Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3,4-cykloalkilotriazoli, o ogólnym wzorze 1, w którym „alk" oznacza pod¬ stawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej linio¬ wy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, kazdy z symbolami R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alko- ksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio, jak i ich farmaceutycznie dozwolonych soli.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako czynniki przeciw jaskrze i przeciw psychozom jak i równiez jako czyn¬ niki dodatkowe w odwykowym leczeniu pacjentów od warunków psychofizycznej zaleznosci od alko¬ holu, palenia tytoniu lub zazywania farmaceu¬ tycznych produktów, jak i nowych metod leczenia przypadków charakteryzujacych sie stanami nad¬ cisnienia wewnatrz oka /lacznie z jaskra/, deli¬ rium, halucynacji oraz innych objawów psycho¬ zy typu schizofrenicznego. Srodki te sa równiez uzyteczne w leczeniu synodromu abstynencji u pacjentów bedacych w stanie psychofizycznego nalogu lub zaleznosci od alkoholu, palenia i róz¬ nych farmaceutycznych produktów wlacznie z nar¬ kotykami wykazujacymi wlasciwosci znieczulaja- 10 15 20 ce. Wynalazek obejmuje ponadto metody wytwa¬ rzania pewnych nowych zwiazków posrednich.W zwiazku o wzorze 1 symbol „alk" oznacza liniowy lub rozgaleziony lancuch alifatyczny o 1—5 atomach wegla, a R i R' w innym przypadku niz R=R'=H, oznaczaja dwa podstawniki aroma¬ tycznego pierscienia, które moga byc takie same lub rózne, umieszczone w kazdej pozycji pierscie¬ nia aromatycznego. Tak wiec pierscien aroma¬ tyczny moze byc niepodstawiony lub podstawiony w pozycji o-, m- lub p-, albo dwu-podstawiony w pozycji o- i m-\; o- i p-; m- i p- lub o- i o-.Poza tym podstawniki R i R' jak wyzej podano moga oznaczac grupy alkilowe, atomy chlorowca, grupy jak alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluoro¬ metylowa lub metylotio. pkreslenie „alkil" ozna¬ cza zwlaszcza grupe metylowa lub inny niski rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak 5 atomów wegla, taki jak etylowy, propylowy, izo¬ propylowy i tym podobne. Okreslenie „chloro¬ wiec" dotyczy zwlaszcza fuloru i chloru. Okresle¬ nie „alkoksyl" oznacza zwlaszcza grupy, jak metoksylowa, etoksylowa i izopropoksylowa.Nietoksycznym i farmaceutycznie dozwolonymi solami zwiazków wedlug wynalazku okresla sie takie sole, które sa ogólnie znane i stosowane to jest sole kwasów z zasadowymi substancjami, które mozna stosowac jako farmaceutyczne sub¬ stancje, np. sole z jedno lub wielozasadowymi kwasami mineralnymi, jak z kwasem chlorowo- 116 1033 dorowym, siarkowym, fosforowym itp. jak i sole z jedno- lub wielokarboksylowymi kwasami orga¬ nicznymi, jak kwas maleinowy, mlekowy, metano- sulfonowy, octowy, glukonowy, embonowy itp.Sole te wytwarza sie konwencjonalnymi meto¬ dami stosujac farmaceutycznie dozwolony kwas i odpowiednia aktywna zasade.Niektóre sposród tych soli moga byc prouktami zawierajacymi jedna lub dwie czasteczki kwasu.Poza tym niektóre z tych soli moga krystalizo¬ wac zarówno w postaci bezwodnej, jak i uwo¬ dnionej, a w niektórych przypadkach moga za¬ trzymywac jedna lub kilka czasteczek rozpusz¬ czalnika krystalizacji.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze hydrazyd kwasu arylopiperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpu¬ szczalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado¬ wego katalizatora przy przeksztalceniu wytworzo¬ nego zwiazku posredniego o wzorze 2, w zwiazek 0 wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany spo¬ sób. W reakcji tej mozna stosowac hydrazydy wy¬ tworzone w reakcji wodzianu, hydrazyny z estrem odpowiedniej pochodnej kwasu piperazynylokarbo- ksylowego. Korzystnie stosuje sie np. zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z kwasu arylo-pipe- razynylo-propionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2- hydrazynopirydyna w odpowiednim rozpusz¬ czalniku i reakcje wytworzenia zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CH2/4, ewen¬ tualnie otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-{2-[4-/2-tolilo/-l-piperazynylo]-etylo}- -s-triazolo[4,3-a]-pirydyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci odpowiedniego katalizatora.Przebieg reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku zilustrowano przedstawionymi na ry¬ sunku schematami, z których schemat 1 i 2 uka¬ zuja reakcje przebiegajace w obecnosci lektamu, tj. alkilolaktamu lub jego tiopochodnej, przy czym symbol „alk" w schemacie 2 oznacza zwla¬ szcza grupe metylowa lub etylowa.Schemat 3 ilustruje przebieg reakcji w przy¬ padku wytwarzania jedynie pochodnych czterowo- dorotriazolopirydyny.W pierwszym z wymienionych schematów sto¬ suje sie ester 4-arylopiperazynyloalkanolu, który jest zwiazkiem, znanym dla fachowców. Zwiazek ten jest nastepnie przeksztalcany w odpowiedni hydrazyd za pomoca reakcji z wodzianem hydra¬ zyny lub w homogenicznej fazie przy uzyciu roz¬ puszczalnika takiego jak etanol albo w podwójnej fazie, z których jedna stanowi woda i stosowaniu katalizatorów odpowiednich dla takich reakcji.Otrzymane tym sposobem hydrazydy traktuje sie alkilo-laktamem w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, w temperaturze otoczenia. Otrzymuje sie odpowiedni amidrazon o wzorze 2, który wyodre¬ bnia sie i poddaje cyklizacji przez ogrzewanie albo w suchej postaci lub w odpowiednim rozpuszczal- 103 4 niku. Mozna równiez prowadzic dwie reakcje w tym samym czasie ogrzewajac bezposrednio hyd¬ razyd i laktam w obecnosci lub bez rozpuszczal¬ nika. s W niektórych przypadkach obecnosc zasadowego katalizatora, takiego jak metylan sodu powoduje przyspieszenie reakcji. Podczas ogrzewania naj¬ pierw nastepuje wydzielenie alkoholu i wytwo¬ rzenie amidrazonu, w którym bez wyodrebniania 10 przy wydzieleniu wody zamyka sie pierscien tria- zolowy. Reakcje mozna prowadzic albo przy usu¬ waniu . tworzacych sie w czasie reakcji alkoholu i wody lub przy utrzymywaniu mieszaniny reak¬ cyjnej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 15 Otrzymana zasade wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej i w znany sposób przeprowadza w sól.Wedlug schematu drugiego zamiast laktamu sto¬ suje sie jego odpowiedni cykliczny tioamid. Takze 20 i w tym przypadku, w reakcji przebiegajacej przy wydzieleniu siarkowodoru zamiast alkoholu, naj¬ pierw otrzymuje sie amidrazon, który bez wy¬ odrebniania poddaje sie nastepnie reakcji wy¬ dzielenia wody i zamkniecia pierscienia triazolo- 25 wego.Trzeci sposób postepowania stosuje sie tylko w przypadku wytwarzania pochodnych 5,6,7,8-cztero- wodoro-s-triazolo[4,3-a]-pirydyny rozpoczynajac reakcje kwasu 4-arylopiperazynyloalkanokarbo- 30 ksylowego z 2-hydrazynopirydyna. Zarówno 2- -hydrazyno-pirydyna, jak i kwas 4-arylo-pipera- zynyloalkano-karboksylowy sa zwiazkami znany¬ mi fachowcom z tej dziedziny. Te dwa skladniki . ogrzewa sie bez rozpuszczalnika usuwajac pow- n stajaca w reakcji wode.Otrzymana s-triazolo[4,3-a]-pirydyne redukuje sie selektywnym katalizatorem, który umozliwia wprowadzenie 4 atomów wodoru do pierscienia pirydylowego bez usuwania jakiegokolwiek pod- 40 stawnika ewentualnie zawartego w pierscieniu benzenowym. Jako katalizator uzyteczny w pew¬ nych przypadkach tej reakcji wymienia sie pallad na weglu.Jak uprzednio wspomniano zwiazki wytworzone 45 sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami farmaceutycznymi. Zwiazki te podane w efektyw¬ nej ilosci sa skuteczne w leczeniu a/ stanów nadcisnienia wewnatrz oka, lacznie z jaskra, przy podawaniu domiejscowo lub syste- 50 matycznie; b/ psychopatologicznych objawów psychozy typu schizofrenicznego lacznie zwlaszcza w odniesieniu do halucynacji i delirium, przy podaniu per os lub pozajelitowo oraz 55 c/ syndromu abstynencji u pacjentów z psycho¬ fizycznymi stanami nalogów lub zaleznosci wy¬ wolanej alkoholem, paleniem tytoniu lub farma¬ ceutycznymi substancjami, przy podawaniu per os lub pozajelitowo. oo W tych ostatnich z wymienionych stanów /c/ nie stosuje sie zadnej formy innego leczenia za¬ stepczego, ale syndrom abstynencji zostaje zlago¬ dzony przez oddzialywanie na powodujace go fizjologiczne mechanizmy. Zwiazki wedlug wyna- 05 lazku mozna wiec uwazac za leki pomocnicze lub116 103 5 6 czynnik uzupelniajacy, który mozna stosowac w polaczeniu z innymi formami leczenia, takimi jak psychoterapia w celu ulatwienia usuniecia scho¬ rzenia.Lecznicza przydatnosc zwiazków wedlug wyna¬ lazku dla zastosowania w wyzej opisanych zabu¬ rzeniach okreslono na doswiadczalnych modelach zdolnych do ukazania efektów w kazdym z róz¬ nych wyzej podanych objawów. Zdolnosc do zmniejszania cisnienia wewnatrz oka badano za¬ równo u normalnych królików, stosujac warunki doswiadczalne juz opisane /Burberi i inni. „Effects of systemically administred drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch. 20, 1143-1147 /1970/; De Feo i inni.„Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch 25, 806-809 /1975/, jak i u zwierzat z nadcisnieniem we wnetrzu oka.Przykladem stosowanego w testowaniu ocznego nadcisnienia jest nadcisnienie wywolane przez czestokrotne wprowadzanie zawiesiny betametaso- nu /9-fluoro-ll|3,17521-trójhydroksy-16|3-metylopre- gna-l,4-diene-3,20-dionu/ do jednego z dwóch oczu królika. Tym sposobem mozna wywolac stabilne wewnatrzoczne nadcisnienie, które nie rózni sie od ludzkiej jaskry.Badania zwiazków wedlug wynalazku wykazaly, ze zwiazki obnizaja wewnatrzoczne cisnienie u normalnych królików, jak i u królików cierpiacych na wewnatrzoczne nadcisnienie i to zarówno przy podaniu domiejscowym w postaci roztworu do przemywania oczu, o stezeniu substancji czyn¬ nej 0,25—0,5%, jak i przy podaniu pozajelitowym w dawkach dozylnych 0,1—1,0 mg/kg.W nadcisnieniu wewnatrzocznym zwiazki wedlug wynalazku porównano z pilokarpina stosujac pre¬ paraty do^ przemywania oczu o 0,5—1% stezenie.Stwierdzono, ze preparaty wedlug wynalazku wy¬ kazuja taka sama aktywnosc jak pilokarpina, z tym ze w odróznieniu od pilokarpiny nie powo¬ duja miozy /zwezenia zrenicy/, jak i innych po¬ draznien.Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc podobna do aktywnosci srodków neuro- leptycznych, ogólnie stosowanych w badaniach farmaceutycznych preparatów z tej klasy leków.Jako przyklady stosowanych metod mozna przy¬ toczyc metody z badan toksycznosci amfetaminy dla myszy /Lagerspetz i wsp. „Amphetamine toxi- city in genetically aggressive and non-aggressive mice", J. Pharm. Pharmacol., 23, 542 /1971/.Zwiazki porównano równiez z chloropromazyna i stwierdzono, ze wykazuja podobna aktywnosc.W porównaniu z chloropromazyna jak i innymi tradycyjnymi srodkami neuroleptycznymi, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja dwie zasadnicze za¬ lety, a mianowicie niska toksycznosc, jak i nie powoduja katatonii. Na podstawie przeprowadzo¬ nych badan nalezy stwierdzic, ze zwiazki wedlug wynalazku nie wywoluja ubocznych efektów typu pozapiramidowego ale jednoczesnie wykazuja dzia¬ lanie charakterystyczne dla innych neuroleptycz- nych srodków.W koncu, badania które doprowadzily do stwierdzenia mozliwosci uzycia zwiazków wedlug wynalazku do leczenia nalogu przyzwyczajen do alkoholu, palenia tytoniu jak i „leko" zaleznosci prowadzono w oparciu o calkowicie nowa teorje postepowania.Wiadomo jest, ze nalóg lub zaleznosc od alkoholu lub innych substancji rozpatruje sie jako ujaw¬ nienie psychologicznej adaptacji rozwijajacej sie w organizmie dla skompensowania depresyjnego efektu wywolywanego przez te czynniki. Jesli po¬ dawanie tych czynników zostanie przerwane, to efekty adaptacji organizmu nie beda juz wiecej kompensowac efektów przeciwstawnych dzialania tych czynników, co w wyniku doprowadzi do wy¬ stapienia objawów reakcji „odstawienia" „czyn¬ nika dzialajacego".Wiadomo jest, ze reakcja „odstawienia czynnika nalogowego" zwiazana jest z objawami hyperlie- xitability, napiecia miesni i drzenia, podniecenia, bezsennosci a w bardziej powaznych przypadkach — konwulsjami. Dla tych badan posluzono sie ro¬ bocza teoria która na podstawie zjawisk nalogu i zaleznosci /od przyjmowanych „specyfików"/, jakie w konsekwencji wywolania syndromu absty¬ nencji, przyjmuje istnienie wspólnego mechanizmu fizjologicznego, który organizm zuzytkowuje dla swojej adaptacji do szeregu róznych czynników, takich jak dym /tytoniowy/, alkohol, narkotyki przeciwbólowe itp.W celu sprawdzenia tej teorii wytworzono u zwierzat syndrom nalogu lub zaleznosci od: alko¬ holu, nikotyny, morfiny i klonidyny. Otrzymano wyniki wskazujace, ze syndrom abstynencji pow¬ staly w wyniku odstawienia „podawania" wymie¬ nionych substancji moze byc leczony nie tylko przez zmiane * sposób leczenia od przypadku do przypadku /np. lobelina aktywna jest tylko w przypadku nikotyny, podczas gdy metadon aktyw¬ ny jest tylko w przypadku morfiny/, ale równiez i przez podawanie substancji dzialajacych nie¬ specyficznie we wszystkich wyzej wymienionych typach syndromu abstynencji. Takimi niespecy¬ ficznymi substancjami sa zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, przy czym sposród licznych przebadanych róznych zwiazków sa to je¬ dyne zwiazki, które wykazuja te wlasciwosci. Tak wiec zwiazki te mozna stosowac jako czynniki dodatkowe o calkowicie nowym sposobie oddzia¬ lywania w leczeniu nalogu lub zaleznosci od u- zywek róznej natury.W rzeczywistosci, wydaje sie, ze dziala tu pewien fizjologiczny uklad, który wykorzystywa¬ ny jest przez organizm dla skompensowania efektu depresyjnego takich substancji jak alkohol i morfina. W ten sposób mozliwe jest zwalczanie objawów abstynencji nie tylko za pomoca zastep¬ czej terapii, która czesto jest równorzednie nie¬ bezpieczna, jak ten czynnik, który wywolal nalóg /tak jak w przypadku stosowania metadonu w leczeniu nalogu morfinowego lub wywolanego in¬ nymi lekami/ ale przez bezposrednie oddzialywa¬ nie na uklad fizjologiczny odpowiedzialny za syndrom abstynencji.W terapii stosuje sie nastepujacy rezym: do¬ ustnie zwiazki podaje sie w sredniej dawce 25— 10 15 20 25 10 39 40 45 807 116 103 8 50 mg trzy razy dziennie. W leczeniu schizofrenii, jak i innych postaci psychoz, tak samo jak i w leczeniu szczególnie powaznych syndromów stoso¬ wane dawkowanie moze dojsc do dawki 200 mg podawanej 3 razy dziennie.Dla podawania doustnego mozna stosowac naj¬ rozmaitsze typy preparatów, doustnych, nietoksy¬ cznych, ogólnie stosowanych, jak roztwory, za¬ wiesiny, tabletki, kapsulki, pudry, preparaty u- walniajace substancja czynna i tym podobne.Dla pozajelitowego podawania produkty mozna wprowadzac w sredniej dawce 25—50 mg 2 lub 3 razy dziennie.W leczeniu jaskry i innych postaci ocznego nad¬ cisnienia zwiazki mozna podawac w postaci roz¬ tworu do przemywania oczu /w stezeniu 0,25— 0,5f/o/ 2—4 razy dziennie. Do tego celu mozna stosowac preparaty wodne lub olejowe sposród ogólnie uzywanych w okulistyce.Ponadto zwiazki wedlug wynalazku mozna po¬ dawac w tym samym czasie razem z innymi czyn¬ nikami farmaceutycznymi przy uwzglednieniu szczególnego typu leczonych schorzen.Przyklad I. Wytwarzanie 3-{3-[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-propylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CHa/8-, a alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/4-, R oznacza grupe CH3 umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza atom wodoru.Mieszanine 26 g /0,147 mola/ l-/2-tolilo/-pipera- zyny, 23 g /0,154 mola/ 4-chloromaslanu etylu, lig 70,104 mola/ bezwodnego weglanu sodu i 130 ml absolutnego etanolu mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna ostudza sie do temperatury pokojowej i wytworzony chlorek sodu usuwa przez odsaczenie. Z przesaczu usuwa sie alkohol przez odparowanie pod obnizonym cisnie¬ niem, a oleista pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie 20 g /47°/o wydajnosci/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylomaslowego o temperaturze wrzenia 185°C przy 80 Pa, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 15 g wodzianu hydrazyny /pro¬ dukt 99%/ i otrzymany roztwór utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym usuwa alkohol przez oddestylo¬ wanie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc przenosi sie do 50 ml 59°/o roztworu weglanu po¬ tasu. Pozostalosc ta o konsystencji gumy, po od¬ staniu, przechodzi w dajacy sie przesaczyc roztwór o niskiej temperaturze topnienia, który zbiera sie, myje woda i eterem otrzymujac 14 g produktu /wydajnosc 74°/o/. Próbka produktu przeprowa¬ dzona w chlorowodorek topi sie w temperaturze 202°C po krystalizacji z absolutnego etanolu. 14 g /0,05 mola/ otrzymanego hydrazydu miesza sie z 6 g /0,05 mola/ O-metylowalerolakamu, dodaje 0,4 g suchego metylanu sodu i mieszanine mie¬ szajac ogrzewa w temperaturze 120—130°C w ciagu 45—50 minut. Mieszanine ochladza sie i przenosi do absolutnego etanolu. Nierozpuszczalne pozo¬ stalosci usuwa sie przez odsaczenie, a przesacz traktuje nadmiarem roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego w etanolu. Powstaly osad odsacza sie i krystalizuje z etanolu w temperaturze 95°C.Otrzymuje sie 16 g produktu o temperaturze top¬ nienia 266°C co odpowiada 73% wydajnosci. Ana- 5 liza produktu potwierdzono, ze zwiazek ten o- kresla wzór C20H29N5. 2HC1 . H20.Przyklad II. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/- -l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro-5H-s- triazolo[4,3-a]-azepiny, o wzorze 1, w którym alk 10 oznacza ugrupowanie -/CH2/2-; alk' oznacza u- grupowanie -/CH2/5-, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2; R' oznacza atom wodoru. a/ Wytworzenie hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-pi- perazynylopropinowego. 15 Roztwór 28,4 g /0,103 mola/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropinowego i 25 g /0,5 mola/ wodzianu hydrazyny /99%/ w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po zakon¬ czeniu ogrzewania roztwór chlodzi sie rozciencza trzema objetosciami wody i wydzielony staly pro¬ dukt odsacza i krystalizuje z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie 13,8 g /51% wydajnosci/ zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 138—139°C i potwierdzonym analiza wzorze C14H22N40. b/ Mieszanine wytworzona z 4,3 g /0.034 mola/ O-metylokaprolaktamu, 9 g /0,034 mola/ uprzednio wymienionego hydrazydu i 0,9 g metylanu sodu, 30 energicznie mieszajac ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej, w temperaturze 169—170°C w ciagu 75 minut.Po ochlodzeniu z mieszaniny poreakcyjnej ekstra¬ huje sie produkt rozpuszczalny we wrzacym hek¬ sanie przy pomocy trzech kolejnych przemywan 3S i dekantacji. Polaczone ekstrakty heksanowe od¬ parowuje sie do suchosci, a pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodaje do tego roztworu dwie równo¬ waznikowe ilosci roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego w eterze. Wytracony osad dwuchlorowodorku 40 odsacza sie i krystalizuje z etanolu. Produkt top¬ nieje w temperaturze 252°C. Otrzymano 11 g /wy¬ dajnosc 77,5%/ zwiazku o potwierdzonym analiza wzorze C20H29N5.2HC1.Przyklad III. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/ 45 -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' o- znacza ugrupowanie -/CH2/4, R oznacza grupe me¬ tylowa umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza 50 atom wodoru.Mieszanine 23,1 g /0,22 mola/ O-metylowalero- laktamu 52,4 g /0,19 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2- -tolilo/-piperazynylopropinowego i 200 ml ksylenu ogrzewa sie w warunkach lagodnego wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna przy azeotropowym usuwaniu tworzacego sie alkoholu i wody za pomoa nasadki destylacyjnej. Po ustaniu tworzenia sie wody /tj. po okolo 8 godzinach/ otrzymany roztwór odsta¬ wia sie do chlodzenia, a wydzielony staly pro- 60 dukt odsacza sie, myje heksanem i suszy na po¬ wietrzu. Otrzymuje sie 41,5 g /67% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 158—160°C, o potwierdzonym wzorze C19H27N5.Wytwarzanie chlorowodorku. Do roztworu 3,25 g 65 wyzej otrzymanej zasady, w 20 ml absolutnego116 103 9 10 etanolu dodaje sie 2 ml 5N roztworu HC1 w eta¬ nolu. Roztwór rozciencza sie 1:1 octanem etylu, a wydzielony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 3,1 g zwia¬ zku o temperaturze topnienia 206—207°C i po¬ twierdzonym analiza wzorze C19H27N5.HC1.Wytwarzanie dwuchlorowodorku. Do roztworu 3,25 g wyzej opisanej zasady, w 20 ml absolutnego etanolu dodaje sie 4 ml, etanolowego roztworu HC1 /5N/. Wydzielony staly produkt odsacza sie i krystalizuje z absolutnego etanolu, otrzymujac 3,2 g zwiazku o temperaturze topnienia 253— —254°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5. 2HC1.Jesli ten chlorowodorek przekrystalizuje sie z alkoholu 95° to otrzyma sie 3,0 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 214—215°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.2HC1.H20.Wytwarzanie maleinianu. Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 3,25 g wyzej opianej zasady w 20 ml absolutnego etanolu miesza sie z roztwo¬ rem 1,16 g kwasu meleinowego w 10 ml absolut¬ nego etanolu. Roztwór rozciencza sie 30 ml octanu etylu i wydzielony staly produkt odsacza, kry¬ stalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 2,5 g zwiazku o temperaturze topnienia 153— 154°C i o potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.C4H404.Przyklad IV. Wytwarzanie 3-{2-(4n/3-chloro- fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro- -s-triazoloi[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie -i/CH2/4-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, a R' oznacza atom wodoru. aj/ Wytwarzanie hydrazydu kwasu 4-/3-chloro- fenylo/-piperazynylopropionowego.Roztwór 14 g /0,048 mola/ estru etylowego kwasu 4-(/3-chlorofenylo/-piperazynylopropionowego i 12,5 g ,/0,25 mola/ wodzianu hydrazyny /99°/oJ w 20 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po za¬ konczeniu ogrzewania usuwa sie alkohol pod ob¬ nizonym cisnieniem, a pozostalosc przenosi do wo¬ dy i wytracony olej ekstrahuje chloroformem.Po oddestylowaniu chloroformu pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny heksanu/octanu etylu.Otrzymano 13 g |/98°/o wydajnosci/ zwiazku o tem- piraturze topnienia 110—112°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H19C1N40. b/ Mieszanine 2,5 g /0,022 mola/ 2-tiopiperydonu, 1,4 g /0,019 mola/ wyzej otrzymanego hydrazydu i 0,1 g suchego metylanu sodu, mieszajac utrzy¬ muje sie w temperaturze 120—130°C w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania osad przenosi sq do wody, otrzmany staly produkt odsacza, s\iszy na powietrzu i rozpuszcza w absolutnym alkoholu. Do tego roztworu dodaje sie w nad¬ miarze etanolowy roztwór HC1, a wytracony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego eta¬ nolu. Otrzymuje sie 6 g i/75% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 211°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H24C1N5.2HC1.Przyklad V. Wytwarzanie 3-{2H[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-tria- :zolo:[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym alk oznacza ugrupowanie -I[CIV2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru. a/ Hydrazyd kwasu 4-/l-tolilo/-piperazynylopro- 5 pionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2-hydrazynopiry- dyna.Do roztworu 8 g /0,07 mola/ O-metylowalerolak- tamu w 120 ml benzenu dodaje sie 17,5 g /0,067 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- 10 propionowego i otrzymana zawiesine energicznie miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Otrzymany staly produkt odsacza sie i myje benzenem uzyskujac 20 g |/87!°/o wydajnosci/ 15 zwiazku o temperaturze topnienia 110°C z rozkla¬ dem i potwierdzonym analiza wzorze empirycz¬ nym C19H29N50. b/ 18 g |/0,053 mola/ wyzej otrzymanego produktu zawiesza sie w 200 ml benzenu i mieszanine u- 20 trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin przy azeotropowym usuwaniu tworzacej sie w reakcji wody. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie, a wytworzony staly produkt odsacza i krystalizuje z benzenu. 25 Otrzymuje sie 15 g /88°/o wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 161—162°C i potwierdzo¬ nym analiza wzorze C19H27N5.Przyklad VI. Za pomoca opisanych w przy¬ kladach I—IV wytworzono 3-{2-l[4-/2,5-dwuchloro- 30 fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro- -5H-s-triazolo(4,3-a]-azepine.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie /CH^-, alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/5-, R oznacza atom Cl w pozycji 2, R' ozna- 35 cza atom Cl w pozycji 5.Chlorowodorek. H20 o temperaturze topnienia 220°C po krystalizacji z alkoholu 95°.Hydrazyd kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/-pi- perazynylopropionowego, przy czym produkt uzyty 40 do tej syntezy, wytworzony wedlug uprzednio opisanych metod, wykazywal temperature 135— —137°C /z octanu etylu/ i analitycznie odpowiadal zwiazkowi o wzorze C13H18C12N40.Ester etylowy kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/pi- 45 perazynylopropionowego konieczny dla syntezy opisanego hydrazydu wytworzonego wedlug wyzej opisanych sposobów, przy czym zwiazek ten wy¬ kazywal temperature wrzenia 198—200°C przy 133,3 Pa. Analiza elementarna byla zgodna ze 50 wzorem C15H20Cl2N2O2. 3-{2-[4-/2,5-dwuchlorofenylo/-l-piperazynylo]- -etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-triazolq[4,3-a]-piry- dyne, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -VCH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie 55 o wzorze -/CH2/4-, R oznacza atom chloru w po¬ zycji 2, a R' oznacza atom chloru w pozycji 5.Dwuchlorowodorek. H20 o temperaturze topnie¬ nia 218 /po krystalizacji z alkoholu 95°/ 3-{2-{4-/3- -chlorofenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-cztero- 60 wodoro-5H-s-triazolq[4,3-a]-azepiny.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie o wzorze -/CHa/2-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, R' oznacza atom wodoru. 65 Chlorowodorek o temperaturze topnienia 234°C116 103 11 12 /z absolutnego etanolu/ 3-{2-i[4-|/2-tolilo/-l-pipera- zynylo]-propylo}6,7,8,9-czterowodoro-5H-s-triazolo- -i[4,3-a]-azepiny o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie o wzorze -/CH2/3-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^/5, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 271°C /z absolutnego etanolu/. 3- {2-{4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-etylo}- -6,7,8,$-czterowodoro-5H-s-triazoloi[4,3-a]-azepina, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugru¬ powanie o wzorze -i/CH^-, alk' oznacza ugrupo¬ wanie -/CH^/5-, R oznacza umiejscowiona w pozy¬ cji 2 grupe OCH8, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 230°C /z absolutnego etanolu/.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-{2n[4-/2-tolilcV- -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo)[4,3-a]-pirydyny /zwiazek o wzorze 1 w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^-, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru/ przez redukcje 3-{2^4-/2-tolilo/-l- -piperazynyloj-etylo}-s-triazolo,[4,3-a]-pirydyny. a/ Wytwarzanie kwasu 4-j/2-tolilq/-piperazynylo- propionowego. 31 g /O,135 mola/ 4-/2-tolilo/-piperazynylopropio- nitrylu rozpuszcza sie w roztworze 8,4 g ;/0,150 mola/ KOH w 250 ml 60% etanolu. Roztwór u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly wodny roztwór przemywa sie eteremi zadaje 25 ml 6N HCI.Nastepnie wytraca sie chlorowodorek kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropionowego, po czym odsacza go, przemywa woda i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 28,9 g /74°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 232°C. 20 g /0,071 mola/ wyzej otrzymanego chlorowo¬ dorku zawiesza sie w 80 ml wody, dodaje 3,4 g /0,085 mola/ perelek NaOH i calosc miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Utwo¬ rzony staly produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 90°C. b/ Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/-piperazynylo]- -etylo}-s-triazolo-(4,3-a]-pirydyny. 85,0 g /0,34 mola/ kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- propionowego i 35,0 g /0,32 mola/ 2-hydrazynopiry- dyny, mieszajac utrzymuje sie w temperaturze 160°C wciagu 3 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania otrzymana mase rozciencza sie woda i mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Polaczone roztwory etylowe suszy sie siarczanem sodu i po odsaczeniu zadaje nadmiarem etanolowego roztworu HCI, a wy¬ tracony przy tym chlorowodorek odsacza i krysta¬ lizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymano 81,0 g /65°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnie- 5 nia 255°C i o potwierdzonym analiza wzorze CisH^Ns^HCl. c|/ Roztwór 15 g /0,038 mola/ wyzej otrzymanego chlorowodorku rozpuszcza sie w 750 ml etanolu 95° i poddaje uwodornieniu w shaker'ze Parr'yego II przy poczatkowym cisnieniu 400 Pa w obecnosci 1,5 g katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu. Po 20 godzinach usuwa sie katalizator przez odsaczenie, po czym oddestylowuje alkohol, a po¬ zostalosc krystalizuje z alkoholu 95°. Otrzymany 15 produkt wykazuje temperature topnienia 216—218°C nawet przy zmieszaniu tej próbki z próbka jedno- wodzianu dwuchlorowodorku otrzymanego wedlug przykladu III. Wydajnosc: 13 g /82°/o wydajnosci teoretycznej/. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-cyklo- alkilotriazoli o ogólnym wzorze 1, w którym „alk,r 25 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' 0- znacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik 30 alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Kazdy z symboli R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, 35 ze hydrazyd kwasu arylo-piperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado- 40 wego katalizatora i cyklizuje wytworzony zwiazek posredni o wzorze 2, w zwiazek o wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z. 45 kwasu arylo-piperazynylo-propionowego z 3,4,5,6- -czterowodoro-2-hydrazynopirydyna w rozpuszczal¬ niku i reakcje prowadzi w podwyzszonej tempera¬ turze. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CHg/4 otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-|[2-{4-/2- -tolilo|/-l-piperazynylo]-etylos-triazolo|[4,3-a]-piry- dyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci 55 katalizatora.116 103 R R ,v-0-N N-alk-LN7 K R J^J-$ r^-alk-COOEi R NH2NH 2i\in2 R VNN-alk-CONHNHj R zwiazek o wzorze 1 -irO-aik-c; V.N/^0-alk: \ i alk1 Schemat 1 R / ZNfazek o wzorze f Rf ,v^ yNN-alk-CONH-NK R + alk; - €Vr / NH-NH N fo-alk-C /- ,/W w \Q N AS N R Schemal 2 Wzór 2 V R R UYn ^i-aik-^ —^.\[-^-p\^-} Schemat 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL