CN113999106A - 一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents
一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种4‑溴‑2,5‑二氯苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的制备方法包括以下步骤：(1)将2,5‑二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4‑溴‑2,5‑二氯甲苯；(2)将所述4‑溴‑2,5‑二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4‑溴‑2,5‑二氯苯甲酸。本发明以2,5‑二氯甲苯为原始原料，廉价易得，通过依次进行溴代反应和氧化反应能够高产率、高纯度地制备4‑溴‑2,5‑二氯苯甲酸，方法简单，适于工业化生产。实施例结果表明，本发明方法所得4‑溴‑2,5‑二氯苯甲酸的产率为91～94.9％，纯度为98～98.7％。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
心力衰竭一种病死率较高的疾病，已成为当前世界范围内公共卫生问题之一。目前，临床上心力衰竭的制备方法主要采用利尿剂、血管扩张剂等减少过多的血容量以改善心力衰竭患者临床症状，但长期使用利尿剂等有可能引发低钠血症，增加患者死亡风险。
精氨酸加压素是一种从垂体后叶释放的环状九肽激素，以响应血浆张力变化、血浆容量减少或血压变化，在心肌细胞凋亡及神经-内分泌系统中发挥重要作用。其含量过高容易刺激肾小球集合管表面V2受体而减少肾脏对水的排泄，导致容量负荷增加引起低钠血症。
精氨酸血管加压素拮抗剂可用于治疗低钠血症、高血压、充血性心力衰竭、肝硬化，提高心力衰竭治疗效果，可能成为治疗心力衰竭的一类较为理想药物。其结构式如下：
4-溴-2,5-二氯苯甲酸是一种重要的药物中间体，可用于精氨酸血管加压素拮抗剂的合成。然而，目前关于4-溴-2,5-二氯苯甲酸的合成方法却鲜有报道且暂无市场化供应。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法，本发明方法所得4-溴-2,5-二氯苯甲酸的产率和纯度均较高，适用工业生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4-溴-2,5-二氯甲苯；
(2)将所述4-溴-2,5-二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。
优选的，所述溴代试剂为氢溴酸、次溴酸、N-溴代琥珀酰亚胺、溴辛烷、液溴、N-溴乙酰胺、三甲基溴甲硅烷、N-溴丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因和苄基三溴化铵中的一种或几种。
优选的，所述2,5-二氯甲苯与溴代试剂的摩尔比为1:(1～5)。
优选的，所述催化剂为铁单质、三溴化铁、氯化铁、碘单质、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化锌、氯化铝和三氟化硼中的一种或几种；
所述催化剂的质量为2,5-二氯甲苯质量的0.03～0.5％。
优选的，所述溴代反应的温度为-10～10℃，时间为1～3h。
优选的，所述氧化剂为重铬酸钾、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高氯酸钾、高锰酸钾和过硫酸铵中的一种或几种。
优选的，所述4-溴-2,5-二氯甲苯与氧化剂的摩尔比为1:(2～5)。
优选的，所述氧化反应的温度为50～100℃，时间为8～30h。
优选的，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种；
所述第二溶剂为氯仿、小分子醇、丁酮、异丙醚和水中的一种或几种。
优选的，所述氧化反应后，还包括对所得氧化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
对所述氧化反应液进行固液分离，调节所得液体的pH值至1～3，依次进行有机溶剂萃取、干燥、去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸纯品。
本发明提供了一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4-溴-2,5-二氯甲苯；(2)将所述4-溴-2,5-二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。本发明以2,5-二氯甲苯为原始原料，廉价易得，通过依次进行溴代反应和氧化反应能够高产率、高纯度地制备4-溴-2,5-二氯苯甲酸，方法简单，适于工业化生产。在溴代反应过程中，由于2,5-二氯甲苯结构中的-CH3定位能力大于-Cl，且为邻对位定位基，而苯环上2位由于-CH3和-Cl空间位阻的影响，很难链接上-Br，所以-Br会取代在4位生成4-溴-2,5-二氯甲苯；在氧化反应过程中，4-溴-2,5-二氯甲苯中的甲基被氧化为羧基，从而得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。实施例结果表明，本发明方法所得4-溴-2,5-二氯苯甲酸的产率为91～94.9％，纯度为98～98.7％。
附图说明
图1为实施例1中合成的4-溴-2,5-二氯甲苯的1H-NMR；
图2为实施例1中合成的4-溴-2,5-二氯苯甲酸的1H-NMR。
具体实施方式
本发明提供了一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4-溴-2,5-二氯甲苯；
(2)将所述4-溴-2,5-二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。
本发明将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4-溴-2,5-二氯甲苯。在本发明中，所述溴代试剂优选为氢溴酸、次溴酸、N-溴代琥珀酰亚胺、溴辛烷、液溴、N-溴乙酰胺、三甲基溴甲硅烷、N-溴丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因和苄基三溴化铵中的一种或几种。在本发明中，所述2,5-二氯甲苯与溴代试剂的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(1.5～4.5)，最优选为1:(2～4)。
在本发明中，所述催化剂优选为铁单质、三溴化铁、氯化铁、碘单质、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化锌、氯化铝和三氟化硼中的一种或几种。在本发明，所述催化剂的质量优选为2,5-二氯甲苯质量的0.03～0.5％，更优选为0.05～0.3％，最优选为0.06～0.1％。
在本发明中，所述第一溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种。在本发明中，所述2,5-二氯甲苯得质量与溴代溶剂的体积比优选为1g:(5～20)mL，更优选为1g:(5～15)mL，最优选为1g:(6～12)mL。
在本发明中，所述混合优选为将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂溶解于所述第一溶剂中；本发明对所述2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂的加入顺序没有特殊的要求。
在本发明中，所述溴代反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述溴代反应的温度优选为-10～10℃，更优选为-8～7℃，最优选为-5～5℃；所述溴代反应的时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h。在本发明中，由于2,5-二氯甲苯结构中的-CH3定位能力大于-Cl，且为邻对位定位基，而苯环上2位由于-CH3和-Cl空间位阻的影响，很难链接上-Br，所以-Br会取代在4位生成4-溴-2,5-二氯甲苯。
所述溴代反应后，本发明优选对所得溴代反应液进行后处理。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述溴代反应液进行洗涤、分离有机相、对所得有机相进行干燥、去除溶剂和重结晶，得到4-溴-2,5-二氯甲苯纯品。
在本发明中，所述洗涤用的洗涤剂优选为水和饱和碳酸氢钠溶液，所述洗涤剂的量没有具体要求，将溶液洗到无色即可。本发明中优选通过分液漏斗将有机相和水相进行分离，溴代反应得到的4-溴-2,5-二氯甲苯在有机相中。
在本发明中，所述干燥用的干燥剂优选为固体氢氧化钠、固体氧化钙、无水氯化钙、无水碳酸钾、无水硫酸镁和无水硫酸钠中的一种或几种，所述有机相的体积与干燥剂的质量比优选为1mL:3g。
在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸，去除有机溶剂后得到固体产物；本发明中，所述旋蒸的温度优选为30～40℃，本发明对所述旋蒸的时间和转速没有特殊要求，以将所述溶剂去除干净即可。
在本发明中，所述重结晶用溶剂优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比优选为2:1。在本发明中，去除溶剂后的固体产物和重结晶溶剂的固液比为1g:1mL，本发明对所重结晶的具体实施过程没有特殊要求。
得到所述4-溴-2,5-二氯甲苯后，本发明将所述4-溴-2,5-二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。在本发明中，所述氧化剂优选为重铬酸钾、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高氯酸钾、高锰酸钾和过硫酸铵中的一种或几种。在本发明中，所述4-溴-2,5-二氯甲苯与氧化剂的摩尔比优选为1:(2～5)，更优选为1:(3～4)。
在本发明中，所述第二溶剂优选为氯仿、小分子醇、丁酮、异丙醚和水中的一种或几种，所述小分子醇优选为甲醇、乙醇、叔丁醇和正丁醇中的一种或几种。在本发明中，当所述第二溶剂优选包括上述物质中的两种以上时，所述第二溶剂为叔丁醇和水，所述叔丁醇和水的体积比为1:1；或者，所述第二溶剂为正丁醇和水，所述正丁醇和水的体积比为1:1。
在本发明中，所述4-溴-2,5-二氯甲苯的质量与第二溶剂的体积比优选为1g:(20～80)mL，更优选为1g:(30～70)mL。
在本发明中，所述氧化反应优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述氧化反应的温度优选为50～100℃，更优选为80～100℃；所述氧化反应的时间优选为8～30h，更优选为12～24h。
所述氧化反应后，本发明优选对所得氧化反应液进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述氧化反应液进行固液分离，调节所得液体的pH值至1～3，依次进行有机溶剂萃取、干燥、去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸纯品。
在本发明中，所述固液分离优选为过滤。在本发明中，所述过滤需要趁热过滤。
在本发明中，所述调节pH值使用的pH试剂优选为盐酸、硝酸和硫酸中的一种或几种，本发明对所述pH试剂的质量浓度没有特殊要求，能够满足将所得液体的pH值调节至1～3即可。
在本发明中，所述有机溶剂萃取所用有机溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述乙酸乙酯与氧化反应液的体积比优选为1:1。本发明优选通过萃取将目标产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸萃取进萃取剂中。
在本发明中，所述干燥用的干燥剂优选为固体氢氧化钠、固体氧化钙、无水氯化钙、无水碳酸钾、无水硫酸镁和无水硫酸钠中的一种或几种；萃取后所得萃取液的体积与干燥剂的质量比优选为1mL:3g。
在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸；本发明通过旋转蒸发去除溶液中的溶剂，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸晶体。本发明中，所述旋蒸的温度优选为30～40℃，本发明对所述旋蒸的时间和转速没有特殊要求，以将所述萃取溶剂去除干净即可。
在本发明中，所述4-溴-2,5-二氯苯甲酸的合成路线如式A所示：
下面结合实施例对本发明提供的4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照式I所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至5℃，向反应釜中加入30g 2,5-二氯甲苯溶液、200mL二氯甲烷和2g三氯化铁，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.1mL/min的速率往溶液中滴加10mLN-溴代琥珀酰亚胺，约1.5h滴加完成，期间控温不超过7℃。加毕，5℃下搅拌反应1h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸钠进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为95.3％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为98％。
所得4-溴-2,5-二氯甲苯的1H-NMR如图1所示。
将5g 4-溴-2,5-二氯甲苯、50mL叔丁醇、50mL水进行混合，然后往溶液中缓慢加入12g高锰酸钾，加热至85℃进行回流，反应12h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为92.1％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.5％。
所得4-溴-2,5-二氯苯甲酸的1H-NMR如图2所示。
实施例2
按照式II所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至3℃，向反应釜中加入16g 2,5-二氯甲苯溶液、100mL乙腈和1g铁单质，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.3mL/min的速率往溶液中滴加5.5mL次溴酸，约1h滴加完成，期间控温不超过5℃。加毕，3℃下搅拌反应1.5h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入固体氧化钙进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用乙酸乙酯进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为92.5％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为97.9％。
将2.4g 4-溴-2,5-二氯甲苯、25mL正丁醇、25mL水进行混合，然后往溶液中缓慢加入5g重铬酸钾，加热至90℃进行回流，反应15h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用硫酸调节pH至2，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用固体氧化钙干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为93％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.7％。
实施例3
按照式III所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至0℃，向反应釜中加入50g 2，5-二氯甲苯溶液、600mL乙醚和5g铁单质，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.2mL/min的速率往溶液中滴加30mL 1,3-二溴-5,5-二甲基海因，约5h滴加完成，期间控温不超过3℃。加毕，0℃下搅拌反应2h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水氯化钙进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用乙酸乙酯：石油醚(2:1)进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为94.2％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为98.7％。
将10g 4-溴-2,5-二氯甲苯、250mL乙醇进行混合，然后往溶液中缓慢加入25g高氯酸钾，加热至95℃进行回流，反应20h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用硝酸调节pH至3，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水氯化钙干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为94.9％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.5％。
实施例4
按照式IV所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至-5℃，向反应釜中加入500g 2，5-二氯甲苯溶液、3000mL四氢呋喃和30g碘单质，开启搅拌，并在搅拌状态下以1mL/min的速率往溶液中滴加160mL液溴，约2.5h滴加完成，期间控温不超过-3℃。加毕，-5℃下搅拌反应3h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸镁进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为95.6％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为99％。
将70g 4-溴-2,5-二氯甲苯、750mL甲醇进行混合，然后往溶液中缓慢加入165g过硫酸铵，加热至100℃进行回流，反应48h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用硫酸调节pH至2，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水硫酸镁干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为94％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.1％。
实施例5
按照式V所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至0℃，向反应釜中加入1000g 2，5-二氯甲苯溶液、5000mL二氯甲烷和50g碘化亚铜，开启搅拌，并在搅拌状态下以1mL/min的速率往溶液中滴加300mL液溴，约5h滴加完成，期间控温不超过3℃。加毕，0℃下搅拌反应5h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水碳酸钾进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用乙酸乙酯进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为93％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为99.3％。
将150g 4-溴-2,5-二氯甲苯、1500mL异丙醚进行混合，然后往溶液中缓慢加入320g重铬酸钠，加热至80℃进行回流，反应48h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水碳酸钾干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为92％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.6％。
实施例6
按照式VI所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至5℃，向反应釜中加入35g 2，5-二氯甲苯溶液、200mL二氯甲烷和2g三溴化铁，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.1mL/min的速率往溶液中滴加20mL溴辛烷，约2h滴加完成，期间控温不超过7℃。加毕，5℃下搅拌反应2h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸钠进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为94.3％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为99％。
将7g 4-溴-2,5-二氯甲苯、110mL异丙醚进行混合，然后往溶液中缓慢加入20g过氧化氢，加热至80℃进行回流，反应24h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用盐酸调节pH至3，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为91％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.3％。
实施例7
按照式VII所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至0℃，向反应釜中加入40g 2，5-二氯甲苯溶液、500mL乙醚和5g氯化铝，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.2mL/min的速率往溶液中滴加30mL三甲基溴甲硅烷，约5h滴加完成，期间控温不超过3℃。加毕，0℃下搅拌反应2h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水氯化钙进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用乙酸乙酯：石油醚(2:1)进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为93.2％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为98.5％。
将8g 4-溴-2,5-二氯甲苯、220mL乙醇进行混合，然后往溶液中缓慢加入25g过氧化氢，加热至90℃进行回流，反应22h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用硝酸调节pH至2，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水氯化钙干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为93.9％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98.6％。
实施例8
按照式VIII所示方程式进行反应：
反应前先将反应釜冷却至-5℃，向反应釜中加入100g 2，5-二氯甲苯溶液、600mL四氢呋喃和6g溴化亚铜，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.5mL/min的速率往溶液中滴加30mL苄基三溴化铵，约1h滴加完成，期间控温不超过-3℃。加毕，-5℃下搅拌反应1h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸镁进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为92.6％(以2,5-二氯甲苯的质量计算)，纯度为98％。
将15g 4-溴-2,5-二氯甲苯、150mL甲醇进行混合，然后往溶液中缓慢加入31g过氧乙酸，加热至90℃进行回流，反应24h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用硫酸调节pH至1，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水硫酸镁干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯苯甲酸，产率为92％(以4-溴-2,5-二氯甲苯的质量进行计算)，纯度为98％。
对比例1
向反应釜中加入30g 2，5-二氯甲苯溶液、200mL二氯甲烷和2g三氯化铁，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.1mL/min的速率往溶液中滴加10mL N-溴代琥珀酰亚胺，约1.5h滴加完成，加毕，室温下搅拌反应1h。反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸钠进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为15％。
第二步与实施例1相同。
从对比例1中，可以发现，合成第一步的溴代反应需要在低温下进行，若是在室温下反应(20～35℃)则得到的产率极低，且操作过程较为危险，溴的损失较大。
对比例2
反应前先将反应釜冷却至5℃，向反应釜中加入30g 2，5-二氯甲苯溶液、200mL二氯甲烷，开启搅拌，并在搅拌状态下以0.1mL/min的速率往溶液中滴加10mL N-溴代琥珀酰亚胺，约1.5h滴加完成，期间控温不超过7℃。加毕，5℃下搅拌反应1h，反应结束，将反应液用水洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，直到溶液变为无色，用分液漏斗将溶液进行分离，得到含4-溴-2,5-二氯甲苯的有机溶液。往溶液中加入无水硫酸钠进行干燥，采用旋蒸去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯甲苯粗产品。再用石油醚进行重结晶得到精制的4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为23％。
第二步与实施例1相同。
从对比例2中，可以发现，若不加催化剂，反应进行的极为缓慢，在同样的条件下仅可得到20％左右的产物，效率极低。
对比例3
第一步与实施例1相同。
将5g 4-溴-2,5-二氯甲苯、50mL叔丁醇、50mL水进行混合，然后往溶液中缓慢加入6g高锰酸钾，加热至85℃进行回流，反应12h。反应结束后，趁热过滤，去除滤渣。滤液用盐酸调节pH至1，再用乙酸乙酯进行萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥，最后采用旋蒸去除乙酸乙酯，得到最终产物4-溴-2,5-二氯甲苯，产率为48％。
从对比例3中，可以发现，在氧化反应中需要加入过量的氧化剂才能够使4-溴-2,5-二氯甲苯完全转化为4-溴-2,5-二氯苯甲酸，否则最终产物的产率低，且原料未反应完全，造成浪费。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-溴-2,5-二氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2,5-二氯甲苯、溴代试剂、催化剂和第一溶剂混合，进行溴代反应，得到4-溴-2,5-二氯甲苯；
(2)将所述4-溴-2,5-二氯甲苯、氧化剂和第二溶剂混合，进行氧化反应，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴代试剂为氢溴酸、次溴酸、N-溴代琥珀酰亚胺、溴辛烷、液溴、N-溴乙酰胺、三甲基溴甲硅烷、N-溴丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基海因和苄基三溴化铵中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2,5-二氯甲苯与溴代试剂的摩尔比为1:(1～5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铁单质、三溴化铁、氯化铁、碘单质、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化锌、氯化铝和三氟化硼中的一种或几种；
所述催化剂的质量为2,5-二氯甲苯质量的0.03～0.5％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴代反应的温度为-10～10℃，时间为1～3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为重铬酸钾、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高氯酸钾、高锰酸钾和过硫酸铵中的一种或几种。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述4-溴-2,5-二氯甲苯与氧化剂的摩尔比为1:(2～5)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为50～100℃，时间为8～30h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙醚和四氢呋喃中的一种或几种；
所述第二溶剂为氯仿、小分子醇、丁酮、异丙醚和水中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应后，还包括对所得氧化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
对所述氧化反应液进行固液分离，调节所得液体的pH值至1～3，依次进行有机溶剂萃取、干燥、去除有机溶剂，得到4-溴-2,5-二氯苯甲酸纯品。
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