FI66378C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(3-(4-aryl-1-piperazinyl)-alkyl)-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo-(4,3-a)pyridin eller -azepin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(3-(4-aryl-1-piperazinyl)-alkyl)-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo-(4,3-a)pyridin eller -azepin Download PDFInfo
- Publication number
- FI66378C FI66378C FI791217A FI791217A FI66378C FI 66378 C FI66378 C FI 66378C FI 791217 A FI791217 A FI 791217A FI 791217 A FI791217 A FI 791217A FI 66378 C FI66378 C FI 66378C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- piperazinyl
- alkyl
- aryl
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I- ral KUULUTUSJULKAISU , , -. _ Λ ^ (11) UTLÄCGNINGSSKIIIFT 6 6378 ^ T ^ (51) Kr.lk?/tacCL3 C 07 D 471/04, 487/04 SUOMI—FINLAND pi) ρμμιη^-μμμβμμ 791217 (22) Hikemtapil*·—AmBknkig^ag 12.04.79 ' ' (23) ΑΗοφίΜ—GlMgMtdag 12.04.79 (41) TmHm JulkMal — Blhrtt offaMlIg ^
Hintti, ja reklrtert halittu* NihtMUp»», J.lun.Mulk.tam
Patent- och regictnrftyrelMn ' AmMun utk*d och uci^krtfUn publkand 29.06.84 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu»—Begird prloritet 18.04.78
Italia-ltalien(lT) 22421 A/78 (71) Aziende Chimiche Riunite Angel ini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A.,
Viale Amelia, 70, Roma, I tai ia—Italien(IT) (72) Bruno Silvestrini, Roma, Leandro Baiocchi, Roma, I taiia-ltalien(IT) (74) Leit zinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 3-/3-(4-aryyli-1-piper-ats inyy 1 i) -a 1 kyy 1 i/-5,6,7,8-tet rahydro-s-tr iatsolo-/4,3-a,7pyr id i in iä tai -atsepiinia - Förfarande för framstälIning av farmakologiskt värdefu1 la 3"/3“(4-ary 1-1-piperaziny 1)-aiky 1/-5,6,7,8-tetrahydro-s--triazolo-/4,3-a/pyridin eller -azepin
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 3-C3-(4-aryyli-l-piperatsinyyli)-alkyyli|-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo-I4,3-a]pyridiiniä tai -atsepiinia, jonka kaava I on / (CH2>m\ R ' __ ' N \ ύ% — \~y - (CH2»n-^N' (I> jossa R ja R' ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi, m on 4 tai 5 ja n on 2 tai 3, tai sen happoadditiosuolaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä antigalukoomisina ja antipsykoottisina aineina sekä lisäaineina vieroitettaessa potilaita 2 66378 psykofyysisestä riippuvuudesta alkohlista, tupakoinnista tai farmaseuttisista tuotteista.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) syklinen alkyyli-laktaami, jonka kaava II on (CH_) χ V C - O Alkyyli (II) ^ N ^ jossa m on 4 tai 5, kuumennetaan aryyli-piperatsinyyli-alkanohapon hydratsiinin kanssa, jonka kaava III on
R
— N N - tCH2)n- C°NHNH2 (m,
K
jossa n on 2 tai 3, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti käyttämällä emäksistä katalyyttia, tai b) syklinen tiolaktaami, jonka kaava IV on (CH2>m\ ^ ( y—· ™ /
X--N
N
jossa m on 4 tai 5, kuumennetaan kaavan III mukaisen aryyli-piperat- sinyyli-alkanohapon hydratsidin kanssa mahdollisesti liuottimen länsäollessa ja mahdollisesti käyttämällä emäksistä katalyyttia, tai 3 66378 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 4 pelkistetään 3-£3-(4-aryyli-l-piperatsinyyli)-alkyylij-s-triatsolo-£4,3-aJpy ridiini, jonka kaava V on
O
R N—/
ynU /-y I VN
^ ' (CH2)n {V> R' jossa R, R' ja n on edellä määritelty, vedyllä katalyytin läsnäollessa, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan tunnetulla tavalla happoadditiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) käytetään 4-aryyli-piperatsinyyli-alkaani-estereitä, jotka ovat tuttuja ammattimiehille. Ne muunnetaan vastaaviksi hydratsideiksi hydratsiinihydraatilla tai homogeenisessa faasissa käyttämällä liuotinta, kuten etanolia tai kaksoisfaasissa, joista toinen on vesifaasi, käyttämällä tällaiseen reaktioon sopivia katalyyttejä.
Näin saadut hydratsidit käsitellään alkyylilaktaamilla sopivassa 1iuottimessa ympäröivissä lämpötiloissa. Näin saadaan vastaava amidratsoni (II), joka erotetaan ja syklisoidaan kuumentamalla joko kuivassa tilassa tai sopivassa liuottimessa.
Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa nämä kaksi reaktiota samanaikaisesti kuumentamalla suoraan hydratsidia ja laktaamia joko liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Eräissä tapauksissa emäksisen katalyytin, kuten natriumetylaatin mukanaolo jouduttaa reaktiota. Kuumentamisen aikana poistuu ensin alkoholi ja muodostuu amidratsonia, jota ei eristetä, ja sen jälkeen poistuu vettä, jolloin tiatsolirengas sulkeutuu. Reaktio voidaan suorittaa joko poistamalla reaktiossa muodostunut alkoholi ja vesi tai suorittamalla reaktio refluksoiden.
Halutut emäksiset tuotteet eristetään reaktiosta ja muodostetaan sen jälkeen suola tunnetulla tekniikalla.
4 66378
Menetelmävaihtoehdossa b) käytetään syklistä tioamidia. Myös tässä tapauksessa, joka kulkee pikemminkin vetysulfidin kuin alkoholin muodostamisen kautta, muodostuu ensin amidratsoni, jota ei eristetä, ja sen jälkeen poistuu vettä tiatsolirenkaan sulkeutuessa.
Kolmannessa menetlemävaihtoehdossa c), jota voidaan käyttää vain 5,6,7,8-tetrahydro-s-triätsolof4,3-aJpyridi inin johdannaisten valmistuksessa, lähdetään 4-aryyli-piperatsinyyli-alkaanihaposta ja 2-hydratsino-pyridiinistä. Sekä 2-hydratsino-pyridiini että 4-aryyli-piperatsinyylialkaanihapot ovat ammattimiehille tuttuja. Molempia komponentteja kuumennetaan ilman liuotinta poistamalla samalla reaktion aikana muodostunut vesi. Näin saatu s-triatsolo 4,3-a-pyridiini pelkistetään selektiivisellä katalyytillä, joka sallii 4-vetyatomien kehittämisen pyridyylirenkaaseen ilman, että poistetaan mitään bentseenirenkaan mahdollisia substituentteja. Katalyytti, joka eräissä tapauksissa on osoittautunut hyödylliseksi tässä reaktiossa, on palladium-hiili.
Keksinnön mukaisia toksittomia ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat kaikki ne ammattimiesten tuntemat suolat, joita yleisesti käytetään muodostamaan suoloja emäksisten aineiden kanssa, joita tullaan käyttämään farmaseuttisina aineina, so., suolat yksiemäksisten tai moniemäksisten mineraalihappojen kanssa (suolahappo, rikkihappo, fosforihappo jne.) ja suolat monokarbok-syylisten tai polykarboksyylisten orgaanisten happojen kanssa (maleiinihappo, maitohappo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, glukonihappo, pamoiinihappo jne.).
Nämä suolat valmistetaan tavanomaisella tekniikalla lähtemällä farmaseuttisesti hyväksyttävästä haposta ja valitusta aktiivisesta emäksestä.
Eräät näistä suoloista voidaan muodostaa niin, että niisä on yksi tai kaksi molekyyliä happoa. Lisäksi eräät näistä suoloista voidaan kiteyttää sekä vedettömässä että hydratoidussa muodossa ja ne voivat eräissä tapauksissa pidättää yhden tai useamman molekyylin kiteytys-liuotinta.
5 66378
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä:
Esimerkki 1 3-/3-/4-(2-tolyyli)-l-piperatsinyyli/propyyli/-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo/4,3-a/pyridiinin valmistus (I alk = -(CH2)3-? alk1 = -(CH2)4~; R = 2-CH3; R' = H)
Seosta, jossa on 26 g (0,147 moolia) 1-(2-tolyyli)piperatsiinia, 23 g (0,154 moolia) etyyli-4-klooributyraattia, 11 g (0,104 moolia) vedetöntä natriumkarbonaattia ja 130 ml absoluuttista etanolia, kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden ja sekoittaen.
Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja muodostunut natrium-kloridi poistetaan suodattamalla. Alkoholi poistetaan suodoksesta kuumentamalla alipaineessa ja öljymäinen jäännös tislataan. Saadaan 20 g (47 %) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyylivoihapon etyyliesteriä, kp. 185° (0,6 mm/Hg), joka liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista etanolia. Tähän liuokseen lisätään 15 g hydratsiinihydraattia (99 %) ja saatua liuosta refluksoidaan 4 tuntia. Sen jälkeen alkoholi poistetaan alipaineessa ja jäännös otetaan 50 ml:aan kaliumkarbonaatin 50-prosenttista liuosta.
Kumimaisesta jäännöksestä tulee seisotettaessa suodattamiskelpoinen kiinteä aine, jolla on alhainen sulamispiste. Se otetaan talteen ja pestään vedellä ja eetterillä (14 g - 74 %). Pieni osa muutetaan hydrokloridiksi, jonka sulamispiste on 202°C absoluuttisesta etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Sekoitetaan 14 g (0,05 moolia) edellä olevaa hydratsidia ja 6 g (0,05 moolia) 0-metyylivalerolaktaa-mia, lisätään 0,4 g kuivaa natriummetylaattia ja seosta kuumennetaan sekoittaen 45 - 50 minuuttia 120 - 130°C:ssa. Seos jäähdytetään ja otetaan absoluuttiseen etanoliin. Liukenemattomat epäpuhtaudet poistetaan suodattamalla ja suodos käsitellään ylimäärällä suolahapon etanoliliuosta. Muodostunut sakka poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista 95°C:ssa; sp. 266°Cj saanto 16 g (73 %). Analyysin perusteella tuotteen kaava on C2qH29N5 * 2HC1-H2°* 6
Esimerkki 2 66378 3-/2-/4-(2-tolyyli)-1-piperatsinyyli/etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triatsolo/4,3-a/atsepiinin valmistus (I alk = -(CH2)2; alk' = -(CH2)5-; R = 2-CH 3; R' = H) a) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon hydratsidi
Liuosta, jossa on 28,4 g (o,103 moolia) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon etyyliesteriä ja 25 g (0,5 moolia) hydratsiinihydraat-tia (99 %) 50 ml:ssa etanolia, refluksoidaan 5 tuntia. Kuumennuksen lopussa liuos jäähdytetään, laimennetaan 3 tilavuudella vettä ja eronnut kiinteä aines poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Saanto 13,8 g (51 %); sp. 138 - 139°C.
Analyysin perusteella kaava on ^^4^22^4^* b) Seosta, joka on muodostettu sekoittamalla 4,3 g (0,034 moolia) o-metyylikaprolaktaamia, 9 g (0,034 moolia) edellä saatua hydratsidia ja 0,9 g natriummetylaattia, kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen 1 tunti ja 15 minuuttia öljyhauteen avulla, jota pidetään 160 -170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen jäännöksestä uutetaan kiehuvaan heksaaniin liukeneva osa pesemällä kolme kertaa peräkkäin ja dekantoi-malla. Heksaaniuutteet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan eetteriin ja liuokseen lisätään kaksinkertainen ekvivalent-timäärä suolahapon liuosta eetterissä. Saostunut dihydrokloridi otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista; sp. 252°C; saanto 11 g (77,5 %).
Analyysitulos vastaa kaavaa C2qH *2HC1.
Esimerkki 3 3-/2-/4-(2-tolyyli)-1-piperatsinyyli/-etyyli/-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo-/4,3-a/pyridiinin valmistus.
(I alk =-(CH2)2-j alk' = -(CH^-j R = 2-CH 3; R' = II) 7 66378
Seosta, jossa on 23,1 g (0,22 moolia) o-metyylivalerolaktaamia, 52,4 g (0,19 moolia) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon hyd-ratsidia ja 200 ml ksyleeniä, kuumennetaan refluksoiden, jolloin samalla sopivalla laitteella poistetaan aseotrooppisesti tislaamalla muodostunut alkoholi ja vesi. Kun veden muodostuminen lakkaa (noin 8 tuntia) saadun liuoksen annetaan jäähtyä ja muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään heksaanilla ja kuivataan ilmassa. Saanto: 41,5 g (67 %); sp. 158 - 160°C. Alkuaineanalyysin tulokset vastaavat kaavaa C^gH^N^.
Monokloorihydraatti 2 ml suolahapon 5 N liuosta etanolissa lisätään liuokseen, jossa on 3,25 g edellä mainittua emästä 20 mlrssa absoluuttista etanolia. Liuos laimennetaan yhtä suurella tilavuudella etyyliasetaattia. Eronnut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista. Saanto 3,1 g; sp. 206 - 207°C. Kloori-ionin analyysi vastaa kaavaa .HC1.
Dikloorihydraatti 4 ml suolahapon etanoliliuosta (5 N) lisätään liuokseen, jossa on 3,25 g edellä kuvattua emästä liuotettuna 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Eronnut kiinteä aine suodatetaan ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista. Saanto 3,2 g, sp. 253 - 254°C.
Analyysi vastaa kaavaa cj9H27N5. 2HC1.
Jos sama kloorihydraatti kiteytetään uudelleen alkoholista 95°C:ssa, saadaan 3,0 g tuotetta, sp. 214 - 215°C. Tuotteen analyysi vastaa kaavaa ClgH27N5.2HC1.H20.
Maleaatti
Liuos, joka on saatu liuottamalla 3,25 g edellä mainittua emästä 20 ml:aan absoluuttista etanolia, sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 1,16 g maleiinihappoa 10 ml:ssa absoluuttista etanolia. Liuos laimennetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia ja eronnut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista. Saanto: 2,5 g; sp. 153 - 154°C.
66378 8
Analyysi vastaa kaavaa C.. nH„_N... C .H .0..
JJ 19 27 5 4 4 4
Esimerkki 4 3-/2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-etyyli/-5,6,7,8-tetra-hydro-s-triatsolo/4,3-a/pyridiinin valmistus (I alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH2)4~; R = 3-C1, R' - H) a) 4-(3-kloorifenyyli)piperatsinyyli-propionihapon hydratsidin valmistus .
Refluksoidaan 4 tuntia liuosta, jossa on 14 g (0,048 moolia) 4 —(3 — kloorifenyyli)-piperatsinyyli-propionihapon etyyliesteriä ja 12,5 g (0,25 moolia) hydratsiinihydraattia (99 %) 20 ml:ssa etanolia.
Liuoksesta poistetaan alkoholi alipaineessa ja jäännös otetaan veteen. Eronnut öljy uutetaan kloroformilla. Kloroformin poistamisen jälkeen saatu jäännös kiteytetään uudelleen heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta. Saanto: 13 g (98 %); sp. 110 - 112°C.
Alkuaineanalyysi vastaa kaavaa C^H^CIN^O.
b) Seosta, joka sisältää 2,5 g (0,022 moolia) ?-tiopiperidinonia, 5,4 g (0,019 moolia) edellä mainittua hydratsidia ja 0,1 g kuivaa natrium- metylaattia, kuumennetaan sekoittaen 4 tuntia 120 - 130°C:ssa.
Kuumentamisjakson lopussa jäännös otetaan talteen, saatu kiinteä aine suodatetaan ja liuotetaan ilmassa kuivaamisen jälkeen absoluuttiseen alkoholiin. Tähän liuokseen lisätään ylimäärä etanolipitoista suolahappoliuosta ja saostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista. Saanto: 6 g (75 %)f sp. 211°C.
Alkuaineanalyysi vastaa kaavaa C-^gH^ClN,-. 2HC1.
9 66378
Esimerkki 5 3-/2-/4-(2-tolyyli)-l-piperatsinyyli/-etyyli/-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo-/4,3-a/pyridiinin valmistus (I alk - -(CH2) -; alk' = -(CH^-; R = 2-CH 3; = H) a) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon hydratsidi 3,4,5,6-tetrahydro-2-hydrasino-pyridiinin kanssa.
Liuokseen, jossa on 8 g (0,07 moolia) O-metyyli-valerolaktaamia 120 ml:ssa bentseeniä, lisätään 17,5 g (0,067 moolia) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon hydratsidia. Suspensiota sekoitetaan voimakkaasti 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Saatu kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään bentsee-nillä. Saanto: 20 g (87 %); sp. 110°C, hajoaa (esikuumennettu haude).
Alkuaineanalyysi vastaa empiiristä kaavaa ci9H29N5°* b) 18 g (0,053 moOlia) edellä saatua amidratsonia suspendoidaan 200 ml:aan betnseeniä. Seosta refluksoidaan 3 tuntia poistamalla muodostunut vesi aseotrooppisesti. Kuumennusjakson lopussa seos jäähdytetään, muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen bentseenistä. Saanto: 15 g (88 %); sp. 161 - 162°C.
Alkuaineanalyysi vastaa empiiristä kaavaa Esimerkki 6
Jollakin esimerkeissä 1-4 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin: 3-/2-/4-(2,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triatsolo/4,3-a/atsepiini (I alk = -(CH2)2-; alk' = -{CH^-j R = 2-C1; R' = 5 Cl) 10 66378
Monokloorihydraatti. H20, sp. 220°C (alkoholista 95°C:ssa). 4-(2,5-dikloorifenyyli)-piperatsinyylinropionihapon hydratsidi, jota tarvittiin mainitun tuotteen synteeseen, valmistettiin aikaisemmin kuvatulla menetelmällä. Sen sulamispiste on 125 - 137°C (etyyliasetaatista).
Alkuaineanalyysi vastaa kaavaa 3H^gCl2N^O.
4-(2,5-dikloorifenyyli)-piperatsinyylipropionihapon etyyliesteri, jota tarvittiin edellisen hydratsidin synteesiin, valmistettiin kuvatulla menetelmällä. Sen kiehumispiste on 198 - 200°C/1 mm.
Alkuaineanalyysi vastaa kaavaa C^5H20<"^2N2^2' 3-/2-/4-(2,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsinyyli/-etyyli/-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo/4,3-a/pyridiini (I alk = ~(CH2)2-; alk’ = -(CH^-; R = 2-C1; R1 =5 Cl).
Dikloorihydraatti. H20, sp. = 218°C (alkoholista 95°C:ssa).
3-/2-/4-(3-kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli/-etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triatsolo74,3-a/atsepiini (I alk = -(CH2) -; alk’ = -(CH^-; R = 3-C1; R* = H)
Kloorihydraatti sp. 234°C (absoluuttisesta etanolista) 3-/3-/4-(2-tolyyli)-1-piperatsinyyli/-propyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triatsolo/4,3-a/atsepiini.
(I alk = -(CH2) -j alk’ = -(CH2)5-j R = 2-CH 3; R1 = H)
Monokloorihydraatti, sp. 271°C (absoluuttisesta etanolista).
66378 3-/2-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/-etyyli/-6,7,8,9-tetrahydro-5H-s-triatsolo/4,3-a/atsepiini (I alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH^-; R = 2-OCH3; R' = H)
Monokloorihydraatti, sp. 230°C (absoluuttisesta etanolista).
Esimerkki 7 3-/2-/4-(2-tolyyli)-l-piperatsinyyli/-etyyli/-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsol^/4,3-a/pyridiinin valmistus (I alk = -(CH2)2-; alk' = -(CH2)4-; R = 2-CH3; R' = H)
D
pelkistämällä 3-/2-/4- (2-tolyyli)-l-piperatsinyyli/etyyli/-s-triatsoli-/4,3-a/pyridiini.
a) 4- (2-tolyyli) -piperatsinyyli-propionihapöri~valmi-»t-ue-^ --_____________ 31 g (0,135 moolia) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyylipropionitriiliä liuotetaan liuokseen, jossa on 8,4 g (0,150 moolia) kaliumhydroksidia 250 ml:ssa 60-prosenttista etanolia. Liuosta refluksoidaan 4 tuntia ja etanoli poistetaan sen jälkeen alipaineessa. Jäljelle jäänyt vesi-liuos pestään eetterillä ja käsitellään 25 ml:11a 6N suolahappoa.
Näin saostettu 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihapon kloorihyd-raatti otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa. Saanto: 28,9 g (74 %); sp. 232°C.
20 g (0,071 moolia) edellä saatua kloorihydraattia suspendoidaan 80 ml:aan vettä, suspensioon lisätään 3,4 g (0,085 moolia) natrium-hydroksidia pillereinä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yksi tunti.
Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään ve dellä ja kuivataan ilmassa. Tuotteen sulamispiste on 90°C.
12 66378 t») 3-/2-/4- (2-tolyyli) -1-piperatsinyy li/-e tyyli/-s-tr iät solo-/4,3-a/-pyridiinin valmistus 85,0 g (0,34 moolia) 4-(2-tolyyli)-piperatsinyyli-propionihappoa ja 35,0 g (0,32 moolia) 2-hydratsino-pyridiiniä kuumennetaan sekoittaen 3 tuntia 160°C:ssa.
Kuumennusjakson lopussa saatu massa laimennetaan vedellä ja seos uutetaan etyylieetterillä. Eetteriliuokseen lisätään natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen ylimäärä etanolipitoista suolahappoa.
Saatu saostunut kloorihydraatti otetaan talteen suodattamalla ja kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista.
Saanto: 81,0 g (65 %), sp. 255°C.
Alkuaineanalyysi vastaa kaavaa . 2HC1.
c) Liuos, joka sisältää 15 g (0,038 moolia) edellä saatua kloorihyd-raattia liuotettuna 750 ml:aan etanolia 95°C:ssa, hydrataan Parr-sekoittimessa 3 atmosfäärin alkupaineessa käyttämällä 1,5 g palladium-hiili-katalyyttiä.
20 tunnin kuluttua katalyytti poistetaan suodattamalla, alkoholi poistetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen alkoholista 95°C:ssa.
Tuotteen sulamispiste on 216 - 218°C, myös sekoitettuna esimerkin 3 mukaisesti saadun dikloorihydraatti-monohydraatin näytteen kanssa. Saanto: 13 g (82 %).
Kuten edellä mainittiin, oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaina määrinä annettuina tehokkaita hoidettaessa: ä) Silmän liikapainetiloja, mukaanlukien viherkaihi, kun niitä annetaan paikallisesti tai systeemisesti; b) Skitsofreenistyyppisen psykoosin psykopatologisia oireita, erityisesti viitaten aistiharhoihin ja houreiluun, antamalla oraalisesti tai parenteraalisesti; ja 66378 c) Abstineesisyndroomeja potilailla, jotka ovat psykofyysisesti addiktoituneet tai riippuvaisia alkoholista, tupakoinnista tai farmaseuttisista aineista, antamalla oraalisesti tai parente-raalisesti.
Jälkimmäisissä tiloissa (c) ei ole olemassa korvaavaa hoitotapaa tällä hetkellä käytetyille muille hoitomuodoille, mutta abstinenssi-syndroomia voidaan lievittää vaikuttamalla fysiologiseen mekanismiin, joka aiheuttaa sen. Oheisia yhdisteitä voidaan sen vuoksi pitää apuaineina tai täydentävinä aineina, joita voidaan käyttää yhdessä muiden terapiamuotojen, kuten psykoterapian kanssa vieroituksen helpottami seksi.
Oheisen keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen arvo kussakin kuvatussa käyttötarkoituksessa on määritetty koemalleilla, jotka herkästi osoittavat kuhunkin edellä mainittuun eri oireeseen kohdistuvan vaikutuksen. Kykyä pienentää silmänpainetta on tutkittu sekä normaalilla kaniinilla käyttämällä jo kuvattuja koeolosuhteita (Burberi et ai, "Effects of systemically adminstered drugs on intraocular pressue in rabbits", Arzneim. Forsch., 20, 1143-1147 (1970); De Feo et ai, "Effects of topically instilled drugs on intraocular pressure in rabbits", Arnzeim. Forsch., 25^, 806-809 (1975)) että eläimillä, joilla esiintyy silmän liikapainetta.
Esimerkki kokeissa käytetystä silmän liikapaineesta on paine, joka on aikaansaatu laittamalla toistuvasti kaniinin toiseen silmään betametasonin suspensiota. Näin on mahdollista saada aikaan pysyvä silmän liikapaine, jota ei voida erottaa ihmisen viherkaihista.
Testituotteiden on osoitettu pienentävän silmän painetta normaalilla kaniinilla ja silmän liikapaineesta kärsivällä kaniinilla annettaessa sekä paikallisesti silmäpesuna 0,25 - 0,5 % konsentraatiossa sekä annettaessa parenteraalisesti annoksina 0,1-1 mg/kg i.v.
Tuotteiden vaikutusta silmän liikapaineeseen on verrattu pilokarpii-nin, jota annettiin silmäpesuna 0,5 - 1 % konsentraatiossa, vaikutukseen ja sen todettiin olevan yhtä aktiivinen. Jälkimmäiseen tuotteeseen verrattuna niillä on kuitenkin etuna se, että ne eivät aiheuta miosia eivätkä muutoinkaan ärsytä.
14 66378
Tuotteilla on lisäksi osoittautunut olevan samanlainen aktiivisuus kuin neuroleptikoilla tavanomaisessa laboratoriotestissä, jota käytetään tämän luokan farmaseuttisten aineiden tutkimisessa.
Käytetyistä menetelmistä mainittakoon esimerkkeinä amfetamiinin toksisuustesti hiirille (Lagerspetz et ai, "Amphetamine toxicity in genetically aggressive and non-aggressive mice", J. Pharm, Pharmacol., 23, 542 (1971)). Näitä tuotteita on verrattu klorpro-matsiiniin, jolloin niiden aktiivisuus on osoittautunut samanlaiseksi kuin jälkimmäisellä.
Jälkimmäiseen yhdisteeseen ja muihin tarditionaalisiin neurolepti-siin aineisiin verrattuna oheisen keksinnön mukaisilla tuotteilla on kaksi perusetua, so. alhaisempi toksisuus ja katatonian puute.
Jälkimmäisen ominaisuuden perusteella kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan pitää vapaana ekstrapyramidaalityyppisistä sivuvaikutuksista, jotka toisaalta ovat tyypillisiä muille neurolepteille.
Erästä keksinnön mukaan valmistettua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R = 2CH3, R' = H, m = 4, n = 2, on verrattu kaupallisesti saatavissa oleviin vastaavanlaisiin tuotteisiin, joilla on ilmoitettu olevan samantapaisia vaikutuksia tai joilla on kemiallisesti kaavaa I muistuttavia rakeinteita. Vertailussa on saatu taulukossa esitetyt tulokset: 15 66378 > si a aa
«H
s cp c* ζχ* o1 o' s s I . I ^ u*;j II» & g· s’ s £ s 4J σ> oinoooo^ <0 O H CM Ο Ί* t'' ft M I—I I—I ιΗ Η Ή
Eh Λ Λ € f k \ , , , , g H s u C m pt -Hj Ο -ή (N m E x: H N - * _ JZ CO ID (N in fl u ε f-i oo ·η a %
•H
ο, d ä < 8 £ «β Λ m ti * o | H £
s Di O
S S' . < .2 *
•n V. dP tn <#><#> tn C
Ό a> d*> E dP m . . φ h £ tn O' CT <o I I I Φ g Di oo tn ·η e io m r- cm cm vh h rHrHCMinOiH rH LO H g O O **».«. ». « *> >i ft
ji s o o o o o o o E ‘-S
ji E
3 '-f
r-( > > -H
O S ·Η -rl W
(0 rH
fh o en en e 3 < - < 3
C en D -*J
§ e en e i i i i t!
ft dP dP ,,H
O id m oo 5 n m cm r" en tn >
Qj k ^ ^ (D
t: rH O O rH rH -G
> 10
•fH O rH
> > O CL H
•rH -H tn ft _ ft -rl >c D ·ή tn tn tn v. tn * Äs MC*ldP^ g'dP < f e 8 3 £ d g CN en g1 Ά
fa ·—· tn dP dP rH oE-HO
> 10 Ή 00 l/l 00 -m CH O VH 4-> g ^ g p n r- tn en m <n rH ho -h iX g > θ' O OH H AO ΓΠ Λ N !d , 1 S 3
I ι-H 4-J
•H ·Η -H rH <0 s e e 2! ΙΗ CO Q -P 1-1
O Λί O -rH -H
3 tn tn ω jä 3 -rt :(β -n m jo
•rl .rH 4J 4J j2 -rl -H M -P O
C CO -P VH C £ -rt -P C
13 <μ <μ o <a ro <3 h o g « > -P SS H .* £ CC |g| (3 :<0
e II H
le C S I L a
Gro ri en <0 <0 I :<0
rH e -rH -rl +J 10 -H O -rH SS
& -g .s i 3 a 5 g n 3 * f g 8 HQ> O'yMC.rHHJ'nlHSi.
•Ή H -rH E >i 0) 10 *0 fi >1 r
tn ra S 3 e o > « ·^ I “I
16 6 6 3 7 8
Testit, jotka ovat johtaneet oheisten yhdisteiden käyttöön alkoholiin, tupakointiin ja eräisiin tavan muodostaviin farmaseuttisiin aineisiin addiktoitumisen tai tottumisen hoidossa, on suoritettu käyttämällä täysin uutta operationaalista teoriaa.
Tiedetään, että alkoholiin tai muihin aineisiin addiktoitumista tai riippuvuutta pidetään osoituksena psykologisesta sopeutumisesta, jotka organismi kehittää mainittujen aineiden depressoivien vaikutusten kompensoimiseksi.
Kun jälkimmäisten antaminen lopetetaan, mainittujen aineiden vastakkaiset vaikutukset eivät enää ole vastapainona organismin kehittä-mille sopeutumisille, jolloin esiintyy vieroitusreaktion oireet.
Vieroitusreaktio tulee esiin ylikiihoitettavuutena, lihasjännityksenä ja vapinana, kiihoittumisena, unettomuutena ja vakavemmissa tapauksissa kouristuksina. Näissä testeissä on käytetty työteoriaa, jonka mukaan addiktio- ja riippuvuusilmiön ja siten abstinenssi-syndrooman perustana on yhteinen fysiologinen mekanismi, jonka avulla organismi sopeutuu moniin erilaisiin aineisiin, kuten savuun, alkoholiin, narkoottisiin analgeetteihin jne.
Tämän teorian todistamiseksi eläimissä on synnytetty addiktio- tai riippuvuussyndrooma seuraaviin aineisiin: Alkoholi, nikotiini, morfiini ja klonidiini.
Tulokset osoittavat, että abstinenssisyndroomat, jotka johtuvat edellä olevien käsittelyjen lopettamisesta, voidaan hoitaa ei vain vaihtoehtoisilla hoitotavoilla, jotka muuttuvat tapauksesta tapaukseen (so. lobeliini on aktiivinen vain nikotiinin tapauksessa, kun taas metadoni on aktiivinen vain morfiinin tapauksessa), vaan myös aineilla, jotka vaikuttavat epäspesifisesti kaikkiin edellä mainittuihin abstinenssisyndroomien tyyppeihin. Nämä jälkimmäiset aineet ovat aineita, joista patenttivaatimukset on esitetty tässä keksinnössä, ja ne ovat ainoita lukuisista tutkituista tuotteista, joilla on tämä ominaisuus. Niitä voidaan siten käyttää täydentävinä aineina täysin uuteen vaikutustapaan perustuvassa sellaisten 17 66378 potilaiden vieroitushoidossa, jotka ovat eri tavalla addiktoitu-neet tai tulleet riippuviksi.
Ne näyttävät vaikuttavan fysiologiseen systeemiin, jota organismi käyttää tasapainoittamaan alkoholiin ja morfiinin tapaisten aineiden depressoivaa vaikutusta. Tällä tavoin on mahdollista torjua abstinenssioireet tarvitsematta käyttää korvaavaa terapiaa, joka usein on yhtä vaarallista kuin aine, joka on aiheuttanut addiktion (kuten tapauksessa, jossa metadonia käytetään hoidettaessa addik-tiota morfiiniin tai muihin lääkkeisiin). Tämän asemesta vaikutetaan suoraan fysiologiseen systeemiin, joka on vastuussa abstinens-sisyndroomasta.
Terapeuttisissa hoidoissa noudatetaan seuraavaa käyttöohjetta: Oraalisesti, tuotteet annetaan keskimääräisenä annoksena 25 - 50 mg kolme kertaa päivässä. Hoidettaessa skitsofeniaa ja muita psykoottisia muotoja sekä hoidettaessa erityisesti vakavia abstinenssi-syndroomeja annokset voivat olla jopa 200 mg kolme kertaa päivässä.
Oraalisessa antamisessa voidaan käyttää minkä tahansa tyyppistä oraalista, toksitonta, tavallisesti käytettyä formulaatiota, kuten liuoksia, suspensioita, tabletteja, kapseleita, jauheita, hitaasti vapautuvia formulaatioita ja vastaavia.
Parenteraalisessa antamistavassa tuotteet voidaan antaa keskimääräisenä annoksena 25 - 50 mg kaksi tai kolme kertaa päivässä.
Hoidettaessa viherkaihia ja muita silmän liikapainemuotoja tuotteet annetaan silmäpesuna (konsentraatio 0,25 - 0,5 %) 2 - 4 kertaa päivässä. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää vesipitoista tai öljypitoista formulaatiota, joita normaalisti käytetään tällä alalla.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan lisäksi antaa yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa ottaen huomioon kulloinkin hoidetun taudin laatu.
Claims (1)
18 66378 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 3-|3-(4-aryyli-l-piperatsinyyli)-alkyyliJ-5,6,7,8-tetrahydro-s-triatsolo-£4,3-aJ-pyridiiniä tai -atsepiinia, jonka kaava I on o XN—\ /-K /“Λ I /· (/ V - N N - (CH„) —^-N (D A=/ v_y 2 n R' jossa R ja R' ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, metyyli, etyyli, metoksi tai etoksi, m on 4 tai 5 ja n on 2 tai 3, tai sen happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että a) syklinen alkyyli-laktaami, jonka kaava II on <CH2>nK / Λ (ii) l C - O Alkyyli jossa m on 4 tai 5, kuumennetaan aryyli-piperatsinyyli-alkanohapon hydratsiinin kanssa, jonka kaava lii on R (f ^- N N - (CH9) -CONHNH^ ,TTT. r,a=/ w 2n 2 ,lin 19 66378 jossa n on 2 tai 3, mahdollisesti liuottimen läsnäollessa ja mahdollisesti käyttämällä emäksistä katalyyttia, tai b) syklinen tiolaktaami, jonka kaava IV on (CH2>mv *v. z3’ N jossa m on 4 tai 5, kuumennetaan kaavan III mukaisen aryyli-piperatsinyyli-alkanohapon hydratsidin kanssa mahdollisesti liuottimen länsäollessa ja mahdollisesti käyttämällä emäksistä katalyyttia, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on 4 pelkistetään 3-t3-(4-aryyli-l-piperatsinyyli)-alkyyli|-s-triatsolo-f4,3-aJpyridiini, jonka kaava V on Q jossa R, R* ja n on edellä määritelty, vedyllä katalyytin läsnäollessa, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan tunnetulla tavalla happoadditiosuolaksi. 20 6 6 3 7 8 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3- [3-(4-aryl-l-piperazinyl)-alkylJ-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo-|4, 3-aJ-pyridin eller -azepin med formeln I f <αΐ2>πΛ R /--v /-v N ^ — / (I) U y- N N - (CH 2) n - N R' ' där R och R' oberoende av varandra är väte, halogen, metyl, etyl, metoxi eller etoxi, m är 4 eller 5 och n är 2 eller 3, eller dess syraadditionssalt, kännetecknat därav, att a) en cyklisk alkyl-laktam med formeln II (CH,L ( ^ V C - O Alkyyli V ^ där m är 4 eller 5, upphettas med en aryl-piperazinyl-alkansyras hydrazin med formeln III R (/ ^- N N - (CH0) -C0NHNHo (III) R. A=/ N—/ 2 n 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2242178 | 1978-04-18 | ||
| IT22421/78A IT1094076B (it) | 1978-04-18 | 1978-04-18 | Cicloalchiltriazoli |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791217A FI791217A (fi) | 1979-10-19 |
| FI66378B FI66378B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66378C true FI66378C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=11196066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791217A FI66378C (fi) | 1978-04-18 | 1979-04-12 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(3-(4-aryl-1-piperazinyl)-alkyl)-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo-(4,3-a)pyridin eller -azepin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4252721A (fi) |
| JP (1) | JPS5817757B2 (fi) |
| AT (1) | AT374477B (fi) |
| AU (1) | AU520788B2 (fi) |
| BG (2) | BG40654A3 (fi) |
| CA (1) | CA1104567A (fi) |
| CH (1) | CH639847A5 (fi) |
| DE (1) | DE2915318A1 (fi) |
| DK (1) | DK148480C (fi) |
| FI (1) | FI66378C (fi) |
| FR (1) | FR2423221A1 (fi) |
| GB (1) | GB2020269B (fi) |
| HU (1) | HU179917B (fi) |
| IE (1) | IE47965B1 (fi) |
| IL (1) | IL56926A (fi) |
| IT (1) | IT1094076B (fi) |
| NL (1) | NL186635C (fi) |
| PL (1) | PL116103B1 (fi) |
| PT (1) | PT69502A (fi) |
| SE (1) | SE437663B (fi) |
| SU (1) | SU852174A3 (fi) |
| YU (1) | YU41338B (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| FR2580648B1 (fr) * | 1985-04-17 | 1987-05-15 | Adir | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4879294A (en) * | 1988-01-28 | 1989-11-07 | Angelini Pharmaceuticals Ltd. | Opthalmic composition |
| IT1224250B (it) * | 1988-06-10 | 1990-09-26 | Acraf | Associzione del depiprazolo con la morfina |
| IT1250701B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Composizione farmaceutica solida per uso orale a base di dapiprazolo |
| US5288759A (en) * | 1992-08-27 | 1994-02-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis |
| US6187774B1 (en) * | 1996-03-04 | 2001-02-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof |
| KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| US6730691B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-04 | Miles A. Galin | Uses of alpha adrenergic blocking agents |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| CA2454544A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Optic nerve protecting agents containing .alpha.1 receptor blocker as active ingredient |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030229001A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-12-11 | Pfizer Inc. | Treatment of male sexual dysfunction |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| PA8597401A1 (es) * | 2003-03-14 | 2005-05-24 | Pfizer | Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| JP4901474B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2012-03-21 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 置換ピロール誘導体 |
| US20050065158A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Treatment of sexual dysfunction |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| US20050267096A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Pfizer Inc | New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals |
| US20050288270A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals |
| EP1863484A1 (en) * | 2005-03-21 | 2007-12-12 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| DE602006003416D1 (de) * | 2005-03-21 | 2008-12-11 | Pfizer Ltd | Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten |
| US20100222365A1 (en) * | 2005-08-10 | 2010-09-02 | Pfizer Inc | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| KR101329112B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US20070238716A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-10-11 | Murthy Ayanampudi S R | Statin stabilizing dosage formulations |
| EP2049102A4 (en) * | 2006-07-14 | 2010-12-22 | Ranbaxy Lab Ltd | POLYMORPHIC FORMS OF AN HMG COA REDUCTASE HEATHER AND USE |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JP2022505950A (ja) | 2018-10-26 | 2022-01-14 | オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド | 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物 |
| WO2020150473A2 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Dogma Therapeutics, Inc. | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
| CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2913454A (en) * | 1956-11-23 | 1959-11-17 | Schenley Ind Inc | Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates |
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| US3472853A (en) * | 1967-05-29 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-((pyrido(2,1-c)-s-triazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted- piperazines |
| JPS5070389A (fi) * | 1973-10-30 | 1975-06-11 |
-
1978
- 1978-04-18 IT IT22421/78A patent/IT1094076B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1979
- 1979-03-22 CH CH268579A patent/CH639847A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-03-22 IL IL56926A patent/IL56926A/xx unknown
- 1979-03-29 US US06/025,273 patent/US4252721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-30 NL NLAANVRAGE7902489,A patent/NL186635C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 AU AU45832/79A patent/AU520788B2/en not_active Ceased
- 1979-04-11 YU YU862/79A patent/YU41338B/xx unknown
- 1979-04-11 GB GB7912875A patent/GB2020269B/en not_active Expired
- 1979-04-11 FR FR7909229A patent/FR2423221A1/fr active Granted
- 1979-04-12 FI FI791217A patent/FI66378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-14 DE DE19792915318 patent/DE2915318A1/de active Granted
- 1979-04-17 CA CA325,782A patent/CA1104567A/en not_active Expired
- 1979-04-17 HU HU79AI284A patent/HU179917B/hu unknown
- 1979-04-17 SU SU792753553A patent/SU852174A3/ru active
- 1979-04-17 PT PT69502A patent/PT69502A/pt unknown
- 1979-04-17 SE SE7903327A patent/SE437663B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-17 DK DK156779A patent/DK148480C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 JP JP54048519A patent/JPS5817757B2/ja not_active Expired
- 1979-04-18 AT AT0292479A patent/AT374477B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 BG BG043291A patent/BG40654A3/xx unknown
- 1979-04-18 PL PL1979214969A patent/PL116103B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE646/79A patent/IE47965B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-29 US US06/182,426 patent/US4307095A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098586A patent/BG61367B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(3-(4-aryl-1-piperazinyl)-alkyl)-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazolo-(4,3-a)pyridin eller -azepin | |
| AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| EP0828479B1 (en) | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug | |
| FI73433B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. | |
| US5563152A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| US5563150A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| IL32853A (en) | 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof | |
| CN102341394A (zh) | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂 | |
| CN103649093A (zh) | 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途 | |
| EP1858883A2 (en) | Heterocyclic n-oxides as hypoxic selective protein kinase inhibitors | |
| JPH0641132A (ja) | ピラジノインドール類 | |
| EP0278161B1 (en) | Ketone derivatives as medicaments for the treatment or prevention of the withdrawal syndrome | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JP2002524460A (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| US3884920A (en) | 11-Basically substituted dibenz {8 b,f{9 {0 {8 1,4{9 {0 oxazepines | |
| JP2006517530A (ja) | オキシトシン作動薬およびバソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミド誘導体 | |
| KR19990067528A (ko) | 카인산 신경 세포 독성 억제제 및 피리도티아진 유도체 | |
| US4325952A (en) | Method of treating abstinence syndrome with cycloaklyltriazoles | |
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| HU187922B (en) | Process for preparing 3-/n,n-dimethyl-carbamoyl/-pyrazolo/1,5-a/-pyridine | |
| US4307096A (en) | Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles | |
| CA1267894A (en) | 4-substituted 10-cyanomethylenethieno[4,3-e] benzoazepines | |
| US3726977A (en) | 2-NITRO-11-(1-PIPERAZINYL)-DIBENZ (b,f) (1,4) OXAZEPINES COMPOSITIONS IN THE TREATMENT OF DEPRESSION | |
| KR820001450B1 (ko) | 사이클로알킬 트리아졸의 제조방법 | |
| US3786145A (en) | 11-basically substituted dibenz(b,f)(1,4)oxazepine compositions for treating emesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI |