SU852174A3 - Способ получени циклоалкилтри-АзОлОВ или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛКИЛТРИАЗОЛОВ Изобретение относитс  к синтезу производных циклоалкилтриазолов и может найти применение в медицине Известен способ получени  триа лов взаимодействием гидразинов с лактамами l . Целью изобретени   вл етс  синт новых биологически активных производных циклоалкилтриазолов. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  циклоалкилтриазолов общей формулы ( pfzW R Я. I ( где п 2 или 3, m 4 или 5, и каждый из R и R выбран из группы, включающ водород, метил, хлор, или их солей, который заключаетс  в том, что гидразид арилпиперазини алкановой кислоты формулы /Ут/ Л - снг п-ссшШг « -/ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R, R и п имеют указанные выше значени , нагревают с соединением формулы xlCHi)m. /(CHzlm, (III « ( S OAIKЧ Целевые продукты вьщел ют в.виде основани  или соли известными методами . Нетоксичными и фармацевтически приемлемыми сол ми предлагаемого способа  вл ютс  все соли, которые обычно используютс  дл  образовани  солей с основными веществами, используемыми в качестве фармацевтических веществ, например соли с одноосновными или многоосновными минеральными кислотами (сол ной, серной, фосфорной и др.) и соли с многокарбоновыми или поликарбоновыми органическими кислотами (малеиновой, молочной, метансульфокислотой , уксусной, гликоновой, памовой кислотой и др.). Эти соли приготавливаютс  с помощью общеприн тых приемов исход  из фармацевтически приемлемой кислоты и выбранного активного основани . Некоторые из этих солей могут быть продуктами , образованными одной или дву м  молекулс1ми кислоты, некоторые закристаллизованы либо в безводной, либо в гидратированной форме и в некоторых случа х могут сохран ть одну или более молекул кристаллизированного растворител . Нагревание гидразина формулы II и лактё1Ма можно проводить в присутстви или в отсутствии растворител . В некоторых случа х присутствие основног кристаллизатора, такого как метилах натри , ускор ет течение реакции. Во врем  нагревани  сначала происходит выделение спирта и образование амидразона , который не вьщел етс , а впоследствии --вьщеление воды с замы канием триазольного кольца. Реаци  мо;хет,осуществл тьс  илипри удалени спирта и воды, которые образуютс  при реакции, или путем ведени  реакции в услови х дефлегмации. Пример 1. Приготовление (2-толил)-1-пиперазинилЗ пропил -5 ,6,7, 8-тетрагидро-5-триазол-- (4,3-а)пиридина (формула I, п 3, m 4 , R 2-CHi; R- Н) . Смесь 27 г (0,147 моль) 1-(2-толил ) -пиперазина, 23 г (0,154 моль) этил-4-хлорбутирата. 11 г (0,104 моль безводного карбоната натри  и 130 мл абсолютного этанола нагревают в уело ВИЯХ дефлегмации при перемешивании в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до ко натной температуры, и образующийс  хлористый натрий удал ют с помощью фильтровани . Из фильтра удал ют спирт с помощью нагревани  при пониженном давлении и мадл нистый остато перегон ют. Получают 20 г (47%) слож ного этилового эфира 4-(2-толил)-пиперазинилмасл ной кислоты с т. кип. 185° (0,6 мм рт..ст.), которые раство р ют в 50 мл абсолютного этанола. К раствору добавл ют 15 г гидразингидрата (99%) и полученный раствор нагр вают с обратным холодильником в тече ние.4 ч. Спирт затем удал ют при пониже 1НТ м давлении и остаток раствор ют в 50 мл раствора 50%-ного карбо ната кали . . Клейкий осадок при сто нии становитс  фильтруемым твердым веществом с низкой точкой плавлени , которое собирают и промывают водой и эфиром (14 г - 74%). Небольшую часть его превращают в гидрохлоридную соль с т. пл. 202°С после кристаллизации из абсолютного этанола.14 г.(0,05 мол указанного выше гидразина смешивают с 6 г (0,05 моль) о-метилвалериолактама , добавл ют О,4 г сухого метилат натри  и, перемешива ,нагревают при 120-130°С в течение 45-50 мин. Смес охлаждают и раствор ют в абсолютном этаноле. Нерастворимые примеси удал ют фильтрованием и фильтрат обрабатывают избытком раствора сол ной кислоты в этаноле. Осадок, который образуетс , удал ют фильтрованием, и перекристаллизовывают из этанола при 95°С, т.пл. 266°С, выход 16 г (73%). Сао 29 5-2НС1 . Пример 2. Получение (2-толил)-1-пиперазинил этил}-ь,7,-8 ,9-тетрагидро-5Н-5-триазол(4,3-а)азепина (п «2;me5;R 2-СНо; R Н) . а)Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионорой кислоты. Раствор 28,4 г (О,103моль) сложного этилового эфира 4 -(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 27 г (0,5 моль) гидразингидрата (99%) в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают, разбавл ют его трем  объемами воды и твердое вещество , которое отдел етс , удал ют фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 13,8 г (51%), т.пл. 138-139°С. б)Смесь, полученную смешением 4,3 г (0,034 моль) о-метилкапролактама , 9 г (0,034 моль) описанного выие гидраэида и 0,9 г метилата натри  нагревают при энергичном перемешивании с помощью масл ной бани при 160170--с в течение 1 ч 15 мин. После охлаждени  из остатка экстрагируют порцию, растворимую в кип щем гексане , с помощью трех последовательных промывок и декантаций. Гексанорые экстракты объедин ют и упаривают досуха . Остаток раствор ют в простом эфире и добавл ют к нему двойное эквивалентное количество раствора сол ной кислоты в эфире. Дигидрохло- . РИД, который осаждаетс , собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 252-с, выход 11 г (77,5%). С оа 2НС 1(г Пример 3. Получение .4- (2-толил)-1-пиперазинил -этил -5 ,6,7,8-тетрагидро-5-триазол-(4,3-а)пиридина (п 2-СНа; R Н). Смесь 23,1 г (0,22 моль) о-метилвалеролактама , 52,4 г (0,19 моль) гидразида 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 200 мл ксилола нагревают в услови х дефлегмации при удалении спирта и воды, которые обра- зуютс  при азеотропной перегонке.После прекращени  образовани  воды ( при- , близительно через 8 ч) полученному раствору дзют охладитьс  и образующеес  твердое в.ещество удал ют фильтрованием , прог лвают гексаном и сушат воздухом. Выход 41,5 г (67%), т.пл. 157-160 С. C,q Hjjj Ng. Монохлоргидрат. К раствору 3,25 г упом нутого выше основани  в 20 мл абсолютного этанола добавл ют 2 мл 5 н.раствора НС1 в этаноле. Раствор разбавл ют равным объемом этилацетатаг твердое вещество, которое отдел етс , удал ют фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Выход составл ет 3,1 г, т.пл, 20б-20г С1 . Дихпоргидрат. К раствору 3,25 г описанного выш основани , растворенного в 20 мл абсолютного этанола, добавл ют 4 мл 5 н.этанольного спирта сол ной кислоты . Твердое вещество, которое отдел етс , отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного эта нола. Выход составл ет 3,2 г, т.пл. 253-254 с. C c yrjti -2HC Бели тот же самый хлоргидрат пере кристаллизовывают из спирта при то получают 3,0 г продукта, т.пл. 214-215с. Cio N57 N5- 2НС1 - HgO Малеат. Раствор, полученный путем растворени  3,25 г упом нутого выше основа нид в 20 мл абсолютного этанола, сме шивают с раствором 1,16 г малеиновой кислоты в 10 мл абсолютного этанола и разбавл ют 30 мл этилацетата. Твер дое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютно го спирта. Выход 2,5 г, т.пл. 153154 С. С,с,Н.7 ,, Пример 4. Получение -{3-хлорфенил)-1-пиперазинил -этил -5 ,6,7,8-тетрагидро-5-триазол(4,3-а) -пиридина ( R 3-C1; R Н) . а)Гидразид 4-(3-хлорфенил)-пиперазинил-пропионовой кислоты. Раствор 14 г (0,048 моль) сложного этилового эфира 4-(3-хлорфенил)-пиперазинил-пропионовой кислоты и 12,5 г (0,25 моль) гидразингидрата (99%) в 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч Из полученного раствора удал ют спИр при пониженном давлении, остаток отдел ют водой и масло, которое отдел  етс , экстрагируют хлороформом. Остаток , который получаетс  после удалени  хлороформа, перекристаллизовывают из гексан-этилацетатной смеси Выход 13 г (98%), т.пл. 110-112°С. С.з, Н) С1НдО. б)Смесь 2,5 г (0,022 моль) 2-тио Т1иперидона,5,4 г (0,019 моль) указанного выше гидразина и О,1 г сухого метилата натри  наг ревают при переме шивании при 120-130°С в течение 4 ч. По окончании нагревани  остаток раст вор ют в воде. Твердое вещество, полученное таким образом, отфильтровывают и после сушки на воздухе раст1Врр ют в абсолютном спирте. К раствору добавл ют избыток этанольного раствора сол ной кислоты и твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 6 г (75%), т.пл. 211°С. H,ii ClN5 2НС1 Пример 5. Получение 3- 2-t4 (2-толил)-1-пиперазинил -этил -5,67 ,8-тетрагидро-5-триазол(4,3-а)-пиридина (п 2; m 4; R 2-СНп ; R - Н) а) Гидразид 4-(2-толил)-пиперазинил-пропионовОй кислоты с 3,4,5,6-тетрагидро-2-гидразино-пиридином . К раствору 8 г (0,07 моль) о-метилвалеролактама в 120 мл бензола добавл ют 17,5 г (0,067 моль) гидразида 4-(2-толил)-пиперазинил-пропи оновой кислоты. Суспензию энергично перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают бензолом . Выход 20 г (87%), т.пл. с разложением (предварительно нагрета  бан ). H2)N50 б) 18 г (0,053 моль) указанного выше гидразида суспендируют в 200 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч,азетропно удал ют образующуюс  воду. По окончании нагревани  смесь охлаждают, твердое вещество, которое образуетс , удал ют фильтрованием и перекристаллизовывают из бензола. Выход 15 г (88%), т.пл. 161-162°С. С-19 У7 6 Пример 6. Соединени  получают по одному из способов, описан ных в примерах 1-4. 3- (2,5-Дихлорфенил)-1-пиперазинил -этилу-6 ,7,9-тетрагидро-5Н-S-триазол (4,3-а)азепин (п 2;т 5; R 2-С1; R 5-С1). Монохлор гидрат. т.пл. 220Рс (из спирта при 95°С) . Гидразид 4-(2,5-дихлорфенил)-пипо разинил-пропионовой кислоты, необходимой дл  синтеза указанного проукта , приготавливают по ранее описанной методике/ т.пл. 135-137°С (и( тилацетата) . с HieCijNifO Сложный этиловый эфир 4-(2,5-дихлорфе НИЛ)-пиперазинил-пропионовой ислоты, необходимый д/1  синтеза казанного вьаие тидразида, приготов ют с помощью описанного метода, .пл. 198-2000С (1 мм рт.ст,). 15( 0.&С liiNij Ori 3- 2,5-Дихлорфенил)-2-пипеазинилЗ -этил -5,6,7, в-тетрагидро S-триазол- (4,3-а)пиридин (п - 2; 4; Я 2-С1 ; Я 5-С. Дихлоргидрат. HjO т.пл, (из спирта при 950с). 3- 2-С4-(3-Хлорфенил)-1-пипераэиил1-этил1г-6 7 ,8,9-тетрагидро-5Н-5-триазол (4,3-а)азепин {п 2; m 5; R - 3-С1 ; R Н).

Хлоргилрат, т.пл, 234°С (из абсолютного этанола).

3- 3-C4- (2-Толил)-1-пиперазинилЗ -пропил -6 ,7,8,9 тетрагидро-5Н 5-триазол (4,3-а)азепин (п 3; m 5; R - R - Н).

Монохл ч гидрат, т.пл, 271°С (из абсолютного этанола).

3-52-1 4- (2-Метоксифенил) -1-пипера зинил -этил -6,7,8,9-тетрагидро-5Н-5 триазол (4,3-а)азепин (п 2; m 5; R 2-OCHn,; R Н) .

Монохлоргидрат, т.пл. (из абсолютного этанола).

Соединени ; получаемые по предлагаемому способу при введении (назначении ) в определенных количествах эффективны дл  лечени  состо ни  повышенного глазного давлени , включа  глаукому, при местном или системном . применении, психопатологических симПТС94ОВ психоза шизофренического типа в частности галлюцинаций и бреда, при оральном или парентеральном применении , синдромов воздержани  у пациентов с состо ни ми психофизической СКЛОННОСТИ или зависимости от алкогол , курени  или фармацевтических препаратов , путем орального или парентерал .ьного применени ,

В последних случа х не производитс  замена лечением таким образом других форм лечени , используемгтх в насто щее врем , а устран етс  синдром воздержани  действием на физиологические механизмы, которые вызывают его. Предлагаелйле соединени , следовательно , могут расс| атриватьс  как вcпoмoгateльныe или дополнительные агенты, которые могут использоватьс  в сочетании с Другими формами терапии , такими как психопати , дл  ускорени  устранени  процесса заболевани .

Терапевтическа  ценность предлагае мых соеда нений дл  каждого из описанных случаев определ етс  путем использоэанШь экспериментальных моделей дл  деи онстрации эффекта на каждый из различных симптомов, указанных выше. Способность снижать окул рное давление Изучалось на нормальных кроликах при использовании уже известных экспериментальных состо ний Г23 и З}.

Примером повышенного окул рного давлени , используемого в опытах,  вл етс  давление, вызываемое повторным введением в один или оба глаза кролика суспензии бетаметазона. Таким образом можно получить стабильное повышенное глазное давление, которое невозможно отличить от человеческой глаукомы.

Испытываемые продукты снижают давление у нормальных кроликов и у кропиков с повыиенным глазным давлением , как при местном применении в форме глазных капель при концентрации 0,25-0,5%, так и при парентеральном применении в дозах между 0,11 мг/кг живого веса.

При лечении повьшенного глазного давлени  предлагаемые соединени  сравнивают с пилокарпином в форме глазных капель с концентрацией 0,5-1% и оказываетс , что они в равной степени активны. Однако предлагаемые соединени  не вызывают миоз и другие раздражени . Кроме того, они про вл ют активность , сходную с активностью нейролептических веществ при обычных лабораторных испытани х,, используемых дл  изучени  данного класса фармацевтических препаратов. Продукты сравнивают с хлорпромазином и обнаруживают активность, сходную с активностью последнего. По сравнению с последним и другими традиционными нейролептическими агентами предлагаемые соединени  отличаютс  более низкой токсичностью и с отсутствием кататонии , на основании чего они могут рассматриватьс  как свободные от побочных эффектов экстрапиримидального типа, которые, с другой стороны,  вл ютс  общим характерным признаком других нейролептических агентов. Наконец , опыты, которые привели к ис0 пользованию предлагаемых соединений дл  лечени  склонности или привычки к алкоголю, курению и к некоторым фармацевтическим веществам, потребление которых входит в привычлу, проводились с использованием совершенно новой методики.

Известно, что склонность или зависимость от алкогол  или других веществ считаетс  про влением пси0 хологических .адаптации, которые организм вырабатывает дл  компенсировани  депрессирующего действи  названных агентов. Когда введение последних прекращаетс , адаптации, про вл емые организмом, больше не уравновешиваютс  противоположными эффектами указанных агентов, и впоследствии по вл ютс  симптомы реакции отторжени . Как известно, реакци  отторжени  сама по себе сопроO вождаетс  фактически симптомами чрезмерной возбудимости, мышечного напр жени  и тр ски, возбуждени , бессоницы и, в более серьезных случа х, конвульсией. Дл  этих опытов исполь5 зуют рабочую теорию о том, что на основании  влени  склонности или зависимости, и, -следовательно, синдрома воздержани , имеетс  общий физиологический механизм, который.орга0 низм использует дл  того, чтобы приспособитьс  к различным агентам, таким как курение, алкоголь, наркотические обезболивающие агенты и пр.

Дл  проверки этой теории у ,хивотных вырабатывают синдром склонности

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения циклоалкилтриазолов общей формулы I пациентов со склонностью или зависимостью различного характера, обнаруживая при этом новый способ дейст- J0 вия.

   Фактически они действуют на физиологическую систему, которую организм использует для противосбалансирования деспрессирующего действия веществ, таких как спирт и морфин.Предлагаемым способом можно бороться с симптомами воздержания не методами замещающей терапии, которые часто так же опасны, как и агент, который вызывает склонность (как в случае с метадоном, используемым при лечении склонности. к морфину или другим наркотикам) , но путем непосредственного действия на физиологическую систему, которая ответственна за синдром воз- 35 где η = 2 или 3;

   m = 4 или 5, и каждый из R и R¹ выбран из группы, включающей водород, метил, хлор, или их солей, отличающийтем, что гидразид арилпиперазис я нилалкановой кислоты формулы II

   -(СН^_П-СОНГОМ, где R.R’h η имеют указанные выше значения, нагревают с соединением формулы III и IV держания.

   Терапевтические методы лечения предусматривают оральное введение продуктов и введение при средней дозе 25-50 мг три раза в день. При лече- _л нии шизофрении и других форм психоза так же, как и при лечении особенно серьезных синдромов воздержания, используемые дозы могут достигать 200 мг

   0А1К или последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.