HU191537B - Process for producing quinazolinone derivatives of activity against coccidiosis and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing quinazolinone derivatives of activity against coccidiosis and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU191537B HU191537B HU832422A HU242283A HU191537B HU 191537 B HU191537 B HU 191537B HU 832422 A HU832422 A HU 832422A HU 242283 A HU242283 A HU 242283A HU 191537 B HU191537 B HU 191537B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- coccidiosis
- Prior art date
Links
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 abstract description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 26
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 23
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 8
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 8
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 8
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 description 8
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 6-deoxyswietenine Natural products COC(=O)CC1C(C)(C)C(OC(=O)C(=CC)C)C2C=C3C(CCC4(C)C3CC(=O)OC4c5cocc5)C1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001643730 Hydrangea sect. Dichroa Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N febrifugin Natural products COC(=O)C[C@H]1C(C)(C)[C@@H](OC(=O)C(=CC)C)[C@@H]2C=C3[C@@H](CC[C@]4(C)[C@H]3CC(=O)O[C@@H]4c5cocc5)[C@@]1(C)C2=O ZUPIHFVWSWCKSD-JDYHYRCCSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a háziállatok és tenyészállatok kokcidiózis-fertőzése ellen hatásos új kinazolinonszármazékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3 320 124. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentő: American Cyanamid Co.) ismertetett (ΙΓ) általános képletű vegyületeknek — a képletben
R’ jelentése halogénatom, nitro-, benzo-, alkil-, fenil- vagy alkoxicsoport,
R” jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy alkoxicsoport, és
R’” jelentése hidrogénatom vagy alkeniloxi-karbonil-csoport kokcidiózis elleni hatását is leírták.
Az R’” helyén hidrogénatomot tartalmazó (II’) általános képletű vegyületek maláriaellenes hatása is ismert, a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, melyet szintén az American Cyanamid Co. jelentett be. A fenti vegyületeket egy természetes alkaloid, a febrilugin — (IT) általános képletű vegyület, R’ és R’” jelentése hidrogénatom, R” jelentése hidroxilcsoport - maláriaellenes hatásának ismeretében e vegyület hatásának javítása során nyerték. A febrifugint a Kínában honos Dichroa febrifuga virágából nyerik ki, és Kínában maiáriaellenes gyógyszerként használják is.
A (II’) általános képletű vegyületek körébe tartozó halofuginon néven ismert vegyületet - (II’) általános képletű vegyület, R’ jelentése 6-os helyzetben lévő klóratom, 7-es helyzetben lévő brómatom, R” jelentése hidroxilcsoport és R’” jelentése hidrogénatom - a Roussel Uclaf cég fejlesztette ki, és megállapították, hegy baromfi-kokcidiózis ellen különösen hatásos.
A halofuginon még igen alacsony dózis esetén is igen erős kokcidiumellenes hatást mutat - az eledelben 3 ppm dózis alkalmazását javasolták -, de hátránya, hogy igen toxikus a csirkékre nézve, LD50értéke 17,6 mg/kg. A hatásos dózis alacsony volta miatt fellép az a gyakorlati nehézség is, hogy ha a tápban nem keverik el tökéletesen a hatóanyagot, akkor az állat nem kap elegendő gyógyszert, így nem lesz védett a kokcidiózissal szemben.
Az aluldozírozást viszont nem lehet kiküszöbölni a vegyület magasabb dózisban való alkalmazásával, mivel annak baromfikra kifejtett toxicitása igen nagy.
A 2 057 439. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglalt vegyületek bizonyos származékai és azok sói, többek között az oximszármazékok is. A fenti vegyületek a szarvasmarháknál, kecskéknél és juhoknál fellépő, kullancsok állal terjesztett thcileriasis kezelésére használhatók. A fenti vegyületeknek kokcidiózis elleni hatása nem ismert.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport — jelentős kokcidiózisellenes hatással rendelkeznek, és baromfikkal szembeni toxieitásuk alacsony.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és savaddíciós sóik háziállatok és haszonállatok, különösen a szárnyasok kokcidiózis-fertőzésének kezelésére használhatók.
A találmány további tárgya ennek megfelelően eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, kokcidiózis ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény juhok, kecskék, nyulak, sertések és különösen háziszárnyasok kokcidiózis elleni kezelésére használhatók.
A baromfik kokcidiózis-fertőzése egyike a szárnyasok között előforduló legsúlyosabb betegségeknek, mivel jelentős gazdasági veszteséget okozhat a tenyésztőknek, ugyanis a nem megfelelő módon kezelt állat rövid időn belül elpusztul.
A szárnyasok fertőzését okozó főbb kokcidiumok az Eimeria nemzetséghez tartozó E. tenella, E. acervulina, E. necatrix, E. brunetti, E. maxima fajok.
Az (1) általános képletű vegyületek az állatgyógyászat területén alkalmazhatók, háziállatok és haszonállatok, különösen baromfik kokcidiózisfertőzésének kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy a jelentős kokcidiumellenes hatás alacsony toxieitással párosul csirkék esetén. Mivel profilaktikus és terápiás kokcidiumellenes hatással is rendelkeznek, a megelőzés és a gyógykezelés területén egyaránt alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a halofuginonnal összemérhető kokcidiumellenes hatással rendelkeznek, néhányuk kissé hatásosabb, néhányuk kevésbé hatásos, mint a halofuginon.
Az (I) általános képletű vegyületek azonban általában sokkal kevésbé toxikusak a baromfikra, mint az ismert halofuginon.
A halofuginon LD50-értéke 17,6 mg/testsúlykilogramm, míg az (I) általános képletű vegyületek LD50-értéke 100 mg/testsúlykilogramm körül van.
A 38 ppm halofuginont tartalmazó baromfitáppal etetett csirkéken toxikus tünetek észlelhetők, míg a 64, illetve 100 ppm dózisban adagolt (I) általános képletű vegyületek nem váltanak ki toxikus tüneteket.
Ez a fény igen jelentős, mivel a baromfik kokcidiózis elleni kezelésében előnyösebbek azok a ve-2191 537 gyületek, amelyek jó hatással és alacsony toxicitással rendelkeznek7 mint a különösen hatásos, de nagy toxicitású vegyületek.
Mint már említettük, azáltal, hogy a kokcidiosztatikus hatású szert a toxicitás veszélye nélkül nagyobb dózisban alkalmazhatjuk, lehetővé válik a vegyület egyenletes bekeverése a baromfitápba, ezáltal elkerülhető lesz az aluldozírozás, különös tekintettel a baromfik kokcidiózis elleni kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket állatgyógyászati célra a gyakorlatban tiszta formában vagy készítmény formájában alkalmazhatjuk.
Az állatgyógyászati készítmény tabletta, granula, labdacs, kenőcs, por vagy oldat formában lehet, és hatásos, de nem toxikus mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot, valamint semleges, szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagot — például a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagot vagy táplálkozási célú anyagokat és adott esetben más, az állatgyógyászatban szokásosan használt adalékanyagokat - tartalmaz.
Kívánt esetben a készítmény egyéb hatóanyagokat — például az állat egészsége és kezelése szempontjából hasznos vitaminokat, antibiotikumokat, féreghajtó szereket vagy más hasonló szereket - is tartalmazhat.
A baromfi-kokcidiózis kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk a kezelendő állatnak, vagy az élelembe keverve, vagy a só formájában lévő hatóanyagot az ivóvízben feloldva.
Orális alkalmazás esetén a találmány szerinti készítményt előnyösen granula vagy por formájában alkalmazzuk, amely a baromfitakarmánnyal összekeverhető vagy összeőrölhető.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa számos faktortól — többek közölt a kezelendő állat fajtájától, a fertőzést okozó élősditől, a fertőzés mértékétől, az alkalmazási módtól, az adott (I) általános képletű vegyület hatékonyságától és az állatnak a választott vegyülettel szembeni tűrőképességétől függ.
Baromfik esetén a hatásos dózis általában 0,52 mg/testtömegkilogramm, ami szabad bázisra számolva 5-50 ppm koncentrációnak felel meg a baromfitakarmányban.
Magasabb dózist is alkalmazhatunk, ha az állatra kifejtett toxicitás ezt megengedi.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, és R a kinazolingyűrű 6- és/vagy 7-helyzetében alkilcsoportot vagy halogénatomot - előnyösen klórvagy brómatomot - jelent.
Hasonlóképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és n jelentése a fentebb megadott.
A sók közül előnyösek az (1) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható savakkal - így ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy előnyösen gyenge szerves savakkal, például tejsavval, N-acetil-glicinnel, citromsavval vagy sztearinsawal — képzett savaddiciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő (II) általános képletű vegyületek hidrazidszármazékai.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - melyet a fentebb említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő — egy lényegében ekvimoláris mennyiségű (III) általános képletű hidrazinszármazékkal - a képletben R2 jelentése a fenti — vagy annak valamely sójával reagáltatunk.
A hozam növelése érdekében a (III) általános képletű hidrazinszármazékot célszerűen kis feleslegben alkalmazzuk.
A kondenzációt inért poláros oldószerben - például etanolban, dimctil-szulfoxidban - hajtjuk végre, sav katalizátor — például valamely ásványi sav, savas pH-jű pufferolt rendszer vagy savas gyanta — jelenlétében.
Tapasztalataink szerint a kondenzációs reakciót különösen előnyösen alkohol-víz elegyben, savas pufferrendszer jelenlétében, közelebbről etanol—víz elegyben ecetsavból és nátrium-acetátból álló, 4 és 6 közötti pH-értékű pufferrendszer jelenlétében folytathatjuk le.
A fenti eljárással a kívánt termék magas hozammal állítható elő, és az eljárás nagyüzemi méretekben is alkalmazható.
A halofuginonról Barringer, D. F. és munkatársai [J. Org. Chem, 38, 1937 (1973)] megállapították, hogy a transz-izomer - vagyis az az izomer, amelyben a piperidingyűrűn lévő hidroxilcsoport transzhelyzetben van a metiléncsoporthoz viszonyítva nagyobb hatással rendelkezik, mint a megfelelő cisz-izomer.
Az (1) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk úgy, hogy döntő többségben transz-izomert kapjunk, ha kiindulási vegyületként főleg transzizomerből álló (II) általános képletű vegyületeket használunk. A fenti (II) általános képletű vegyületeket Barringer és munkatársai [J. Org. Chem. 38, 1933 (1973)] eljárása szerint állíthatjuk elő.
Találmányunkat részleteiben - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni.
7. példa
6-Klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidil)-2-hidrazono-propil]-(3H)-kinazolin-4-on (1. vegyület) előállítása
1,8 g 6-klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidil)-acelonil]-(3H)-kinazolin-4-ont - melyet a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő.- 200 ml etanolban melegítés közben oldunk.
-3191 537
A kapott oldathoz 50 ml etanolban 0,25 ml hidrazin-hidrátot és 400-500mg, kereskedelmi forgalomban Amberlite 15 H néven ismert szulfonsavas gyantát adunk.
A reakcióelegyet 40 órán át visszafolyató hűtő alatt gyenge forrásban tartjuk. A termék képződése már 30—40 perc után megfigyelhető.
A reakcióelegyet lehűtjük, a gyantát dekandáljuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és 1:1 arányú etanol—víz eleggyel mossuk.
Szárítás után 0,7 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd fehér anyag formájában. Olvadáspontja 204205 °C.
A termék elemanalízis-adatai és ’H-NMR-spektruma valószínűsítik a várt szerkezetet.
Az infravörös spektroszkópiás adatok szerint az 1720 cm'Cncl található sáv (v CO) eltűnik, és 1690 cm_1-nél megjelenik egy sáv (v C=N).
2. példa
6-KIór-7-bróm-3-[3-(3-metoxi-2-piperidil)-2-(etil-hidrazono)-propil]-3(H)-kinazolin-4-on (2. vegyület) előállítása g 6-klór-7-bróm-3-[3-(3-metoxi-2-piperidil)-acetonil]-3(H)-kinazolin-4-on-melyet a 2 694 711. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő — 200 ml etanollal készült oldatához 0,9 g etil-hidrazin-oxalát és 0,85 g nátrium-acetát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk.
A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt forraljuk és a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással - alumínium-oxid réteg, futtatóelegy: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye — követjük, míg a kiindulási ketonnak csak nyomnyi mennyiségét találjuk a reakcióelegyben (közel 40 óra).
A reakcióelegyből a szuszpenzió formájában jelenlévő szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1:1 arányú eíanol-νίζ eleggyel mossuk.
Fehér, szilárd anyag formájában 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 205-206 °C.
A termék elemanalízis-adatai és 1H-NMR-spektruma a várt szerkezetet valószínűsítik,
3. példa
Az 1. vegyűletet - amelynek előállítását az 1. példában már leírtuk - az alábbiak szerint is előállíthatjuk.
g 6-klór-7-bróm-3-[3-(hidroxi-2-piperidil)-acetonil]-3(H)-kinazolin-4-ont 50 ml etanol és 50 ml — ecetsavból és nátrium-acetátból álló - pufferoldat (pH 6) elegyében oldunk. Az oldathoz 2 ml hidrazin-hidrátot adunk, majd 48 óra elteltével az oldószert eltávolítjuk és a maradékot bázikus kémhatás eléréséig híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük.
A nem oldódó anyagot szűréssel összegyűjtve
4,8 g kívánt terméket kapunk, melynek IR- és ’H-NMR-spektroszkópiás adatai megegyeznek az
1. példa szerinti 1. vegyület megfelelő adataival.
A metanolból átkristályosított tennék olvadáspontja 214 °C bomlás közben.
4. példa
Az 1. vegyület ipari méretű előállítását az aláb10 bialc szerint végezhetjük.
300 I térfogatú, hőmérséklet-szabályozóval és mechanikus keverővei felszerelt zománcozott reaktorba 15 10(i 1 95 %-os etanolt, kg 6-klór-7-bróm-3-[3-(3-hidroxi-2-piperidil)- acetonil]-3(H)-kinazoIin-4-ont és 100 1 ecetsavat és nátrium-acetátot tartalmazó vizes pufferoldatot (pH 4,3) mérünk. Az elegyet addig keverjük, míg az oldat kitisztul, majd hozzáadunk 2 1 hidrazrn-hidrátot. A reakcióelegyet 40 °C-on keverjük. A reakció lefolyását nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük, a reaktorból megfelelő időközökben vett minták analízisével. 17 óra elteltével a kiindulási anyag-a kinazolin-4-on-származék - már csak nyomokban van jelen a reakcióelegyben.
/rz illékony anyagokat — az etanolt, vizet és az ecetsav egy részét — vákuumban ledesztilláljuk, az összegyűjtött párlatokat egy újabb sarzs előállításában felhasználhatjuk.
A maradékot 6 kg nátrium-hidroxidot tartalmazó 20 1 jeges víz hozzáadásával semlegesítjük, közben a r faktort kívülről is hűtjük.
A kivált csapadékot szűrőprésen szűrve összegyűjtjük, közel 60 1 sómentesített vízzel semleges pH eléréséig mossuk és szárítjuk.
fenti eljárással az 1. vegyűletet 91,5 %-os hozammal kapjuk — a kiindulási kinazolin-4-onszúrmazékra számítva -, a termék spektroszkópiás adatai azonosak az 1. vagy 3. példa szerint elő45 állított termék megfelelő adataival.
5. példa . _ 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő 50 kinazolin-4-on-származékokból, illetve hidrazinszármazékokból kiindulva állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
(2 60 (3 (4 (5
Megjegyzések az 1. táblázathoz: (F A vegyületek elemanalízis eredményei és 1H-NMR-spektroszkópiás adatai minden esetben valószínűsítik a megadott szerkezetet.
A vegyület a megadott hőmérsékleten bomlik. Az infravörös spektrumnak csak a jellegzetes sávjait közöltük.
Az 1. vegyület előállítását az 1. és 3. példában részletesen ismertettük.
A 2. vegyület előállítását a 2. példában részletesen ismertettük.
-4191 537
1. táblázat
| Vegyület ráma | n | R | R1 | R2 | Olvadásponté) (°C) | IR(3) (cm') |
| l(4) | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | H | 214 | 1690, 1600, 1450, 1380, 1310, |
| 2(5) | 2 | 6-Cl, 7-Br | ch3 | CSHS- | 205-206 | 1690, 1590, 1390, 1300 |
| 3 | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | C.H.- | - | 1690, 1610, 1500, 1470, 1390, 1320 |
| 4 | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | 3-Cl-C,H„- | 201-203 | 1680, 1600, 1450, 1370, 1300 |
| 5 | 2 | 6-CI, 7-Br | H | 4-CH,-C,H4- | 181-183 | 1680, 1600, 1510, 1440, 1370, 1300, 1270 |
| 6 | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | 2-CI-C.H,- | 202-203 | 1690, 1600, 1500, 1450, 1370, 1300 |
| 7 | 1 | 6-Cl | H | H | 204-206 | 1690, 1600, 1450, 1380 |
| 8 | 1 | 6-Cl | H | C.H,- | 212-214 | 1690, 1600, 1500, 1390, 1320 |
| 9 | 1 | 6-CI | H | 3-CI-C.H,- | 195-197 | 1690, 1590, 1460, 1300 |
| 10 | 1 | 6-Cl | H | 4-CH,-C,H4- | 212-214 | 1680, 1600, 1500, 1430, 1290 |
| n | 1 | 6-Cl | H | 2-CI-C.H,- | 206-207 | 1690, 1600, 1500, 1450, 1300 |
| 12 | 1 | 6-Br | H | H | 217-219 | 1690, 1600, 1490, 1380 |
| 13 | 1 | 6-Br | H | C.HS- | 205-207 | 1680, 1600, 1500, 1390, 1210 |
| 14 | 1 | 6-Br | H | 3-C1-C.H,- | 199-200 | 1690, 1600, 1500, 1370 |
| 15 | 1 | 6-Br | H | 4-CH3-CjH4- | 194-196 | 1690, 1610, 1490, 1300, 1250 |
| 16 | 1 | 6-Br | H | 2-C1-C.H,- | 215-217 | 1680, 1600, 1510, 1300 |
| 17 | 1 | 7-Cl | H | H | 200-203 | 1680, 1600, 1450, 1380, 1300 |
| 18 | 1 | 7-Cl | H | c,h5- | 198-200 | 1690, 1600, 1460, 1380, 1300 |
| 19 | 1 | 7-Cl | H | 3-Cl-C,H4- | 209-211 | 1690, 1590, 1500, 1300, 1250 |
| 20 | 1 | 7-Cl | H | 4-CH,-C,H4- | 197-199 | 1680, 1600, 1500, 1370, 1300 |
| 21 | 1 | 7-Cl | H | 2-CI-CeH4- | 206-208 | 1690, 1600, 1510, 1300 |
| 22 | 1 | 7-Br | H | H | 189-190 | 1690, 1600, 1450, 1300 |
| 23 | 1 | 7-Br | H | c.h5- | 208-210 | 1690, 1600, 1500, 1300 |
| 24 | 1 | 7-Br | H | 3-CI-C,H4- | 183-185 | 1680, 1590, 1490, 1300, 1240 |
| 25 | 1 | 7-Br | H | 4-CH,-C,H4- | 197-199 | 1690, 1590, 1500, 1300 |
| 26 | 1 | 7-Br | H | 2-Cl-C,H4- | 204-206 | 1680, 1590, 1500, 1290, 1250 1 |
| 2. | táblázat | |||||
| Vegyület száma | n | R | R' | R2 | Olvadáspont (°C) | |
| 1’ | 1 | 6-Br | h | H | 185-187 | |
| 2’ | 1 | 6-F | H | H | 176-178 | |
| 3’ | 1 | 6-OCH3 | ch,- | H | 75-77 | |
| 4’ | 1 | 7-Cl | CH,- | H | 110-112 | |
| 5’ | 1 | 6-OCH3 | H | H | 182 | |
| 6’ | 2 | 6-F, 8-CI | H | H | 155-157 | |
| 7’ | 1 | 6-Cl | H | H | 190 | |
| 8’ | 1 | 6-CI | CH, | H | 106-108 | |
| 9’ | 1 | 6-CH3 | H | H | 148-150 | |
| 10’ | 0 | H | H | H | 135-138 | |
| 11’ | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | c.h5- | - | |
| 12’ | 2 | 5-C1, 7-Br | H | H | 214 (bomlás) | |
| 13’ | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | 3-C1-C.R,- | 203 (bomlás) | |
| 14’ | 2 | 6-CI, 7-Br | H | 4-CH,-C,H4- | 183 (bomlás) | |
| 15’ | 2 | 6-Cl, 7-Br | H | 2-C1-CjH4- | 206 (bomlás) | |
| 16’ | 1 | 6-Cl | CH,- | CH,- | 248-249 | |
| 17’ | 2 | 6-Cl, 7-Br | CH,- | C,H,- | 205-206 | |
| 18’ | 2 | 6-CH3, 8-C1 | CH,- | CH,- | 200 (bomlás) | |
| 19’ | 1 | 6-CH,- | CH,- | C,H,- | 320 | |
| 20’ | 1 | 6-CH3- | CH;- | H | 234-235 | |
| 21’ | 2 | 6-CI, 8-C1 | CH,- | C2H5- | 220-221 |
-5191 537
5. példa
A 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő kinazolin-4-on-származékokból, illetve hidrazinszármazékokból kiindulva állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket is.
7. példa
Kokcidiózis elleni hatás meghatározása in vivő hetes jércékből (Ranger fajta) álló csoportokat egyedenként 5000 Eimeria teneila spórás oociszta és 5000 Eimeria acervulina spórás oociszta keverékével fertőztünk.
A vizsgálandó vegyületeket előre meghatározott dózisban K-vitaminban szegény baromfitápba (LD5) keverjük, egyéb adalékanyagot nem használunk. A fenti módon elkészített táppal a fertőzés napját megelőző naptól 5 napon át ad tibitum etetjük az állatokat.
Kontrollként nem fertőzött és nem kezelt, illetve fertőzött és nem kezelt csirkéket használunk.
Az Eimeria teneila elleni hatást úgy értékeljük ki, hogy megállapítjuk az esetleges léziók jelenlétét a fertőzés utáni 5. napon, míg az Eimeria acervulina elleni hatásra az ooeiszták ürülékben való jelenlétéből következtetünk, a fertőzés utáni 5. napon.
Az Eimeria teneila és Eimeria acervulina elleni hatásra megvizsgált (I) általános képletű vegyületek nagy hatást mutattak a fenti vizsgálatban, még alacsony dózis esetén is.
Például a 2. vegyület - melyet a 2. példában állítottunk elő - 6,25 ppm dózisban teljes hatást mutat E. terella ellen, míg 12,5 ppm dózisban teljes a hatása E. acervulina ellen. Ugyanennek a vegyületnek LD50-értéke baromfik esetén 100 mg/testtömegkilogramm körül van, amint azt a toxicitási vizsgálatok során megállapítottuk. A 100 ppm
2. vegyületet tartalmazó baromfitáppal etetett csirkéken a hatás erősségének megállapítására irányuló vizsgálat alatt nem észleltünk toxieitásra utaló jeleket.
összehasonlítás céljából a következő (IV) általános képletű vegyületek kokcidiózis elleni hatását vizsgáltuk:
a) X jelentése =N—OH csoport és R1 jelentése hidrogénatom - továbbiakban A vegyület -, amely a 2 057 439 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt szabad bázisnak - a halofuginon oxim-származékának - felel meg;
b) X jelentése =N—NH2 és R1 jelentése hidrogénatom - ez a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyület (5. példa 1. táblázat);
c) X jelentése =N- OC2H5 és R1 jelentése hidrogénatom — továbbiakban B vegyület -, amely a halofuginon etil-oxim-származéka;
d) X jelentése =N-NH-C2H5 és R1 jelentése metilcsoport, ami a találmány szerinti eljárással előállított 2. vegyűletnek (5. példa 1. táblázat) felel meg.
A fenti vegyületek kokcidiumellenes hatását a fentebb ismertetett eljárással vizsgáltuk E. teneila és E. acevulina ellen.
Az E. teneila elleni hatást a fertőzés %-os gátlásával fejezzük ki, amíg az E. acervulina elleni hatást az ürülékben észlelhető ooeiszták alapján az alábbi módon értékeljük:
A: nem található oociszta;
M: kis mennyiségben jelen van;
P: jelen van.
Az eredményeket a 3. és 4. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
| Dózis (ppm) | A vegyület | 1. vegyület | |
| E. teneila | 25 | 100 | 100 |
| (%-os gátlás) | 12,5 | 40 | 100 |
| 6,25 | 0 | 100 | |
| 3,125 | 0 | 100 | |
| E. acervulina | 25 | M | A |
| (ooeiszták) | 12,5 | P | A |
| 6,25 | P | A | |
| 3,125 | P | M |
| 4. táblázat | ||
| Dózis B (ppm) vegyület | 2. vegyület | |
| E. teneila | 25 hatástalan | 100 |
| (%-os gátlás) | 12,5 | 100 |
| 6,25 | 100 | |
| £. acervulina | 25 hatástalan | A |
| (ooeiszták) | 12,5 | A |
| 6,25 | P |
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű kinazolinonszármazékok - a képletbenR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport —-6191 537 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy lényegében ekvimoláris mennyiségű (III) általános képletű hidrazinszármazékkal — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak valamely sójával reagáltatjuk, alkohol-víz elegyben, savas pufferrendszer jelenlétében.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást etanol-víz elegyben, ecet-nátrium-acetát puffer jelenlétében 4 és 6 közötti pHtartományban végezzük.
- 3. Eljárás kokcidiózis elleni hatású állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R\ Rz és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal elkeverve állatgyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22245/82A IT1155358B (it) | 1982-07-06 | 1982-07-06 | Derivati chinazolinonici attivi contro la coccidiosi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191537B true HU191537B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=11193588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832422A HU191537B (en) | 1982-07-06 | 1983-07-05 | Process for producing quinazolinone derivatives of activity against coccidiosis and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632926A (hu) |
| EP (1) | EP0098589B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5962584A (hu) |
| AT (1) | ATE31306T1 (hu) |
| AU (1) | AU555901B2 (hu) |
| BR (1) | BR8303629A (hu) |
| CA (1) | CA1250576A (hu) |
| DE (1) | DE3374864D1 (hu) |
| ES (1) | ES523853A0 (hu) |
| HU (1) | HU191537B (hu) |
| IL (1) | IL69188A (hu) |
| IT (1) | IT1155358B (hu) |
| MX (1) | MX7200E (hu) |
| NZ (1) | NZ204816A (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762838A (en) * | 1985-08-30 | 1988-08-09 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
| WO1993012795A1 (en) * | 1985-08-30 | 1993-07-08 | Glazer Edward A | Quinazolin-4(3h)-one derivatives as anticoccidial agents |
| US4725599A (en) * | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
| US4849518A (en) * | 1987-06-22 | 1989-07-18 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
| US4920224A (en) * | 1988-03-24 | 1990-04-24 | Pfizer Inc. | Quinazolin-4(3H)-one derivatives as anticoccidial agents |
| CN1304391C (zh) * | 2004-02-06 | 2007-03-14 | 上海因诺生化科技有限公司 | 氢溴酸常山酮的制备方法 |
| US8357692B2 (en) | 2010-06-20 | 2013-01-22 | Washington University | Methods of treatment of bone degenerative diseases |
| US11708353B2 (en) | 2018-06-08 | 2023-07-25 | The General Hospital Corporation | Inhibitors of prolyl-tRNA-synthetase |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2320124A (en) * | 1941-01-18 | 1943-05-25 | Colonial Radio Corp | Radio receiver for horizontally polarized waves |
| BE505711A (hu) * | 1950-09-09 | |||
| US2694711A (en) * | 1952-12-02 | 1954-11-16 | American Cyanamid Co | Quinazolone antimalarial compounds |
| US4352804A (en) * | 1978-07-25 | 1982-10-05 | Acf Chemiefarma Nv | Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2934069A1 (de) * | 1979-08-23 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Mittel gegen theileriosen und seine verwendung. |
-
1982
- 1982-07-06 IT IT22245/82A patent/IT1155358B/it active
-
1983
- 1983-07-05 JP JP58121138A patent/JPS5962584A/ja active Pending
- 1983-07-05 AT AT83106565T patent/ATE31306T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 ES ES523853A patent/ES523853A0/es active Granted
- 1983-07-05 NZ NZ204816A patent/NZ204816A/en unknown
- 1983-07-05 AU AU16555/83A patent/AU555901B2/en not_active Ceased
- 1983-07-05 HU HU832422A patent/HU191537B/hu unknown
- 1983-07-05 CA CA000431778A patent/CA1250576A/en not_active Expired
- 1983-07-05 EP EP83106565A patent/EP0098589B1/en not_active Expired
- 1983-07-05 MX MX8310685U patent/MX7200E/es unknown
- 1983-07-05 DE DE8383106565T patent/DE3374864D1/de not_active Expired
- 1983-07-06 US US06/511,264 patent/US4632926A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-06 BR BR8303629A patent/BR8303629A/pt unknown
- 1983-07-08 IL IL69188A patent/IL69188A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL69188A0 (en) | 1983-11-30 |
| ES8500263A1 (es) | 1984-11-01 |
| BR8303629A (pt) | 1984-02-14 |
| IT1155358B (it) | 1987-01-28 |
| US4632926A (en) | 1986-12-30 |
| DE3374864D1 (en) | 1988-01-21 |
| MX7200E (es) | 1987-12-23 |
| NZ204816A (en) | 1985-08-16 |
| EP0098589B1 (en) | 1987-12-09 |
| CA1250576A (en) | 1989-02-28 |
| ES523853A0 (es) | 1984-11-01 |
| AU555901B2 (en) | 1986-10-16 |
| IL69188A (en) | 1987-03-31 |
| AU1655583A (en) | 1984-01-12 |
| ATE31306T1 (de) | 1987-12-15 |
| JPS5962584A (ja) | 1984-04-10 |
| EP0098589A1 (en) | 1984-01-18 |
| IT8222245A0 (it) | 1982-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6323213B1 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| US3320124A (en) | Method for treating coccidiosis with quinazolinones | |
| CS235502B2 (en) | Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production | |
| EP1230235B1 (en) | Compounds with antibacterial and antiparasitic properties | |
| EP1178988B1 (en) | Compounds and therapeutic methods | |
| NO165145B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater. | |
| EP0221463A2 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| HU187449B (en) | Process for producing new quiniline-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU191537B (en) | Process for producing quinazolinone derivatives of activity against coccidiosis and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU177657B (en) | Process for producing substituted piperasinyl-quinoline-carboxylic acid | |
| US3560496A (en) | 2-benzyl-as-triazine-3,5(2h,4h) diones | |
| US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
| USRE26833E (en) | Table vii | |
| KR100493576B1 (ko) | 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 | |
| EP0310648B1 (en) | Condensation products of 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-quinoline and oxo compounds and derivatives thereof | |
| US3399203A (en) | 6-loweralkoxy-7-loweralkyl quinolates | |
| TW442290B (en) | New N-oxides of saturated nitrogen-containing hetercycles which are substituted by quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids, process for the preparation thereof and the related antibacterial compositions | |
| US3859443A (en) | Composition and methods of treatment employing acrylanilides as anticoccidial agents | |
| US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
| US3715356A (en) | 1-phenyl-6-azacytosines as coccidiostats | |
| TW415943B (en) | 7-(3-vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
| Heyl et al. | Studies on Carcinolytic Compounds. VI. Substituted 2-(Aldo-Polyhydroxyalkyl)-benzimidazoles | |
| KR20110121143A (ko) | 1-[2-(4-니트로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일]-프로판-1-온을 유효성분으로 함유하는 톡소포자충 및 콕시디움에 기인한 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| HUT67679A (en) | Novel fluorinated quinolones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same |