CN113121558B - 用于生产药品级维生素h的中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于生产药品级维生素H的中间体的纯化方法。本发明方法包含将式2化合物粗品依次与碱、酸反应，并用乙酸乙酯萃取、加入正庚烷析出等步骤。本发明方法纯化后的化合物2，制备的维生素H无需经过提纯，即满足药品级的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体的说，涉及一种用于生产药品级维生素H的中间体的纯化方法。
背景技术
维生素H又称d-生物素、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族，B7。它是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，也是维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。
目前，最主流的合成维生素H的路线，主要为：由维生素H中间体(下图中式1化合物)进行氢化还原、溴化氢脱苄、三光气环合后，再经酸析精制，最终得到维生素H成品。具体合成工艺路线如下：
由于该路线合成的维生素H产品含有较多杂质，在未纯化的情况下制备的维生素H仅能满足饲料级维生素H的要求，而达不到药品级的要求。
因此，本领域急需一种简单安全、收率高、成本低的药品级维生素H制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种可用于生产药品级维生素H，且简单安全、收率高、成本低的式2化合物纯化方法。
本发明另一目的是提供一种无须进一步纯化即可制备药品级维生素H的方法。
本发明第一方面，提供了一种式2化合物的纯化方法，包括步骤：
(i)提供式2化合物粗品；
(ii)将所述粗品溶于碱溶液，得混合液I；
(iii)向所述混合物I中加入酸，得混合液II；
(iv)用乙酸乙酯萃取所述混合液II，分层得有机相；和
(v)向所述有机相中加入正庚烷，析出固体，分离得纯化后的式2化合物。
在另一优选例中，所述步骤(ii)具有一个或多个下述特征：
1)所述碱溶液中的碱选自下组：NaOH、KOH，氨水，或其组合；
2)所述混合液I的溶剂为水或水性溶剂；
3)所述混合液I的pH＞7，较佳地，≥8、≥9、≥10、≥11、≥12、≥13；和/或
4)所述混合液I中，所述式2化合物浓度为0.01-0.5g/mL，较佳地，0.02-0.3g/mL，更佳地，0.05-0.2g/mL。
在另一优选例中，所述碱溶液为1-3mol/L的氢氧化钠水溶液。
在另一优选例中，所述混合液I的pH为10-14，更佳地，12-14。
在另一优选例中，所述步骤(iii)具有一个或多个下述特征：
1)所述酸选自下组：HCl、H2SO4、HNO3、甲酸、乙酸，或其组合；
2)所述混合液II的pH＜7，较佳地，≤6、≤5、≤4、≤2；
3)所述混合液II的溶剂为水或水性溶剂；和/或
4)所述混合液II中，所述式2化合物浓度为0.01-0.5g/mL，较佳地，0.02-0.3g/mL，更佳地，0.05-0.2g/mL。
在另一优选例中，所述混合液II的pH为0-4，较佳地，1-3，更佳地，1-2。
在另一优选例中，所述酸为4-6mol/L的HCl水溶液。
在另一优选例中，所述酸以酸的水溶液形式加入。
在另一优选例中，所述步骤(iv)具有一个或多个下述特征：
1)所述萃取次数为1-4次，较佳地，2-3次；
2)初次萃取包括步骤：加入乙酸乙酯后搅拌0.5-2h，较佳地，0.5-1.5h；
3)所述有机相与混合液II的体积比为1:1-5，较佳地，1:1.2-3，更佳地，1.5-2；和/或
4)所述有机相中，所述式2化合物浓度为0.01-0.5g/mL，较佳地，0.02-0.3g/mL，更佳地，0.05-0.2g/mL。
在另一优选例中，还包括步骤：将步骤(iv)所得有机相用水洗涤后再进行步骤(v)。
在另一优选例中，所述水选自下组：去离子水、蒸馏水或超纯水。
在另一优选例中，所述步骤(v)具有一个或多个下述特征：
1)所述有机相与所述正庚烷的体积比为1:0.5-2，较佳地，1:0.8-1.5，更佳地，1:1-1.2；
2)所述分离为过滤分离，如常压过滤或减压抽滤；
3)所述有机相在加入正庚烷之前的温度为40-60℃，较佳地，45-55℃；
4)所述析出的温度为0-12℃，较佳地，2-10℃，更佳地，5-10℃；和/或
5)所述析出的时间为0.5-2h，较佳地，1-1.5h。
在另一优选例中，步骤(v)中，包括步骤：将所述有机相升温，向所述升温后的有机相中加入正庚烷，并降温析出固体。
在另一优选例中，所述升温的温度为40-60℃，较佳地，45-55℃。
在另一优选例中，所述降温的温度为0-12℃，较佳地，2-10℃，更佳地，5-10℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(iii)干燥所述纯化后的式2化合物固体。
在另一优选例中，所述干燥为40-50℃烘干。
在另一优选例中，所述式2化合物粗品为以下方法制备得到的：
(a)在惰性溶剂中，式1化合物在Pd/C存在下催化加氢得到式2化合物粗品；
在另一优选例中，所述催化加氢具有一个或多个下述特征：
(1)催化加氢的反应温度为100-130℃，较佳地，110-125℃，更佳地，115-120℃；
(2)催化加氢的反应时间为2-6h，较佳地，2.5-5h，更佳地，3-3.5h；
(3)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、水、或其组合，更佳地，95％乙醇(其余为水)。
在另一优选例中，所述式2化合物粗品具有一个或多个下述特征：
(1)所述式2化合物粗品为步骤(a)完成后的反应液经过滤、浓缩后得到的；
(2)所述式2化合物粗品为液体形式、油状物形式或固体形式；和/或
(3)所述式2化合物粗品的纯度为80-95％，较佳地，85-95％。
在另一优选例中，所述纯化后的式2化合物的纯度为≥98％或≥99％，更佳地，99％-99.9％或99％-99.5％。
本发明第二方面，提供了一种维生素H的制备方法，所述方法包括：
式1化合物氢化还原得式2化合物、式2化合物通过溴化氢脱苄、与三光气环合，再经酸析得维生素H；
其中，所述方法包括本发明第一方面所述的方法纯化式2化合物的步骤。
在另一优选例中，所述方法具有一个或多个下述步骤：
1)向所述纯化后的化合物2中加入氢溴酸，加热反应，反应结束后减压蒸馏，加入水和甲苯，搅拌分层后取得第一水相；
2)水相中加入氢氧化钠和三光气甲苯溶液，搅拌反应后分层，取得第二水相；和/或
3)向第二水相中加入盐酸至pH＝1-2，分离得维生素H。
在另一优选例中，所述维生素H符合欧洲药典的要求。
在另一优选例中，所述维生素H中，所述杂质A＜0.1wt％、杂质B＜0.1wt％、杂质D＜0.1wt％、杂质E＜0.1wt％且未知最大单杂＜0.1wt％。
在另一优选例中，所述维生素H中，总杂＜1wt％，＜0.5wt％、＜0.4wt％、＜0.3wt％、＜0.2wt％。
在另一优选例中，所述维生素H的纯度≥99％，较佳地，≥99.5％，更佳地，≥99.8％。
在另一优选例中，所述维生素H无纯化步骤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明实施例1中式2化合物粗品的液相色谱峰表；
图2为本发明实施例2中纯化后的式2化合物的液相色谱峰表；
图3为对比例3中纯化后的式2化合物的液相色谱峰表。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了式2化合物纯化方法。本发明的方法包括将式2化合物粗品依次与碱、酸反应，并用乙酸乙酯萃取、加入正庚烷析出等步骤，获得了纯度≥99％的式2化合物，本发明人意外地发现，本发明的纯化方法制备的式2化合物可以使后续制备的维生素H在无纯化步骤的情况下，达到药品级标准。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
式2化合物粗品
本发明中，所述式2化合物粗品为以下方法制备得到的：
(a)在惰性溶剂中，式1化合物在Pd/C存在下催化加氢得到式2化合物粗品；
在另一优选例中，所述催化加氢具有一个或多个下述特征：
(1)催化加氢的反应温度为100-130℃，较佳地，110-125℃，更佳地，115-120℃；
(2)催化加氢的反应时间为2-6h，较佳地，2.5-5h，更佳地，3-3.5h；
(3)所述惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、乙腈、水、或其组合，更佳地，95％乙醇(其余为水)。
在另一优选例中，所述式2化合物粗品具有一个或多个下述特征：
(1)所述式2化合物粗品为步骤(a)完成后的反应液经过滤、浓缩后得到的；
(2)所述式2化合物粗品为液体形式、油状物形式或固体形式；
(3)所述式2化合物粗品的纯度为80-95％，较佳地，85-95％。
更特别地，本发明中，所述式2化合物粗品可以为通过其他方法进行了初步纯化的，例如，所述式2化合物粗品的纯度为90-99％，如约90％、约93％、约95％、约96％或约98％。
式2化合物的纯化方法
本发明提供了一种式2化合物的纯化方法，包括步骤：
(i)提供式2化合物粗品；
(ii)将所述粗品溶于碱溶液，得混合液I；
(iii)向所述混合物I中加入酸，得混合液II；
(iv)用乙酸乙酯萃取所述混合液II，分层得有机相；和
(v)向所述有机相中加入正庚烷，析出固体，分离得纯化后的式2化合物。
在另一优选例中，还包括步骤：将步骤(iv)所得有机相用水洗涤后再进行步骤(v)。
在另一优选例中，步骤(v)中，包括步骤：将所述有机相升温，向所述升温后的有机相中加入正庚烷，并降温析出固体。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(iii)干燥所述纯化后的式2化合物固体。
在另一优选例中，所述纯化后的式2化合物的纯度为≥98％或≥99％，更佳地，99％-99.9％或99％-99.5％。
维生素H的制备方法
一种维生素H的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
式1化合物氢化还原得式2化合物、式2化合物通过溴化氢脱苄、与三光气环合，再经酸析得维生素H；
其中，所述方法包括如上所述的纯化式2化合物的步骤。
在另一优选例中，所述方法具有一个或多个下述步骤：
1)向所述纯化后的化合物2中加入氢溴酸，加热反应，反应结束后减压蒸馏，加入水和甲苯，搅拌分层后取得第一水相；
2)水相中加入氢氧化钠和三光气甲苯溶液，搅拌反应后分层，取得第二水相；和/或
3)向第二水相中加入盐酸至pH＝1-2，分离，得到维生素H。
在另一优选例中，将步骤3)所得维生素H负压下烘干得维生素H干品。
在另一优选例中，所述维生素H符合欧洲药典的要求。
在另一优选例中，所述维生素H中，所述杂质A＜0.1wt％、杂质B＜0.1wt％、杂质D＜0.1wt％、杂质E＜0.1wt％且未知最大单杂＜0.1wt％。
在另一优选例中，所述维生素H中，总杂＜1wt％，＜0.5wt％、＜0.4wt％、＜0.3wt％、＜0.2wt％。
在另一优选例中，所述维生素H的纯度≥99％，较佳地，99.5％，更佳地，99.8％。
在另一优选例中，所述维生素H中，各项单杂均＜0.1％。
在另一优选例中，所述维生素H无纯化步骤。
本发明中，所述维生素H无纯化步骤是指与现有技术相比，没有进一步的纯化步骤。更佳地，在所述酸析获得维生素H后，仅与溶剂分离(过滤和/或干燥)而无与其他杂质分离的步骤。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的纯化方法生产的式2化合物纯度≥99％，且方法简单安全、收率高、成本低，易于工业化生产；
2.本发明人发现在使用本领域常用路线制备维生素H时，保证式2化合物纯度即可保证所得维生素H的纯度，使用本发明的方法纯化的式2化合物制备维生素H，产物无需进一步提纯即可满足药品级维生素H的要求，在原料端控制式2化合物纯度，使得药品级维生素H纯化损失降低，产率提高，成本降低、技术要求低，三废少，易于生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
下述实施案例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均为商业途径得到。以下实施案例中所用的中间体2反应液是按上述工艺路线方法制得的。
HPLC检测方法
式2化合物色谱条件
色谱柱：Kromasil，100-5-C18，250×4.6mm
流动相A：乙腈-甲醇(50：50)
流动相B：1000ml水中加入1.5g磷酸二氢钾，溶解，再加1.0ml磷酸，混匀。
稀释剂：乙腈-水(50：50)
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
柱温：40℃
进样体积：20μL
表1梯度洗脱表
维生素H色谱条件
参照现行EP标准
维生素H的EP标准
实施例1
中间体2的制备
取式1化合物300g溶于900ml95％乙醇中，投入氢化釜，向釜中加7.5g5％钯碳，开始反应。反应条件：温度：115～120℃，压力：5.0MPa，反应时间：3h，得式2化合物反应液。
将含式2化合物的反应液,减压蒸馏，蒸尽溶剂得到油状粗品，HPLC分析纯度为89.81％。峰表如图1所示。
实施例2
取实施例1所得式2化合物粗品(42.3g)，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液420ml，保温搅拌0.5小时。再加入147ml的6mol/L盐酸，加入210ml乙酸乙酯，继续搅拌1.0小时，静置分层。水相用100ml的乙酸乙酯萃取；将上述乙酸乙酯相合并，用62ml的纯水洗涤乙酸乙酯相一次。将洗涤后的乙酸乙酯相升温至50℃，加入252ml正庚烷，降温至5-10℃，保温搅拌1.0小时，抽滤，所得湿品在-0.01MPa，40℃下烘干24h得35.7g干品，液相分析纯度为99.06％(峰表如图2所示)。
将精制后化合物2加入285ml氢溴酸，122℃反应24h，反应结束，减压蒸馏至干，加入200ml水及100ml甲苯，搅拌分层，取水相。水相中加入70ml30％氢氧化钠，搅拌均匀后滴加70ml三光气甲苯溶液，搅拌1h，分层得水相，在20-30℃下滴加精制盐酸至pH＝1-2。保温搅拌1h，抽滤得维生素H湿品，在-0.01MPa，60℃下烘干24h得19.2g干品，摩尔收率为79.4％。液相分析纯度为99.85％，各项单杂均＜0.1％，符合EP标准。
实施例3
取实施例1所得式2化合物粗品(63.5g)，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液650ml，保温搅拌0.5小时。再加入228ml的6mol/L盐酸，加入325ml乙酸乙酯，继续搅拌1.0小时，静置分层。水相用120ml的乙酸乙酯萃取；将将上述乙酸乙酯相合并，用89ml的纯水洗涤乙酸乙酯相一次。将洗涤后的乙酸乙酯相升温至50℃，加入390ml正庚烷，降温至5-10℃，保温搅拌1.0小时，抽滤，所得湿品在-0.01MPa，40℃下烘干24h得55.9g干品，液相分析纯度为99.19％。
将精制后化合物2加入441ml氢溴酸，122℃反应24h，反应结束，减压蒸馏至干，加入300ml水及150ml甲苯，搅拌分层，取水相。水相中加入105ml30％氢氧化钠，搅拌均匀后滴加105ml三光气甲苯溶液，搅拌1h,分层得水相，在20-30℃下滴加精制盐酸至pH＝1-2.保温搅拌1h,抽滤得维生素H湿品，在-0.01MPa，60℃下烘干24h得28.9g干品，摩尔收率为77.3％，液相分析纯度为99.83％，各项单杂均＜0.1％，符合EP标准。
对比例1
取实施例1所得式2化合物粗品(41.8g)，加入330ml氢溴酸，122℃反应24h，反应结束，减压蒸馏至干，加入225ml水及112ml甲苯，搅拌分层，取水相。水相中加入79ml30％氢氧化钠，搅拌均匀后滴加79ml三光气甲苯溶液，搅拌1h,分层得水相，在20-30℃下滴加精制盐酸至pH＝1-2.保温搅拌1h,抽滤得维生素H湿品，在-0.01MPa，60℃下烘干24h得20.5g干品，摩尔收率为85.2％，液相分析纯度为97.62％，多项单杂均＞0.1％，不符合EP标准。
对比例2
取实施例1所得式2化合物油状粗品(61.8g)，加入495ml氢溴酸，122℃反应24h，反应结束，减压蒸馏至干，加入340ml水及170ml甲苯，搅拌分层，取水相。水相中加入120ml30％氢氧化钠，搅拌均匀后滴加120ml三光气甲苯溶液，搅拌1h,分层得水相，在20-30℃下滴加精制盐酸至pH＝1-2.保温搅拌1h,抽滤得维生素H湿品，在-0.01MPa，60℃下烘干24h得29.7g干品，摩尔收率为83.5％，液相分析纯度为97.84％，多项单杂均＞0.1％，不符合EP标准。
对比例3
取实施例1所得式2化合物粗品(42.2g)，加入200ml乙酸乙酯，继续搅拌1.0小时，静置分层。水相用100ml的乙酸乙酯萃取；将上述乙酸乙酯相合并，用62ml的纯水洗涤乙酸乙酯相一次。将洗涤后的乙酸乙酯相升温至50℃，加入252ml正庚烷，降温至5-10℃，保温搅拌1.0小时，抽滤，所得湿品在-0.01MPa，40℃下烘干24h得34.8g干品，液相分析纯度为96.49％，峰表如图3所示。
综上，本发明的方法操作简单，原料易得，且经本发明的方法纯化后的式2化合物纯度可达99％以上，令人惊讶地，使用本发明的方法纯化后的式2化合物制备的维生素H在没有进一步纯化步骤下，所得产品纯度高，各项单杂小，满足EP标准，所以本发明的纯化方法非常适合在制备药品级维生素H时用于式2化合物的纯化。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式2化合物的纯化方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供式2化合物粗品；
(ii)将所述粗品溶于碱的水溶液，得混合液I，所述碱为NaOH或KOH，且所述混合液I的pH≥10；
(iii)向所述混合物I中加入酸，得混合液II，所述酸为HCl、H2SO4或HNO3，且混合液II的pH≤5；
(iv)用乙酸乙酯萃取所述混合液II，分层得有机相，并将所得有机相用水洗涤后再进行步骤(v)；和
(v)向所述有机相中加入正庚烷，且所述有机相在加入正庚烷之前的温度为40-60℃，5-10℃析出固体，过滤分离，40-50℃烘干干燥，得纯化后的式2化合物；且纯化后的式2化合物的纯度≥99％；
所述式2化合物粗品为以下方法制备的：
(a)在惰性溶剂中，式1化合物在Pd/C存在下催化加氢得到式2化合物粗品；
其中，所述惰性溶剂为甲醇或乙醇；
催化加氢的反应温度为110-125℃；
且在步骤(a)完成后的反应液经过滤、浓缩后得到的式2化合物粗品用于步骤(i)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(ii)具有一个或多个下述特征：
1)所述碱为NaOH；
2)所述混合液I的pH≥12；和/或
3)所述混合液I中，所述式2化合物浓度为0.02-0.3g/mL。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iii)具有一个或多个下述特征：
1)所述酸为HCl；
2)所述混合液II的pH≤2；
3)所述混合液II的溶剂为水；和/或
4)所述混合液II中，所述式2化合物浓度为0.01-0.5g/mL。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(iv)具有一个或多个下述特征：
1)所述萃取次数为1-4次；
2)初次萃取包括步骤：加入乙酸乙酯后搅拌0.5-2h；
3)所述有机相与混合液II的体积比为1:1-5；和/或
4)所述有机相中，所述式2化合物浓度为0.01-0.5g/mL。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机相与混合液II的体积比为1:1.5-2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(v)具有一个或多个下述特征：
1)所述有机相与所述正庚烷的体积比为1:0.5-2
2)所述分离为减压抽滤；
3)所述有机相在加入正庚烷之前的温度为45-55℃；和/或
4)所述析出的时间为0.5-2h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化加氢具有一个或多个下述特征：
(1)催化加氢的反应温度为115-120℃；
(2)催化加氢的反应时间为2-6h；
(3)所述惰性溶剂为乙醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2化合物粗品具有一个或多个下述特征：
(1)所述式2化合物粗品为油状物形式；和/或
(2)所述式2化合物粗品的纯度为85-95％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化后的式2化合物的纯度为99％-99.5％。
10.一种维生素H的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
式1化合物在Pd/C存在下氢化还原得式2化合物、式2化合物通过溴化氢脱苄、与三光气环合，再经酸析得维生素H；
其中，所述方法包括如权利要求1-9任一所述的方法纯化式2化合物的步骤。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1452604A (zh) * | 2000-09-06 | 2003-10-29 | 默克专利股份公司 | 碳－碳双键的氢化方法 |
| CN1374312A (zh) * | 2002-03-27 | 2002-10-16 | 复旦大学 | d－生物素的合成方法 |
| CN1616463A (zh) * | 2003-11-10 | 2005-05-18 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 双苄生物素的制备方法 |
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