DE3143219A1 - Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3143219A1 DE19813143219 DE3143219A DE3143219A1 DE 3143219 A1 DE3143219 A1 DE 3143219A1 DE 19813143219 DE19813143219 DE 19813143219 DE 3143219 A DE3143219 A DE 3143219A DE 3143219 A1 DE3143219 A1 DE 3143219A1
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penicillanate
phenylacetamido
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Wagn Ole Dr.phil. 3500 Vaerloese Godtfredsen
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Beschreibung
Kristalline 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-(D-^- amino- oL -phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
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15
20
Die Erfindung betrifft das reine, kristalline Salz des antimikrobiell wirksamen Stoffes 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-(D-o^-amino-cC-phenylacetamido)-penicillanat mit p-Toluolsulfonsäure.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf kristalline, hydratisierte Formen dieses Salzes, auf Verfahren zur Herstellung des Salzes sowie auf Arzneimittel, die dieses Salz bzw. seine hydratisierten Formen enthalten.
Vor allem betrifft die Erfindung das Mono- und Dihydrat von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e(D-0C-amino-°C -phenylacet-amido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat, das im folgenden als 1,i-Dioxopenicillanoyl-oxymethyl-6-(D-«i-amino-ot -phenylacetamido) -penicillanat-tosylat bezeichnet wird.
/2
1Α-55 297 - 2" -
Unter der Bezeichnung "Mono- und Dihydrat" sind im vorliegenden Zusammenhang Salze zu verstehen, deren Herstellung reproduzierbar ist und zu Produkten mit einem Wassergehalt, der dem eines Mono- oder Dihydrats entspricht, führt. Aus Gründen der Einfachheit werden im folgenden 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-rt-phenylacetamido)-penicillanat und dessen Tosylat auch als VD 1827 t>zw. VD 1827-Tosylat bezeichnet.
Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 80 02 682 beschrieben.
VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet ist. VD 1827 und viele seiner Salze werden nach oraler Verabreichung leicht absorbiert und während oder nach der Absorption unter Preisetzung von Ampicillin und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäure-1,1-dioxid in äquimolaren Mengen hydrolysiert, wobei gleichzeitig hohe Konzentrationen an diesen beiden Komponenten im Blut und Gewebe auftreten.
VD 1827 kann z.B. dadurch hergestellt werden, daß in einer ersten Stufe Chlormethyl-6-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-penicillanat mit Kaliumpenicillanat-1,1-dioxid umgesetzt und dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Eeaktionsproduktes
/3
1A-55 297 . :: 4 t i I I · Γ: ·
'· " "S" " "' 3U3219
zur Bildung des gewünschten VD 1827 hydriert wird«,
Es sind auch andere Methoden gangbar, z.B. Verfahren, bei welchen. Jodmet hy lpenicillanat-1,1-dioxid mit einem Salz von Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe, Z0Bo durch Säurehydrolyse, entfernt wird.
Bestimmte Salze von VD 1827 * wie das Hydrochlorid, haben eine Neigung zur Bildung von Solvaten mit organischen Lösungsmitteln, die·jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stabilitat aus betrachtet, nachteilig sein können. Gewisse andere
Salze können nur schwierig in kristalliner Form erhältlich sein=, •Zusätzlich können lösliche Salze, wie das Hydrochlorid von VD 1827» ζυ· gewissen Problemen bei der Formulierung bzw*, Herstellung von Mischungen.führen.
Durch Verwendung von VD 1827-Tosylat werden diese Schwierigkeiten überwunden. Diese Verbindung ist in Wasser nur schwer löslich und leicht in kristalliner Form und frei von Rückständen von organischen Lösungsmitteln erhältliche
Ferner hat diese Verbindung, wie sich herausgestellt hat, eine gute Lagerbeständigkeit, und sie ist für die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen gut geeignet.
Es ist auch ein schwach lösliches Salz von VD 1827 bekannt, nämlich dessen Napsylat* Das Tosylat von VD 1827 ist jedoch etwas besser löslich als das Napsylat und wird auch rascher als dieses absorbiert, wobei höhere Spitzenwerte der Serumkonzentrationen erreicht werden. Das VD 1827-Tosylat ist d^-- her besonders für die Behandlung von systemischen Infektiouen„
*(=Naphthalin-2-sulfonat, /A
vgl. DE-OS 31 39 554) '
bei welchen hohe Konzentrationen im Blut und im Gewebe von Bedeutung sind, geeignet.
Die wirksame Absorption und in vivo-HydroIyse von VD 182?- Tosylat-dihydrat und dem entsprechenden Monohydrat sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben. Diese Tabellen zeigen Serumkonzentrationen und die Mengen von aus dem Urin zurückgewonnenem Ampicillin und Penicillansäure-1,1-dioxid nach
oraler Verabreichung der Probe an gesunde freiwillige Versuchspersonen.
/5
Tabelle I
Serumkonzentrationen ( ,ug/ml) und Urinausscheidung (in Prozent der verabreichten
Dosis) von Ampicillin (A) und Penicillansäure~1,1-dioxid (B) bei fastenden Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von 492 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat, entsprechend 214 mg wasserfreiem Ampicillin und 143 mg Penicillansäure-iji-dioxid in
wässeriger Suspension.
Serumkonzentrationen TJrinaus sehe idung h nach der Verabreichung 1/2 B 1 A 4,3 5,2 B A B 3 A B 4 A B 0,58 A 6 B 0-3 B 3-6 A B 6-12 B 12-24 B 0-24 : B : » *
» t 9 >
Ver A 7,7 7,5 5,2 /I 1T 2,6 2,3 1,3 3,83 0,72 0,34 3,31 0,23 0,21 A 52,8 5,3 7,4 A 3,8 A 0,2 A 64,1 3 * * »
» I
suchs
person		 6,9 5,6 5,2 11,14,0 5,1 1,7 1,8 0,71 1,2 0,33 0,47 0,10 0,47 55,5 68,1 5,9 8,0 2,2 1,6 0,27 0,1 53,3 77,8 VT
IOt»f
5,4 14,0 8,6j5,0 4,2 1,5 1,8 0,65 3,46 0,31 0,24 ο,οε <0,04 64,4 57,8 52,2 23,7 1,3 4,4 0,OC 3,5 71,7 89,5
: DR 7,6 7,3 9,1 5,9 1,7 1,2 0,63 3,21 0,260,16 0,11 0,05 55,9 49,6 6,0 6,1 2,0 3,7 0,23 0,7 80,3 60,1 . « 9
IB 4,7 3,6 1,2 0,79 0,46 3,06 0,210,06 o,O7 0,06 58,8 40,2 8,8 12,2 2,7 2,0 0,37 0,6! 67,9 55,0
AS 6,7 3,8 2,3 1,5 1,1 b,60 0,58 0,24 0,13 56,8 50,2 6,0 7,4 0,8£ 2,3 0,12 0,1 66,6 60,0
CH 7,2 4,6 1,8 1,6 0,81 3,56 0,40 0,14 0,18 58,1 53,1 9,0 10,8 o,9S 3,0 0,13 0,9 65,2 67,8
HD 6,4 58,3 1,7 O,2C 69,2
LA
, Mittel —λ
CO
NJ
Tabelle II
Serumkonzentrationen ( .ug/ml) und Urinausscheidung (in Prozent der verabreichten Dosis) von Ampicillin (A) und Penicillansäuresulfon (B) bei freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabreichung von zwei Tabletten VD 1827-Tosylat-monohydrat, entsprechend 490 mg VD 1827 in Form der freien Base (288 mg Ampicillin und 192 mg Penicillansäuresulfon) unmittelbar nach einem leichten !Frühstück +.
VJl VJI
1/3 B Serumkonzentrationen B 1 A B ι B 2 A B 4 A B 6 A B Urinausscheidung 0-3 B 59,1 3-6 A B 30,9 6-12 B 12-24 B 0-24 B
Ver
suchs		 A 5,6 5,1 5,0 3,e h nach der Verabreichung 2,6 4-/1 3,1 1,1 0,5 0,26 0,2 A »59,7 14,6 18,7 16,8 A 2,6 A 0,7 A 82
person 5,7 5,5 2/3 16,1 12,3 12,0 1 1/2 10,1 5,2 5,8 1,7 o,7| 0,57 0,2 54-,C 67,0 14,6 16,4 17,7 1,9 2,8 0,0: 1 3,9 70,5 90
5,9 3,1 A 8,4 10,1 6,6 A 4-,5 3,7 4-,3 0,96 0,1 3,27 <0,1 53,ε 54,3 15,3 27,5 33,3 2,1 4-, 5 0,4c 71,0 86
BN 6,4 5,6 7,9 5,4 6,6 4,8 3,7 3,3 2,6 9,7 0,57 3,3 3,17 fO,1 56,1 74,9 7,i|i1,4 21,6 3,0 3,2 0,OS 0,9 84,5 90'
EN 10,1 9,2 14,0 6'1 6,2 3,9 9,d 3,1 2,1 1,2 0,45 0,5 3,11 to,2 58,2 60,5 21,9 1,4 1,4 Ο,Έ <0,5 66,9 93|
HP 12,2 4,0 9,4 7,4 5,9 6,0 6,7 3,0 2,3 2,3 0,40 - 3,11 CO,2 58,7 62,4 10,9 0,96 2,0 0,33 <1 61,9 82
OB 4,9 3,6 9,8 7,2j 6,6 3,7 3,9 2,4 3,7 2,2 0,87 0,7 3,28 1,1 56,1 52,4,54,3 17,5 1,5 4,8 0,05 <1 68,6 77
AS 3,3 13,0 9,1 9,7 7,2 5,6 3,5 4-,5 3,2 2,1 0,81 1,0 3,29 (0,2 4-5,4,39,3 28,8 3,6 4,0 0,37 <1 73,9 77
HD 14,7 6,2 7,1 8,2 7,5 5,8 3,7 4,2 3,4 3,S 0,86 1,0 0,26 <0,3 53/ 16,3 2,1 3,2 0,56 <r 76,9 84
SH 7,9' 8,4 5,0 2,1 0,26 71,8
LA 9,8 5,0
Mittel 9,4 5,1
+ Eine Buttersemmel und eine Schale Kaffee
CO CD
VD 1827 ist ebenso wie p-Toluolsulfonsäure eine nichttoxische Verbindung, und demnach ist das Salz gemäß der Erfindung für eine medizinische Behandlung von Patienten geeignet.
Auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften stellen die hydratisieren Formen von VD 1827-Tosylat auch inHinblick auf eine Herstellung in einem technischen Maßstab günstige Verbindungen dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen . können mit Hilfe von für die Salzbildung bekannten Methoden erhalten werden. Bei einer Ausführungsform werden sie durch Umsetzung von freier p-Toluolsulfonsäure mit VD 182? in einem für die Durchführung der gewünschten Reaktion geeigneten Medium gewonnen. Gemäß einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen mit Hilfe einer einfachen oder doppelten Umsetzung hergestellt werden, z=B, durch Umsetzung des Hydrochlorids von VD 1827 mit freier p-Toluolsulfonsäure oder deren Salzen, z.B. mit Alkalimetallen oder organischen Basen.
Demnach bestehen bei einigen Ausführungsformen die geeigneten Bedingungen darin, daß protonisiertes VD 1827 mit p-Toluolsulfonationen in einem für den Erhalt von VD 1827-Tosylat direkt als Niederschlag geeigneten Medium zusammengebracht wird, oder daß es indirekt dadurch erhalten wird, daß in einer ersten Stufe das Nebenprodukt der Umsetzung, z.B. Kaliumchlorid, entfernt und in einer zweiten Stufe das gewünschte Salz durch AV-dampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren gewonnen wird« Anderseits kann das Salz durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem seine Löslichkeit gering ist, ausgefällt werden» Per Fachmann kann leicht das geeignete Lösungsmittel oder brr -'o
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Mischungen von Lösungsmitteln auswählen, wenn er die Löslichkeit von VD 1827-Tosylat und die Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und der bei der Umsetzung gebildeten Nebenprodukte kennt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird VD 1827-Tosylat dadurch gebildet, daß p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wird, wenn in der letzten Stufe der Synthese von VD 1827 die als Schutzgruppe dienende Aminogruppe entfernt wird. Auf diese Weise wird VD 1827 leicht in Form seines Tosylats erhalten (vgl. Beispiel 3), das zur Gewinnung des reinen Salzes umkristallisiert werden kann.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird amorphes VD 1827-Tosylat aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit einem Gehalt an zumindest der erforderlichen Menge Wasser kristallisiert.
" Auf Grund ihrer niedrigen Löslichkeiten in Wasser kristallisieren die Hydrate von VD 1827-Tosylat in vielen Fällen aus wässerigen Lösungen direkt aus. Beispielsweise kann das Dihydrat auf diese Weise gewonnen werden.
Andere kristalline, hydratisierte Formen von VD 1827-Tosylat können mit Hilfe verschiedener Methoden erhalten werden.
VD 1827-Tosylat-dihydrat kann im Vakuum bei einer Temperatur von 500C unter Erhalt von VD 1827-Tosylat-monohydrat getrocknet werden (vgl. Beispiel 4-).
Das Dihydrat kann aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln zur Gewinnung eines Produktes.mit einem geringeren Wassergehalt umkristallisiert werden, und beispielsweise ergibt ein Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol das Monohydrat (vgl. Beispiel 2).
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4f . ο Ik ο Z ! U
Die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen ii verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt: ) Sehr schwer löslich: Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Hexan; Schwer löslich: Aceton, Äthanol; Wasser; ' Löslich: Dimethylformamid, Methanol, Dimethylsulf-
oxid, Acetonitril. \
Bei 250C betragen die Löslichkeiten von VD 1827-Tosylathydraten in Wasser etwa 0,5 %· -
Die Kristallisation und Umkristallisation erfolgt gev/öhnlieh bei einer Temperatur von -JO bis 80 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 30 C. ■
Einzelheiten der verschiedenen Ausführungsformen sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen. ;
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Arzneimittel, einschließlich Kombinations-Präparate
zu schaffen, die für die
Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und'Veterinärpraxis brauchbar und für eine enterale, parenterale oder topische Anwendung, vorzugsweise jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sind.
Im folgenden - mit Ausnahme der Beispiele - wird die Bezeichnung 11VD 1827-Tosylat" ohne Rücksicht auf den Wassergehalt verwendet.
Zum Erreichen des erwähnten therapeutischen Zieles enthalten die erfindungsgemäßen . Mittel
als Wirkstoff zumindest VD 1827~Tosylat zusammen mit festen
oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder bzw. Streckungsmitteln. '
1A-55 297 . -ȣ::::
In diesen Mittel . kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Material im Verhältnis zum Trägermaterial schwanken und 1 bis 95 Gew.-% betragen. Die Mischungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie zerfallenden /Tabletten mit Depotwirkung
Tablettenz/ünd Brausetabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, intramammal anzuwendenden Präparaten, Salben u.dgl., verarbeitet werden.
Es. können ferner pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische, organische oder anorganische, feste, halbfeste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe zur .Herstellung der Mittel
. mit einem Gehalt an den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate, Cellulose und Cellulosederivate, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, natürlich vorkommende oder modifizierte, pflanzliche und tierische Fette und öle, Mineralöle, Gummen, Polyalkylenglykole, Polyviny!derivate, Puffer, organische Säuren, Carbonate oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind samt und sonders geeignet.
Ferner können die Mittel auch andere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit dem VD 1827-Tosylat für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell oder gegen Viren wirksame Stoffe, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probeneeid u.a. Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, wie B-Lactam-Antibiotika, die mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse des VD 1827-Tosylats gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponenten:- Mittel können in
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1A-55 297 - -.Vn-« · ; · : · ·". :
Form von Mischungen oder in Formen, bei welchen die Wirkstoffe voneinander getrennt sind, z.B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten, verabreicht werden.
Wie oben erwähnt wurde., können die erfinduhgsgemäßen Mischungen bzw. Mittel zu beliebigen pharmazeutischen
Verabreichungsformen für eine Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verarbeitet werden.
Für eine enterale Verabfolgung wird es im allgemeinen vorgezogen, Mittel zu benutzen, die eine rasche Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gewährleisten. An Stelle von zerfallenden Tabletten bzw. Sprengtabletten können Brausetabletten oder Suspensionen mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat verwendet werden. Ferner kann auch eine Kapsel, die sich im Magensaft auflöst und ein Pulver mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat enthält, verwendet werden.
In gewissen Fällen können jedoch auch Mittel . die eine verzögerte Abgabe der wirksamen Komponenten, also eine Depotwirkung, zur Folge haben, benutzt werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis von VD 1827-Tosylat und einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Mischungen, wobei diese Dosis und Dosiseinheit so verabreicht werden können, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der Humantheivpie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßig in Dosiseinheiten(von Mischungen bzw. Zusammensetzungenl verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als VD '1827-Tosylat, enthalten.
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Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, das heißt einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit \ festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trä-, gern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält. ; In Form einer Dosiseinheit kann das VD 1827- Tosylat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch 10. immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend ; der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden.
Demnach wird eine tägliche Dosis für erwachsene Patienten ; typisch von einer Menge von 0,25 bis 15 Sj vorzugsweise 0,5 bis
5 g, VD 1827-Tosylat gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweckmäßig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann. ; Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen die zerfallenden Tablet- '. ten oder Brausetabletten, Kapseln oder Suspensionen die geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar. In manchen Fällen können, wie bereits oben erwähnt, Zusammensetzun- ; gen mit Depotwirkung verwendet werden.
In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen Mischungen gleichfalls, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis 25 g VD 1827-Tosylat, verwendet werden.
: Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen, insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff : auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form,
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1Α-55 297 - Vt-..= :-- ... Qi/OO ί
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z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form von Granalien verabreicht werden. In Mehrkomponentenmischungen für die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen Hydrojodid geeignete Komponenten dar.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Methode zur Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, wobei diese Methode darin besteht, daß man erwachsenen Patienten eine wirksame Menge von VD 1827-Tosylat, vorzugsweise in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten, verabreicht. Das VD 1827-Tosylat wird typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, verabreicht, was bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 g pro Tag oder vorzugsweise einer Menge von 0,5 bis 5 g pro Tag entspricht.
Bei der Behandlung von Patienten können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. in Form der oben erwähnten Mehrkomponentenmischungen, verwendet werden. Eine solche kombinierte Behandlung kann mit Mittel die mehrere oder alle
der therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, durchgeführt werden, oder diese Verbindungen können in Form von getrennten Formulierungen verabreicht werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen gegeben werden können.»
Bei der Behandlung von Patienten wird die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt»
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■ Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise für die Erfindung einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
5-Beispiel 1 ; VD 1827-Tosylat-dihydrat:
! 6,51 g (10 mmol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in einer Mi-" schung von AO ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Dieser Lösung : wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,94- g (10 mmol) = Natrium-4- toluolsulfonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren 1O: über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 5°C ■ wurde der kristalline Niederschlag abgetrennt,.zweimal mit je I 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ι die Titelverbindung, in Form von farblosen Kristallen mit Fp. ί 141 - 1480C (Zers.) erhalten.
Wassergehalt: (K.F.-Methode): 5,1 %
\ Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1680,
■- 1515 und 1325 cm""1 (vgl. Fig. 1).
: Das NMR-Spektrum ß,CD^)2SO/ zeigte Signale bei 6= 1,37
\ (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,4? (s, 1H),. 4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), : 7,15 (d, J=7,5, 2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H) und 9,45 (d, ! J=6, 1H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard
: verwendet.
25 Beispiel 2: VD 1827-Tosylat-monohydrat:
10 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung wurden ; bei einer Temperatur von 40 C in 40 ml Methanol" gelöst. Dann
■ wurden Impfkristalle zugesetzt, und die Mischung wurde langsam
■ /15
1A-55 297 - V5
auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5°C wurden tropfenweise 80 ml Isopropanol zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang bei 5°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp„ 1.51 1530G (Zers.)..
Gefunden: G 46,90 %, H 5,23 %, N 7,12 %, H3O 2,70 %. Berechnet für C52H58N4O12S5-H2O: C 48,97 %, H 5,14- %, N 7,14- %, H2O 2,29 %·
/ö7d° = +185° (c=1, Äthanol). . .
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1685, 1510, 14-10 und 1320 cm"1 (vgl. Fig. 2).
Bei Durchführung einer Debye-Scherrer-Röntgenbeugung (Guinier-Kamera) unter Verwendung von CrK γ-Strahlung (A= 1,28962 A) zeigte die oben erwähnte Verbindung d-Werte
(d) und Linienintensitäten (I) wie sie in der folgenden Tabelle III angeführt sind. Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt und wie folgt charakterisiert: st = stark, m = mittel, w = schwach.
/16
1A-55 297
Tabelle III
d(i) I d(i) ■ I d(l) I dCi) I
14,9 W+ 6,99 m 4,70 W+ 3,55 w-
14,3 st 6,90 W- 4,66 W+ 3,44 W
13,7 m- 6,72 W 4,61 W 3,13 W
10,8 W 6,62 m 4,59 W 2,98 W+
10,5 W 6,59 w- 4,56 W 2,88 W-
9,96 W 6,38 W+ 4,43 W- 2,83 W-
9,53 m 5,88 m+ 4,01 St- 2,69 W-
8,78 w- 5,57 St 3,77 W+ 2,58 W
7,67 W+ 5,34 W+ 3,76 W- 2,38 W
7,50 W 5,29 m- 3,65 W 2,33 W?
7,28 W 5,16 W 3,59 - W 2,27 W-
7,17 W 4,79 W+ 3,56 W- 2,22 W-
2,09 W-
Beispiel 3'· HerstellxJiiK von VD 1827 und dessen Tosylat;
Einer Suspension von 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurden 2,38 ml (22 mmol) Methylacetoacetat und 3,84 g (11 mmol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur und anschließend 18 h lang bei 5°C gerührt. Dann wurden 3,73 S (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt, und das Rühren wurde 20 min lang bei einer Temperatur von 5 "bis 100C fortgesetzt· Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wurde die Hischung viermal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert, wobei eine Lösung der Zwi-
/17
■ *
1A-55 297 O*L· .LU-O.: 3H3219 ·
schenverbindung, 6B-^iI-(1-Methoxycarbonyl-propen-2-yl)-D-ctamino-a-phenylacetamid^-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-· 1,1-dioxid, in Äthylacetat erhalten wurde. Die Zwischenverbindung wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 1 (Glas-Kalomel-Kombinationselektrode) durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 1,90 g (10 mmol) 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 20 ml Äthylacetat hydrolysiert. Nach Zusatz von etwa 5 ml der Lösung wurde die Mischung angeimpft und dabei ein kristalliner Niederschlag gebildet. Dann wurde die Mischung 2 h lang bei 5°C gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet wurden»
Das getrocknete Produkt wurde bei 4-00C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden 80 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitete Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 5 C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein Produkt erhalten9 das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war«,
20 Beispiel 4: VD 1827-Tosylat-monohydrat;
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde im Vakuum
18 h lang bei einer Temperatur von 50 C getrocknet und ergab die TitelVerbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp= 15I -
1530C. 25 Gefunden:049,08 %, H 5,38 %, N 7,05 %» H3O 2,29 %
Berechnet für C52H58N4O12S5-H2O: C 48,97 #, H 5,14 %, N ?,14 %,
H2O 2,29 %-
/18
Beispiel 5: VD 1827-Tosylat-dihydrat:
Einer eisgekühlten Lösung von 415»5 6 methoxycarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-phenylacetamido_7-penicillanat in 750 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 279*1 6 JodmethyIpenicillanat~1,1-dioxid zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 40 min bei etwa 5° C wurden 2 1 Äthylacetat zugefügt, und die gebildete Lösung wurde mit 400 ml Wasser und anschließend mit 400 .ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlaugen wurden zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert, dann wurden die Äthylacetatphasen vereinigt und zweimal mit je 400 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wobei eine Lösung mit einem Gehalt an VD 1827 mit geschützter Aminogruppe erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 2,5 bis 3 (Glas-Kalomel-Elektrode) durch Zugabe von 142,5 S einer Lösung von 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1 1 Äthylacetat hydrolysiert. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 5° C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 550»9 g der
20 rohen Titelverbindung erhalten.
Umkristallisation gemäß Methode A:
350 g des oben erwähnten rohen VD 1827-Tosylat-dihydrats wurden bei 400C in 1 1 Methanol gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren mit 1 1 Wasser versetzt. Die Mischung wurde angeimpft und nach Rühren und Eiskühlung über einen Zeitraum von 2 h zusätzlich mit 1 1 Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen, zur Entfernung des Überschusses von Wasser in 1,5 1 Isopropanol aufgeschlämmt,
1A-55 297
abfiltriert und mit 1 1 Hexan gewaschen. Nach Luftrocknen wurden 286 s des reinen VD 1827-Tosylat-dihydrats erhalten. Gefunden: C 47,51 %, H 5,38 %, N 6,92 %.
Berechnet für C32 H38N4°12S3 ' 2 H20: C 4?'87 #» H 5>2? ^» N.6,98 %« Die angeführte Verbindung wurde unter Verwendung von CrK^-St rahlung (λ = 2,28962 A) einer Debye-Scherrer-Röntgen» beugung (Guinier-Kamera) unterworfen und ergab die in der folgenden Tabelle angeführten d-Werte (d) und Linienintensitäten (I). Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt (st -stark, m = mittel, w = schwach).
Tabelle IV
d(A) I d(A) I d(A) I d(i) I
19,9 m- 6,14 W 4,83 W 3,78 W-
14,6 m 5,91 m- 4,68 W 3,73 W-
10,4 W? 5,77 m 4,55 W- 3,44 W
8,52 W- 5,54 m- 4,03 W- 3,32 W-
7,93 W+ 5,22 W 3,93 W+ 3,23 W-
6,81 W+ 4,99 m+ 3,85 W 2,59 w, diffus
2,42 W
Umkristallisation gemäß Methode B:
200 g rohes VD 1827-Tosylat-dihydrat wurden in 800 ml Methanol bei 4O0C gelöst, und die Lösung wurde mit Impfkristallen versetzt. Dann wurden langsam unter Rühren 1,5 1 Isopropanol zugefügt, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit
/20
500 ml Hexan gewaschen una ari der Luft getrocknet. Dabei wurden 169,6 g reines VD 1827-Tosylat-dihydrat erhalten. Gefunden: C 4-8,04- %, H 5,4-1 %, N 6,96 %, H2O 4-,4-1 %. Berechnet für C52H58N4O12S5. 2 H2O: C 4-7,87 %, H 5,27 %, N 6,98 %, H2O 4-,4-8 %.
Beispiel 6: Einer Suspension von 2,97 S (5 mmol) der freien VD 1827-Base in 50 ml trockenem Äthylacetat wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,86 g (5 mmol) wasserfreier 4~Toluolsulfonsäure in 25 ml trockenem Äthylacetat zugesetzt. Es wurde eine klare Lösung gebildet, die im Vakuum eingedampft wurde und dabei wasserfreies VD 1827-Tosylat in Form eines festen, weißen Stoffes ergab.
Die wasserfreie Verbindung wurde bei 4-0 C in 20 ml-Methanol gelöst. Dann wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei einer Temperatur von 5 C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 5 ^l Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.
/21
Oc0
Beispiel 7«' Pulver für eine wässerige Suspension.
Komponenten Auf 100 ml der
Suspension
VD 1827-Tosylat-dihydrat 5,00 β
T we en 20 0,05 g
Saccharose 40,00 g
N at riumc it rat 0,60 g
Natriumcarrageenat 0,40 g
Geschmackstoffe (q.s.)
46,05 g
Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten-, Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige
15 Suspension hergestellt.
Beispiel 8: Tabletten.
Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat 5000 g
Maisstärke . 750 g
Methylcellulose 50 g
Carboxymethylstärke 250 g
Magnesiumstearat 50 g
6100 -g
/22
1A-55 297 -.2«:-." ;i .: · ;*; j o <i / ο ο ι η
:· 31432Ί9
Die aktive Verbindung wurde mit der Maisstärke vermischt und mit einer 5 %igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach. Trocknen bei einer Temperatur von 500C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Carboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpreßt.
Beispiel 9: Kapseln 10
Komponenten O O CM CM
LfS LfS
CM		 mg
mg
5 mg
5 mg
VD 1827-Tosylat-dihydrat
Lactose
Methylcellulose
Magnesiumstearat		 305 mg
Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5 %igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, bei einer Temperatur von 500C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Den Granalien wurde Magnesiumstearat zugesetzt, die Komponenten wurden sorgfältig vermischt, und dann wurden 305 mg der Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.
1A-55 297
. 3143213
100 g
20 g
880 S
1000 S
Beispiel 10: Suspension für Veterinärzwecke.
VD 1827-Tosylat-dihydrat 12-Hydroxystearin x' modifiziertes Kokosnußöl
Handelsmarke "THIXIN ® " Handelsmarke "NEOBEE ® "
12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnußöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren 10 VD 1827-Tosylat-dihydrat eingebracht und anschließend homogenisiert. Die erhaltene Suspension wurde in Plastikspritzen, von welchen JecLe 5 g der Suspension enthielt, eingefüllt.
Beispiel 11: Suspension-für Veterinärzwecke.
Penethamat-hydro j odid 20 g
VD 1827-Tosylat-dihydrat 40 g
JTramycetinsulf at 20 g
Aluminiummono st e arat 20 g
12-Hydroxyste arin 10 g
Paraffinöl 890 g
1000 g
Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei einer Temperatur von 1300C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde auf 300C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid, VD .1827-Tosylat-dihydrat und JTramycetinsulf at einge-25 bracht, undhierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde
/24
* «ν
in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Plastikspritze. 5 g der Suspension enthielt.
Beispiel 12: Brausetabletten.
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 250 mg
Citronensäure 600 mg
Natriumhydrogencarbonat 400 mg
Polyathylenglycol 6000 20 mg
Saccharinnatrium 20 mg
10 Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt. Die Pulvermischungen wurden dann zu Tabletten verpreßt, Tablettengewicht: 1290 g
Tablettenform: Kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene
Oberfläche.
Beispiel 13: Tabletten
Komponenten 5000 g
VD 1827-Tosylat-monohydrat 750 g
Maisstärke 50 g
Methylcellulose 250 g
ι Natriumcarboxymethylstärke 50 R
Magnesiumstearat 6100 g
Die wirksame Verbindung und die Maisstärke wurden vermischt und mit einer 5 %igen Lösung von Methylcellulose in
«Γ
entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei 500C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 um wurden die Granalien mit Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten 5 mit einem Gewicht von je 610 mg verpreßt.
Beispiel 14: Kapseln zu 250 mg.
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 2500 g
Poly(vinylpolypyrrolidon) ' 250 g
Magnesiumstearat 25 g
2775 g
^Plasdone XL^ , GAF
Die Komponenten wurden miteinander vermischt, durch ein
15 Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in
Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277j5 mg der Pulvermischung enthielt.
Beispiel 15? Pulver für eine wässerige Suspension» Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat 2500 g
Saccharose 30000 g
Natriumeitrat 250 g
Natriumcarboxymethylcellulose 250 g Geschmackstoffe q»s.
/26
1Α-55 297 .-.2J^- *- :
12-Hydroxystearin wurde bei 700C in Kokosnußöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Tosylat-monohydrat eingebracht und die Mischung homogenisiert. Die gebildete Suspension wurde in Plastikspritzen einge-5 füllt, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt.
Beispiel 18: Mehrschichtentabletten.
Jede Tablette enthält
10 VD 1825 X^-Hydrochlorid .... 25Om
Komponenten für Granulat A
VD 1827-ffosylat-monohydrat 2500 g
Maisstärke 375 g
Methylcellulose 25 g
15 Natriumcarboxymethylstärke 125 g
Magne siumste arat 25 g
3050 g
Das Granulat A wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise hergestellt.
Komponenten für Granulat B
VD 1825 X^-HydroChlorid 2500 g
Lactose 520 g
Magnesiumstearat 30 g
3050 g
25s) VD 1825 ist 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/(hexahyd'?o-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-penicillanat.
ο ο ο »*■
»0 O O * 4
Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 nun gesiebt, vermischt und in Einheitsdosensäckchen (Sachets) eingebracht. Jedes dieser Säckchen enthielt 5?3 S Pulver, äquivalent zu 250 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat. 5
Beispiel 16: Suppositorien zu 400 mg.
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 4000 g
Hartes Fett 3^ 21000 g
10 x^z.B. Witepsol W 25® , Dynamit Nobel
Das VD 1827-Tosylat-monohydrat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 nun gesiebt und dann in dem geschmolzenen harten Fett, das eine Temperatur von nicht über 400C hatte, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Suppositorienmaschine in Süppositorienformen eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 gs äquivalent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
Beispiel 17 : Suspension für intramammale Anwendung. 20
Komponenten 100 g
VD 1827-Tosylat-monohydrat 20 g
12-Hydroxystearin xx^ 880 g
modifiziertes Kokosnußöl J 1000 g
25 J Handelsmarke "THIXIN
xxx)
Handelsmarke "NEOBEE ^"
1A-55 297 - »--^ .L '.J * :..: J. 3 H 3 2 1 9
Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer Kompressionsmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschicht ent abletten verpreßt, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 305 mg hatte.
Beispiel 19J Tabletten für eine pädiatrische Anwendung.
Komponenten 2500 g
VD 1827-Tosylat-monohydrat 375 g
Maisstärke 25 g
Iiethylcellulose 125 g
N atriumc arboxymethylst ärke 25 g
Magnesiumstear at 3050 g
Die Tabletten wurden auf die in Beispiel 13 dargelegte Weise hergestellt, und jede Tablette hatte ein Gewicht von ■ 305 mg und enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
20 Beispiel 20: Granulate mit Überzug.
Komponenten 5000 g
VD 1827-Tosylat-dihydrat 500 g
Maisstärke 100 g
Methylcellulose 500 g
Hydroxypropylmethylcellulose 20000 g
Saccharose 500 K
Έatriumcarboxymethylcellulose 26600 g
/29
3H32T9
VD 1827-Tosylat-dihydrat und Maisstärke wurden vermischt und mit in. einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose naß granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen verformt, und diese wurden zerkleinert. Die Körnungen einer Größe von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht* Die erhaltenen Granalien wurden in einem Fließbettverfahren mit einer wässerigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Die überzogenen Granalien wurden mit Saccharose und
Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Säckchen eingefüllt, von welchen jedes 2,66 g enthielt und einen Gehalt von 500 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat hatte.
Beispiel 21: Tabletten. 2000 g
15 Komponenten für Granulat A 300 g
VD 1827-Tosylat-monohydrat 20 g
Maisstärke 100 g
Methylcellulose 20 s
Natriumcarboxymethylstärke 2440 g
20 Magnesiumstearat
Das Granulat A wurde auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise erhalten.
/30
297
Komponenten für Granulat B
Pivmecillinamhydrochlorid 2000 g
Lactose 420 g
Magnesiumstearat 20 g
2440 g
Die angeführten Verbindungen wurden vermischt und in einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die Preßlinge wurden zerkleinert und auf eine Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentablettei in denen ^ede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpreßt. Jedi Tablette enthielt 200 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 200 mg Pivmecillinam-hydrochlorid-
Beispiel 22: Tabletten.
Komponenten 2500 e
VD 1827-Tosylat-monohydrat 1250 S
Pivampicillin 250 S
Povidone x^ 2000 ε
Mikrokristalline Cellulose 60 g
Magnesiumstear at 6060 g
x' Povidone = i-Vinyl-2-pyrrolidinon-polymere
Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt, vermischt und unter Verwendung einer Kompressions-Tablettenmaschine verpreßt. Die
/31
·* · β ft φ.
erhaltenen Preßlinge wurden zerklexnert und zwecks Erhalt einer Korngröße von etwa 1 mm gesiebt.
Die erhaltenen Granulate wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von je 606 mg verpreßt. Jede Tablette enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 125 mg Pivampicillin.

Claims (7)

Patentansprüche
1. Kristalline 1,i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-CD-ocamino-°C-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonathydrate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Wassergehalt entsprechend einem Dihydrat
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Wassergehalt entsprechend einem Mono» hydrat.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,1-Dioxopenicillanoyloxy- methyl-6-(D-0C,-amino-^x^-phenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz dieser Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure oder einem ihrer Salze in einem zur Bildung der kristallinen Verbindung geeigneten Medium umsetzt, die kristalline Verbindung abtrennt und zur Gewinnung eines Produktes mit dem gewünschten Wassergehalt gegebenenfalls umkristallisiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat von 191-Dioxo-
/2
1Α-55 297 - 2 -
penicillanoyloxymethyl-e-CD-oo-amino- c*--phenylacetamido)-penicillanat, dessen Aminogruppe geschützt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt und die Schützgruppe abspaltet.
5
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-oC-aminooc-phenylacetamido )-penicillanatp-toluol-sulfonat aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des gewünschten kristallinen Hydrats ausreichenden Gehalt an Wasser umkristallisiert.
7. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen»
6249
DE19813143219 1980-10-31 1981-10-30 Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel Granted DE3143219A1 (de)

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DE19813143219 Granted DE3143219A1 (de) 1980-10-31 1981-10-30 Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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