FI73433B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. Download PDF

Info

Publication number
FI73433B
FI73433B FI822266A FI822266A FI73433B FI 73433 B FI73433 B FI 73433B FI 822266 A FI822266 A FI 822266A FI 822266 A FI822266 A FI 822266A FI 73433 B FI73433 B FI 73433B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compounds
compound
formula
pyrazine
alkyl
Prior art date
Application number
FI822266A
Other languages
English (en)
Other versions
FI822266L (fi
FI822266A0 (fi
FI73433C (fi
Inventor
James Arthur Bristol
Chester Puchalski
Raymond George Lovey
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/356,052 external-priority patent/US4507294A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI822266A0 publication Critical patent/FI822266A0/fi
Publication of FI822266L publication Critical patent/FI822266L/fi
Publication of FI73433B publication Critical patent/FI73433B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73433C publication Critical patent/FI73433C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 73433
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso-[1,2-a]pyratsiineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla imidazo[l,2-a]pyraziner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso[l,2-a]pyratsiineja, joiden kaava (I) on ^—n—Rs N N ^ R2 0 1 (I) l4 o jossa R2 on alempi C^-Cg alkyyli ja R3 on vety, hydroksi alempi C^-Cg alkyyli, -NO, amino- tai alempi C^-Cg alkyyliamino; R4 on alempi C^-Cg alkyleeniryhmä ja tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada menetelmillä, jotka yleisesti tunnetaan rakenteeltaan samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa, esimerkiksi a) yleiskaavan II mukainen yhdiste (¢^ N-jl- R3 (II) z 73433 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
Z1 - r4-© (HD
jolloin näissä kaavoissa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä Z ja Z^ on halogeeni ja toinen on OH tai NH2.
Reaktiokomponentteja kuumennetaan yhdessä vakio-olosuhteissa, jotka tunnetaan samanlaisten yhdisteiden valmistuksessa, esimerkiksi inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa. Kun Z on halogeeni, käytetään parhaiten kuparikatalyyttiä.
Kun Z on OH tai NH2, reaktio voidaan suorittaa käyttämällä tällaista kuparikatalyyttiä tai ilman sitä.
Kaavan II mukainen lähtöyhdiste voidaan saada saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa,
m II H
N + R2 - C - CH - R3---> I
NH- z I
| 2 Z" z
IV V
jossa Z" on poistuva ryhmä, parhaiten reaktiivinen epäorgaaninen tai orgaaninen esteriryhmä, kuten halogeeni, tosyyli, mesyyli jne.
b) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 ja R4 tarkoit tavat samaa kuin edellä, ja R3 on -NO, valmistamiseksi 3 73433 nitrosoidaan 3-asemassa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety. Reaktio suoritetaan vakio-olosuhteissa, esimerkiksi saattamalla reagoimaan nitriitin (natriumnitriitti) kanssa suolahapon läsnäollessa.
c) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on -NH2 ja R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on -NO tai NO2 · Pelkistäminen suoritetaan vakiomenetelmälla, esimerkiksi sinkkijauheella etikkahapossa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan edullisesti toteuttaa niin, että menetelmävaihtoehdossa: a) Z on halogeeni, b) nitrosointi suoritetaan nitriitin avulla.
c) pelkistäminen suoritetaan sinkkijauheen avulla etikka-hapossa .
Erityisen suositeltavaa on sellainen, jolla valmistettu yhdiste on kaavan I mukainen, jossa R2 on metyyli, R3 on alempi C^-Cg alkyyli, -NH2 tai vety ja R4 on -CH2-·
Julkaisun Journal of Heterocyclic Chemistry 12 (1975) 15 s. 861 - 3, artikkeli kuvaa imidatso[1,2-a]pyratsiineja, joiden rakenne poikkeaa kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteesta. Lisäksi julkaisussa ei mainita mitään yhdisteiden terapeuttisesta käytöstä.
DE 28 20 938 A kuvaa imidatso[l,2-a]pyratsiineja monen muun 4 73433 yhdisteryhmän joukossa, mutta kuvatut pyratsiinit eivät rakenteeltaan vastaa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
EP 0 013 924 kuvaa piperatsinyyli substituoituja imidatso-[1,2-a]pyratsiineja, jotka eivät ole kaavan I mukaisia. Julkaisussa mainitaan useita erilaisia terapeuttisia käyttöjä, ei kuitenkaan haavaumien hoitoa.
US-3,973,017 kuvaa yhdisteitä, jotka eivät ole imidatsopyrat-siineja, koska 6-jäseninen rengas on tyydyttymätön.
Parhaita tämän keksinnön mukaan valmistettuja imidatso[l,2-a]-pyratsiiniyhdisteitä ovat: 8-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-aJpyratsiini; 3-amino-8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyratsiini; ja 8-bentsyylioksi-3-etyyliamino-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyrat-siini Tämän keksinnön mukainen nimitys "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" sisältää suolat, joissa hapan vety muodostaa happoadditiosuolan amiinin kanssa. (Esimerkiksi 3-amino-8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridiinin fosfaatti-suola ) .
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja varten ovat sopivia happoja suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, maleiinihappo, askorbiini-happo, sitruunahappo ja vastaavat.
Happoadditiosuolat valmistetaan alalla yleisesti tunnettujen 73433 5 menetelmien avulla.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa peptisiä haavaumia. Näillä yhdisteillä on ominaisuuksia, joiden avulla ne voivat lievittää peptisen haavaumataudin oireita (mukaanlukien stressihaavauma) ja edistää gastristen ja/tai duodenaalisten haavaumien parantumista. Kaavan I mukaisten yhdisteiden haavaumien vastainen aktiivisuus on osoitettu kokeilla, joissa niiden mahan erityksen vastaista aktiivisuutta on mitattu rotilla ja koirilla, ja testeissä, joilla niiden sytosuojaavaa vaikutusta (jota alalla kutsutaan joskus myös mukosuojääväksi vaikutukseksi) on mitattu rotilla. Yhdisteet ovat hyödyllisiä konjugtiivisina terapeuttisina aineina annettaessa yhdessä sellaisten tulehdustenvastais-ten/analgeettisten aineiden, kuten aspiriinin, indometasiinin, fenyylibutatsonien, ibuprofeenin, naprokseenin, tolmetiinin kanssa ja muiden aineiden kanssa, joilla on epäsuotuisana sivuvaikutuksena se, että ne edistävät maha-suolitiehyeen vaurioitumista.
Jotta tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia sovelletussa käytössä voitaisiin arvioida, ne testataan biologisilla vakiomenetelmillä testeissä, joissa yhdisteet arvioidaan sekä absoluuttiselta pohjalta että vertaamalla sellaisiin tunnettuihin yhdisteisiin, joilla on hyödyllisiä ominaisuuksia peptisen haavaumataudin, duodenaalisen haavauma-taudin ja lääkkeiden indusoiman mahahaavauman hoidossa ja/tai estossa. Tällaisiin testeihin sisältyvät testit koirilla, jotka on varustettu aseptisissa kirurgisissa olosuhteissa joko Heidenhain'in mahapusseilla tai yksinkertaisilla maha-fistuloilla niin, että mahaeritteet voidaan ottaa talteen. Testattavat yhdisteet annetaan sopivissa ja tarkkaan määritellyissä ja yleisesti tunnetuissa väliteaineissa, jotka sopivat 73433 joko intravenöösiin tai oraaliin antamiseen. Mahaerityksen kiihottamiseen käytettyihin agonisteihin kuuluvat esimerkiksi sellaiset yhdisteet kuin histamiini ja pentagastreeni.
Syöttö tapahtuu koirille, jotka on varustettu Heidenhain’in pusseilla. Käytetään myös insuliini-hypoglykemiaa (histamiinin ja pentagatriinin lisäksi) koirilla, jotka on varustettu mahaf istuloi 11a,
Mahanerityksen tutkimiseen käytetään Caesarean-peräisiä Spraque-Dawley-urosrottia, joilta mahaportti on ligatoitu. Haavaumanvastaisissa tutkimuksissa tutkitaan aspiriinilla indusoitua haavaumaa.
Näissä ja muissa testeissä sekä verrattaessa tunnettuihin haavaumanvastaisiin aineisiin havaitaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden olevan tehokkaita hoidettaessa oraalisesti tässä yhteydessä mainittuja haavaumatauteja annoksilla noin 0,5 - 50 mg painokiloa ja päivää kohti, parhaiten annettuna kolmena - neljänä jaettuna annoksena päivässä.
Niissä tapauksissa, joissa halutaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet antaa parenteraalista tietä (esimerkiksi intra-venöösisti, yhdisteitä annetaan annosalueella noin 0,01 - 10 mg/kg yhtenä tai useana päiväannoksena. Hoitava lääkäri luonnollisesti annostelee määrää riippuen sellaisista tekijöistä kuin tautitilan aste ja vaikeus ja hoidettavan potilaan ikä ja yleistila. Parhaana pidettyjen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden suositeltu annosalue on oraalisella annostuksella 75 - 1600 mg/päivä kolmena - neljänä erillisenä annoksena, millä helpotetaan peptisen haavaumataudin oireita ja edistetään gastristen ja/tai duodenaalisten haavaumien parantumista.
Kun yhdisteitä käytetään peptisen haavaumataudin, gastristen ja duodenaalisten haavaumien hoitoon ja lääkkeiden indusoiman 7 73435 mahahaavauman estämiseen ja hoitoon, niitä annetaan yksikkö-annosmuodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pillereinä, jauheina, rakeina, steriileinä parenteraalisina liuoksina tai suspensioina, lääkepuikkoina ja vastaavina. Nämä valmisteet tehdään alalla hyvin tunnettujen vakiomenetelmien mukaisesti.
Farmakologiset ominaisuudet
Seuraavien keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia kokeiltiin:
Yhdisteen Otsikkoyhdisteen n;o_nimi__ 1 3-amino-2-metyyli-8-fenyylimetoks i-imidätsoti, 2-a] pyratsiini 2 3-(N-etyyliamino)-2-metyyli-8-fenyyli- metoksi-imidatso[1,2-a]pyratsi ini 3 2,3-dimetyyli-8-bentsyylioksi-imidätsoti ,2-a]pyratsiini
Yllä lueteltujen yhdisteiden haavaumia parantava vaikutus kokeiltiin selvittämällä yhdisteiden eritystä hillitsevä ja soluja suojaava vaikutus rotissa.
I, Eritystä hillitsevä vaikutus
Koe-eläiminä käytettiin Charles River koirasrottia (150 -200 g) joiden vatsaeritystä tutkittiin. Koe-eläinten annettiin paastota 24 tuntia, jonka jälkeen ne nukutettiin lyhytvaikutteisella barbituraatti nukutusaineella (Brevital). Nukutuksen aikana vatsa avattiin ja mahaportti suljettiin siteellä.
________ ' π -- 73433 Tämän jälkeen vatsa suljettiin ja koeyhdistettä annettiin liuotettuna 2,5 %:een Tween 80 liuokseen. Yhdistettä annettiin intraperitoneaalisesti 40 mg/kg tilavuudessa 0,5 ml/200 g kehopainoa. Neljä tuntia koeyhdisteen antamisen jälkeen koe-eläimet tapettiin ja vatsa poistettiin. Vatsan sisältö otettiin talteen ja tilavuus mitattiin sekä pH määriteltiin titraamalla NaOH-1iuoksella (0,1 N). Happosaanto (AO) laskettiin kertomalla kokeen aikana saatu vatsasisä 1lön tilavuus litroina happopitoisuuden (milliekvivalenttia per litra) kanssa, jolloin AO-arvot saatiin mi 11iekvivalentteina/4 h. Jokaisessa kokeessa käytettiin kuutta rottaa sekä kahdeksaa vertailurottaa. Prosentuaalinen inhibointi laskettiin seuraa-van kaavan mukaan: 100 - [100 x (keskitti.koe AO/vertailu AO)).
Kokeissa saatiin seuraavassa taulukossa I annetut tulokset.
Taulukko I
Vatsaeritteen inhibointi Yhdiste Inhibointi %:ssa 1 79 2 48 3 81
Tulokset osoittavat, että kokeissa käytetyt yhdisteet inhiboivat vatsanesteiden eritystä.
Yhdistettä pidetään aktiivisena jos sen prosentuaalinen inhibointi on suurempi kuin 30 %.
II. Solua suojaava vaikutus
Koe-eläiminä käytettyjen rottien annettiin paastota eikä niille annettu vettä 20 tuntiin ennen koetta. Jokaiselle koe-eläimelle 9 73433 annettiin suun kautta koeyhdistettä 0,4 %:ssa selluloosa-suolaliuoksessa ja 30 minuuttia tämän jälkeen annettiin vielä 1 ml absoluuttista etanolia suun kautta. Tunti tämän jälkeen rotat tapettiin ja vatsa avattiin isokaarta pitkin, jolloin jokaisen etanolin aiheuttaman lineaarisen vuotavan haavauman pituus mitattiin ja yhteistulos laskettiin jokaisen rotan kohdalla. Jokaisen koeryhmän kohdalla laskettiin keskimääräinen haavaumapituus ja samalla laskettiin se koeyhdisteen annos, joka vähensi 50 %:lla etanolin aiheuttamia haavaumia, joka annos ED50 on annettu alla olevassa taulukossa II.
Taulukko II
Solua suojaava vaikutus Yhdiste EDsn (mg/kg) 1 9 2 6 3 15
Tulokset osoittavat, että yhdisteillä on soluja suojaava vaikutus. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos yhdisteen ED50 arvo on pienempi kuin 50 mg/kg.
Yhteenveto
Edellä esitetyt koetulokset osoittavat, että yhdisteet 1, 2 ja 3 ovat aktiivisia mahanesteiden eritystä inhiboivassa kokeessa sekä etanoli-haavaumakokeessa, jolla mitataan solua suojaavaa vaikutusta. Nämä koetulokset tarkoittavat myöskin sitä, että kyseisillä yhdisteillä on haavaumien muodostusta estävä vaikutus eivätkä siis ole haavaumia aiheuttavia aineita.
73433 10
Esimerkki 1 8-bentsyyljoksi-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiini A. 8-bromi- ja 8-kloori-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]-pyratsiinin seos
Sekoitettua seosta, joka sisälsi 6,38 g l-amino-3-kloori-pyratsiinia, 7,44 g 3-bromi-2-butanonia ja 2,5 ml vedetöntä metanolia ja jota pidettiin 100-asteisessa hauteessa, kuumennettiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja jaettiin vesipitoisen natriumbikarbonaatin ja metyleeniklo-ridin kesken. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelin^ 8-kloori- ja 8-bromi-2,3-dimetyyli-imidatso(1,2-a]pyratsiinin seos, sp. 169,5 - 172°C, eristettiin kiteyttämällä jäännös uudelleen etyyliasetaatista.
B.
Liuos, joka sisälsi 3,13 g bentsyylialkoholin 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia (DMF), lisättiin sekoitettuun suspensioon joka sisälsi 1,39 g 50 % natriumhydridi-mineraaliöljyä 20 mi A * o S cl kuivaa dimetyyliformamidia, ja sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin jäähdytetty (noin 15°C) liuos, joka sisälsi 4,79 g vaiheen A tuotetta 50 ml:ssa kuivaa dimetyyii-formamidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa (55°C/0,2 torria) ja jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken.
Orgaaninen kerros ja vesikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestiin 11 73433 vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös hierrettiin kylmän isopropyylieetterin kanssa. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli—isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 8-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiinia, määritys spektroskooppisen ja polttoanalyysin avulla, sp. 104,5 - 109,5°C.
Esimerkki 2 8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyratsiini A. 8-kloori-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiini
Seosta, joka sisälsi 0,53 g 2-amino-3-klooripyratsiinia ja 0,84 g 90-prosenttista klooriasetonia, kuumennettiin 3 tuntia 100°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 0,41 g trietyyliamiinia ja kuumentamista jatkettiin vielä 17 tuntia. Reaktioseokseen, jota sekoitettiin voimakkaasti, lisättiin metyleenkloridia ja vesipitoista natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros ja vesikerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäljelle jääneen tervan kanssa sekoitettiin 1:1 heksaanieetteriä. Liukenematon aines poistettiin ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8-kloori- 2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiinia, sp. 127,5 - 130°C.
B.
Liuos, joka sisälsi 1,84 g bentsyylialkoholia 10 mg:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 0,86 g 50-prosenttista natriumhydridi-mineraaliöljyä 5 mlissa kuivaa dimetyyliformamidia, ja seoksia sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.
---------- E" ___. . . .
12 73433
Seokseen lisättiin jäähdytetty (noin 10 - 15oC) liuos, joka sisälsi 2,60 g 8-kloori-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiinia 15 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin eetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso-[1,2-a]pyratsiinia, joka tunnistettiin spektroskooppisen analyysin ja polttoanalyysin avulla, sp. 99,5 - 101,5°C.
Esimerkki 3 8-bentsyylioksi-2-metyyli-3-nitroso-imidätso[1,2-a]pyratsiini
Liuosta, joka sisälsi 14,2 g 2-metyyli-8-fenyylimetoksi-imdatso[1,2-a]pyratsiinia. 129,3 g n-butyylinitriittiä ja 142 ml p-dioksaania, kuumennettin refluksoiden 0,5 tuntia ja liuos erotettiin dekantoimalla pienestä määrästä kumia.
Supernatantti1iuosta sekoitettiin tyhjiössä (40°/0,l mm) ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti sykloheksaanin kanssa, jolloin saatiin 8-bentyylioksi-2-metyyli-3-nitrosoimidatso-[1,2-a]pyratsiinia pehmeänä, vihreänä kiinteänä aineena, joka tunnistettiin pmr- ja ms-analyysien avulla.
Esimerkki 4 3-amino-8-bentsyylioksi-2-metyyli-imidatso{l,2-a]pyratsiini 8-bentsyylioksi-2-metyyli-3-nitroso-imidatso[l,2-a]pyratsiini (18,3 g] liuotettiin 280 ml:aan etikkahappoa ja laimennettiin käyttämällä 140 ml vettä ja liuos jäähdytettiin 18°C:een.
Tämän jälkeen lisättiin lisää etikkahappoa (100 ml). Sinkki-jauhetta (19,2 g) lisättiin annoksittain 10 minuutin aikana 18 - 30°C:ssa ja sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
13 73433
Reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä 45°C:ssa ja jäännös liuotettiin 700 ml:aan dikloorimetaanin ja veden (5/2, tilavuus/tila-vuus) seosta ja tehtiin emäksiseksi 100 ml :11a 2,5M natrium-hydroksidia. Saatu suspensio suodatettiin seliittikerroksen läpi, suodoskakku pestiin dikloorimetaani1la ja yhdistetystä suodoksesta ja pesuliuoksesta erotettiin kerrokset. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) ja uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin jäljelle jäi ruskeaa kiinteätä ainetta. Kun jäännös Flash-kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä etyyliasetaattia, saatiin 3-amino-8-bentsyyli-oksi-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyratsiinia, sp. 126,5 - 133°C. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte, sp. 134,5 - 136°C. Käsittelemällä vapaa emäs eetteri-pitoisella kloorivedyllä saatiin 3-amino-8-bentsyylioksi-2-metyyliimidatso[1,2-a]pyratsiini-hydrokloridia, sp. 119,5 - 120,5°C (haj.).

Claims (3)

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso-[1·2-a]pyratsiineja, joiden kaava (I) on n-^—r r 1 |L i & jossa R2 on alempi Οχ-Cg alkyyli ja R3 on vety, hydroksi alempi Cj-Cg alkyyli, -NO, amino- tai alempi Οχ-Cg alkyyliamino; R4 on alempi Οχ-Cg alkyleeniryhmä ja tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste 1^7—n-"3 |_ (II) ' R2 Z saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa zl - r4 (III) jolloin näissä kaavoissa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä Z ja Z^ on halogeeni ja toinen on 15 OH tai NH2, 7 3 4 3 3 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3 on —NO, valmistamiseksi nitrosoidaan 3-asemassa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on -NH2 ja R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on -NO tai N02, ja että jollakin edellä kuvatulla menetelmällä saatu yhdiste muunnetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 8-bentsyylioksi-2,3-dimetyyli-imidatso[l,2-a]pyratsiini tai 8-bentsyylioksi- 3-amino-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyratsiini. 73433 16
1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla imidazo-(1,2-a)pyraziner med formeln (I) r"’ n S R2 O (I> Si där R2 är lägre C^-Cg alkyl och R3 är väte, hydroxi lägre C^-Cg alkyl, -NO, amino- eller lägre C^-Cg alkylamino; R4 är en lägre C^-Cg alkylengrupp och dylika föreningarnas farmaceutiskt godtagbara syra-additionsalter, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II -1-R3 R2 (ii) z bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln III Zl - *4-^^ (III) II
FI822266A 1981-06-26 1982-06-24 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. FI73433C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27757681A 1981-06-26 1981-06-26
US27757681 1981-06-26
US35605282 1982-03-08
US06/356,052 US4507294A (en) 1982-03-08 1982-03-08 Imidazo[1,2-a]pyrazines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822266A0 FI822266A0 (fi) 1982-06-24
FI822266L FI822266L (fi) 1982-12-27
FI73433B true FI73433B (fi) 1987-06-30
FI73433C FI73433C (fi) 1987-10-09

Family

ID=26958574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822266A FI73433C (fi) 1981-06-26 1982-06-24 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4450164A (fi)
EP (1) EP0068378B1 (fi)
KR (1) KR880001718B1 (fi)
AU (1) AU556062B2 (fi)
DE (1) DE3269604D1 (fi)
DK (1) DK284482A (fi)
ES (1) ES513431A0 (fi)
FI (1) FI73433C (fi)
GR (1) GR74924B (fi)
HU (1) HU189595B (fi)
IE (1) IE53324B1 (fi)
IL (1) IL66141A0 (fi)
MA (1) MA19513A1 (fi)
MY (1) MY8700624A (fi)
NO (1) NO159724C (fi)
NZ (1) NZ201066A (fi)
OA (1) OA07130A (fi)
PT (1) PT75115B (fi)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8305245D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
US4507481A (en) * 1983-07-29 1985-03-26 Pennwalt Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
GB8415540D0 (en) * 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
JPS61218589A (ja) * 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
DE3516458A1 (de) * 1985-05-08 1986-11-13 W. Schlafhorst & Co, 4050 Mönchengladbach Angetriebener fadenspeicher
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
US4596872A (en) * 1985-06-05 1986-06-24 Schering A.G. Imidazo[1,2-a]pyridines, and process for their preparation
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AT390438B (de) * 1987-10-08 1990-05-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue imidazo(1,2-a)pyridinderivate und deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
SE8704248D0 (sv) * 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
KR910011852A (ko) * 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
US5716964A (en) * 1989-12-04 1998-02-10 G.D. Searle & Co. Tetrazolyl substituted imidazo 1,2-a!pyridinylalkyl compounds for treatment of neurotoxic injury
IE904346A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5482947A (en) * 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5614522A (en) * 1990-11-19 1997-03-25 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5475027A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
CA2136312A1 (en) 1992-05-21 1993-11-25 Michael Clare Retroviral protease inhibitors
US5464843A (en) * 1992-06-23 1995-11-07 G.D. Searle & Co. Imidazo[1,2-a]pyridinyldiacid compounds for cognitive enhancement and for treatment of cognitive disorders and neutrotoxic injury
JP4091653B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なｎ−（アルカノイルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）スルホンアミド
US5760076A (en) * 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6022994A (en) 1992-08-25 2000-02-08 G. D. Searle &. Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP3657002B2 (ja) 1992-08-25 2005-06-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
WO1994004493A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2170305T3 (es) 1992-10-30 2002-08-01 Searle & Co Derivados de acido hidroxietilaminosulfamico n-sustituidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5583132A (en) * 1992-10-30 1996-12-10 Vazquez; Michael L. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US5756498A (en) * 1992-10-30 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6337398B1 (en) 1992-10-30 2002-01-08 G.D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US6133444A (en) * 1993-12-22 2000-10-17 Perseptive Biosystems, Inc. Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions
DE59510131D1 (de) * 1994-07-28 2002-05-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridin-azolidinone
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) * 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) * 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
DK0815124T3 (da) * 1995-03-10 2003-03-17 Searle & Co Heterocyckliske carbonylaminosyre-hydroxyethylamino-sulfonamidinhibitorer af retrovirale proteaser
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
KR19990007836A (ko) * 1995-04-21 1999-01-25 다나까 테츠오 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
KR100490790B1 (ko) * 1997-08-11 2005-09-12 주식회사 휴비스 모세관냉각장치를이용한단성분중공자발권축섬유의제조방법
SE9704404D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
AU4862799A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
BR0014826A (pt) 1999-10-08 2002-08-27 Gr Nenthal Gmbh Imidazo-3-il-aminas bicìclicas, procedimento de sua preparação e medicamentos que as contêm
BR0014818A (pt) 1999-10-08 2002-06-18 Gruenenthal Gmbh Imidazo-3-il-aminas bicìclicas procedimento de preparação e medicamentos que contém como substância ativa pelo menos uma imidazo-3-il-amina bicìclica
DE19948437A1 (de) * 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE10019714A1 (de) 2000-04-20 2002-01-10 Gruenenthal Gmbh Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen
CA2311483A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
WO2002069968A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-12 Astrazeneca Ab New use
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
DE10117184A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE602004023921D1 (de) 2003-03-10 2009-12-17 Nycomed Gmbh Neues verfahren zur herstellung vonroflumilast
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
JP4989477B2 (ja) * 2004-09-03 2012-08-01 ユーハン・コーポレイション ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法
AU2005290360B2 (en) 2004-09-03 2011-06-30 Yuhan Corporation Pyrrolo(3,2-b)pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
DK1784402T3 (da) 2004-09-03 2011-11-14 Yuhan Corp Pyrrolo[3,2-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling
KR100958829B1 (ko) 2004-09-03 2010-05-25 주식회사유한양행 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
JP5383183B2 (ja) * 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
MY152687A (en) 2008-04-15 2014-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound
JP2011530511A (ja) * 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
WO2010032195A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Csir Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
US8722026B2 (en) 2010-01-06 2014-05-13 Elc Management, Llc Skin lightening compositions
JP6078076B2 (ja) * 2011-11-11 2017-02-08 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤多形体
EP2881394B1 (en) 2012-07-31 2018-03-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Condensed ring heterocyclic compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701780A (en) * 1970-09-18 1972-10-31 Merck & Co Inc Imidazo(1,2-a)pyridines
US4044015A (en) * 1975-09-03 1977-08-23 Pfizer Inc. Imidazopyridinium compounds as hypoglycemic agents
US4177274A (en) * 1975-12-09 1979-12-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo [1,2-a] pyridines
US4092321A (en) * 1977-06-16 1978-05-30 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazo [1,2-a] pyridines
US4221796A (en) * 1979-09-19 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazolo-pyridines and method
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO822128L (no) 1982-12-27
US4450164A (en) 1984-05-22
NZ201066A (en) 1985-08-16
GR74924B (fi) 1984-07-12
MA19513A1 (fr) 1982-12-31
KR840000546A (ko) 1984-02-25
AU8517882A (en) 1983-01-06
NO159724C (no) 1989-02-01
DE3269604D1 (en) 1986-04-10
KR880001718B1 (ko) 1988-09-08
NO159724B (no) 1988-10-24
PT75115A (en) 1982-07-01
IL66141A0 (en) 1982-09-30
MY8700624A (en) 1987-12-31
PT75115B (en) 1985-06-28
FI822266L (fi) 1982-12-27
EP0068378A1 (en) 1983-01-05
HU189595B (en) 1986-07-28
AU556062B2 (en) 1986-10-23
EP0068378B1 (en) 1986-03-05
ES8307806A1 (es) 1983-08-01
IE53324B1 (en) 1988-10-12
ES513431A0 (es) 1983-08-01
DK284482A (da) 1982-12-27
IE821515L (en) 1982-12-26
FI822266A0 (fi) 1982-06-24
FI73433C (fi) 1987-10-09
OA07130A (fr) 1984-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73433B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner.
US6436953B1 (en) Tetrahydropyridoethers
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
EP0172608B1 (en) Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same
FI77864B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo /2,1-b/kinazolin-2-on.
FI59796C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner
CS252461B2 (en) Method of 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazoles production
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
US4477446A (en) 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CA2204007A1 (en) Remedy for diseases caused by infection with helicobacter
CA1267143A (en) Anti-arthritic 7-phenylpyrazole[1,5-a]-1,3,5- triazine derivatives
US4482714A (en) Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
EP0008047A1 (de) Neue 5(6)-(2-Amino-5-thiazoloyl)-benzimidazol-2-carbamin-säureester und ihre Salze, ihre Herstellung und Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PL130912B1 (en) Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine
JPH10505332A (ja) アシルイミダゾピリジン
CH639389A5 (de) 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US4492697A (en) 4H-Imidazo[2,3-c]pyrido[2,3-e][1,4]oxazine derivatives
CA1211444A (en) Imidazo[2,1-c] [1,2,4] benzotriazine-2- carboxylic acid derivatives
EP0024582A1 (de) Benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
JPH01319488A (ja) テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0688974B2 (ja) ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途
CH565192A5 (en) Thioacetamide derivs - as gastric secretion inhibitors anti-ulcer age
MXPA01003047A (en) Tetrahydropyridoethers
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING CORPORATION