CN116640177B - 雌酚酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
雌酚酮的合成方法，包括以下步骤：1)将反应溶剂，相转移催化剂和作为原料的雄二烯二酮(ADD)加入反应容器混合后，搅拌20～60min，然后加入加入卤素单质，有机膦和缚酸剂，加热至50℃～80℃反应至原料基本消失，降温至室温，过滤、干燥得到雌酚酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其涉及雌酚酮的合成方法。
背景技术
雌酚酮是一种人体和动物体内天然的雌激素,能够维持雌性个体的第二生理特征及正常的内分泌系统。传统雌酚酮生产路线以双烯为原料，经过酮肟、重排、氯纯化、环合、环合水解、开环和生物发酵共7步反应合成。该生产路线长、原料来源困难、合成收率低，并且用到三氯氧磷等剧毒物质，产生大量三废，因此制备雌酚酮的总成本高。
申请人在先申请的中国专利CN105001293公开了利用ADD经缩酮，在金属锂和联苯中反应合成雌酚酮的制备方法。虽然此路线原料易得、步骤短，但是反应条件苛刻、收率相对较低，且由于使用到金属锂易燃辅料存在安全风险，其反应式如下：
中国专利CN107602650报道了雄二烯二酮(ADD)与有机膦和卤素在极性非质子溶剂中一步法合成雌酚酮的路线，相对CN114315942路线，反应路线简短，但有机膦和卤素结合后与反应体系形成两相影响了反应效率，且反应温度高，时间长，副产物多，由于反应体系酸度过高，容易产生异构体，产品杂质多，产物呈油性且需要过柱分离，质量不符合药物标准，也不适合工业化。
基于上述问题，改进现有以ADD为原料经芳构化一步合成雌酚酮的方法，使反应在更温和的条件进行，同时提高反底物转化率和反应的选择性，从而提高产物雌酚酮的质量和产率，并且更利于工业化生产；成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
我们在研究中发现在反应体系中加入优选的相转移催化剂和缚酸剂，并优化了反应条件后，可以改进现有ADD为原料经芳构化一步合成雌酚酮的合成方法，基于此为解决现有技术中存在的上述问题，提供的技术方案为：
雌酚酮合成方法，反应式如下
所述反应包括以下步骤：
1)将反应溶剂，相转移催化剂和作为原料的ADD加入反应容器混合后，搅拌20～60min，然后加入加入卤素单质，有机膦和缚酸剂，加热反应至原料基本消失，降温至室温(20℃～25℃)，过滤、干燥得到雌酚酮。
所述的雌酚酮合成方法，进一步的还包括以下步骤
2)在步骤1制备的雌酚酮中加入精制溶剂2回流打浆1～3小时，降温至10℃～20℃，过滤、干燥，得到精制的雌酚酮。
所述的雌酚酮合成方法，进一步的，所述步骤1)的反应温度为50℃～80℃；
所述的雌酚酮合成方法，进一步的，所述反应溶剂为沸点高于反应温度的极性非质子溶剂，选自芳香类溶剂，烷烃类溶剂，醚类溶剂，酮类溶剂或酰胺类溶剂，更进一步的选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)四氢呋喃(THF)、环己酮、甲苯或苯。
所述相转移催化剂选自季铵盐、环状冠醚、聚醚、含硫聚合物类、鏻盐、N—烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物，优选自季铵盐、环状冠醚、聚醚，进一步的所述季铵盐选自苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵，所述环状冠醚为18-冠-6，所述聚醚为聚乙二醇2000。
所述卤素单质选自：氯气、液溴或单质碘，优选液溴或单质碘。
所述缚酸剂选自胺类化合物，进一步的选自脂肪胺或芳香胺，更进一步的选自吡啶或三乙胺。
所述有机膦选自亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯，三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，三苯基膦，二甲苯基膦，二苯基甲基膦或三苯基氧膦，优选三苯基膦、三甲基膦或亚磷酸三甲酯
所述精制溶剂选自酮类溶剂、醇类溶剂或芳香类溶剂，进一步的选自丙酮、甲醇或甲苯。
所述卤素单质、有机膦和原料的摩尔比为(1.1～1.2)：(1.2～1.5):1，所述相转移催化剂、缚酸剂和ADD的质量比为0.18～0.22：1.8～2.2：10，所述ADD和反应溶剂的质量体积比为1:9～11，ADD和精制溶剂和的质量体积比为1：2.8～3.5。
本发明提供的雌酚酮合成方法，通过在反应体系中加入优选的相转移催化剂和缚酸剂，意外的发现了可以在比较温和的反应条件下进行，且在相转移催化剂和缚酸剂的共同作用下，使反应始终在能在均相的反应体系中进行，并能够控制反应体系的酸性，显著提高了以ADD为原料一部芳构法合成雌酚酮的反应的收率和产物质量。当采用优选的反应条件和反应试剂时，直接得到的雌酚酮粗品含量皆可达到99％左右，经过精制溶剂回流打浆精制处理后可以达到99.5％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
反应罐中，加入100ml N,N-二甲基甲酰胺，0.2g苄基三乙基氯化铵，10g(35.16mmol)原料ADD，搅拌半小时，加入9.82g(38.7mmol,，以I2计)单质碘)，7.39g(52.7mmol)亚磷酸三甲酯，搅拌1小时，加入2g三乙胺，于70-80度反应至原料基本消失。降温至室温，过滤，得到雌酚酮粗品9g，纯度98.8％，最大单杂≤1.0％。然后用30ml丙酮回流打浆1-3小时，降至10-20℃，过滤，干燥，得到雌酚酮精品8.7g,纯度≥99.5％，单杂≤0.1％。
实施例2
反应罐中，加入100ml四氢呋喃，0.2g四丁基氯化铵和10g(35.16mmol)原料ADD，搅拌半小时，加入6.74g(42.2mmol，以Br2计)液溴，12g(45.7mmol)三苯基膦，搅拌1小时，加入2g吡啶，于50-60度反应至原料基本消失。降温至室温，过滤，得到雌酚酮粗品9.0g，纯度99.1％，最大单杂≤1.0％。然后用30ml甲醇回流打浆1-3小时，降至10-20℃，过滤，干燥，得到雌酚酮精品8.7g,纯度≥99.5％，单杂≤0.1％。
实施例3
反应罐中，加入100ml环己酮，0.2g 18-冠-6和10g(35.16mmol)原料ADD，搅拌半小时，加入10.7g(42.2mmol，以I2计)碘，3.34g(44mmol)三甲基膦，搅拌1小时，加入2g吡啶，于60-75度反应至原料基本消失。降温至室温，过滤，得到雌酚酮粗品8.9g，纯度99％，最大单杂≤1.0％。然后用30ml甲苯70-80度打浆1-3小时，降至10-20℃，过滤，干燥，得到雌酚酮精品8.6g,纯度≥99.5％，单杂≤0.1％。
实施例4
反应罐中，加入100ml甲苯，0.2g聚乙二醇2000(average Mn 2000)和10g(35.16mmol)原料ADD，搅拌半小时，加入10.3g(40.4mmol，以I2计)碘，12.9g(49.2mmol)三苯基膦，搅拌1小时，加入2g三乙胺，于65-75度反应至原料基本消失。降温至室温，过滤，干燥，得到雌酚酮粗品粗品8.8g，纯度99.2％，最大单杂≤1.0％。然后用30ml甲苯70-80度打浆1-3小时，降至10-20度，过滤，得到雌酚酮精品8.5g,纯度≥99.5％，单杂≤0.1％。
实施例5
反应罐中，加入100ml苯，0.2g苄基三乙基氯化铵和10g(35.16mmol)原料ADD，搅拌半小时，加入10.5g(41.5mmol，以I2计)碘，12.5g(47.5mmol)三苯基膦，搅拌1小时，加入2g吡啶，于55-65度反应至原料基本消失。降温至室温，过滤，得到雌酚酮粗品8.7g，纯度99.1％，最大单杂≤1.0％。然后用30ml甲醇回流打浆1-3小时，降至10-20度，过滤，干燥，得到雌酚酮精品8.4g,纯度≥99.5％，单杂≤0.1％。
Claims (3)
1.雌酚酮的合成方法，反应式如下
其特征是包括以下步骤：
1)将反应溶剂，相转移催化剂和作为原料的雄二烯二酮加入反应容器混合后，搅拌20～60min，然后加入卤素单质，有机膦和缚酸剂，加热至50℃～80℃反应至原料基本消失，降温至室温，过滤、干燥得到雌酚酮；
所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮、甲苯或苯；所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、18-冠-6，聚乙二醇2000；所述卤素单质选自液溴或单质碘；所述缚酸剂选自吡啶或三乙胺；所述有机膦选自三苯基膦、三甲基膦或亚磷酸三甲酯；
所述卤素单质、有机膦和原料的摩尔比为(1.1～1.2)：(1.2～1.5):1，所述相转移催化剂、缚酸剂和原料的质量比为0.18～0.22：1.8～2.2：10，所述雄二烯二酮和反应溶剂的质量体积比为1:9～11。
2.如权利要求1所述的雌酚酮的合成方法，其特征是还包括以下步骤
2)在步骤1制备的雌酚酮中加入精制溶剂回流打浆1～3小时，降温至10℃～20℃，过滤、干燥，得到精制的雌酚酮，所述精制溶剂选自酮类溶剂、醇类溶剂或芳香类溶剂。
3.如权利要求2所述的雌酚酮合成方法，其特征是所述精制溶剂选自丙酮、甲醇或甲苯，雄二烯二酮和精制溶剂的质量体积比为1：2.8～3.5。
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