DK148480B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler Download PDF

Info

Publication number
DK148480B
DK148480B DK156779AA DK156779A DK148480B DK 148480 B DK148480 B DK 148480B DK 156779A A DK156779A A DK 156779AA DK 156779 A DK156779 A DK 156779A DK 148480 B DK148480 B DK 148480B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alk
alcohol
preparation
solution
acid
Prior art date
Application number
DK156779AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156779A (da
DK148480C (da
Inventor
Bruno Silvestrini
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of DK156779A publication Critical patent/DK156779A/da
Publication of DK148480B publication Critical patent/DK148480B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148480C publication Critical patent/DK148480C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i 148480
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte cycloalkyl-triazoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der er nyttige som antiglaucomiske og antipsykotiske 5 midler, og som ligeledes er nyttige som suppleringsmidler ved afvænningsbehandling af patienter fra tilstande af psykofysisk afhængighed af alkohol, rygning eller farmaceutiske produkter. Forbindelserne er ligeledes nyttige ved behandling af abstinens-syndromerne 10 hos patienter, der er i en tilstand af psykofysisk afhængighed af alkohol, rygning og af forskellige farmaceutiske produkter (inklusive narkotiske produkter med analgetiske egenskaber).
De omhandlede forbindelser er 5-substituerede derivater 15 af 3,4-cycloalkyltriazoler, og de kan beskrives med den almene formel I:
Q
aij-/ R* I denne formel betyder "alk" en ligekædet eller forgrenet divalent alifatisk kæde med 2-3 carbonatomer. Udtrykket "alk'" betyder en ligekædet eller forgrenet alifa-20 tisk kæde med 4-5 carbonatomer, og R og R' betyder hver for sig hydrogen, 2-methyl, 3-chlor, 2,5-dichlor eller 2-methyloxy. Benzenringen kan således være usubstitue-ret, monosubstitueret eller disubstitueret.
De omhandlede ikke-toxiske og farmaceutisk acceptable 25 salte er alle sådanne salte, som er velkendte for fagmanden, og som almindeligvis anvendes til at danne salte med basiske forbindelser til anvendelse som farmaceuti- 2 148480 ske produkter, d.v.s. salte med enbasiske eller flerbasiske uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, og salte med monocarboxylsyrer og polycarboxylsyrer, f.eks. maleinsyre, mælkesyre, me-5 thansulfonsyre, eddikesyre, gluconsyre eller pamo-syre.
Disse salte fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder ud fra en farmaceutisk acceptabel syre og den udvalgte aktive base.
10 Visse af disse salte kan være produkter dannet med et eller to syremolekyler. Derudover kan nogle af disse salte være krystalliseret både i vandfri og vandholdig form, og de kan i visse tilfælde indeholde et eller flere molekyler af det til krystallisationen anvendte 15 opløsningsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, er belyst ved de efterfølgende reaktionsskemaer: aj
R
( 7-N N - alk - COOEt
R,JW W I
i NH2-NH? R C. £
/ 'v-N N - alk - C0NHNH2 R* ^ f R
\ fr\ / \ jm-NH
+ >—> aik - % K
/alk1 -s. Rl 0 N Λ ( ^ '''alk» V '-0 - alk"
II
148480 3 (hvori alk" i særdeleshed betyder methyl eller ethyl) (b)
R
/y—N N - alk-C0NH-NHo 1 X=J \_/ 2 f
R I
--- /ΝΗ-ΝΗ alk» xalk» C / s
N—N
Begge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan anvendes til fremstilling af alle de omhandlede forbindelser.
5 c)
Q
R» ---* I /alk» = -(CH2)--7 katalysator 2
Sidstnævnte metode kan kun anvendes ved fremstillingen af tetrahydrotriazol-pyridinderivater.
Ved den først omtalte af disse fremgangsmåder a) anvender man de for fagmanden velkendte 4-aryl-piperazinyl-10 alkansyreestere. De omdannes derpå til de tilsvarende hydrazider med hydrazinhydrat, enten i en homogen fase under anvendelse af et opløsningsmiddel, såsom ethanol, 4 148480 eller i et tofaset system, af hvilket den ene fase er vandig, under anvendelse af egnede katalysatorer.
De således fremstillede hydrazider behandles i et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur med en alkyl-5 lactam. Derved fremstilles det tilsvarende amidrazon (II), som frasepareres og ringsluttes ved opvarmning enten i tør tilstand eller i et passende opløsningsmiddel .
Man kan alternativt udføre to omsætninger samtidigt 10 ved direkte opvarmning af hydrazidet og lactamen enten i nærvær af eller uden tilstedeværelsen af et opløsningsmiddel. I visse tilfælde fremmer tilstedeværelsen af en basisk katalysator, såsom natriummethylat, reaktionshastigheden. Under opvarmningen opnår man først elimi-15 neringen af alkoholen og dannelsen af amidrazonen, som ikke isoleres, og derpå fjernelsen af vand under lukning af triazolringen. Omsætning'en kan udføres, enten ved at man fjerner alkoholen og vandet, som dannes under omsætningen, eller ved at udføre omsætningen under 20 tilbagesvalingsbetingelser.
De ønskede basiske produkter skilles fra reaktionsblandingen og omdannes derpå til salte under anvendelse af kendt teknik. Ved fremgangsmåde b) anvender man i stedet for en lactam dens tilsvarende cycliske thio-25 amid. I dette tilfælde, som foregår gennem dannelsen af hydrogensulfid i stedet for alkohol, opnår man ligeledes først dannelsen af amidrazonen, som ikke isoleres, og derpå fjernelsen af vand og lukningen af triazolringen .
30 Ved den tredie metode c), som kun er anvendelig ved fremstillingen af derivater af 5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo[4,3-a]pyridin, går man ud fra en 4-aryl-pipe- 5 148480 razinylalkansyre og 2-hydrazinopyridin. Såvel 2-hydra-ziiiopy'ridin som 4-aryl-piperazinylalkansyrer er velkendte for fagmanden. De to reaktionskomponenter opvarmes i fravær af et opløsningsmiddel, under fjernelse af det ved omsætningen dannede vand. Den således 5 fremstillede s-triazolo[4,3-a]-pyridin reduceres med en selektiv katalysator, som tillader indføringen af 4-hydrogenatomer i pyridyIringen uden fjernelse af nogen af de eventuelle substituenter i benzenringen.
En katalysator, der i visse tilfælde har vist sig at 10 være nyttig ved den omtalte omsætning, består af palladium-kulstof .
De i det følgende anførte eksempler belyser fremgangsmåden .
EKSEMPEL_1 15 Fremstilling af 3-/3-/5-(2-tolyl)·-l-piperazinyl7propyl7-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazol/5,3-a7pyridin (I: alk = -(CH2)3-; alk* = -(CH2)4-J R = 2-CH3; R* = H)
En blanding af 26 g (0,147 mol) af l-(2-tolyl)piperazin, 23 g (0,154 mol) ethyl-4-chlorbutyrat, 11 g (0,104 mol) 20 vandfrit natriumcarbonat og 130 ml absolut alkohol opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 24 timer.
Reaktionsblandingen køles til stuetemperatur, og det natrium-chlorid, der er dannet, fjernes ved filtrering. Fra filtratet fjernes alkoholen ved opvarmning under vakuum, og den 25 olieagtige inddampningsrest destilleres. Man opnår 20 g (47 %) af ethylesteren af 4-(2-tolyl)-piperazinylsmørsyre med kp. 185° C (0,6 mm/Hg), som opløses i 50 ml absolut ethanol. Til denne opløsning sættes 15 g hydrazinhydrat (99 %), og den således fremstillede opløsning holdes under 30 tilbagesvaling i 4 timer. Alkoholen fjernes derpå under vakuum, og inddampningsresten genopløses i 50 ml af en 50 %'s kaliumcarbonatopløsning.
6 148480
Den gummiagtige inddampningsrest omdannes ved henstand til et fast stof, der kan filtreres, SOm har et lavt smeltepunkt, og som derpå opsamles og vaskes med vand og ether (14 g -74 %), En lille del deraf omdannes til hydrogenchloridet, 5 som har et smeltepunkt på 202° C efter omkrystallisation fra absolut ethanol. 14 g (0,05 mol) af ovennævnte hydrazid blandes med 6 g (0,05 mol) o-methylvalerolactam, derpå tilsættes 0,4 g tør natriummethylat, og blandingen opvarmes under omrøring ved 120° - 130° C i 45-50 minutter.
10 Blandingen nedkøles og opløses i absolut ethanol. De uopløselige urenheder fjernes ved filtrering, og filtratet behandles.med et overskud af hydrogenchlorid opløst i ethanol. Det derved damede bundfald fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra ethanol ved 95° C; smp. ’ 15 266° C; udbytte 16 g (73 %)· Analyse indikerede formlen C^qH^Nj., 2HC1, H20.
EKSEMPEL_2
Fremstilling af 3-/2-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl7ethyl7-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a7azepin 20 (It alk = -(CH2)2-; alk« = -(CH2)5-; R = 2-CH^; R* = H) a) Hydrazidet af 4-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyre
En opløsning af 28,4 g (0,103 mol) af ethylesteren af 4-(2-tolyl)-piperazinyl-propionsyre og 25 g (0,5 mol) hydrazinhydrat (99 %) i 50 ml ethanol holdes under tilbage-25 svaling i 5 timer. Ved afslutningen af denne varmebehandling køles opløsningen, den fortyndes med 3 rumfang vand, og det faste stof, der udskilles, fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra ethylacetat. Udbytte 13,8 g (51 %); smp. 138 - 139 °C.
30 Analysen indikerede formlen ^i4H22N4®' 7 148480 b) En blanding dannet ved sammenblanding af 4,3 g (0,034 mol) o-methylcaprolactam, 9 g (0,034 mol) af det ovenfor beskrevne hydrazid og 0,9 g natriummethylat opvarmes under kraftig omrøring ved hjælp af et oliebad, der holdes ved ^ 160-170° C i 1 time og 15 minutter. Efter nedkøling ekstraheres fra inddampningsresten den del, der er opløselig i kogende hexan, ved hjælp af 3 på hinanden efterfølgende udvaskninger og dekanteringer. Ekstrakterne i hexan forenes og inddampes til tørhed. Inddampningsresten opløses 10 i ether, og der tilsættes den dobbelte ækvivalentmængde af en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Det dihydrogenchloridsalt, som udfældes, opsamles ved filtrering Og omkrystalliseres fra ethanol; smp. 252° C; -udbytte 11 g (77,5 %)· 15 Analyse er i overensstemmelse med formlen 02QH2gN^, 2HC1. EKSMPE1,_3
Fremstilling af 3-/S-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-ethyl7- 5,6,7,8-tetrahydro-s-triazol-/4,3-a7pyridin.
(I: alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH2)4~; R - 2-CKy, R* = H) 20 En blanding af 32,1 g (0,22 mol) o-methylvalerolactam, 52,4 g (0,19 mol) af hydrazidet af 4-(2~tolyl)-piperazinyl-propionsyre og 200 ml xylen opvarmes under tilbagesvaling, idet man med et passende 'apparatur fjerner alkoholen og det dannede vand ved hjælp af en azeotrop .destillation. Når 25 dannelsen af vand ophører (efter ca. 8 timer), får den derved fremkomne opløsning lov til at køle ned, og det derved dannede faste stof fjernes ved filtrering, vaskes med hexan og tørres i luften. Udbytte: 41,5 g (67 %); smp. 158 -160° C. De ved elementæranalyse opnåede værdier er i over-30 ensstemmelse med den empiriske formel 148480 8
Monohydro chloridet
Til en opløsning af 3,25 g af den ovenfor omtalte base i 20 ml absolut ethanol sættes 2 ml af en 5 N opløsning HC1 i ethanol. Opløsningen fortyndes med et lige så stort 5 rumfang ethylacetat, det faste stof, der udskilles, fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra absolut alkohol Udbytte 3,1 gi smp. 206 - 207. °C. Analytisk bestemmelse af chlor er i overensstemmelse med formlen HC1.
10 Dihydrochloridet
Til en opløsning af 3,25 g af den ovenfor beskrevne base opløst i 20 ml absolut ethanol sættes 4 ml af en ethano-lisk opløsning af HC1 (5 N), Det faste stof, der udskilles, filtreres og omkrystalliseres fra absolut ethanol. ud-15 bytte 3,2 g; smp. 253° - 254° C.
Analysen er i overensstemmelse med formlen 2HC1.
Hvis det samme hydrochlorid omkrystalliseres fra alkohol ved 95° C, opnår man 3,0 g produkt, smp. 214 - 215 °C, og analyse af produktet svarer til formlen , 2HC1, 20 H20.
Maleatet
En opløsning, der fremstilles ved opløsning af 3,25 g af den ovenfor omtalte base i 20 ml absolut ethanol, blandes med en opløsning af 1,16 g maleinsyre i 10 ml absolut etha-25 nol. Opløsningen fortyndes med 30 ml ethylacetat, og det faste stof, der udskilles derfra, opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra absolut alkohol. Udbytte: 2,5 g; smp. 153 - 154 °C.
148480 9
Analysen er 1 overensstemmelse med formlen C19H27N5’ c4H4°4* EKSEMPEL_4
Fremstilling af 3-/2-/4-(3-chlorpheny1 )-l-piperazinyl7-ethyl7- 5,6,7,8-tetrahydro-s-triazol/4,3-a7pyridin 5 (I: alk - -(CH2)2-; alk' = -(CH2)4-; R = 3-C1, R» = H) a) Fremstilling af hydrazidet af 4-(3-chlorphenyl)piperazinyl-propionsyre.
En opløsning af 14 g (0,048 mol) af ethylesteren af 4-(3-chlorphenyl)-piperazinyl-propionsyre og 12,5 g (0,25 mol) 10 hydrazinhydrat (99 %) i 20 ml ethanol holdes under tilbagesvaling i 4 timer.
Fra den endeligt dannede opløsning fjernes alkoholen under vakuum, og inddampningsresten opløses i vand, og olien, der udskilles, ekstraheres med chloroform. Den inddampnings-15 rest, der dannes, når chloroformen fjernes, omkrystalliseres fra en blanding af hexan og ethylacetat. Udbytte: 13 g (98 90); smp. 110 - 112 °c.
Elementæranalysen er i overensstemmelse med formlen C13H19C1N40· 2ø b) En blanding af 2,5 g (0,022 mol) af 2-thiopiperidon, 5,4 g (0,019 mol) af det ovenfor omtalte hydrazid og 0,1 g tørt natriummethylat opvarmes under omrøring ved 120-130° C i 4 timer.
Efter afslutning af opvarmningsperioden opløses inddamp-25 ningsresten i vand, og det derved fremstillede fasté stof frafiltreres og opløses efter tørring i luften i absolut alkohol, ίο 148480
Til denne opløsning sættes et overskud af en ethanolisk HCl-opløsning, og det faste stof, der bundfælder, opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra absolut ethanol.
Udbytte: 6 g (75 56); smp. 221° C.
5 Elementæranalysen indikerer formlen C18H24ClN5, 2HC1.
EKSEMPEL_5 ·
Fremstilling af 3-/S-/5-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-ethyl7- 5,6,7,8-tetrahydro-s-triazol-/4,3-a7pyridin.
(I: alk = -(GH2)2-; alk' = R = 2-CH^,· R' = H) 10 a) Hydrazidet af 4-(2-tolyl)-piperazinylpropionsyre med 3,4,5,6-tetrahydro-2-hydrazinopyridin.
Til en opløsning af 8 g (0,07 mol) o-methylvalerolactam i' 120 ml benzen sættes 17,5 g (0,067 mol) af hydrazidet af 4-(2-tolyl)-piperazinylpropionsyre. Suspensionen omrøres 15 kraftigt i 3 timer ved stuetemperatur.
Det således dannede faste stof opsamles ved filtrering og vaskes med benzen. Udbytte: 20 g (87 %); smp. 110° C under dekomponering (forud opvarmet bad).
Elementæranalysen er i overensstemmelse med den empiriske 20 formel C^H^N^O.
b) 18 g (0,053 mol) af det ovenfor omtalte amidrazon bringes i suspension i 200 ml benzen. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 3 timer, idet man azeotropt fjerner det vand, der dannes. Ved afslutningen af opvarmningsbehand-25 lingen køles blandingen, det faste stof, der dannes, fjernes ved filtrering og omkrystalliseres ud fra benzen. Udbytte: 15 g (88 56); smp. i6i - 162 °c.
148480 11
Elementæranalysen er i overensstemmelse med den empiriske formel cigH27N5* EKSEMPEL_6
Under anvendelse af en af de i eksemplerne 1-4 beskrevne 5 metoder blev fremstillet: 3-/2-/4-(2,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-§7azepin (I: alk = -(CH2)2-; alk« = -(CH2)5~; R = 2-C1; R‘ = 5-Cl)
Monohydrochlorid, H20 smp. 220° C (ud fra alkohol ved 95 °c).
10 Hydrazidet af 4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazinylpropionsyre, der er nødvendig til syntesen af dette produkt, blev fremstillet ved den tidligere beskrevne metode, og det har et smp. = 135 - 137 °C (ud fra ethylacetat).
Elementær analysen indikerer en empirisk formel C^H-^gC^N^O.
15 Ethylesteren af 4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazinylpropion-. syre, der er nødvendig til syntesen af det ovenfor omtalte hydrazid, blev fremstillet ved den beskrevne metode, og den har et kp. 198 - 200° C/l mm.
Elementæranalyse viser en formel på C-j^H2qC12N202.
20 3-/2-/5-(2,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-5,6,7,8- tetrahydro-s-triazo1/5,3-§7pyridin (I: alk = -(CH2)2-; alk» = -(CH2)4-; R = 2-C1; R' = 5-Cl).
Dihydrochlorid, H20 smp. = 218° C (fra alkohol ved 95 °C).
3-/2-/5-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-6,7,8,9-25 tetrahydro-5H-s-triazol/5,3-a7azepin (I: alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH2)5-; R = 3-C1; R> = H) 12 148480
Hydrochlorid smp. 234° C (fra alkohol ved 95 °C).
3-/3-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-propyl7-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triazol-/4,3-§7azepin.
(I: alk = -(CH2)3-; alk' = -(CH£)5-; R = 2-CH3; R’ = H).
5 Monohydrochlorid smp. 271° C (fra absolut ethanol).
3-/2-/4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-6-7-8-9- tetrahydro-5H-s-triazol/4,3-a7azepin (I: alk = -(CH2)2-; alk» = -(CH^-; R = 2-0CH3; R' = H)
Monohydrochlorid smp. 230° C (fra absolut ethanol).
10 ffiSEMPEL_7
Fremstilling af 3-/2-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-ethyl7- 5,6,7,8-tetrahydro-s-triazol/4,3-a7pyridin (I: alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH2)4-; R = 2-Ciy R' = H) ved reduktion af 3-/2-/4-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-15 s-triazol/4,3-a7pyridin.
a) Fremstilling af 4-(2-tolyl)-piperazinylpropionsyre 31 g (0,135 mol) 4-(2-tolyl)piperazinylpropionitril opløses i en opløsning af 8,4 g (0,150 mol) K0H i 250 ml 60 ^’s ethanol. Opløsningen holdes under tilbagesvaling i 4 timer, 20 og ethanolen fjernes derpå under vakuum.
Den tilbageblevne vandige opløsning vaskes med ether og behandles med 25 ml 6 N HC1.
På denne måde bundfældes hydrochloridet af 4-(2-tolyl)-piperizinylpropionsyre, som opsamles ved filtrering, vaskes 25 med vand og tørres i luften. Udbytte: 28,9 g (74 ’%); smp.
232° C.
148480 13 20 g (0,071 mol) hydrogenchloridsalt bringes i suspension i 80 ml vand, der tilsættes 3,4 g (0,085 mol) NaOH i form af tabletter, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time.
5 Det faste stof, der dannes, opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i luften. Dette produkts smeltepunkt er 90° C.
b) Fremstilling af 3-/5-/5-(2-tolyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-s-triazol-/5,3-a7pyridin.
10 85,0 g (0,35 mol) 4-(2-tolyl)piperazinylpropionsyre og 35,0 g (0,32 mol) 2-hydrazinopyridin opvarmes under omrøring i 3 timer ved 160° C.
Efter afslutningen af opvarmningsperioden fortyndes den således fremkomne masse med vand, og den således fremstil-15 lede blanding ekstraheres med ethylether. Til etheropløs-ningen sættes efter tørring over natriumsulfat et overskud af ethanolisk HC1. Det således fremkomne hydrogenchloridsalt, som udfældes, opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra absolut alkohol. Udbytte: 81,0 g 20 (65 %); smp. 225° C.
Elementæranalyse viser sammensætningen , 2HC1.
c) En opløsning af 15 g (0,038 mol) af det ovenfor omtalte hydrogenchloridsalt opløst i 750 ml ethanol ved 95° C hydrogeneres i et Parr rysteapparat med et begyndelsestryk 25 på 3 atmosfærer under anvendelse af 1,5 g af en palladiumkulstof katalysator.
Efter 20 timer fjernes katalysatoren ved filtrering, alkoholen fjernes, og inddampningsresten omkrystalliseres fra alkohol ved 95° C.
148480 14
Produktets smeltepunkt er 216 - 218 aC, selv når det er blandet med en prøve af det dihydrogenchloridsalt, mono-hydrat, der er fremstillet ifølge eksempel 3. Udbytte: 13 g (82 %).
5 Som det tidligere er anført, er forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, når de indgives i effektive mængder, virkningsfulde ved behandling af: ν' a) hypertensiv-tilstande i øjet, inklusive glaucom, når de indgives lokalt eller systemisk; 10 b) de psykopatologiske symptomer på psykose af den skizofrene type, med særlig henvisning til hallucinationer og til delirium, når de indgives peroralt eller parenteralt; og c) abstinens-syndromerne hos patienter, der er i en tilstand 15 af psykofysisk afhængighed frembragt af alkohol, rygning eller farmaceutiske forbindelser, når de indgives peroralt eller parenteralt.
I forbindelse med de sidst omtalte tilstande (c) gennemføres der ikke en erstattende behandling for andre former for be-20 handling, som anvendes.for tiden, men abstinens-syndromet lettes gennem indvirkning på de fysiologiske mekanismer, som forårsager"det. Forbindelserne fremstillet ifølge ' opfindelsen kan derfor betragtes som supplerende midler eller tilsætningsmidler, som kan anvendes i forbindelse 25 med andre former for terapi, såsom psykoterapi, for at gøre afvænningsprocessen lettere.
Den terapeutiske værdi af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse i henseende til hver enkelt af de beskrevne anvendelsesområder er blevet 30 fastlagt under anvendelse af forsøgsmodeller, der er egnede til at påvise virkningen på hver af de forskellige ovenfor beskrevne symptomer.
1Λ 8Λ SO
15
Evnen til at reducere det indre tryk i øjet er blevet undersøgt både hos normale kaniner under anvendelse af forsøgsbetingelser, der er blevet beskrevet (Burberi et al., "Effects of systemically administered drugs on intraocular pressure 5 in rabbits", Arzneim. Forsch., 20, 1143-1147 (1970); De Feo et al. /'Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits", Arzneim. Forsch., 2£, 806-809 (1975)), og på forsøgsdyr med hypertension i øjet.
Et eksempel på hypertension i øjet, der er blevet anvendt 10 til afprøvningerne, er den tilstand, som opnås ved gentagen indføring i ét af kaninens to øjne af en suspension af beta-metason. Det er på denne måde muligt at opnå en stabil hypertension i øjet, .som ikke lader sig skelne fra glaucom hos mennesket.
15 Man har påvist, at de afprøvede forbindelser reducerer trykket i øjet hos den normale kanin og hos kaniner med hypertension i øjet, såvel når de indgives lokalt i form af et øjeskyllemiddel med en koncentration fra 0,25 - 0,5 %, som når de indgives parenteralt intravenøst i doser på 0,1 og 1 mg/kg.
20 I forbindelse med hypertension i øjet har man sammenlignet produkterne med pilocarpin i form af et øjeskyllemiddel med koncentration 0,5-1 %t og de har vist sig at være lige så virkningsfulde. I forhold til det sidstnævnte produkt har de imidlertid den fordel, at de ikke fører til miose og andre 25 irritationer.
Derudover har produkterne udvist en virkning svarende til virkningen af neuroleptika i de almindelige laboratorieaf-prøvninger, der anvendes til undersøgelsen af denne type farmaceutika.
30 Som eksempel på de anvendte metoder kan nævnes metoden til bestemmelse af amphetamintoxicitet hos mus (Lagerspetz et al, , "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non- 148480 16 aggressive mice", J. Pharm. Pharmacol., 25. 542 (1971)).
Man hår sammenlignet produkterne med chlorpromazin, og de har udvist en virkning svarende til denne forbindelse.
I sammenligning med denne sidstnævnte og andre traditionelt 5 anvendte neUroleptiske midler udviser produkterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse to grundlæggende fordele, som består i deres lavere toxicitet samt i fraværet af catathoni.
Baseret på dette-sidstnævnte forhold kan man betragte forbin-10 delserne fremstillet ifølge den foreliggende- opfindelse som værende fri.for bivirkninger af ekstrapyramidal-typen, der på den anden side i almindelighed er karakteristisk for andre neuroleptika.
Endelig har man udført de afprøvninger, der har ført til anvendelse af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse ved behandling af tilvænning til alkohol, til rygning og til visse vanedannende farmaceutiske forbindelser, under anvendelse af en- fuldstændig ny teori med hensyn til fremgangsmåden.
20 Det er velkendt, at tilvænning eller afhængighed af alkohol og af andre forbindelser betragtes som udtryk for psykologisk tilvænning, som organismen udvikler for at kompensere for sådanne midlers depressive virkninger.
Når man afbryder tilførslen af disse midler, afbalanceres den 25 af organismen opnåede tillempning ikke længere af den modsat rettede virkning af disse midler, og som følge heraf opstår symptomer på afvænningsreaktionen.
Som det er velkendt, manifesterer afvæningsreaktionen sig gennem symptomer på hyperexitabilitet, muskelspændinger og 30 rystelser, ophidselse, søvnløshed og, i mere alvorlige tilfælde, kramper. Til de foreliggende afprøvninger har man anvendt en arbejjdsteori, som tager i betragtning, at der baseret på fænomener knyttet til afhængighed og tilvænning 148480 17 samt som følge deraf til abstinens-syndromet findes en fælles fysiologisk mekanisme, som organismen anvender til at tillempe sig selv til et stort antal forskellige midler, såsom rygning, alkohol, narkotiske smertestillende midler etc.
5 Til bekræftelse af denne teori har man fremkaldt hos forsøgsdyr et tilvænnings- eller afhængighedssyndrom til følgende stoffer: alkohol, nikotin, morfin og clonidin.
De opnåede resultater viser, at de abstinens-syndromer, der opstår, når de ovennævnte behandlinger afbrydes, kan behand-10 les ikke alene med forskellige behandlinger, som varierer fra tilfælde til tilfælde (f.eks. er lobelin kun aktivt, når det drejer sig om nikotin, mens metadon kun er aktivt, når det drejer sig om morfin), men lige så vel med forbindelser, der virker på en ikke-specifik måde ved alle ovennævnte typer på 15 abstinens-syndromer. Disse sidst omtalte forbindelser er sådanne, som omtales i den foreliggende opfindelse, og de er de eneste inden for' det talrige antal produkter, man har undersøgt, som besidder denne egenskab. De kan således anvendes som supplerende midler ved afvænningsbehandling af patienter 20 med afhængighed eller tilvænning af forskellig art, idet der anvendes en hidtil ukendt virkemåde.
Produkterne synes i realiteten at indvirke på et fysiologisk system, som organismen anvender til at afbalancere den depressive virkning af forbindelser såsom alkohol og morfin.
25 På denne måde er det muligt at bekæmpe abstinens-symptomerne ikke gennem en substitutions-terapi, der ofte er lige så farlig som det middel, der har fremkaldt tilvænningen (således som det er tilfældet med metadon anvendt i behandling af tilvænning til morfin eller til andre narkotika), men ved at 30 indvirke direkte på det fysiologiske system, som er ansvarligt for abstinens-syndromet.
De terapeutiske behandlinger følger den i det følgende anførte anvendelsesplan: peroralt indgives produkterne med en gennemsnitlig dosering 25 - 50 mg 3 gange om dagen. Ved behandling U8480 18 af skizofreni og andre p syko seformer såvel som ved behandling af særligt alvorlige abstinens-syndromer kan de anvendte doseringer nå op på 200 mg 3 gange om dagen.
Til peroral indgift kan man anvende en hvilken som helst type 5 af almindeligt anvendt, ikke-toxisk peroral formulering, såsom opløsninger, suspensioner, tabletter, kapsler, pulvere, langsomt-f rigørende blandinger og lignende.
Til parenteral indgift kan produkterne gives med gennemsnitlig dosering på 25 - 50 mg 2 eller 3 gange om dagen.
10 Ved behandling af glaucom og andre hypertensionstilstande i øjet indgives produkterne i form af et øjeskyllemiddel (koncentration (0,25 - 0,5 %) fra 2 til 4 gange om dagen. Til dette formål kan de anvendes i vand- eller olieblandinger, som udvælges blandt dem, der almindeligvis anvendes inden for øjen-15 området.
Derudover kan forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse indgives samtidig med andre farmaceutiske midler, under hensyntagen til den særlige art sygdom, der er under behandling.
20 Overlegenheden af de omhandlede forbindelser ses allerede ved sammenligning af mængderne af produkterne med formlen I og normalt anvendte forbindelser til bestemte farmaceutiske anvendelser:
Mod kunstigt i rotte fremkaldt alkoholabstinenssyndrom: 25 12,5-25 mg/kg p.o.
Mod kunstigt i mus fremkaldt morfinabstinenssyndrom: 6,25-12,5 mg/kg p.o.
Psychotropisk virkning på opførsel (tranquillicerende virkning) i mus: 1,56-50 mg/kg i. p.
19 143480
Antagonisme mod amphetamintoxicitetsvirkninger i mus: 3,12-12,5 mg/kg p.o.
Mod amphetamininduceret hypermotilitet i mus: 12.5- 25 mg/kg p.o.
5 Evne til at inhibere bestemte reflekser i mus: 6.5- 25 mg/kg p.o.
Virkning på ECG i kanin (tranquillizing effect index): 0,39-3,12 mg/kg i.v.
Evne til reduktion af øjets tryk ved topisk og syste-10 misk indføring i normale kaniner og i kaniner med induceret glaucom: topisk, koncentration 0,25-1% systemisk, koncentration 1,56-3,12%
De fremragende egenskaber ved de omhandlede forbindel-15 ser fremgår af det foregående.

Claims (1)

140480 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af cycloalkyl-triazolforbindelser med den almene formel i Q /Hn i S< / ^\ f ~alk—1—j\j Rr hvori alk betyder en ligekædet eller forgrenet divalent 5 alifatisk kæde indeholdende 2-3 carbonatomer; alk' betyder en ligekædet eller forgrenet divalent alifatisk kæde indeholdende 4-5 carbonatomer, og R og R1 hver for sig betyder hydrogen, 2-methyl, 3-chlor, 2,5-dichlor eller 2-methyloxy, eller farmaceutisk accep-10 table syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse ΓΛ a) V eller b) alk',. V. /==S N opvarmes med et hydrazid med formlen R \ / - alk-C0NH-NH2 R' hvilke formler R, R', alk og alk' har den tidligere angivne betydning, og alk" er alkyl, fortrinsvis methyl
DK156779A 1978-04-18 1979-04-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler DK148480C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2242178 1978-04-18
IT22421/78A IT1094076B (it) 1978-04-18 1978-04-18 Cicloalchiltriazoli

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK156779A DK156779A (da) 1979-10-19
DK148480B true DK148480B (da) 1985-07-15
DK148480C DK148480C (da) 1985-12-16

Family

ID=11196066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK156779A DK148480C (da) 1978-04-18 1979-04-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4252721A (da)
JP (1) JPS5817757B2 (da)
AT (1) AT374477B (da)
AU (1) AU520788B2 (da)
BG (2) BG40654A3 (da)
CA (1) CA1104567A (da)
CH (1) CH639847A5 (da)
DE (1) DE2915318A1 (da)
DK (1) DK148480C (da)
FI (1) FI66378C (da)
FR (1) FR2423221A1 (da)
GB (1) GB2020269B (da)
HU (1) HU179917B (da)
IE (1) IE47965B1 (da)
IL (1) IL56926A (da)
IT (1) IT1094076B (da)
NL (1) NL186635C (da)
PL (1) PL116103B1 (da)
PT (1) PT69502A (da)
SE (1) SE437663B (da)
SU (1) SU852174A3 (da)
YU (1) YU41338B (da)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
IT1224250B (it) * 1988-06-10 1990-09-26 Acraf Associzione del depiprazolo con la morfina
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
US5288759A (en) * 1992-08-27 1994-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
CA2454544A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1863484A1 (en) * 2005-03-21 2007-12-12 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
DE602006003416D1 (de) * 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
US20100222365A1 (en) * 2005-08-10 2010-09-02 Pfizer Inc Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2022505950A (ja) 2018-10-26 2022-01-14 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
JPS5070389A (da) * 1973-10-30 1975-06-11

Also Published As

Publication number Publication date
DK156779A (da) 1979-10-19
SE7903327L (sv) 1979-10-19
NL186635C (nl) 1991-01-16
IL56926A (en) 1983-09-30
HU179917B (en) 1983-01-28
DK148480C (da) 1985-12-16
CH639847A5 (it) 1983-12-15
US4307095A (en) 1981-12-22
IL56926A0 (en) 1979-05-31
SU852174A3 (ru) 1981-07-30
AU4583279A (en) 1979-10-25
IE790646L (en) 1979-10-18
NL7902489A (nl) 1979-10-22
ATA292479A (de) 1983-09-15
IT7822421A0 (it) 1978-04-18
SE437663B (sv) 1985-03-11
BG40654A3 (en) 1987-01-15
JPS54157576A (en) 1979-12-12
IT1094076B (it) 1985-07-26
FI66378C (fi) 1984-10-10
PT69502A (en) 1979-05-01
US4252721A (en) 1981-02-24
JPS5817757B2 (ja) 1983-04-09
AU520788B2 (en) 1982-02-25
FI791217A (fi) 1979-10-19
FR2423221B1 (da) 1983-03-18
NL186635B (nl) 1990-08-16
GB2020269B (en) 1982-06-03
PL116103B1 (en) 1981-05-30
CA1104567A (en) 1981-07-07
DE2915318A1 (de) 1979-10-31
AT374477B (de) 1984-04-25
PL214969A1 (da) 1980-03-10
BG61367B2 (bg) 1997-06-30
YU41338B (en) 1987-02-28
IE47965B1 (en) 1984-08-08
YU86279A (en) 1983-12-31
DE2915318C2 (da) 1990-12-13
FI66378B (fi) 1984-06-29
GB2020269A (en) 1979-11-14
FR2423221A1 (fr) 1979-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148480B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycloalkyltriazoler
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US20020147195A1 (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
JP3408546B2 (ja) 抗喘息剤
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
AU2013366974A1 (en) Cinnamic acid amide derivative
US3719671A (en) 10-imidoylphenothiazines
PL182310B1 (pl) Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL
US4325952A (en) Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
JPH0368574A (ja) 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン
JPH04225917A (ja) 記憶増強剤として有用な５−アリ−ル−４−アルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン類
JP3086007B2 (ja) 利尿作用を有する医薬品およびその製造方法ならびに新規の３，７−ジアザビシクロ〔３．３．１〕ノナン化合物およびその製造方法
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof
US3888852A (en) 10-imidoylphenoxazines
US3549656A (en) Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
US2943022A (en) Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
US4307096A (en) Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles
JPS58502056A (ja) １−ピペラジノカルボキシレ−ト、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
US4094981A (en) Smooth muscle relaxant employing 10-imidoylacridans
US3732236A (en) 2-phenyl-indoline amidines
KR820001450B1 (ko) 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법
US4046891A (en) Smooth muscle relaxant process employing 10-imidoylphenoxazines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed