CN1149223C

CN1149223C - 杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂

Info

Publication number: CN1149223C
Application number: CNB961936193A
Authority: CN
Inventors: D��P��; D·P·格特曼; ¿; G·A·德克雷辛佐; J·N·弗雷斯科斯; M·L·瓦奎兹; ƶ��׿�; J·A·思科尔斯基; B·德瓦达斯; S·那加达雅; ��ʶ�; D·L·布朗恩; J·J·麦多那尔德
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-07
Publication date: 2004-05-12
Anticipated expiration: 2016-03-07
Also published as: DE69625183T2; PT815124E; DK0815124T3; NO974147L; CA2215022A1; HUP9800518A2; US6214861B1; WO1996028465A1; PL322179A1; CN1183102A; EP0815124A1; US6063795A; PL184771B1; BR9607625A; ES2190793T3; US5972989A; CZ282397A3; AU5417896A; JP4124818B2; AU717598B2

Abstract

所选择的式(I)杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺化合物是有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂，特别是HIV蛋白酶抑制剂，本发明涉及此类逆转录病毒蛋白酶抑制剂，更具体地是，涉及所选择的新的化合物、组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶、预防逆转录病毒感染或逆转录病毒传播以及治疗逆转录病毒感染的方法。

Description

杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂

相关申请

此申请是申请日为1995年3月10日同一所有人的并且是共同未决的申请08/402,419的部分继续申请，其全文作为本文参考文献。

发明背景

本发明涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，更具体地讲，涉及新的化合物、组合物及抑制逆转录病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的方法。特别是，本发明涉及杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺蛋白酶抑制剂化合物、组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶、预防逆转录病毒感染或逆转录病毒扩散以及治疗逆转录病毒感染例如HIV感染的方法。本发明还涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。

在逆转录病毒复制循环过程中，gag和gag-pol基因转录产物被翻译成蛋白质，随后这些蛋白质被病毒编码蛋白酶加工，生成病毒酶和病毒核结构蛋白。通常，gag前体蛋白被加工成核蛋白，而pol前体蛋白被加工成病毒酶例如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。现已发现，逆转录病毒蛋白酶对前体蛋白的校正加工对于传染病毒体的组装是必须的。例如，人们发现，在HIV pol基因的蛋白酶部位码组移动突变可阻滞gag前体蛋白的加工过程。人们还发现，HIV蛋白酶活性部位中，天门冬氨酸残基的位点诱变可阻滞gag前体蛋白的加工过程。因此，人们努力试图通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒的复制。

逆转录病毒蛋白酶抑制作用典型地是与一种过度态模拟有关，借此逆转录病毒蛋白酶与一种可与gag和gag-pol蛋白竞争的酶相结合(典型地是以可逆方式)的模拟化合物接触，从而抑制结构蛋白的特异性加工过程和逆转录病毒蛋白酶本身的释放。用此方法，可有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。

现在，已报导了几类特别是可抑制蛋白酶如抑制HIV蛋白酶的化合物，此类化合物包括羟乙胺等排物和还原的酰胺等排物。例如，参见EP 0 346 847；EP 0 342,541；Roberts etal，＂Rational Design of Peptide-Based ProteinaseInhibitors，＂Science，248，358(1990)；and Erickson etal，＂Design Activity，and 2.8_ Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease，＂Science，249，527(1990).US 5,157,041，WO 94/04491，WO94/04492，WO 94/04493，WO 94/05639，WO 92/08701 and USPatent Application Serial No.08/294,468，filed August 23，1994，(每篇文献的全文均作为本文的参考文献)，其中公开了含羟乙胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。

已知，某几类化合物可用作蛋白分解酶肾素的抑制剂，例如，参见U.S.No.4,599,198；U.K.2,184,730；G.B.2,209,752；EP 0 264 795；G.B.2,200,115和U.S.SIRH725.其中，G.B.2,200,115，GB 2,209,752，EP 0264,795，U.S.SIR H725和U.S.4,599,198公开了含脲羟乙胺肾素的抑制剂。EP468 641公开了肾素抑制剂和用于制备所述肾素抑制剂的中间体，其中包括含磺酰胺羟乙胺化合物，例如3-(叔丁氧羰基)氨基-环已基-1-(苯基磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。G.B.2,200,115还公开了含氨基磺酰基羟乙胺肾素抑制剂，并且EP0264 795公开了某些含磺酰胺羟乙胺肾素抑制剂。但是，公知的是，尽管肾素和HIV蛋白酶两者均被归类于天冬氨酰基蛋白酶，但作为有效的肾素抑制剂的化合物，通常不可预见对HIV蛋白酶的抑制作用也有效。

发明简述

本发明涉及所选择的逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物、其类似物和药物上可接受的盐、酯和前药。所述主题化合物的特征在于它是杂环羰基氨基酸羟乙胺磺酰胺抑制剂化合物。本发明所述化合物有利地抑制逆转录病毒蛋白酶例如人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶。因此，本发明还包括药物组合物、抑制逆转录病毒蛋白酶的方法和治疗或预防逆转录病毒感染例如HIV感染的方法。本发明还涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。

发明详述

本发明提供了一种下式逆转录病毒蛋白酶抑制剂化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯：

其中n表示0或1；

R¹表示烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、咪唑基甲基、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CNH₂、-CH₂S(O)₂NH₂、-CH₂SCH₃、-CH₂S(O)CH₃、-CH₂S(O)₂CH₃、-C(CH₃)₂SCH₃、-C(CH₃)₂S(O)CH₃或-C(CH₃)₂S(O)₂CH₃基团；优选的是，R¹表示1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的链烯基、2-5个碳原子的链炔基、1-3个碳原子的羟基烷基、1-3个烷基和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基、1-3个烷基碳原子的氰基烷基、咪唑基甲基、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂S(O)₂NH₂、-CH₂SCH₃、-CH₂S(O)CH₃、-CH₂S(O)₂CH₃、-C(CH₃)₂SCH₃、-C(CH₃)₂S(O)CH₃或-C(CH₃)₂S(O)₂CH₃基团；更优选的是，R¹表示1-4个碳原子的烷基、2-3个碳原子的链烯基、3-4个碳原子的链炔基、氰基甲基、咪唑基甲基、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂S(O)₂NH₂、-CH₂SCH₃、-CH₂S(O)CH₃、-CH₂S(O)₂CH₃、-C(CH₃)₂SCH₃、-C(CH₃)₂S(O)CH₃或-C(CH₃)₂S(O)₂CH₃基团；并且最优选的是，R¹表示仲丁基、叔丁基、异丙基、3-丙炔基或-C(CH₃)₂S(O)₂CH₃基团；

R²表示烷基、芳烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基或环烷基烷基；优选的是，R²表示1-5个碳原子的烷基、1-3个烷基碳原子的芳烷基、1-3个烷基碳原子的烷硫基烷基、1-3个烷基碳原子的芳硫基烷基或1-3个烷基碳原子和3-6个环碳原子的环烷基烷基；更优选的是，R²表示3-5个碳原子的烷基、芳基甲基、1-3个烷基碳原子的烷硫基烷基、芳硫基甲基或5-6个环碳原子的环烷基甲基；进一步优选的是，R²表示异丁基、正丁基、CH₃SCH₂CH₂-、苄基、苯硫基甲基、(2-萘硫基)甲基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基、4-氟苯甲基或环己基甲基；进一步优选的是，R²表示苄基、4-氟苯甲基或环己基甲基；最优选的是，R²表示苄基；

R³表示烷基、环烷基或环烷基烷基；优选的是，R³表示1-5个碳原子的烷基、5-8个环原子的环烷基或3-6个环原子的环烷基甲基；更优选的是，R³表示丙基、异戊基、异丁基、丁基、环戊基甲基、环已基甲基、环己基或环庚基；更优选的是，R³表示异丁基或环戊基甲基；

R⁴表示芳基、杂芳基或杂环基基团；优选的是，R⁴表示芳基、苯并稠合的5-6个环原子的杂芳基或苯并稠合的5-6个环原子的杂环基；或者R⁴表示下式基团

其中A和B各自独立地表示O、S、SO或SO₂；优选的是，A和B各自表示O；

R⁶表示氘、烷基或卤素；优选的是，R⁶表示氘、1-5个碳原子的烷基、氟或氯；更优选的是，R⁶表示氘、甲基、乙基、丙基、异丙基或氟；R⁷表示氢、氘、烷基或卤素；优选的是，R⁷表示氢、氘、1-3个碳原子的烷基、氟或氯；更优选的是，R⁷表示氢、氘、甲基或氟；或者R⁶和R⁷各自独立地表示氟或氯；并且优选的是，R⁶和R⁷各自表示氟；或者

R⁴表示下式基团

其中Z表示O、S或NH；并且R⁹表示下式基团

或

其中Y表示O、S或NH；X表示键、O或NR²¹；

R²⁰表示氢、烷基、链烯基、链炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、氨基烷基、N-一取代或N，N-二取代的氨基烷基，其中所述取代基是烷基或芳烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基或羟基烷基；优选的是，R²⁰表示氢、1-5个碳原子的烷基、2-5个碳原子的链烯基、2-5个碳原子的链炔基、1-5个烷基碳原子的芳烷基、5或6个环原子和1-5个烷基碳原子的杂芳烷基、5或6个环原子和1-5个烷基碳原子的杂环烷基、2-5个碳原子的氨基烷基、N-一取代或N，N-二取代的2-5个碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3个碳原子的烷基，1-3个烷基碳原子的芳烷基，1-5个碳原子的羧基烷基、1-5个烷基碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氰基烷基或2-5个碳原子的羟基烷基；更优选的是，R²⁰表示氢、1-5个碳原子的烷基、1-3个烷基碳原子的苯基烷基、5或6个环原子和1-3个烷基碳原子的杂环烷基、或者N-一取代或N，N-二取代的2-3个碳原子的氨基烷基，其中所述取代基是1-3个碳原子的烷基；并且最优选的是，R²⁰表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苄基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(1-哌嗪基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(1-吗啉基)乙基、

2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；

R²¹表示氢或烷基；优选的是，R²¹表示氢或1-3个碳原子的烷基；更优选的是，R²¹表示氢或甲基；并且最优选的是，R²¹表示氢；或者式-NR²⁰R²¹基团表示杂环基；优选的是，式-NR²⁰R²¹基团表示5-6个环原子的杂环基；更优选的是，式-NR²⁰R²¹基团表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；和R²²表示烷基或R²⁰R²¹N-烷基基团；优选的是，R²²表示烷基或R²⁰R²¹N-烷基基团，其中烷基含1-3个碳原子；并且更优选的是，R²²表示1-3个碳原子的烷基；和

优选的是，R⁴表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、6-苯并吡喃基、3，4-二氢苯并吡喃-6-基、7-苯并吡喃基、3，4-二氢苯并吡喃-7-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷(benzodioxan)-6-基、5-苯并咪唑基、2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基；更优选的是，R⁴表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；并且最优选的是，R⁴表示苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；

R¹⁰表示氢、1-3个碳原子的烷基、苄基、苯基甲氧羰基、叔丁氧羰基或4-甲氧基苯基甲氧羰基；优选的是，R¹⁰表示氢、甲基或苄基；更优选的是，R¹⁰表示氢；

R¹¹表示氢、羟基烷基或烷氧基烷基；其中烷基含1-3个碳原子；优选的是，R¹¹表示氢；

R¹²和R¹³各自独立地表示氢、羟基、烷氧基、2-羟基烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基；优选的是，R¹²和R¹³各自独立地表示氢、羟基、烷氧基、2-羟基乙氧基、羟基烷基或烷氧基烷基，其中烷基含1-3个碳原子；更优选的是，R¹²和R¹³各自独立地表示氢、羟基、甲氧基或乙氧基；或者R¹¹和R¹²或者R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起表示可被至少一个羟基或1-3个碳原子的烷氧基任意取代的苯并基团；优选的是，R¹¹和R¹²与它们所连接的碳原子一起表示可被至少一个羟基或甲氧基任意取代的苯并基团。

-CH(OH)-基团中所述碳原子的绝对立体化学优选的是(R)。-CH(R¹)-基团中所述碳原子的绝对立体化学优选的是(S)。-CH(R²)-基团中所述碳原子的绝对立体化学优选的是(S)。

式I中特别令人感兴趣的一组化合物为下式包含的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，

其中n、R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如上定义。

式II中更令人感兴趣的一组化合物为下式包含的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，

其中n、R¹、R²、R³、R⁴和R¹⁰如上定义。

式III中更优选的一组化合物为具有下列定义的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，其中n表示0；

R¹表示仲丁基、叔丁基、异丙基、3-丙炔基或-C(CH₃)₂S(O)₂CH₃；R²表示苄基；

R³表示丙基、异戊基、异丁基、丁基、环己基、环庚基、环戊基甲基或环己基甲基；

R⁴如上定义；和

R¹⁰表示氢、甲基或苄基。

令人感兴趣的化合物包括：

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[苯基磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(2-萘基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-丁酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺；

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-4-戊炔酰胺。

本文单独或结合使用的术语“烷基”是指含有优选1-8个碳原子、更优选1-5个碳原子、最优选1-3个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。单独或结合使用的术语“链烯基”是指含有一个或多个双键并且含有优选2-10个碳原子，更优选2-8个碳原子，最优选2-5个碳原子的直链或支链烃基。适宜的链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。单独或结合使用的术语“链炔基”是指含有一个或多个三键并且含有优选2-10个碳原子，更优选2-5个碳原子的直链或支链烃基。链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。单独或结合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语烷基如上述定义。适宜的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。单独或结合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每一个环可含有优选3-8个环碳原子，优选3-7个环碳原子，最优选5-6个环碳原子，并且其可以任意地是如本文芳基定义中所述被任意取代的苯并稠合环系。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢化萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。所述“双环”和“三环”打算包括稠合环系例如萘基和β-咔啉基，和被取代的环系例如联苯基、苯基吡啶基、萘基和二苯基哌嗪基。术语“环烷基烷基”是指被上述定义的环烷基基团取代的如上定义的烷基。环烷基烷基基团的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。单独或结合使用的术语“苯并”是指由苯衍生的二价基团C₆H₄＝。单独或结合使用的术语“芳基”是指可被选自下列的一个或多个取代基任意取代的苯基或萘基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧羰基、环烷基、杂环基、链烷酰氨基、酰氨基、脒基、烷氧羰基氨基、N-烷基脒基、烷氨基、二烷氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、芳烷氧羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。芳基基团的实例有苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、4-CF₃-苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基、哌嗪基苯基等。单独或结合使用的术语“芳烷基”和“芳烷氧基”是指其中至少一个氢被如上定义的芳基替代的如上定义的烷基或烷氧基，例如苄基、苄氧基、2-苯基乙基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、甲苯基甲基、二苯甲基、二苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。单独或结合使用的术语“芳烷氧羰基”是指式芳烷基-O-C(O)-基团，其中术语“芳烷基”如上定义。芳烷氧羰基基团的实例有苄氧羰基和4-甲氧基苯基甲氧羰基。术语“芳氧基”是指式芳基-O-基团，其中术语芳基如上定义。单独或结合使用的术语“链烷酰基”是指由链烷羧酸衍生的酰基，此基团的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。术语“环烷基羰基”是指式环烷基-C(O)-的酰基基团，其中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基、1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、1-羟基-1，2，3，4-四氢-6-萘甲酰基等。术语“芳链烷酰基”是指由芳基取代的链烷羧酸衍生的酰基基团，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。术语“芳酰基”是指由芳基羧酸衍生的酰基基团，其中“芳基”如上定义。此类芳酰基基团的实例包括被取代的和未被取代的苯甲酰基或萘甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰氨基)-2-萘甲酰基等。单独或结合使用的术语“杂环基”是指含有至少一个，优选1-4个，更优选1-2个氮、氧或硫原子的并且优选每个环是3-8个环原子，更优选每个环是3-7个环原子且最优选每个环是5-6个环原子的饱和或部分未饱和单环、双环或三环杂环基。“杂环基”打算包括砜、亚砜、环叔氮原子的N-氧化物以及碳环稠合的和苯并稠合的环系。此类杂环基可以在至少一个，优选1-4个，更优选1-2个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、脒基、N-烷基脒基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基等任意取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被羟基、烷基、芳烷氧羰基、链烷酰基、杂芳烷基、苯基或苯基烷基任意取代，和/或在叔氮原子(即＝N-)上被桥氧任意取代。“杂环烷基”是指其中至少一个氢原子被上述定义的杂环基替代的如上定义的烷基基团，例如吡咯烷基甲基、四氢噻吩基甲基、吡啶基甲基等。单独或结合使用的术语“杂芳基”是指可如上述芳基和杂环基定义中所述任意取代的如上定义的芳族杂环基。此类杂环基和杂芳基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-苄氧羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基(例如2-(1-哌啶基)吡啶基和2-(4-苄基哌嗪-1-基-1-吡啶基等))、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基及其亚砜和砜衍生物、三唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧-2-喹啉基等)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、亚甲二氧基苯-4-基、亚甲二氧基苯-5-基、亚甲二氧基苯基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、噻吩基等。术语“环烷基烷氧羰基”是指由式环烷基烷基-O-COOH的环烷基烷氧基羧酸衍生的酰基，其中环烷基烷基如上定义。术语“芳氧基链烷酰基”是指式芳基-O-链烷酰基的酰基基团，其中芳基和链烷酰基如上定义。术语“杂环基烷氧羰基”是指由杂环基烷基-O-COOH衍生的酰基基团，其中杂环基烷基如上定义。术语“杂环基链烷酰基”是指由杂环基烷基羧酸衍生的酰基基团，其中杂环基如上定义。术语“杂环基烷氧羰基”是指由杂环基烷基-O-COOH衍生的酰基基团，其中杂环基如上定义。术语“杂芳氧基羰基”是指由杂芳基-O-COOH表示的羧酸衍生的酰基基团，其中杂芳基如上定义。单独或结合使用的术语“氨基羰基”是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中所述氨基可以是含有选自下列取代基的伯、仲或叔氨基，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。术语“氨基链烷酰基”是指由氨基取代的烷基羧酸衍生的酰基基团，其中所述氨基可以是含有选自下列取代基的伯、仲或叔氨基，所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素替代的如上定义的烷基基团。此类卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。术语“离去基团”(L或W)通常是指易于被亲核试剂，例如胺、硫醇或醇亲核试剂替代的基团。此类离去基团是本领域公知的。此类离去基团的实例包括，但不仅限于，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。优选的离去基团是指本文适宜的离去基团。

下文描述了式I化合物的制备方法。应当注意的是，所述一般方法用有关的具有特定立体化学的化合物的制备方法来说明，例如，其中羟基的绝对立体化学定义为(R)。但是，此类方法通常也适用于具有相反的异构现象的化合物，例如所述羟基的立体化学是(S)时。另外，具有(R)立体化学的化合物可被用于制备具有(S)立体化学的化合物。例如，用公知方法可将具有(R)立体化学的化合物转变成(S)立体化学化合物。

式I化合物的制备方法

上述本发明式I表示的化合物可用反应路线I和II所示的一般方法制备。

反应路线I

a)脱保护；X＝Cl or Br.

反应路线II

a)脱保护；X＝Cl or Br.

用适宜的还原剂将下式N-被保护的氨基酸氯代酮衍生物还原成相应的醇，

其中P表示氨基保护基并且R²如上定义。适宜的氨基保护基是本领域公知的并且包括苄酯基、叔丁氧羰基等。优选的氨基保护基是苄酯基。优选的N-被保护的氯代酮为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮。优选的还原剂是硼氢化钠。所述反应在适宜溶剂系统例如四氢呋喃等中于-10℃至约25℃，优选约0℃温度下进行。所述N-被保护的氯代酮可由市售获得，例如由Bachem，Inc.，Torrance，California获得。另外，所述氯代酮可用S.J.Fittkau，J.Prakt.Chem.，315，1037(1973)中所述方法制得，并随后用本领域公知的方法进行N-保护。

如下文所述，所述卤代醇可以直接使用，或者优选的是，在适宜溶剂系统中，优选于室温下，与适宜的碱反应，生成下式N-被保护的氨基环氧化物：

其中P和R²如上定义。制备所述氨基环氧化物的适宜的溶剂系统包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷等以及它们的混合物。由还原的氯代酮制备所述环氧化物适宜的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、DBU等。优选的碱是氢氧化钾。

另外，被保护的氨基环氧化物可以下述方法制得，例如，同一所有人并且共同未决的PCT专利申请PCT/US93/04804(WO 93/23388)和PCT/US94/12201以及美国专利申请代理人收案号C-2860(其中每篇文献全文均作为本文参考文献)公开了用在适宜的溶剂中与适宜的氨基保护基反应生成氨基-被保护的氨基酸酯的DL-、D-或L-氨基酸作原料，制备手性环氧化物、手性氰醇、手性胺以及在制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中使用的其他手性中间体的方法。为了说明目的，可用下式被保护的L-氨基酸制备本发明抑制剂：

其中P³表示羧基保护基，例如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯甲基等；R²如上定义；并且P¹和P²和/或P′独立地选自胺保护基包括，但不仅限于，芳烷基、被取代的芳烷基、环烯基烷基和被取代的环烯基烷基、烯丙基、被取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基和甲硅烷基。芳烷基的实例包括，但不仅限于，可被卤素、C₁-C₈烷基、烷氧基、羟基、硝基、亚烷基、氨基、烷氨基、酰氨基和酰基任意取代的苄基、邻-甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，或者它们的盐，例如鏻盐和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基、杜烯基、9-(9-苯基芴基)和菲基、含有C₆-C₁₀环烷基的环烯基烷基或被取代的环烯基烷基。适宜的酰基包括苄酯基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、苯甲酰基、被取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。优选的是，P¹和P²独立地选自芳烷基和被取代的芳烷基。更有选的是，P¹和P²分别是苄基。

另外，P¹和/或P²和/或P′保护基可以与它们所连接的氮原子形成杂环，例如，1，2-双(亚甲基)苯、苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等并且这些杂环可以进一步含有相邻的芳基和环烷基环。另外，所述杂环基可以被一-、二-或三-取代，例如硝基苯二甲酰亚氨基。术语甲硅烷基是指可被一个或多个烷基、芳基和芳烷基任意取代的硅原子。

适宜的甲硅烷基保护基包括，但不仅限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。将胺功能基甲硅烷基化生成一-或双-二甲硅烷基胺可以得到所述氨基醇、氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的衍生物。对于氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺，将羰基功能基还原，得到所需的一-或双-甲硅烷基氨基醇。氨基醇的甲硅烷基化可以得到N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。由所述甲硅烷基醚功能基上脱除甲硅烷基的反应可以通过例如以分步反应的形式或在制备氨基醛试剂过程中用金属氢氧化物或氟化铵试剂处理很容易地完成。适宜的甲硅烷基试剂例如有三甲基甲硅烷基氯、叔丁基-二甲基甲硅烷基氯、苯基二甲基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯或它们与咪唑或DMF的结合产物。胺甲硅烷基化方法和脱除甲硅烷基保护基的方法是本领域技术人员公知的。由相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备胺衍生物的方法也是有机化学包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学领域技术人员公知的。

然后，将氨基-被保护的L-氨基酸酯还原成相应的醇。例如，在适宜的溶剂例如甲苯中，于-78℃下，可将氨基-被保护的L-氨基酸酯用二异丁基氢化铝进行还原。优选的还原剂包括氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钠、甲硼烷、三-叔丁氧基氢化锂铝、甲硼烷/THF复合物。最优选的是，所述还原剂是甲苯中的二异丁基氢化铝(DiBAL-H)。然后，例如通过Swern氧化反应，将所得醇转变成下式相应的醛：

其中P¹、P²和R²如上定义。这样，将所述醇的二氯甲烷溶液加入到冷却的(-75至-68℃)草酰氯的二氯甲烷溶液和DMSO的二氯甲烷溶液中并搅拌35分钟。

可接受的氧化剂包括，例如，三氧化硫-吡啶复合物和DMSO、草酰氯和DMSO、乙酰氯或酸酐和DMSO、三氟乙酰氯或酸酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO或四氢噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴和DMSO、三氟甲磺酸酐和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO以及氯甲酸异丁基酯和DMSO。于-78℃下用草酰氯和DMSO进行的氧化反应条件如Reetz等人[Angew Chem.，99，p.1186，(1987)]，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，26，p.1141，1987)中所述。

本发明所述优选的氧化方法是在室温下用三氧化硫吡啶复合物、三乙胺和DMSO。此系统可以得到所需手性被保护的氨基醛的优异的产率，而无需进行纯化，即免除了用色谱法纯化几公斤中间体的必要并且降低了大规模操作所带来的危害。在室温下进行反应，还免除了用低温反应器的必要，使得反应更适于商业生产。

所述反应可以在惰性气氛下例如氮气氛下或氩气氛下或者正常或干燥空气中，在常压或在正压的密闭容器中进行。优选的是氮气氛。可供选择的胺碱包括例如三丁基胺、三异丙基胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、氮杂双环壬烷、二异丙基乙基胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶或者这些碱的混合物。优选的碱是三乙胺。可供选择的纯DMSO溶剂包括DMSO与非质子性溶剂或卤代烃溶剂、例如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等的混合物。偶极质子惰性共溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其环状类似物、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜等。N，N-二苄基苯丙氨醇作为醛的前体，可将上述苯丙氨醇衍生物用于制备相应的N-一取代的[P¹或P²＝H]或N，N-二取代的醛。

另外，将相应的苄基(或其他适宜的保护基)氮保护的苯丙氨酸、取代的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的环烷基类似物的酰胺或酯衍生物进行氢化物还原可得到所述醛。在避免了醛缩合条件下，进行氢化物转移是另一种合成醛的方法，参见Oppenauer Oxidation。

此反应中的醛也可以通过例如在乙醇中用含有HCl的钠汞齐或者在氨中的锂或钠或钾或钙还原被保护的苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物或其酰胺或酯衍生物的方法制得。所述反应温度可以在约-20℃至约45℃，优选是约5℃至约25℃。制备所述氮被保护的醛的另外两种方法包括在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-吡啶氧基游离基存在下用漂白粉氧化相应的醇。第二种方法是，在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下，用催化量的四丙基过钌酸铵将所述醇氧化成所述醛。

另外，在有或没有其他催化剂调节剂例如硫或硫醇存在下，用氢和催化剂例如Pd/碳酸钯或硫酸钯，可将上述被保护的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的酰氯衍生物进行还原(Rosenmund还原)。

然后，将由Swern氧化反应获得的醛与卤代甲基锂试剂进行反应，其中所述试剂可通过将烷基锂和芳基锂化合物与式X¹CH₂X²(其中X¹和X²独立地表示I、Br或Cl)所示二卤代甲烷反应就地生成。例如，将所述醛和氯碘甲烷的THF溶液冷却至-78℃并加入正丁基锂的己烷溶液。所得产物是下式相应的氨基-被保护的环氧化物的非对映体混合物：

和

所述非对映体可以通过例如色谱法分离，或者，可供选择的是，一旦进行下一步反应，就分离所述非对映体产物。为了制备与R²键合的碳原子上具有(S)立体化学的化合物，可用D-氨基酸替代所述L-氨基酸。

向手性氨基醛中加入氯甲基锂或溴甲基锂可得到较高的非对映体选择性。优选的是，所述氯甲基锂或溴甲基锂由所述二卤代甲烷和正丁基锂反应就地生成。可接受的亚甲基化的卤代甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等。例如，溴化氢与甲醛的加成产物的磺酸酯也是一种亚甲基化试剂。优选的溶剂是四氢呋喃，但是也可使用其他纯溶剂或其混合物例如甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷。偶极质子惰性溶剂例如乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮也可用作溶剂或溶剂混合物中的一部分。所述反应可以在惰性气氛下例如氮气氛或氩气氛下进行。正丁基锂可被其他有机金属试剂替代，所述试剂例如甲基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠等。所述反应可以在约-80℃至0℃，但优选在约-80℃至-20℃温度下进行。最优选的反应温度为-40℃至-15℃。试剂可以一次加入，但是在某些条件下优选的是分多次加入。所述反应的优选压力是常压，但在某些条件下例如在高湿度环境下，可选用正压。

生成本发明所述环氧化物的另一种方法包括用其他带电荷的亚甲基化前体产物进行替代，随后将其用碱处理，生成所述类似物的阴离子。这类产物的实例包括三甲基氧化锍甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐、四甲基铵卤化物、甲基二苯基氧化锍卤化物，其中卤化物是氯化物、溴化物或碘化物。

将所述醛转变成本发明环氧化物衍生物的反应也可以分多步进行。例如，向被保护的氨基醛中加入硫代苯甲醚的阴离子(例如由丁基或芳基锂试剂制得)，用公知的氧化剂例如过氧化氢、叔丁基次氯酸酯、漂白粉或高碘酸钠将所得被保护的氨基硫醚醇氧化，得到亚砜。在有机或无机碱存在下，用例如碘甲烷或溴甲烷、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、异丙基溴、苄基氯等将所述亚砜烷基化。另外，所述被保护的氨基硫醚醇可以用例如上述烷基化剂进行烷基化，得到锍盐，随后用叔胺或无机碱将其转变成所需环氧化物。

在最优选的条件下生成的所需环氧化物是非立体选择性的，其比值至少为85∶15(S∶R)。用色谱法可将产物进行纯化，可得到非对映体纯和对映体纯的产物，但更便利地是，无需进行纯化，直接用于制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂。上述方法适用于光学异构体混合物以及拆分的化合物。当需要特定的光学异构体时，可以通过选择起始原料例如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、D-六氢苯丙氨醇等而获得，或者在中间或最终步骤进行拆分获得。利用手性助剂例如一或二当量樟脑磺酸、柠檬酸、樟脑酸、2-甲氧基苯基乙酸等可形成本发明化合物的盐、酯或酰胺，正如本领域技术人员所公知的，可将这些化合物或衍生物进行结晶或者用手性或者非手性柱进行色谱分离。

然后，在适宜的溶剂系统中，将所述氨基环氧化物与一当量，或者优选的是过量的所需式R³NH₂胺(其中R³是氢或如上定义)进行反应。所述反应可以在较宽的温度范围内进行，例如约10℃至约100℃，优选的是，但不一定必须是，在溶剂开始回流的温度下进行。适宜的溶剂系统包括质子性、非质子性和偶极质子惰性有机溶剂，例如，其中所述溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二噁烷等，以及甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜及其混合物。优选的溶剂是异丙醇。所得产物是下式所示的3-(N-被保护的氨基)-3-(R²)-1-(NHR³)-丙-2-醇衍生物(下文指作氨基醇)：

其中P、P¹、P²、R²和R³如上定义。另外，也可用卤代醇代替所述氨基环氧化物。

然后，于适宜溶剂中，优选在酸清除剂存在下，将上述氨基醇与磺酰氯R⁴SO₂Cl、磺酰溴R⁴SO₂Br或相应的磺酸酐反应。可进行所述反应的适宜溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃等。适宜的酸清除剂包括三乙胺、吡啶等。根据所用环氧化物，所得磺酰胺衍生物可如下式所示

其中P、P¹、P²、R²、R³和R⁴如上定义。这些中间体可用于制备本发明抑制剂化合物。

式R⁴SO₂X磺酰卤可以通过将适宜的芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基格利雅试剂或锂试剂与亚硫酰氯反应，或者与二氧化硫反应随后用卤素优选氯进行氧化制得。芳基、杂芳基和苯并稠合的杂环基格利雅试剂或锂试剂可以由它们相应的卤化物(例如氯或溴)化合物制得，这些化合物可由市售获得或者用本领域公知方法由市售获得的原料容易地制得。而且，在水存在下，在小心地控制反应条件下，用氯可将硫醇氧化成磺酰氯。另外，磺酸例如芳基磺酸可用试剂例如PCl₅、SOCl₂、ClC(O)C(O)Cl等转变成磺酰卤，并且还可用适宜的脱水剂转变成酸酐。用本领域公知的方法可依次制得所述磺酸。某些磺酸可由市售获得。用亚磺酰卤(R⁴SOX)或烃硫基卤(R⁴SX)替代所述磺酰卤，可制得其中-SO₂-基团分别被-SO-或-S-基团替代的化合物。芳基磺酸、苯并稠合的杂环基磺酸或杂芳基磺酸可用本领域公知的方法通过将所述芳环磺化制得，例如通过与硫酸、SO₃、SO₃复合物例如DMF(SO₃)、吡啶(SO₃)、N，N-二甲基乙酰胺(SO₃)等反应制得。优选的是，芳基磺酰卤可通过将芳族化合物与DMF(SO₃)和SOCl₂或ClC(O)C(O)Cl反应制得。所述反应可分步进行或一锅法进行。

芳基磺酸、苯并稠合的杂环基磺酸、杂芳基磺酸、芳基硫醇、苯并稠合的杂环基硫醇、杂芳基硫醇、芳基卤化物、苯并稠合的杂环基卤化物、杂芳基卤化物等可由市售获得或者可以用本领域公知的常规方法由市售获得的原料容易地制得。例如，用Carter，US Patent4,595,407；Ehrenfreund et al.，US Patent 4,634,465；Yoderet al.，J.Heterocycl.Chem.4：166-167(1967)；Cole etal.，Aust.J.Chem.33：675-680(1980)；Cabiddu et al.，Synthesis 797-798(1976)；Ncube et al.，Tet.Letters2345-2348(1978)；Ncube et al.，Tet.Letters 255-256(1977)；Ansink & Cerfontain，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas108：395-403(1989)；and Kajihara & Tsuchiya，EP 638564A1，

(每篇文献全文均作为本文参考文献)所述方法，由市售获得的1，2-苯二硫酚、2-巯基苯酚、1，2-苯二酚、2-氨基苯并噻唑、苯并噻唑、2-氨基苯并咪唑、苯并咪唑等可制得许多下式所示的磺酸(R⁴SO₃H)和

其中A、B、Z、R⁶、R⁷和R⁹如上定义。例如，1，2-苯二硫酚、2-巯基苯酚或1，2-苯二酚可在碱例如氢氧化物存在下与R⁶R⁷C(L′)₂(其中L′如下定义，优选是Br或I)反应，或者在酸例如甲苯磺酸或P₂O₅存在下与R⁶R⁷C＝O反应，制得下式取代的苯并稠合的杂环

然后，可将其磺化成上述磺酸。例如，在碱存在下，可将CF₂Br₂或CD₂Br₂与1，2-苯二硫酚、2-巯基苯酚或1，2-苯二酚反应，分别生成下式化合物

或

其中A和B为O或S并且D是氘原子。而且，当A和/或B表示S时，用下述方法可将硫原子氧化成砜或亚砜衍生物。

在制得所述磺酰胺衍生物后，在不影响分子的其他部分的条件下，脱除氨基保护基P或P¹和P²氨基保护基。这些方法是本领域公知的并且包括酸水解、氢解等。脱除所述保护基的优选方法是，例如在适宜溶剂系统例如醇、乙酸等或其混合物中，用钯/碳进行氢解脱除苄酯基。当所述保护基是叔丁氧羰基时，其可以在适宜溶剂系统例如二噁烷或二氯甲烷中，用无机或有机酸例如HCl或三氟乙酸脱除。所得产物是所述胺盐衍生物。

将所述盐中和后，将所述胺与式PNHCH(R¹)COOH(其中P和R¹如上定义)相应的DL-、D-或L-氨基酸偶联，如上所述，将所述胺脱保护后，与下式环状-氨基酸偶联

(R¹⁰≠H时)或

其中n、P、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义，并且L是离去基团例如卤化物、酸酐、活性酯等。例如，当R¹¹、R¹²和R¹³分别是氢时，可使用N-保护的或N-取代的脯氨酸HOBT活性酯、N-保护的或N-取代的2-哌啶酸N-羟基琥珀酰亚胺活性酯等。

另外，中间体

可与R¹⁰L(其中R¹⁰为烷基或苄基)反应进行脱保护，或者所述相应的醛或酮用例如氰基硼氢化钠等还原，生成下式化合物

其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义。

下式环状-氨基酸

可由市售获得，例如脯氨酸、4-羟基脯氨酸、N-甲基丙氨酸、二氢吲哚-2-羧酸等；或者可用本领域公知的方法由市售获得的原料容易地制得，例如脯氨酸、4-羟基脯氨酸、4-羟基喹啉-2-羧酸、3-羟基吡啶甲酸、二氢吲哚-2-羧酸、5-甲氧基吲哚-2-羧酸、红藻氨酸、4-甲氧基-2-喹啉羧酸等。另外，如反应路线III所示，所述环状-氨基酸可以通过将含α-酮羧酸或酯环化成环状亚胺，随后用例如氰基硼氢化钠等还原形成环状胺很容易地制得，或者如反应路线IV所示，通过将含适宜离去基团L例如氯、溴、苯磺酸酯、甲磺酸酯等的氨基酸环化容易地制得，其中n、P³、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义。所述α-酮羧酸或酯以及所述氨基酸原料可由市售获得或者用本领域公知的方法和步骤由市售原料容易地制得。

反应路线III

反应路线IV

另外，将所述盐中和后，将所述胺与下式相应的DL-、D-或L-氨基酸偶联

(R¹⁰≠H时)或

其中n、P、R¹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义，其可以按上述相应的式NH₂CH(R¹)COOP³(其中P³和R¹如上定义)DL-、D-或L-氨基酸偶联方法相似的方法制得。

与式PNHCH(R¹)COOH或NH₂CH(R¹)COOP³(其中P、P³和R¹如上定义)相应的DL-、D-或L-氨基酸可由市售获得(Sigma ChemcalCo.)或者用本领域公知的常规方法由易获得的原料容易地制得。优选的是，P是苄氧羰基或叔丁氧羰基并且P³是苄基或叔丁基。所述氨基酸与胺的偶联可用常规偶联方法进行。用公知的方法和条件，将羧基进行反应，形成酸酐、混合酸酐、酰卤例如酰氯或酰溴、或活性酯例如N-羟基琥珀酰亚胺酯、HOBT等。适宜的溶剂系统包括四氢呋喃、乙醚、甲基-叔丁基醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，并且还包括它们的混合物。

另外，在新引入氨基基团时，可将由所述环氧化物开环所得的保护的氨基醇用保护基P′进一步进行保护，所述保护基P′在脱除氨基保护基P或P¹和P²时不会被脱除，即P′可选择性脱除。作为本领域的技术人员可以选择P′、P、P¹和P²适宜的组合方式。例如，适宜的组合方式是P＝Cbz，P′＝Boc；P′＝Cbz，P＝Boc；P¹＝Cbz，P²＝苄基，P′＝Boc；以及P¹＝P²＝苄基，P′＝Boc。将所得下式化合物

或

进行剩余的合成，得到下式化合物

或

其中n、P、P′、R¹、R²、R³、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义。上文所述剩余合成可以如下进行，即每一次加入一个所需的残基或基团，或者在一步中向进行反应的分子中加入多个残基或基团。前一种方法称作间续合成法，后一种方法称作会聚合成法。此时，也可能会变换合成方法。然后，将保护基P′选择性地脱除，优选的是：在酸清除剂存在下，将所得胺与磺酰氯R⁴SO₂Cl、磺酰溴R⁴SO₂Br或相应的磺酸酐反应，生成下式本发明化合物

其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上定义。此选择性脱保护反应和转变成所述磺酰胺的反应既可以在合成最终时进行，也可以在需要时在任何适宜的中间步骤时进行。

根据最大限度地适用于制备本发明化合物的原则，本文一般性地公开了上述化学反应。偶尔，所述反应可能不适于所述范围内的每一种化合物。存在这种情况的化合物对本领域的技术人员很容易识别。在所有情况下，无论通过进行本领域技术人员公知的常规修饰，例如对所干扰基团进行适宜保护、改换另一种常规试剂、反应条件的常规改变等，还是通过本文所述的或常规的其他反应成功地进行所述反应，都将适于制备本发明相应的化合物。在所有制备方法中，所有原料均是公知的或者可由公知原料容易地制得。

无需进一步阐明，可以相信，本领域技术人员可利用上述说明能最大限度地应用本发明。因此，下列优选的具体实施方案仅用于说明目的，下面所公开的内容无论如何也不起任何限定作用。

所用的所有试剂无需纯化。所有的质子和碳核磁共振谱均取自VarianVXR-300或VXR-400核磁共振仪。

下列实施例说明了本发明抑制剂化合物的制备方法以及用于制备本发明抑制剂化合物的中间体。

实施例1

2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇的制备

方法1：由N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲基酯的DIBAL还原反应制备2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇

步骤1：

将L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氢氧化钠(24.2g，0.605mol)和碳酸钾(83.6g，0.605mol)的水(500ml)溶液加热至97℃。然后，缓慢地加入苄基溴(108.5ml，0.605mol)(加入时间约25分钟)，于97℃氮气氛下将混合物搅拌30分钟。将溶液冷至室温并用甲苯(2×250ml)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得一油状物。如下所述对产物进行鉴定。分析TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)表明，Rf＝0.32的主要组分是所需的三苄基化的化合物，N，N-二(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯甲基酯。此产物可经柱色谱(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化，通常，无需进一步纯化，所述产物的纯度足可直接用于下一步反应。¹H NMR谱与文献中公开的相一致。

¹H NMR(CDCL₃)_，

3.00和3.14(ABX-系统，2H，JAB＝l4.1Hz，JAX＝7.3Hz

and J_BX＝5.9Hz)，3.54和3.92(AB-系统，4H，

J_AB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11和5.23(AB-

系统2H，J_AB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H).EIMS：m/z

434(M-1).

步骤2：

将上步反应中获得的苄基化的苯丙氨酸苯甲基酯(0.302mol)溶于甲苯(750ml)并冷却至-55℃。以使温度保持在-55至-50℃之间的速度加入1.5MDIBAL甲苯溶液(443.9ml，0.666mol)(加入时间约1小时)。于氮气氛下将混合物搅拌20分钟，然后于-55℃下，通过缓慢地加入甲醇(37ml)使反应中止。将冷却的溶液倾入冷(5℃)1.5N HCl溶液(1.8L)中，滤出沉淀的固体(约138g)并用甲苯洗涤。将固体产物悬浮于甲苯(400ml)和水(100ml)混合液中，将混合物冷却至5℃并用2.5N NaOH(186ml)处理，然后于室温下进行搅拌，直至固体溶解。将甲苯层与水相分开，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩至体积为75ml(89g)。向残余物中加入乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)，此时所需的醇产物开始析晶。30分钟后，再加入50ml己烷，以促进进一步结晶。将固体过滤并用50ml己烷洗涤，得到34.9g第一批产物。将母液再过滤，得到第二批产物(5.6g)。将两批产物合并并于乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)中重结晶，得到40gβ S-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇，由L-苯丙氨酸计，产率为40％。由浓缩的母液重结晶，还可得到7g(7％)产物。产物的TLC显示，Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)；

¹H NMR(CDCl₃)_ 2.44(m，

1H，)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-

系统，4H，J_AB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，

15H)；[α]_D ²⁵+42.4(c1.45，CH₂Cl₂)；DSC 77.67℃；元素分析

C₂₃H₂₅ON：计算值：C，83.34；H，7.60；N，4.23.实测值

C，83.43；H，7.59；N，4.22.

HPLC，手性固定相：Cyclobond I SP柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：甲醇/三乙基乙酸铵缓冲液pH4.2(58∶42，v/v)，流速：0.5ml/min，在230nm下检测器进行检测，温度为0℃，保留时间：11.25分钟，所需对映体产物的保留时间：12.5分钟。

方法2：由L-苯丙氨醇的N，N-二苄基化制备βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇

将L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)加入到搅拌下的碳酸钾(484.6g，3.506mol)的710ml水溶液中，于氮气氛下，将混合物加热至65℃。以使温度保持在60-68℃的速度，加入苄基溴(400g，2.339mol)的3A乙醇(305ml)溶液，于65℃下将所述两相溶液搅拌55分钟，然后剧烈搅拌下令其冷却至10℃。将油状产物固化成小颗粒。产物用2.0L自来水稀释并搅拌5分钟，以使无机物溶解。减压下，将产物过滤分离并用水洗涤，直至pH为7。空气干燥过夜，得到半固体状粗产物(407g)，将其于1.1L乙酸乙酯/庚烷(体积比1∶10)中重结晶。产物经过滤分离(-8℃)，用1.6L冷(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(体积比1∶10)洗涤，空气干燥，得到339g(产率88％)βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙-醇，Mp＝71.5-73.0℃。如果需要，由母液中还可得到更多的产物。其他分析结果与方法1中所制备的化合物一致。

实施例2

2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的制备

方法1：

将2S-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇(200g，0.604mol)溶于三乙胺(300ml，2.15mol)，混合物冷却至12℃并以使温度保持在8-17℃的速度，加入三氧化硫/吡啶复合物(380g，2.39mol)的DMSO(1.6L)溶液(加入时间-1.0小时)。于室温氮气氛下，将溶液搅拌1.5小时，此时，TLC分析(33％乙酸乙酯/己烷，硅胶)表明反应已完成。用冰水将反应混合物冷却并于45分钟内用1.6L冷水(10-15℃)使反应中止。所得溶液用乙酸乙酯(2.0L)萃取，用5％柠檬酸(2.0L)和盐水(2.2L)洗涤，MgSO₄(280g)干燥并过滤。于35-40℃在旋转蒸发仪上除去溶剂，然后真空干燥，得到198.8g2S-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛，浅黄色油状物(99.9％)。无需进一步纯化，所得粗产物的纯度足以直接用于下步反应。所述化合物的分析数据与文献中公开的相一致。

[α]_D ²⁵＝-92.9°(c1.87，CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)_，2.94和3.15(ABX-系统，

2H，J_AB＝13.9Hz，J_AX＝7.3Hz和J_BX＝6.2Hz)，3.56

(t，1H，7.1Hz)，3.69和3.82(AB-系统，4H，J_AB＝13.7

Hz)，7.25(m，15H)和9.72(s，1H)；HRMS计算值

(M+1)C₂₃H₂₄NO 330.450，实测值：330.1836.元素分析C₂₃H₂₃ON：

计算值：C，83.86；H，7.04；N，4.25.实测值：C，83.64；H，

7.42；N，4.19.

HPLC手性固定相：(S，S)Prikle-Whelk-O1柱(250×4.6mm I.D.)，

流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速：1.5ml/min，于210nm下用UV检测器进行检测。所需S-对映体的保留时间：8.75分钟，R-对映体的保留时间：10.62分钟。

方法2：

将草酰氯(8.4ml，0.096mol)的二氯甲烷(240ml)溶液冷却至-74℃，然后，以使温度保持在-74℃的速度缓慢地加入DMSO(12.0ml，0.155mol)的二氯甲烷(50ml)溶液(加入时间约1.25小时)。将混合物搅拌5分钟，随后加入βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇(0.074mol)的100ml二氯甲烷溶液(加入时间约20分钟，温度-75℃至-68℃)。于-78℃氮气氛下，将溶液搅拌35分钟。于10分钟内(温度-78℃至-68℃)加入三乙胺(41.2ml，0.295mol)，此时，沉淀出铵盐。将冷混合物搅拌30分钟，然后加入水(225ml)。将二氯甲烷层与水相分开并用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯和己烷稀释，然后过滤，进一步除去铵盐。将滤液浓缩，得到αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛。无需进一步纯化，将所得醛进行下步反应。

方法3：

向1.0g(3.0mmol)βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醇、0.531g(4.53mmol)的N-甲基吗啉、2.27g分子筛(4A)和9.1ml乙腈的混合物中加入53mg(0.15mmol)四丙基过钌酸铵(TPAP)。将混合物于室温下搅拌40分钟并减压浓缩。将残余物悬浮于15ml乙酸乙酯中，经硅胶层过滤。将滤液减压浓缩，得到含有约50％αS-2-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的产物，浅黄色油状物。

方法4：

向1.0g(3.02mmol)的βS-2-[二(苯甲基)氨基]苯-丙醇的9.0ml甲苯溶液中加入4.69mg(0.03mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基(TEMPO)、0.32g(3.11mmol)溴化钠、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水。将混合物冷却至0℃并于25分钟内缓慢地加入含有0.735g(8.75mmol)碳酸氢钠的2.87ml 5％家用漂白粉水溶液和8.53ml水。将混合物于0℃下搅拌60分钟，再加入两次漂白粉(每次1.44ml)后，搅拌10分钟。将两相混合物分离，水层用20ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用4.0ml含25mg碘化钾和水(4.0ml)的溶液、20ml10％硫代硫酸钠水溶液和盐水溶液洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到1.34g含少量所需产物醛，αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛的油状物粗品。

方法5：

除了用3.0当量三氧化硫吡啶复合物以外，按照本实施例方法1中所述相同方法，分离出αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛，产率可观。

实施例3

N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷的制备

方法1：

于氮气氛下，在不锈钢反应器中，将αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4ml，0.77mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液冷却至-30至-35℃(在较低的温度下例如-70℃时，也可顺利进行，但对于大规模生产来讲较高温度较易实现)。以使温度保持在低于-25℃的速度加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，365ml，0.58mol)，加完后，将混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。按下述方法加入试剂：(1)再加入氯碘甲烷(17ml)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(110ml)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复1次。(2)再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(55ml，0.088mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复5次。(3)再加入氯碘甲烷(8.5ml，0.11mol)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(37ml，0.059mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复1次。停止外部冷却，并于4-16小时内将混合物温热至环境温度，此时，TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明反应已经完成。将反应混合物冷却至10℃并用1452g 16％氯化铵溶液(通过将232g氯化铵溶于1220ml水制得)使反应中止，保持温度低于23℃。将混合物搅拌10分钟，分离有机层和水层。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并，合并的溶液用硫酸镁(220g)干燥，过滤并于65℃下在旋转蒸发仪上浓缩。将褐色油状残余物于70℃真空(0.8巴)下干燥1小时，得到222.8g粗产物。(所述粗产物重量＞100％。由于所述粗产物于硅胶上相对稳定，因此，所述粗产物无需进一步纯化可直接用于下步反应)。经核磁共振测定所述粗产物的非对映体的比为：(2S)/(2R)：86∶14。经tlc(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)分析可测得此混合物中次要和主要环氧化物非对映体的表征，Rf分别为0.29和0.32。如下所述，对经硅胶色谱法(3％乙酸乙酯/己烷)纯化获得的每种非对映体样品进行分析和进行表征分析：

N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)_2.49and2.51(AB-系统，1H，

J_AB＝2.82)，2.76和2.77(AB-系统，1H，J_AB＝4.03)，

2.83(m，2H)，2.99 & 3.03(AB-系统，1H，J_AB＝10.1Hz)，

3.15(m，1H)，3.73 & 3.84(AB-系统，4H，J_AB＝14.00)，

7.21(m，15H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)_139.55，

129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，

54.23，52.13，45.99，33.76；HRMS计算值C₂₄H₂₆NO(M+1)

344.477，实测值344.2003.

N，N，αS-三(苯甲基)-2R-环氧乙烷甲胺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)_2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，

2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-

系统，4H)，7.25(m，15H)

HPLC手性固定相：Prikle-Whelk-O1柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速：1.5ml/min，于210nm下用UV检测器检测。(8)的保留时间：9.38分钟，对映体(4)的保留时间：13.75分钟。

方法2：

于氮气氛下，将所述醛粗产物0.074mol和氯碘甲烷(7.0ml，0.096mol)的四氢呋喃(285ml)溶液冷却至-78℃，然后以使温度保持在-75℃的速度，加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(25ml，0.040mol)(加入时间约15分钟)。第一次加料后，再加入氯碘甲烷(1.6ml，0.022mol)，随后加入正丁基锂(23ml，0.037mol)，保持温度在-75℃。将混合物搅拌15分钟。于-75℃下，45分钟内，分别加入试剂氯碘甲烷(0.70ml，1.010mol)和正丁基锂(5ml，0.008mol)4次，然后除去冷却浴，于1.5小时内将溶液温热至22℃。将混合物倾入300ml氯化铵饱和水溶液中，分出四氢呋喃层，水相用乙酸乙酯(1×300ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到一褐色油状物(27.4g)。无需纯化，所述产物可直接用于下步反应。在随后的步骤中，可用重结晶方法将所需非对映体进行纯化。所述产物也可用色谱法进行纯化。

方法3：

于氮气氛下，在不锈钢反应器中，将αS-[二(苯甲基)氨基]苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴氯甲烷(46ml，0.71mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液冷却至-30至-35℃(在较低的温度下例如-70℃时，也可顺利进行，但对于大规模生产来讲较高温度较易实现)。以使温度保持在低于-25℃的速度加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，340ml，0.54mol)，加完后，将混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。按下述方法再加入试剂：(1)再加入溴氯甲烷(14ml)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(102ml)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复1次。(2)再加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(51ml，0.082mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复5次。(3)再加入溴氯甲烷(7ml，0.11mol)，随后于＜-25℃下加入正丁基锂(51ml，0.082mol)。加完后，混合物于-30至-35℃下搅拌10分钟。此过程重复1次。停止外部冷却，并于4-16小时内将混合物温热至环境温度，此时，TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明反应已经完成。将反应混合物冷却至10℃并用1452g 16％氯化铵溶液(通过将232g氯化铵溶于1220ml水制得)使反应中止，保持温度低于23℃。将混合物搅拌10分钟，分离有机层和水层。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并，合并的溶液用硫酸镁(220g)干燥，过滤并于65℃下在旋转蒸发仪上浓缩。将褐色油状残余物于70℃真空(0.8巴)下干燥1小时，得到222.8g粗产物。

方法4：

除了反应温度为-20℃以外，按照本实施例方法3中所述相同方法进行。得到比方法3产物纯度较低的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺非对映体混合物。

方法5：

除了反应温度为-70--78℃以外，按照本实施例方法3中所述相同方法进行。得到N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺非对映体混合物，无需纯化，将其直接用于下步反应。

方法6：

除了于-30至-35℃下继续加入溴氯甲烷和正丁基锂以外，按照本实施例方法3所述相同方法进行。如本实施例方法3中所述进行反应和处理后，分离出所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺，进行产率和纯度对比。

方法7：

除了用二溴甲烷代替氯碘甲烷以外，按照本实施例方法2所述相同方法进行。如本实施例方法2中所述进行反应和处理后，分离出所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。

实施例4

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺的制备

于2分钟内，向N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷粗产物(388.5g，1.13mol)的异丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)溶液中加入异丁基胺(1.7kg，23.1mol)。反应温度由25℃升至30℃。将溶液加热至82℃并于此温度下搅拌1.5小时。于65℃下将此温热的溶液减压浓缩，将褐色油状残余物转移至3-L烧瓶中并真空(0.8mmHg)干燥16小时，得到450g 3S-[N，N-二(苯甲基)氨基-4-苯基丁-2R-醇油状粗产物。

将少量粗产物样品进行硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需主要的非对映体产物的分析样品。Tlc分析：硅胶，40％乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.28；HPLC分析：ultrasphere ODS柱，25％三乙胺-/磷酸盐缓冲液pH 3-乙腈，流速为1ml/min，UV检测器；保留时间为7.49分钟；HRMSC₂₈H₂₇N₂O(M+1)计算值：417.616，实测值：417.2887。将少量粗产物样品进行硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，也可得到所需次要的非对映体产物3S-[N，N-二(苯甲基)氨基]1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇的分析样品。

实施例5

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·草酸盐的制备

于15分钟内，向草酸(8.08g，89.72mmol)的甲醇(76ml)溶液中加入3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇{39.68g，其含有约25.44g(61.06mmol)3(S)，2(R)异构体和约4.49g(10.78mmol)3(S)，2(S)异构体}的乙酸乙酯(90ml)溶液。将混合物于室温下搅拌约2小时。过滤分离出固体，用乙酸乙酯( 2×20ml)洗涤并真空干燥约1小时，得到21.86g(异构体回收率为70.7％)97％非对映体纯的盐(以HPLC峰面积为基准)。HPLC分析：Vydec-肽/蛋白质C18柱，UV检测器254nm，流速2ml/min，梯度液{A＝0.05％三氟乙酸水溶液，B＝0.05％三氟乙酸乙腈溶液，0分钟，75％A/25％B，30分钟，10％A/90％B，35分钟，10％A/90％B，37分钟，75％A/25％B}；保留时间10.68分钟(3(S)，2(R)异构体)和9.73分钟(3(S)，2(S)异构体)。Mp＝174.99℃；微量分析：计算值：C71.05％，H7.50％，N5.53％；

实测值：C71.71％，H7.75％，N5.39％。

另一种可供选择的方法是，将草酸二水合物(119g，0.94mol)加入到装有机械搅拌器和滴液管的5000ml圆底烧瓶中，加入甲醇(1000ml)并将混合物进行搅拌，直至全部溶解。于20分钟内，加入3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物的乙酸乙酯溶液(1800ml，0.212g氨基醇异构体/ml，0.9160mol)，将混合物搅拌18小时，分6份于400G下离心分离固体产物，每份用125ml乙酸乙酯洗涤。然后，收集所述盐并于1托下干燥过夜，得到336.3g产物(以总氨基醇为基准，产率为71％)。HPLC/MS(电喷)与所需产物相一致(m/z 417[M+H]⁺)。

另一种可供选择的方法是，将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(5g)溶于甲基叔丁基醚(MTBE)(10ml)中并加入草酸(1g)的甲醇(4ml)溶液。将混合物搅拌约2小时，将所得固体过滤，用冷MTBE洗涤并干燥，得到2.1g非对映体纯度约为98.9％的白色固体(以HPLC峰面积为基准)。

实施例6

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·乙酸盐的制备

向3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物的甲基叔丁基醚(MTBE)溶液(45ml，1.1g氨基醇异构体/ml)中滴加乙酸(6.9ml)，将混合物于室温下搅拌约1小时。真空蒸除溶剂，得到一褐色油状非对映体纯度约为85％的粗产物(以HPLC峰面积为基准)。将褐色油状物按如下步骤进行结晶：加热下将0.2g所述油状物溶于第一溶剂中，得到一澄清溶液，加入第二溶剂，直至溶液变浑浊，将混合物再加热至澄清，用非对映体纯度约为99％的粗产物进行接种，冷却至室温，然后于冰箱中静置过夜。将结晶过滤，用第二种溶剂洗涤并干燥。由HPLC峰面积计算结晶的非对映体纯度。所得结果如表1所示。

表1

第一种溶液	第二种溶液	溶剂比	回收重量(g)	非对映体纯度(％)
第一种溶液	第二种溶液	溶剂比	回收重量(g)	非对映体纯度(％)	MTBE	庚烷	1∶10	0.13	98.3
MTBE	己烷	1∶10	0.03	99.6	MTBE	庚烷	1∶10	0.13	98.3
MTBE	己烷	1∶10	0.03	99.6	甲醇	水	1∶1.5	0.05	99.5
甲苯	庚烷	1∶10	0.14	98.7	甲醇	水	1∶1.5	0.05	99.5
甲苯	庚烷	1∶10	0.14	98.7	甲苯	己烷	1∶10	0.10	99.7

另一种可供选择的方法是，将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(50.0g，其含有约30.06g(76.95mmol)3(S)，2(R)异构体和约5.66g(13.58mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于甲基叔丁基醚(45.0ml)，于约10分钟内向此溶液中加入乙酸(6.90ml，120.6mmol)。将混合物于室温下搅拌约1小时并减压浓缩。油状残余物于甲基叔丁基醚(32ml)和庚烷(320ml)中进行重结晶纯化。过滤分离出固体，用冷庚烷洗涤并真空干燥约1小时，得到21.34g(异构体回收率为58.2％)非对映体纯度为96％的一乙酸盐(以HPLC峰面积为基准)。Mp＝105-106℃；微量分析：计算值：C75.53％，H8.39％，N5.87％；实测值：C75.05％，H8.75％，N5.71％。

实施例7

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·L-酒石酸盐的制备

将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(10.48g，其含有约6.72g(16.13mmol) 3(S)，2(R)异构体和约1.19g(2.85mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(10.0ml)，于约5分钟内向此溶液中加入L-酒石酸(2.85g，19mmol)的甲醇(5.0ml)溶液。将混合物于室温下搅拌约10分钟并减压浓缩。向油状残余物中加入甲基叔丁基醚(20.0ml)并将混合物于室温下搅拌约1小时。过滤分离出固体，得到7.50g盐粗产物。于室温下，将所述盐粗产物于乙酸乙酯和庚烷中进行重结晶纯化，得到4.13g(异构体回收率为45.2％)非对映体纯度为95％的L-酒石酸盐(以HPLC峰面积为基准)。微量分析：计算值：C67.76％，H7.41％，N4.94％；实测值：C70.06％，H7.47％，N5.07％。

实施例8

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·二盐酸盐的制备

将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(10.0g，其含有约6.41g(15.39mmol)3(S)，2(R)异构体和约1.13g(2.72mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(20.0ml)，于约5分钟内向此溶液中加入盐酸溶液(20ml，6.0N)。将混合物于室温下搅拌约1小时并减压浓缩。于0℃下，将残余物于乙醇重结晶，得到3.20g(异构体回收率为42.7％)非对映体纯度为98％的二盐酸盐(以HPLC峰面积为基准)。微量分析：计算值：C68.64％，H7.76％，N5.72％；实测值：C68.79％，H8.07％，N5.55％。

实施例9

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·甲苯磺酸盐的制备

将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(5.0g，其含有约3.18g(7.63mmol)3(S)，2(R)异构体和约0.56g(1.35mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于甲基叔丁基醚(10.0ml)，于约5分钟内向此溶液中加入甲苯磺酸(2.28g，12mmol)D的甲基叔丁基醚(2.0ml)溶液。将混合物于室温下搅拌约2小时并减压浓缩。于0℃下，将残余物于甲基叔丁基醚和庚烷中重结晶，过滤，用冷庚烷洗涤并真空干燥，得到1.85g(异构体回收率为40.0％)非对映体纯度为97％的一甲苯磺酸盐(以HPLC峰面积为基准)。

实施例10

N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基] -N-异丁基胺·甲磺酸盐的制备

将3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇粗产物(10.68g，其含有约6.85g(16.44mmol)3(S)，2(R)异构体和约1.21g(2.90mmol)3(S)，2(S)异构体}溶于四氢呋喃(10.0ml)，向此溶液中加入甲磺酸(1.25ml，19.26mmol)。将混合物于室温下搅拌约2小时并减压浓缩。于0℃下，将油状残余物于甲醇和水中重结晶，过滤，用冷甲醇/水(1∶4)洗涤并真空干燥，得到2.40g(异构体回收率为28.5％)非对映体纯度为98％的一甲磺酸盐(以HPLC峰面积为基准)。

实施例11

N-苄基-L-苯丙氨醇的制备

方法1：

于惰性气氛下，将L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶于375ml甲醇，加入35.52g(0.592mol)冰醋酸和50ml甲醇，随后加入62.83g(0.592mol)苯甲醛的100ml甲醇溶液。将混合物冷却至约15℃，于约40分钟内加入134.6g(2.14mol)氰基硼氢化钠的700ml甲醇溶液，保持温度在15℃至25℃之间。将混合物于室温下搅拌18小时，将混合物减压浓缩并于1L 2M氢氧化铵溶液和2L乙醚之间配分。乙醚层用1L 1M氢氧化铵溶液洗涤，用500ml水洗涤两次，用500ml盐水洗涤并用硫酸镁干燥1小时。将乙醚层过滤，减压浓缩并将粗固体产物于110ml乙酸乙酯和1.3L己烷中重结晶，得到115g(产率为81％)白色固体状N-苄基-L-苯丙氨醇。

方法2：

于惰性气氛下，在Parr摇动器中将L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59(33.83mmol)苯甲醛溶于55ml 3A乙醇中并将混合物温热至60℃2.7小时。将混合物冷却至约25℃，加入0.99g 5％钯/碳并将混合物于氢气压为60psi和40℃下氢化10小时。滤除催化剂，将产物减压浓缩，固体粗产物于150ml庚烷中重结晶，得到3.83g(产率为48％)白色固体状N-苄基-L-苯丙氨醇。

实施例12

N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的制备

将N-苄基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶于3ml三乙胺和27ml甲醇中并加入5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁基酯，将混合物温热至60℃35分钟并减压浓缩。将残余物溶于150ml乙酸乙酯并用10ml冷(0-5℃)稀盐酸(pH 2.5-3)、15ml水和10ml盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。油状粗产物经硅胶色谱法(用乙酸乙酯∶己烷12∶3作洗脱剂)纯化，得到3.98g(产率为97％)无色油状物。

实施例13

N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的制备

方法1：

向0.32g(0.94mmol)的N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的2.8ml甲苯溶液中加入2.4mg(0.015mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基(TEMPO)、0.1g(0.97mmol)溴化钠、2.8ml乙酸乙酯和0.34ml水。将混合物冷却至0℃并于30分钟内缓慢地加入含有0.23g(3.0ml，2.735mmol)碳酸氢钠的4.2ml 5％家用漂白粉水溶液。将混合物于0℃下搅拌10分钟，再加入3次漂白粉(每次0.4ml)后，搅拌10分钟，每次加入后，所有原料均被消耗掉。将两相混合物分离，水层用8ml甲苯萃取两次。合并的有机层用1.25ml含0.075g碘化钾、硫酸氢钠(0.125g)和水(1.1ml)的溶液、1.25ml 10％硫代硫酸钠水溶液、1.25ml pH7磷酸盐缓冲液和1.5ml盐水溶液洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到0.32g(产率为100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。

方法2：

于10℃下，向2.38g(6.98mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的3.8ml(27.2mmol)三乙胺溶液中加入4.33g(27.2mmol)三氧化硫吡啶复合物的17ml二甲亚砜溶液，将混合物温热至室温并搅拌1小时。加入水(16ml)并将混合物用20ml乙酸乙酯萃取，有机层用20ml 5％柠檬酸、20ml水、20ml盐水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到2.37g(产率为100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。

实施例14

3(S)-[N-(叔丁氧羰基)-N-苄基氨基]-1，2-(S)-环氧-4- 苯基丁烷的制备

方法1：

将2.5g(7.37mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛和0.72ml氯碘甲烷的35mlTHF溶液冷却至-78℃，缓慢地加入4.64ml正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，7.42mmol)，保持温度低于-70℃。将混合物于-70至-75℃之间搅拌10分钟，随后再加入两份0.22ml氯碘甲烷和1.4ml正丁基锂，每次加料后，将混合物于-70至-75℃之间搅拌10分钟。随后再加入4份0.11ml氯碘甲烷和0.7ml正丁基锂，每次加料后，将混合物于-70至-75℃之间搅拌10分钟。将混合物温热至室温3.5小时，于低于5℃下，用24ml冰冷却的水使产物中止。将两相层分离，水层用30ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用10ml水洗涤3次，然后用10ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2.8g黄色油状粗产物。此油状粗产物(产率＞100％)是非对映体环氧化物N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。无需纯化，此混合物粗产物可直接用于下步反应。

方法2：

向2.92g(13.28mmol)三甲基氧化锍碘化物的45ml乙腈悬浮液中加入1.49g(13.28mmol)叔丁醇钾，加入3.0g(8.85mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的18ml乙腈溶液并将混合物于室温下搅拌1小时。混合物用150ml水稀释并用200ml乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并并用100ml水、50ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3.0g黄色油状粗产物。将所述粗产物经硅胶色谱法(用乙酸乙酯/己烷：1∶8作洗脱剂)纯化，得到1.02g(产率为32.7％)所述两个非对映体N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。

方法3：

向0.90g(4.42mmol)三甲基氧化锍碘化物的18ml乙腈悬浮液中加入0.495g(4.42mmol)叔丁醇钾，加入1.0g(2.95mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的7ml乙腈溶液并将混合物于室温下搅拌1小时。混合物用80ml水稀释并用80ml乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并并用100ml水、30ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1.04g黄色油状粗产物。所述粗产物为所述两个非对映体N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。

实施例15

3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基) 氨基-4-苯基丁-2R-醇的制备

向500mg(1.42mmol)所述环氧化物粗产物(所述两个非对映体N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物)的.98ml异丙醇溶液中加入O.71ml(7.14mmol)异丁基胺。将所述混合物温热至85℃-90℃回流1.5小时，将混合物减压浓缩，油状产物经硅胶色谱法(用氯仿∶甲醇，100∶6作洗脱剂)纯化，得到330mg无色油状3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(产率为54.5％)。还可分离出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。当用纯化的N，αS-二(苯甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺作原料，经色谱法纯化后，可分离出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，产率为86％。

实施例16

3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的制备

于O℃下，向1g(3.39mmol)2S-(N-叔丁氧羰基)氨基-1S-羟基-3-苯基丁酸(由Nippon Kayaku，Japan市售获得)的50mlTHF溶液中加入50ml硼烷-THF复合物(液体，1.0M THF溶液)，保持温度低于5℃。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时，将混合物冷却至0℃并缓慢地加入20ml水，以除去过量的BH₃并使混合物中止反应，保持温度低于12℃。将中止反应的混合物搅拌20分钟并减压浓缩。产物混合物用60ml乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并并用20ml水、25ml饱和氯化钠溶液洗涤并减压浓缩，得到1.1g油状粗产物。将所述粗产物经硅胶色谱法(用氯仿/甲醇，10∶6作洗脱剂)纯化，得到900mg(产率为94.4％)白色固体状3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇。

实施例17

甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基酯的制备

于7℃下，向744.8mg(2.65mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的13ml吡啶溶液中一次加入914mg甲苯磺酰氯，将混合物于0℃-5℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入6.5ml乙酸乙酯和15ml 5％碳酸氢钠水溶液的混合物并搅拌5分钟。产物混合物用50ml乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并并用15ml水、10ml饱和氯化钠溶液洗涤并减压浓缩，得到1.1g黄色大块固体。将所述粗产物经硅胶色谱法(用乙酸乙酯/己烷1∶3作洗脱剂)纯化，得到850mg(产率为74％)白色固体状甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基酯。

实施例18

3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁 -2R-醇的制备

向90mg(0.207mmol)甲苯磺酸3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基酯的0.143ml异丙醇和0.5ml甲苯溶液中加入0.103ml(1.034mmol)异丁基胺，将混合物温热至80-85℃并搅拌1.5小时。将产物混合物于40-50℃下减压浓缩并经硅胶色谱法(用氯仿/甲醇10∶1作洗脱剂)纯化，得到54.9mg(产率为76.8％)白色固体状3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。

实施例19

N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺的制备

步骤A：

于-2℃下100分钟内，向75.0g(0.226mol)N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的807ml甲醇和807ml四氢呋喃混合物溶液中加入13.17g(0.348mol，1.54当量)硼氢化钠固体。于40℃下减压蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(约1L)，溶液依次用1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并过滤后，减压蒸除溶剂。向所得油状物中加入己烷(约1L)并于搅拌下将混合物温热至60℃。冷却至室温后，收集固体并用2L己烷洗涤，所得固体于热乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到32.3g(产率为43％)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇，mp150-151℃和M+Li⁺＝340。

步骤B：

室温下，向6.52g(0.116mol，1.2当量)氢氧化钾的968ml无水乙醇溶液中加入32.3g(0.097mol)N-CBZ-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。搅拌15分钟后，减压蒸除溶剂并将固体溶于二氯甲烷。用水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤并洗涤，得到27.9g白色固体。于热乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到22.3g(产率为77％)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃和MH⁺298。

步骤C：

将N-苄氧羰基3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(1.00g，3.36mmol)和异丁基胺(4.90g，67.2mmol，20当量)的10ml异丙醇溶液加热回流1.5小时，将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倾入搅拌下的100ml己烷中，此后产物于溶液中结晶出。过滤分离产物并空气干燥，得到1.18g，95％N-[[3(S)-苯甲基氨基甲酰基)氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]N-[(2-甲基丙基)]胺，C₂₂H₃₀N₂O₃，mp108.0-109.5℃，MH⁺m/z＝371。

实施例20

[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基) 丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制备

由N[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]N-异戊基胺(1.47g，3.8mmol)、三乙胺(528μl，3.8mmol)和苯磺酰氯(483μl，3.8mmol)反应，可获得[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯。用含1％乙醇的氯仿洗脱，经硅胶柱色谱纯化，得到纯产物。元素分析C₂₉H₃₆N₂O₅S：计算值：C，66.39；H，6.92；N，5.34。实测值：C，66.37；H，6.93；N，5.26。

实施例21

2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S- (苯甲基)丙胺的制备

步骤A：氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

向4.0g(10.8mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺的50ml无水二氯甲烷溶液中加入4.5ml(3.27g，32.4mmol)三乙胺。将溶液冷却至0℃并加入2.63g(11.9mmol)4-硝基苯磺酰氯，于0℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到5.9g粗产物。将其于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4.7g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1 S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯，m/e＝556(M+H)。

步骤B：2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于35psi氢气压下，用1.5g 10％钯-碳催化剂将3.0g(5.4mmol)氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的20ml乙酸乙酯溶液氢化3.5小时。滤除催化剂并将溶液浓缩，得到2.05g所需2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺，m/e＝392(M+H)。

实施例22

2R-羟基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S- (苯甲基)丙胺的制备

步骤A：氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

向1.1g(3.0mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺的15ml无水二氯甲烷溶液中加入1.3ml(0.94g，9.3mmol)三乙胺。将溶液冷却至0℃并加入0.67g(3.0mmol)3-硝基苯磺酰氯，于0℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到1.74g粗产物。将其于乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.40g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯，m/e＝562(M+Li)。

步骤B：[2R-羟基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于40psi氢气压下，用0.70g 10％钯-碳催化剂将1.33g(2.5mmol)氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的40ml 1∶1甲醇/四氢呋喃溶液氢化1.5小时。滤除催化剂并将溶液浓缩，得到0.87g所需[2R-羟基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。

实施例23

2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基) 氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

步骤A：5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯的制备

于0℃氮气氛下，向3.35g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.18g亚硫酰氯，其间有固体生成。搅拌15分钟后，加入4.69g 2，3-二氢苯并呋喃并将混合物于100℃下加热2小时。将反应冷却，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得粗产物。将其于乙酸乙酯中重结晶，得到2.45g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯。

步骤B：氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

向1.11g(3.0mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺的20ml无水二氯甲烷溶液中加入1.3ml(0.94g，9.3mmol)三乙胺。将溶液冷却至0℃并加入0.66g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯，于0℃下搅拌15分钟，然后于室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到1.62g粗产物。将其于乙醚中重结晶，得到1.17g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯。

步骤C：[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于50psi氢气压下，用0.99g 10％钯-碳催化剂将2.86g氨基甲酸，[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的30ml四氢呋喃溶液氢化16小时。滤除催化剂并将滤液浓缩，得到1.99g所需[2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。

实施例24

N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N¹-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺的制备

向7.51g(20.3mmol)N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-2-甲基丙胺的67ml无水四氢呋喃溶液中加入2.25g(22.3mmol)三乙胺。冷却至0℃后，加入4.4g(20.3mmol)二碳酸二叔丁基酯并于室温下继续搅拌21小时。真空除去挥发物，加入乙酸乙酯，然后用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到9.6g粗产物。用30％乙酸乙酯/己烷在硅胶上进行色谱纯化，得到8.2g纯N-[[3S-(苯甲基氨甲酰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基]-1-[(2-甲基丙基)氨基-2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]丁烷，质谱m/e＝477(M+Li)。

实施例25

N¹-[2R-羟基-3-[N²-(3-甲基-丁基)-N²-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备

步骤A：

向N-CBZ-L-叔-亮氨酸(450mg，1.7mmol)和N-羟基苯并三唑(260mg，1.7mmol)的DMF(10ml)溶液中加入EDC(307mg，1.6mmol)，将溶液于室温下搅拌60分钟，然后加入2R-羟基-3-[N-(3-甲基丁基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(585mg，1.5mmol)的DMF(2ml)溶液，将反应于室温下搅拌16小时，然后倾入50％饱和碳酸氢钠溶液(200ml)中。水溶液混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并的乙酸乙酯层用水(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到一油状物，将其用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱于硅胶(50g)上进行色谱纯化，得到固体状[1S-[[[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯。元素分析C₃₅H₄₇N₃₀ ₆S：计算值：C，65.91；H，7.43；N，6.59。实测值：C，65.42；H，7.24；N，6.55。

步骤B：

用10％钯/碳将[1S-[[[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸苯甲基酯(200mg，0.31mmol)的甲醇(15ml)溶液氢化2小时。反应经硅藻土过滤并浓缩，得一油状物。

实施例26

N¹-[2R-羟基-3-[N²-(2-甲基丁基)-N²-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备

步骤A：

向2R-羟基-3-[N-(3-甲基丁基)-N-(苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(2.79g，7.1mmol)的27ml二噁烷溶液中加入(2.3g，7.1mmol)N-叔丁基羰基-L-异亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯并将反应于氮气氛下搅拌16小时。将反应真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用硫酸氢钾(5％水溶液)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.3g粗产物，将其用3∶1乙酸乙酯∶己烷进行色谱纯化，得到3.05g，产率为72％的戊酰胺，2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3-甲基-。

步骤B：

将步骤A所得产物(3.05g，5.0mmol)溶于20ml 4N HCl的二噁烷溶液中并于氮气氛下搅拌1.5小时。将产物真空浓缩，用乙醚洗涤。将盐酸盐粗产物于1mmHg下抽干，得到2.54g盐酸盐形式的产物。

实施例27

N¹-[2R-羟基-3-[N²-(2-甲基丙基)-N²-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺的制备

步骤A：

向2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.70g，4.18mmol)40ml二氯甲烷溶液中加入N-苄酯基-L-异亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.51g，4.18mmol)并于氮气氛下将溶液搅拌16小时。将反应物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用5％KHSO₄水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.47g粗产物。此产物经硅胶色谱法纯化，用12∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到2.3g(产率为84％)2S-[(苄酯基)氨基]-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺。

步骤B：

将步骤A所得产物(1.18g，1.8mmol)溶于50ml甲醇，向其中加入250ml10％钯/碳，同时通入氮气流。悬浮液用50psi氢气氢化20小时，反应物用氮气清洗并经硅藻土过滤，真空浓缩，得到935mg 2S-(氨基)-N-[2R-羟基-3-[(3-甲基丙基)(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基戊酰胺，无需进一步纯化，直接使用。

实施例28

氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

将氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯0.30g(0.571mmol)加入到充分混合的无水硫酸铜(1.20g)和硫代氰酸钾(1.50g)的粉末中，随后加入无水甲醇(6ml)并将所得深褐色悬浮液回流加热2小时。将反应混合物过滤，滤液用水(5ml)稀释并回流加热。向反应混合物中加入乙醇，冷却并过滤。将滤液浓缩，得到一残余物，将其进行色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷80∶20)，得到0.26g(78％)固体状所需化合物。

实施例29

氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基) 氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

方法1：

将氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯(0.25g，0.429mmol)加入到亚硝酸异戊基酯(0.116ml，0.858mmol)的二噁烷(5ml)溶液中并将混合物于85℃下加热。停止放出氮气后，将反应混合物浓缩并将残余物经色谱法(己烷∶乙酸乙酯5∶3)纯化，得到0.130g(53％)固体状所需产物。

方法2：

向于乙酸乙酯(100ml)中的苯并噻唑-6-磺酰氯粗品中加入N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺(1.03g，2.78mmol)，随后加入N-甲基吗啉(4ml)。于室温下搅拌18小时后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用柠檬酸(5％，100ml)、碳酸氢钠(饱和溶液，100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将残余物进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到0.340g(23％)所需产物。

实施例30

和

氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯；和氨基甲酸，2R -羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-7-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的制备

将氨基甲酸，2R-羟基-3-[(3-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯0.36g(0.685mmol)加入到混合的无水硫酸铜(1.44g)和硫代氰酸钾(1.80g)的粉末中，随后加入无水甲醇(10mm)并将所得深褐色悬浮液回流加热2小时。将反应混合物过滤，滤液用水(5ml)稀释并回流加热。向反应混合物中加入乙醇，冷却并过滤。将滤液浓缩，得到一残余物，将其进行色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到0.18g(45％)固体状所述7-异构体。对所述色谱柱进行进一步洗脱(乙酸乙酯∶己烷3∶2)，得到0.80g(20％)固体状所述5-异构体。

实施例31

3S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇的制备

步骤A：N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇

于100分钟内，向N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮(75g，0.2mol)的800ml甲基和800ml四氢呋喃混合物溶液中加入硼氢化钠(13.17g，0.348mol，1.54当量)。将溶液于室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶于1000ml乙酸乙酯并用1N KHSO₄、饱和NaHCO₃水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。于60℃下将粗产物溶于1000ml己烷并令其冷却至室温，此时，有结晶生成，过滤分离出结晶并用充足量的己烷洗涤。然后将此固体于热乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到32.3g 43％N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇，mp150-151℃，FAB MS：MLi^-＝340。

步骤B：3(S)-[N-(苄氧羰基)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷

将氢氧化钾(6.52g，0.116mol，1.2当量)的970ml无水乙醇溶液用N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇(32.3g，0.097mol)处理，将此溶液于室温下搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到一白色固体。将所述固体溶于二氯甲烷并用水洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到一白色固体。将此固体于己烷和乙酸乙酯中结晶，得到22.3g，77％3(S)-[N-(苄氧羰基)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷，mp102-103℃，FAB MS：MH⁺＝298。

步骤C：N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]N-异丁基胺

将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(50.0g，0.168mol)和异丁基胺(246g，3.24mol，20当量)的650ml异丙醇溶液回流加热1.25小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倾入1L搅拌下的己烷中，此时，由溶液中结晶出产物。过滤分离出产物并空气干燥，得到57.56g，92％N[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺，mp 108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。

步骤D：[2(R)-羟基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯

将由步骤C获得的胺(936.5mg，2.53mmol) 和三乙胺(288.5mg，2.85mmol)溶于20ml二氯甲烷并用4-甲氧基苯磺酰氯(461mg，2.61mmol)处理。将溶液于室温下搅拌16小时并真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯并将此溶液用1N KHSO₄、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到1.234g澄清油状物。将此油状物于乙醚和己烷混合物中结晶，得到729.3mg，56.5％，mp95-99℃，FABMS：MH⁺＝511。

步骤E：3S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇

于室温40psig下，用50mg10％钯/碳将步骤D所得[2(R)-羟基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯(671.1mg，1.31mmol)的10ml甲醇溶液氢化15小时。经硅藻土过滤除去结晶并将滤液浓缩，得到白色泡沫状物，474.5mg，96％，FAB MS：MH⁺＝377。

实施例32

1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备

方法1：

于0℃氮气氛下，向4.25g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.84g亚硫酰氯，其间有固体生成。搅拌15分钟后，加入6.45gl，3-苯并二氧杂环戊烯，并将混合物于100℃下搅拌2小时。将反应冷却，倾入冰水，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.32g黑色油状粗产物。将其于硅胶上用20％二氨甲烷/己烷进行色谱纯化，得到1.9g(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯。

方法2：

向装有机械搅拌器、冷凝管、加热罩和压力调节滴液漏斗的22升圆底烧瓶中加入三氧化硫DMF复合物(2778g，18.1mol)。然后加入二氯乙烷(4升)并开始搅拌，经滴液漏斗于5分钟内加入1，3-苯并二氧杂环戊烯(1905g，15.6mol)，然后将温度升至75℃，持续22小时(NMR显示，9小时后反应完成)。将反应冷却至26℃并以使温度低于40℃的速度加入草酰氯(2290g，18.1mol)(1.5小时)，将混合物加热至67℃5小时，随后用冰浴冷却至16℃。以使温度低于20℃的速度用水(51)使反应中止，加完水后，将混合物搅拌10分钟。分层，有机层再用水(51)洗涤两次。有机层用硫酸镁(500g)干燥并过滤除去干燥剂。于50℃下真空除去溶剂，将所得温热液体冷却，此时，有固体开始生成。1小时后，固体用己烷(400ml)洗涤，过滤并干燥，得到所需的磺酰氯(2823g)。将己烷洗液浓缩，所得固体用400ml己烷洗涤，得到另外一些磺酰氯(464g)。总产量为3287g(以1，3-苯并二氧杂环戊烯为基准，产率为95.5％)。

方法3：

按照本文参考文献EP 583960中所述方法，制得1，4-苯并二氧杂环己烷-6-磺酰氯。

实施例33

1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的制备

方法1：

向装有机械搅拌器的5000ml三口瓶中加入N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·草酸盐(354.7g，0.7mol)和1，4-二噁烷(2000ml)，然后加入碳酸钾(241.9g，1.75mol)的水(250ml)溶液。将所得非均相混合物于室温下搅拌2小时，随后于15分钟内加入溶于1，4-二噁烷中的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)，反应混合物于室温下搅拌18小时。向反应器中加入乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)并再继续搅拌1小时。分出水层并进一步用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用25％盐水溶液(500ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并将硫酸镁用乙酸乙酯(200ml)洗涤后，减压蒸除滤液中的溶剂，得到所需磺酰胺化合物，为黄色粘稠发泡油状物(440.2g，产率为105％)。HPLC/MS(电喷)(m/z601[M+H]⁺]。

实施例34

1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基-4-苯基-2(R)-丁醇·甲磺酸盐的制备

方法1：

将1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇粗品(6.2g，0.010mol)溶于甲醇(40ml)，然后向溶液中加入甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5ml)。将混合物加入到含有20％Pd(OH)₂/C(255mg，含水量50％)的500ml Parr氢化瓶中，将所述氢化瓶置于氢化器中并用氮气清洗5次，用氢气清洗5次，反应于35℃氢气压为63 PSI下进行18小时。再加入催化剂(125mg)，清洗后，所述氢化反应再进行20小时。混合物经硅藻土过滤，将其用甲醇(2×10ml)洗涤。减压除去约三分之一甲醇，剩余的甲醇于80托下与甲苯共沸蒸馏除去。加入每份15、10、10和10ml甲苯，产物由混合物中结晶出，过滤并用每份10ml甲苯洗涤两次。1托下将固体室温干燥6小时，得到胺盐(4.5g，84％)。HPLC/MS(电喷)与所需产物相一致(m/z 421[M+H]⁺)。

方法2：

步骤A：将N-[3(S)-[N，N-二(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺·草酸盐(2800g，5.53mol)和THF(4L)加入到装有机械搅拌器的22L圆底烧瓶中。将碳酸钾(1921g，13.9mol)溶于水(2.8L)并加入到所述THF浆状物中，然后将混合物搅拌1小时。将1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(1281g，5.8mol)溶于THF(1.4L)并于25分钟内加入到反应混合物中，再用200ml THF清洗加料漏斗。将反应搅拌14小时，然后加入水(4L)。将混合物搅拌30分钟，分层。除去有机层，水层用THF(500ml)萃取两次。合并的THF层用硫酸镁(500g)干燥1小时，然后将此溶液过滤，除去干燥剂并用于下步反应。

步骤B：向1-[N-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇粗产物的THF溶液中加入水(500ml)，随后加入甲磺酸(531g，5.5mol)。搅拌溶液，以确保混合完全并加入到5加仑高压釜中。在THF(500ml)辅助下向所述高压釜中加入Pearlman催化剂(200g 20％Pd(OH)₂/C/50％水)，反应器用氮气清洗四次，氢气清洗四次。反应器中通入60psig氢气并于450rpm下开始搅拌。16小时后，HPLC分析表明，仍有少量的一-苄基中间体存在。再加入催化剂(50g)，令反应进行过夜。然后将溶液经硅藻土(500g)过滤，除去催化剂并分5次减压浓缩。每次加入甲苯(500ml)，真空下共沸除去残留的水。将所得固体分成三份，每份用甲基叔丁基醚(2L)洗涤并过滤，于室温下低于1托真空烘箱中除去残留的溶剂，得到2714g所需盐。

如果需要，所述产物可经下述方法进行进一步纯化。将共500ml甲醇和170g上述步骤中所得产物回流加热，直至全部溶解。将溶液冷却，加入200ml异丙醇，然后加入1000-1300ml己烷，此时，沉淀出白色固体。冷却至0℃后，收集沉淀并用己烷洗涤，得到123g所需产物。经过此步骤后，原来为95∶5的醇非对映体混合物产物升高为99∶1所需非对映体。

实施例35

2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

步骤A：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制备

向3.19g(8.6mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁基胺的40ml无水二氯甲烷溶液中加入0.87g三乙胺。将溶液冷却至0℃并加入1.90g(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯，于0℃下搅拌15分钟，然后于室温下搅拌17小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。将其于乙醚/己烷中重结晶，得到4.77g纯2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯。

步骤B：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于50psi氢气压下，用1.1g 10％钯-碳将4.11g氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-，苯甲基酯的45ml四氢呋喃和25ml甲醇溶液氢化16小时。滤除催化剂并将滤液浓缩，得到1.82g所需2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺。

实施例36

苯并噻唑-6-磺酰氯的制备

步骤A：N-(4-磺酰胺基(sulfoamide)苯基)硫脲的制备

将对氨基苯磺酰胺(86g，0.5mol)、硫代氰酸铵(76.0g，0.5mol)和稀盐酸(1.5N，1L)的混合物进行机械搅拌并回流加热2小时。蒸除约200ml水并将反应混合物浓缩，得到一固体。将固体过滤并用冷水洗涤，空气干燥，得到67.5g(59％)白色粉末状所需产物。

步骤B：2-氨基-6-磺酰胺基苯并噻唑的制备

1小时内向N-(4-磺酰胺基苯基)-硫脲(27.72，0.120mol)的氯仿(800ml)悬浮液中加入于氯仿(200ml)中的溴(43.20g，0.27mol)，加完后，将反应混合物回流加热4.5小时。真空除去氯仿，残余物再与氯仿重复蒸馏。所得固体用水(600ml)处理，随后用氢氧化铵处理(使其呈碱性)，然后回流加热1小时。将冷却的反应混合物过滤，用水洗涤，空气干燥，得到22.0g(80％)白色粉末状所需产物。

步骤C：苯并噻唑-6-磺酸的制备

将2-氨基-6-磺酰胺基-苯并噻唑(10.0g，43.67mmol)的二噁烷(300ml)悬浮液回流加热。分两批向反应混合物中加入亚硝酸异戊基酯(24ml)，结果观察到，有气体剧烈放出(注意：在隔板前进行所述反应)，2小时后，在反应容器中沉积了红色沉淀。将反应混合物趁热过滤，固体用二噁烷洗涤并干燥。将固体于甲醇-水中重结晶，2天后有少量沉淀生成。滤出沉淀，将母液真空浓缩，得到浅红橙色固体状纯产物(8.0g，85％)。

步骤D：6-氯磺酰基苯并噻唑的制备

向苯并噻唑-6-磺酸(0.60g，2.79mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(4ml)，将反应混合物回流加热，向反应混合物中加入二甲基甲酰胺(5ml)，得到一澄清溶液。回流1.5小时后，真空除去溶剂，通过与二氯乙烷一起蒸发，除去过量的HCl和亚硫酰氯。

实施例37

N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基) 氨基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备

步骤A：N-[2R-羟基-3-[[(1，3苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

于0℃氮气氛下向118.8g(0.776mol) N-羟基苯并三唑和137.1g(0.52mol)N-苄酯基羰基-L-叔-亮氨酸的750ml无水DMF溶液中加入109.1g(0.57mol)EDC。于0℃下搅拌2小时后，事先用228ml(210g，2.08mol)4-甲基吗啉中和，然后加入273g(0.53mol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺甲磺酸盐的250ml无水DMF溶液，于0℃搅拌30分钟后，混合物于室温下搅拌18小时。于45℃下减压除去溶剂，加入1.5L乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到400g粗产物。用20％-50％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，将其分三批于Prep 2000 Chromatogram硅胶上进行色谱纯化，得到320g纯产物，m/e＝674(M+Li)，HPLC分析，纯度为98％。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备

于60psig氢气压室温下，在100g 4％钯/碳催化剂存在下，将312g上述所得Cbz化合物的1L四氢呋喃溶液氢化6小时，滤除催化剂并减压除去溶剂，得到240g所需化合物。

步骤C：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

向装有电磁搅拌棒和N₂入口的250ml圆底烧瓶中加入1.6g Cbz-L-脯氨酸(1.15当量)和40ml DMF，将混合物冷却至0℃并加入0.88g HoBt(1.5当量)和1.25g EDC(1.15当量)。反应于室温下搅拌40分钟，然后加入2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺和1.85ml N-甲基吗啉(3.0当量)的40ml DMF溶液，将反应搅拌过夜。将反应真空浓缩，残余物于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间配分。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到4.25g(95％)白色泡沫状物；RP HPLC表明，纯度＞97％。

步骤D：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺·盐酸盐的制备

向装有电磁搅拌棒的300ml Fischer-Porter容器中加入N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(1.15g)和10％Pd-C(湿)和150mlMeOH，将反应于50psi下氢化6小时，然后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到3.36g白色泡沫状物。将残余物溶于50ml CH₃CN并用0.96ml(2当量)浓HCl处理。将反应真空浓缩，得到一固体，用乙醚研制并过滤，得到3.1g所需纯产物。

实施例37A

步骤A：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

将实施例43中所得被二保护的化合物

溶于二噁烷/HCl并将其于室温下搅拌约2小时。除去溶剂并将残余物真空干燥，得到产物胺。

步骤B：将步骤A中所得胺残余物于乙酸乙酯中进行搅拌，加入实施例32中所得1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰氯，随后加入三乙胺，混合物于约室温下进行搅拌。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到产物。如果需要纯化，可将残余物进行色谱纯化。

步骤C：向装有电磁搅拌棒的300ml Fischer-Porter容器中加入N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺

(1.15g)和10％Pd-C(湿)和150ml MeOH，将反应于50psi下氢化6小时，然后经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到3.36g白色泡沫状物。将残余物溶于50ml CH₃CN并用0.96ml(2当量)浓HCl处理。将反应真空浓缩，得到一固体，用乙醚研制并过滤，得到3.1g所需纯产物。

实施例38

N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备

步骤A：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备

向N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸2.02g(8.74mmol)和2.00g(13.11mmol)N-羟基苯并三唑的17ml N，N-二甲基甲酰胺冷溶液中加入1.84g(9.61mmol)EDC并于0℃下搅拌1小时。向其中加入3.67g(8.74mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液并将溶液搅拌16小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯置换，用饱和碳酸氢钠溶液、5％柠檬酸和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6.1g粗产物，将其于硅胶上进行色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到4.3g(产率为78％)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐的制备

将N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺(4.29g，6.77mmol)溶于20ml 4N HCl的二噁烷溶液并搅拌20分钟。沉淀出的产物用乙醚洗涤两次，所得盐酸盐粗产物可直接用于下步反应。

实施例39

N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基) 氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备

步骤A：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备

将0.5g(2.2mM)N-CBZ-L-脯氨酸的10ml无水DMF溶液冷却至0℃，加入0.4g(2.8mM)HOBT和0.4g(2.2mM)EDC，20分钟后，除去冰浴并再继续搅拌40分钟。加入1.0g(1.9mM)N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3S-甲基戊酰胺·盐酸盐和0.6g(5.6mM)4-甲基吗啉的15ml无水DMF溶液并将混合物搅拌15小时。真空除去溶剂，残余物于150ml乙酸乙酯和50ml 5％硫酸氢钾溶液之间配分。分层，有机层用各50ml饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.5g粗产物。于硅胶上用70-80％乙酸乙酯/己烷进行闪式色谱纯化，得到1.3g(90％)白色固体状所需产物，m/e＝771(M+Li)。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(2S-吡咯烷基羰基)氨基]-3S-甲基戊酰胺的制备

向装有电磁搅拌棒的Fischer-Porter烧瓶中加入1.2g(1.5mM)步骤A中所得产物和25ml THF。于50psig氢气压室温下，在1g 10％钯/碳催化剂(50％水，重量比)存在下，将溶液氢化16小时。滤除催化剂，真空除去溶剂，得到0.9g粗产物。于硅胶上用1-4％甲醇/二氯甲烷进行闪式色谱纯化，得到0.8g(80％)所需产物，m/e＝637(M+H)。

实施例40

N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺的制备

步骤A：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺的制备

向装有电磁搅拌棒的250ml圆底烧瓶中加入N-Cbz-L-缬氨酸(4.22g，16.8mmol)和20ml DMF，将溶液冷却至0℃，加入HoBt(2.96，21.9mmol)和EDC(3.22g，16.8mmol)并搅拌1小时。然后将反应物加入到于30mlDMF中的N-甲基吗啉(1.7g，16.8mmol)和2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(7.55g，14.6mmol)中，反应于室温下搅拌过夜，然后真空浓缩并于乙酸乙酯和5％柠檬酸之间配分。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到10g粗产物。经制备HPLC(20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.8g(61％)所需化合物。

步骤B：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基丁酰胺的制备

向装有电磁搅拌棒的300ml Fisher-Porter容器中加入N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰胺(5.8g)、2.3g 10％Pd-C和75ml四氢呋喃，反应中加入50psi H₂并氢化过夜。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到4.4g白色泡沫状物，无需纯化，将其直接用于下步反应。

实施例41

N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲基磺酰基) 丙酰胺·盐酸盐的制备

步骤A：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺的制备

于0℃下将N-叔丁氧羰基-S-甲基-(L)-半胱氨酸(2.80g，11.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.92g，12.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.27g，11.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30.0ml)中一起混合10分钟，加入N-甲基吗啉(3.03g，33.0mmol)并将溶液于0℃下再搅拌10分钟。加入2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(5.00g，11.9mmol)，将溶液温热至室温并搅拌2小时。反应混合物倾入乙酸乙酯(500ml)中并用10％盐酸水溶液(3×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，经硅胶(50g)层渗滤，减压除去溶剂，得到白色固体状所需产物(7.13g，11.19mmol，产率为93％)；m/e计算值637；实测值(M+Li)644。

步骤B：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲基磺酰基)丙酰胺的制备

将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲硫基)丙酰胺(7.10g，11.1mmol)溶于甲醇(150ml)，于室温下1.5小时内，向所述溶液中滴加过硫酸氢钾试剂(20.8g，33.9mmol)的水(150ml)溶液，溶液变浑浊并且在加料过程中有沉淀生成。将反应再搅拌1小时，加入四氢呋喃(200ml)，再混合1小时后，将溶液倾入乙酸乙酯(1000ml)中，用水(3×200ml)洗涤，随后用盐水(2×300ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到灰白色固体状所需产物(5.75g，8.86mmol，产率为79％)；m/e计算值669；实测值(M+H)670。

步骤C：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺·盐酸盐的制备

室温下，将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(5.5g，8.20mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，向溶液中通入无水氯化氢气15分钟，溶液于室温下搅拌2小时并减压除去溶剂，得到白色固体状所需产物(4.91g，8.10mmol，产率为99％)；m/e计算值569；实测值(M+Li)576。

实施例42

N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺·盐酸盐的制备

步骤A：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺的制备

于室温下，将N-叔丁氧羰基-S-甲基-L-青霉胺二环己基胺盐(4.00g，9.00mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.69g，11.00mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.71g，9.00mmol)于二甲基甲酰胺(60.0ml)中-起混合，将非均相混合物搅拌1小时，加入2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(3.78g，9.00mmol)，将非均相混合物搅拌16小时。将溶液倾入乙酸乙酯(600ml)中并用10％乙酸水溶液(2×300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤，溶液用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。所需产物经闪式色谱纯化(硅胶，0-80％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫状所需产物(5.21g，7.83mmol，产率为87％)；m/e计算值665；实测值(M+Li)672。

步骤B：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺的制备

将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲硫基)丁酰胺(5.01g，7.53mmol)溶于四氢呋喃(250ml)，于室温下2小时内，向所述溶液中滴加过硫酸氢钾试剂^_(13.8g，22.6mmol)的水(250ml)溶液，溶液变浑浊并且在加料过程中有沉淀生成。将溶液倾入乙酸乙酯(500ml)中，用水(3×200ml)洗涤，随后用盐水(2×300ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到白色泡沫状所需产物(4.72g，6.77mmol，产率为89％)；m/e计算值697；实测值(M+Li)704。

步骤C：N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺·盐酸盐的制备

室温下，将N-[[2R-羟基-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺(4.51g，6.46mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，向溶液中通入无水氯化氢气30分钟，溶液于室温下搅拌1小时并真空除去溶剂，得到白色固体状所需产物(4.02g，6.35mmol，产率为99％)；m/e计算值697；实测值(M+Li)704。

实施例43

N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基] -1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

步骤A：N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N¹-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺的制备

室温下，将N-[3S-[N1-(苄氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(18.5g，50mmol)、BOC-ON(12.35g，50mmol)和三乙胺(7ml)的四氢呋喃(400ml)溶液搅拌18小时，然后真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(1L)并用氢氧化钠(5％，2×200ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后真空浓缩，得到23.5g(以定量产率)所需纯产物。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

于45psig氢气压下，在5％pd(C)催化剂存在下，将于乙醇中的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N¹-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺进行氢化，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N¹-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺。随后静置处理，将下述混合物于室温下搅拌1小时后，将胺粗产物(12.24g，36.42mmol)加入到DMF(300ml)中的N-苄酯基羰基-L-叔亮氨酸(9.67g，36.42mmol)、HOBT(4.92g，36.42mmol)和EDC(6.98g，36.42mmol)混合物中，将混合物再搅拌18小时。真空除去DMF，残余物溶于二氯甲烷(500ml)，用氢氧化钠(5％，2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥并浓缩，得到21g(定量)所需产物。

步骤C：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备

室温下，在Pd/C(10％，5g)存在下，将于甲醇(250ml)中的N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(20g，34.29mmol)进行氢化。滤除催化剂并将滤液浓缩，得到13.8g(90％)所需纯产物。

步骤D：N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[1-(苯基甲氧羰基)吡咯烷-2S-基羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

于约0℃氮气氛搅拌下，将Cbz-L-脯氨酸溶于DMF，加入羟基苯并三唑，镦后加入EDC，反应混合物于室温下进行搅拌，加入步骤C中所得胺并加入N-甲基-吗啉。将反应混合物胶板约1天，将反应真空浓缩，残余物于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间配分。有机层用5％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到下列化合物。

实施例44

2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸苯甲基酯的制备

向含有Et₃N(0.35ml，2.5mmol)的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(0.5g，1.35mmol)的CH₂Cl₂(5.0ml)溶液中加入1，4-苯并二氧杂环己烷-6-磺酰氯(0.34g，1.45mmol)并于0℃下搅拌30分钟。于室温下搅拌1小时后，反应混合物用CH₉Cl₂(20ml)稀释，用冷1N HCl(3×20ml)、水(2×20ml)、饱和NaHCO₃(2×20ml)和水(3×20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)

并减压浓缩。所得残余物用35％EtOAc的己烷溶液经闪式色谱法纯化，得到白色非晶形固体状所需产物，将其于MeOH中结晶，得到白色粉末(0.65g，产率为84％)：m.p.82-84℃，HRMS-FAB：C₃₀H₃₇N₂O₇S计算值：569.2321(MH⁺)，实测值：569.2323。

实施例45

[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)-(2-甲基丙基)氨基]-1S -(苯甲基)丙胺盐酸盐的制备

步骤A：[2R-羟基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备

将[2R-羟基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)-氨基]-1S-(苯甲基)丙胺3.7g(9.45mmol)和BOC-ON(2.33g，9.45mmol)和三乙胺(0.954g，9.45mmol)于四氢呋喃(60ml)中的混合物搅拌16小时并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(200ml)，用氢氧化钠(1N，100ml)和柠檬酸(5％，100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到1.18g(94％)白色固体状所需产物。

步骤B：[2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备

将[2R-羟基-3-[(4-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.12g，2.279mmol)加入到充分混合的无水硫酸铜(4.48g)和硫代氰酸钾(5.60g)的粉末中，随后加入无水甲醇(35ml)并将所得深褐色悬浮液回流加热2小时，反应混合物变成灰色。将反应混合物过滤，滤液用水(50ml)稀释并回流加热。向反应混合物中加入乙醇，冷却并过滤。将滤液浓缩，得一残余物，将其进行色谱纯化(乙酸乙酯；甲醇90∶10)，得到0.80g(78％)固体状脱保护化合物。用下述方法将其直接进行再保护；于室温下，将四氢呋喃(20ml)中的(2.25g，5.005mmol)BOC-ON(1.24g)和三乙胺(0.505g，5.005mmol)搅拌18小时，将反应混合物浓缩，残余物溶于二氯甲烷(200ml)并用氢氧化钠(1N，100ml)和柠檬酸(5％，100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到一残余物，将其进行色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶1)，得到1.8g(65％)固体状所需产物。

步骤C：[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备

将[2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.80g，3.2755mmol)加入到亚硝酸异戊基酯(0.88ml)的二噁烷(20ml)溶液中并将混合物于85℃下加热。停止释放氮气后，将反应混合物浓缩，残余物经色谱法(己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化，得到1.25g(78％)固体状所需产物。步骤D：[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺·盐酸盐的制备

将[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.25g，2.3385mmol)加入到二噁烷/HCl(4N，10ml)中并于室温下搅拌2小时，浓缩。用甲苯除去过量的HCl，得到1.0g(以定量的产率)所需产物。

实施例46

2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1 S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备

步骤A：2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备

向冷却的N-叔丁氧羰基-L-炔丙基甘氨酸(5.0g，23.4mmol)和4.7g(1.5当量)N-羟基苯并三唑的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.6g(23.4mmol)EDC并于0℃下搅拌1小时。向其中加入12.10g(23.4mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液并将溶液搅拌16小时。经旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯置换，并用饱和碳酸氢钠溶液、5％柠檬酸和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到13.3g粗产物，将其于乙醚∶乙酸乙酯中结晶，得到6.9g 2S-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺。

步骤B：2S-氨基-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]戊-4-炔酰胺的制备

将5.0g(8.12mmol)步骤A中所得产物溶于20ml 4N HCl的二噁烷溶液中并搅拌30分钟。沉淀出的产物用乙醚洗涤两次并将盐酸盐粗产物用于以后的反应中。

实施例47

N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基] -1S-(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺·二氢溴酸盐的制备

步骤A：N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[[(N-苄氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

室温下将N-苄氧羰基-叔丁基甘氨酸(2.0g，7.538mmol)、HOBT(1.02g，7.55mmol)和EDC(1.45g，7.55mmol)于DMF(20ml)中的混合物搅拌1小时，然后加入[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺盐酸盐(3.825g，7.54mmol)并继续搅拌18小时。真空除去DMF，残余物溶于二氯甲烷(500ml)并用柠檬酸(1N，100ml)、碳酸氢钠(100ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到4.69g(91％)纯的N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(N-苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-(氨基)-3，3-二甲基丁酰胺·二氢溴酸盐的制备

将N-[2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-[(N-苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.69g，6.89mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液用HBr(48％乙酸溶液，7.1ml)处理并将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残余物用乙醚洗涤数次，得到4.88g粉末状所需二氢溴酸盐产物：高分辨FAB-MS C₂₇H₃₈N₄O₄S₂计算值：547.2413，实测值：547.2429(M+H)。

实施例48

5-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑的制备

于0℃下，将2-甲酯基氨基-苯并咪唑(5.0g，0.026mol)的氯代磺酸(35.00ml)溶液搅拌30分钟，于室温下搅拌3小时。将所得黑色反应混合物倾入冰-水混合物(200ml)中并于室温下搅拌30分钟。将所得沉淀过滤并用冷水(500ml)洗涤。于干燥器中用NaOH颗粒将所述固体于高真空下干燥过夜，得到灰色粉末状5-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑(5.9g，78％)。¹H NMR(DMSO-d₆)d：3.89(s，3H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)。(德国专利DE 3826036)

实施例49

N-[2R-羟基-3-[N¹-[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制备

向冷却的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(5.0g，13.5mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三乙胺(5.95g，54.0mmol)，随后以固体形式分批加入5-氯磺酰基-2-甲酯基氨基-苯并咪唑(4.29g，14.85mmol)。反应混合物于0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌2.5小时，此时氨基醇反应完全。将混合物冷却并过滤，将滤液浓缩。所得残余物溶于EtOAc(200ml)，依次用冷5％柠檬酸(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和水(3×100ml)洗涤，然后干燥(Na₂S0₄)，浓缩并真空干燥。残余物用甲醇研制，冷却，过滤，用MeOH-EtOAc(1∶1，v/v)洗涤，于干燥器中干燥，得到浅褐色粉末状纯的N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(6.02g，72％)：FABMS m/z＝630(M+Li)；HRMS：C₃₁H₃₈N₅O₇S(M+H)计算值：624.2492，实测值：624.2488。

实施例50

2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于70℃氮气氛下，将N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.36g，0.58mmol)的2.5N甲醇KOH(2.00ml)溶液加热3小时。反应混合物用水(10ml)稀释并用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。所得残余物用10-90％CH₃CN/H₂O梯度液(30分钟)经反相HPLC纯化，流速为70ml/min。将适宜的流份合并并冷冻干燥，得到白色粉末状纯2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，58％)：FAB-MS m/z＝432(M+H)；HRMS：C₂₁H₃₀N₅O₃S(M+H)计算值：432.2069，实测值：432.2071。

实施例51

N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯的制备

向2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(0.22g，0.33mmol)的THF(3.00ml)溶液中加入三乙胺(0.11g，1.1mmol)和苄氧羰基琥珀酰亚胺(0.09g，0.36mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16小时。将溶液浓缩，残余物于EtOAc(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液之间配分。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。所得残余物用10-90％CH₃CN/H₂O梯度液(30分钟)经反相HPLC纯化，流速为70ml/min。将适宜的流份合并并冷冻干燥，得到白色粉末状纯N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(0.12g，61％)：FAB-MS m/z＝566(M+H)；HRMS：C₂₉H₃₆N₅O₅S计算值：566.2437(M+H)，实测值：566.2434。

实施例52

2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺的制备

于室温60psi下，在10％Pd/C(1.2g)存在下，将N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]氨基甲酸苯甲基酯(2.5g，0.4mmol)的MeOH(10ml)和THF(50ml)溶液氢化16小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。所得残余物用乙醚研制并过滤。所得固体产物用乙醚洗涤并真空干燥，得到灰白色粉末状纯2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.5g，77％)：Rt＝12.8min；FAB-MS m/z＝490(M+H)；HRMS：C₂₃H₃₂N₅O₅S计算值：490.2124(M+H)，实测值：490.2142。

实施例53

N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2 -甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备

步骤A：N-[2R-羟基-3-[N1-[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基]-N1-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧基-羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺的制备

向N-苄酯基羰基-L-叔-亮氨酸(0.65g，2.45mmol)的DMF(10ml)溶液中加入HOBt(0.5g，3.22mmol)和EDC(0.49g，2.55mmol)并将所得混合物于0℃下搅拌2小时。然后，加入2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙胺(1.2g，2.45mmol)的DMF(4ml)溶液和N-甲基吗啉(0.74g，7.3mmol)，将混合物于室温下搅拌16小时。真空蒸除DMF，所得残余物于冷1N HCl水溶液(100ml)和EtOAc(200ml)之间配分，有机相依次用冷1N HCl(2×50ml)、盐水(2×50ml)、0.25N NaOH(3×50ml)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。所得残余物经硅胶闪式柱色谱纯化，用EtOAc作洗脱剂，得到1.5g(83％)纯的N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧基-羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺：Rt＝21.2min；FAB-MS m/z＝737(M+H)；HRMS：C₃₇H₄₉N₆O₈S计算值：737.3333(M+H)，实测值：737.3334。

步骤B：N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺的制备

于室温50psi下，在10％Pd/C(2.0g)存在下，将N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基-2S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基丁酰胺(4.0g，5.4mmol)的MeOH(15ml)和THF(65ml)溶液氢化16小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。所得残余物用乙醚研制并过滤。固体残余物用乙醚洗涤，真空干燥，得到浅黄色粉末状N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺(2.9g，88％)。将部分产物用10-90％CH₃CN/H₂O梯度液(30分钟)经反相HPLC纯化，流速为70ml/min，将适宜的流份合并并冷冻干燥，得到白色粉末状纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲酯基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-2S-氨基-3，3-二甲基丁酰胺：Rt＝13.9min；FAB-MS m/z＝609(M+Li)，603(M+H)；HRMS：C₂₉H₄₃N₆O₆S计算值：603.2965(M+H)，实测值：603.2972。

实施例54

按照上述实施例中所述方法，可制得表2-9中所述化合物。

表2

条目 R³ R⁴

1 异丁基 4-氨基苯基

2 异丁基 3-氨基苯基

3 环戊基甲基苯基

4 环己基甲基苯基

5 环戊基甲基 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基

6 环己基甲基 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基

7 环戊基甲基苯并呋喃-5-基

8 环己基甲基苯并呋喃-5-基

9 环戊基甲基 2，3-二氢苯并呋喃-5-基

10 环己基甲基 2，3-二氢苯并呋喃-5-基

11 异丁基 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基

12 异丁基苯并呋喃-5-基

13 异丁基 2，3-二氢苯并呋喃-5-基

14 异丁基 1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基

15 异戊基 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基

16 异戊基 2，3-二氢苯并呋喃-5-基

17 异戊基 1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基

18 异丁基苯并噻唑-6-基

19 异丁基 2-氨基-苯并噻唑-6-基

20 异丁基苯并噁唑-5-基

21 环戊基甲基 4-甲氧基苯基

22 环己基甲基 4-甲氧基苯基

表3A

条目 A

表3B

条目 A

表3C

条目 A

表3D

条目 A

表3E

条目 A

表4A

条目 R²

(CH₃)₂CHCH₂- (4-FC₆H₅)CH₂-

CH₃CH₂CH₂CH₂ (萘-2-基)CH₂-

CH₃SCH₂CH₃- C₆H₁₁CH₂-

C₆H₅CH₂- C₆H₅SCH₂-

(4-CH₃OC₆H₅)CH₂- (萘-2-基)SCH₂-

表4B

条目 R²

(CH₃)₂CHCH₂- (4-FC₆H₅)CH₂-

CH₃CH₂CH₂CH₂- (萘-2-基)CH₂-

CH₃SCH₂CH₂- C₆H₁₁CH₂-

C₆H₅CH₂- C₆H₅SCH₂-

(4-CH₃OC₆H₅)CH₂- (萘-2-基)SCH₂-

表4C

条目 R²

(CH₃)₂CHCH₂- (4-FC₆H₅)CH₂-

CH₃CH₂CH₂CH₂- (萘-2-基)CH₂-

CH₃SCH₂CH₂- C₆H₁₁CH₂-

C₆H₅CH₂- C₆H₅SCH₂-

(4-CH₃OC₆H₅)CH₂- (萘-2-基)SCH₂-

表4D

条目 R²

(CH₃)₂CHCH₂- (4-FC₆H₅)CH₂-

CH₃CH₂CH₂CH₂- (萘-2-基)CH₂-

CH₃SCH₂CH₂- C₆H₁₁CH₂-

C₆H₅CH₂- C₆H₅SCH₂-

(4-CH₃OC₆H₅)CH₂- (萘-2-基)SCH₂-

表5A

条目 R³

-CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH(CH₃)₂

-CH₂CH₂CH(CH₃)₂

表5B

条目 R³

-CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH(CH₃)₂

-CH₂CH₂CH(CH₃)₂

表5C

条目 R³

-CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH(CH₃)₂

-CH₂CH₂CH(CH₃)₂

表5D

条目 R³

-CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH₂CH₂CH₃

-CH₂CH(CH₃)₂

-CH₂CH₂CH(CH₃)₂

表6A

条目 R¹

表6B

条目 R¹

表6C

条目 R¹

表6D

条目 R¹

表6E

条目 R¹

表7A

条目 R⁴

表7B

条目 R⁴

表7C

条目 R⁴

表7D

条目 R⁴

表7E

条目 R⁴

表7F

条目 R⁴

表8A

条目 R⁴

表8B

条目 R⁴

表8C

条目 R⁴

表8D

条目 R⁴

表8E

条目 R⁴

表8F

条目 R⁴

表9A

条目 R⁴

表9B

条目 R⁴

表9C

条目 R⁴

表9D

条目 R⁴

表9E

条目 R⁴

表9F

条目 R⁴

实施例55

本发明化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。在下文所述酶试验中，本文所述实施例中的化合物可抑制HIV酶。表10给出了本发明优选化合物以及计算出的它们的IC₅₀值(50％抑制浓度，即酶活性降低50％时的抑制剂化合物的浓度)。所述酶的方法如下文所述。底物为2-Ile-Nle-Phe(p-NO₂)-Gln-ArgNH₂。阳性对照是MVT-101(Miller，M.等人，Science，246，1149(1989)]。所述试验条件如下所述：

试验缓冲液 20mM磷酸钠，pH6.4

20％甘油

1mM EDTA

1mM DTT

0.1％CHAPS

将上述底物溶于DMSO，然后用试验缓冲液稀释10倍。试验中，最终底物浓度为80μM。以分子量10,780为基准，将HIV蛋白酶用试验缓冲液稀释至最终酶浓度为12.3毫微摩尔。

DMSO的最终浓度为14％，而甘油的最终浓度为18％。将试验化合物溶于DMSO并用DMSO稀释至10×试验浓度；加入10μl酶制剂，将物料混合，然后将混合物于环境温度下孵育15分钟。通过加入40μl底物，激活酶反应。在环境温度下，分4次(0、8、16和24分钟时)检测荧光增强情况。每一试验在双份培养皿中进行。

通过用本发明一般或特定公开的反应物和/或操作条件替代上述实施例中所用的反应物和/或操作条件，可用相似的方法重复上述实施例。

实施例56

在上述酶试验和CEM细胞试验中可测定各种化合物的效力。急性感染细胞的HIV抑制试验法是基本上由PauWles等人在J.Virol.Methods，20，309-321(1988)公开的一种以四唑翁为基准的自动比色试验。试验是在96-孔组织培养皿中进行。令CEM细胞、CD4+细胞系在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基(GIbco)中生长，然后用溴化己二甲胺(2μg/ml)处理。将含有1×10⁴个细胞的体积为80μl的培养基加入到所述组织培养皿的每一孔中，向每一个孔加入体积为100μl的溶于组织培养基中的试验化合物(或者，加入不含试验化合物的培养基作为对照)，达到所需的最终浓度并将细胞于37℃下孵育1小时。将冷冻的HIV-1培养物用培养基稀释至浓度为5×10⁴ TCID₅₀/ml(TCID₅₀＝组织培养基中感染50％细胞时的病毒剂量)，并将体积为20μl的病毒样品(含有1000 TCID₅₀病毒)加入到含有试验化合物的孔中和仅含有培养基的井(感染对照孔)中，还有几个孔仅加入不含病毒的培养基(未感染对照孔)。同样，通过向几个含有试验化合物的井中加入不含病毒的培养基，测定试验化合物的固有毒性。总之，在所述试验培养皿中进行下列试验：

细胞药物病毒

1. + - -

2. + + -

3. + - +

4. + + +

在试验2和4中，试验化合物的最终浓度为1、10、100和500μl/ml。用叠氮胸苷(AZT)或双脱氧肌苷(ddI)作阳性药物对照。将试验化合物溶于DMSO并用组织培养基稀释，使在各种情况下最终DMSO浓度不超过1.5％。以适宜的浓度，向所有对照孔中加入DMSO。

加入病毒后，于潮湿、5％CO₂气氛下，将培养皿于37℃下孵育7天。如果需要，可在第0、2和5天加入试验化合物。第7天时，作为正感染，将每一孔中的细胞再悬浮并取100μl每孔中的悬浮液样品进行试验。向每100μl细胞悬浮液中加入体积为20μl的5mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)，并将细胞于5％CO₂环境27℃下孵育4小时。在孵育过程中，MTT被活细胞代谢而减少，导致孔中产生有颜色的甲_产物。向每一样品中加入100μl 10％十二烷基硫酸钠的0.01N HCl溶液，以溶解细胞，将样品孵育过夜。用Molecular Devices微板读数器测定每一样品在590nm下的吸收率。将所述每种孔中的吸收率进行比较，以评价病毒对照感染、为感染对照细胞应答以及试验化合物的毒性和抗病毒效能。

表10

条目化合物 IC₅₀ EC₅₀

(nM) (nM)

1 2 12

2 3

如上所述，本发明化合物是有效的抗病毒化合物，特别是有效的逆转录病毒抑制剂。因此，本发明目的化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。可以理解的是，所述目的化合物还可抑制其他逆转录病毒例如其他慢性病毒，特别是其他HIV菌株，如HIV-2、人T-细胞白血病病毒、呼吸道合胞病毒、猿猴免疫缺陷病毒、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、嗜肝DNA病毒、巨细胞病毒和细小核糖核酸病毒。因此，所述目的化合物可有效治疗、预防逆转录病毒感染和/或预防逆转录病毒感染的传播。

所述主题化合物还可有效地防止溶液中逆转录病毒的生长。人和动物两种培养物，例如T-淋巴细胞培养物，可用于多种公知的目的，例如研究和诊断方法包括校准和对照。在细胞培养物生长和贮存之前和期间，可以有效的浓度向所述细胞培养物中加入主题化合物，以阻止意想不到的或所不希望的，可能是无意的、未知或已知存在于细胞培养物中逆转录病毒的复制。所述病毒可原本存在于细胞培养物中，例如在由血液中被检测出来之前，已知HIV存在于人T-淋巴细胞中，或者通过与所述病毒接触存在于细胞培养物中。利用所述主题化合物可防止研究人员或医护人员不知道或无意中接触到潜在的致死逆转录病毒。

本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，因此，能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。所述光学异构体可用常规方法将外消旋混合物拆分获得，例如通过用光学活性酸或碱处理形成非对映体盐，然后通过结晶分离出非对映体混合物，之后由所述盐释放出光学活性碱，所述适宜的酸的实例有酒石酸、二(乙酰基)酒石酸、二(苯甲酰基)酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟脑磺酸。分离光学异构体的另一种方法包括，选用可最大限度地分离对映体的手性色谱柱。还有一种实用的方法包括，通过将式I化合物与活性形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应，合成共价的非对映体分子，所合成的非对映体可经常规方法例如色谱法、蒸馏法、结晶法或升华法分离，然后水解，释放出光学异构体纯的化合物。同样，式I光学活性化合物可利用光学活性原料获得。这些异构体可以是游离酸、碱、酯或盐的形式。

本发明化合物可以以由无机或有机酸衍生的盐的形式使用。这些盐包括，但不仅限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡糖酸氢盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。另外，碱性含氮基团可用下述试剂季铵化：例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等，从而可以得到可溶解于或分散于水或油中的产物。

可用于形成药物上可接受的酸加成盐的酸的实例包括例如无机酸如盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。其他的实例包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁或者与有机碱形成的盐。

以单剂量或分剂量形式施用给宿主的总日剂量可以是例如每日0.001-10mg/kg体重，通常是0.01-1mg。剂量单位组合物可含有构成日剂量的分次多剂量。

根据所治疗的宿主的情况和特定的用药方式，可与制备单剂形式的载体材料混合的活性成分的量可以变化。

用本发明化合物和/或组合物治疗和剂量范围可依据下述各种因素选择，包括患者类型、年龄、体重、性别、饮食和用药情况，所述疾病的严重程度、用药方式、药理学情况如所用特定化合物的活性、效力、药物动力学和毒性情况，是否选用药物缓释系统以及所述化合物是否是药物配伍中的一部分。因此，实际应用的剂量范围可以很宽，因而，可以超出上述优选的剂量范围。

本发明化合物可以以含有所需常规无毒药物上可接受的载体、辅剂和赋形剂的单剂制剂形式经口服、非肠道、喷雾吸入、直肠或局部施用。典型的用药方式还包括利用透皮施用例如透皮贴或电离子透入装置。本文所用术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内腹膜内注射或输注。

注射剂例如无菌注射水剂或油脂性悬浮剂可用适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂按本领域公知方法配制。所述无菌注射剂还可以是无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。作为可接受的赋形剂和溶剂，可以使用的有水、生理食盐水和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常也可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的一或二甘油酯。而且，在制备注射剂时也可使用脂肪酸例如油酸。

适于直肠施用的所述药物的栓剂可以通过将所述药物与常温下呈固体状，而在直肠温度下为液体，因而在直肠中可熔融并释放出所述药物的适宜的无刺激赋形剂混合制备。

适于口服的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，所述活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可含有其他物质例如润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊剂、片剂和丸剂来讲，所述剂型中还可含有缓冲剂。另外，片剂和丸剂还可制成肠溶包衣。

适于口服的液体剂型可包括含有本领域常用的稀释剂如水的药物上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物还可含有辅剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、调味剂和香料。

当本发明所述化合物作为主要的活性药物制剂施用时，它们还可与一种或多种免疫调节剂、抗病毒剂或其他抗感染制剂结合使用，例如，本发明所述化合物可以与AZT、DDI、DDC或者与葡萄糖甙酶抑制剂如N-丁基-1-脱氧野尻霉素或其前药结合施用，以预防和/或治疗AIDS。当以结合方式用药时，所述治疗剂可分别配制成组合物，它们可以在同一时间或者在不同时间施用，或者所述治疗剂可配制成单一的组合物。

上述内容只用于说明目的，对本发明所公开的化合物不起任何限定作用。本领域技术人员显而易见的各种变化和改变将被认为包括在所述权利要求限定的本发明范围和特征内。

由上述公开的内容可以看出，本领域技术人员可以很容易地找出本发明的必要特征，而且在不脱离本发明实质和范围的情况下，可以对本发明作出各种不同的变化和修饰，以使之适应各种不同的应用和各种情况。

Claims

1.下式化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯：

其中

R¹表示1-5个碳原子的烷基；

R²表示1-3个烷基碳原子的芳烷基；

R³表示1-5个碳原子的烷基；

R⁴表示芳基、苯并稠合的5-6个环原子的杂芳基或苯并稠合的5-6个

环原子的杂环基；或者表示下式基团

其中A和B各自独立地表示O、S、SO或SO₂；R⁶表示氘、1-5个碳原子的烷基、氟或氯；R⁷表示氢、氘、甲基、氟或氯；和R¹⁰-R¹³各自独立表示氢或苯基甲氧基羰基。

2.权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，其中

R¹表示1-4个碳原子的烷基；

R²表示芳基甲基；和

R⁴表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氨基-苯并噻唑-5-基、2-氨基-苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基，或者表示下式基团

其中A和B各自表示O；R⁶表示氘、甲基、乙基、丙基、异丙基或氟；和R⁷表示氢、氘、甲基或氟；

3.权利要求2的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，其中

R¹表示异丙基、仲丁基或叔丁基；

R²表示苄基、4-甲氧基苯甲基、4-羟基苯甲基或4-氟苯甲基；

R³表示丙基、异戊基、异丁基或丁基；和

R⁴表示苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、苯并噁唑-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基。

4.权利要求3的化合物或其药物上可接受的盐、前药或酯，其中

R²表示苄基或4-氟苯甲基；

R⁴表示苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氘代-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基；和R¹⁰-R¹³表示氢。

5.权利要求1的化合物，其中所述药物上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

6.权利要求5的化合物，其中所述药物上可接受的盐是盐酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

7.权利要求1的化合物，其中所述化合物是

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3，3-二甲基-丁酰胺；或

2S-[[(吡咯烷-2-基)羰基]氨基]-N-[2R-羟基-3-[[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯甲基)丙基]-3S-甲基-戊酰胺。

8.组合物，所述组合物含有权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。

9.权利要求1的化合物在制备抑制逆转录病毒蛋白酶的药物中的用途。

10.权利要求1的化合物在制备治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。

11.权利要求1的化合物在制备预防逆转录病毒复制的药物中的用途。

12.体外预防逆转录病毒复制的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。

13.权利要求1的化合物在制备治疗AIDS的药物中的用途。