JPS5962584A - コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体 - Google Patents
コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体Info
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
症に対して活性なキナゾリノン誘導体、その用途及び製
造に関する。
造に関する。
米国特許第3, 3 2 0, 1 2 4号(アメリ
カンシアナミド社)は、次式 OR″ (ここで、■t+ は■(、ハロゲン、二1・口、ベ
ンゾ、アルギル、フェニル及びアルコキシでアリ、■(
11はヒドロ八・シ、アセトキシ及びアルコキシであり
、 rt +11はI(又はアルケノキシカルボニルである
)の化合物により示されるコクシジューム症に対する活
性を開示している。
カンシアナミド社)は、次式 OR″ (ここで、■t+ は■(、ハロゲン、二1・口、ベ
ンゾ、アルギル、フェニル及びアルコキシでアリ、■(
11はヒドロ八・シ、アセトキシ及びアルコキシであり
、 rt +11はI(又はアルケノキシカルボニルである
)の化合物により示されるコクシジューム症に対する活
性を開示している。
R111が11である式IIの化合物は、抗マラリア剤
として既知であって(米国特許第2.694.711号
(′アメリカンシアナミド社)、フエブリフジン(II
、I(’−H1R11=OH,I’tIll=H) (
これは中国原+71であってこの国の薬局方で抗マラリ
ア剤として用いられているジクロア・フエプリフガ(1
)ichroa febrifuga )の花に含まれ
る天然アルカロイドである)の抗マラリア活性を最適化
することによって得られた。
として既知であって(米国特許第2.694.711号
(′アメリカンシアナミド社)、フエブリフジン(II
、I(’−H1R11=OH,I’tIll=H) (
これは中国原+71であってこの国の薬局方で抗マラリ
ア剤として用いられているジクロア・フエプリフガ(1
)ichroa febrifuga )の花に含まれ
る天然アルカロイドである)の抗マラリア活性を最適化
することによって得られた。
式■の化合物の中でも、ルセルユクラフ社により開発さ
れたハロフジノン(■、]l、’ = 6− CI 。
れたハロフジノン(■、]l、’ = 6− CI 。
7− Br 、 n” =OH5R111−H) と
して知られている化合物は、家禽のコクシジューム症に
対してl庁に活性であることが証明されている。
して知られている化合物は、家禽のコクシジューム症に
対してl庁に活性であることが証明されている。
ハロフジノンは、非常に低い薬量でさえも高い抗コクシ
ジューム活性を持っているが、雛鳥に対シテ非常ニ毒性
テアル(LD5o−1Z6rn9/kg)という欠点が
ある。したがって、飼料への混合が完全に行われないと
、該化合物の離島への投与が不十分となり得るので、低
い薬量の使用は何らかの実際的な困雌を生じさせ、その
ために動物をコクシジューム症から保護できない。〜 他方、この不十分な投与の危険は、この化合物の家禽に
対する毒性の故にその薬量を過度に増加させることによ
って取り除くことはできない。
ジューム活性を持っているが、雛鳥に対シテ非常ニ毒性
テアル(LD5o−1Z6rn9/kg)という欠点が
ある。したがって、飼料への混合が完全に行われないと
、該化合物の離島への投与が不十分となり得るので、低
い薬量の使用は何らかの実際的な困雌を生じさせ、その
ために動物をコクシジューム症から保護できない。〜 他方、この不十分な投与の危険は、この化合物の家禽に
対する毒性の故にその薬量を過度に増加させることによ
って取り除くことはできない。
英国特許第2.057.439号(ヘキスト社)には、
米国特許第2.694.711号の化合物のいくつかの
誘導体及びその塩類が記載されており、その中にはオキ
シム誘導体もある。この化合物は、だに類によって伝染
される牛、山羊、羊などの病気であるタイシリア症の治
療に有用である。しかし、これらについて抗コクシジュ
ーム活性は開示されて℃・ない。
米国特許第2.694.711号の化合物のいくつかの
誘導体及びその塩類が記載されており、その中にはオキ
シム誘導体もある。この化合物は、だに類によって伝染
される牛、山羊、羊などの病気であるタイシリア症の治
療に有用である。しかし、これらについて抗コクシジュ
ーム活性は開示されて℃・ない。
したがって、本発明の目的の一つは、次式(ここで、R
はC1〜C4アルキル、01〜C4アルコキシ、01〜
C4アルキルチオ又はハロゲンであり、 nは0.1又は2であり、 It ’ は水素又はC4〜C4アルキルであり、R2
は水素、01〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルギ
ル又はフェニル(1個以上のC1〜C4アルキル又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい)である) の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩により表
わされる。
はC1〜C4アルキル、01〜C4アルコキシ、01〜
C4アルキルチオ又はハロゲンであり、 nは0.1又は2であり、 It ’ は水素又はC4〜C4アルキルであり、R2
は水素、01〜C8アルキル、C3〜C6シクロアルギ
ル又はフェニル(1個以上のC1〜C4アルキル又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい)である) の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩により表
わされる。
式Iの化合物は、高い抗コクシジューム活性と家禽に対
する低い毒性とを付与されている。
する低い毒性とを付与されている。
それらは、家庭の飼育動物、特に鳥類のコクシジューム
症の治療に用いることができる。したがって、有効量で
あるが非毒性量の式■の化合物を動物に投与することか
らなるコクシジューム症の治療法並びに活性成分として
式Iの化合物を含有する上記コクシジューム症治療法に
用いるための抗コクシジューム剤組成物も本発明の第二
の目的をなす。
症の治療に用いることができる。したがって、有効量で
あるが非毒性量の式■の化合物を動物に投与することか
らなるコクシジューム症の治療法並びに活性成分として
式Iの化合物を含有する上記コクシジューム症治療法に
用いるための抗コクシジューム剤組成物も本発明の第二
の目的をなす。
コクシジューム症にかかる動物は、主に羊、牛、山羊、
兎、豚であり、特に鳥類である。
兎、豚であり、特に鳥類である。
特に、家禽のコクシジューム症は、これらの鳥類の最も
重大な病気のうちの一つであって、しばしば処理しない
と短時間のうちに動物を死亡させるために飼育者にとっ
て相当な経済的損失を伴う。
重大な病気のうちの一つであって、しばしば処理しない
と短時間のうちに動物を死亡させるために飼育者にとっ
て相当な経済的損失を伴う。
鳥類にたかる主な原虫類(Coccidia ) の
うちでも、Eimeria属に属する寄生虫、特にIt
、tenella。
うちでも、Eimeria属に属する寄生虫、特にIt
、tenella。
1 ′:、 accrvulina 、 E
、 necatrix 、 E 、 br
unetti 。
、 necatrix 、 E 、 br
unetti 。
E 、 rnax ima及びその他の種があげられる
。
。
式Iの化合物は、家畜及び飼育動物、l持に家禽のコク
シジューム症の治療のために獣医学の分野で用いるのに
好適である。
シジューム症の治療のために獣医学の分野で用いるのに
好適である。
事実、それらは、良好な抗コクシジューム活性と雛鳥に
対する低い毒性とを併有する。さらに、それらの抗コク
シジューム活性は、予防的でも治療的でもあり、したが
ってコクシジューム症の防除も予防も可能にする。
対する低い毒性とを併有する。さらに、それらの抗コク
シジューム活性は、予防的でも治療的でもあり、したが
ってコクシジューム症の防除も予防も可能にする。
ハロフジノンに比較して、本発明の化合物はそれと匹敵
する抗コクシジューム活性を付与されており、そのうち
のいくつかはさらに有効であり、またわずかに劣るもの
もある。
する抗コクシジューム活性を付与されており、そのうち
のいくつかはさらに有効であり、またわずかに劣るもの
もある。
しかしプ、cがら、式■の化合物は、一般に、家禽に対
してはハロフジノンよりもはるかに毒性がない。
してはハロフジノンよりもはるかに毒性がない。
しかして、例えばハロフジノンのLD5oは17.6〜
/に9 (体重)であるが、式Iのいくつかの化合物の
LD5oは約1o o my/kg (体重)である。
/に9 (体重)であるが、式Iのいくつかの化合物の
LD5oは約1o o my/kg (体重)である。
家禽飼相中に約3 s pprnのノ・ロッジノンを加
えたものを与えた首、鳥は毒性の現象を示したが、式■
の化合物を64及び100 ppmの蘂ホ゛で投力して
も毒性は何ら生じなかった。
えたものを与えた首、鳥は毒性の現象を示したが、式■
の化合物を64及び100 ppmの蘂ホ゛で投力して
も毒性は何ら生じなかった。
このことは、非常に重要な1青色である。ソ、Cぜなら
ば、家禽のコクシジューム症の治療にあたっては、高い
毒性を持つ有効な化合物よりも、良好な活性と家禽に対
する低い毒性とを付与された化合物を利用することがし
ばしば好ましいからである。
ば、家禽のコクシジューム症の治療にあたっては、高い
毒性を持つ有効な化合物よりも、良好な活性と家禽に対
する低い毒性とを付与された化合物を利用することがし
ばしば好ましいからである。
L述したように、毒性の危険性なしに高い薬量の活性抗
コクシジューム剤を投与できる可能性により、特に家禽
のコクシジューム症の治療にあたって、不十分な投与の
危険を回避するように前記化合物と飼料との容易な且つ
均一な混合を達成することが可能となる。
コクシジューム剤を投与できる可能性により、特に家禽
のコクシジューム症の治療にあたって、不十分な投与の
危険を回避するように前記化合物と飼料との容易な且つ
均一な混合を達成することが可能となる。
実用にあたっては、式■の化合物は、好ましくは調合剤
又は組成物の形で動物に投与される。
又は組成物の形で動物に投与される。
獣医学用としては、調合剤又は組成物は、錠剤、顆粒、
ベレット、ペースト、粉末、溶液などの形態であってよ
く、活性成分としての有効であるが毒性でない賛の式I
の化合物、通常の製薬補助剤のような不活性の固体又は
液体状の担体又は栄養源物質、そして随意であるが、獣
医学分野で慣用されているその他の添加剤を含有する。
ベレット、ペースト、粉末、溶液などの形態であってよ
く、活性成分としての有効であるが毒性でない賛の式I
の化合物、通常の製薬補助剤のような不活性の固体又は
液体状の担体又は栄養源物質、そして随意であるが、獣
医学分野で慣用されているその他の添加剤を含有する。
所望ならば、調合剤又は組成物に対して、動物の健Al
j及び治療に有用な他の活性成分、例えば、ビタミン、
抗生物質、駆虫剤などを添加することができる。
j及び治療に有用な他の活性成分、例えば、ビタミン、
抗生物質、駆虫剤などを添加することができる。
家禽のコクシジュ、−ム症の治療にあたっては、式Iの
抗コクシジューム化合物は、好ましくは、飼料に混合し
て又は塩の、形で飲料水に溶解して動物に経口投与され
る。
抗コクシジューム化合物は、好ましくは、飼料に混合し
て又は塩の、形で飲料水に溶解して動物に経口投与され
る。
経口投与用としては、家禽用飼料と十分に混合し各は共
粉砕した顆粒又は粉末状の組成物を用いるのが便利であ
る。
粉砕した顆粒又は粉末状の組成物を用いるのが便利であ
る。
式■の化合物の動物への投与量は、各種の因子、例えば
、動物の種類、防除すべき感染、感染度、選ばれた投与
方法、考慮した式Iの化合物の特異的効能、考慮した化
合物に対する動物の耐性などに応じて決定される。
、動物の種類、防除すべき感染、感染度、選ばれた投与
方法、考慮した式Iの化合物の特異的効能、考慮した化
合物に対する動物の耐性などに応じて決定される。
一般に、家禽用の有効薬量は05〜2m9/に9(体重
)の範囲にあるが、これは家禽用飼料中では遊^1を塩
基について約5〜50 ppmの間の薬n;、に相当す
る。
)の範囲にあるが、これは家禽用飼料中では遊^1を塩
基について約5〜50 ppmの間の薬n;、に相当す
る。
これよりも多い奇も、動物に対する化合物の毒性と一致
するならば、用いられる。
するならば、用いられる。
本発明に従う特別の化合物は、nが1又は2であり、置
換基Rがキナゾリン部分の6及び(又は)7位置にあっ
てアルキル又はハロゲン原子、好4[しくは塩素及び臭
素原子を表わす式■の化合物である。
換基Rがキナゾリン部分の6及び(又は)7位置にあっ
てアルキル又はハロゲン原子、好4[しくは塩素及び臭
素原子を表わす式■の化合物である。
同様に、本発明に従う特別の化合物はR1が水素又はメ
チルであり、R2が水素、アルキル又は置換されていて
もよいフェニルであり、そしてR及びnが上で述べた通
りである化合物である。
チルであり、R2が水素、アルキル又は置換されていて
もよいフェニルであり、そしてR及びnが上で述べた通
りである化合物である。
式Iの化合物の特定の塩は、生即学的に許容できる酸と
の付加塩である。酸としては無機酸(塩化水素及び臭化
水素)、そして好ましくは有機弱酸(例えば乳酸、アセ
ツル酸、くえん酸及びステアリン酸)が含まれる。
の付加塩である。酸としては無機酸(塩化水素及び臭化
水素)、そして好ましくは有機弱酸(例えば乳酸、アセ
ツル酸、くえん酸及びステアリン酸)が含まれる。
式■の化合物は、米国特許第2.694.711号に従
う式■の対応化合物のヒドラゾン誘導体である。
う式■の対応化合物のヒドラゾン誘導体である。
式■の化合物の合成は、式■の適当な化合物(これは上
記の米国特許に記載の方法に従って製造することができ
ろ)を実質−に等モル量の次式%式% (ここでR2は式Iと同じ意味を有する)のヒドラジン
誘導体又はその塩と縮合させることによって行われる。
記の米国特許に記載の方法に従って製造することができ
ろ)を実質−に等モル量の次式%式% (ここでR2は式Iと同じ意味を有する)のヒドラジン
誘導体又はその塩と縮合させることによって行われる。
収率を高めるためには、わずかに過剰モルのヒドラジン
誘導体を用いるのが有用である。
誘導体を用いるのが有用である。
縮合は、不活性極性溶媒(例えばエタノール、ジメチル
ホルムアミド)中で酸触媒(例えば無機酸、酸性p H
を有する緩衝系、酸性樹脂)の存在下に行うことができ
る。
ホルムアミド)中で酸触媒(例えば無機酸、酸性p H
を有する緩衝系、酸性樹脂)の存在下に行うことができ
る。
縮合反応は、アルコール−水溶液中で酸性緩衝剤系の存
在下に、そして特にエタノール−水溶液中で4〜6のp
■■を有する酢酸と酢酸す) IJウムとからなる緩衝
剤の存在下に行うのが特に便利であることがわかった。
在下に、そして特にエタノール−水溶液中で4〜6のp
■■を有する酢酸と酢酸す) IJウムとからなる緩衝
剤の存在下に行うのが特に便利であることがわかった。
この方法は、所望生成物の高い収率並びに大規模な製造
に好適ならしめる結果を与える。
に好適ならしめる結果を与える。
式■の化合物の酸付加塩は、アルコールのような不活性
溶媒中で遊離塩基と選ばれた酸とを反応させるだけで製
造することができる。
溶媒中で遊離塩基と選ばれた酸とを反応させるだけで製
造することができる。
なお、ハロフジノンの場合には、ピペリジン環のtra
ns異性体、即しOH基がメチレン基に対してtran
s位置にある異性体が対応するcis異性体よりも高い
活性を付与されていることがわかった(例えばり、F、
Barringen他のJournal of Qr
ganicChemistry 3B、1937(19
73)を参照)。
ns異性体、即しOH基がメチレン基に対してtran
s位置にある異性体が対応するcis異性体よりも高い
活性を付与されていることがわかった(例えばり、F、
Barringen他のJournal of Qr
ganicChemistry 3B、1937(19
73)を参照)。
また、trans異性体に既に富む式■の化合物から出
発してtrans異性体が主体となっている式■の化合
物を得ることができる。このような式Hの化合物は、D
、F、 TLarringer他によりJournal
ofQrganic Chemistry 5
B 、 1 935(1975)に記載の方法
によって製造することができる。
発してtrans異性体が主体となっている式■の化合
物を得ることができる。このような式Hの化合物は、D
、F、 TLarringer他によりJournal
ofQrganic Chemistry 5
B 、 1 935(1975)に記載の方法
によって製造することができる。
本発明を例示するために下記の実施例を示す。
例1
次式
の化合物6−クロル−7−プロムー5−(3−(6−ヒ
ドロキシ−2−ピペリジン)アセトニル〕−(3H)−
キナゾリン−4−オンヒドラゾン〔化合物Nn1]の製
造 1.8gの6−クロル−7−ブロム−3−[3−(ろ−
ヒドロキシー2−ピペリジル)アセトニル〕−(3H,
)−キナゾリン−4−オン(米国特許第2、694.7
11号に記載のように製造)を200m1のエタノール
中で透明溶液が得られるまで加熱し プこ。
ドロキシ−2−ピペリジン)アセトニル〕−(3H)−
キナゾリン−4−オンヒドラゾン〔化合物Nn1]の製
造 1.8gの6−クロル−7−ブロム−3−[3−(ろ−
ヒドロキシー2−ピペリジル)アセトニル〕−(3H,
)−キナゾリン−4−オン(米国特許第2、694.7
11号に記載のように製造)を200m1のエタノール
中で透明溶液が得られるまで加熱し プこ。
この溶液に、50rnlのエタノールに溶解したLl、
25 mlのヒドラジン水和物と400〜500mg
ノス/l/ ホ7酸樹脂(商品名AJnberlist
15 Hとして知ら11ている物質を用いた)を加え
た。
25 mlのヒドラジン水和物と400〜500mg
ノス/l/ ホ7酸樹脂(商品名AJnberlist
15 Hとして知ら11ている物質を用いた)を加え
た。
反応混合物をわずかに還流させながら40時間加熱した
。既に30〜40分後に懸濁状生成物の生成を観察する
ことができた。
。既に30〜40分後に懸濁状生成物の生成を観察する
ことができた。
冷却後、樹脂をデカンテーションし、固形物をr別し、
約1:1の比のエタノールと水との混合物で洗った。
約1:1の比のエタノールと水との混合物で洗った。
乾・操後、0.7.9の所望生成物を白色固体(融点2
04〜205℃)を得た。
04〜205℃)を得た。
元素分析と”H−NMRスペクトルデータは所定の構造
と一致した。
と一致した。
赤外スペクトルデータは、17206m7” (νC=
0)の吸収帯の消失と1690(1rL−’ (□ j
−−N)の存在を示した。
0)の吸収帯の消失と1690(1rL−’ (□ j
−−N)の存在を示した。
例2
次式
%式%)
の化合物6−クロル−7−ブロム−5−[、s −(6
−メドキシー2−ピペリジル)アセトニル〕−(3H)
−キナゾリン−4−オンエチルヒドラゾン〔化合物1荀
2〕の製造 1gの6−クロル−7−ブロム−s−[3−(3−メト
キシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(3I−i )
−キナゾリン−4−オン(米国特許第2.6 ’94,
711号に記載のように製造)を200m1のエタノー
ルに溶解してなる溶液に、09gσ〕エチルヒドラジン
しゆう酸塩と085gの酢酸ナトリウムを15dの水に
溶解してなる溶液を加えた。
−メドキシー2−ピペリジル)アセトニル〕−(3H)
−キナゾリン−4−オンエチルヒドラゾン〔化合物1荀
2〕の製造 1gの6−クロル−7−ブロム−s−[3−(3−メト
キシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(3I−i )
−キナゾリン−4−オン(米国特許第2.6 ’94,
711号に記載のように製造)を200m1のエタノー
ルに溶解してなる溶液に、09gσ〕エチルヒドラジン
しゆう酸塩と085gの酢酸ナトリウムを15dの水に
溶解してなる溶液を加えた。
この混合物を加熱還流し、反応の進行を薄層クロマトグ
ラフィー(アルミナ層、溶媒:容量で9:1の比のクロ
ロホルム−メタノール)により微量の出発ケトンしか観
察されるにすぎなくなるまで(約40時間)追跡した。
ラフィー(アルミナ層、溶媒:容量で9:1の比のクロ
ロホルム−メタノール)により微量の出発ケトンしか観
察されるにすぎなくなるまで(約40時間)追跡した。
反応混合物は懸濁状の固体を含有したが、これをf別し
、約1:1の比のエタノール−水で洗った。
、約1:1の比のエタノール−水で洗った。
Q、 5 jJ (’)所望生成物(白色固体、融点−
205元素分析及び’H−NMRスペクトルデータは所
定の構造と一致した。
205元素分析及び’H−NMRスペクトルデータは所
定の構造と一致した。
例6
製造を例1に記載した化合物を下記の方法によっても製
造した。
造した。
5gの6−クロル−7−プロムー3−(s−(6−ヒド
ロキシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(5I−I
)−キナゾリン−4−オンを5omlのエタノールと5
0m1の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤溶液(pH6)と
の混合物に溶解した。この溶液に2 mlのヒドラジン
水和物を加えた。添加して48時間後に溶媒を除去し、
残留物をN、IOHOH溶水溶液り塩基性p Hとなる
まで処理した。
ロキシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(5I−I
)−キナゾリン−4−オンを5omlのエタノールと5
0m1の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝剤溶液(pH6)と
の混合物に溶解した。この溶液に2 mlのヒドラジン
水和物を加えた。添加して48時間後に溶媒を除去し、
残留物をN、IOHOH溶水溶液り塩基性p Hとなる
まで処理した。
未溶解の生成物をr過により集めて4.8gの所望生成
物を得た。そのIR及び H−NMRスペクトルデータ
は化合物N[11(例1を参照)のものと一致した。
物を得た。そのIR及び H−NMRスペクトルデータ
は化合物N[11(例1を参照)のものと一致した。
メタノールから再結晶した試料は214℃(分解)の融
点を示した。
点を示した。
例4
XjJJ造を例1に記載した化合物(化合物Nα1)の
大B1.模i、’iJ造を次のように行った。
大B1.模i、’iJ造を次のように行った。
温度調節系と機械内債、拌機とを備えた5001の容量
のエナメル張りした反応器に 1001の95%エタノール、 1okgの6−クロル−7−ブロム−3−〔3−(6−
ヒドロキシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(51−
■)−キナゾリン−4−オン、100ゴの緩衝剤水溶液
(酢酸−酢酸ナトリウム、pH4,5> を装入した。
のエナメル張りした反応器に 1001の95%エタノール、 1okgの6−クロル−7−ブロム−3−〔3−(6−
ヒドロキシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(51−
■)−キナゾリン−4−オン、100ゴの緩衝剤水溶液
(酢酸−酢酸ナトリウム、pH4,5> を装入した。
混合物をかきまぜて透明溶液を得、この溶液に40℃で
かきまぜた。反応の過程を反応器から周期的に取出した
試料の分析(HP L ’C又はTLCにより追跡した
。
かきまぜた。反応の過程を反応器から周期的に取出した
試料の分析(HP L ’C又はTLCにより追跡した
。
約17時間後に出発物質(キナゾリン−4−,4ン誘導
体)は微量で存在するにすぎなかった。
体)は微量で存在するにすぎなかった。
揮発性物質(エタノール、水及び酢酸の一音1を真空下
に除去し、これを集め、そして次の製造に用いる。
に除去し、これを集め、そして次の製造に用いる。
残留物を61(gのNa(M−Iを含有する氷水201
を加えて中和すると反応器は完全に冷却した。
を加えて中和すると反応器は完全に冷却した。
固形沈殿を沢別しくフィルタープレス)、脱塩水(約6
01)で中性p I−(となるまで洗い、乾燥した。
01)で中性p I−(となるまで洗い、乾燥した。
これにより、例1又は3におけるように製造した化合物
と同じスペクトルデータな有する化合物Nu 1が91
5%収率(導入したキナゾリン−4−オン誘導体を基に
計算)で得られた。
と同じスペクトルデータな有する化合物Nu 1が91
5%収率(導入したキナゾリン−4−オン誘導体を基に
計算)で得られた。
例5
例6に記載の方法に従い、適当なキナゾリン−4−オン
誘導体とヒドラジン誘導体とから出発し1 で操作す
ることにより下記の表1に記載の式■の) 化合物を
製造した。
誘導体とヒドラジン誘導体とから出発し1 で操作す
ることにより下記の表1に記載の式■の) 化合物を
製造した。
表1
次式の化合物(1)
6)
表1の注
il+ 全ての化合物の元素分析及び’H−NMRス
ペクトルデータは帰属された構造と一致。
ペクトルデータは帰属された構造と一致。
f2)mp−融点。化合物は示した温度で分解。
f:T)TR−赤外スペクトルデーク:、意義のある吸
収帯のみを記載。
収帯のみを記載。
(4)化合物1’Jn 1の製造は例1又は6に詳述。
(5) 化合物Nl]、 2の+i7J造は例2に詳
述。
述。
例6
インビボでの抗コクシジューム活性の決定5羽を−グル
ープとする生後1週間のRanger種の幼鶏に、55
00個のEimeria tenellaの胞子化した
のり胞体(オーシスト)と5000 個のt;i+ne
ria acervulina の胞子化したのう胞
体との混合物を感染させた。被検化合物は、ビタミン1
くが少く且つ他の添加剤を含有しない家禽用飼料(LD
5)との混合物状で所定の薬量で投与した。
ープとする生後1週間のRanger種の幼鶏に、55
00個のEimeria tenellaの胞子化した
のり胞体(オーシスト)と5000 個のt;i+ne
ria acervulina の胞子化したのう胞
体との混合物を感染させた。被検化合物は、ビタミン1
くが少く且つ他の添加剤を含有しない家禽用飼料(LD
5)との混合物状で所定の薬量で投与した。
幼鶏にはそのように調製した飼料を任意にカえるが、こ
れは感染の1日前から開始し、さらに5日間行った。
れは感染の1日前から開始し、さらに5日間行った。
対照例としては、感染させない未処理の若鶏及び感染さ
せた未処理の若かを用いた。
せた未処理の若かを用いた。
Eimeria tenelluに対する活性の評価は
感染させて5日間後に病変の存在を確認することによっ
て行ったが、Eimeria acervulina
に対する活性は感染させて5日後に排泄物中ののう胞
体の存在を確認することによって評価した。
感染させて5日間後に病変の存在を確認することによっ
て行ったが、Eimeria acervulina
に対する活性は感染させて5日後に排泄物中ののう胞
体の存在を確認することによって評価した。
上記の方法に従ってE;imeria tenella
及びEimeria acervulina に対し
て試験した本発明の化合物は、非常に低い薬量でも高い
活性を示した。
及びEimeria acervulina に対し
て試験した本発明の化合物は、非常に低い薬量でも高い
活性を示した。
例えば、化合物No、2(例2を参照)は、6.25p
pmの薬量でI(acervul inaに対して完全
な活性及び12゜5=ppmの薬量−Q E、 ten
ella に対して十分な活性を示す。また、上記化
合物は、家禽に対する毒性な評価するために試験すると
、約100mg/kgc体重)のLD5oを示す。また
、100p prnの化合物Nn 2を含む家禽用飼料
を与えた若鶏では活性試験期間中は毒性現象は観察され
なかった。
pmの薬量でI(acervul inaに対して完全
な活性及び12゜5=ppmの薬量−Q E、 ten
ella に対して十分な活性を示す。また、上記化
合物は、家禽に対する毒性な評価するために試験すると
、約100mg/kgc体重)のLD5oを示す。また
、100p prnの化合物Nn 2を含む家禽用飼料
を与えた若鶏では活性試験期間中は毒性現象は観察され
なかった。
比較の1」的で下肥の式
a:Xは−N −OH基である(以下、化合物へ〇ハロ
フジノンのオキシム誘導体。これは英国特許第2.05
7.439号に従う化合物に遊1゜゛rta塩基である
); +) :X +;l−二N−M−12基Y: アル(コ
h ハ”2< 1 )化合物IJa 1 (例5)であ
る); C:Xは−N −0−C2I−15基である(以下、化
合物B。これはハロフジノンのエチルオキシム誘導体で
ある); d:Xは= N −Nll −C21−T5である(こ
れは表1の化合物Nn2(例5)である); ]二記a、b及びCの場合にはR1は■1であり、dの
場合ンこはR1はcr−■、、である〕の化合物の抗コ
クシジューム活性を考慮する。
フジノンのオキシム誘導体。これは英国特許第2.05
7.439号に従う化合物に遊1゜゛rta塩基である
); +) :X +;l−二N−M−12基Y: アル(コ
h ハ”2< 1 )化合物IJa 1 (例5)であ
る); C:Xは−N −0−C2I−15基である(以下、化
合物B。これはハロフジノンのエチルオキシム誘導体で
ある); d:Xは= N −Nll −C21−T5である(こ
れは表1の化合物Nn2(例5)である); ]二記a、b及びCの場合にはR1は■1であり、dの
場合ンこはR1はcr−■、、である〕の化合物の抗コ
クシジューム活性を考慮する。
上記の化合物を上記の操作に従ってE、tenella
及びE、acervulinaに対する抗コクシジュー
ム活性を試験した。
及びE、acervulinaに対する抗コクシジュー
ム活性を試験した。
E、 tenella に対する活性は考慮した薬量
での感染の防除率%として表わすが、E、acervu
linaに対する活性は排泄物中ののつl]:]、体の
存在を基準にして表わし、そして下記のように評価した
。
での感染の防除率%として表わすが、E、acervu
linaに対する活性は排泄物中ののつl]:]、体の
存在を基準にして表わし、そして下記のように評価した
。
A−不存在
M−極微な存在
■)=存在
手続袖市7j1(方式)
昭和58年11月 11」
猫′許庁長官 若 杉 和 夫 殿
事件の表示 昭和58年 特願第11138 号補正
をする者 事件との関係 特許出願人名称
ベテム・ソチェタ・ベル・アツイオニ代理人 補正命令通知のEl付 昭和58年10月25日−輔罪
牲→→青圃例呵g騨皆順し・− 1di +lの対象 tii市の内容 別紙の通19 明細占の浄書(内容に変更なし)
をする者 事件との関係 特許出願人名称
ベテム・ソチェタ・ベル・アツイオニ代理人 補正命令通知のEl付 昭和58年10月25日−輔罪
牲→→青圃例呵g騨皆順し・− 1di +lの対象 tii市の内容 別紙の通19 明細占の浄書(内容に変更なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次式 (ここで、Rは01〜C4アルキル、C4〜C4アルコ
ギシ、C5〜C4アルキルチ芽又はハロゲンであり、 nは0.1又は2であり、 R1は水素又は01〜C4アルキルであり、J(2は水
素、C1〜C8アルキル、03〜C6シクロアルキル又
はフェニル(1個以上の01〜C4アルキル又はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい)である) の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩。 2)R1が水素又はメチルである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 3) nが1であり、Rがキナゾリン−4−オン部分
の6又は7位置にあり且つC1〜C4アルキル又はハロ
ゲンを表わす特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4) Rが塩素又は臭素原子である特許請求の範囲第
3項記載の化合物。 5) nが2であり、Rがキナゾリン−4−オン部分
の6及び7位置にあり且つそれぞれC1〜C4アルキル
又はハロゲンを表わす特許請求の範囲第2項記載の化合
物。 6)Rが塩素及び臭素原子である特許請求の範囲第5項
記載の化合物。 7)6−クロル−7−ブロム−3−[3−(3−ヒドロ
キシ−2−ピペリジル)アセトニル〕−(31,4)−
キナゾリン−4−オンヒドラゾンである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 8)6−クロル−7−ブロム−X−(:5−(3−メト
キシ−2−ピペリジル)アセトニル:]−(3I−1)
−キナゾリン−4−オンエチルヒドラゾンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 9)次式 (ここで、Rはc −c アルキル、C1〜C4アル
4 コキシ、C1〜C4アルキルチオ又はハロゲンであり、 nは0.1スは2であり、 Rは水素又はC1〜C4アルキルであり、Rは水素、C
〜Cアルキル、03〜C6シク1 8 0アルキル又はフェニル(1個以上の01〜C4アルキ
ル又はハロゲン原子で置換されていてもよい)ある) の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩を次式 (ここで、]’(、R’ 及びnは前記の意味を有す
る)の化合物と実質上等キル量の次式 %式% (ここでR2は前記の意味を有する) の化合物又はその塩をアルコール水溶液中で酸緩、:衝
剤系の存在下に反応させることからなる前記化合物及び
塩の製造法。 10)反応がエタノール−水中でpH4〜乙の酢酸−酢
酸す) IJウム緩衝剤の存在下に行われる特許請求の
範囲第9項記載の方法。 (ここで、■(はC1〜C4アルキル、C1〜C4アル
コキシ、C1〜C4アルキルチオ又は〕・ロゲンであり
、 nは0.1又は2であり、 1(1は水素又は01〜C4アルキルであり、1t2
は水素、01〜C8アルキル、C5〜C6シクロアル
キル又はフェニル(1個以上の01〜C4アルキル又は
ハロゲン原子で置換されていてもよい)である) の化合物及びその獣医学上許容できる酸との塩と不活性
担体を含有する家畜及び飼育動物のコクシジューム症の
予防駆除用組成物。 12)活性成分としての次式 ] (ここで、RはC〜Cアルキル、C1〜C4アル4 コキシ、01〜C4アルキルチオ又はハロゲンであり、 nは0.1又は2であり、 R1は水素又はC1〜C4アルキルであり、R2は水素
、01〜C8アルキル、Cう〜C6シクロアルキル又は
フェニル(1個以上のC1〜C4アルキル又は〕・ロゲ
ン原子で置換されていてもよ℃・)である) の化合物及びその獣医学上許容できる清との塩と不活性
担体を含有する家禽のコクシジューム症の治療用組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22245A/82 | 1982-07-06 | ||
IT22245/82A IT1155358B (it) | 1982-07-06 | 1982-07-06 | Derivati chinazolinonici attivi contro la coccidiosi |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5962584A true JPS5962584A (ja) | 1984-04-10 |
Family
ID=11193588
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58121138A Pending JPS5962584A (ja) | 1982-07-06 | 1983-07-05 | コクシジユ−ム症に対して活性なキナゾリノン誘導体 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0098589B1 (ja) |
JP (1) | JPS5962584A (ja) |
AT (1) | ATE31306T1 (ja) |
AU (1) | AU555901B2 (ja) |
BR (1) | BR8303629A (ja) |
CA (1) | CA1250576A (ja) |
DE (1) | DE3374864D1 (ja) |
ES (1) | ES523853A0 (ja) |
HU (1) | HU191537B (ja) |
IL (1) | IL69188A (ja) |
IT (1) | IT1155358B (ja) |
MX (1) | MX7200E (ja) |
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US4762838A (en) * | 1985-08-30 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
US4725599A (en) * | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
US4849518A (en) * | 1987-06-22 | 1989-07-18 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
US4920224A (en) * | 1988-03-24 | 1990-04-24 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
CN1304391C (zh) * | 2004-02-06 | 2007-03-14 | 上海因诺生化科技有限公司 | 氢溴酸常山酮的制备方法 |
US8357692B2 (en) | 2010-06-20 | 2013-01-22 | Washington University | Methods of treatment of bone degenerative diseases |
WO2019237125A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | The General Hospital Corporation | Inhibitors of prolyl-trna-synthetase |
Family Cites Families (5)
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---|---|---|---|---|
US2320124A (en) * | 1941-01-18 | 1943-05-25 | Colonial Radio Corp | Radio receiver for horizontally polarized waves |
BE505711A (ja) * | 1950-09-09 | |||
US2694711A (en) * | 1952-12-02 | 1954-11-16 | American Cyanamid Co | Quinazolone antimalarial compounds |
US4352804A (en) * | 1978-07-25 | 1982-10-05 | Acf Chemiefarma Nv | Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE2934069A1 (de) * | 1979-08-23 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Mittel gegen theileriosen und seine verwendung. |
-
1982
- 1982-07-06 IT IT22245/82A patent/IT1155358B/it active
-
1983
- 1983-07-05 MX MX8310685U patent/MX7200E/es unknown
- 1983-07-05 EP EP83106565A patent/EP0098589B1/en not_active Expired
- 1983-07-05 DE DE8383106565T patent/DE3374864D1/de not_active Expired
- 1983-07-05 AT AT83106565T patent/ATE31306T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 NZ NZ204816A patent/NZ204816A/en unknown
- 1983-07-05 HU HU832422A patent/HU191537B/hu unknown
- 1983-07-05 AU AU16555/83A patent/AU555901B2/en not_active Ceased
- 1983-07-05 CA CA000431778A patent/CA1250576A/en not_active Expired
- 1983-07-05 ES ES523853A patent/ES523853A0/es active Granted
- 1983-07-05 JP JP58121138A patent/JPS5962584A/ja active Pending
- 1983-07-06 US US06/511,264 patent/US4632926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-06 BR BR8303629A patent/BR8303629A/pt unknown
- 1983-07-08 IL IL69188A patent/IL69188A/xx unknown
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Publication number | Publication date |
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ATE31306T1 (de) | 1987-12-15 |
AU1655583A (en) | 1984-01-12 |
IT8222245A0 (it) | 1982-07-06 |
IL69188A (en) | 1987-03-31 |
CA1250576A (en) | 1989-02-28 |
EP0098589B1 (en) | 1987-12-09 |
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ES8500263A1 (es) | 1984-11-01 |
HU191537B (en) | 1987-03-30 |
IL69188A0 (en) | 1983-11-30 |
IT1155358B (it) | 1987-01-28 |
AU555901B2 (en) | 1986-10-16 |
US4632926A (en) | 1986-12-30 |
MX7200E (es) | 1987-12-23 |
NZ204816A (en) | 1985-08-16 |
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