SE437663B - Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav

Info

Publication number
SE437663B
SE437663B SE7903327A SE7903327A SE437663B SE 437663 B SE437663 B SE 437663B SE 7903327 A SE7903327 A SE 7903327A SE 7903327 A SE7903327 A SE 7903327A SE 437663 B SE437663 B SE 437663B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
alk
piperazinyl
hydrazide
carbon atoms
mol
Prior art date
Application number
SE7903327A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7903327L (sv
Inventor
B Silvestrini
L Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of SE7903327L publication Critical patent/SE7903327L/sv
Publication of SE437663B publication Critical patent/SE437663B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

L". 10 15 20 BO 7903327-0 l formeln betecknar "alk" en tvåvärd alifatisk kedja med 2 eller 5 kolatomer. Symbolen "alk"'betecknar en tvåvärd alifatisk kedja med H eller 5 kolatomer och vardera R och R' betecknar väte, alkyl, halogen eller alkyloxi eller de farmaceutiska salterna därav. Så- lunda kan bensenringen vara osubstituerad eller ha en substituent i o-, m- eller p-ställningarna, eller kan vara disubstituerad vid om, op, mp, oo.
Med uttrycket "alkyl" avses särskilt en metylradikal och andra enkla alkylradikaler med upp till 5 kolatomer, såsom etyl, propyl, ísopropyl och liknande.
Uttrycket "halogen" avser särskilt fluor och klor.
Uttrycket "alkoxi" avser särskilt metoxí, etoxi och isopro- poxí.
De icke toxiska och farmaceutiskt godtagbara salterna enligt föreliggande uppfinning är alla de salter, som är kända för fack- mannen och som vanligen användes för att bilda salter med basis- ka substanser, som skall användas såsom farmaceutiska'substanser, d v s salter med monobasiska eller polybasiska mineralsyror (salt- syra, svavelsyra, fosforsyra etc) och salter med monokarboxyliska eller polykarboxyliska organiska syror (maleinsyra, mjölksyra, metansulfonsyra, ättiksyra, glukonsyra, embonsyra etc).
Dessa salter framställes medelst konventionella metoder utgå- ende från en farmaceutiskt godtagbar syra och den utvalda aktiva basen.
Några av dessa salter kan vara produkter bildade med en eller två molekyler syra. Dessutom kan några av dessa salter vara kristal- líserade både i vattenfri och hydratiserad form och kan i några fall kvarhålla en eller två molekyler av kristallisationslösnings- medlet.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinnning kan framställas genom några alternativa metoder, som belyses i följande scheman: _" - alk -' COOEt . ß I l NH2 'NH2 1) R Rv Q) H f' >--% /\ /__\N_ _' \...../ alk H4 k j _ 0 alk" M7 (där alk" särskilt betecknar metyl och etyl) 2) alk (0 = syre) II R I <ä:É>.N' Q - alu - comn-NH2 1* R'" " \__/ R Å}âí:>%N/“sk -alk-c + R \__/ II' 7903527-0 NH-NH "'C 0 \a1k' /NH-NH ' \ / 'N \alk' \ *°o 7905327-0 H Bada av ovan beskrivna metoder kan flíllämpas vid framställ- ningen av alla produkterna enligt Föreliggande uppfinning. 5) / X R 5 N gq - N N-a1k-=N/I H R, \__/ e 2 f --à I Læk'=- WHQH- kat . ' Den senare metoden är endast tillämpbar för framställningen 10 av tetrahydro-triazol-pyridinderivat.
( I den första av metoderna utnyttjar men H-aryl-piperazinyl- alkan-estrarna, som är kända_för fackmannen. De omvandlas sedan till de motsvarande hydraziderna med hydrazinhydrat eller, i en homogen fas, under utnyttjande av ett lösningsmedel, såsom etanol, 15 eller i en dubbel fas, varav en är vattenhaltig, under användning av katalysatorer lämpliga för sådan reaktion.
Sålunda erhållna hydrazider behandlas i ett lämpligt lösnings- medel vid omgivande temperaturer med en alkyl-laktam. Man erhål- ler motsvarande amidrazon (II), som frånskiljes och cykliseras 20 genom upphettning, antingen i ett torrt tillstånd eller i ett lämpligt lösningsmedel.
Alternativt kan man utföra två reaktioner på samma gång genom att direkt upphetta hydraziden och laktamen, antingen i närvaro eller i frånvaro av ett lösningsmedel. I några fall gynnar närva- , ' ron av en basisk katalysator, såsom natriummetylat, reaktionshas~ tigheten. Under upphettningen erhåller man först eliminering av alkohol och bildning av amidrazon, som inte isoleras, och däref- ter eliminering av vatten med slutning av triazoliska ringen.
Reaktionen kan utföras antingen genom att borttaga alkoholen och 30 vattnet, som bildas vid reaktionen, eller genom att utföra reak- tionen under âterflödesförhållanden.
De önskade basiska produkterna frånskiljes från reaktions- blandningen och försaltas sedan under användning av kända meto- der. I den andra metoden utnyttjar man i stället för en laktam, 35 dess motsvarande cykliska tioamid. Även i detta fall, som fort- går genom bildning av vätesulfid snarare än alkohol, uppnås först bildningen av amidrazon, som inte isoleras, och sedan eliminering av vatten och slutning av den triazoliska ringen.
Den tredje metoden, som är tillämpbar endast vid framställ- 10 20 30 HO 7903327-0 5 ningen av derivat av 5, 6, 7, 8-tetrahydro-s-triazolo Ä1,3-jjt pyridin, börjar med en Q-aryl-piperazinyl-alkansyra och med 2- hydrazino-pyridin. Både 2-hydrazino-pyridín och Ä-aryl-piperazi- nyl-alkansyrorna är kända för fackmannen. De två komponenterna upphettas i frånvaro av lösningsmedel under eliminering av vatt- net, som bildas under reaktionen. Sålunda erhållen s-triazolo 'h,5-aš pyridin reduceras med en selektiv katalysator, som till- låter'införandet av U väteatomer i pyridylringen utan borttagan- de av någon av de eventuella substituenterna på bensenringen. En katalysator, som i några fall har visat sig vara användbar i re- aktionen, är palladium-kol.
Följande exempel belyser uppfinningen.
Exempel l _ ' _ Framställning av 5-Q5-EH-(2-tolyl)-1-piperazinyl propyl- , 6, 7, 8 - tetrahydro-s-triazolfiü,3-% pyrídin J I alk = - (CH2)5 - ; alk' = -(CH2)h-; R = 2-CH3; E'= H) En blandning av 26 g (O,lü7 mol) l-(2-tolyl) piperazin, 23 g (0,l54 mol) etyl-H-klorobutyrat, ll g (0,l0H mol) vattenfritt natriumkarbonat och 150 ml absolut etanol upphettasunder àterflö- a desförhållanden under omröring 1 2H timmar. Ä z f x Reaktionsblandningen kyles till rumstemperatur och natrium- kloriden, som har bildats, borttages genom filtrering. Från fil- tratet eliminerar man alkoholen genom upphettning under reducerat tryck och den oljiga återstoden destilleras. Man erhåller 20 g (ÄT %) av etylestern av Ä-(2-tolyl)-piperazinylsmörsyra med kok- punkten 185 OC (80 Pa), som löses i 50 ml absolut etanol. Till denna lösning sättes 15 g hydrazinhydrat (99 %) och erhållen lösning återloppskokas i H timmar. Alkoholen borttages sedan un- der reducerat trvck och återstoden tages upp med 50 ml lösning av 50-procentigt kaliumkarbonat. _ Den gummiaktiga återstoden blir vid stående ett filtrerbart fast ämne med låg smältpunkt, som uppsamlas och tvättas med vat- ten och eter (lü g - 7N %). En liten del omvandlas till hydroklo- riden, som visar en smältpunkt av 202 OC efter kristallisation från absolut etanol. lü g (0,05 mol) av ovanstående hydrazid blan- das med 6 g (0,05 mol) 0-metylvalerolaktam, man tillsätter 0,U g torrt natriummetylat och blandningen upphettas under omröring till 120-130 OC i H5 - 50 min. Blandningen kyles och upptages i absolut etanol. De olösliga föroreningarna borttages genom filtrering och filtratet behandlas med ett överskott av en saltsyralösning i eta- ._ ,_ ._ _ __?__.._, a. l i i Pšmíflioygzm ' u: 10 35 40 7203327-0 6 nol. Fällningen, som bildas, borttages genom filtrering och om- kristalliseras från etanol vid 95 OC; smältpunkt 266 OC; utbyte N . 2HCl . 9 5 16 g (73 %). På-analys visar produkten formeln CQOHQ a,o.
L Exempel 2 Framscällning av 3 -É2-Ä-(2-tolyl)-1-piperazinyäetyfi - 6, 7, 8, 9 _ tetyahydr0_5H_s-triazol [Ä,3-Q azepin. " (I alk = -(CH2)2 -; alk'= -{CH2)5 - ; R = 2-CH5; B' = H) a) Hydrazid av R-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyran En lösning av 28,ü g (0,l03 mol) av etylestern av 2-(2-tolyl)- piperazinyl-propionsyra och 25 g (0,5 mol) hydrazinhydrat (99 %) i 50 ml etanol âterloppskokas i 5 tim. Vid slutet av upphettnings- cykeln kyles lösningen, den spädes med tre volymer vatten och det fasta ämnet, som separerar, borttages genom filt (5 rering och ,1 5) omkristallíseras från etylacetat. Utbyte 13,8 g punkt 158-139 °c.
Analysen angav formeln C1uH92Nn0. ; smält- b) En blandning bildad genom att blanda 4,3 g (0,H5ü mol) o-metylkaprolaktam, 9 g (0,03ä mol) av föregående hydrazid och 0,9 g natriummetylat upphettas under kraftig omröring med hjälp av ett oljebad hållet vid 160 - 170 OC i en timma och 15 min. Ef- ter kylning extraheras från återstoden andelen löslig i kokande hexan med hjälp av tre på varandra följande tvättningar och deka- teringar. Hexanextrakten kombineras och indunstas till torrhet. Återstoden löses i eter och man sätter därtill en dubcel-ekviva- lent kvantitet av en lösning av saltsyra i eter. Dihyárokloriden, som utfälles, uppsamlas genom filtrering och omkristalliseras från etanol; smältpunkt 252 OC; utbyte ll g (77,5 %).
H N 9HCl.
Analysen är i överensstämmelse med formeln C20 29 5 . _ Exempel 3 Framställning av 3-52-lä-Q-tolyl)-l-piperazinyl -etyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-s-triazol- Ü,3-a]pyridin. (1 aik = - En blandning av 23,1 g (0,22 mol) o-metylvalerolaktam, 52,H g (0,l9 mol) av hydraziden av H-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyra och 200 ml xylen upphettas under âterflödesförhållanden under bort- tagande med en lämplig apparat alkoholen och vattnet, som bildas, med hjälp av azeotropisk destillation. När bildningen av vatten stoppar (approximativt 8 timmar), kyles erhållen lösning och det fasta ämnet, som bildas, borttages genom filtrering, tvättas mede ___,._f_. ..... ..._ .q \_Sl 20 25 30 35 40 7903327-0 hexan och lufttorkas. Utbyte: ül,5 g (67 %) i smältpunkt 158 - l6O OC, Värdena av elementaranalysen är i enlighet med den ele- mentara formeln Cl9H27N5.
Eonoklorohydrat Till en lösning av 3,25 g av den förut nämnda basen i 20 ml absolut etanol sättes 2 ml av en EN lösning av HCl i etanol. Lös- ningen spädes med en lika volym etylacetat, det fasta ämnet, som separerar, barttages genom filtrering och omkzistalliseras från absolut alkohol. Utbyte 3,1 g; smältpunkt 206-267 OC. Analysen av klorjonen är i överensstämmelse med formeln C1¿E IN . HCl. åixloronyirat. *d Till en lösning av 3,25 g av ovan beskriven sas, löst i 20 ml absolut etanol, sätter man 3 ml av en etanolisk lösning av HCl (5 N). Det fasta ämnet, som separerar, filtreras och omkristal- liseras från absolut etanol. Utbyte 3,2 g, smältpunkt 255-254 OC.
Analysen överensstämmer med formeln Cl9H27N5 . 2HCl.
Om samma klorohydrat omxristalliseras från alkohol vid 95 OC, erhåller man 3,0 g produkt, smältpunkt Zlü - 215 <0, vars analys motsvarar formeln Cl9H27N5 . 2HCl . H20 .
Maleat En lösning erhâllen genom att upplösa 3,25 g av den förut nämnda basen i 20 ml absolut etanol blandas med en läsning av 1,16 g maleinsyra i 10 ml absolut etanol. Lösningen spädee med 30 ml e- tylacetat och det fasta ämnet, som separerar därifran, uppsamlas genom filtrering och omkrístalliseras från absolut alkohol. Ut- 'yte: 2,5 gg smältpunkt lšš-lßfl C. e U Analysen är i överensstämmels med formeln C Exempel M ____~___ F _Framställning av 3- 12- H-(3-klorogenyl)-1-piperazinylï - etyl -5, 6, 7, 8-tetrahšdro-s-triazol H,}-a] pyridin. <1 air = - (cH2)2-; a1k'= ~(cs2),-; R 5 5~c1, R'= H) a) Framställning av nydrazid av H-(3-klorofenylšpiperazínyl- propionsyra.
En lösning av lä g (0,0M8 mol) av etylestern av M~(5-klorofenyl)- piperazinyl-propionsyra och 12,5 g (0,25 mol) hydrazinhydrat (99 %) i 20 ml etanol âterloppskokas i M tim.
Från den slutliga lösningen borttages alkoholen under redu- cerat tryck och återstoden upptages med vatten och oljan, som separerar, extraheras med kloroform. Äterstoden, som erhålles när kloroformen är borttagen, omkristalliseras från en hexanetylace- 10 |-' \Y1 20 35 40 7903327-0 8 o tatblandning. Utbyte! 15 ä (98 %š 5maltPunkt)110 ' 112 C' - ~ " _ ed formeln Elementaranalysen resulterar 1 overensstamnelse m C13Pl9 b) En blandning av 2,5 g (0,22 mol) 2-tiopiperidon, 5,4 g f0,0l9 mol) av ovanstående hydrazid och 0,1 g torrt narriummety- lat uppnettas under omröring till 120 - 150 OC i 4 tim.
Vid slutet av upphettningsperioden upptages återstoden i vat- ClNqO. ten, sålunda erhållet fast ämne filtreras och löses efter luft- torkning i absolut alkohol.
Till denna lösning sättes ett överskott av en etanolisk HCl- lösning och det fasta ämnet, som utfälles, uppsamlas genom fil- trering och omkristalliseras från absolut etanol. Uttyte: 6 g (75 %>; smäicpunkt 211 °c.
Elementaranalysen anger en formel Cl8H2uClN5.2HCl.
Exempel 5 |_-'_J Framställning av 3-ïå-”Ä-(2-tolyl)~l-piperazinyl-ety _- n 5, 6, 7, 8-tetrahydro-s-triazolfM,5-aïpyridin, - (CH2)2-; alk' = -(CH2)q-; R = 2-CH5; R'= H) a) Hydrazid av U-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyra med 5, M, (I alk = 5, 6-tetrahydro-2-hydrazino-pyridin.
'Till en lösning av 8 g (0,07 mol) 0-metyl-valerolaktam i 120 ml bensen sättes 17,5 g (0,067 mol) hydrazid av 4-(2-tolyl) -piperzinyl-propionsyra. Suspensionen omröres kraftigt i 3 tim. vid rumstemperatur.
Erhållet fast ämne uppsamlas genom filtrering och tvättas med bensen. Utbyte: 20 g (87 %); smältpunkt ll0 OC med sönderdel- ning (förhettat bad).
Elementaranalysen överensstämmer med den empiriska formeln C19 H29N5O. __b) 18 g-(0,0E} mcl 200 ml bensen. Blandningen återkoppskokas i 3 timmar under azeo- i \ø av oæ-'anståezade amidrazon suspenderas tropiskt borttagande av vattnet, som bildats. Vid slutet av upp- hettningscykeln kyles blandningen, det fasta ämnet, som bildats, borttages genom filtrering och omkrístâlliseras från bensen. Ut- byte: 15 g (88 %); amältpunkt l6l-162 C .
Elementaranalysen överenstämmer med den empiriska formeln C19H27N5' Exempel 6 Med en av metoderna beskrivna i exempel l-U har framställts: _ . - _! ._ .- 5-ie-Ät-(2,5-diklorofenvl)-l-piperazinylj -etyg -6, 7, 8,_9 tetfa U1 15 20 25 BO 35 HO 7903327~0 nydro-5H-s-triazol¿4,5-Q azepin (1 alk = -(cH2>2-s a1k'=-(CH2)5= R = 2-Cl; R'= 5 Cl) Monoklorohydrat. H2 0 smältpunkt 2200 C (från alkohol vid 95 OC).
Hydraziden av U-(2,5-diklorofenyl)-piperzinyl-propionsyra, nödvändig för syntesen av produkten, framställdes genom den tidi- gare beskrivna metoden och har en smältpunkt = 135-13? OC (från etylacetat).
Elementaranalysen visar en formel Cl3Hl8Cl2NqO.
Etylestern av H-(2,5-diklorofenyl)-piperazinyl-propionsyra, nödvändig för syntesen av föregående hydrazid, framställes genom den beskrivna metoden och har en kokpunkt av 198-2OC OC/ 133 Pa.
R Elementaranalysen visar en formel C¿5H2OCl2N2O2. 3- 2- U-(2,5-diklorofenyl)-1 piperazinyl -etylj-5, 6, 7, 8-tetra- hydrois-triazolrÄ,3-a pyridin ß _ (I alk = -(eng 2-;'ä1k'= -q-; R = 2-cl; R'= 5 cl; Diklorohydrat. H20 smältpunkt = 218 OC (rrån alkohol vid 95 OC). -;2- H-(3-klorofenyl)-1-piperzinyfi -etyl -6, 7, 8, 9-tetrahydro- F' 'r H s-triazol¿H,3-aäazepín alu = -(cfiê)2-§'a1k'= -(cH2)5-; R = 3-01; R'=Ii) I orohydrat smältpunkt 23U OC (från absolut etanol). 3-!É- 1-(2-tolyl)-l piperazinylñ- PPOPyil~ 5, 7, 5, 9 ~ t@ïPahYÖP0“ 5H:s~triazolrH,3-aj azepin. ' (I aik é -(cë2)3-; a1k'= - Monoklorohydrat smältpunkt 271 OC (från absolut etan^l). *f'^ulx.~r h~r4 3- E-TH-(2-metoxifenyl)-l-piperazinylj-etylš -6, 7, 3, 9-tetra- hydro-5H-s-triazol b,3-a azepin.
(I Slk = -(CH2 2-; alk'= -(CH2)5~; R = 2-OCH3; R'= E) O Honoklorohydrat smältpunkt 250 C (från absolut etanol).
Exemgel 7 Framställning av 3-- 2-íN-(2-tolyl)- 1- piperazinyl]-etyl] - 5, 6, 7, 8 - tetrahydroïs-trizol:H,3 - ašpyridin l(1 alk = -(cn2)2-; a1k'= -(cH2)u»; R = 2-CHB; R'= H; genom re- duktion av 3- ïë-ïß-(2-tolyl)-piperazinylï -etylí -s-triazol- P53 - a] pyridin. a) Framställning av H-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyra. 31 g (0,l35 mol) H-(2-tolyl)piperazinyl-propionitril löses i en lösning av 8,U 5 (0,l5O mol) KOH i 250 ml 60-procentlg etanol.
Lösningen återloppskokas i U tim och etanolen borttagen sedan un- der reducerat tryck.
Den återstående vattenhaltiga lösningen tvättas med eter och Évoroíoa fgnatïffï 10 15 20 I\J \I1 50 35 HO 10 7903327-0 behandlas med 25 ml 6N HCl. sålunda unfäiles klorohydratet av 4-(2-tolyl)-piperazinylprof pionsyran, som uppsamlas genom filtrering, tvättas med vatten och iufctorkas. Utbyte; 28,9 g (7M %); smaitpunkt 232 °c. 20 g (0,0?l mol) av ovanstående klorohydrat suspenderas i 80 ml vatten, man tillsätter 3,4 g (0,085 mol) NaOH i pellettform och blandningen omröres vid rumstemperatur i en timma.
Det fasta ämnet som bildas, uppsamlas genom filtrering, tvät- tas med vatten och lufttorkas. Smältpunkten av produkten är 90 OC. b) Pramställning av 3-Ä2¶fN-(2-tolyl)-1-piperazinyl?- etyly- s - triazol¿ä,3-ajpyridin. 85,0 g (O,3U mol) U- (2-tolyl)piperazinyl-propionsyra och 35,0 g (0,32 mol) 2-hydrazino-pyridin upphettas under omröring i 3 :im vid 160 °c.
Vid slutet av upphettningscykeln spädes erhållen massa med vatten och sålunda erhållen blanding extraheras med etyleter.
Till eterlösningen sättes efter torkning över natriumsulfat ett överskott av etanolisk HC1. Erhållet klorohydrat, som utfälles, uppsamlas genom filtrering och omkristalliseras från absolut alko- hol. Utbyte: 81,0 g (65 %); smältpunkt 255 OC.
Elementaranalys anger strukturen Cl9H23N5 . 2HCl. c) En lösning av 15 g (0,038 mol) av ovanstående klcrohydrat, löst i 750 ml etanol vid 95 OC, hydreras i en Parr-skakapparat vid ett begynnelsetryck på 29U kPa under användning av 1,5 g av en palla- dium-kol-katalysator.
Efter 20 tim borttages katalysatorn genom filtrering, alkoho- len borttages och återstoden omkristalliseras från alkohol vid 95 OC.
Smältpunkten för produkten är 216-218 OC, även när den är blan- dad med ett prov av diklorohydrat-monohydratet erhållet enligt exempel 3. Utbyte: 13 g (82 %).
Såsom angavs förut är föreningarna enligt föreliggande upp- finning, då de administreras i effektiva mängder, verksamma vid behandling av: a) de hypertensiva tillstånden hos ögat, omfattande glaukom, när de administreras lokalt eller systemiskt b) psykopatologiska symptomer av psykos av schizofren typ, med spe- ciell hänvisning till hallucinationer och till deliríum, med hjälp av oral eller parenteral administrering; och c) abstinens-syndromer hos patienter med tillstånd av psyko-fysika- lisk addiktion eller beroende alstrat av alkohol, rök eller farma- 15 20 30 35 H0 11 7903327-0 ßšuïl ~ ~ Q -, ring ska sutsta“°e1> med hJdlp av oral eller parenteral administre- I de Senare tillsïåndefl (0) är det inte realiserat en ersät- tande behandling för andra för närvarande använda behandlings- former, men abstinens-syndromet lindras genom inverkan på den fy- Si0lOåiska mekanismen, som förorsakar det. Föreliggande förening- ar kan därför betraktas såsom hjälpmedel eller tilläggsmedel, som kan användas i förening med andra terapiformer, såsom psykotera- pi, för att underlätta avvänjningsprocessen.
Det terapeutiska värdet av föreningarna enligt föreliggande uppfinning för vardera av de beskrivna användningarna nar bestämts genom användning av experimentella modeller lämpliga för att vi- sa verkan pa vardera av de olika ovan angivna symptomerna. För- mågan att minska det okulära trycket har studerats både hos nor- mal kanin under utnyttjande av redan beskrivna experimentella förhållanden (Burberi et al, "Effects of systemically administe- rea drugs on intraocular pressure in rabbits", Arzneim. Forsen., 20, 1133-llfl? (1970), De Feo et al., "Effects of topically in- ssilled drugs on intraocylar pressure in rabbits", Arzneim. Forsch. 25, 806-809 (1975) och hos djur med okulär hypertension.
Ett exempel på okulär hypertension, som användes i försöken, är det, som har erhållits genom att upprepade gånger införa i ett av de två ögonen hos en kanin en suspension av betametason. Det är sålunda möjligt att erhålla en stabil okulär hypertension, som inte kan skiljas från mänsklig glaukom.
Försöksprodukterna har visat sig att minska det okulära tryc- ket hos normal kanin och hos kanin med okulär hypertension, både när de administreras lokalt, i form av ögonvatten vid 3,25 ~ 0,5 % koncentration och när de administreras parenteralt i doser mellan 0,1-lmg/kg i.v.
I okulär hypertension har produkterna jämförts med pilokarpin i form av ögonvatten i 0,5-l % koncentration och har visat sig vara lika aktiva. Med avseende på den senare produkten har de e- mellertid fördelen att inte alstra mios och andra irritationer.
Dessutom har produkterna visat en verkan liknande den för neu- roleptika i det vanliga laboratorietestet, som användes för stu- dier av denna grupp av farmaceutiska medel.
Såsom exempel på använda metoder kan citeras den för amfeta- min-toxicitet hos möss Lagerspetz et al., “Amphetamine toxícity in genetically aggressiva and non-aggressiva mice", J. Pharm. c _ _ HÜ. _ 10 15 7903327-0 12 Pharmnvul., ¿§, MUR (197l)j Produkturna har jämförts med klor- promazin och har visat en verkan liknande den senares. 34.-,| ;, V;;.».-|,.|.- |.5i fi:-11 ;:-~r|:||'«- 1,:-I; 11:- :|:1flr-:1 1.r-:|fl il, íf,r=-- I li: ri'-IJ r'f1l -:[1- tiska medlen visar produkterna enligt föreliggande uppfinning två grundläggande fördelar, som består i lägre toxicitet och sakna- den av katatoni.
På grundval av den sista indikationen kan föreliggande före- ningar betraktas fria från sidoverkningar av extrapyramidal typ, vilka å andra sidan är ett vanligt kännetecken på andra neurolep- tiska medel.
I följande tabell skildras en jämförelse mellan en förening som valts från föreliggande uppfinning (förening med den allmänna finmeh1varil= 2 CH3, R' = H, alk = 2, alk' = H) - vilken hän- föres till såsom förening enligt uppfinningen - och några refe- rensföreningar, med avseende på signifikanta farmakologiska tester. Såsom referensföreningar valdes de som är kända för sin verkan inom det specifika området så väl som - tack vare dess kemiska affinitet - trazodon, som anföres i Merck Index (nr 9266, 1976) och i US-PS 3 381 009.
§ POOH :QUAUTY 7903327-0 1: .pmšošucøwæ >m wcficflnsmmm mwumnmumuwcox .Hwfims hmflm fimwcfimmmou mmwww v92 .w mfimn fä wsE 9.” s .. wsš wšwe 0%; wšws m0 En wåwe SN | 3.033.200 ä mšwf.. .J ^ wšua QS - 1 å wåws 03 ^ 32mm :ofisšøcfl Om A 'HCOQNUÉ ou wuïwflh um uwzmfluuflm Om .wuïmnh wa mmfim I | OQ wvQwE Nflnm mßä mflfiëmwwmdwm won.. šnwëwo: | . | wfimmfinuzš w w mmå :Må woflä _* m m6 1 å wåwe män A w w N10 w w fi w w fi Ãcmx ømfluflmnwn :comfiunum | .. 0 w N10 m m .w w w fl cflfimx wšwë 2.0.0 å... wåwä æfio ån wvïmë æïo ømpwmflmncwuwmkw »A w w m..o __. .«. fl N w mmá "à w mmá 0 w mmá ä .. ä - *å wåwe m5 i wšwe 8.0 å må? wmå å må? fid Qflawm wåšwflnšå wvwxošvmomo.
E83 .æfima =fißæxoflfim= ëäëofivf. âoëâaâm.. fl Hwšog IOQHOHM: ßwfififlü wcflzwnmm .mHwQmB 7903327-o ,4 rslufilíßflfl har försöken, som har lett till användningen av Fö- religgande föreningar vid behandlingen av addíktíon eller invand- heü till ålkohol, till rök och till HHfiPa vnnebíldnndu farmaceu- tinkn nnhntnnfivr, utfñruïundur utnyttjnndv nv un Fullständigt ny I J'|"»I'l'.'lr'{ill|l|:í.r~u1-j _ Det är känt att addiktion eller beroende av alkohol eller and- ru substanser betraktas såsom yttring av psykologiska anpassning- ar, som organismen utvecklar för att kompensera de deprimerande verkningarna av nämnda medel. 1Û När administreringen av de senare avbrytes, är anpassningar- na ästadkomna av organismen inte längre uppvägda av de motsatta verkningarna av nämnda medel och Följaktligen framträder det symt- tomer av avvänjníngsreaktionen.
Såsom är känt, presenterar sig avvänjningsreaktionen nämligen 15 med symptomer av hyperhexitabilitet, muskelspänning och nervspän- ningar, retning, sömnlöshet och i mera allvarliga fall, konvulsio- ner. För dessa försök har utnyttjats en arbetsteori, som anser att på basis av fenomenenaddiktíon och beroende och följaktligen ab- stinens-syndromet det finns en allmän fysiologisk mekanism, som 29 organismen utnyttjar för att anpassa sig själv till en mängd av olika medel, såsom rök, alkohol, narkotiska smärtstillande medel etc.
För att verifiera denna teori har man alstrat i djuret ett syndrom av addiktion eller beroende till följande substanser: al- 25 kohol, nikotin, morfin och klonidin.
Erhållna resultat visar, att abstinens-syndromen, som blir re- sultatet när ovanstående behandlingar avbrytes, kan behandlas in- te endast med alternativa behandlingar, som varierar från fall till fall (d v s lobelin är verksamt endast i fallet av nikotin, 30 under det att metadon är aktivt endast i fallet av morfin), utan även med substanser, som verkar icke specifikt i alla de ovan nämnda typerna av abstinens-syndrom. Dessa senare substanser är de, som patentsökes med föreliggande uppfinning och är de enda, i om- rådet för de talrika studerade produkterna, som äger denna egen- 35 \ skap. De kan sålunda utnyttjas såsom tilläggsmedel i avvänjnings- behandlingen av patienter med addiktíon eller beroende av olika naturer, under utnyttjande av ett totalt nytt verkningssätt.
I själva verket tycks de verka på ett fysiologiskt system, som orgunísmen använder för att uppväpn den deprimerande verkan H0 _ , .U N l av substanser, sasom alkohol och morlln. Pu detta natt nr det røø,,__,,,i ¿,h,JDCfi¥ iiflàäPflJT“Y 10 20 25 7903327-0 15 möjliut at! hwkümpa abstinens-symptomernu int~ genom Qpaättningg- i.1-.=«i<_~1;;1,1.~r:1pí, som :vifta iir Lika Falu-ligt .zcnn mfrfiilfet. .nom int* filst- rnl »1dik1í~n (såsom vid Fnll~L av m~tu1wn, som användes vid be- w*h4íIHn~H vv nddiktinn till morFín'u|l»n andra läkemedel), utan genom verkan direkt på det fysiologiska systemet, som är ansva- Hn'nmninmnmymhwmM~ he tnvnpeutiska behandlingarna Följer följande användnings- Pífiï kur: oralt, produkterna administreras i en medeldosering av 25- 50 mg tre gånger om dagen. Vid behandlingen av schizofreni och an- dra allvarliga abstinens-syndrom, kan de använda dosoringarna nå 200 psykotiska former, sä väl som vid behandlingen av särskilt mg tre gånger om dagen.
För den orala administreringen kan man använda vilken typ av oral, icke toxisk beredning som helst, som vanligen användes, så- som lösningar, suspensioner, tabletter, kapslar, pulver, lång- samt frigörande beredningar och liknande.
För parenteral administrering kan produkterna administreras i vn medeldonering av P5-GO mg, Ö till ä Vid behandlingen av gluukom och av andra hypertonsiva okulä- ffiånfqcfr' om (lagen. ra former administreras produkterna i form av ögonvatten (koncen- tration 0,25-O,5 %) från 2 till U gånger om dagen. För denna ver- kan kan utnyttjas en vattenhaltig eller oljig beredning, som väl- jes bland de, som vanligen användes inom det optiska området.
Dessutom kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning ad- _ministreras på samma gång som andra farmacevtiska medel, under det att man betänker den speciella typ av sjukdom, som behandlas. .ä Poonilli" auAurv

Claims (2)

79033 27-0 16 Patentkrav
1. . Förfarande för framställning av en förening med formeln ,-:llk' R ' *WN / _Ní::>N-alklr>=N/ RI vari "alk" betecknar en tvåvärd alifimfisk kedja med 2 eller 3 kolatomer; "alk'" betecknar en tvâvärd alifatisk kedja med H eller 5 kolatomer; och vardera R och R' betecknar väte, alkyl, halogen eller alkyloxi, eller de farmaceutiskt godtagara salterna därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) en cyklisk alkyllaktam upphettas med hydraziden av en aryl-piperaziny1-alkansyra i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel med en basisk kata- lysator eller utan katalysator för erhållande av en reaktions- blandning, från vilken den önskade föreningen renas och/eller bildar salt med hjälp av de vanliga metoderna, b) en cyklisk tiolaktam upphettas med hydraziden av en aryl-piperazinyl- -alkansyra i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel, med en basisk katalysator för erhållande av en reaktionsblandníng, från vilken den önskade föreningen renas och/eller bildar salt med hjälp av de vanliga metoderna eller c) suspension' hydraziden, som härstammar från en aryl-piperazínyl-propion- syra, upphettas till kokning med 3, 4, 5, 6 - tetrahydro -2 - hydrazinopyridin i ett lämpligt lösningsmedel för att ge den önskade produkten, som isoleras och renas med hjälp av de vanliga metoderna.
2. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln: ik' Iæ l \ -N 'N- am-Ll-N/b] \__/ nl' _.a i--- r-.fgïöšx P .. _ ,, 7903327-o vari "alk" hvLucknar un Lvåvärd aliiätisk kedja med P cllvr j kolatomer; "alk'" betecknar en tvåvärd alifatísk kedja med H eller 5 lcolatomer; och vardera R oph fi' betecknar väte, alkyl, halogen eller alkyloxi, eller de favmuceutískt godhagbara sal- terna därav.
SE7903327A 1978-04-18 1979-04-17 Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav SE437663B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22421/78A IT1094076B (it) 1978-04-18 1978-04-18 Cicloalchiltriazoli

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7903327L SE7903327L (sv) 1979-10-19
SE437663B true SE437663B (sv) 1985-03-11

Family

ID=11196066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7903327A SE437663B (sv) 1978-04-18 1979-04-17 Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4252721A (sv)
JP (1) JPS5817757B2 (sv)
AT (1) AT374477B (sv)
AU (1) AU520788B2 (sv)
BG (2) BG40654A3 (sv)
CA (1) CA1104567A (sv)
CH (1) CH639847A5 (sv)
DE (1) DE2915318A1 (sv)
DK (1) DK148480C (sv)
FI (1) FI66378C (sv)
FR (1) FR2423221A1 (sv)
GB (1) GB2020269B (sv)
HU (1) HU179917B (sv)
IE (1) IE47965B1 (sv)
IL (1) IL56926A (sv)
IT (1) IT1094076B (sv)
NL (1) NL186635C (sv)
PL (1) PL116103B1 (sv)
PT (1) PT69502A (sv)
SE (1) SE437663B (sv)
SU (1) SU852174A3 (sv)
YU (1) YU41338B (sv)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399693A (en) * 1984-04-17 1995-03-21 British Technology Group Limited Substituted piperazine-2-carboxylic acids and derivatives thereof

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
IT1224250B (it) * 1988-06-10 1990-09-26 Acraf Associzione del depiprazolo con la morfina
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
US5288759A (en) * 1992-08-27 1994-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
CA2454544A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1863484A1 (en) * 2005-03-21 2007-12-12 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
DE602006003416D1 (de) * 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
US20100222365A1 (en) * 2005-08-10 2010-09-02 Pfizer Inc Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2022505950A (ja) 2018-10-26 2022-01-14 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
JPS5070389A (sv) * 1973-10-30 1975-06-11

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399693A (en) * 1984-04-17 1995-03-21 British Technology Group Limited Substituted piperazine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5595983A (en) * 1984-04-17 1997-01-21 British Technology Group Limited Substituted piperazine 2-carboxylic acids useful in the treatment of central nervous system disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK156779A (da) 1979-10-19
SE7903327L (sv) 1979-10-19
NL186635C (nl) 1991-01-16
IL56926A (en) 1983-09-30
HU179917B (en) 1983-01-28
DK148480C (da) 1985-12-16
CH639847A5 (it) 1983-12-15
US4307095A (en) 1981-12-22
DK148480B (da) 1985-07-15
IL56926A0 (en) 1979-05-31
SU852174A3 (ru) 1981-07-30
AU4583279A (en) 1979-10-25
IE790646L (en) 1979-10-18
NL7902489A (nl) 1979-10-22
ATA292479A (de) 1983-09-15
IT7822421A0 (it) 1978-04-18
BG40654A3 (en) 1987-01-15
JPS54157576A (en) 1979-12-12
IT1094076B (it) 1985-07-26
FI66378C (fi) 1984-10-10
PT69502A (en) 1979-05-01
US4252721A (en) 1981-02-24
JPS5817757B2 (ja) 1983-04-09
AU520788B2 (en) 1982-02-25
FI791217A (fi) 1979-10-19
FR2423221B1 (sv) 1983-03-18
NL186635B (nl) 1990-08-16
GB2020269B (en) 1982-06-03
PL116103B1 (en) 1981-05-30
CA1104567A (en) 1981-07-07
DE2915318A1 (de) 1979-10-31
AT374477B (de) 1984-04-25
PL214969A1 (sv) 1980-03-10
BG61367B2 (bg) 1997-06-30
YU41338B (en) 1987-02-28
IE47965B1 (en) 1984-08-08
YU86279A (en) 1983-12-31
DE2915318C2 (sv) 1990-12-13
FI66378B (fi) 1984-06-29
GB2020269A (en) 1979-11-14
FR2423221A1 (fr) 1979-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE437663B (sv) Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav
NZ236105A (en) 6h-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US3594380A (en) Isoquinolin-1(2h)-ones
EP0463810B1 (en) Heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
KR930007413B1 (ko) 새로운 피리딜- 및 피리미딜 유도체와 약리학적으로 활성인 그의 염 및 그 제조방법과 이들을 이용한 사람 이외의 온혈동물의 정신장해 치료방법
SK3632003A3 (en) Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof
US4325952A (en) Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
NZ247637A (en) Thiochroman derivatives and pharmaceutical compositions
JP3117183B2 (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方法、それを含む鎮痛剤および中間体化合物
CA1267894A (en) 4-substituted 10-cyanomethylenethieno[4,3-e] benzoazepines
JPH0764844B2 (ja) ピリダジノピロロイソキノリン誘導体
KR820001450B1 (ko) 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법
CS207624B2 (en) Method of making the substituted lactanes of the hexahydro-benzopyrano-3,2-c pyridin vinegar acids
US4307096A (en) Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles
JPS624288A (ja) 新規なジアゼピノン化合物
KR20010014144A (ko) 빈뇨·요실금 치료·예방제 및 트로폰 유도체
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
KR890001195B1 (ko) 융합된 방향족 티아제피논 및 이의 황동족체
US3856784A (en) Alkylaminoalkyl 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxides and n-alkylaminoalkyl-4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7903327-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7903327-0

Format of ref document f/p: F