TWI553012B - The manufacturing method of the classics - Google Patents

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TWI553012B
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Masao Fujita
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

啶類之製造方法
本發明係關於一種用作修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)等之治療藥的西維美林所代表的2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之立體異構物之製造方法。
2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶(以下稱為QMF)為優異之膽鹼能促效劑，其中順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶(以下稱為cis-QMF)具有促進唾液分泌作用，現廣泛用作修格連氏症候群患者之口腔乾燥症狀之改善藥(專利文獻1)。
作為該cis-QMF之製造方法，已知可於三氟化硼-醚錯合物之存在下使3-羥基-3-巰基甲基啶(以下稱為QHT)與醛反應而獲得QMF之順-反混合物，繼而藉由分部結晶法(fractional crystallization)等而製造(專利文獻1)。又，亦已知有：使金屬鹵化物或硫酸、有機磺酸作用於藉由該分部結晶法所分離出之反式QMF(以下稱為trans-QMF)，而將其異構化為cis-QMF的方法(專利文獻2、3、4)。
又，亦報告有：於選自由錫之鹵化物、磷之含氧酸類、氧鹵化物及有機磺酸所組成群中之觸媒之存在下使QHT與醛反應而獲得cis-QMF的方法，於錫之鹵化物之存在下將trans-QMF異構化為cis-QMF的方法(專利文獻5)。進而，亦報告有：使QMF之順-反混合物與樟腦磺酸等有機磺酸反應而製造cis-QMF的方法(專利文獻6)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭61-280497號公報
[專利文獻2]日本專利特開昭64-16787號公報
[專利文獻3]日本專利特開昭64-45387號公報
[專利文獻4]日本專利特開昭64-104079號公報
[專利文獻5]日本專利特開平8-319287號公報
[專利文獻6]美國專利2009/0182146
然而，該等先前之製造方法均係於有機溶劑中進行反應的方法，環境負擔較大，又，回收有機溶劑進而需要大量能量。又，先前方法係使用金屬鹵化物試劑，由於該等金屬鹵化物試劑容易因濕氣、水分等而失活，故而不適合於工業上使用，因而業界期待一種避免使用金屬鹵化物試劑之方法。進而，其反應產率並不令人充分滿意，期待進一步之改良。
因此，本發明之課題在於提供一種環境負擔較小且於工業上有利之cis-QMF之製造方法。
在此，本發明者針對可於水溶劑中將QHT轉化為cis-QMF之製造步驟進行了各種研究，結果發現：藉由於水溶劑中、且於工業上容易獲得且安全之酸觸媒之存在下進行QHT與醛之反應，可效率良好地獲得QMF順-反混合物。另外發現：若使所獲得之QMF順-反混合物與對硝基苯甲酸反應並進行分割，可容易地分離出cis-QMF，此外亦可將分離出之濾液中之trans-QMF效率良好地異構化為QMF順-反混合物，從而完成本發明。
即，本發明係提供以下發明者。
(1)一種順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶鹽酸鹽之製造方法，其係使2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物與對硝基苯甲酸反應，繼而進行分割而獲得順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽，繼而將其轉化為鹽酸鹽。
(2)如(1)之製造方法，其係使2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物與對硝基苯甲酸反應，獲得2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽之順-反異構物混合物，將其分割而獲得順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽。
(3)如(1)之製造方法，其係使2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物之硫酸水溶液與對硝基苯甲酸及氫氧化鈉反應，繼而使順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽晶析。
(4)如(1)至(3)中任一項之製造方法，其中上述2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物係於水溶劑中且於酸觸媒之存在下使3-羥基-3-巰基甲基啶與醛反應而獲得者。
(5)如(1)至(4)中任一項之製造方法，其包括如下步驟：藉由上述分割而獲得反式2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶，將其異構化而製成2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反混合物，將該混合物用作原料。
(6)如(5)之製造方法，其中異構化反應係於有機溶劑中，使反式2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶與(a)三氟化硼-醚錯合物及對硝基苯甲酸、或者(b)鹽酸或氫溴酸及醛反應者。
(7)如(1)至(6)中任一項之製造方法，其中上述2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物係製成有機溶劑溶液或硫酸水溶液而使用。
(8)一種2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反異構物混合物之製造方法，其係於水溶劑中、且於酸觸媒之存在下，使3-羥基-3-巰基甲基啶與醛反應。
(9)一種2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之順-反混合物之製造方法，其係於有機溶劑中，使反式2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶與(a)三氟化硼-醚錯合物及對硝基苯甲酸、或者(b)鹽酸或氫溴酸及醛反應者。
(10)一種順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽。
(11)一種順式-2-甲基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶對硝基苯甲酸鹽。
本發明之藉由於水溶劑中之反應而獲得的QMF順-反混合物可再次用於分割。由於本方法係分割法，故而將濾液中之trans-QMF異構化，以QMF順-反混合物之形式效率良好地回收、再利用(分割)的操作係重要製程。作為先前方法，報告有利用金屬鹵化物或硫酸、有機磺酸之異構化方法(專利文獻2、3、4)，但該等方法之反應產率、異構化率均未令人充分滿意。
本發明包含由QHT獲得QMF順-反混合物之步驟、利用對硝基苯甲酸之分割步驟、及將經分割之濾液中之trans-QMF異構化為QMF順-反混合物而再利用的步驟，上述一系列步驟由於產率高且以水溶劑系進行，故而環境負擔較小且可於工業上有利地獲得cis-QMF。
將本發明之製造方法以反應式之形式表示如下： (式中，R表示烷基，PNB表示對硝基苯甲酸)。
以下，分別對各步驟進行說明。
(1)縮醛化步驟
本步驟係於水溶劑中且於酸觸媒之存在下使QHT與醛反應而獲得QMF之順-反異構物混合物的步驟。
作為該反應所使用之醛(RCHO)，可列舉：乙醛、三聚乙醛、丙醛、丁醛、二乙醇縮乙醛等碳數為2~6之醛。其中，尤佳為乙醛、三聚乙醛。因此，作為R，可列舉碳數為1~5之烷基，其中較佳為甲基。
作為所使用之酸觸媒，可列舉：氫溴酸、硫酸、鹽酸、氯化氫、過氯酸等，其中較佳為氫溴酸、硫酸、鹽酸。
醛之使用量相對於QHT較佳為0.5~5當量，酸觸媒之使用量相對於QHT較佳為3~7.5當量。又，本發明可於水溶劑中進行，故而環境負擔較小。所使用之水的量可為可溶解QHT之量，例如相對於1重量份QHT而為1重量份便足夠。反應係於較佳為0~40℃、更佳為20~25℃之溫和條件下進行。反應時間通常為5~10小時便足夠。
(2)分割步驟
本步驟係使QMF順-反異構物混合物與對硝基苯甲酸反應，繼而將順式體與反式體分割而獲得cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽(cis-QMF‧PNB)的步驟。根據該步驟，藉由使用對硝基苯甲酸，可效率良好地自QMF順-反異構物混合物中分割cis-QMF。
作為本步驟之態樣，有如下之方法(2-a)：使QMF順-反異構物混合物與對硝基苯甲酸反應而獲得QMF‧對硝基苯甲酸鹽之順-反混合物，再藉由分部結晶法等將順式體與反式體分割，而獲得cis-QMF‧對硝基苯甲酸。又，作為另一態樣，有如下之方法(2-b)：使QMF順-反異構物混合物之硫酸水溶液與對硝基苯甲酸及氫氧化鈉反應，使cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽選擇性地晶析。就可於水溶劑中進行上述縮醛步驟、且繼續於水系溶劑中進行反應方面而言，尤佳為後一態樣。
首先，對上述(2-a)之態樣進行說明。QMF順-反異構物混合物與對硝基苯甲酸之反應係藉由如下方式進行：於例如甲苯、己烷、庚烷等烴系溶劑中，使QMF順-反混合物與相對於該混合物而為1~2當量、較佳為0.9~1.5當量之對硝基苯甲酸反應。反應溫度較佳為0~70℃、尤佳為20~30℃。所生成之QMF‧對硝基苯甲酸鹽順-反混合物可以結晶之形式離析。所獲得之QMF‧對硝基苯甲酸鹽順-反混合物可藉由通常之分部結晶法，例如將其溶解於水中，使cis-QMF‧對硝基苯甲酸優先晶析。此時，視需要亦可添加cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽之種晶。具體而言，可添加水將其溶解後，緩慢地進行冷卻。所析出之結晶可藉由過濾、水洗、乾燥等進行離析。
關於(2-b)之態樣，具體而言，係將QMF順-反異構物混合物溶解於硫酸水溶液中，一邊添加氫氧化鈉一邊添加對硝基苯甲酸，使cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽選擇性地晶析。硫酸之使用量相對於QMF順- 反混合物較佳為0.1~2當量、尤佳為0.5~1當量。氫氧化鈉之使用量相對於所添加之硫酸量較佳為0.2~4當量、尤佳為1~2當量。對硝基苯甲酸之使用量相對於QMF順-反混合物較佳為0.1~1當量、尤佳為0.4~0.7當量。
若於添加上述原料後，進行加熱將全部原料溶解，並於熟化後緩慢地冷卻，則可使cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽選擇性地晶析。亦可於溶解溫度附近添加cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽之種晶。所析出之結晶可藉由過濾、水洗、乾燥等進行離析。
(3)鹽酸鹽化步驟
本步驟係將cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽轉化為cis-QMF鹽酸鹽的步驟。該反應可藉由使cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽於鹼處理後與鹽酸、氯化氫等反應而進行。鹼處理例如可相對於cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽添加1當量以上之氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。其次，可藉由添加鹽酸/醇使cis-QMF鹽酸鹽析出而進行。又，cis-QMF鹽酸鹽亦可藉由調節水分而製成cis-QMF鹽酸鹽1/2水合物等水合物。
(4)異構化步驟
本步驟係將上述分割步驟所分離之cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽之剩餘部分即trans-QMF異構化而製成QMF之順-反混合物的步驟。該異構化步驟係藉由於有機溶劑中使trans-QMF與(a)三氟化硼-醚錯合物及對硝基苯甲酸反應，或者與(b)鹽酸或氫溴酸及醛反應而進行。異構化步驟之原料即trans-QMF可藉由利用甲苯、二甲苯等有機溶劑，自將上述cis-QMF‧對硝基苯甲酸鹽分割所獲得之剩餘部分中進行萃取而獲得。
作為上述(a)法所使用之三氟化硼-醚錯合物，可列舉：三氟化硼‧乙醚錯合物、三氟化硼‧丁醚錯合物、三氟化硼‧第三丁基甲基醚錯合物。該三氟化硼-醚錯合物之使用量相對於trans-QMF較佳為 2~4當量、尤佳為3~3.5當量。對硝基苯甲酸之使用量相對於trans-QMF較佳為0.5~2當量、尤佳為1~1.5當量。(a)法係於上述甲苯等有機溶劑中且於20~50℃、尤其是30~40℃下進行，反應時間為1~3小時便足夠。
作為上述(b)法所使用之醛，可列舉與上述縮醛化步驟相同者。所使用之有機溶劑可為甲苯等有機溶劑，較佳為製成甲苯-水等有機溶劑-水之2相系。更具體而言，為甲苯-鹽酸水溶液、或甲苯氫溴酸水溶液之2相系。
醛之使用量相對於trans-QMF較佳為1~5當量、尤佳為2~3當量。鹽酸或氫溴酸之使用量相對於trans-QMF較佳為3~6當量、尤佳為5~5.5當量。反應較佳為於0~40℃、尤其是10~15℃下進行，反應時間為15~20小時便足夠。
於本發明中，較佳為將上述分割步驟所分離之trans-QMF異構化，再將其用於分割步驟。
[實施例]
其次，列舉實施例更詳細地說明本發明。
實施例1
(1)向具備攪拌機、溫度計之100mL之三口燒瓶中添加QHT 10.0g與水20mL，並冷卻至10~15℃。滴加三聚乙醛7.63g及48%氫溴酸水溶液48.6g後，升溫至40℃並於同溫度下攪拌20小時。將反應液冷卻至25℃並添加甲苯42mL而進行分液。向水層中再次添加甲苯42mL進行分液後，將分離之水層冷卻至10~15℃。添加28%氫氧化鈉水溶液33mL使溶液成為強鹼性後，利用甲苯84mL進行萃取、分液。向甲苯層中添加水16.8mL進行分液，向分離之甲苯層中添加活性碳0.84g並攪拌後，將活性碳過濾。利用甲苯16.8mL將過濾分離之活性碳清洗。向濾液中添加對硝基苯甲酸7.19g並攪拌，將以對硝基苯甲 酸鹽之形式析出之結晶加熱溶解。藉由緩冷使結晶析出後，添加己烷50mL並於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用己烷34mL對其進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QMB(順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)15.71g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=57.5/42.5。
(2)向(1)所獲得之QMB 7.00g中添加水35mL並加熱溶解。進行緩冷並於溶解溫度附近添加種晶而使結晶析出，於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用水7mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QCB(富集順式體的順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)3.63g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=89.6/10.4。
(3)除變更為完全不添加種晶以外，與上述(2)同樣地進行反應。藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=86.1/13.9。
實施例2
(1)向具備攪拌機、溫度計之10L之四口燒瓶中添加QHT 500g與水500mL，並冷卻至10~15℃。滴加三聚乙醛381.3g及48%氫溴酸水溶液1945.6g後，升溫至20~30℃並於同溫度下攪拌5小時。將反應液冷卻至10~15℃，添加28%氫氧化鈉水溶液1350mL使溶液成為強鹼性後，利用甲苯3750mL進行萃取、分液。向甲苯層中添加水1500mL進行分液，向分離之甲苯層中添加10%硫酸水溶液1040mL並攪拌後，進行分液。
向分離之甲苯層再次添加10%硫酸水溶液100mL並攪拌後，進行分液。將全部硫酸水層合併，獲得QMF/硫酸水溶液(順式體、反式體 混合物之硫酸水溶液)。
(2)向(1)所獲得之QMF/硫酸水溶液中添加對硝基苯甲酸192.3g及28%氫氧化鈉157mL並攪拌。對以對硝基苯甲酸鹽之形式析出之結晶進行加熱而使其溶解後，進行緩冷。於溶解溫度附近添加種晶使結晶析出，並於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用水500mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QCB(富集順式體的順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)372.6g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=89.8/10.2。
(3)向(2)所獲得之QCB 370.0g中添加水1850mL並加熱溶解。進行緩冷，於溶解溫度附近添加種晶使結晶析出，於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用水370mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QCB-1(富集順式體的順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)303.6g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=98.3/1.7。
實施例3
(1)向實施例2(2)所獲得之濾液2099.2g(順式體/反式體=22.3/77.7，含量：QMF為222.2g)中添加28%氫氧化鈉水溶液131mL，使溶液成為強鹼性後，利用甲苯2043mL萃取2次。向甲苯層中添加水817mL進行分液，向分離之甲苯層中添加活性碳40.9g並攪拌後，將活性碳過濾。利用甲苯409mL對過濾分離之活性碳進行清洗後，向濾液中添加對硝基苯甲酸186.3g並攪拌。將反應系內置換為氮氣環境後，添加三氟化硼-乙醚錯合物553.9g，加熱至40℃後攪拌1.5小時。將反應液冷卻至10~15℃後，添加水817mL及28%氫氧化鈉水溶液1021mL，使溶液成為強鹼性後，將析出不溶物過濾，利用甲苯 817mL對殘渣進行清洗。將濾液分液，利用水817mL對甲苯層進行水洗後，向甲苯層中添加活性碳39.5g並攪拌。過濾後，利用甲苯395mL對過濾分離之活性碳進行清洗。向濾液中添加10%硫酸水溶液513mL並攪拌後，進行分液。向分離之甲苯層中再次添加10%硫酸水溶液79mL並攪拌後，進行分液。將全部硫酸水層合併，而定量地獲得QMF/硫酸水溶液(順式體/反式體=50.3/49.7)。
(2)向(1)所獲得之QCB-1300.0g中添加水1500mL並加熱溶解。進行緩冷，於溶解溫度附近添加種晶使結晶析出，於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用水300mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QCB-2(富集順式體的順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)264.0g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=99.7/0.3。
實施例4
向實施例2(2)所獲得之濾液213.8g(順式體/反式體=24.4/75.6，含量：QMF為24.4g)中添加28%氫氧化鈉水溶液14mL，使溶液成為強鹼性後，利用甲苯224mL進行萃取。向甲苯層中添加水45mL進行分液，向分離之甲苯層中添加活性碳2.24g並攪拌後，將活性碳過濾。利用甲苯45mL對過濾分離之活性碳進行清洗。將濾液冷卻至0~10℃後，添加三聚乙醛47.9g及35%鹽酸水溶液69.2g並於同溫度下攪拌15小時。向反應液中添加28%氫氧化鈉水溶液74.5mL，使溶液成為強鹼性後，升溫至20~30。℃後，進行分液。利用水45mL對甲苯層進行水洗後，添加10%硫酸水溶液55.3mL並攪拌後，進行分液。向分離之甲苯層中再次添加10%硫酸水溶液5.2mL並攪拌後，進行分液。將全部硫酸水層合併，獲得QMF/硫酸水溶液(順式體/反式體=51.2/48.8含量：QMF為22.9g)。
實施例5
向實施例3所獲得之QCB-2 200.0g中添加水1000mL及28%氫氧化鈉水溶液66mL，使溶液成為強鹼性後，利用正己烷1000mL萃取4次。向所萃取之正己烷層中添加1mol/L氫氧化鈉水溶液200mL進行分液後，繼而利用水200mL進行水洗，並進行分液。向正己烷層中添加無水硫酸鈉100g及活性碳10g並攪拌後，進行過濾並利用正己烷800mL對殘渣進行清洗。於氮氣環境下，將濾液冷卻至10~15℃後，滴加7%鹽酸/2-丙醇溶液284.3g，使之以鹽酸鹽之形式析出後，於同溫度下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用正己烷/2-丙醇混合溶液(9/1容積比)400mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥。將乾燥之結晶放置於利用飽和碳酸鉀水溶液調節濕度之氣體環境下進行水合化，而獲得鹽酸西維美林水合物117.7g。
實施例6
向實施例4所獲得之QMF/硫酸水溶液中添加對硝基苯甲酸9.8g及28%氫氧化鈉8.3mL並攪拌。將以對硝基苯甲酸鹽之形式析出之結晶加熱溶解後，進行緩冷。於溶解溫度附近添加種晶使結晶析出，於10~15℃下攪拌2小時。將析出結晶過濾後，利用水22.4mL進行清洗，將過濾分離之結晶於減壓下加熱乾燥，藉此獲得QCB(富集順式體的順式體、反式體之對硝基苯甲酸鹽之混合物)17.1g。再者，藉由液相層析法對所獲得之混合物之順式體、反式體之比率進行分析，結果順式體/反式體=88.5/11.5。

Claims (10)

  1. 一種製造2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶鹽酸鹽之方法，其包含於酸觸媒之存在下，使3-羥基-3-巰基甲基啶與醛於水中進行反應之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中醛係選自包含乙醛、三聚乙醛、丙醛、丁醛及二乙醇縮乙醛之群組。
  3. 如請求項1之方法，其中醛係三聚乙醛。
  4. 如請求項1之方法，其中酸觸媒係選自包含氫溴酸、硫酸、鹽酸、氯化氫及過氯酸之群組。
  5. 如請求項1之方法，其中酸觸媒係氫溴酸。
  6. 一種製造順式-2-烷基螺(1,3-氧硫雜環戊烷-5,3')啶之方法，其包含以下步驟：(a)於酸觸媒之存在下，使3-羥基-3-巰基甲基啶與醛於水中進行反應；(b)於步驟(a)中獲得之混合物中添加硫酸水溶液；及(c)於步驟(b)中獲得之混合物中添加氫氧化鈉及對硝基苯甲酸。
  7. 如請求項6之方法，其中醛係選自包含乙醛、三聚乙醛、丙醛、丁醛及二乙醇縮乙醛之群組。
  8. 如請求項6之方法，其中醛係三聚乙醛。
  9. 如請求項6之方法，其中酸觸媒係選自包含氫溴酸、硫酸、鹽酸、氯化氫及過氯酸之群組。
  10. 如請求項6之方法，其中酸觸媒係氫溴酸。
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