし、これらについて抗コクシジュ
ーム活性は開示されて℃・ない。

したがって、本発明の目的の一つは、次式（ここで、Ｒ
はＣ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、０１〜
Ｃ４アルキルチオ又はハロゲンであり、 ｎは０．１又は２であり、 Ｉｔ　’　は水素又はＣ４〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２
は水素、０１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルギ
ル又はフェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい）である） の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩により表
わされる。

式Ｉの化合物は、高い抗コクシジューム活性と家禽に対
する低い毒性とを付与されている。

それらは、家庭の飼育動物、特に鳥類のコクシジューム
症の治療に用いることができる。したがって、有効量で
あるが非毒性量の式■の化合物を動物に投与することか
らなるコクシジューム症の治療法並びに活性成分として
式Ｉの化合物を含有する上記コクシジューム症治療法に
用いるための抗コクシジューム剤組成物も本発明の第二
の目的をなす。

コクシジューム症にかかる動物は、主に羊、牛、山羊、
兎、豚であり、特に鳥類である。

特に、家禽のコクシジューム症は、これらの鳥類の最も
重大な病気のうちの一つであって、しばしば処理しない
と短時間のうちに動物を死亡させるために飼育者にとっ
て相当な経済的損失を伴う。

鳥類にたかる主な原虫類（Ｃｏｃｃｉｄｉａ　）　　の
うちでも、Ｅｉｍｅｒｉａ属に属する寄生虫、特にＩｔ
、ｔｅｎｅｌｌａ。

１　′：、　　　ａｃｃｒｖｕｌｉｎａ　　、　　　Ｅ
　、　　ｎｅｃａｔｒｉｘ　　、　　　Ｅ　、　　ｂｒ
ｕｎｅｔｔｉ　　。

Ｅ　、　ｒｎａｘ　ｉｍａ及びその他の種があげられる
。

式Ｉの化合物は、家畜及び飼育動物、ｌ持に家禽のコク
シジューム症の治療のために獣医学の分野で用いるのに
好適である。

事実、それらは、良好な抗コクシジューム活性と雛鳥に
対する低い毒性とを併有する。さらに、それらの抗コク
シジューム活性は、予防的でも治療的でもあり、したが
ってコクシジューム症の防除も予防も可能にする。

ハロフジノンに比較して、本発明の化合物はそれと匹敵
する抗コクシジューム活性を付与されており、そのうち
のいくつかはさらに有効であり、またわずかに劣るもの
もある。

しかしプ、ｃがら、式■の化合物は、一般に、家禽に対
してはハロフジノンよりもはるかに毒性がない。

しかして、例えばハロフジノンのＬＤ５ｏは１７．６〜
／に９　（体重）であるが、式Ｉのいくつかの化合物の
ＬＤ５ｏは約１ｏ　ｏ　ｍｙ／ｋｇ　（体重）である。

家禽飼相中に約３　ｓ　ｐｐｒｎのノ・ロッジノンを加
えたものを与えた首、鳥は毒性の現象を示したが、式■
の化合物を６４及び１００　ｐｐｍの蘂ホ゛で投力して
も毒性は何ら生じなかった。

このことは、非常に重要な１青色である。ソ、Ｃぜなら
ば、家禽のコクシジューム症の治療にあたっては、高い
毒性を持つ有効な化合物よりも、良好な活性と家禽に対
する低い毒性とを付与された化合物を利用することがし
ばしば好ましいからである。

Ｌ述したように、毒性の危険性なしに高い薬量の活性抗
コクシジューム剤を投与できる可能性により、特に家禽
のコクシジューム症の治療にあたって、不十分な投与の
危険を回避するように前記化合物と飼料との容易な且つ
均一な混合を達成することが可能となる。

実用にあたっては、式■の化合物は、好ましくは調合剤
又は組成物の形で動物に投与される。

獣医学用としては、調合剤又は組成物は、錠剤、顆粒、
ベレット、ペースト、粉末、溶液などの形態であってよ
く、活性成分としての有効であるが毒性でない賛の式Ｉ
の化合物、通常の製薬補助剤のような不活性の固体又は
液体状の担体又は栄養源物質、そして随意であるが、獣
医学分野で慣用されているその他の添加剤を含有する。

所望ならば、調合剤又は組成物に対して、動物の健Ａｌ
ｊ及び治療に有用な他の活性成分、例えば、ビタミン、
抗生物質、駆虫剤などを添加することができる。

家禽のコクシジュ、−ム症の治療にあたっては、式Ｉの
抗コクシジューム化合物は、好ましくは、飼料に混合し
て又は塩の、形で飲料水に溶解して動物に経口投与され
る。

経口投与用としては、家禽用飼料と十分に混合し各は共
粉砕した顆粒又は粉末状の組成物を用いるのが便利であ
る。

式■の化合物の動物への投与量は、各種の因子、例えば
、動物の種類、防除すべき感染、感染度、選ばれた投与
方法、考慮した式Ｉの化合物の特異的効能、考慮した化
合物に対する動物の耐性などに応じて決定される。

一般に、家禽用の有効薬量は０５〜２ｍ９／に９（体重
）の範囲にあるが、これは家禽用飼料中では遊＾１を塩
基について約５〜５０　ｐｐｍの間の薬ｎ；、に相当す
る。

これよりも多い奇も、動物に対する化合物の毒性と一致
するならば、用いられる。

本発明に従う特別の化合物は、ｎが１又は２であり、置
換基Ｒがキナゾリン部分の６及び（又は）７位置にあっ
てアルキル又はハロゲン原子、好４［しくは塩素及び臭
素原子を表わす式■の化合物である。

同様に、本発明に従う特別の化合物はＲ１が水素又はメ
チルであり、Ｒ２が水素、アルキル又は置換されていて
もよいフェニルであり、そしてＲ及びｎが上で述べた通
りである化合物である。

式Ｉの化合物の特定の塩は、生即学的に許容できる酸と
の付加塩である。酸としては無機酸（塩化水素及び臭化
水素）、そして好ましくは有機弱酸（例えば乳酸、アセ
ツル酸、くえん酸及びステアリン酸）が含まれる。

式■の化合物は、米国特許第２．６９４．７１１号に従
う式■の対応化合物のヒドラゾン誘導体である。

式■の化合物の合成は、式■の適当な化合物（これは上
記の米国特許に記載の方法に従って製造することができ
ろ）を実質−に等モル量の次式％式％ （ここでＲ２は式Ｉと同じ意味を有する）のヒドラジン
誘導体又はその塩と縮合させることによって行われる。

収率を高めるためには、わずかに過剰モルのヒドラジン
誘導体を用いるのが有用である。

縮合は、不活性極性溶媒（例えばエタノール、ジメチル
ホルムアミド）中で酸触媒（例えば無機酸、酸性ｐ　Ｈ
を有する緩衝系、酸性樹脂）の存在下に行うことができ
る。

縮合反応は、アルコール−水溶液中で酸性緩衝剤系の存
在下に、そして特にエタノール−水溶液中で４〜６のｐ
■■を有する酢酸と酢酸す）　ＩＪウムとからなる緩衝
剤の存在下に行うのが特に便利であることがわかった。

この方法は、所望生成物の高い収率並びに大規模な製造
に好適ならしめる結果を与える。

式■の化合物の酸付加塩は、アルコールのような不活性
溶媒中で遊離塩基と選ばれた酸とを反応させるだけで製
造することができる。

なお、ハロフジノンの場合には、ピペリジン環のｔｒａ
ｎｓ異性体、即しＯＨ基がメチレン基に対してｔｒａｎ
ｓ位置にある異性体が対応するｃｉｓ異性体よりも高い
活性を付与されていることがわかった（例えばり、Ｆ、
　Ｂａｒｒｉｎｇｅｎ他のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｑｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　３Ｂ、１９３７（１９
７３）を参照）。

また、ｔｒａｎｓ異性体に既に富む式■の化合物から出
発してｔｒａｎｓ異性体が主体となっている式■の化合
物を得ることができる。このような式Ｈの化合物は、Ｄ
、Ｆ、　ＴＬａｒｒｉｎｇｅｒ他によりＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｆＱｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　５　
　Ｂ　　、　　１　　９３５（１９７５）に記載の方法
によって製造することができる。

本発明を例示するために下記の実施例を示す。

例１ 次式 の化合物６−クロル−７−プロムー５−（３−（６−ヒ
ドロキシ−２−ピペリジン）アセトニル〕−（３Ｈ）−
キナゾリン−４−オンヒドラゾン〔化合物Ｎｎ１］の製
造 １．８ｇの６−クロル−７−ブロム−３−［３−（ろ−
ヒドロキシー２−ピペリジル）アセトニル〕−（３Ｈ，
）−キナゾリン−４−オン（米国特許第２、６９４．７
１１号に記載のように製造）を２００ｍ１のエタノール
中で透明溶液が得られるまで加熱し　プこ。

この溶液に、５０ｒｎｌのエタノールに溶解したＬｌ、
　２５　ｍｌのヒドラジン水和物と４００〜５００ｍｇ
ノス／ｌ／　ホ７酸樹脂（商品名ＡＪｎｂｅｒｌｉｓｔ
　１５　Ｈとして知ら１１ている物質を用いた）を加え
た。

反応混合物をわずかに還流させながら４０時間加熱した
。既に３０〜４０分後に懸濁状生成物の生成を観察する
ことができた。

冷却後、樹脂をデカンテーションし、固形物をｒ別し、
約１：１の比のエタノールと水との混合物で洗った。

乾・操後、０．７．９の所望生成物を白色固体（融点２
０４〜２０５℃）を得た。

元素分析と”Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは所定の構造
と一致した。

赤外スペクトルデータは、１７２０６ｍ７”　（νＣ＝
０）の吸収帯の消失と１６９０（１ｒＬ−’　（□　ｊ
−−Ｎ）の存在を示した。

例２ 次式 ％式％） の化合物６−クロル−７−ブロム−５−［、ｓ　−（６
−メドキシー２−ピペリジル）アセトニル〕−（３Ｈ）
−キナゾリン−４−オンエチルヒドラゾン〔化合物１荀
２〕の製造 １ｇの６−クロル−７−ブロム−ｓ−［３−（３−メト
キシ−２−ピペリジル）アセトニル〕−（３Ｉ−ｉ　）
−キナゾリン−４−オン（米国特許第２．６　’９４，
７１１号に記載のように製造）を２００ｍ１のエタノー
ルに溶解してなる溶液に、０９ｇσ〕エチルヒドラジン
しゆう酸塩と０８５ｇの酢酸ナトリウムを１５ｄの水に
溶解してなる溶液を加えた。

この混合物を加熱還流し、反応の進行を薄層クロマトグ
ラフィー（アルミナ層、溶媒：容量で９：１の比のクロ
ロホルム−メタノール）により微量の出発ケトンしか観
察されるにすぎなくなるまで（約４０時間）追跡した。

反応混合物は懸濁状の固体を含有したが、これをｆ別し
、約１：１の比のエタノール−水で洗った。

Ｑ、　５　ｊＪ　（’）所望生成物（白色固体、融点−
２０５元素分析及び’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは所
定の構造と一致した。

例６ 製造を例１に記載した化合物を下記の方法によっても製
造した。

５ｇの６−クロル−７−プロムー３−（ｓ−（６−ヒド
ロキシ−２−ピペリジル）アセトニル〕−（５Ｉ−Ｉ　
）−キナゾリン−４−オンを５ｏｍｌのエタノールと５
０ｍ１の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤溶液（ｐＨ６）と
の混合物に溶解した。この溶液に２　ｍｌのヒドラジン
水和物を加えた。添加して４８時間後に溶媒を除去し、
残留物をＮ、ＩＯＨＯＨ溶水溶液り塩基性ｐ　Ｈとなる
まで処理した。

未溶解の生成物をｒ過により集めて４．８ｇの所望生成
物を得た。そのＩＲ及び　Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
は化合物Ｎ［１１（例１を参照）のものと一致した。

メタノールから再結晶した試料は２１４℃（分解）の融
点を示した。

例４ ＸｊＪＪ造を例１に記載した化合物（化合物Ｎα１）の
大Ｂ１．模ｉ、’ｉＪ造を次のように行った。

温度調節系と機械内債、拌機とを備えた５００１の容量
のエナメル張りした反応器に １００１の９５％エタノール、 １ｏｋｇの６−クロル−７−ブロム−３−〔３−（６−
ヒドロキシ−２−ピペリジル）アセトニル〕−（５１−
■）−キナゾリン−４−オン、１００ゴの緩衝剤水溶液
（酢酸−酢酸ナトリウム、ｐＨ４，５＞ を装入した。

混合物をかきまぜて透明溶液を得、この溶液に４０℃で
かきまぜた。反応の過程を反応器から周期的に取出した
試料の分析（ＨＰ　Ｌ　’Ｃ又はＴＬＣにより追跡した
。

約１７時間後に出発物質（キナゾリン−４−，４ン誘導
体）は微量で存在するにすぎなかった。

揮発性物質（エタノール、水及び酢酸の一音１を真空下
に除去し、これを集め、そして次の製造に用いる。

残留物を６１（ｇのＮａ（Ｍ−Ｉを含有する氷水２０１
を加えて中和すると反応器は完全に冷却した。

固形沈殿を沢別しくフィルタープレス）、脱塩水（約６
０１）で中性ｐ　Ｉ−（となるまで洗い、乾燥した。

これにより、例１又は３におけるように製造した化合物
と同じスペクトルデータな有する化合物Ｎｕ　１が９１
５％収率（導入したキナゾリン−４−オン誘導体を基に
計算）で得られた。

例５ 例６に記載の方法に従い、適当なキナゾリン−４−オン
誘導体とヒドラジン誘導体とから出発し１　　で操作す
ることにより下記の表１に記載の式■の）　　化合物を
製造した。

表１ 次式の化合物（１） ６） 表１の注 ｉｌ＋　　全ての化合物の元素分析及び’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルデータは帰属された構造と一致。

ｆ２）ｍｐ−融点。化合物は示した温度で分解。

ｆ：Ｔ）ＴＲ−赤外スペクトルデーク：、意義のある吸
収帯のみを記載。

（４）化合物１’Ｊｎ　１の製造は例１又は６に詳述。

（５）　　化合物Ｎｌ］、　２の＋ｉ７Ｊ造は例２に詳
述。

例６ インビボでの抗コクシジューム活性の決定５羽を−グル
ープとする生後１週間のＲａｎｇｅｒ種の幼鶏に、５５
００個のＥｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌａの胞子化した
のり胞体（オーシスト）と５０００　個のｔ；ｉ＋ｎｅ
ｒｉａ　ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ　　の胞子化したのう胞
体との混合物を感染させた。被検化合物は、ビタミン１
くが少く且つ他の添加剤を含有しない家禽用飼料（ＬＤ
５）との混合物状で所定の薬量で投与した。

幼鶏にはそのように調製した飼料を任意にカえるが、こ
れは感染の１日前から開始し、さらに５日間行った。

対照例としては、感染させない未処理の若鶏及び感染さ
せた未処理の若かを用いた。

Ｅｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌｕに対する活性の評価は
感染させて５日間後に病変の存在を確認することによっ
て行ったが、Ｅｉｍｅｒｉａ　ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ　
　に対する活性は感染させて５日後に排泄物中ののう胞
体の存在を確認することによって評価した。

上記の方法に従ってＥ；ｉｍｅｒｉａ　ｔｅｎｅｌｌａ
及びＥｉｍｅｒｉａ　ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ　　に対し
て試験した本発明の化合物は、非常に低い薬量でも高い
活性を示した。

例えば、化合物Ｎｏ、２（例２を参照）は、６．２５ｐ
ｐｍの薬量でＩ（ａｃｅｒｖｕｌ　ｉｎａに対して完全
な活性及び１２゜５＝ｐｐｍの薬量−Ｑ　Ｅ、　ｔｅｎ
ｅｌｌａ　　に対して十分な活性を示す。また、上記化
合物は、家禽に対する毒性な評価するために試験すると
、約１００ｍｇ／ｋｇｃ体重）のＬＤ５ｏを示す。また
、１００ｐ　ｐｒｎの化合物Ｎｎ　２を含む家禽用飼料
を与えた若鶏では活性試験期間中は毒性現象は観察され
なかった。

比較の１」的で下肥の式 ａ：Ｘは−Ｎ　−ＯＨ基である（以下、化合物へ〇ハロ
フジノンのオキシム誘導体。これは英国特許第２．０５
７．４３９号に従う化合物に遊１゜゛ｒｔａ塩基である
）； ＋）　：Ｘ　＋；ｌ−二Ｎ−Ｍ−１２基Ｙ：　アル（コ
ｈ　ハ”２＜　１　）化合物ＩＪａ　１　（例５）であ
る）； Ｃ：Ｘは−Ｎ　−０−Ｃ２Ｉ−１５基である（以下、化
合物Ｂ。これはハロフジノンのエチルオキシム誘導体で
ある）； ｄ：Ｘは＝　Ｎ　−Ｎｌｌ　−Ｃ２１−Ｔ５である（こ
れは表１の化合物Ｎｎ２（例５）である）； ］二記ａ、ｂ及びＣの場合にはＲ１は■１であり、ｄの
場合ンこはＲ１はｃｒ−■、、である〕の化合物の抗コ
クシジューム活性を考慮する。

上記の化合物を上記の操作に従ってＥ、ｔｅｎｅｌｌａ
及びＥ、ａｃｅｒｖｕｌｉｎａに対する抗コクシジュー
ム活性を試験した。

Ｅ、　ｔｅｎｅｌｌａ　　に対する活性は考慮した薬量
での感染の防除率％として表わすが、Ｅ、ａｃｅｒｖｕ
ｌｉｎａに対する活性は排泄物中ののつｌ］：］、体の
存在を基準にして表わし、そして下記のように評価した
。

Ａ−不存在 Ｍ−極微な存在 ■）＝存在 手続袖市７ｊ１（方式） 昭和５８年１１月　１１」 猫′許庁長官　若　杉　和　夫　殿 事件の表示　昭和５８年　特願第１１１３８　　号補正
をする者 事件との関係　　　　　　　　　　　特許出願人名称　
　　ベテム・ソチェタ・ベル・アツイオニ代理人 補正命令通知のＥｌ付　昭和５８年１０月２５日−輔罪
牲→→青圃例呵ｇ騨皆順し・− １ｄｉ　＋ｌの対象 ｔｉｉ市の内容　　別紙の通１９ 明細占の浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式 （ここで、Ｒは０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ４アルコ
   ギシ、Ｃ５〜Ｃ４アルキルチ芽又はハロゲンであり、 ｎは０．１又は２であり、 Ｒ１は水素又は０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｊ（２は水
   素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、０３〜Ｃ６シクロアルキル又
   はフェニル（１個以上の０１〜Ｃ４アルキル又はハロゲ
   ン原子で置換されていてもよい）である） の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩。 ２）Ｒ１が水素又はメチルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）　　ｎが１であり、Ｒがキナゾリン−４−オン部分
   の６又は７位置にあり且つＣ１〜Ｃ４アルキル又はハロ
   ゲンを表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）　　Ｒが塩素又は臭素原子である特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物。 ５）　　ｎが２であり、Ｒがキナゾリン−４−オン部分
   の６及び７位置にあり且つそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキル
   又はハロゲンを表わす特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ６）Ｒが塩素及び臭素原子である特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ７）６−クロル−７−ブロム−３−［３−（３−ヒドロ
   キシ−２−ピペリジル）アセトニル〕−（３１，４）−
   キナゾリン−４−オンヒドラゾンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８）６−クロル−７−ブロム−Ｘ−（：５−（３−メト
   キシ−２−ピペリジル）アセトニル：］−（３Ｉ−１）
   −キナゾリン−４−オンエチルヒドラゾンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９）次式 （ここで、Ｒはｃ　−ｃ　　アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
   ４ コキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ又はハロゲンであり、 ｎは０．１スは２であり、 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒは水素、Ｃ
   〜Ｃアルキル、０３〜Ｃ６シク１　　　　　８ ０アルキル又はフェニル（１個以上の０１〜Ｃ４アルキ
   ル又はハロゲン原子で置換されていてもよい）ある） の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩を次式 （ここで、］’（、Ｒ’　　及びｎは前記の意味を有す
   る）の化合物と実質上等キル量の次式 ％式％ （ここでＲ２は前記の意味を有する） の化合物又はその塩をアルコール水溶液中で酸緩、：衝
   剤系の存在下に反応させることからなる前記化合物及び
   塩の製造法。 １０）反応がエタノール−水中でｐＨ４〜乙の酢酸−酢
   酸す）　ＩＪウム緩衝剤の存在下に行われる特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 （ここで、■（はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
   コキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ又は〕・ロゲンであり
   、 ｎは０．１又は２であり、 １（１は水素又は０１〜Ｃ４アルキルであり、１ｔ２　
   　は水素、０１〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアル
   キル又はフェニル（１個以上の０１〜Ｃ４アルキル又は
   ハロゲン原子で置換されていてもよい）である） の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩と不活性
   担体を含有する家畜及び飼育動物のコクシジューム症の
   予防駆除用組成物。 １２）活性成分としての次式 ］ （ここで、ＲはＣ〜Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル４ コキシ、０１〜Ｃ４アルキルチオ又はハロゲンであり、 ｎは０．１又は２であり、 Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素
   、０１〜Ｃ８アルキル、Ｃう〜Ｃ６シクロアルキル又は
   フェニル（１個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル又は〕・ロゲ
   ン原子で置換されていてもよ℃・）である） の化合物及びその獣医学上許容できる清との塩と不活性
   担体を含有する家禽のコクシジューム症の治療用組成物
   。