CN1304391C - 氢溴酸常山酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域。本发明公开了一种氢溴酸常山酮的制备方法。本发明以间氯甲苯、间羟基吡啶为原料分别合成7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮和2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯两个重要的中间体，这两个中间体再经过缩合、水解、脱甲基等即可得到产物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体涉及一种氢溴酸常山酮的制备方法。
背景技术
氢溴酸常山酮(halofuginone hydrobromide)化学名为：7-溴-6氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮属于天然生物碱。最早作为兽药使用，在抗家禽球虫病方面有独特的功效。其化学结构式为：
美国氰胺公司(American Cyeanamide Co.)在20世纪60年代对氢溴酸常山酮进行了全合成，见文献美国专利(USP3320124、2775597)，现在由德国赫司特公司生产，商品名“速丹”。
1991年以色列Agricultural Research Organization和HadasitMedical Research & Development的研究人员发现(USP5449678)；氢溴酸常山酮是特异性的α1(1)型胶原蛋白的合成抑制剂。此后以色列的Collgard Biopharmaceutieals Inc。把常山酮发展成为治疗抗纤维化新药(Tempostatin)。
在氢溴酸常山酮的制备方法中，中间体7-溴-6氯-(3H)-喹啉酮的合成在文献USP 3320124有所报道，但该方法使用的起始原料6-溴靛红不易得到，制备该原料的步骤繁琐。另一中间体2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯的合成在文献J.Org.Chem.1955；2：141.(B.R.Baker & Francis J.McEvoy)。
2-乙酰基呋喃在高压条件、氨水存在下，发生扩环反应得到2-甲基-3-羟基吡啶，然后使用三甲基苄基氯化铵进行甲基化，然后在苯基锂的作用下，脱去2-甲基上的氢，再与乙醛反应，得到2-(2’-羟丙基)-3-甲氧基吡啶，该化合物在铂催化剂的存在下加氢还原，得到哌啶衍生物，其上面的羟基被三氧化铬氧化，得到酮化合物，然后酮的α-氢溴代，最后把氨基保护，形成羧酸烯丙基酯。但该工艺2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸烯丙基酯的合成在工业化时将有诸多障碍，尤其是使用苯基锂大大地降低其工业可行性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，研究设计原料易得，制备简便得方法。
本发明提供了一种氢溴酸常山酮的制备方法，该方法包括下列步骤：
7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮与2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯缩合、水解、脱甲基得到氢溴酸常山酮，即在室温-15℃，7溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮溶于20-60ml甲醇或乙醇，加入0.135-0.3mol的固体甲醇钠或乙醇钠，滴加9-12mmol 2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯及25-60ml甲醇溶液，搅拌3-6小时，减压除去溶剂，残余物加水，再用氯仿或卤代烃溶液萃取，除去溶剂，残余油与浓氢溴酸加热回流，除去溶剂，加乙醇回流0.5-1.5小时，过滤，重结晶制得。
反应式一：
本发明制备方法的中间体7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮，由下列步骤制得：
由间氯甲苯为原料，0.8-2.0mol三氯化铁为催化剂，与300-500ml溴丁烷及1.8-4.0mol溴溴化得到2，4-二溴-5-氯甲苯；通过高锰酸钾、重铬酸钾或二氧化镁氧化将甲基转变为羧基，得到2，4-二溴-5-氯苯甲酸；后者在14mmol氧化亚铜存在下与氨水或氨气反应，选择性将其邻位溴氨化，得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸；再使用甲酰胺在DMF溶液中环化得到7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮，
反应式二：
本发明制备方法得中间体2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，由下列步骤制得：
由间羟基吡啶为原料，在甲醛和二甲胺水溶液中，生成2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶，与乙酸酐反应得到2-羟甲基-3-羟基吡啶双醋酸酯，与氢溴酸反应得到2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐，再与苯基三甲基氯化铵作用生成2-溴甲基-3-甲氧基吡啶氢溴酸盐，与金属锂反应后，再与乙腈作用，用酸水解得到2-(2-氧代丙基)3-甲氧基吡啶，选择性氢化得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶，溴化后，在碱性条件下与氯甲酸乙酯作用得到2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，即：
(1)2-二甲胺甲基-3-羟基吡啶的合成：
3-羟基吡啶与0.44-1.0mol 33％二甲胺、0.38-0.84mol 35％甲醛和水混合，加热回流2-4小时，减压蒸馏收集12mmHg、110-120℃的馏分，冷却制得产品；
(2)2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐的合成：
2-二甲胺基甲基-3-羟基吡啶加入0.3-0.68mol乙酸酐、丙酸酐或脂肪酸酸酐，加热回流1.5-2小时，除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，脱色，减压除去溶剂，加入0.3-0.66mol重蒸溴化氢、氢溴酸气体或氢溴酸乙酸溶液，加热回流2-4小时，除去溶剂，重结晶制得产品；
(3)2-溴甲基-3-甲氧基吡啶制备：
2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐悬浮与90-200ml氯仿或卤代烃溶剂中，加入二乙胺或二乙胺卤代烃溶液，回流1-3小时，除去溶剂，残余物溶于水，碳酸氢钠中和至中性，蒸去水，用丙酮或丁酮提取残余物，浓缩，固体溶于60-140ml DMF中，加入50-110mmol甲醇钠和50-110mmol苯基三甲基氯化铵，回流4小时，冷却除去固体，加入乙酸酐，加热回流2-4小时，除去溶剂，加入浓氢溴酸回流2-3小时，蒸除氢溴酸，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，蒸除溶剂得到产品；
(4)2-丙酮基-3-甲氧基吡啶制备：
-15℃-0℃下，在氯气保护下，2-溴甲基-3-甲氧基吡啶溶于正已烷、正戊烷或石油醚，加入0.14mol锂，搅拌，加入60-140mmol乙腈正己烷溶液，室温搅拌48小时，加水及6N盐酸，取水层，氢氧化钠调至pH8，二氯甲烷萃取二次，合并萃取液、除去溶剂得到产品；
(5)2-丙酮基-3-甲氧基呱啶制备：
2-丙酮基-3-甲氧基吡啶与24mmol三氟醋酸或醋酸，溶于THF，加入2-10％铑-碳氢化催化，常压通氢3-5小时，除催化剂，减压浓缩，残余物溶于水，氢氧化钠调节pH9-10，二氯甲烷萃取，干燥，蒸除溶剂得到产品；
(6)2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯制备：
2-丙酮基-3-甲氧基呱啶溶于醋酸与浓氢溴酸的醋酸溶液，加入溴醋酸溶液，搅拌3-5小时，减压除去醋酸，残余物溶于氯仿或卤代烃溶液，冷却至-5-0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液和氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸丁酯的氯仿溶液，搅拌1-3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液和氯甲酸乙酯的氯仿溶液，搅拌，除去氯仿层，盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，除去氯仿得产品，
反应式三：
参照文献EP 0551632的路线，使用十分易得的原料、通过常规的反应过程，得到重要的中间化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸，然后再与甲酰胺环合得到7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮。并对文献EP 0551632进行了改进，不使用价格较为昂贵的醋酸钴和醋酸锰为催化剂，而是使用更为常见的高锰酸钾氧化剂获得了良好的效果。
本发明原料易得、工艺条件切实可行，避开使用苯基锂，为大规模工业化生产提供了可能性。
具体实施方式
实施例1
1)2，4-二溴-5-氯甲苯
在0℃(0-5℃)搅拌下，126.5g间氯甲苯(1mol)和10g无水三氯化铁与350ml溴丁烷形成的悬浮液中，滴加320g(2.0mol)溴，约1.5小时内滴完，再在0℃(0-5℃)继续反应1(1-3)小时，然后用250ml水分两次洗涤，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥后，进行蒸馏，回收溴丁烷，残余物用少量石油醚洗涤，得固体270g为粗品，熔点68～74℃，用60～90℃石油醚重结晶，得到214g固体，熔点92～95℃，得率为75％。
2)2，4-二溴-5-氯苯甲酸
57g2，4-二溴-5-氯甲苯(0.2mol)和75g高锰酸钾和600ml水，缓慢加热沸腾回流，同时搅拌至紫色褪尽，再继续反应约3(3-5)小时，用薄层层析跟踪，至反应基本结束。加入少量硫酸，酸化至PH＝2(1-3)，过滤，滤饼干燥后加入300ml水和30ml30％氢氧化钠溶液，搅拌加热至70℃(70-80℃)，趁热过滤，用少量活性炭吸附至澄清。然后加入浓盐酸酸化至PH＝1，冷却至室温，沉淀过滤，得到粗品，用甲苯重结晶，得到44.0g，得率为70％。
3)2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸
在室温及氮气保护下，向2.0g氧化亚铜(0.014mol)与90ml浓氨水形成的悬浮液中，加入44g 2，4-二溴-5-氯苯甲酸(0.14mol)110ml浓氨水与120ml醋酸乙酯形成的混合液，期间反应温度升至35℃(35-40℃)，然后在30℃(25-30℃)搅拌3(3-5)小时，随后加入8.1gEDTA，并用盐酸调节PH＝3.1(3.0-3.5)，然后把乙酸乙酯蒸出，冷却得到棕黄色固体，干燥约33.0g，熔点250～252℃，得率为93％。
4)7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮
33g2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸(0.13mol)和70ml甲酰胺溶解于80mlDMF中，该溶液加热回流16(12-18)小时，然后冷却，得到沉淀，过滤，用少量乙醇洗涤，用乙二醇单甲醚重结晶，得到棕黄色晶体24.0g，得率为67％。
实施例2
1)2-二甲胺基甲基-3-羟基吡啶的合成
41g 3-羟基吡啶(0.43mol)、67ml 33％二甲胺(0.49mol)、35ml35％甲醛(0.42mol)和65ml水混合，该溶液加热回流2(2-4)小时，减压蒸馏收集12mmHg、110～120℃之间的馏分，冷却后得到淡黄色至淡青色固体45.0g，熔点56～59℃，得率为68％。
2)2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐的合成
10g 2-二甲胺基甲基-3-羟基吡啶(0.065mol)加入35ml乙酸酐(0.34mol)中，该溶液加热回流1.5～2小时，减压蒸出乙酸酐和生成的乙酸。用乙酸乙酯50ml溶解残余物，活性炭脱色处理，减压蒸出乙酸乙酯，加入重蒸溴化氢60ml(0.33mol)，加热回流2(2-4)小时，常压蒸出氢溴酸45ml，冷却后过滤，用丙酮洗涤，甲醇和乙醚重结晶后，得到灰色固体10.0g，熔点182～187℃，得率为56％。
3)2-溴甲基-3-甲氧基吡啶
10g 2-溴甲基-3-羟基吡啶氢溴酸盐(53mmol)悬浮于100ml氯仿中，12g二乙胺慢慢加入，混合物升温，固体逐渐溶解，回流1.5(1-3)小时，将溶剂蒸除，把残余物溶于水，然后用碳酸氢钠中和至中性，并将水分蒸干，用丙酮提取残余物，然后将丙酮浓缩，将得到的固体溶于70(70-100)ml DMF，加入3g甲醇钠固体(55mmol)和18g苯基三甲基氯化铵(55mmol)，回流4小时，溶液冷却，过滤去除固体，加入40ml乙酸酐，加热回流2(2-4)小时，减压下将溶剂除去，然后再加入浓氢溴酸60ml，回流1.5(2-3)小时，蒸除氢溴酸，用固体碳酸氢钠调节至中性，用氯仿萃取，蒸除氯仿得到油状物6.5g，得率65％。
4)2-丙酮基-3-甲氧基吡啶
在氮气保护，0℃(-15-0℃)下，10.1g油状物(50mmol)溶于60ml正己烷，1g锂(140mmol)，搅拌，直至银灰色的锂消失，出现淡紫色的悬浮物，然后逐渐加入3g乙腈(70mmol)20ml正己烷溶液，滴完后，让体系逐渐回至室温，然后室温搅拌48小时，再加入40ml水，其后用6N盐酸约35ml，体系分层，取水层，并用固体氢氧化钠调至pH8，用40ml二氯甲烷提取，水层再用2×30ml二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，蒸出回收二氯甲烷，得到黄棕色油状物6g，即为2-丙酮基-3-甲氧基吡啶，得率72％。
5)2-丙酮基-3-甲氧基哌啶
在室温下，3.3g 2-丙酮基-3-甲氧基吡啶(20mmol)和2.7g三氟醋酸(24mmol)，溶于100mlTHF，加入3.8g 5％铑-碳氢化催化剂，常压通氢，约3(3-5)小时后，过滤催化剂，溶液减压浓缩，残余物溶于50ml水中，用20％氢氧化钠溶液调节至pH10(9-10)，然后用3×80ml二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，蒸除溶剂，得到黄色油状物1.8g，即为2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。
6)2-(溴丙酮基)-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯
室温下，1.5g(9mmol)2-丙酮基-3-甲氧基哌啶溶于6ml醋酸与5ml浓氢溴酸的10ml醋酸溶液混合，加入2g溴10ml醋酸溶液，滴完后再搅拌3(3-5)小时，然后减压蒸除醋酸，残余物溶于30ml氯仿，然后冷却至0℃(-5-0℃)，加入40ml饱和碳酸氢钠溶液和1.1g氯甲酸乙酯的5ml氯仿溶液，混合物搅拌2(1-3)小时，再用15ml饱和碳酸氢钠溶液和1.1g氯甲酸乙酯的5ml氯仿溶液，再搅拌2小时，分离氯仿层，用2×30ml1N盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除氯仿，得到产物2.7g，2-(3-溴代-2-氧代丙基)-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯。
实施例3
氢溴酸常山酮的合成
在室温下(或15℃)，2.6g 7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮(10mmol)溶于30ml甲醇，再加入8g固体甲醇钠(0.15mol)，滴加3.2g 2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸乙酯(10mmol)30ml甲醇溶液，然后搅拌4(3-6)小时，减压除去溶剂，残余物中加入30ml水，再用3×50ml氯仿萃取，氯仿层干燥，减压蒸除氯仿，得到深棕色的粘性油，将该油与20ml浓氢溴酸加热回流2小时，溶液蒸发至干，加入30ml乙醇加热回流30分钟(0.5-1.5小时)，过滤，干燥，得粗品3.0g，重结晶得到2.1g，得率41％，熔点247℃。
Claims (1)
1.一种氢溴酸常山酮的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
7-溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮与2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯缩合、水解、脱甲基得到氢溴酸常山酮，即在室温-15℃，7溴-6-氯-4(3H)-喹啉酮溶于甲醇或乙醇，加入固体甲醇钠或乙醇钠，滴加2-溴丙酮基-3-甲氧基呱啶羧酸乙酯及甲醇溶液，搅拌3-6小时，减压除去溶剂，残余物加水，再用氯仿或卤代烃溶液萃取，除去溶剂，残余油与浓氢溴酸加热回流，除去溶剂，加乙醇回流0.5-1.5小时，过滤，重结晶制得，
反应式一：
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