PL116103B1 - Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles Download PDF

Info

Publication number
PL116103B1
PL116103B1 PL1979214969A PL21496979A PL116103B1 PL 116103 B1 PL116103 B1 PL 116103B1 PL 1979214969 A PL1979214969 A PL 1979214969A PL 21496979 A PL21496979 A PL 21496979A PL 116103 B1 PL116103 B1 PL 116103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alk
formula
compound
group
piperazinyl
Prior art date
Application number
PL1979214969A
Other languages
English (en)
Other versions
PL214969A1 (pl
Inventor
Bruno Silvestrini
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of PL214969A1 publication Critical patent/PL214969A1/xx
Publication of PL116103B1 publication Critical patent/PL116103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3,4-cykloalkilotriazoli, o ogólnym wzorze 1, w którym „alk" oznacza pod¬ stawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej linio¬ wy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, kazdy z symbolami R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alko- ksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio, jak i ich farmaceutycznie dozwolonych soli.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzyteczne jako czynniki przeciw jaskrze i przeciw psychozom jak i równiez jako czyn¬ niki dodatkowe w odwykowym leczeniu pacjentów od warunków psychofizycznej zaleznosci od alko¬ holu, palenia tytoniu lub zazywania farmaceu¬ tycznych produktów, jak i nowych metod leczenia przypadków charakteryzujacych sie stanami nad¬ cisnienia wewnatrz oka /lacznie z jaskra/, deli¬ rium, halucynacji oraz innych objawów psycho¬ zy typu schizofrenicznego. Srodki te sa równiez uzyteczne w leczeniu synodromu abstynencji u pacjentów bedacych w stanie psychofizycznego nalogu lub zaleznosci od alkoholu, palenia i róz¬ nych farmaceutycznych produktów wlacznie z nar¬ kotykami wykazujacymi wlasciwosci znieczulaja- 10 15 20 ce. Wynalazek obejmuje ponadto metody wytwa¬ rzania pewnych nowych zwiazków posrednich.W zwiazku o wzorze 1 symbol „alk" oznacza liniowy lub rozgaleziony lancuch alifatyczny o 1—5 atomach wegla, a R i R' w innym przypadku niz R=R'=H, oznaczaja dwa podstawniki aroma¬ tycznego pierscienia, które moga byc takie same lub rózne, umieszczone w kazdej pozycji pierscie¬ nia aromatycznego. Tak wiec pierscien aroma¬ tyczny moze byc niepodstawiony lub podstawiony w pozycji o-, m- lub p-, albo dwu-podstawiony w pozycji o- i m-\; o- i p-; m- i p- lub o- i o-.Poza tym podstawniki R i R' jak wyzej podano moga oznaczac grupy alkilowe, atomy chlorowca, grupy jak alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluoro¬ metylowa lub metylotio. pkreslenie „alkil" ozna¬ cza zwlaszcza grupe metylowa lub inny niski rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak 5 atomów wegla, taki jak etylowy, propylowy, izo¬ propylowy i tym podobne. Okreslenie „chloro¬ wiec" dotyczy zwlaszcza fuloru i chloru. Okresle¬ nie „alkoksyl" oznacza zwlaszcza grupy, jak metoksylowa, etoksylowa i izopropoksylowa.Nietoksycznym i farmaceutycznie dozwolonymi solami zwiazków wedlug wynalazku okresla sie takie sole, które sa ogólnie znane i stosowane to jest sole kwasów z zasadowymi substancjami, które mozna stosowac jako farmaceutyczne sub¬ stancje, np. sole z jedno lub wielozasadowymi kwasami mineralnymi, jak z kwasem chlorowo- 116 1033 dorowym, siarkowym, fosforowym itp. jak i sole z jedno- lub wielokarboksylowymi kwasami orga¬ nicznymi, jak kwas maleinowy, mlekowy, metano- sulfonowy, octowy, glukonowy, embonowy itp.Sole te wytwarza sie konwencjonalnymi meto¬ dami stosujac farmaceutycznie dozwolony kwas i odpowiednia aktywna zasade.Niektóre sposród tych soli moga byc prouktami zawierajacymi jedna lub dwie czasteczki kwasu.Poza tym niektóre z tych soli moga krystalizo¬ wac zarówno w postaci bezwodnej, jak i uwo¬ dnionej, a w niektórych przypadkach moga za¬ trzymywac jedna lub kilka czasteczek rozpusz¬ czalnika krystalizacji.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze hydrazyd kwasu arylopiperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpu¬ szczalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado¬ wego katalizatora przy przeksztalceniu wytworzo¬ nego zwiazku posredniego o wzorze 2, w zwiazek 0 wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany spo¬ sób. W reakcji tej mozna stosowac hydrazydy wy¬ tworzone w reakcji wodzianu, hydrazyny z estrem odpowiedniej pochodnej kwasu piperazynylokarbo- ksylowego. Korzystnie stosuje sie np. zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z kwasu arylo-pipe- razynylo-propionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2- hydrazynopirydyna w odpowiednim rozpusz¬ czalniku i reakcje wytworzenia zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CH2/4, ewen¬ tualnie otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-{2-[4-/2-tolilo/-l-piperazynylo]-etylo}- -s-triazolo[4,3-a]-pirydyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci odpowiedniego katalizatora.Przebieg reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku zilustrowano przedstawionymi na ry¬ sunku schematami, z których schemat 1 i 2 uka¬ zuja reakcje przebiegajace w obecnosci lektamu, tj. alkilolaktamu lub jego tiopochodnej, przy czym symbol „alk" w schemacie 2 oznacza zwla¬ szcza grupe metylowa lub etylowa.Schemat 3 ilustruje przebieg reakcji w przy¬ padku wytwarzania jedynie pochodnych czterowo- dorotriazolopirydyny.W pierwszym z wymienionych schematów sto¬ suje sie ester 4-arylopiperazynyloalkanolu, który jest zwiazkiem, znanym dla fachowców. Zwiazek ten jest nastepnie przeksztalcany w odpowiedni hydrazyd za pomoca reakcji z wodzianem hydra¬ zyny lub w homogenicznej fazie przy uzyciu roz¬ puszczalnika takiego jak etanol albo w podwójnej fazie, z których jedna stanowi woda i stosowaniu katalizatorów odpowiednich dla takich reakcji.Otrzymane tym sposobem hydrazydy traktuje sie alkilo-laktamem w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, w temperaturze otoczenia. Otrzymuje sie odpowiedni amidrazon o wzorze 2, który wyodre¬ bnia sie i poddaje cyklizacji przez ogrzewanie albo w suchej postaci lub w odpowiednim rozpuszczal- 103 4 niku. Mozna równiez prowadzic dwie reakcje w tym samym czasie ogrzewajac bezposrednio hyd¬ razyd i laktam w obecnosci lub bez rozpuszczal¬ nika. s W niektórych przypadkach obecnosc zasadowego katalizatora, takiego jak metylan sodu powoduje przyspieszenie reakcji. Podczas ogrzewania naj¬ pierw nastepuje wydzielenie alkoholu i wytwo¬ rzenie amidrazonu, w którym bez wyodrebniania 10 przy wydzieleniu wody zamyka sie pierscien tria- zolowy. Reakcje mozna prowadzic albo przy usu¬ waniu . tworzacych sie w czasie reakcji alkoholu i wody lub przy utrzymywaniu mieszaniny reak¬ cyjnej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 15 Otrzymana zasade wyodrebnia sie z mieszaniny poreakcyjnej i w znany sposób przeprowadza w sól.Wedlug schematu drugiego zamiast laktamu sto¬ suje sie jego odpowiedni cykliczny tioamid. Takze 20 i w tym przypadku, w reakcji przebiegajacej przy wydzieleniu siarkowodoru zamiast alkoholu, naj¬ pierw otrzymuje sie amidrazon, który bez wy¬ odrebniania poddaje sie nastepnie reakcji wy¬ dzielenia wody i zamkniecia pierscienia triazolo- 25 wego.Trzeci sposób postepowania stosuje sie tylko w przypadku wytwarzania pochodnych 5,6,7,8-cztero- wodoro-s-triazolo[4,3-a]-pirydyny rozpoczynajac reakcje kwasu 4-arylopiperazynyloalkanokarbo- 30 ksylowego z 2-hydrazynopirydyna. Zarówno 2- -hydrazyno-pirydyna, jak i kwas 4-arylo-pipera- zynyloalkano-karboksylowy sa zwiazkami znany¬ mi fachowcom z tej dziedziny. Te dwa skladniki . ogrzewa sie bez rozpuszczalnika usuwajac pow- n stajaca w reakcji wode.Otrzymana s-triazolo[4,3-a]-pirydyne redukuje sie selektywnym katalizatorem, który umozliwia wprowadzenie 4 atomów wodoru do pierscienia pirydylowego bez usuwania jakiegokolwiek pod- 40 stawnika ewentualnie zawartego w pierscieniu benzenowym. Jako katalizator uzyteczny w pew¬ nych przypadkach tej reakcji wymienia sie pallad na weglu.Jak uprzednio wspomniano zwiazki wytworzone 45 sposobem wedlug wynalazku sa cennymi srodkami farmaceutycznymi. Zwiazki te podane w efektyw¬ nej ilosci sa skuteczne w leczeniu a/ stanów nadcisnienia wewnatrz oka, lacznie z jaskra, przy podawaniu domiejscowo lub syste- 50 matycznie; b/ psychopatologicznych objawów psychozy typu schizofrenicznego lacznie zwlaszcza w odniesieniu do halucynacji i delirium, przy podaniu per os lub pozajelitowo oraz 55 c/ syndromu abstynencji u pacjentów z psycho¬ fizycznymi stanami nalogów lub zaleznosci wy¬ wolanej alkoholem, paleniem tytoniu lub farma¬ ceutycznymi substancjami, przy podawaniu per os lub pozajelitowo. oo W tych ostatnich z wymienionych stanów /c/ nie stosuje sie zadnej formy innego leczenia za¬ stepczego, ale syndrom abstynencji zostaje zlago¬ dzony przez oddzialywanie na powodujace go fizjologiczne mechanizmy. Zwiazki wedlug wyna- 05 lazku mozna wiec uwazac za leki pomocnicze lub116 103 5 6 czynnik uzupelniajacy, który mozna stosowac w polaczeniu z innymi formami leczenia, takimi jak psychoterapia w celu ulatwienia usuniecia scho¬ rzenia.Lecznicza przydatnosc zwiazków wedlug wyna¬ lazku dla zastosowania w wyzej opisanych zabu¬ rzeniach okreslono na doswiadczalnych modelach zdolnych do ukazania efektów w kazdym z róz¬ nych wyzej podanych objawów. Zdolnosc do zmniejszania cisnienia wewnatrz oka badano za¬ równo u normalnych królików, stosujac warunki doswiadczalne juz opisane /Burberi i inni. „Effects of systemically administred drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch. 20, 1143-1147 /1970/; De Feo i inni.„Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits" Arzneim. Forsch 25, 806-809 /1975/, jak i u zwierzat z nadcisnieniem we wnetrzu oka.Przykladem stosowanego w testowaniu ocznego nadcisnienia jest nadcisnienie wywolane przez czestokrotne wprowadzanie zawiesiny betametaso- nu /9-fluoro-ll|3,17521-trójhydroksy-16|3-metylopre- gna-l,4-diene-3,20-dionu/ do jednego z dwóch oczu królika. Tym sposobem mozna wywolac stabilne wewnatrzoczne nadcisnienie, które nie rózni sie od ludzkiej jaskry.Badania zwiazków wedlug wynalazku wykazaly, ze zwiazki obnizaja wewnatrzoczne cisnienie u normalnych królików, jak i u królików cierpiacych na wewnatrzoczne nadcisnienie i to zarówno przy podaniu domiejscowym w postaci roztworu do przemywania oczu, o stezeniu substancji czyn¬ nej 0,25—0,5%, jak i przy podaniu pozajelitowym w dawkach dozylnych 0,1—1,0 mg/kg.W nadcisnieniu wewnatrzocznym zwiazki wedlug wynalazku porównano z pilokarpina stosujac pre¬ paraty do^ przemywania oczu o 0,5—1% stezenie.Stwierdzono, ze preparaty wedlug wynalazku wy¬ kazuja taka sama aktywnosc jak pilokarpina, z tym ze w odróznieniu od pilokarpiny nie powo¬ duja miozy /zwezenia zrenicy/, jak i innych po¬ draznien.Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc podobna do aktywnosci srodków neuro- leptycznych, ogólnie stosowanych w badaniach farmaceutycznych preparatów z tej klasy leków.Jako przyklady stosowanych metod mozna przy¬ toczyc metody z badan toksycznosci amfetaminy dla myszy /Lagerspetz i wsp. „Amphetamine toxi- city in genetically aggressive and non-aggressive mice", J. Pharm. Pharmacol., 23, 542 /1971/.Zwiazki porównano równiez z chloropromazyna i stwierdzono, ze wykazuja podobna aktywnosc.W porównaniu z chloropromazyna jak i innymi tradycyjnymi srodkami neuroleptycznymi, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja dwie zasadnicze za¬ lety, a mianowicie niska toksycznosc, jak i nie powoduja katatonii. Na podstawie przeprowadzo¬ nych badan nalezy stwierdzic, ze zwiazki wedlug wynalazku nie wywoluja ubocznych efektów typu pozapiramidowego ale jednoczesnie wykazuja dzia¬ lanie charakterystyczne dla innych neuroleptycz- nych srodków.W koncu, badania które doprowadzily do stwierdzenia mozliwosci uzycia zwiazków wedlug wynalazku do leczenia nalogu przyzwyczajen do alkoholu, palenia tytoniu jak i „leko" zaleznosci prowadzono w oparciu o calkowicie nowa teorje postepowania.Wiadomo jest, ze nalóg lub zaleznosc od alkoholu lub innych substancji rozpatruje sie jako ujaw¬ nienie psychologicznej adaptacji rozwijajacej sie w organizmie dla skompensowania depresyjnego efektu wywolywanego przez te czynniki. Jesli po¬ dawanie tych czynników zostanie przerwane, to efekty adaptacji organizmu nie beda juz wiecej kompensowac efektów przeciwstawnych dzialania tych czynników, co w wyniku doprowadzi do wy¬ stapienia objawów reakcji „odstawienia" „czyn¬ nika dzialajacego".Wiadomo jest, ze reakcja „odstawienia czynnika nalogowego" zwiazana jest z objawami hyperlie- xitability, napiecia miesni i drzenia, podniecenia, bezsennosci a w bardziej powaznych przypadkach — konwulsjami. Dla tych badan posluzono sie ro¬ bocza teoria która na podstawie zjawisk nalogu i zaleznosci /od przyjmowanych „specyfików"/, jakie w konsekwencji wywolania syndromu absty¬ nencji, przyjmuje istnienie wspólnego mechanizmu fizjologicznego, który organizm zuzytkowuje dla swojej adaptacji do szeregu róznych czynników, takich jak dym /tytoniowy/, alkohol, narkotyki przeciwbólowe itp.W celu sprawdzenia tej teorii wytworzono u zwierzat syndrom nalogu lub zaleznosci od: alko¬ holu, nikotyny, morfiny i klonidyny. Otrzymano wyniki wskazujace, ze syndrom abstynencji pow¬ staly w wyniku odstawienia „podawania" wymie¬ nionych substancji moze byc leczony nie tylko przez zmiane * sposób leczenia od przypadku do przypadku /np. lobelina aktywna jest tylko w przypadku nikotyny, podczas gdy metadon aktyw¬ ny jest tylko w przypadku morfiny/, ale równiez i przez podawanie substancji dzialajacych nie¬ specyficznie we wszystkich wyzej wymienionych typach syndromu abstynencji. Takimi niespecy¬ ficznymi substancjami sa zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, przy czym sposród licznych przebadanych róznych zwiazków sa to je¬ dyne zwiazki, które wykazuja te wlasciwosci. Tak wiec zwiazki te mozna stosowac jako czynniki dodatkowe o calkowicie nowym sposobie oddzia¬ lywania w leczeniu nalogu lub zaleznosci od u- zywek róznej natury.W rzeczywistosci, wydaje sie, ze dziala tu pewien fizjologiczny uklad, który wykorzystywa¬ ny jest przez organizm dla skompensowania efektu depresyjnego takich substancji jak alkohol i morfina. W ten sposób mozliwe jest zwalczanie objawów abstynencji nie tylko za pomoca zastep¬ czej terapii, która czesto jest równorzednie nie¬ bezpieczna, jak ten czynnik, który wywolal nalóg /tak jak w przypadku stosowania metadonu w leczeniu nalogu morfinowego lub wywolanego in¬ nymi lekami/ ale przez bezposrednie oddzialywa¬ nie na uklad fizjologiczny odpowiedzialny za syndrom abstynencji.W terapii stosuje sie nastepujacy rezym: do¬ ustnie zwiazki podaje sie w sredniej dawce 25— 10 15 20 25 10 39 40 45 807 116 103 8 50 mg trzy razy dziennie. W leczeniu schizofrenii, jak i innych postaci psychoz, tak samo jak i w leczeniu szczególnie powaznych syndromów stoso¬ wane dawkowanie moze dojsc do dawki 200 mg podawanej 3 razy dziennie.Dla podawania doustnego mozna stosowac naj¬ rozmaitsze typy preparatów, doustnych, nietoksy¬ cznych, ogólnie stosowanych, jak roztwory, za¬ wiesiny, tabletki, kapsulki, pudry, preparaty u- walniajace substancja czynna i tym podobne.Dla pozajelitowego podawania produkty mozna wprowadzac w sredniej dawce 25—50 mg 2 lub 3 razy dziennie.W leczeniu jaskry i innych postaci ocznego nad¬ cisnienia zwiazki mozna podawac w postaci roz¬ tworu do przemywania oczu /w stezeniu 0,25— 0,5f/o/ 2—4 razy dziennie. Do tego celu mozna stosowac preparaty wodne lub olejowe sposród ogólnie uzywanych w okulistyce.Ponadto zwiazki wedlug wynalazku mozna po¬ dawac w tym samym czasie razem z innymi czyn¬ nikami farmaceutycznymi przy uwzglednieniu szczególnego typu leczonych schorzen.Przyklad I. Wytwarzanie 3-{3-[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-propylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CHa/8-, a alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/4-, R oznacza grupe CH3 umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza atom wodoru.Mieszanine 26 g /0,147 mola/ l-/2-tolilo/-pipera- zyny, 23 g /0,154 mola/ 4-chloromaslanu etylu, lig 70,104 mola/ bezwodnego weglanu sodu i 130 ml absolutnego etanolu mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine reakcyjna ostudza sie do temperatury pokojowej i wytworzony chlorek sodu usuwa przez odsaczenie. Z przesaczu usuwa sie alkohol przez odparowanie pod obnizonym cisnie¬ niem, a oleista pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie 20 g /47°/o wydajnosci/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylomaslowego o temperaturze wrzenia 185°C przy 80 Pa, który rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 15 g wodzianu hydrazyny /pro¬ dukt 99%/ i otrzymany roztwór utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym usuwa alkohol przez oddestylo¬ wanie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc przenosi sie do 50 ml 59°/o roztworu weglanu po¬ tasu. Pozostalosc ta o konsystencji gumy, po od¬ staniu, przechodzi w dajacy sie przesaczyc roztwór o niskiej temperaturze topnienia, który zbiera sie, myje woda i eterem otrzymujac 14 g produktu /wydajnosc 74°/o/. Próbka produktu przeprowa¬ dzona w chlorowodorek topi sie w temperaturze 202°C po krystalizacji z absolutnego etanolu. 14 g /0,05 mola/ otrzymanego hydrazydu miesza sie z 6 g /0,05 mola/ O-metylowalerolakamu, dodaje 0,4 g suchego metylanu sodu i mieszanine mie¬ szajac ogrzewa w temperaturze 120—130°C w ciagu 45—50 minut. Mieszanine ochladza sie i przenosi do absolutnego etanolu. Nierozpuszczalne pozo¬ stalosci usuwa sie przez odsaczenie, a przesacz traktuje nadmiarem roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego w etanolu. Powstaly osad odsacza sie i krystalizuje z etanolu w temperaturze 95°C.Otrzymuje sie 16 g produktu o temperaturze top¬ nienia 266°C co odpowiada 73% wydajnosci. Ana- 5 liza produktu potwierdzono, ze zwiazek ten o- kresla wzór C20H29N5. 2HC1 . H20.Przyklad II. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/- -l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro-5H-s- triazolo[4,3-a]-azepiny, o wzorze 1, w którym alk 10 oznacza ugrupowanie -/CH2/2-; alk' oznacza u- grupowanie -/CH2/5-, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2; R' oznacza atom wodoru. a/ Wytworzenie hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-pi- perazynylopropinowego. 15 Roztwór 28,4 g /0,103 mola/ estru etylowego kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropinowego i 25 g /0,5 mola/ wodzianu hydrazyny /99%/ w 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po zakon¬ czeniu ogrzewania roztwór chlodzi sie rozciencza trzema objetosciami wody i wydzielony staly pro¬ dukt odsacza i krystalizuje z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie 13,8 g /51% wydajnosci/ zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 138—139°C i potwierdzonym analiza wzorze C14H22N40. b/ Mieszanine wytworzona z 4,3 g /0.034 mola/ O-metylokaprolaktamu, 9 g /0,034 mola/ uprzednio wymienionego hydrazydu i 0,9 g metylanu sodu, 30 energicznie mieszajac ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej, w temperaturze 169—170°C w ciagu 75 minut.Po ochlodzeniu z mieszaniny poreakcyjnej ekstra¬ huje sie produkt rozpuszczalny we wrzacym hek¬ sanie przy pomocy trzech kolejnych przemywan 3S i dekantacji. Polaczone ekstrakty heksanowe od¬ parowuje sie do suchosci, a pozostalosc rozpuszcza w eterze i dodaje do tego roztworu dwie równo¬ waznikowe ilosci roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego w eterze. Wytracony osad dwuchlorowodorku 40 odsacza sie i krystalizuje z etanolu. Produkt top¬ nieje w temperaturze 252°C. Otrzymano 11 g /wy¬ dajnosc 77,5%/ zwiazku o potwierdzonym analiza wzorze C20H29N5.2HC1.Przyklad III. Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/ 45 -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' o- znacza ugrupowanie -/CH2/4, R oznacza grupe me¬ tylowa umiejscowiona w pozycji 2, a R' oznacza 50 atom wodoru.Mieszanine 23,1 g /0,22 mola/ O-metylowalero- laktamu 52,4 g /0,19 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2- -tolilo/-piperazynylopropinowego i 200 ml ksylenu ogrzewa sie w warunkach lagodnego wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna przy azeotropowym usuwaniu tworzacego sie alkoholu i wody za pomoa nasadki destylacyjnej. Po ustaniu tworzenia sie wody /tj. po okolo 8 godzinach/ otrzymany roztwór odsta¬ wia sie do chlodzenia, a wydzielony staly pro- 60 dukt odsacza sie, myje heksanem i suszy na po¬ wietrzu. Otrzymuje sie 41,5 g /67% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 158—160°C, o potwierdzonym wzorze C19H27N5.Wytwarzanie chlorowodorku. Do roztworu 3,25 g 65 wyzej otrzymanej zasady, w 20 ml absolutnego116 103 9 10 etanolu dodaje sie 2 ml 5N roztworu HC1 w eta¬ nolu. Roztwór rozciencza sie 1:1 octanem etylu, a wydzielony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 3,1 g zwia¬ zku o temperaturze topnienia 206—207°C i po¬ twierdzonym analiza wzorze C19H27N5.HC1.Wytwarzanie dwuchlorowodorku. Do roztworu 3,25 g wyzej opisanej zasady, w 20 ml absolutnego etanolu dodaje sie 4 ml, etanolowego roztworu HC1 /5N/. Wydzielony staly produkt odsacza sie i krystalizuje z absolutnego etanolu, otrzymujac 3,2 g zwiazku o temperaturze topnienia 253— —254°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5. 2HC1.Jesli ten chlorowodorek przekrystalizuje sie z alkoholu 95° to otrzyma sie 3,0 g zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 214—215°C i potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.2HC1.H20.Wytwarzanie maleinianu. Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 3,25 g wyzej opianej zasady w 20 ml absolutnego etanolu miesza sie z roztwo¬ rem 1,16 g kwasu meleinowego w 10 ml absolut¬ nego etanolu. Roztwór rozciencza sie 30 ml octanu etylu i wydzielony staly produkt odsacza, kry¬ stalizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 2,5 g zwiazku o temperaturze topnienia 153— 154°C i o potwierdzonym analiza wzorze C19H27N5.C4H404.Przyklad IV. Wytwarzanie 3-{2-(4n/3-chloro- fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro- -s-triazoloi[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie -i/CH2/4-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, a R' oznacza atom wodoru. aj/ Wytwarzanie hydrazydu kwasu 4-/3-chloro- fenylo/-piperazynylopropionowego.Roztwór 14 g /0,048 mola/ estru etylowego kwasu 4-(/3-chlorofenylo/-piperazynylopropionowego i 12,5 g ,/0,25 mola/ wodzianu hydrazyny /99°/oJ w 20 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po za¬ konczeniu ogrzewania usuwa sie alkohol pod ob¬ nizonym cisnieniem, a pozostalosc przenosi do wo¬ dy i wytracony olej ekstrahuje chloroformem.Po oddestylowaniu chloroformu pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny heksanu/octanu etylu.Otrzymano 13 g |/98°/o wydajnosci/ zwiazku o tem- piraturze topnienia 110—112°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H19C1N40. b/ Mieszanine 2,5 g /0,022 mola/ 2-tiopiperydonu, 1,4 g /0,019 mola/ wyzej otrzymanego hydrazydu i 0,1 g suchego metylanu sodu, mieszajac utrzy¬ muje sie w temperaturze 120—130°C w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania osad przenosi sq do wody, otrzmany staly produkt odsacza, s\iszy na powietrzu i rozpuszcza w absolutnym alkoholu. Do tego roztworu dodaje sie w nad¬ miarze etanolowy roztwór HC1, a wytracony staly produkt odsacza i krystalizuje z absolutnego eta¬ nolu. Otrzymuje sie 6 g i/75% wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 211°C, o potwierdzonym analiza wzorze C18H24C1N5.2HC1.Przyklad V. Wytwarzanie 3-{2H[4-/2-tolilo/-l- -piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-tria- :zolo:[4,3-a]-pirydyny. Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym alk oznacza ugrupowanie -I[CIV2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^, R oznacza grupe metylowa w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru. a/ Hydrazyd kwasu 4-/l-tolilo/-piperazynylopro- 5 pionowego z 3,4,5,6-czterowodoro-2-hydrazynopiry- dyna.Do roztworu 8 g /0,07 mola/ O-metylowalerolak- tamu w 120 ml benzenu dodaje sie 17,5 g /0,067 mola/ hydrazydu kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- 10 propionowego i otrzymana zawiesine energicznie miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Otrzymany staly produkt odsacza sie i myje benzenem uzyskujac 20 g |/87!°/o wydajnosci/ 15 zwiazku o temperaturze topnienia 110°C z rozkla¬ dem i potwierdzonym analiza wzorze empirycz¬ nym C19H29N50. b/ 18 g |/0,053 mola/ wyzej otrzymanego produktu zawiesza sie w 200 ml benzenu i mieszanine u- 20 trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin przy azeotropowym usuwaniu tworzacej sie w reakcji wody. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine chlodzi sie, a wytworzony staly produkt odsacza i krystalizuje z benzenu. 25 Otrzymuje sie 15 g /88°/o wydajnosci/ zwiazku o temperaturze topnienia 161—162°C i potwierdzo¬ nym analiza wzorze C19H27N5.Przyklad VI. Za pomoca opisanych w przy¬ kladach I—IV wytworzono 3-{2-l[4-/2,5-dwuchloro- 30 fenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-czterowodoro- -5H-s-triazolo(4,3-a]-azepine.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie /CH^-, alk' oznacza ugrupowanie -/CH2/5-, R oznacza atom Cl w pozycji 2, R' ozna- 35 cza atom Cl w pozycji 5.Chlorowodorek. H20 o temperaturze topnienia 220°C po krystalizacji z alkoholu 95°.Hydrazyd kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/-pi- perazynylopropionowego, przy czym produkt uzyty 40 do tej syntezy, wytworzony wedlug uprzednio opisanych metod, wykazywal temperature 135— —137°C /z octanu etylu/ i analitycznie odpowiadal zwiazkowi o wzorze C13H18C12N40.Ester etylowy kwasu 4-/2,5-dwuchlorofenylo/pi- 45 perazynylopropionowego konieczny dla syntezy opisanego hydrazydu wytworzonego wedlug wyzej opisanych sposobów, przy czym zwiazek ten wy¬ kazywal temperature wrzenia 198—200°C przy 133,3 Pa. Analiza elementarna byla zgodna ze 50 wzorem C15H20Cl2N2O2. 3-{2-[4-/2,5-dwuchlorofenylo/-l-piperazynylo]- -etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s-triazolq[4,3-a]-piry- dyne, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie -VCH2/2-, alk' oznacza ugrupowanie 55 o wzorze -/CH2/4-, R oznacza atom chloru w po¬ zycji 2, a R' oznacza atom chloru w pozycji 5.Dwuchlorowodorek. H20 o temperaturze topnie¬ nia 218 /po krystalizacji z alkoholu 95°/ 3-{2-{4-/3- -chlorofenylo/-l-piperazynylo]-etylo}-6,7,8,9-cztero- 60 wodoro-5H-s-triazolq[4,3-a]-azepiny.Zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza u- grupowanie o wzorze -/CHa/2-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^-, R oznacza atom chloru w pozycji 3, R' oznacza atom wodoru. 65 Chlorowodorek o temperaturze topnienia 234°C116 103 11 12 /z absolutnego etanolu/ 3-{2-i[4-|/2-tolilo/-l-pipera- zynylo]-propylo}6,7,8,9-czterowodoro-5H-s-triazolo- -i[4,3-a]-azepiny o wzorze 1, w którym alk oznacza ugrupowanie o wzorze -/CH2/3-, alk' oznacza u- grupowanie o wzorze -/CH^/5, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 271°C /z absolutnego etanolu/. 3- {2-{4-/2-metoksyfenylo/-l-piperazynylo]-etylo}- -6,7,8,$-czterowodoro-5H-s-triazoloi[4,3-a]-azepina, zwiazek o wzorze 1, w którym alk oznacza ugru¬ powanie o wzorze -i/CH^-, alk' oznacza ugrupo¬ wanie -/CH^/5-, R oznacza umiejscowiona w pozy¬ cji 2 grupe OCH8, R' oznacza atom wodoru.Monochlorowodorek o temperaturze topnienia 230°C /z absolutnego etanolu/.Przyklad VII. Wytwarzanie 3-{2n[4-/2-tolilcV- -l-piperazynylo]-etylo}-5,6,7,8-czterowodoro-s- -triazolo)[4,3-a]-pirydyny /zwiazek o wzorze 1 w którym alk oznacza ugrupowanie -/CH2/2, alk' oznacza ugrupowanie -/CH^-, R oznacza grupe metylowa umiejscowiona w pozycji 2, R' oznacza atom wodoru/ przez redukcje 3-{2^4-/2-tolilo/-l- -piperazynyloj-etylo}-s-triazolo,[4,3-a]-pirydyny. a/ Wytwarzanie kwasu 4-j/2-tolilq/-piperazynylo- propionowego. 31 g /O,135 mola/ 4-/2-tolilo/-piperazynylopropio- nitrylu rozpuszcza sie w roztworze 8,4 g ;/0,150 mola/ KOH w 250 ml 60% etanolu. Roztwór u- trzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly wodny roztwór przemywa sie eteremi zadaje 25 ml 6N HCI.Nastepnie wytraca sie chlorowodorek kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylopropionowego, po czym odsacza go, przemywa woda i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 28,9 g /74°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnienia 232°C. 20 g /0,071 mola/ wyzej otrzymanego chlorowo¬ dorku zawiesza sie w 80 ml wody, dodaje 3,4 g /0,085 mola/ perelek NaOH i calosc miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Utwo¬ rzony staly produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 90°C. b/ Wytwarzanie 3-{2-[4-/2-tolilo/-piperazynylo]- -etylo}-s-triazolo-(4,3-a]-pirydyny. 85,0 g /0,34 mola/ kwasu 4-/2-tolilo/-piperazynylo- propionowego i 35,0 g /0,32 mola/ 2-hydrazynopiry- dyny, mieszajac utrzymuje sie w temperaturze 160°C wciagu 3 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania otrzymana mase rozciencza sie woda i mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Polaczone roztwory etylowe suszy sie siarczanem sodu i po odsaczeniu zadaje nadmiarem etanolowego roztworu HCI, a wy¬ tracony przy tym chlorowodorek odsacza i krysta¬ lizuje z absolutnego alkoholu. Otrzymano 81,0 g /65°/o wydajnosci/ produktu o temperaturze topnie- 5 nia 255°C i o potwierdzonym analiza wzorze CisH^Ns^HCl. c|/ Roztwór 15 g /0,038 mola/ wyzej otrzymanego chlorowodorku rozpuszcza sie w 750 ml etanolu 95° i poddaje uwodornieniu w shaker'ze Parr'yego II przy poczatkowym cisnieniu 400 Pa w obecnosci 1,5 g katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu. Po 20 godzinach usuwa sie katalizator przez odsaczenie, po czym oddestylowuje alkohol, a po¬ zostalosc krystalizuje z alkoholu 95°. Otrzymany 15 produkt wykazuje temperature topnienia 216—218°C nawet przy zmieszaniu tej próbki z próbka jedno- wodzianu dwuchlorowodorku otrzymanego wedlug przykladu III. Wydajnosc: 13 g /82°/o wydajnosci teoretycznej/. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-cyklo- alkilotriazoli o ogólnym wzorze 1, w którym „alk,r 25 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' 0- znacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik 30 alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Kazdy z symboli R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, 35 ze hydrazyd kwasu arylo-piperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado- 40 wego katalizatora i cyklizuje wytworzony zwiazek posredni o wzorze 2, w zwiazek o wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z. 45 kwasu arylo-piperazynylo-propionowego z 3,4,5,6- -czterowodoro-2-hydrazynopirydyna w rozpuszczal¬ niku i reakcje prowadzi w podwyzszonej tempera¬ turze. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CHg/4 otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-|[2-{4-/2- -tolilo|/-l-piperazynylo]-etylos-triazolo|[4,3-a]-piry- dyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci 55 katalizatora.116 103 R R ,v-0-N N-alk-LN7 K R J^J-$ r^-alk-COOEi R NH2NH 2i\in2 R VNN-alk-CONHNHj R zwiazek o wzorze 1 -irO-aik-c; V.N/^0-alk: \ i alk1 Schemat 1 R / ZNfazek o wzorze f Rf ,v^ yNN-alk-CONH-NK R + alk; - €Vr / NH-NH N fo-alk-C /- ,/W w \Q N AS N R Schemal 2 Wzór 2 V R R UYn ^i-aik-^ —^.\[-^-p\^-} Schemat 3 PL PL PL

Claims (3)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4-cyklo- alkilotriazoli o ogólnym wzorze 1, w którym „alk,r 25 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alk' 0- znacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej liniowy lub rozgaleziony dwuwartosciowy rodnik 30 alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla. Kazdy z symboli R i R' niezaleznie, oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa, chlorowiec, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa i metylotio i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, 35 ze hydrazyd kwasu arylo-piperazynyloalkanokarbo- ksylowego poddaje sie reakcji z cyklicznym alkilo- laktamem lub jego tiopochodna, w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, jak i ewentualnie w obecnosci zasado- 40 wego katalizatora i cyklizuje wytworzony zwiazek posredni o wzorze 2, w zwiazek o wzorze 1, który wyodrebnia sie w znany sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zawiesine hydrazydu wywodzacego sie z. 45 kwasu arylo-piperazynylo-propionowego z 3,4,5,6- -czterowodoro-2-hydrazynopirydyna w rozpuszczal¬ niku i reakcje prowadzi w podwyzszonej tempera¬ turze.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 50 przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym alk' oznacza ugrupowanie /CHg/4 otrzymana pochodna zwiazku o wzorze 1 stanowiaca 3-|[2-{4-/2- -tolilo|/-l-piperazynylo]-etylos-triazolo|[4,3-a]-piry- dyne poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci 55 katalizatora.116 103 R R ,v-0-N N-alk-LN7 K R J^J-$ r^-alk-COOEi R NH2NH 2i\in2 R VNN-alk-CONHNHj R zwiazek o wzorze 1 -irO-aik-c; V.N/^0-alk: \ i alk1 Schemat 1 R / ZNfazek o wzorze f Rf ,v^ yNN-alk-CONH-NK R + alk; - €Vr / NH-NH N fo-alk-C /- ,/W w \Q N AS N R Schemal 2 Wzór 2 V R R UYn ^i-aik-^ —^.\[-^-p\^-} Schemat 3 PL PL PL
PL1979214969A 1978-04-18 1979-04-18 Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles PL116103B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22421/78A IT1094076B (it) 1978-04-18 1978-04-18 Cicloalchiltriazoli

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL214969A1 PL214969A1 (pl) 1980-03-10
PL116103B1 true PL116103B1 (en) 1981-05-30

Family

ID=11196066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979214969A PL116103B1 (en) 1978-04-18 1979-04-18 Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4252721A (pl)
JP (1) JPS5817757B2 (pl)
AT (1) AT374477B (pl)
AU (1) AU520788B2 (pl)
BG (2) BG40654A3 (pl)
CA (1) CA1104567A (pl)
CH (1) CH639847A5 (pl)
DE (1) DE2915318A1 (pl)
DK (1) DK148480C (pl)
FI (1) FI66378C (pl)
FR (1) FR2423221A1 (pl)
GB (1) GB2020269B (pl)
HU (1) HU179917B (pl)
IE (1) IE47965B1 (pl)
IL (1) IL56926A (pl)
IT (1) IT1094076B (pl)
NL (1) NL186635C (pl)
PL (1) PL116103B1 (pl)
PT (1) PT69502A (pl)
SE (1) SE437663B (pl)
SU (1) SU852174A3 (pl)
YU (1) YU41338B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879294A (en) * 1988-01-28 1989-11-07 Angelini Pharmaceuticals Ltd. Opthalmic composition
IT1224250B (it) * 1988-06-10 1990-09-26 Acraf Associzione del depiprazolo con la morfina
IT1250701B (it) * 1991-07-24 1995-04-21 Angelini Francesco Ist Ricerca Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo
US5288759A (en) * 1992-08-27 1994-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
KR100648869B1 (ko) 1998-09-30 2007-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
CA2454544A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1863484A1 (en) * 2005-03-21 2007-12-12 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
DE602006003416D1 (de) * 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
US20100222365A1 (en) * 2005-08-10 2010-09-02 Pfizer Inc Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
KR101329112B1 (ko) * 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
EP2049102A4 (en) * 2006-07-14 2010-12-22 Ranbaxy Lab Ltd POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
JP2022505950A (ja) 2018-10-26 2022-01-14 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2913454A (en) * 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3472853A (en) * 1967-05-29 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines
JPS5070389A (pl) * 1973-10-30 1975-06-11

Also Published As

Publication number Publication date
DK156779A (da) 1979-10-19
SE7903327L (sv) 1979-10-19
NL186635C (nl) 1991-01-16
IL56926A (en) 1983-09-30
HU179917B (en) 1983-01-28
DK148480C (da) 1985-12-16
CH639847A5 (it) 1983-12-15
US4307095A (en) 1981-12-22
DK148480B (da) 1985-07-15
IL56926A0 (en) 1979-05-31
SU852174A3 (ru) 1981-07-30
AU4583279A (en) 1979-10-25
IE790646L (en) 1979-10-18
NL7902489A (nl) 1979-10-22
ATA292479A (de) 1983-09-15
IT7822421A0 (it) 1978-04-18
SE437663B (sv) 1985-03-11
BG40654A3 (en) 1987-01-15
JPS54157576A (en) 1979-12-12
IT1094076B (it) 1985-07-26
FI66378C (fi) 1984-10-10
PT69502A (en) 1979-05-01
US4252721A (en) 1981-02-24
JPS5817757B2 (ja) 1983-04-09
AU520788B2 (en) 1982-02-25
FI791217A (fi) 1979-10-19
FR2423221B1 (pl) 1983-03-18
NL186635B (nl) 1990-08-16
GB2020269B (en) 1982-06-03
CA1104567A (en) 1981-07-07
DE2915318A1 (de) 1979-10-31
AT374477B (de) 1984-04-25
PL214969A1 (pl) 1980-03-10
BG61367B2 (bg) 1997-06-30
YU41338B (en) 1987-02-28
IE47965B1 (en) 1984-08-08
YU86279A (en) 1983-12-31
DE2915318C2 (pl) 1990-12-13
FI66378B (fi) 1984-06-29
GB2020269A (en) 1979-11-14
FR2423221A1 (fr) 1979-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116103B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles
IL32853A (en) 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
CZ290325B6 (cs) Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující
US3419575A (en) Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles
IL26969A (en) Bis-(3-indole-alkylene or oxoalkylene)-azacyclic or diazacyclic compounds and their preparation
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
US4628055A (en) Method for treating allergic reactions and compositions therefore
PL139428B1 (en) Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
US4085111A (en) 1H-tetrazole derivatives
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
US4325952A (en) Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
NZ203034A (en) 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives
US4307096A (en) Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles
JPH10505332A (ja) アシルイミダゾピリジン
FI60864B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat
JPH0291063A (ja) 新規な６，１１‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン‐５，５‐ジオキシド誘導体，その塩及びその製造法
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
US4456752A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof
US3882127A (en) 17-alkenyl-6{62 -azido-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols
US3989689A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines
JPS6058989A (ja) アミノアルキル‐イミダゾチアジアゾール‐アルケンカルボン酸アミド類