CN1244575C - 磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

所选磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺被作为有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂，特别是HIV蛋白酶抑制剂。本发明涉及这种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，尤其是涉及所选的新化合物，组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶如人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶，预防逆转录病毒感染或逆转录病毒的传播，以及治疗逆转录病毒感染的方法。

Description

磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺 逆转录病毒蛋白酶抑制剂
                         相关申请
本申请是共同所有和未决申请号08/401,838(申请日1995年3月10日)的部分继续申请。
                         发明背景
本发明涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，尤其是涉及抑制逆转录病毒蛋白酶如人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新化合物，组合物和方法。本发明尤其涉及磺酰基烷酰氨基羟乙胺磺酰胺蛋白酶抑制剂化合物，组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶，预防逆转录病毒感染或逆转录病毒的传播，以及治疗逆转录病毒感染如HIV感染的方法。本发明还涉及制备这些化合物的方法以及用于这些制备的中间体。
在逆转录病毒复制循环过程中，gag和gag-pol基因转录产物被翻译为蛋白质。接着这些蛋白质通过病毒编码蛋白酶(或蛋白酶)处理产生病毒酶和病毒核的结构蛋白。最普遍的情况是gag前体蛋白被加工成核蛋白，pol前体蛋白被加工成病毒酶如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。已经表明，用逆转录病毒蛋白酶正确加工前体蛋白酶对传染病毒的装配是必要的。例如，已经表明，在HIV的pol基因蛋白酶区域内的移码突变阻止gag前体蛋白的加工。还表明，通过余留在HIV蛋白酶活动位点内的天冬氨酸的位点直接诱变阻止了gag前体蛋白的加工。因此，人们已经进行过通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒复制的尝试。
逆转录病毒蛋白酶抑制作用一般包括过渡态模拟物，在此逆转录病毒蛋白酶被暴露于模拟化合物，该化合物与gag和gag-pol蛋白质竞相(一般以可逆转方式)与酶结合，因而抑制结构蛋白质的具体加工和逆转录病毒蛋白酶本身的释放。用这种方式可以有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。
已经有人提出了抑制蛋白酶如抑制HIV蛋白酶的几类化合物。例如，WO 92/08701，WO 93/23368，WO 93/23379，WO 94/04493，WO 94/10136和WO 94/14793(所有这些文献在此引作参考)描述了含磺酰基烷酰氨基羟基乙胺，磺酰基烷酰氨基羟基乙基脲，磺酰基烷酰氨基羟乙基磺酰胺和磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。其它这类化合物包括羟基乙胺等排物和还原酰胺等排物。例如，参见EP 0 346 847；EP 0 342 541；Roberts等人，“Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitor”，《科学》(Science)，248，358(1990)；和Erickson等人，”DesignActivity，and 2.8 Crystal Structure of a C2 SymmetricInhibitor Complexed to HIV-1 Protease”，《科学》(Science)，249，527(1990)。例如，US 5,157,041，WO 94/04491，WO 94/05639和美国专利申请号08/294,468(申请日1994年8月23日)也描述了含羟基乙胺，羟基乙基脲或羟乙基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂，上述文献全部引为参考。
其它几类已知的化合物也被用作蛋白水解酶血管紧张肽原酶抑制剂。例如，参见US 4,599,198；UK 2,184,730；GB 2,209,752；EP0 264 795；GB 2,200,115和US SIR H725。其中，GB 2,200,115，GB2,209,752,EP 0 264 795，US SIR H725和US 4,599,198公开了含脲羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂。EP 468 641公开了血管紧张肽原酶抑制剂和制备这种抑制剂的中间体，这些抑制剂包括含磺酰胺的羟基乙胺化合物，如3-(叔丁氧羰基)氨基-环己基-1-(苯磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。GB 2,200,115也公开了含氨磺酰的羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂，EP0264 795公开了某些含磺酰氨基的羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂。但是，众所周知，虽然血管紧张肽原酶和HIV蛋白酶都属于天冬氨酰蛋白酶，这些化合物通常是有效的血管紧张肽原酶抑制剂，但不能预测它们对抑制HIV蛋白酶也有效。
                         发明概述
本发明涉及选择性逆转录病毒蛋白酶抑制化合物，类似物和它们的可药用盐，酯和药物前体。本发明化合物以磺酰基烷酰氨基羟基乙胺磺酰胺抑制剂化合物为特征。本发明化合物在抑制逆转录病毒蛋白酶如人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶方面优于其它化合物。而且，本发明还包括抑制逆转录病毒蛋白酶的药物组合物，方法和治疗或预防逆转录病毒感染如HIV感染的方法。本发明还涉及制备这种化合物的方法和用于制备的中间体。本发明还涉及防止逆转录病毒体外复制的方法，包括给药有效量的权利要求1化合物。
                         发明详述
本发明提供了式(I)逆转录病毒蛋白酶抑制化合物及其可药用盐、药物前体或酯，
Figure C9619360900091
其中
n和t分别代表0，1或2；优选n代表1和t代表1或2；
R1代表氢，烷基，烯基，炔基，羟基烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)H3或-CH2S(O)2CH3基团；优选R1代表氢，1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基，1-3个碳原子的羟基烷基，有1-3个烷基和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基，1-3个碳原子烷基的氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3或-CH2S(O)2CH3基团；更优选R1代表氢，1-3个碳原子的烷基，2-3个碳原子的烯基，2-3个碳原子的炔基或氰基甲基；进一步优选R1代表氢，甲基，乙基或氰基甲基；更进一步优选R1代表甲基或乙基；最优选R1代表甲基；
R2代表烷基，芳烷基，烷硫基烷基，芳硫基烷基或环烷基烷基；优选R2代表1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的芳烷基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，1-3个碳原子烷基的芳硫基烷基或1-3个碳原子烷基和3-6员环碳原子的环烷基烷基；更优选R2代表3-5个碳原子的烷基，芳甲基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，芳硫基甲基或5-6员环碳原子的环烷基甲基；进一步优选R2代表异丁基，正丁基，CH3SCH2CH2-，苄基，苯硫基甲基，(2-萘硫基)甲基，4-甲氧基苯基甲基，4羟基苯基甲基，4氟苯基甲基或环己基甲基；再进一步优选R2代表苄基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；最优选R2代表苄基；
R3代表烷基，环烷基或环烷基烷基；优选R3代表1-5个碳原子的烷基，5-8员环的环烷基或3-6员环的环烷基甲基；更优选R3代表丙基，异戊基，异丁基，丁基，环戊基甲基，环己基甲基，环己基或环庚基；进一步优选R3代表异丁基或环戊基甲基；
R4代表杂芳基或杂环基；优选R4代表苯并稠合的5-6员环的杂芳基或苯并稠合的5-6员环的杂环基；或
R4代表下式基团，
Figure C9619360900101
其中
A和B分别代表O，S，SO或SO2；优选A和B分别代表O；
R6代表氘，烷基或卤素；优选R6代表氚，1-5个碳原子的烷基，氟或氯；更优选R6代表氘，甲基，乙基，丙基，异丙基或氟；
R7代表氢，氚，烷基或卤素；优选R7代表氢，氘，1-3个碳原子的烷基，氟或氯；更优选R7代表氢，氚，甲基或氟；
或R6和R7分别代表氟或氧；优选R6和R7分别代表氟；或R4代表下式基团，
其中
Z代表O，S或NH；及
R9代表下列基团，
Figure C9619360900103
或
Figure C9619360900104
其中
Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21；
R20代表氢，烷基，烯基，炔基，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，氨基烷基，N-单取代的或N，N-双取代的氨基烷基，其中所说取代基为烷基或芳烷基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，氰基烷基或羟基烷基；优选R20代表氢，1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基，1-5个碳原子烷基的芳烷基，5-6员环和1-5个碳原子烷基的杂芳烷基，5-6员环和1-5个碳原子烷基的杂环烷基，2-5个碳原子的氨基烷基，2-5个碳原子烷基的N-单取代的或N，N-双取代的氨基烷基，其中所说取代基为1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子烷基的芳烷基，1-5个碳原子的羧基烷基，1-5个碳原子烷基的烷氧羰基烷基，1-5个碳原子的氰基烷基或2-5个碳原子的羟基烷基；更优选R20代表氢，1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的苯基烷基，5-6员环和1-3个碳原子烷基的杂环烷基，或2-3个碳原子的N-单取代的或N，N-双取代的氨基烷基，其中所说取代基为1-3个碳原子的烷基；最优选R20代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，苄基，2-(1-吡咯烷基)乙基，2-(1-哌啶基)乙基，2-(1-哌嗪基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(1-吗啉基)乙基，2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；
R21代表氢或烷基；优选R21代表氢或1-3个碳原子的烷基；更优选R21代表氢或甲基；最优选R21代表氢；或-NR20R21代表杂环基；优选-N R20R21代表5-6员杂环基；更优选-N R20R21代表吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-苄基哌嗪基，吗啉基或硫代吗啉基；及
R22代表烷基或R20R21N-烷基；优选R22代表烷基或R20R21N-烷基，其中烷基是1-3个碳原子的烷基；更优选R22代表1-3个碳原子的烷基；及
优选R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，2-氨基-苯并噻唑-5-基，2-(甲氧羰基氨基)-苯并噻唑-5-基，2-氨基-苯并噻唑-6-基，2-(甲氧羰基氨基)-苯并噻唑-6-基，5-苯并噁唑基，6-苯并噁唑基，6-苯并吡喃基，3，4-二氢苯并吡喃-6-基，7-苯并吡喃基，3，4-二氢苯并吡喃-7-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，5-苯并咪唑基，2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基，6-喹啉基，7-喹啉基，6-异喹啉基或7-异喹啉基；更优选R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，苯并噁唑-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-5-基，2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；最优选R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；及
R5代表烷基，烯基，炔基或芳烷基；优选R5代表1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基或芳基取代的1-5个碳原子的烷基；更优选R5代表1-5个碳原子的烷基，3-4个碳原子的烯基，3-4个碳原子的炔基或芳基取代的1-4个碳原子的烷基；进-步优选R5代表1-5个碳原子的烷基或苯基取代的2-4个碳原子的烷基；最优选R5代表甲基，乙基，丙基，异丙基或2-苯基乙基。
优选地，-CH(OH)-基团的碳原子的绝对立体化学结构是(R)，而-CH(R1)-和-CH(R2)-基团的碳原子的绝对立体化学结构是(S)。
本发明优选下式表示的化合物或其可药用盐，
Figure C9619360900131
其中
n和t分别代表0，1或2；
R1代表氢，1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基，1-3个碳原子的羟基烷基，有1-3个烷基碳原子和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基，1-3个碳原子烷基的氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3或-CH2S(O)2CH3基团；
R2代表1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的芳烷基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，1-3个碳原子烷基的芳硫基烷基或1-3个碳原子烷基和3-6员环碳原子的环烷基烷基；
R3代表1-5个碳原子的烷基，5-8员环的环烷基或3-6员环的环烷基甲基；
R4代表2-氨基-苯并噻唑-5-基，2-氨基-苯并噻唑-6-基，苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，苯并噁唑-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二噁烷-6-基；或
R4代表下式基团：
Figure C9619360900132
其中
A和B分别代表O；
R6代表氘，甲基，乙基，丙基，异丙基或氟；
R7代表氢，氘，甲基或氟；或
R4代表下式基团，
其中
Z代表O，S或NH；及
R9代表下列基团，
其中
Figure C9619360900142
Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21；
R20代表氢，1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的苯基烷基，5-6员环和1-3个碳原子烷基的杂环烷基，或2-3个碳原子烷基的N-单取代的或N，N-双取代的氨基烷基，其中所说取代基为1-3个碳原子的烷基；
R21代表氢或甲基；或者式-NR20R21基团代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吗啉基或硫杂吗啉基；
R5代表1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基或芳基取代的1-5个碳原子的烷基。
还优选下列本发明化合物或其可药用盐，其中
n代表1；
t代表1或2；
R1代表氢，1-3个碳原子的烷基，2-3个碳原子的烯基，2-3个碳原子的炔基或氰基甲基；
R2代表3-5个碳原子的烷基，芳甲基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，芳硫基甲基或5-6员碳环的环烷基甲基；
R3代表1-5个碳原子的烷基，3-6员环的环烷基甲基，环己基或环庚基；
R5代表1-5个碳原子的烷基，3-4个碳原子的烯基，3-4个碳原子的炔基或芳基取代的1-4个碳原子的烷基。
进一步优选下列本发明化合物或其可药用盐，其中
R1代表氢，甲基，乙基或氰基甲基；
R2代表异丁基，正丁基，CH3SCH2CH2-，苯硫基甲基，(2-萘硫基)甲基，苄基，4-甲氧基苯基甲基，4-羟基苯基甲基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；
R3代表丙基，异戊基，异丁基，丁基，环己基，环庚基，环戊基甲基或环己基甲基；及
R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，苯并噁唑-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二噁烷-6-基；或
R4代表下式基团，
Figure C9619360900151
其中
Z代表O，S或NH；及
R9代表下列基团，
Figure C9619360900152
其中
Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21；
R20代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，苄基，2-(1-吡咯烷基)乙基，2-(1-哌啶基)乙基，2-(1-哌嗪基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(1-吗啉基)乙基，2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；
R5代表1-5个碳原子的烷基或苯基取代的2-4个碳原子的烷基。另外优选下列本发明化合物或其可药用盐，其中
R1代表甲基或乙基；
R2代表苄基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；
R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；及
R5代表甲基，乙基，丙基，异丙基或2-苯乙基。
在式(I)化合物中特别令人感兴趣的一组化合物是式(II)所包括的化合物或其可药用盐，药物前体或酯，
Figure C9619360900171
其中t，R1，R2，R3，R4和R5定义如上。
在式(II)化合物中特别令人感兴趣的一组化合物是式(III)所包括的化合物或其可药用盐，药物前体或酯，
Figure C9619360900172
其中t，R1，R2，R3，R4和R5定义如上。
式(III)中更优选的一组化合物或其可药用盐，药物前体或酯是有下列特点的化合物，
其中
t代表2；
R1代表甲基或乙基；
R2代表苄基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；
R3代表丙基，异戊基，异丁基，丁基，环己基，环庚基，环戊基甲基或环己基甲基；
R4代表2，3-二氢苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，苯并噻唑-6-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基；及
R5代表甲基，乙基，丙基，异丙基或2-苯基乙基。
最有用的化合物如下：
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基[氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(苯并噻唑-6-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(苯并噻唑-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；及
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺。
这里所用术语“烷基”，不论是单独还是联合使用，均指直链或支链烷基，优选含有1-8个，更优选含有1-5个，最优选含有1-3个碳原子的烷基。这类基团包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基等等。术语“羟基烷基”，不论是单独还是联合使用，均指上面定义的烷基，但其中至少有一个氢被羟基取代，优选1-3个氢被羟基取代，更优选1-2个氢被羟基取代，最优选一个氢被羟基取代。术语“烯基”，不论是单独还是联合使用，均指有一个或多个双键并优选有2-8个碳原子，更优选有2-5个碳原子，最优选有2-3个碳原子的直链或支链烃。适合的烯基包括，例如，乙烯基，丙烯基，2-甲基丙烯基，1，4-丁二烯基等等。术语“炔基”，不论是单独还是联合使用，均指有一个或多个三键并优选有2-8个碳原子，更优选有2-5个碳原子，最优选有2-3个碳原子的直链或支链烃。适合的炔基包括，例如，乙炔基，丙炔基(炔丙基)，丁炔基等等。术语“烷氧基”，不论是单独还是联合使用，指烷基醚基，其中术语烷基定义如上。适合的烷基醚基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。术语“环烷基”，不论是单独还是联合使用，指饱和或部分饱和的单环，双环或三环烷基，其中每个环部分优选含有3-8个环碳原子，更优选含有3-7个环碳原子，最优选含有5-6个环碳原子，而且可任选苯并稠合环系统，该稠合环可根据定义由限定的芳基任意替代。这类环烷基包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，八氢萘基，2，3-二氢-1H-茚基，金刚烷基等等。这里所用“双环”和“三环”是指包括稠合环的系统，如萘基和β-咔啉基和取代的环系，如联苯基，苯基吡啶基，萘基和二苯基哌嗪基。术语“环烷基烷基”指上面定义的烷基被一个上面定义的环烷基取代。这种环烷基烷基的实例有环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-环戊基乙基，1-环己基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环丁基丙基，环戊基丙基，环己基丁基等等。术语“苯并”，不论是单独还是联合使用，指从苯衍生的二价基团C6H4＝。术语“芳基”，不论是单独还是联合使用，指任意被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所说取代基包括烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，卤代烷基，羧基，烷氧羰基，环烷基，杂环基，烷酰基氨基，酰氨基，脒基，烷氧羰基氨基，N-烷基脒基，烷基氨基，二烷基氨基，N-烷基酰氨基，N，N-二烷基酰氨基，芳烷氧羰基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基等等。芳基的实例有苯基，对甲苯基，4-甲氧基苯基，4-(叔丁氧基)苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-CF3-苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3-硝基苯基，3-氨基苯基，3-乙酰氨基苯基，4-乙酰氨基苯基，2-甲基-3-乙酰氨基苯基，2-甲基-3-氨基苯基，3-甲基-4-氨基苯基，2-氨基-3-甲基苯基，2，4-二甲基3-氨基苯基，4-羟基苯基，3-甲基-4-羟基苯基，1-萘基，2-萘基，3-氨基-1-萘基，2-甲基-3-氨基-1-萘基，6-氨基-2-萘基，4，6-二甲氧基-2-萘基，哌嗪基苯基等等。术语“芳烷基”和“芳烷氧基”，不论是单独还是联合使用，指上面定义的烷基或烷氧基的至少一个氢原子被上面定义的芳基替代，如苄基，苄氧基，2-苯基乙基，二苄基甲基，羟基苯基甲基，甲基苯基甲基，二苯基甲基，二苯基甲氧基，4-甲氧基苯基甲氧基等等。术语“芳烷氧基羰基”，不论是单独还是联合使用，指式如芳烷基-O-C(O)-的基团，其中术语“芳烷基”定义如上。芳烷氧基羰基的实例有苄氧羰基和4-甲氧基苯基甲氧羰基。术语“芳氧基”指式如芳基-O-的基团，其中术语“芳基”定义如上。术语“烷酰基”，不论是单独还是联合使用，指从烷羧酸衍生的酰基，其实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，4-甲基戊酰基等等。术语“环烷基羰基”指式如环烷基-C(O)-的酰基，其中术语“环烷基”定义如上，其实例有环丙基羰基，环己基羰基，金刚烷基羰基，1，2，3，4-四氢-2-萘酰基，2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基，1-羟基-1，2，3，4-四氢-6-萘酰基等等。术语“芳烷酰基”指从芳基取代的烷羧酸衍生的酰基，如苯基乙酰基，3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)，4-苯基丁酰基，(2-萘基)乙酰基，4-氯氢化肉桂酰基，4-氨基四氢肉桂酰基，4-甲氧基氢化肉桂酰基等等。术语“芳酰基”指从芳基羧酸衍生的酰基，其中术语“芳基”定义如上。这种芳酰基包括取代和未取代苯甲酰基或萘甲酰基，如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-羧基苯甲酰基，4-(苄氧羰基)苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基，6-羧基-2-萘甲酰基，6-(苄氧羰基)-2-萘甲酰基，3-苄氧基-2-萘甲酰基，3-羟基-2-萘甲酰基，3-(苄氧基甲酰氨基)-2-萘甲酰基等等。术语“杂环基”，不论是单独还是联合使用，指饱和或部分饱和的单环，双环或三环杂环基，其中至少含有一个，优选1-4个，更优选1-2个氮，氧或硫原子环员，每个环优选有3-8个，更优选3-7个环员，最优选5-6员环。“杂环基”包括砜，亚砜，叔氮环的N-氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合环系统。这种杂环基可以任意在至少一个，优选1-4个，更优选1-2个碳原子位置被卤素，烷基，烷氧基，羟基，氧代，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，脒基，N-烷基脒基，烷氧羰基氨基，烷基磺酰氨基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)位置被羟基，烷基，芳烷氧羰基，烷酰基，杂芳烷基，苯基或苯基烷基取代，和/或在叔氮原子(即＝N-)位置被环氧取代。“杂环烷基”指其中至少有一个氢原子被一个上述杂环基取代的上述烷基，如吡咯烷基甲基，四氢噻吩基甲基，吡啶基甲基等等。术语“杂芳基”，不论是单独还是联合使用，指按上述所定义的芳基和杂环基取代方式任意取代的上述芳香杂环基。这种杂环基和杂芳基的实例有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，咪唑基(如咪唑-4-基，1-苄氧羰基咪唑-4-基等)，吡唑基，吡啶基(如2-(1-哌啶基-1-吡啶基和2-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶基等)，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，四氢噻吩基及其亚砜和砜衍生物，三唑基，噁唑基，噻唑基，吲哚基(如2-吲哚基等)，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，1-环氧-2-喹啉基等)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基等)，四氢喹啉基(如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)，1，2，3，4-四氢异喹啉基(如1，2，3，4-四氢-1-氧-异喹啉基等)，喹喔啉基，β-咔啉基，2-苯并呋喃羰基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，亚甲基二氧基苯-4-基，亚甲基二氧基苯-5-基，亚乙基二氧基苯基，苯并噻唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯硫基等等。术语“杂芳烷基”，不论是单独还是联合使用，指其中至少一个氢原子被上面定义的杂芳基取代的上面定义的烷基，如苯并呋喃基甲基，3-呋喃基丙基，喹啉基甲基，2-噻吩基乙基，吡啶基甲基，2-吡咯基丙基，1-咪唑基乙基等等。术语“环烷基烷氧羰基”指从式如环烷基烷基-O-COOH的环烷基烷氧基羧酸衍生的酰基，其中环烷基烷基定义如上。术语“芳氧基烷酰基”指式如芳基-O-烷酰基的酰基，其中芳基和烷酰基定义如上。术语“杂环基烷氧羰基”指从杂环基烷基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环基烷基定义如上。术语“杂环基烷酰基”指从杂环基烷基羧酸衍生的酰基，其中杂环基定义如上。术语“杂环基烷氧羰基”指从杂环基烷基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环基烷基定义如上。术语“杂芳氧基羰基”指从杂芳基-O-COOH代表的羧酸衍生的酰基，其中杂芳基定义如上。术语“氨基羰基”，不论是单独还是联合使用，指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是含有下列取代基的伯，仲或叔氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基等等。术语“氨基烷酰基”指从氨基取代的烷基羧酸衍生的酰基，其中氨基可以是含有下列取代基的伯，仲或叔氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基等等。术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的上面定义的烷基。这种卤代烷基的实例包括氯甲基，1-溴甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等等。术语“离去基团”(L或W)一般指可以用亲核试剂如胺，硫醇或醇亲核试剂很容易置换的基团。这些离去基团对本领域技术人员来说是非常熟悉的。离去基团的实例包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑，卤化物，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等。优选的离去基团都在适当地方予以指明。
下面介绍式I化合物的制备方法。应该注意，所述一般方法，是用具有特定立体化学结构的化合物的制备方法表达的，例如，其中羟基的绝对立体化学结构被指定为(R)。但是，这些方法一般也可以用于相反构型的化合物，如用于羟基立体化学结构是(S)的化合物。另外，有(R)立体化学结构的化合物可以被用于制备有(S)立体化学结构的化合物。例如，用众所周知的方法可将有(R)立体化学结构的化合物转变成有(S)立体化学结构的化合物。
                    式I化合物的制备
上述式I表示的本发明化合物可用流程I和II所示的一般方法制备。
                       流程I
Figure C9619360900221
a)脱保护；X＝Cl或Br。
                       流程II
Figure C9619360900231
a)保护；
b)选择性脱保护；
c)AcS(CH2)nCH(R1)CO2H偶合；
d)水解，R5L置换，氧化；
e)脱保护；R4SO2X偶合(X＝Cl或Br)。
用适当的还原剂将下式的氨基酸的N-保护的氯酮衍生物还原成相应的醇，
其中P代表氨基保护基，R2定义如上。适当的氨基保护基是本领域熟知的，包括苄氧羰基，叔丁氧羰基等。优选的氨基保护基是苄氧羰基。优选的N-保护的氯酮是N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮。优选的还原剂是硼氢化钠。还原反应在约-10-25℃，优选0℃，在适当溶剂系统如四氢呋喃等溶剂中进行。可选用商品N-保护的氯酮，如Bachem，Inc.，Torrance，California生产的。或者用S.J.Fittkau， J.Prakt. Chem.， 315，1037(1973)所述方法制备氯酮，然后用本领域熟知的方法进行N-保护。
可直接使用卤代醇，如下所述，但优选将其与适当的碱，优选在室温下，在适当溶剂系统中反应，生成下式表示的N-保护的氨基环氧化物，
其中P和R2定义如上。适合制备氨基环氧化物的溶剂系统包括乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，二噁烷等以及它们的混合物。从还原氯酮制备环氧化物的适当碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，叔丁氧化钾，DBU等等。优选的碱是氢氧化钾。
或者，根据共有和未决PCT专利申请PCT/US93/04804(WO93/23388)和PCT/US94/12201，和美国专利申请律师记录C-2860(上述文献的全部均在此引作参考)公开的制备手性环氧化物，手性氰醇，手性胺和其它用在逆转录病毒蛋白酶抑制剂制备中的手性中间体的方法制备保护的氨基环氧化物，起始原料用DL-，D-或L-氨基酸，将其与适当的氨基保护基在适当溶剂中反应，生成氨基保护的氨基酸酯。为了便于说明，我们用下式表示的保护的L-氨基酸制备本发明抑制剂，
Figure C9619360900242
其中P3代表羧基保护基，如甲基，乙基，苄基，叔丁基，4-甲氧基苯基甲基等；R2定义如上；P1，P2和P’分别选自胺的保护基，包括但不限于芳烷基，取代的芳烷基，环烯基烷基和取代的环烯基烷基，烯丙基，取代的烯丙基，酰基，烷氧羰基，芳烷氧基羰基和甲硅烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基，邻-甲基苄基，三苯甲基和二苯甲基，它们可以任意被卤素，C1-C8烷基，烷氧基，羟基，硝基，亚烷基，氨基，烷基氨基，酰基氨基和酰基取代，还包括它们的盐，如鏻盐和铵盐。芳基包括苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，蒽基，杜烯基，9-(9-苯基芴基)和菲基，含有C6-C10环烷基的环烯基烷基或取代的环烯基烷基。适当的酰基包括苄氧羰基，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基，丁酰基，，乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基等等。优选的P1和P2独立选自芳烷基和取代的芳烷基。更优选P1和P2分别为苄基。
或者，P1和/或P2和/或P’保护基与他们相连的氮原子形成杂环，如1，2-二(亚甲基)苯，苯二甲酰亚氨基，琥珀酰亚氨基，马来酰亚氨基等，而且这些杂环可以进一步包括相连的芳基和环烷基环。另外，杂环基可以是单-，双-或三-取代的杂环，如硝基苯二甲酰亚氨基。术语“甲硅烷基”指任意被一个或多个烷基，芳基和芳烷基取代的硅氧烷。
适当的甲硅烷基保护基包括但不限于三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，1，2-二(二甲基甲硅烷基)苯，1，2-二(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。将胺功能团甲硅烷基化得到的单-或二-二甲硅烷基胺可用来制备氨基醇，氨基酸，氨基酸酯和氨基酸酰胺的衍生物。对于制备氨基酸，氨基酸酯和氨基酸酰胺衍生物，用羰基功能团的还原反应可以得到所需的单-或二-甲硅烷基氨基醇。将氨基醇甲硅烷基化可以生成N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。从甲硅烷基醚部分除去甲硅烷基是很容易实现的，譬如用金属氢氧化物或氟化铵试剂处理，既可以作为一个分开的反应步骤，又可以在制备氨基醛试剂的现场进行。适当的甲硅烷基化试剂有，例如，三甲基甲硅烷基氯化物，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，苯基二甲基甲硅烷基氯化物，二苯基甲基甲硅烷基氯化物或它们与咪唑或DMF的结合产物。胺的甲硅烷基化和除去甲硅烷基保护基的方法对本领域技术人员是已知的。从相应氨基酸，氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺的衍生物的方法也是有机化学，包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学领域技术人员已知的。
然后将氨基保护的L-氨基酸酯还原成相应的醇。例如，氨基保护的L-氨基酸酯可用二异丁基氢化铝在-78℃在适当溶剂如甲苯中还原。优选的还原剂包括氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠，硼烷，三-叔丁氧基氢化铝锂，硼烷/THF复合物。最优选的还原剂是二异丁基氢化铝(DiBAL-H)的甲苯。然后，例如通过Swern氧化反应将所得醇转化成相应的下式表示的醛，
Figure C9619360900261
其中P1，P2和R2定义如上。接着，将该醇的二氯甲烷溶液加到草酰氯的二氯甲烷和DMSO的二氯甲烷冷溶液(-75--68℃)中并搅拌35分钟。
可接受的氧化剂包括，例如，三氧化硫-吡啶复合物和DMSO，草酰氯和DMSO，乙酰氯或酐和DMSO，三氟乙酰氯或酐和DMSO，甲磺酰氯和DMSO或四氢噻吩-S-氧化物，甲苯磺酰溴和DMSO，三氟甲磺酰酐(三氟甲磺酸酐)和DMSO，五氯化磷和DMSO，二甲基磷酰氧和DMSO，及氯甲酸异丁酯和DMSO。Reetz等人[ Angew Chem.， 99，p.1186，(1987)和 Angew Chem.Int.Ed.Engl.， 26，p.1141，(1987)]报道的氧化条件是用草酰氯和DMSO，在-78℃进行。
本发明描述的优选氧化方法是三氧化硫吡啶复合物，三乙胺和DMSO在室温下进行反应。该体系无需纯化便可以极高的产率得到所需手性保护的氨基醛，即无需经过色谱法纯化数公斤中间体，并减少了大规模操作的危害。在室温下反应就不必采用为使方法更适于商业化生产而采用的低温反应器。
反应可以在惰性气氛中如氮气或氩气，或者正常或干燥的空气中，在大气压或带正压(高于大气压)的密封容器中进行。优选氮气环境。另外，胺碱包括，例如，三丁胺，三异丙胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，氮杂双环壬烷，二异丙基乙胺，2，2，6，6-四甲基哌啶，N，N二甲氨基吡啶，或这些碱的混合物。三乙胺是优选的碱。用作溶剂的纯DMSO的替代物包括DMSO与非质子性或卤化溶剂，如四氢呋喃，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷等的混合物。偶极非质子传递共溶剂包括乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙酰胺，四甲基脲及其环形类似物，N-甲基吡咯烷酮，四氢噻吩砜等。不用N，N-二苄基苯丙氨醇(phenylalaninol)，而用上面讨论过的苯丙氨醇衍生物，可以得到相应的N-一取代的(P1或P2＝H)或N，N-二取代的醛。
此外，进行相应的苄基(或其它适当的保护基)氮保护的苯丙氨酸，取代的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物环烷基类似物的酰胺或酯衍生物的氢化还原反应可得到醛。氢化转移是避免醛缩合条件下采用的醛合成的附加方法，参见Oppenauer Oxidation。
例如，使用钠汞齐与HCl的乙醇溶液或氨中的锂、钠、钾或钙，采用还原保护的苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物或它们的酰胺或酯衍生物的方法也可以制备本发明所需的醛。该反应温度可以从约-20℃到约45℃，优选约5-25℃。获得氮保护的醛的两种附加方法包括用漂白粉使相应的醇在催化量2，2，6，6-四甲基-1-吡啶氧基游离基存在下的氧化反应，以及用催化量四丙基过钌酸铵在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下将醇氧化成醛的反应。
或者，用氢和一种催化剂如在碳酸钡或硫酸钡上的Pd，用或不用附加催化调节剂如硫或硫醇(Rosenmund Reduction)可以还原上述保护的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的酰氯衍生物。
然后将从Swern氧化反应得到的醛与卤代甲基锂试剂反应，该试剂通过烷基锂或芳基锂化合物与用式X1CH2X2表示的二卤代甲烷反应当场制成，其中X1和X2分别代表I，Br或Cl。例如，将醛和氯碘甲烷的THF溶液冷却到-78℃，再加入正丁基锂的己烷溶液。所得产物是下式表示的相应的氨基保护的环氧化物的非对映体混合物。
Figure C9619360900271
和
Figure C9619360900272
该非对映体可以通过，例如，色谱法分离，或者经过随后一步反应步骤后分离非对映体产物。为制备连接R2的碳上有(S)立体化学结构的化合物可用D-氨基酸代替L-氨基酸。
向手性氨基醛添加氯甲基锂或溴甲基锂是高度非对映有择的。优选地，氯甲基锂或溴甲基锂当场从由二卣代甲烷与正丁基锂的反应制备。可接受的亚甲基化卤代甲烷包括氯碘甲烷，溴氯甲烷，二溴甲烷，二碘甲烷，溴氟甲烷等等。例如，溴化氢到甲醛转化的加合产物的磺酸酯也是亚甲基化剂。四氢呋喃是优选的溶剂，但是溶剂如甲苯，二甲氧基乙烷，二氯乙烷，二氯甲烷也可以单独或混合使用。偶极非质子传递溶剂如乙腈，DMF，N-甲基吡咯烷酮也可以用作溶剂或溶剂混合物的一部分。反应可以在惰性气氛如氮气或氩气中进行。正丁基锂可用其它有机金属试剂替代，如甲基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，苯基锂等等。反应可在约-80-0℃之间进行，但优选在约-80--20℃之间进行。最优选的反应温度是在-40--15℃之间。可以只添加一次试剂，但在特定条件下优选添加多次试剂。优选的反应压力是大气压，但在某种条件下如高湿环境中可选用正压。
本发明环氧化物转化的其它方法包括其它种类的带电亚甲基化前体的取代反应，接着用碱处理，形成类似的阴离子。这些种类的实例包括三甲基氧化锍甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，四甲基卤化铵，甲基二苯基氧化锍卤化物，其中卤化物是氯化物，溴化物或碘化物。
本发明的醛向它们的环氧化物衍生物转化可以分多步进行。例如，向保护的氨基醛中加入例如由丁基锂或芳基锂试剂制成的苯硫基甲烷阴离子，然后将所得保护的氨基硫醚醇用已知氧化剂如过氧化氢，次氯酸叔丁酯，漂白粉或过碘化钠氧化，得到亚砜。亚砜与，例如，甲基碘或溴甲烷，甲苯磺酸甲酯，甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸甲酯，乙基溴，异丙基溴，苄基氯等的烷基化反应在有机或无机碱存在下进行。或者，可以用，例如，上述烷基化试剂将保护的氨基硫醚醇烷基化，得到锍盐，然后再用叔胺或无机碱将其转化成所要的环氧化物。
用最优选的条件以至少约85∶15的比例(S∶R)非对映选择地形成所要的环氧化物。该产物可通过色谱法纯化，得到非对映体和对映体的纯产物，但更常用的办法是直接用其制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂而不经纯化。上述方法同样适用于光学异构体混合物以及拆分的化合物。如果需要特定的光学异构体，则可以通过选择起始原料如L-苯丙氨酸，D-苯丙氨酸，L-苯丙氨醇，D-苯丙氨醇，D-六氢苯丙氨醇等进行选择，或在中间或最终步骤进行拆分。手性辅助剂如一或二当量樟脑磺酸，柠檬酸，樟脑酸，2-甲氧基苯基乙酸等等都可以用来生成本发明化合物的盐，酯或酰胺。这些化合物或衍生物可用本领域技术人员已知的结晶或手性或非手性柱色谱分离得到。
然后将氨基环氧化物在适当溶剂系统中与等量或优选过量所要的R3NH2胺反应，其中R3是氢或上面定义的基团。反应可以在很宽的温度范围内进行，如从约10℃到约100℃，但优选而非必须在溶剂开始回流的温度下进行。适当的溶剂系统包括质子，非质子和偶极非质子传递有机溶剂，例如，溶剂中包含醇如甲醇，乙醇，异丙醇等等，醚如四氢呋喃，二噁烷等等，和甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和它们的混合物。优选的溶剂是异丙醇。所得产物是可用下式表示的3-(N-保护的氨基)-3-(R2)-1-(NHR3)-丙-2-醇衍生物(以下称为氨基醇)，
Figure C9619360900291
其中P，P1，P2，R2和R3如上所述。或者，可用卤代醇代替氨基环氧化物。
然后将上面定义的氨基醇在适当溶剂中与磺酰氯R4SO2Cl，磺酰溴R4SO2Br或对应的磺酸酐，优选在酸性清除剂存在下反应。适于进行反应的溶剂包括二氯甲烷，四氢呋喃等。适当的酸性清除剂包括三乙胺，吡啶等。根据所用环氧化物，所得磺酰胺衍生物可用下式表示，
Figure C9619360900292
其中P，P1，P2，R2，R3和R4定义如上。这些中间体可用于制备本发明抑制剂化合物。
或者，从打开的环氧化物得到的保护的氨基醇可以进一步在新引入的氨基上用保护基P’保护，保护基P’不能用除去氨基保护基P或P1和P2的方式除去，即P’只能选择性去除。本领域技术人员可以选用P’，P，P1和P2的适当结合。例如，适当结合方式有P＝Cbz和P’＝Boc；P’＝Cbz和P＝Boc；P1＝Cbz，P2＝苄基和P’＝Boc；以及P1＝P2＝苄基和P’＝Boc。由下式表示的所得化合物
Figure C9619360900301
或
可以通过剩下的合成过程得到下式化合物，
Figure C9619360900303
其中n，t，P’，R1，R2，R3和R5定义如上。上述剩下的合成过程可以根据需要或者通过一次加入所要的残基或基团，或者在一步中用多个残基或基团制成的反应分子进行。刚说的前者是接续合成方法，后者是会聚合成方法。合成的转变在这个阶段也是可能的。然后，有选择地除去保护基P’，将所得胺与磺酰氯R4SO2Cl，磺酰溴R4SO2Br或对应的磺酸酐，优选在酸性清洗剂存在下反应，形成本发明化合物，
Figure C9619360900304
其中n，t，R1，R2，R3，R4和R5定义如上。这种选择性脱保护和向磺酰胺的转化既可以在合成结束时进行，也可以根据需要在适当的中间步骤完成。流程II概括了(这种方法的)一个实例。
式R4SO2X的磺酰卤可通过适当的芳基，杂芳基和苯并稠合的杂环格利雅试剂或锂试剂与磺酰氯或二氧化硫反应，然后用卤素，优选用氯氧化来制备。芳基，杂芳基和苯并稠合的杂环格利雅试剂或锂试剂可以从相应的商品或用本领域已知方法很容易从商品起始原料制成的他们的卤化物(如氯或溴)制备。还有，可以用氯在水存在和精心控制的条件下将硫醇氧化成磺酰氯。另外，用试剂如PCl5，SOCl2，ClC(O)C(O)Cl等可将磺酸如芳基磺酸转化成磺酰卤，也可以用适当脱水试剂将其转化成酸酐。磺酸可以依次用本领域已知方法制备。有些磺酸是商品。也可以用亚磺酰卤(R4SOX)或硫基卤(R4SX)代替磺酰卤来制备其中-SO2-部分分别被一个-SO-或-S-部分替代的化合物。芳基磺酸，苯并稠合的杂环磺酸或杂环磺酸可以用本领域已知方法通过芳香环的磺酰化来制备，例如，通过与硫酸，SO3，SO3复合物如DMF(SO3)，吡啶(SO3)，N，N-二甲基乙酰胺(SO3)等反应制成。优选通过芳香化合物与DMF(SO3)和SOCl2或ClC(O)C(O)Cl反应制备芳基磺酰卤。该反应可以分步进行也可以在一釜内完成。
芳基磺酸，苯并稠合的杂环磺酸，杂芳基磺酸，芳基硫醇，苯并稠合的杂环硫醇，杂芳基硫醇，芳基卤，苯并稠合的杂环卤化物，杂芳基卤化物等是商品或用本领域已知标准方法很容易从商品化起始原料制成。例如，下式代表的一些磺酸(R4SO3H)，
和
其中A，B，Z，R6，R7和R9定义如上，已经由商品1，2-苯二硫醇，2-巯基苯酚，1，2-苯二醇，2-氨基苯并噻唑，苯并噻唑，2-氨基苯并咪唑，苯并咪唑等制成，上述各化合物的制备见Carter，美国专利4,595,407；Ehrenfreund等人，美国专利4,634,465；Yoder等人，《杂环化学杂志》(J.Heterocyel.Chem.)，4：166-167，(1967)；Cole等人，《澳洲化学杂志》(Aust.J.Chem.)，33：675-680，(1980)；Cabiddu等人，《合成》(Synthesis)，797-798(1976)；Ncube等人，《四面体通讯)》(Tet.Letters)，2345-2348，(1978)；Ncube等人，《四面体通讯》(Tet.Letters )，255-256，(1977)；Ansink & Cerfontain，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，108：395-403，(1989)；及Kajihara & Tsuchiya，EP 638564A1，上述各文献在此全部引作参考。例如，1，2-苯二硫醇，2-巯基苯酚或1，2-苯二醇可与R6R7C(L’)2，其中L’如下定义，优选Br或I，在碱如氢氧化物存在下反应，或与R6R7C＝O在酸如甲苯磺酸或P2O5存在下反应，制成下式表示的取代的苯并稠合杂环，
Figure C9619360900321
然后被磺酰化成上述磺酸。例如，CF2Br2或CD2Br2与1，2-苯二硫醇，2-巯基苯酚或1，2-苯二醇在碱存在下反应，分别生成下式化合物，
或
其中A和B是O或S，而D是氘原子。还有，当A和/或B代表S时，可用下述方法将硫氧化成砜或亚砜衍生物。
制备完磺酰胺衍生物之后，在不影响分子剩余部分的条件下除去氨基保护基P或P1和P2氨基保护基。所用方法是本领域已知的，包括酸性水解，氢解等等。优选方法涉及除去保护基如除去苄氧羰基，是用钯炭在适当溶剂系统如醇，乙酸等或它们的混合物中进行氢解反应。如果保护基是叔丁氧羰基，则可用无机或有机酸如HCl或三氟乙酸，在适当溶剂系统如二噁烷或二氯甲烷中除去，所得产物是胺盐衍生物。
在上述盐的中和反应之后将该胺与砜/亚砜烷酰基化合物或其光学异构体(例如基团-CH(R1)-是R和S构型)，对应于下式，
Figure C9619360900324
其中n，t和R5定义如上，L是离去基团如卤化物，酸酐，活化酯等。或者，砜/亚砜烷酰基化合物或其光学异构体可以被偶合成保护的胺，
Figure C9619360900331
接着进行脱保护，并偶合于R4SO2X，其中X是Cl或Br，以及P’，R2，R3和R4定义如上。
对于n是1的砜/亚砜烷酰基化合物可以用迈克尔加成方法通过式R5SH硫醇与下式取代的异丁烯酸酯反应制成。
Figure C9619360900332
这种取代的异丁烯酸酯是商品或可用本领域已知的标准方法很容易地从商品化的起始原料制备。迈克尔加成法是在适当溶剂中和在适当碱存在下进行，生成下式表示的相应的硫醇衍生物，
其中P3，R1和R5定义如上。在迈克尔加成法中所用的适当溶剂包括醇，例如甲醇，乙醇，丁醇等，以及醚如THF和乙腈，DMF，DMSO等，并包括它们的混合物。适当的碱包括I族金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，丁醇钠等，以及I族金属氢化物，如氢化钠，和它们的混合物。通过在适当溶剂中用适当氧化剂氧化硫醇衍生物，将硫醇衍生物转化成相应的砜或亚砜。
Figure C9619360900334
适当的氧化剂包括，例如，过氧化氢，偏过硼酸钠，过硫酸氢钾制剂(过氧一硫酸钾)，偏氯过氧基苯甲酸，高碘酸等，还包括它们的混合物。适当的溶剂包括乙酸(针对偏过硼酸钠)，对其它过酸，用醚如THF和二噁烷，以及乙腈，DMF等，还包括它们的混合物。
用适当的碱如氢氧化锂，氢氧化钠等，包括它们的混合物，在适当溶剂如THF，乙腈，DMF，DMSO，二氯甲烷等，包括它们的混合物中，将砜/亚砜转化成相应的下式表示的游离酸。
Figure C9619360900341
然后可以将该游离酸转化成砜/亚砜烷酰基化合物，
Figure C9619360900342
其中n，t和R5定义如上，L是离去基团如卤化物，酸酐，活化酯等。或者，用本领域已知方法，例如通过形成非对映体盐或酯，并结晶或色谱分离，将该游离酸拆分成其光学异构体(例如基团-CH(R1)-是R和S构型)，然后将其转化成砜/亚砜烷酰基化合物。
或者，分别将下式表示的硫醚或相应的保护的硫醇
或
其中n，L，R1和R5定义如上，偶合成下列胺之一，
Figure C9619360900345
接着转化成本发明蛋白酶抑制剂。P4是硫保护基，如乙酰基，苯甲酰基等。乙酰基和苯甲酰基可以通过用无机碱或胺，优选氨，在适当的溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯或四氢呋喃中处理除去。优选的溶剂是甲醇。
例如，可以将商品化的酸
偶合于下列胺之一，
或
Figure C9619360900353
然后将硫基脱乙酰化，例如，用适当的碱如氢氧化物，或胺如氨进行水解，然后将所得硫醇与R5L’化学剂反应，其中R5和L’定义如上，得到有下列结构之一的化合物，
Figure C9619360900354
或它们的特定非对映异构体。然后，可以用适当的氧化剂(如上所述)将硫氧化成相应的砜或亚砜，制得所需的中间体。经过进一步反应或直接制成磺酰胺抑制剂。或者，将该酸或P3保护的酸脱乙酰化，与R5L’化学剂反应，脱保护及用适当的氧化剂(如上所述)氧化成相应的砜或亚砜，得到有下式化合物，
Figure C9619360900355
其中t和R5定义如上。然后可将这种砜/亚砜羧酸偶合于上述胺中间体，通过进一步反应制成磺酰胺抑制剂，或偶合成磺酰胺胺化物，直接生成磺酰胺抑制剂。R5L’化学剂中的L’是离去基团，如卤化物(氯化物，溴化物，碘化物)，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯。硫醇与R5L’的反应在适当碱如三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBu)等存在下，在适当溶剂如甲苯，四氢呋喃或二氯甲烷中进行。优选的碱是DBU，优选的溶剂是甲苯。如果R5是甲基，则R5L’可以是甲基氯，甲基溴，甲基碘或硫酸二甲酯，优选甲基碘。
或者，下式表示的取代的异丁烯酸酯
Figure C9619360900361
其中L’是前面定义的离去基团，P3定义如上，R10代表能在双键还原反应后可生成R1的残基，与R5SM反应，然后如上所述进行氧化反应，或与适当磺酰化剂如式R5SO2M表示的亚磺酸进行反应，其中R5定义如上，M代表适于形成该酸的盐如钠盐的金属，制成下式表示的相应的的砜，
Figure C9619360900362
其中P3，R5和R10定义如上。然后将该砜脱保护，形成相应的羧酸。例如，如果P3是叔丁基，则可以用酸如盐酸或三氟乙酸处理将其除去。优选的方法是用4N盐酸的二噁烷。
然后用不对称氢化催化剂如钌-BINAP复合物的不对称氢化所得羧酸，生成下式之一代表基本纯的所要异构体还原产物，
Figure C9619360900363
或
其中R1和R5定义如上。如果更活泼的异构体为R-立体化学结构，可用Ru(R-BINAP)不对称氢化催化剂。如果更活泼的异构体为S-立体化学结构，可用Ru(S-BINAP)不对称氢化催化剂。如果两种异构体都是活泼的，或希望得到两种非对映体的混合物，则可用氢化催化剂如铂或钯炭来还原上述化合物，然后如上所述将还原的化合物偶合于胺。
上述化学反应一般是公开了它们对制备本发明化合物最广泛的应用。但反应也可能偶然不适用于本公开范围内的每个化合物。对于发生这种情况的化合物本领域技术人员应该很容易理解。在所有这类情况中，本领域技术人员既可以进行常规的修改而成功地完成反应，例如，通过对干扰基团进行适当的保护，通过改用另一种常用试剂，或通过修改反应条件等等，也可以用这里公开的其它反应或常规反应来制备本发明相应的化合物。在所有制备方法中，所有起始原料都是已知的或很容易用已知原料制成。
无需进一步解释，相信每一个本领域技术人员都可以根据前面的说明最大限度的利用本发明。因此，下面优选的具体实例仅仅是为了说明本发明而不以任何方式限制公开的范围。
所有所用的试剂都无需纯化。所有质子和碳NMR谱都是在VarianVXR-300或VXR-400核磁共振谱仪上获得的。
下列实施例将说明制备本发明抑制剂化合物的方法和用于本发明抑制剂化合物制备的中间体。
                      实施例1
Figure C9619360900371
2S-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇的制备
方法1：通过N，N-双(苯基甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲酯的DIBAL还原反应制备2S-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇
步骤1：
将L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)，氢氧化钠(24.2g，0.605mol)和碳酸钾(83.6g，0.605mol)的水溶液(500mL)加热到97℃。然后缓慢加入苄基溴(108.5mL，0.605mol)(添加时间约为25min)。将混合物在氮气下和97℃搅拌30分钟。将溶液冷却到室温并用甲苯(2×250mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油。用下述方法确定产物的性质。TC分析(1O％乙酸乙酯/己烷，硅胶)表明主要部分的Rf值＝0.32，是所要的三苄基化的化合物N，N-双(苯基甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲酯。该化合物可用柱色谱(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化。通常该产物已经纯到无需进一步纯化即可直接用于下步反应。1H NMR谱数据与文献发表的一致。1H NMR(CDCL3)，3.00和3.14(ABX-system，2H，JAB＝14.1Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝5.9Hz)，3.54和3.92(AB-System，4H，JAB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11和5.23(AB-System，2H，JAB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H).EIMS：m/z434(M-1)。
步骤2：
将上步反应得到的苄基化苯丙氨酸苯基甲酯(0.302mol)溶解于甲苯(750mL)，并冷却至-55℃。以保持温度在-55--50℃的速率加入1.5MDIBAL的甲苯(443.9mL，0.666mol)溶液(添加时间约为1hr)。将混合物在氮气下搅拌20分钟，然后慢慢加入甲醇(37mL)将反应淬灭在-55℃。将该冷溶液倒入冷(5℃)1.5N HCl溶液(1.8L)。滤出沉淀的固体(约138g)用甲苯洗涤。将所得固体悬浮于甲苯(400mL)和水(100mL)的混合物。将混合物冷却至5℃，并用2.5N NaOH(186mL)处理，然后在室温搅拌直至固体溶解。从水相中分离出甲苯层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩至75mL(89g)。在剩余物中加入乙酸乙酯(25mL)和己烷(25mL)使所要的醇产物开始结晶。30min后，再加入50mL己烷促进结晶。滤出固体并用50mL己烷洗涤，得到34.9g第一批产物。通过重新过滤母液分离出第二批产物(5.6g)。将两批产物合并，并从乙酸乙酯(20mL)和己烷(30mL)重结晶，得到40gβS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇，从L-苯丙氨酸算起产率是40％。从浓缩的母液重结晶可以得到另外7g(7％)产物。产物的TLC分析结果，Rf＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)；1H NMR(CDCL3) 2.44(m，1H，)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-System，4H，JAB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，15H)；[α]D 25+42.4(c 1.45，CH2Cl2)；DSC 77.67℃；
元素分析C23H25ON，
理论值：C，83.34；H，7.60；N，4.23；
实测值：C，83.43；H，7.59；N，4.22。
在手性固定相上的HPLC：Cyclobond I SP柱(250×4.6mmI.D.)，流动相：pH 4.2的甲醇/三乙基乙酸铵缓冲液(58∶42，v/v)，流速0.5ml/min，用检测器在230nm和0℃检测。保留时间：11.25min，所需产品对映体保留时间：12.5min。
方法2：通过L-苯丙氨醇的N，N-二苄基化反应制备βS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇
将L-苯丙氨酸(176.6g，1.168mol)加到搅拌的碳酸钾(484.6g，3.506mol)的水溶液(710mL)中。在氮气下将混合物加热到65℃。然后以保持温度在60-68℃的速度加入苄基溴(400g，2.339mol)的3A乙醇(305mL)溶液。将此两相溶液在65℃搅拌55min，然后在剧烈搅拌的同时将其冷却到10℃。用2.0L自来水稀释产物并搅拌5分钟，使产物中的无机物溶解。通过减压过滤分离产物，用水洗涤直到pH为7。将所得粗产物在空气中干燥过夜，得到半干的固体(407g)，再从1.1L乙酸乙酯/庚烷(体积为1∶10)重结晶。产物在-8℃经过滤分离，然后用1.6L冷(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(体积为1∶10)洗涤，空气干燥，得到339g(产率88％)βS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇，m.p.＝71.5-73.0℃。如果需要，可以从母液得到更多产物。其特性分析与方法1制备的化合物一致。
                      实施例2
Figure C9619360900391
2S-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛的制备
方法1：
将2S-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇(200g，0.604mol)溶解于三乙胺(300mL，2.15mol)。将混合物冷却至12℃，并以保持温度在8-17℃的速度加入三氧化硫/吡啶复合物(380g，2.39mol)的DMSO(1.6L)溶液(添加时间约为1.0hr)。将溶液在室温和氮气下搅拌1.5小时，这时用TLC分析(33％乙酸乙酯/己烷，硅胶)反应已完成。用冰水冷却反应混合物，用1.6L冷水(10)-15℃)淬灭45分钟。所得溶液用乙酸乙酯(2.0L)萃取，5％柠檬酸(2.0L)和盐水(2.2L)洗涤，MgSO4(280g)干燥并过滤。在35-40℃的旋转蒸发器中除去溶剂，然后真空干燥，得到198.8g 2S-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛为浅黄色油(99.9％)。所得粗产物已足够纯，无需进一步纯化即可用于下一步反应。该化合物的分析数据与文献发表的相符。[α]D 25＝-92.9°(c 1.87，CH2Cl2)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)，2.94和3.15(ABX-System，2H，JAB＝13.9Hz，JAX＝7.3Hz  和JBX＝6.2Hz)，3.56(t，1H，7.1Hz)，3.69和3.82(AB-System，4H，JAB＝13.7Hz)，7.25(m，15H)和9.72(s，1H)；HRMS(M+1)C23H24NO，计算值：330.450；实测值：330.1836。
元素分析C23H23ON，
理论值：C，83.86；H，7.04；N，4.25；
实测值：C，83.64；H，7.42；N，4.19。
在手性固定相上的HPLC：(S，S)Pirkle-Whelk-O 1柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v，)，流速1.5ml/min，用UV检测器在210nm检测。S-异构体的保留时间：8.75min.，R-对映体的保留时间：10.62min.。
方法2：
将草酰氯(8.4mL，0.096mol)的二氯甲烷(240mL)溶液冷却到-74℃，然后以保持温度在-74℃的速度缓慢加入DMSO(12.0mL，0.155mol)的二氯甲烷(50mL)溶液(添加时间约为1.25hr)。将混合物搅拌5分钟，然后加入βS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇(0.074mol)的100mL二氯甲烷溶液(添加时间约为20分钟，温度：-75--68℃)。将所得溶液在-78℃和氮气下搅拌35分钟，然后用10min加入三乙胺(41.2mL，0.295mol)(温度：-78--68℃)，其间铵盐沉淀。将冷混合物搅拌30min，然后加水(225mL)。从水相中分离出二氯甲烷层，先后用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物用乙酸乙酯和己烷稀释，然后过滤进一步除去铵盐。将滤液浓缩得到αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛，无需进一步纯化即可用于下步反应。
方法3：
在βS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇(1.0g，3.0mmol)，N-甲基吗啉(0.531g，4.53mmol)，2.27g分子筛(4A)和9.1mL乙腈混合物中加入四丙基过钌酸铵(TPAP，53mg，0.15mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后减压浓缩将剩余物悬浮于15mL乙酸乙酯，用硅胶板过滤。减压浓缩滤液，得到含接近50％的αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛为浅黄色油。
方法4：
在βS-2-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醇(1.0g，3.02mmol)的9.0mL甲苯溶液中加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(4.69mg，0.03mmol)，游离基(TEMPO)，溴化钠(0.32g，3.11mmol)，9.0mL乙酸乙酯和1.5mL水。将混合物冷却到0℃，并用25分钟缓慢加入2.87mL含碳酸氢钠(0.735g，8.75mmol)的5％家用漂白粉水溶液和8.53mL水。将混合物在0℃搅拌60分钟，再添加两次漂白粉(每次1.44mL)，然后搅拌10分钟。用20mL(每次)乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相依次用含有25mg碘化钾的4.0mL溶液，4.0mL水，20mL 10％硫代硫酸钠水溶液和盐水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并减压浓缩，得到1.34g含有少量所需醛产物αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛的粗油。
方法5：
按照本实施例方法1所述相同方法，只是使用了3.0当量的三氧化硫吡啶复合物，可以相近的产率分离出αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛。
                       实施例3
Figure C9619360900411
N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基 丁烷的制备
方法1：
将αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯碘甲烷(56.4mL，0.77mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液在充有氮气的不锈钢反应器中冷却到-30--35℃(也可以冷却到更冷的温度如-70℃，但温度高一些更容易实现大规模生产)。然后，以保持温度在-25℃以下的速度加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，365mL，0.58mol)，之后，将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。用以下方式添加其它试剂：(1)在25℃以下加入氯碘甲烷(17mL)，然后加入正丁基锂(110mL)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。重复上述过程一次。(2)在25℃以下加入氯碘甲烷(8.5mL，0.11mol)，然后加入正丁基锂(55mL，0.088mol)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。重复上述过程5次。(3)在25℃以下加入氯碘甲烷(8.5mL，0.11mol)，然后加入正丁基锂(37mL，0.059mol)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。重复上述过程一次。停止外部冷却，用4-16小时使混合物升至室温，直到TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/已烷)指示反应已完成。将反应混合物冷却到10℃，用1452g16％氯化铵溶液(将232g氯化铵溶解于1220mL水中制成)淬灭，保持温度在23℃以下。将混合物搅拌10分钟，分离有机相和水相。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。合并的溶液用硫酸镁(220g)干燥，过滤，并在65℃的旋转蒸发器中浓缩。将棕色油状残余物在70℃真空(0.8bar)干燥1hr，得到222.8g粗产物。(该粗产物的重量大于100％。由于该产物在硅胶上相对不稳定，所以，该粗产物通常被直接用于下步反应而无需纯化)。用质子NMR测定该粗混合物的非对映体之比为(2S)/(2R)＝86∶14.混合物中少和多的两部分非对映体的特性用TLC(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)进行分析，得到Rf分别为0.29和0.32。每种非对映体的分析样品经硅胶色谱(3％乙酸乙酯/己烷)纯化得到，并分析如下：
N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺
1H NMR(400MHz，CDCl3) 2.49和2.51(AB-System，1H，JAB＝2.82)，2.76和2.77(AB-System，1H，JAB＝4.03)，2.83(m，2H)，2.99 & 3.03(AB-System，1H，JAB＝10.1Hz)，3.15(m，1H)，3.73 & 3.84(AB-System，4H，JAB＝14.00)，7.21(m，15H)；13C NMR(400MHz，CDCl3) 139.55，129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，54.23，52.13，45.99，33.76；
HRMS(M+1)C24H26NO，计算值：344.477；实测值：344.2003。
N，N，αS-三(苯基甲基)-2R-环氧乙烷甲胺
1H NMR(300MHz，CDCl3) 2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-System，4H)，7.25(m，15H).
在手性固定相上的HPLC：Pirkle-Whelk-O 1柱(250×4.6mmI.D.)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速1.5ml/min，用UV检测器在210nm检测。(8)的保留时间：9.38min.，对映体(4)的保留时间：13.75min.。
方法2：
氮气下将0.074mol粗醛和氯碘甲烷(7.0mL，0.096mol)的四氢呋喃(285mL)溶液冷却到-78℃，然后以保持温度在-75℃的速度加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(25mL，0.040mol)(添加时间约为15min)。第一次添加之后再加入氯碘甲烷(1.6mL，0.022mol)，接着加入正丁基锂(23mL，0.037mol)，并保持温度在-75℃。将混合物搅拌15min。在-75℃用45分钟将每种试剂分4次以上添加，所说试剂为氯碘甲烷(0.70mL，0.010mol)和正丁基锂(5mL，0.008mol)。除去冷却浴，用1.5hr使溶液升至22℃。将混合物倒入300mL饱和氯化铵水溶液。分离四氢呋喃相。水相用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色油(27.4g)。该产物无需纯化即可用于下步反应。所需的非对映体可在适当的步骤通过重结晶纯化。该产物也可经色谱法纯化。
方法3：
将αS-[双(苯基甲基)氨基]苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴氯甲烷(46mL，0.71mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液在充有氮气的不锈钢反应器中冷却到-30--35℃(也可以冷却到更冷的温度如-70℃，但温度高一些更容易实现大规模生产)。然后，以保持温度在-25℃以下的速度加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，340mL，0.54mol)，之后，将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。用以下方式添加其它试剂：(1)在25℃以下加入溴氯甲烷(14mL)，然后加入正丁基锂(102mL)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。重复上述过程一次。(2)在25℃以下加入溴氯甲烷(7mL，0.11mol)，然后加入正丁基锂(51mL，0.082mol)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分针。重复上述过程5次。(3)在25℃以下加入溴氯甲烷(7mL，0.11mol)，然后加入正丁基锂(51mL，0.082mol)。添加完后将混合物在-30--35℃搅拌10分钟。重复上述过程一次。停止外部冷却，用4-16小时使混合物升至室温，直到TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)指示反应已完成。将反应混合物冷却到10℃，用1452g 16％氯化铵溶液(将232g氯化铵溶解于1220mL水中制成)淬灭，保持温度在23℃以下。将混合物搅拌10分钟，分离有机相和水相。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。合并的溶液用硫酸镁(220g)干燥，过滤，并在65℃的旋转蒸发器中浓缩。将棕色油状残余物在70℃真空(0.8bar)干燥1hr，得到222.8g粗产物。
方法4：
按照本实施例方法3所述同样的方法进行，只是反应温度改为-20℃。所得N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺是纯度比方法3的小些的非对映体混合物。
方法5：
按照本实施例方法3所述同样的方法进行，只是反应温度改为-70--78℃。所得N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺是非对映体混合物，它无需纯化即可直接用于下步反应。
方法6：
按照本实施例方法3所述同样的方法进行，只是连续添加溴氯甲烷和正丁基锂是在-30--35℃进行。按照实施例方法3所述进行反应和处理之后，以相似的产率和纯度分离出所要的N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。
方法7：
按照本实施例方法2所述同样的方法进行，只是用二溴甲烷代替氯碘甲烷。按照实施例方法2所述进行反应和处理之后，分离出所要的N，N，αS-三(苯基甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。
                      实施例4
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺的制备
用2min时间在粗N，N-二苄基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(388.5g，1.13mol)的异丙醇(2.7L)(或乙酸乙酯)溶液中加入异丁胺(1.7kg，23.1mol)，反应温度从25℃升至30℃。将溶液加热到82℃，并在此温度搅拌1.5小时。将温溶液在65℃减压浓缩。将棕色油状剩余物转移到一个3L烧瓶中，并真空(0.8mmHg)干燥16h，得到450g 3S-[N，N-二(苯基甲基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的粗油。
所需主要非对映体产物的分析样品是通过用硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量粗产物样品得到的。TLC分析：硅胶，40％乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.28；HPLC分析：ultrasphere ODS柱，25％三乙氨基-/磷酸盐缓冲液pH 3-乙腈，流速1mL/min，UV检测器；保留时间7.49min；HRMS分析C28H27N2O(M+1)，计算值：417.616，实测值：417.2887。少数非对映体产物3S-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇的分析样品也是通过用硅胶色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量粗产物样品得到的。
                     实施例5
Figure C9619360900451
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐的制备
用15分钟时间在草酸(8.08g，89.72mmol)的甲醇(76mL)溶液中加入粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇{39.68g，含有约25.44g(61.06mmol)的3(S)，2(R)异构体和约4.49g(10.78mmol)的3(S)，2(S)异构体}的乙酸乙酯(90mL)溶液。将混合物在室温搅拌约2小时。通过过滤分离出固体，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，真空干燥约1小时，得到21.86g(异构体回收率为70.7％)97％非对映体纯盐(根据HPLC峰面积)。HPLC分析：Vydec-肽/蛋白质C18柱，UV检测器254nm，流速2mL/min，梯度{A＝0.05％三氟乙酸的水，B＝0.05％三氟乙酸的乙腈，0min.75％A/25％B，30min.10％A/90％B，35min.10％A/90％B，37min.75％A/25％B}；保留时间10.68min.(3(S)，2(R)异构体)和9.73min.(3(S)，2(S)异构体)。m.p.174.99℃。微量分析：计算值：C 71.05％，H 7.50％，N 5.53％；实测值：C 71.71％，H 7.75％，N 5.39％。
或者，将草酸二水合物(119g，0.94mol)加到带有机械搅拌器和滴加漏斗的5000mL圆底烧瓶中。加入甲醇(1000mL)，搅拌混合物直到其完全溶解。用20分钟时间加入粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇的乙酸乙酯溶液(1800mL，0.212g氨基醇异构体/mL，0.9160mol)。将混合物搅拌18小时，然后分6批以400G离心，分离出固体产物。每一批用125mL乙酸乙酯洗涤。然后收集该盐，在1托(压力)下干燥过夜，得到336.3g产物(氨基醇总量的71％)。HPLC/MS(电喷)分析结果与所要产物的一致(m/z 417[M+H]+)。
或者，将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(5g)溶解于甲基-叔丁醚(MTBE)(10mL)，并加入草酸(1g)的甲醇(4mL)。将混合物搅拌约2小时。滤出产生的固体，用冷MTBE洗涤并干燥，得到2.1g白色固体，非对映体含量约为98.9％(根据HPLC峰面积)。
                     实施例6
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·乙酸盐的制备
在粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇的甲基-叔丁醚(MTBE)(45mL，1.1g氨基醇异构体/mL)溶液中滴加乙酸(6.9mL)。将混合物在室温搅拌约1小时。真空除去溶剂，得到85％非对映体纯度的棕色油(根据HPLC峰面积)。将棕色油按以下方法结晶：将0.2g油溶解于加热着的第一种溶剂，得到清澈溶液，再加入第二种溶剂直到溶液变得浑浊，再将混合物加热直到清澈，加入约99％纯度的非对映体晶种，然后将混合物冷却到室温，并放入冰箱过夜。滤出晶体，用第二种溶剂洗涤并干燥。根据HPLC的峰面积计算晶体的非对映体纯度，结果列于表1.
表1
  第一种溶剂   第二种溶剂   溶剂比例  回收重量(g)   非对映体纯度(％)
  MTBE   庚烷   1∶10  0.13   98.3
  MTBE   己烷   1∶10  0.03   99.6
  甲醇   水   1∶1.5  0.05   99.5
  甲苯   庚烷   1∶10  0.14   98.7
  甲苯   己烷   1∶10  0.10   99.7
或者，将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(50.0g，含有约30.06g(76.95mmol)3(S)，2(R)异构体和约5.66g(13.58mmol)3(S)，2(S)异构体)溶解于甲基-叔丁醚(45.0mL)。在所得溶液中用约10min.加入乙酸(6.90mL，120.6mmol)。将混合物在室温搅拌约1小时，然后减压浓缩。通过在甲基-叔丁醚(32mL)和庚烷(32omL)中重结晶纯化油状剩余物。滤出产生的固体，用冷庚烷洗涤并真空干燥1小时，得到21.34g(异构体回收率为58.2％)96％非对映体纯度的单乙酸盐(根据HPLC峰面积)。m.p.105-106℃。微量分析：计算值：C 75.53％，H 8.39％，N 5.87％；实测值：C 75.05％，H 8.75％，N 5.71％。
                     实施例7
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·L-酒石酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.48g，含有约6.72g(16.13mmol)3(S)，2(R)异构体和约1.19g(2.85mmol)3(S)，2(S)异构体)溶解于四氢呋喃(10.0mL)。在所得溶液中用约5min.加入L-酒石酸(2.85g，19mmol)的甲醇(5.0mL)溶液。将混合物在室温搅拌约10min.，然后减压浓缩。将甲基-叔丁醚(20.0mL)加到油状剩余物中，并将混合物在室温搅拌约1小时。滤出产生的固体，得到7.50g粗盐。在室温下通过从乙酸乙酯和庚烷重结晶纯化粗盐，得到4.13g(异构体回收率为45.2％)95％非对映体纯度的L-酒石酸盐(根据HPLC峰面积)。微量分析：计算值：C 67.76％，H 7.41％，N 4.94％；实测值：C 70.06％，H 7.47％，N5.07％。
             实施例8
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·二盐酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.0g，含有约6.41g(15.39mmol)3(S)，2(R)异构体和约1.13g(2.72mmol)3(S)，2(S)异构体)溶解于四氢呋喃(20.0mL)。在所得溶液中用约5min.加入盐酸(20mL，6.0N)。将混合物在室温搅拌约1小时并减压浓缩。剩余物在0℃从乙醇重结晶，得到3.20g(异构体回收率为42.7％)98％非对映体纯度的二盐酸盐(根据HPLC峰面积)。微量分析：计算值：C 68.64％，H 7.76％，N 5.72％；实测值：C 68.79％，H 8.07％，N 5.55％。
                      实施例9
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·甲苯磺酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(5.0g，含有约3.18g(7.63mmol)3(S)，2(R)异构体和约0.56g(1.35mmol)3(S)，2(S)异构体)溶解于甲基-叔丁醚(10.0mL)。在所得溶液中用约5min.加入甲苯磺酸(2.28g，12mmol)的甲基-叔丁醚(2.0mL)溶液。将混合物在室温搅拌约2小时并减压浓缩。剩余物在0℃从叔丁醚和庚烷重结晶，过滤，用冷庚烷洗涤并真空干燥，得到1.85g(异构体回收率为40.0％)97％非对映体纯度的单甲苯磺酸盐(根据HPLC峰面积)。
                     实施例10
N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基- 4-苯基丁基]-N-异丁胺·甲磺酸盐的制备
将粗3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2(R)-醇(10.68g，含有约6.85g(16.44mmol)3(S)，2(R)异构体和约1.21g(2.90mmol)3(S)，2(S)异构体)溶解于四氢呋喃(10.0mL)。在所得溶液中加入甲磺酸(1.25mL，19.26mmol)。将混合物在室温搅拌约2小时并减压浓缩。油状剩余物在0℃从甲醇和水重结晶，过滤，用冷庚烷甲醇/水洗涤并真空干燥，得到2.40g(异构体回收率为28.5％)98％非对映体纯度的单甲磺酸盐(根据HPLC峰面积)。
                      实施例11
N-苄基-L-苯丙氨醇的制备
方法1：
在惰性气体中将L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶解于375mL甲醇，然后加入35.52g(0.592mol)冰醋酸和50mL甲醇，再加入62.83g(0.592mol)苯甲醛的100mL甲醇。将混合物冷却到约15℃，在约40分钟后加入134.6g(2.14mol)氰基硼氢化钠的700mL甲醇，并且保持温度在15-25℃之间。将混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩混合物，并将其在1L 2M氢氧化铵溶液和2L乙醚之间分配。乙醚相依次用1L1M氢氧化铵溶液，500mL水(×2)和500mL盐水洗涤，并用硫酸镁干燥1小时。过滤乙醚相，减压浓缩，粗产物在110mL乙酸乙酯和1.3L己烷中重结晶，得到115g(产率81％)N-苄基-L-苯丙氨醇为白色固体。
方法2：
将L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59g(33.83mmol)苯甲醛溶解于充有惰性气体的Parr振动器中的55mL的3A乙醇，并将混合物升温至60℃ 2.7小时。将混合物冷却到约25℃，加入0.99g 5％钯炭，然后将混合物在60psi氢气中和40℃氢化10小时。滤出晶体，减压浓缩产物，粗固体产物从150mL庚烷重结晶，得到3.83g(产率48％)N-苄基-L-苯丙氨醇为白色固体。
                       实施例12
N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-装丙氨醇的制备
将N-苄基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶解于3mL三乙胺，并加入27mL甲醇和5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁酯。将混合物升温至60℃ 35分钟，然后减压浓缩。将剩余物溶解于150mL乙酸乙酯，依次用10mL冷的(0-5℃)稀盐酸(pH 2.5-3，两次)，15mL水和10mL盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将产生的粗油经硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷，12∶3为洗脱剂)纯化，得到3.98g(97％产率)无色油。
                        实施例13
N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛(phenylalaninal) 的制备
方法1：
在0.32g(0.94mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的2.8mL甲苯溶液中加入2.4mg(0.015mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游离基(TEMPO)，0.1g(0.97mmol)溴化钠，2.8mL乙酸乙酯和0.34mL水。将混合物冷却到0℃，并用30分钟慢慢加入4.2mL含0.23g(3.0mL，2.738mmol)碳酸氢钠的5％家用漂白粉。将混合物在0℃搅拌10分钟。再分三次(每次0.4mL)加入漂白粉，并在每次添加后搅拌10分钟以消耗掉全部原料。允许将两相混合物分离。水相用8mL甲苯萃取两次。合并的有机相依次用1.25mL含0.075g碘化钾，硫酸氢钠(0.125g)和水(1.1mL)的溶液，1.25mL 10％硫代硫酸钠水溶液，1.25mL pH 7的磷酸盐缓冲液和1.5mL盐水溶液洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到0.32g(产率100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。
方法2：
在10℃向2.38g(6.98mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇的3.8mL(27.2mmol)三乙胺溶液中加入4.33g(27.2mmol)三氧化硫吡啶复合物的17mL二甲亚砜。将混合物升至室温并搅拌1小时。加水(16mL)并用20mL乙酸乙酯萃取混合物。有机相依次用20mL5％柠檬酸，20mL水和20mL盐水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液得到2.37g(产率100％)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。
                       实施例14
Figure C9619360900501
3(S)-[N-(叔丁氧羰基)-N-苄基氨基]-1，2-(S) -环氧-4-苯基丁烷的制备
方法1：
将2.5g(7.37mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛和0.72mL氯碘甲烷的35mL THF溶液冷却到-78℃。慢慢加入4.64mL正丁基锂(1.6M于己烷，7.42mmol)，同时保持温度在-70℃以下。在-70--75℃搅拌混合物10分钟。依次加入两批0.22mL氯碘甲烷和1.4mL正丁基锂，并在每次添加后在-70--75℃搅拌10分钟。再依次加入四批0.11mL氯碘甲烷和0.7mL正丁基锂，并在每次添加后在-70--75℃搅拌10分钟。将混合物升至室温3.5小时。在5℃用24mL冰冷的水使产物骤冷。分离两相，水相用30mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用10mL水洗涤三次，然后用10mL盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2.8g黄色粗油。该粗油(产率＞100％)为非对映体环氧化物N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。该粗混合物无需纯化即可直接用于下步反应。
方法2：
在2.92g(13.28mmol)三甲基氧化锍碘化物的45mL乙腈悬浮液中加入1.49g(13.28mmol)叔丁醇钾，再加入3.0g(8.85mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的18mL乙腈，并将混合物在室温搅拌1小时。混合物用150mL水稀释并用200mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相依次用100mL水和50mL盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3.0g黄色粗油。将粗产物经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷1∶8作为洗脱剂)纯化，得到1.02g(产率32.7％)两种非对映体N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。
方法3：
在0.90g(4.42mmol)三甲基碘化锍的18mL乙腈悬浮液中加入0.495g(4.42mmol)叔丁醇钾，再加入1.0g(2.95mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的7mL乙腈，并将混合物在室温搅拌1小时。混合物用80mL水稀释并用80mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相依次用100mL水和30mL盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1.04g黄色粗油。将粗产物是两种非对映体N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。
                    实施例15
Figure C9619360900521
3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯基甲基)氨基]-1-(2- 甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的制备
在500mg(1.42mmol)粗环氧化物(两种非对映体N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物)的0.98mL异丙醇溶液中加入0.71mL(7.14mmol)异丁胺。将混合物加热至回流，在85-90℃回流1.5小时。减压浓缩混合物，产生的油经硅胶色谱(氯仿∶甲醇，100∶6作为洗脱剂)纯化，得到330mg 3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇为无色油(产率54.5％)，同时分离出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。如果用纯的N，αS-二(苯基甲基)-N-(叔丁氧羰基)-2S-环氧乙烷甲胺作原料，色谱纯化之后可以86％产率分离出3S-[N-(叔丁氧羰基)-N-(苯基甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。
                     实施例16
Figure C9619360900522
3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的制备
在0℃向1g(3.39mmol)2S-(N-叔丁氧羰基)氨基-1S-羟基-3-苯基丁酸(Nippon Kayaku，Japan的商品)的50mL THF溶液中加入50mL硼烷-THF复合物(液体，1.0M于THF)，同时保持温度在5℃以下。将反应混合物升至室温并搅拌16小时。将混合物冷却到0℃并慢慢加入20mL水以消耗掉过量的BH3以及骤冷产生的混合物，同时保持温度在12℃以下。将骤冷的混合物搅拌20分钟并减压浓缩。产生的混合物用60mL乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用20mL水和25mL饱和氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩，得到1.1g粗油。将粗产物经硅胶色谱(氯仿/甲醇，10∶6作洗脱剂)纯化，得到900mg(94.4％产率)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇为白色固体。
                       实施例17
3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基 甲苯磺酸酯的制备
在0℃向744.8mg(2.65mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的13mL吡啶溶液中一次加入914mg甲苯磺酰氯。将混合物在0-5℃搅拌5小时。在反应混合物加入6.5mL乙酸乙酯和15mL 5％碳酸氢钠水溶液的混合物，并搅拌5分钟。将所得混合物50mL用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相依次用15mL水和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，然后减压浓缩，得到约1.1g黄色大块固体。将粗产物经硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶3作洗脱剂)纯化，得到850mg(74％产率)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯为白色固体。
                       实施例18
Figure C9619360900532
3S-[N-(叔丁氢羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4 -苯基丁-2R-醇的制备
向90mg(0.207mmol)3S-(N-叔丁氧羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯的0.143mL异丙醇和0.5mL甲苯溶液中加入0.103mL(1.034mmol)异丁胺。将混合物升至80-85℃并搅拌1.5小时。将所得混合物在40-50℃减压浓缩，并用硅胶色谱(氯仿/甲醇，10∶1作洗脱剂)纯化，得到54.9mg(76.8％产率)3S-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇为白色固体。
                         实施例19
Figure C9619360900541
N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异 丁胺的制备
步骤A：
在-2℃向75.0g(0.226mol)N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的807mL甲醇和807mL四氢呋喃混合溶液中用100分钟时间加入13.17g(0.348mol，1.54当量)固体硼氢化钠。在40℃减压除去溶剂，剩余物溶解于乙酸乙酯(约1L)。依次用1M硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤所得溶液。无水硫酸镁干燥后过滤，减压除去溶液。在所得油中加入己烷(约1L)，并通过涡旋使温度升至60℃。冷却到室温后收集固体，用2L己烷洗涤。将所得固体从热乙酸乙酯和己烷重结晶，得到32.3g(43％产率)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。m.p.150-151℃和M+Li+＝340。
步骤B：
空温下在6.52g(0.116mol，1.2当量)氢氧化钾的968mL绝对乙醇中加入32.3g(0.097mol)N-CBZ-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。搅拌15分钟减压除去溶剂，并将所得固体溶解于二氯甲烷。用水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发(stripping)，得到27.9g白色固体。从热乙酸乙酯和己烷重结晶，得到22.3g(77％产率)N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基-丁烷。m.p.102-103℃和MH+＝298。
步骤C：
将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基-丁烷(1.00g，3.36mmol)和异丁胺(4.90g，67.2mmol，20当量)的10mL异丙醇加热回流1.5小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倒入100mL搅拌的己烷，使产物从溶液结晶。通过过滤分离产物再空气干燥，得到1.18g，95％N-[[3(S)-苯基甲基氨基甲酰基]氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-[N-(2-甲基丙基)]胺C22H30N2O3。m.p.108.0-109。5℃和MH+m/z＝371。
                      实施例20
Figure C9619360900551
[2R-羟基-3-[(3-甲基丁基)(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯 基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯的制备
从N-[3(S)-苄氧羰基氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异戊胺(1.47g，3.8mmol)，三乙胺(528μL，3.8mmol)和苯磺酰氯(483μL，3.8mmol)的反应得到[2R-羟基-3-[(3甲基丁基)(苯磺酰基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯。经硅胶柱色谱纯化，用含1％乙醇的氯仿洗脱，得到纯产物。
元素分析C29H36N2O5S：
计算值：C，66.39；H，6.92；N，5.34；
实测值：C，66.37；H，6.93；N，5.26。
              实施例21
Figure C9619360900561
2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨 基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
步骤A：氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的制备
在4.0g(10.8mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的50mL无水二氯甲烷溶液中加入4.5mL(3.27g，32.4mmol)三乙胺。将溶液冷却到0℃，并加入2.63g(11.9mmol)4-硝基苯磺酰氯，在0℃搅拌30分钟后在室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到5.9g粗产物。将其从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到4.7g纯氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯，m/e＝556(M+H)。
步骤B：2R-羟基-3-[[(4氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将3.0g(5.4mmol)氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的20mL乙酸乙酯溶液在35psig氢气中用1.5g 10％钯炭催化剂氢化3.5小时。过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到2.05g所要的2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺，m/e＝392(M+H)。
                      实施例22
Figure C9619360900571
2R-羟基-3-[[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨 基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
步骤A：氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯磺酰基)](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的制备
在1.1g(3.0mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的15mL无水二氯甲烷溶液中加入1.3mL(0.94g，9.3mmol)三乙胺。将溶液冷却到0℃，并加入0.67g(3.0mmol)3-硝基苯磺酰氯，在0℃搅拌30分钟后在室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到1.74g粗产物。将其从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.40g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯，m/e＝562(M+Li)。
步骤B：[2R-羟基-3-[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将1.33g(2.5mmol)氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(3-硝基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的40mL 1∶1甲醇/四氢呋喃溶液在40psig氢气中用0.70g 10％钯炭催化剂氢化1.5小时。过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到0.87g所要的[2R-羟基-3-[(3-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺。
                       实施例23
Figure C9619360900572
2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2- 甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
步骤A：5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯的制备
在0℃和氮气中向3.35g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.18g硫酰氯，形成固体。搅拌15分钟后加入4.69g 2，3-二氢苯并呋喃，并将混合物在100℃加热2小时。冷却反应，将之倒入冰水，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将其从乙酸乙酯重结晶，得到2.45g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯。
步骤B：氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的制备
在1.11g(3.0mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的20mL无水二氯甲烷溶液中加入1.3mL(0.94g，9.3mmol)三乙胺。将溶液冷却到0℃，并加入0.66g 5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰氯，在0℃搅拌15分钟后在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到1.62g粗产物。将其从乙醚重结晶，得到1.17g纯氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯。
步骤C：[2R-羟基-3-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将2.86g氨基甲酸，[2R-羟基-3-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的30mL四氢呋喃溶液在50psig氢气中用0.99g 10％钯炭催化剂氢化16小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到1.99g所要的[2R-羟基-3-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺。
                         实施例24
N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N 1 -(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺的制备
在7.51g(20.3mmol)N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-2-甲基丙胺的67mL无水四氢呋喃溶液中加入2.25g(22.3mmol)三乙胺。冷却到0℃后加入4.4g(20.3mmol)二碳酸二叔丁酯，并在室温连续搅拌21小时。真空除去挥发性物质，加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥和浓缩，得到9.6g粗产物。经硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到8.2g纯N-[[3S-(苯基甲基氨基甲酰基)氨基]-2R-羟基-4苯基]-1-[(2-甲基丙基)氨基-2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基]丁烷，质谱m/e＝477(M+Li)。
                         实施例25
Figure C9619360900591
2-甲基-3-[(2-苯基乙基)磺酰基]丙酸N-羟基苯并三唑 酯的制备
步骤A：将异丁烯酸甲酯(7.25g，72.5mmol)和苯乙硫醇(10.0g，72.5mmol)的100mL甲醇溶液在冰浴中冷却，并用甲醇钠(100mg，1.85mmol)处理。将溶液在氮气中搅拌3h，然后真空浓缩，得到一种油。将其溶于乙醚，并用1N硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到16.83g，97.5％2-(R，S)-甲基4-硫代-6-苯基己酸甲酯为一种油。在SiO2上进行TLC，用20∶1(v/v)己烷∶乙酸乙酯洗脱，Rf＝0.41。或者用3-溴-2-甲基丙酸甲酯代替异丁烯酸甲酯。
步骤B：将2-(R，S)-甲基-4-硫代-6-苯基己酸甲酯(4.00g，16.8mmol)的100mL二氯甲烷溶液在室温搅拌，并用间-氯过氧基苯甲酸(7.38g，39.2mmol)分批处理约40m.。将溶液在室温搅拌16h，然后过滤，滤液依次用饱和碳酸氧钠水溶液，1N氢氧化钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.50g，99％所要的砜。将不纯的砜溶解于100mL四氢呋喃，并用氢氧化锂(1.04g，24.5mmol)的40mL水溶液处理。将溶液在室温搅拌2m.，然后真空浓缩。剩余物用1N硫酸氢钾水溶液酸化至pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将固体投入沸腾的乙酸乙酯/己烷，然后静置直到产生白色针状物，经过过滤将其分离，空气干燥后得到3.38g，79％2-(R，S)-甲基-3(β-苯乙基磺酰基)-丙酸，m.p.91-93℃。
步骤C：将2-(R，S)-甲基-3(β-苯乙基磺酰基)-丙酸(166.1mg，0.65mmol)，N-羟基苯并三唑(HOBT)(146.9mg，0.97mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(145.8mg，0.75mmol)的4mL无水二甲基甲酰胺(DMF)溶液冷却到0℃，并在氮气中搅拌0.5h。然后，溶液用所要的保护氨基或磺酰胺等排中间体处理，并在室温搅拌16h。将溶液倒入30mL 60％饱和碳酸氢钠水溶液，然后将溶液滗析，剩下有机物。将有机剩余物投入二氯甲烷，先后用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将混合物在硅胶上进行快速色谱分离，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，可得到分离的非对映体。
                      实施例26
Figure C9619360900601
2-甲基3-(甲磺酰基)丙酸N-羟基苯并三唑酯的制备
步骤A：将2-(溴甲基)-丙烯酸甲酯(26.4g，0.148mol)的100mL甲醇溶液在室温用甲基亚磺酸钠(15.1g，0.148mol)分批处理10分钟。将溶液在室温搅拌1.25h，然后真空浓缩。将剩余物放入水中，用乙酸乙酯萃取四次。合并的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到20.7g白色固体。将其投入沸腾的丙酮/甲基叔丁醚，并静置直到产生18.0g(68％)纯2-(甲磺酰基甲基)丙烯酸甲酯。
步骤B：将2-(甲磺酰基甲基)丙烯酸甲酯(970mg，5.4mmol)的15mL四氢呋喃溶液用氢氧化锂(270mg，6.4mmol)的7mL水溶液处理。将溶液在室温搅拌5m.，然后用1N硫酸氢钾水溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到793mg，89％2-(甲磺酰基甲基)丙烯酸，m.p.147-149℃。
步骤C：将2-(甲磺酰基甲基)丙烯酸(700mg，4.26mmol)的20mL甲醇溶液与10％钯炭催化剂一起装入充有氮气的Fisher-Porter瓶。将反应容器密封，先后用5次氮气和5次氢气冲洗。将压力保持在50psig 16h，然后用氮气替换氢气。溶液通过硅藻土板过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到682mg，96％2-(R，S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸。
步骤D：将2-(R，S)-甲基-3(甲磺酰基)丙酸(263.5mg，1.585mmol)，N-羟基苯并三唑(HOBT)(322.2mg，2.13mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(339.1mg，1.74mmol)的4mL无水二甲基甲酰胺(DMF)溶液冷却到0℃，并在氮气中搅拌0.5h。然后，溶液用所要的保护氨基或磺酰胺等排中间体处理，并在室温搅拌16h。将溶液倒入60mL 60％饱和碳酸氢钠水溶液，然后将溶液滗析，剩下有机物。将有机剩余物投入二氯甲烷，先后用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到所要的产物。
                       实施例26A
Figure C9619360900611
N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基 丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2-R，S-甲基-3-(甲磺 酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将从实施例24得到的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺
Figure C9619360900621
溶解于乙醇，在45psi的氢气中和5％Pd(C)催化剂存在下氢化，产生N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[2-甲基丙基]-3S-[N1-氨基]-2R-羟基-4-苯基丁胺。接着用标准方法后处理，滤除5％Pd(C)催化剂并在旋转蒸发器中减压蒸发滤液以除去溶剂，得到下式的胺。
步骤B：将步骤A得到的胺在DMF中与实施例26得到的2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸N-羟基苯并三唑酯在大约室温的温度下反应。将所得溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液先后用柠檬酸溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。滤除干燥剂，除去有机溶剂，得到下面产物。
                     实施例26B
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲参)丙基]-3S-[2- R，S-甲基-3-(甲磺酰基)]丙酰胺的制备
步骤A：将从实施例26A得到的N-[2R-羟基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-3S-[2-R，S-甲基-3-(甲磺酰基)]丙酰胺溶解于二噁烷/HCl，并将其在室温搅拌约2小时。除去溶剂，剩余物在真空中干燥，生成下式的胺。
Figure C9619360900632
将剩余物在乙酸乙酯中搅拌，加入1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基磺酰氯后加入三乙胺，并将混合物在室温搅拌。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到产物。如果需要进一步纯化和/或分离该异构体(例如，见下式)，可对剩余物采用色谱法。
Figure C9619360900633
                     实施例27
L-(+)-S-乙酰基-β-巯基异丁酸砜抑制剂的制备
步骤A：在一个圆底烧瓶中装入所要的保护氨基或磺酰胺等排中间体(2.575mmol)，并在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(339.1mg，1.74mmol)存在下，在10mL CH2Cl2中与L-(+)-S-乙酰基-b-巯基丁酸偶合，并将其在室温搅拌16h。真空浓缩溶液，剩余物倒入乙酸乙酯，用1N KSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一种油。将其通过硅胶径向色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到纯产物。
步骤B：将步骤A产物(0.85mmol)的10mL甲醇溶液用无水氨在0℃处理约1m.。将溶液在室温搅拌16h，然后真空浓缩，得到所要的产物，它无需进一步纯化即可直接用于下步反应。
步骤C：将步骤B产物(0.841mmol)的10mL无水甲苯溶液在氮气中迅速连续用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(128.1mg，0.841mmol)和甲基碘(119.0mg，0.841mmol)处理。在室温0.5h后反应物用乙酸乙酯稀释，用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。溶液用无水MgSO4干燥后过滤并真空浓缩，得到所要产物，可直接用于下步反应。
步骤D：将步骤C产物(0.73mmol)和过硼酸钠(500mg，3.25mmol)的30mL冰醋酸溶液加热到55℃ 16h。将溶液真空浓缩，剩余物放入乙酸乙酯，用水，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所要产物。
偶合磺酰基化合物与磺酰胺的一般方法
将磺酰基烷酰基化合物(约1mmol)，N-羟基苯并三唑(1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(1.2mmol)的混合物溶解于适当溶剂如DMF，并允许在0℃反应约30min.。将所要保护的氨基或磺酰胺等排中间体(1.05mmol)溶解于DMF，并加到上述混合物中，在室温搅拌足够长时间以使它们反应。然后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液，并用如乙酸乙酯萃取。洗涤萃取液，干燥，过滤并浓缩。将所得物质从适当溶剂或溶剂的混合物如己烷和乙酸乙酯结晶，得到产物。
                      实施例28
Figure C9619360900651
2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸的制备
步骤A：在0℃向10g D-(-)-S-苯甲酰基-b-巯基异丁酸叔丁酯的20mL甲醇中鼓入氨气。允许将反应物升至室温并搅拌过夜，减压浓缩。将所得固体(苯甲酰胺)和液体的混合物过滤，得到5.21g后来固化的淡色油。经识别为2(S)-甲基-3-巯基丙酸叔丁酯。
步骤B：在0℃向5.21g 2(S)-甲基-3-巯基丙酸叔丁酯的75mL甲苯溶液中加入4.50g 1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯和1.94mL甲基碘。在室温搅拌2.5小时后除去挥发性物质。加入乙酸乙酯，用稀盐酸，水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到2.82g淡色油，经识别为2(S)-甲基-3-(硫代甲基)丙酸叔丁酯。
步骤C：在2(S)-甲基-3-(硫代甲基)丙酸叔丁酯的50mL乙酸溶液中加入5.58g过硼酸钠，并将混合物加热至55℃ 17小时。将反应物倒入水中，用二氯甲烷萃取，碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到2.68g 2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸叔丁酯为白色固体。
步骤D：在2.68g 2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸叔丁酯中加入20mL 4N盐酸/二噁烷，并将混合物在室温搅拌19小时。减压除去溶剂，得到2.18g粗产物，将其从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1.44g2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸为白色晶体。
                        实施例29
Figure C9619360900652
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(2-甲基丙基)(3，4 -二甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3 -(甲磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(50.0g，0.168mol)和异丁胺(246g，3.24mol，20当量)的650mL异丙醇溶液加热回流1.25小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倒入搅拌着的1L己烷中，产物从溶液中结晶。过滤分离产物，空气干燥，得到57.56g，92％N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]N-异丁胺。m.p.108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
步骤B：将N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]N-异丁胺(1.5356g，4.14mmol)和三乙胺(522mg，5.17mmol)的15mL二氯甲烷溶液用3，4-二甲氧基苯磺酰氯(1.0087g，4.26mmol)在室温处理14h。真空除去溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯，然后用1NKHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.147g，90.5％白色固体。m.p.124-127℃，HRFABMS；M+Li；对于C30H38N2O7S+Li，计算值为577.2560，实测值为577.2604。
步骤C：将氨基甲酸，步骤B产物(513mg，0.90mmol)的30mL甲醇溶液与20mg钯黑催化剂和10mL甲酸一起在室温搅拌15h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后将滤液真空浓缩，并将剩余物放入乙酸乙酯。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到白色固体，386mg，98％，m.p.123-130℃，FABMS；M+Li+＝443，无需进一步纯化即可直接用于下步反应。
步骤D：将2(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸(128mg，0.77mmol)，N-羟基苯并三唑(179.9mg，1.17mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(177.3mg，0.92mmol)的混合物溶解于1.5mL二甲基甲酰胺(DMF)，并允许在0℃反应30min.。将溶解于1mL DMF的步骤C得到的胺(359mg，0.82mmol)加到上述混合物中，并将混合物在室温搅拌48h。然后将溶液倒入75mL饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一种清澈的油。将其从己烷和乙酸乙酯结晶，得到178mg，40％纯产物。m.p.130-133℃，HRFAB MS；M+Li；对于C27H40N2O8S2Li，计算值为591.2386，实测值为591.2396。
                    实施例30
Figure C9619360900671
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(3-甲基丁基)(4 -氨基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲 磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(11.54g，38.81mmol)和异戊胺(66.90g，0.767mol，19.9当量)的90mL异丙醇溶液加热回流3.1h。将溶液冷却至室温，真空部分浓缩，将剩余的溶液倒入搅拌着的200mL己烷中，产物从溶液中结晶。过滤分离产物，空气干燥，得到11.76g，79％N-[[3(S)-苯基甲氧羰基]氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]N-[(3-甲基丁基)]胺。m.p.118-122℃，FAB MS：NH+＝385。
步骤B：将N-[[3(S)-苯基甲氧羰基]氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]N-[(3-甲基丁基)]胺(1.1812g，3.07mmol)和三乙胺(325.7mg，3.22mmol)的20mL二氯甲烷溶液用4-硝基苯磺酰氯(767mg，90％纯度，3.11mmol)在室温处理10min.。真空除去溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯，然后用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.3230g褐色固体。将其从乙酸乙酯和石油醚结晶，得到870mg，50％纯产物。m.p.130-132℃，HRFAB MS；M+Li；对于C29H35N3O7SLi，计算值为576.2316，实测值为576.2350。
步骤C：将步骤B产物(574mg，1.01mmol)的40mL甲醇溶液(该溶液没有完全均匀)用70mg 10％钯炭催化剂处理，并在室温和42psig氢化15h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后将滤液真空浓缩，得到白色固体。将其从氯仿结晶，得到400mg，91％产物，m.p.123-127℃，FAB MS；M+Li+＝412，无需进一步纯化即可直接用于下步反应。
步骤D：将2(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸(112.3mg，0.675mmol)，N-羟基苯并三唑(159.1mg，1.04mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(147.8mg，0.77mmol)的混合物溶解于1.0mL二甲基甲酰胺(DMF)，并允许在0℃反应30min.。将溶解于0.5mL DMF的步骤C得到的胺(261.9mg，0.646mmol)加到上述混合物中，并将混合物在室温搅拌16.5h。然后将溶液倒入75mL饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到326.3mg白色泡沫。将其在硅胶上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到213.6mg，64％纯产物为白色泡沫。FAB MS；MH+＝554
                        实施例31
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(3-甲基丁基)(4 -甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3- (甲磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷(11.54g，38.81mmol)和异戊胺(66.90g，0.767mol，19.9当量)的90mL异丙醇溶液加热回流3.1h。将溶液冷却至室温，真空部分浓缩，将剩余的溶液倒入搅拌着的200mL己烷中，产物从溶液中结晶。过滤分离产物，空气干燥，得到11.76g，79％N-[[3(S)-苯基甲氧羰基]氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基[N-[(3-甲基丁基)]胺。m.p.118-122℃，FAB MS：MH+＝385。
步骤B：通过注射器将4-甲氧基苯磺酰氯(630.6mg，3.05mmol)加到N-[[3(S)-苯基甲氧羰基]氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基[N-[(3-甲基丁基)]胺(1.1515g，2.98mmol)和三乙胺(313.5mg，3.10mmol)的15mL二氯甲烷溶液中。将溶液在室温搅拌40min.，然后真空浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯，用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.5622g白色泡沫。将粗产物通过从己烷和乙酸乙酯的混合物重结晶进行纯化，得到1.1047g，67％纯产物。m.p.95-98℃，HRFAB MS；对于C30H38N2O6S，计算值为555.2529，实测值为555.2559。
步骤C：将步骤B产物(970mg，1.68mmol)的30mL甲醇溶液用70mg 10％钯炭催化剂处理，并在室温和41psig氢化16h。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到清澈的油，静置使其固化。m.p.81-85℃，FAB MS；MH+＝421，可直接用于下步反应。
步骤D：将2(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸(194mg，1.17mmol)，N-羟基苯并三唑(276mg，1.34mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(256mg，1.34mmol)的混合物溶解于3.5mL二甲基甲酰胺(DMF)，并允许在0℃反应30min.。将溶解于1.5mL DMF的步骤C得到的胺(451.1mg，1.07mmol)加到上述混合物中，并在室温搅拌16h。然后将溶液倒入20mL饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取4次。合并的乙酸乙酯萃取液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到清澈的油，静置使其结晶。将其从己烷和乙酸乙酯重结晶，得到517.6mg，85％纯产物。m.p.125-129℃，HRFAB MS；对于C27H40N2O7S2，计算值为569.2355，实测值为569.2397。
                       实施例32
Figure C9619360900691
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(2-甲基丙基)(4 -甲氧基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3- (甲磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(50.0g，0.168mol)和异丁胺(246g，3.24mol，20当量)的650mL异丙醇溶液加热回流1.25小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倒入搅拌着的1L己烷中，产物从溶液中结晶。过滤分离产物，空气干燥，得到57.56g，92％N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]N-异丁胺。m.p.108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
步骤B：将N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]N-异丁胺(1.1131g，3.00mmol)和三乙胺(324.0mg，3.20mmol)的20mL二氯甲烷溶液用4-甲氧基苯磺酰氯(715.4mg，3.46mmol)处理。将该溶液在室温搅拌6h，然后真空浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯，然后用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到清澈的油。该油从乙醚结晶，得到1.273g，78％白色固体为纯产物。m.p.97-102℃，FAB MS；MH+＝541。
步骤C：将步骤B产物(930mg，1.68mmol)溶解于30mL甲醇，并在40psig用70mg 10％钯炭催化剂在室温氢化17h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后真空浓缩滤液，得到704mg清澈的油，静置使其固化。m.p.105-110℃，FAB MS；MH+＝407，无需进一步纯化即可直接用于下步反应。
步骤D：将2-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸(174.9mg，1.05mmol)，N-羟基苯并三唑(230mg，1.50mmol)和EDC(220.5mg，1.15mmol)的2mL DMF混合物在0℃搅拌0.5h，然后用步骤C得到的胺(401.2mg，0.99mmol)的1mL DMF处理。将混合物在室温搅拌16h，然后将其倒入20mL饱和NaHCO3水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一种清澈的油，260mg。经硅胶快速色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到52.7mg，9.6％产物。m.p.87-92℃，HRFAB MS；对于C26H38N2O7S2，计算值为555.2199，实测值为555.2234.
                         实施例33
Figure C9619360900701
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(丁基)(4-甲氧 基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺 酰基)丙酰胺的制备
步骤A：通过N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(1.48g，5.0mmol)与正丁胺(7.314g，100.0mmol)反应，得到1.50g，80％N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-丁胺。m.p.125-128℃，FAB MS：MH+＝371。
步骤B：将步骤A的胺(1.52g，4.10mmol)和三乙胺(488mg，4.82mmol)的30mL二氯甲烷用4-甲氧基苯磺酰氯(869mg，4.20mmol)在室温处理3h。真空除去溶剂，将剩余物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将其用乙醚洗涤，空气干燥，得到1.71g，77％纯产物。m.p.118-120℃，FAB MS；M+Li＝547。
步骤C：将步骤B产物(1.514g，2.80mmol)的30mL甲醇在40psig用110mg 10％钯炭催化剂在室温氢化16h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后浓缩滤液，得到白色固体，1.20g，100％，m.p.103-108℃，HRFAB MS；对于C21H30N2O4S，计算值为413.2086，实测值为413.2121，无需进一步纯化即可直接用于下步反应。
步骤D：将2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸(354.4mg，2.13mmol)，N-羟基苯并三唑(473.4mg，3.09mmol)和EDC(445.3mg，2.33mmol)的1.5mL DMF混合物在0℃搅拌25min.，然后用步骤C得到的胺(815mg，2.00mmol)的2mL DMF处理。将混合物在室温搅拌16h，然后将其倒入50mL饱和NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到905mg白色泡沫。该产物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到711.6mg，65％纯产物。m.p.87-92℃，HRFAB MS：M+Li；对于C26H38N2O7S2Li，计算值为561.2281，实测值为561.2346。
                         实施例34
[1S-[1R * (R * )，2S * ]]-N-[2-羟基-3-[(丙基)(4-甲氧 基苯磺酰基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-2-甲基-3-(甲磺 酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(6.06g，20.4mmol)与正丙胺(20.9g，0.35mol)的100mL异丙醇溶液加热回流3h，然后真空浓缩溶液，得到一种固体。将其从己烷和乙酸乙酯结晶，得到6.53g，90％所要产物。m.p.120-123℃，FAB MS：MH+＝357。
步骤B：将步骤A的胺(620mg，1.74mmol)和三乙胺(250mg，2.47mmol)的15mL二氯甲烷溶液用4-甲氧基苯磺酰氯(371mg，1.79mmol)在室温处理2.33h。真空除去溶剂，将剩余物溶解于乙酸乙酯，然后用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.0622g白色泡沫。粗产物经硅胶快速色谱纯化，己烷和乙酸乙酯洗脱，得到615mg，67％纯产物。m.p.88-92℃，HRFAB MS；对于C28H34N2O6S，计算值为533.2298，实测值为533.2329。
步骤C：将氨基甲酸，步骤B产物(519mg，0.98mmol)的30mL甲醇在46psig用70mg 10％钯炭催化剂在室温氢化22h。经硅藻土过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到白色固体，得到清澈的油，静置使其固化，m.p.124-127℃，FABMS；M+Li+＝399，387mg，100％，可直接用于下步反应。
步骤D：将2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸(138.5mg，0.83mmol)，N-羟基苯并三唑(174.6mg，1.14mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(171.83mg，0.90mmol)的混合物溶解于2.5mL二甲基甲酰胺(DMF)，并允许在0℃反应30min.。将溶解于1.5mL DMF的步骤C得到的胺(304.9mg，0.78mmol)加到上述混合物中，并在室温搅拌14.5h。然后将所得溶液倒入20mL饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将其从己烷和乙酸乙酯重结晶，得到228mg，54％纯产物。m.p.115-118℃，HRFAB MS；对于C27H40N2O7S2，计算值为541.2042，实测值为541.2064。
                         实施例35
Figure C9619360900731
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺 酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的 制备
将氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯(0.30g，0.571mmol)加到无水硫酸铜(1.20g)和硫代氰酸钾(1.50g)充分混合的粉末中，接着加入无水甲醇(6mL)，并将所得棕黑色悬浮液加热回流2h。过滤反应混合物，滤液用水(5mL)稀释，然后加热回流。将滤液浓缩，剩余物经色谱分离(乙酸乙酯∶己烷80∶20)得到0.26g(78％)所要化合物为固体。
                         实施例36
Figure C9619360900732
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2 -甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的制备
方法1：
将氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯(0.25g，0.429mmol)加到亚硝酸异戊酯(0.116mL，0.858mmol)的二噁烷中，然后将混合物在85℃加热。氮气停止放出后浓缩反应混合物。剩余物经色谱分离(乙酸乙酯∶己烷5∶3)得到0.130g(53％)所要产物为固体。
方法2：
将粗苯并噻唑-6-磺酰氯的乙酸乙酯(100mL)加到N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺(1.03g，2.78mmol)中，接着加入N-甲基吗啉(4mL)。在室温搅拌18h后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用柠檬酸(5％，100mL)，碳酸氢钠(饱和的，100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。剩余物用色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到0.340g(23％)所要产物。
                        实施例37
Figure C9619360900741
和
Figure C9619360900742
氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨苯并噻唑-5-基)磺 酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯知 氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-7-基)磺酰基] (2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的制备
将氨基甲酸，2R-羟基-3-[(3-氨基苯基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯(0.36g，0.685mmol)加到无水硫酸铜(1.44g)和硫代氰酸钾(1.80g)充分混合的粉末中，接着加入无水甲醇(10mL)，并将所得棕黑色悬浮液加热回流2h。过滤反应混合物，滤液用水(5mL)稀释，然后加热回流。在反应混合物中加入乙醇，冷却并过滤。浓缩滤液，剩余物经色谱分离(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.18g(45％)7-异构体为固体。进一步用洗脱柱洗脱(乙酸乙酯∶己烷3∶2)，得到0.80g(20％)5-异构体为固体。
                     实施例38
Figure C9619360900751
3S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯磺 酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇的制备
步骤A：N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇
在N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸氯甲基酮(75g，0.2mol)的800mL甲醇和800mL四氢呋喃的混合溶液中用100min.加入硼氢化钠(13.17g，0.348mol，1.54当量)。溶液在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于1000mL乙酸乙酯，用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到一种油。在60℃将粗产物溶解于1000mL己烷，并允许冷却至室温，形成结晶。过滤出晶体，用充足的己烷洗涤。然后将固体从热乙酸乙酯和己烷重结晶，得到32.3g，43％N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇。m.p.150-151℃，FAB MS：MLi+＝340。
步骤B：3(S)-[N-(苄氧羰基)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷
用N-苄氧羰基-3(S)-氨基-1-氯-4-苯基-2(S)-丁醇(32.3g，0.097mol)处理氢氧化钾(6.52g，0.116mol，1.2当量)的970mL绝对乙醇。将该溶液在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩，得到白色固体。将该固体溶解于二氯甲烷，并用水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体。将其从己烷和乙酸乙酯结晶，得到22.3g，77％3(S)-[N-(苄氧羰基)氨基]-1，2(S)-环氧-4-苯基丁烷。m.p.102-103℃，FAB MS：MH+＝298。
步骤C：N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁胺
将N-苄基羰基-3(S)-氨基-1，2-(S)-环氧-4-苯基丁烷(50.0g，0.168mol)和异丁胺(246g，3.24mol，20当量)的650mL异丙醇溶液加热回流1.25小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，并倒入1L搅拌着的己烷中，溶液中形成结晶产物。过滤出产物，空气干燥后得到57.56g，92％N-[3(S)-苄氧羰基氨基-2(R)-羟基-4-苯基]-N-异丁胺。m.p。108.0-109.5℃，MS m/z＝371。
步骤D：[2(R)-羟基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯
将步骤C的胺(936.5mg，2.53mmol)和三乙胺(288.5mg，2.85mmol)溶解于20mL二氯甲烷，并用4-甲氧基苯磺酰氯(461mg，2.61mmol)处理。将溶液在室温搅拌16h，然后真空浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯用1N KHSO4，饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.234g清澈的油。将该油从乙醚和己烷混合物重结晶，得到729.3mg，56.5％产物。m.p.95-99℃，FAB MS：MH+＝511。
步骤E：3S-氨基-1-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇
将步骤C得到的[2(R)-羟基-3-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(671.1mg，1.31mmol)的10mL甲醇溶液用50mg 10％钯炭在40psig和室温中氢化15小时。用硅藻土过滤除去晶体，浓缩滤液，得到白色泡沫，474.5mg，96％。FAB MS：MH+＝377。
                      实施例39
Figure C9619360900761
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备
方法1：
在0℃和氮气中向4.25g无水N，N-二甲基甲酰胺中加入7.84g磺酰氯，产生固体。搅拌15分钟后加入6.45g 1，3-苯并间二氧杂环戊烯，将混合物在100℃加入2小时。冷却反应物，将其倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.32g粗产物为黑色油。用硅胶色谱纯化，20％二氯甲烷/己烷洗脱，得到1.9g(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯。
方法2：
在一个装有机械搅拌器，冷凝器，加热罩和等压滴加漏斗的22L圆底烧瓶中加入三氧化硫DMF复合物(2778g，18.1mol)。然后加入二氯乙烷(4L)，并开始搅拌。用5分钟时间通过滴加漏斗加入1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1905g，15.6mol)。将温度升至75℃并保持22小时(9小时后NMR指示反应已完成)。将反应物冷却至26℃，然后以保持温度在40℃以下的速度(1.5小时)加入草酰氯(2290g，18.1mol)。将混合物加热至67℃ 5小时后用冰浴冷却至16℃。用水(5L)以保持温度在20℃以下的速度淬灭反应。加完水后将混合物搅拌10分钟。分离各相，有机相用水(5L)洗涤两次。用硫酸镁(500g)干燥有机相，过滤除去干燥剂。在50℃真空除去溶剂。允许冷却所得温液体使固体再次形成。1小时后用己烷(400mL)洗涤固体，过滤并干燥，得到所要的磺酰氯(2823g)。浓缩己烷洗液，所得固体用400mL己烷洗涤，得到另一部分磺酰氯(464g)。总共得到3287g产物(95.5％基于1，3-苯并间二氧杂环戊烯)。
方法3：
根据EP 583960(在此全部引作参考)所述方法制备1，4-苯并二噁烷-6-磺酰氯。
                        实施例40
Figure C9619360900771
1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N- (2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯基甲基)氨基]-4-苯基 -2(R)-丁醇的制备
方法1：
在一个装有机械搅拌器的5000mL三颈烧瓶中加入N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐(354.7g，0.7mol)和1，4-二噁烷(2000mL)，然后加入碳酸钾(241.9g，1.75mol)的水(250mL)溶液。将所得不均匀混合物在窒温搅拌2小时，然后用15分钟加入1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)的1，4-二噁烷(250mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)充到反应器中，并继续搅拌1小时。分离水相，用乙酸乙酯(200mL)萃取。合并的乙酸乙酯相用25％盐水溶液(500mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤和用乙酸乙酯(200mL)洗涤硫酸镁后减压除去滤液中的溶剂，得到所要的磺酰胺为粘性黄色泡沫状油(440.2g，105％产率)。HPLC/MS(电喷)(m/z 601[M+H]+)。
                          实施例41
Figure C9619360900781
1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N- (2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基-4-苯基-2(R)-丁 醇·甲磺酸盐的制备
方法1：
将1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯基甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇(6.2g，0.010mol)溶解于甲醇(40mL)，然后在溶液中加入甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5mL)溶液。将混合物放入装有20％ Pd(OH)2的碳(255mg，50％含水量)的500mL Parr氢化瓶中。将瓶子放入氢化器，并用5次氮气和5次氢气清洗。允许反应在35℃和63psi氢气压下进行18小时。再加入催化剂(125mg)，清洗后氢化反应再进行20小时。将混合物用硅藻土过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。减压除去约1/3的甲醇，剩下的甲醇通过用甲苯在80托共沸蒸馏除去。分15，10，10和10mL几次加入甲苯。将混合物中产生的结晶产物过滤，用每次10mL甲苯洗涤两次。产生的固体在室温和1托干燥6小时生成胺盐(4.5g，84％)。HPLC/MS(电喷)测定证明含有所要产物(m/z 421[M+H]+)。
方法2：
步骤A：将N-[3(S)-[N，N-二(苯基甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺·草酸盐(2800g，5.53mol)和THF(4L)加到装有机械搅拌器的22L圆底烧瓶中。将碳酸钾(1921g，13.9mol)水(2.8L)溶液加到上述THF浆液中，然后搅拌混合物1小时。将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(1281g，5.8mol)的THF(1.4L)溶液用25分钟加到上述反应混合物中，再用200mL THF冲洗添加漏斗。将混合物搅拌14小时，然后加水(4L)。将混合物搅拌30分钟，并分离各相。用THF(500mL)洗涤水相两次。合并的THF相用硫酸镁(500g)干燥1小时，然后过滤溶液，除去干燥剂，滤液用于下步反应。
步骤B：在粗1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[二(苯基甲基)氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇的THF溶液中加水(500mL)，然后加入甲磺酸(531g，5.5mol)。搅拌溶液以保证完全混合，并将其加到5加仑高压釜中。在高压釜中与THF(500mL)一起加入Pearlman催化剂(200g 20％ Pd(OH)2的C/50％水)。该反应器用氮气和氢气各冲洗4次。在反应器中充入60psig氢气并以450rpm开始搅拌。16小时后用HPLC分析表明仍有少量单-苄基中间体存在。再加入催化剂(50g)，并将反应进行到第二天。通过硅藻土(500g)过滤溶液除去催化剂，并分5批真空浓缩溶液。在每一批中加入500mL甲苯，减压共沸除去剩余的水，将所得固体分成3份，每份用2L甲基叔丁醚洗涤并过滤。在室温和压力小于1托的真空炉中除去剩余的溶剂，得到2714g所要的盐。
如果需要，产物可以通过以下步骤选一步纯化。将总共500mL甲醇和170g上步物质加热回流直到全部溶解。冷却溶液，加入200mL异丙醇，然后加入1000-1300mL己烷，产生白色固体沉淀。冷却到0℃后收集沉淀，用己烷洗涤，得到123g所要物质。经过这一步骤初始的有机物为95∶5的醇非对映体混合物，它比99∶1的所要非对映体
                     实施例42
2R-羟基-3-[[(1.3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基] (2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
步骤A：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸苯基甲酯的制备
在3.19g(8.6mmol)N-[3S-苄氧羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的40mL无水二氯甲烷中加入0.87g三乙胺。将溶液冷却到0℃，并加入1.90g(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯，在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌17小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。将其从乙醚/己烷重结晶，得到4.77g纯2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸苯基甲酯。
步骤B：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将4.11g氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯的45mL四氢呋喃和25mL甲醇溶液在1.1g 10％钯炭上和50psig氢气中氢化16小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到1.82g所要的2R-羟基3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺。
                      实施例43
Figure C9619360900811
苯并噻唑-6-磺酰氨的制备
步骤A：N-(4-磺酰氨基苯基)硫脲的制备
将磺胺(86g，0.5mol)，硫代氰酸铵(76.0g，0.5mol)和稀盐酸(1.5N，1L)的混合物机械搅拌并加热回流2hr。蒸馏掉约200mL水，然后浓缩反应混合物，得到固体。滤出固体，用冷水洗涤，空气干燥，得到67.5g(59％)所要产物为白色粉末。
步骤B：2-氨基-6-磺酰氨基苯并噻唑的制备
将溴(43.20g，0.27mol)的氯仿(200mL)用1hr加到N-(4-磺酰氨基苯基)硫脲(27.72g，0.120mol)的氯仿(800mL)悬浮液中。加完后将反应混合物加热回流4.5hr。真空除去氯仿，剩余物通过反复添加氯仿蒸馏。得到的固体用水(600mL)处理，接着用氢氧化铵使其碱化，然后加热回流1hr。过滤冷反应混合物，用水洗涤，空气干燥，得到22.0g(80％)所要产物为白色粉末。
步骤C：苯并噻唑-6-磺酸的制备
将2-氨基-6-亚磺酰氨基-苯并噻唑(10.0g，43.67mmol)的二噁烷(300mL)悬浮液加热回流。分两批在反应混合物中加入亚硝酸异戊酯(24mL)，看到剧烈放出气体(小心起见，反应在屏蔽后面进行)。2hr后有红色沉淀沉降在反应容器中。热过滤反应混合物，固体用二噁烷洗涤并干燥。将固体从甲醇-水重结晶。2天后形成少量沉淀。滤除沉淀，真空浓缩母液，得到纯产物为淡红橙色固体(8.0g，85％)。
步骤D：6-氯磺酰基苯并噻唑的制备
将亚硫酰氯(4mL)加到苯并噻唑-6-磺酸(0.60g，2.79mmol)的二氯乙烷(15mL)悬浮液中。将反应混合物加热回流，并在反应混合物中加入二甲基甲酰胺(5mL)，得到清澈溶液。回流1.5hr后真空除去溶剂。通过二氯乙烷的蒸发逐出过量HCl和亚硫酰氯。
                      实施例44
2R-羟基-3-[[(1，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基](2-甲 基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸苯基甲酯的制备
在含有Et3N(0.35mL，2.5mmol)的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(0.5g，1.35mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入1，4-苯并二噁烷-6-磺酰氯(0.34g，1.45mmol)，并在0℃搅拌30min.。在室温搅拌1小时后用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，用冷1N HCl(3×20mL)，水(2×20mL)，饱和NaHCO3(2×20mL)和水(3×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。剩余物用快速色谱纯化，35％EtOAc的己烷洗脱，得到所要产物为白色非晶状固体，将其从MeOH结晶为白色粉末(0.65g，84％产率)。m.p.82-84℃，HRMS-FAB(MH+)：C30H37N2O7S计算值：569.2321，实测值：569.2323。
                         实施例45
Figure C9619360900822
[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)]-(2-甲基丙基) 氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺盐酸盐的制备
步骤A：[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)]-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C9619360900831
将[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)]-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(3.7g，9.45mmol)和BOC-ON(2.33g，9.45mmol)和三乙胺(0.954g，9.45mmol)的四氢呋喃(60mL)混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(200mL)，用氢氧化钠(1N，100mL)和柠檬酸(5％，100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1.18g(94％)所要产物为白色固体。
步骤B：[2R-羟基-3-[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将[2R-羟基-3-[(4-氨基苯磺酰基)](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.12g，2.279mmol)加到充分混合的无水硫酸铜(4.48g)和硫代氰酸钾(5.60g)粉末中，接着加入无水甲醇(35mL)，并将所得黑棕色悬浮液加热回流2小时，反应混合物变成灰色。过滤反应混合物，滤液用水(50mL)稀释并加热回流。在反应混合物中加入乙醇，冷却并过滤。浓缩滤液，剩余物经色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇 90∶10)，得到0.80g(78％)去保护化合物为固体。通过以下过程使其直接重新保护：将所得固体(2.25g，5.005mmol)与BOC-ON(1.24g)和三乙胺(0.505g，5.005mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，将剩余物溶解于二氯甲烷(200mL)，并用氢氧化钠(1N，100mL)和柠檬酸(5％，100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到的剩余物经色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶1)，得到1.8g(65％)所要产物为固体。
步骤C：[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure C9619360900841
将[2R-羟基-3-[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.80g，3.2755mmol)加到亚硝酸异戊酯(0.88mL)的二噁烷(20mL)溶液中，并在85℃加热混合物。放出氮气停止后浓缩反应混合物，剩余物经色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到1.25g(78％)所要产物为固体。
步骤D：[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺·盐酸盐的制备
Figure C9619360900842
将[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-基)磺酰基[(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.25g，2.3385mmol)加到二噁烷/HCl(4N，10mL)中，在室温搅拌2小时后浓缩。用甲苯逐出过量HCl，得到1.0g(定量产率)所要产物。
                       实施例46
2(S)-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸的制备
步骤A：在200g(1.23mol)D-(-)-3-乙酰基-b-巯基异丁酸的1.0L甲醇溶液中加入161.0g(2.47mol)氢氧化钾的500mL甲醇溶液，同时用冰浴冷却保持温度在10℃以下。另外搅拌20分钟后加入117mL(156g，1.23mol)硫酸二甲酯，同时保持温度在20℃以下。除去冰浴后再搅拌60分钟。过滤掉盐，减压除去溶剂，并加入乙酸乙酯。分离出的水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到164g(99％)所要的2S-甲基-3-(甲硫基)丙酸，m/e＝133(M-H)。
步骤B：在用冰浴冷却在18℃的10.0g(74.6mmol)2S-甲基-3-(甲硫基)丙酸的150mL丙酮和30mL水的溶液中加入161.8g(263mmol)过硫酸氢钾制剂。加入约一半后温度升到24℃，停止添加，待温度降到18℃后再继续添加。在15-20℃搅拌15分钟后除去冰浴，在室温搅拌反应物1小时。滤出固体，用丙酮洗涤；浓缩滤液至约40mL，将剩余物溶解于200mL乙酸乙酯。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到11.4g油。将该油溶解于最少量的乙酸乙酯，并加入己烷引起产生沉淀。收集沉淀，得到6.95g所要产物，m/e＝167(M+H)。
                       实施例47
Figure C9619360900851
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基 -3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
在0℃和氮气下向5.0g(30mmol)2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸和6.90g(45mmol)N-羟基苯并三唑的30mL无水DMF溶液中加入6.34g(33mmol)EDC。约10分钟后EDC全部溶解。在0℃ 60分钟后加入事先用3.4mL(31.6mmol)4-甲基吗啉中和的15.5g(30mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺甲磺酸酯的30mL无水DMF溶液。在0℃3小时后将混合物搅拌过夜17hr。减压除去DMF，加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到16g粗产物。用HPLC测定纯度为88％。将产物在硅胶上进行色谱分离，用20-80℃乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯产物。将其从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到8.84g纯产物。m.p.131.8-133.8℃。
或者，在0℃和氮气下向35.0g(211mmol)2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸和48.3g(315mmol)N-羟基苯并三唑的210mL无水DMF溶液中加入44.4g(231mmol)EDC。约30分钟后EDC全部溶解。在0℃ 60分钟后加入事先用24mL(22.3g)4-甲基吗啉中和的108.8g(211mmol)2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺甲磺酸酯的350mL无水DMF溶液。在0℃ 2hr后将混合物搅拌过夜18hr。减压除去DMF，加入1L乙酸乙酯，用5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到120.4g粗产物。用HPLC测定纯度为90％。将产物从750-1000mL绝对乙醇结晶两次，得到82.6g所要产物。用HPLC测定纯度＞99％。
                     实施例48
Figure C9619360900861
1-[(2-甲基丙基)[(1，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基]氨 基]-3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-4-苯基丁-2R-醇的制备
在含有Et3N(0.35mL，2.5mmol)的N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(0.5g，1.35mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入1，4-苯并二噁烷-6-磺酰氯(0.34g，1.45mmol)(根据文献EP 583960 A2，1994所述方法制备的)，并在0℃搅拌30min.。在室温搅拌1h后用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，用冷1N HCl(3×20mL)，水(2×20mL)，饱和NaHCO3(2×20mL)和水(3×20mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。剩余物用快速色谱纯化，35％EtOAc的己烷洗脱，得到所要的1，4-苯并二噁烷-磺酰胺为白色非晶状固体，将其从MeOH结晶为白色粉末(0.65g，84％产率)。m.p.82-84℃，HRMS-FAB(MH+)：C30H37N2O7S计算值：569.2321，实测值：569.2323。
                     实施例49
Figure C9619360900871
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，4-苯并二噁烷-6 -基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲 磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：将1-[(2-甲基丙基)[(1，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基]氨基]-3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-4-苯基丁-2R-醇(0.6g，1.06mmol)的THF(10mL)溶液在10％ Pd/C(0.4g)存在下，在50psi和室温下氢化12h。滤除催化剂，减压浓缩滤液。
步骤B：将步骤A得到的剩余物溶解于CH2Cl2(4.0mL)，并加到在DMF(2mL)和CH2Cl2(2mL)溶剂混合物中的2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸(0.2g，1.2mmol)，HOBt(0.25g，1.6mmol)和EDC(0.24g，1.25mmol)的冷(0℃)混合物中，并在0℃搅拌2h。在室温搅拌3h后用CH2Cl2(15mL)稀释反应混合物，用冷0.5N NaOH(2×10mL)和水(3×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。剩余物经硅胶快速色谱纯化，用EtOAc作为洗脱剂，得到所要的磺酰胺为白色非晶形粉末(0.5g，82％)。Rt＝19.9min.。FABMS m/z 589(M+Li)+；HRMS-FAB分析C27H39N2O8S2，计算值583.2148(MH)+，实测值583.2115。
                       实施例50
Figure C9619360900872
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(苯并噻唑-5-基) 磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基) 丙酰胺的制备
将2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酸(0.220g，1.325mmol)，羟基苯并三唑(0.178g，1.325mmol)和EDC(0.253g，1.325mmol)的DMF(20mL)混合物在室温搅拌1h。加入[2R-羟基-3-[(苯并噻唑-6-磺酰基)-(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺盐酸盐(0.620g，1.325mmol)，然后加入三乙胺(0.260g，2.66mmol)，并搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，剩余物在乙酸乙酯(200mL)和柠檬酸(5％，100mL)之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷3∶1洗脱，得到所要产物为粉末(0.330g，43％)。计算M＝581；实测M+Li＝588。
                       实施例51
Figure C9619360900881
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基 -3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
步骤A：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(乙酰硫基)丙酰胺的制备
Figure C9619360900882
将N-羟基苯并三唑(1.79g，11.6mmol)加到D-(-)-S-乙酰基-β-巯基异丁酸(1.26g，7.8mmol)的15mL无水二甲基甲酰胺中，并在冰浴中冷却。在该冷溶液中加入EDC(1.64g，8.5mmol)，并搅拌30分钟。再向其中加入2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(3.27g，7.8mmol)，并搅拌16小时，同时升至室温。除去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和5％硫酸氢钾水溶液之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，质谱：m/z＝571.8(M+Li)。
步骤B：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-巯基丙酰胺的制备
Figure C9619360900891
将4.29g(7.8mmol)步骤A得到的S-乙酰基化合物的100mL无水甲醇在冰浴中冷却。在溶液中鼓入1分钟无水氨。塞住溶液，在室温搅拌5小时以上。将其在旋转蒸发器中浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯。用水和盐水洗涤该有机溶液，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.9g游离硫醇，不用纯化。
步骤C：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基3-(甲硫基)丙酰胺的制备
Figure C9619360900892
将1.65g(3.15mmol)步骤B的硫醇的25mL四氢呋喃溶液在冰浴中冷却。在该冷溶液中加入0.52g(3.52mmol)DBU，接着加入0.22mL(3.5mmol)甲基碘。5分钟后除去冰浴，在室温几小时后将反应物在旋转蒸发器中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯。有机物用硫酸氢钾，碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.48g粗产物为白色泡沫。
步骤D：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
向440mg(0.8mmol)步骤C的硫甲醚的10mL甲醇中加入1.52g(24.0mmol)过硫酸氢钾制剂，接着加入10mL水。将该悬浮液在室温搅拌4小时。将混合物在旋转蒸发器中浓缩，用50mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到390mg粗产物砜。经快速色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷作洗脱剂，得到330mg所要化合物。质谱：m/z＝575.4(M+Li)。
                         实施例52
和
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基 -3-(甲基亚磺酰基)丙酰胺的制备
搅拌的同时在N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲硫基)丙酰胺(1.04g，1.94mmol)的10mL冰醋酸溶液中加入220mg(1.94mmol)30％过氧化氢。1小时后加水稀释停止反应，并小心加入饱和碳酸氢钠使之中和。将所得水悬浮液用乙酸乙酯萃取，有机相5％硫酸氢钾水溶液洗涤。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到非对映体亚砜的混合物。用快速色谱小心分离两种非对映体，得到250mg快速移动的异构体1和250mg慢速移动的异构体2和400mg混合物。质谱：m/z＝559.3(M+Li)异构体1和m/z＝559.3异构体2。
                         实施例53
Figure C9619360900911
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2，3-苯并呋喃-5 -基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲 磺酰基)丙酰胺的制备
在0.170g(1mmol)2-(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸的5mL无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.5当量N-羟基苯并三唑，并将溶液在冰浴中冷却。向该溶液中加入0.19g(1.0mmol)EDC，并将溶液搅拌30分钟。在溶液中加入2R-羟基-3-[[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(0.418g，1.0mmol)，并搅拌16小时。将反应物在旋转蒸发器中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗油。经快速色谱(SiO2)纯化，用1∶1乙酸乙酯∶已烷洗脱，得到纯化产物。质谱：m/z＝573.5。
                         实施例54
Figure C9619360900912
5-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑的制备
将2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑(5.0g，0.026mol)的氯磺酸(35.00mL)溶液在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌3小时。将所得深色反应混合物倒入冰水混合物(200mL)，并在室温搅拌30分钟。滤出所得沉淀，用冷水(500mL)洗涤。将固体在一个用NaOH片干燥的高真空干燥器中干燥过夜，得到5-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑(5.9g，78％)为灰色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)d：3.89(s，3H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)。(德国专利DE 3826036)。
                     实施例55
N-[2R-羟基-3-[N 1 -[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5 -基)磺酰基]-N 1 -(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙 基]氨基甲酸苯基甲基酯的制备
在N-[3S-[(苯基甲氧羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)胺(5.0g，13.5mmol)的二氯甲烷(70mL)冷溶液中加入三乙胺(5.95g，54.0mmol)，接着一小批一小批地加入5-氯磺酰基-2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑(4.29g，14.85mmol)固体。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌2.5小时，直到氨基醇完全反应。冷却混合物并过滤，浓缩滤液。将所得剩余物溶解于EtOAc(200mL)，连续用冷5％柠檬酸(3×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并真空干燥。剩余物用甲醇研制，冷却，过滤，用MeOH-EtOAc(1∶1，v/v)洗涤，在干燥器中干燥，得到纯N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲基酯(6.02g，72％)为浅棕色粉末。FABMS：m/z＝630(M+Li)；HRMS：C31H38N5O7S(M+H)，计算值624.2492，实测值624.2488。
                        实施例56
2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2 -甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(0.36g，0.58mmol)的2.5N甲醇KOH(2.00mL)溶液在70℃和氮气下加热3小时。用水(10mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得剩余物用反相HPLC纯化，用10-90％CH3CH/H2O以70mL/min.的流速梯度洗脱(30min.)。合并适当的馏分并冻干，得到纯2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(0.22g，58％)为白色粉末。FABMS：m/z＝432(M+H)；HRMS：C21H30N5O3S(M+H)，计算值432.2069，实测值432.2071。
                      实施例57
N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2 -甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯的制备
在2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(0.22g，0.33mmol)的THF(3.00mL)溶液中加入三乙胺(0.11g，1.1mmol)和苄氧羰基琥珀酰亚胺(0.09g，0.36mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩溶液，剩余物在EtOAc(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得剩余物用反相HPLC纯化，用10-90％CH3CH/H2O以70mL/min。的流速梯度洗脱(30min.)。合并适当的馏分并冻干，得到纯N-[2R-羟基-3-[[(2-氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(0.12g，61％)为白色粉末。FABMS：m/z＝566(M+H)；HRMS：C29H36N5O5S(M+H)，计算值566.2437，实测值566.2434。
                    实施例58
Figure C9619360900941
2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺 酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
将N-[2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(2.5g，0.4mmol)的的MeOH(10mL)和THF(50mL)溶液在室温和60psi下及10％Pd/C(1.2g)存在下氢化16小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。所得剩余物用乙醚研制，然后过滤。将这样得到的固体物质用乙醚洗涤，真空干燥，得到纯2R-羟基-3-[[(2-甲氧羰基氨基-苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(1.5g，77％)为米白色粉末。Rt＝12.8min.；FABMS：m/z＝490(M+H)；HRMS：C23H32N5O5S(M+H)，计算值490.2124，实测值490.2142。
                         实施例59
Figure C9619360900942
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2-(甲氧羰基氨基) 苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲 基-3-(甲磺酰基)丙酰胺的制备
将2-(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸(157.0mg，0.94mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(144.0mg，0.94mmol)和1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(180.0g，0.94mmol)混合物溶解于二甲基甲酰胺(5.0mL)，并将溶液在室温搅拌45分钟。加入2R-羟基-3-[[(2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(459mg，0.94mmol)和N-甲基吗啉(202.0mg，2.0mmol)，并将反应物在室温搅拌16小时。将溶液倒入乙酸乙酯(75mL)，乙酸乙酯相用10％乙酸水溶液(3×25mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(3×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将所得剩余物溶解于热乙酸乙酯(25mL)。将溶液冷却到室温，开始形成沉淀。加入己烷(25mL)，并将溶液在室温搅拌2小时。真空过滤收集所得产物，得到纯N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺为白色固体(395mg，65％)。FAB-MS：C28H39N5O8S2，计算值m/z＝637(M+H)，实测值m/z＝644(M+Li)。
                     实施例60
Figure C9619360900951
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2-氨基苯并噻唑 6-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲 磺酰基)丙酰胺的制备
在2-(S)-甲基-3-甲磺酰基丙酸(0.249g，1.5mmol)的5mL无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.5当量N-羟基-苯并三唑，并将溶液在冰浴中冷却。向该冷溶液中加入EDC(0.200g，1.5mmol)，并将溶液搅拌30分钟。向溶液中加入2R-羟基-3-[[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基[(2-甲基丙基)氨基[-1S-(苯基甲基)丙胺(0.673g，1.5mmol)，并将反应物搅拌16小时。真空浓缩反应物，将剩余物溶解于乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗油。经硅胶快速柱色谱纯化，用1∶1∶0.1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇洗脱，得到纯N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺。FAB-MS：m/z＝598.6(M+H)。
                       实施例61
Figure C9619360900961
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂 环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基 -3-巯基丙酰胺的制备
步骤A：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(乙酰硫基)丙酰胺的制备
将N-羟基苯并三唑(1.64g，10.7mmol)加到D-(-)-S-乙酰基-β-巯基异丁酸(1.16g，7.1mmol)的12mL无水二甲基甲酰胺溶液中，并将溶液在冰浴中冷却。向冷却的溶液中加入EDC(1.5g，7.8mmol)，然后将反应物搅拌60分钟。向溶液中加入2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺(3g，7.1mmol)，并将反应物搅拌16小时，同时升至室温。除去溶剂，将剩余物在乙酸乙酯和5％硫酸氢钾之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.7g(91％)所要产物为粗油。质谱：m/z＝571.8(M+Li)。
步骤B：N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-巯基丙酰胺的制备
将4.29g(7.8mmol)步骤A所得S-乙酰基化合物的100mL无水甲醇溶液在冰浴中冷却。向溶液鼓入1分钟无水氨。塞住溶液，并在室温搅拌5小时以上。将反应物在旋转蒸发器中浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.9g(95.6％)游离硫醇，无需进一步纯化即可使用。质谱：m/z＝529.8(M+Li)。
                      实施例62
按照上面各实施例的方法制备列于表2-8各化合物。
                       表2
Figure C9619360900971
录入号     R3                           R4
1   异丁基                2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
2   异丁基                2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
3   环戊基甲基            2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
4   环己基甲基            2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
5   环戊基甲基            1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
6   环己基甲基            1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
7   环戊基甲基            苯并呋喃-5-基
8   环己基甲基            苯并呋喃-5-基
9   环戊基甲基            2，3-二氢苯并呋喃-5-基
10  环己基甲基            2，3-二氢苯并呋喃-5-基
11  异丁基                1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
12  异丁基                苯并呋喃-5-基
13  异丁基                2，3-二氢苯并呋喃-5-基
14  异丁基                1，4-苯并二噁烷-6-基
15  异戊基                1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
16  异戊基                2，3-二氢苯并呋喃-5-基
17  异戊基                1，4-苯并二噁烷-6-基
18  异丁基                苯并噻唑-6-基
19  异丁基                2-氨基-苯并噻唑-6-基
20  异丁基                苯并噁唑-5-基
21  环戊基甲基            2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
22  环己基甲基            2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基
                       表3A
录入号                       R5
        CH3-                       Ph-
        CH3CH2-                   PhCH2-
        CH3CH2CH2-               PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-           C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-      (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                3-丙炔基
                         表3B
Figure C9619360900991
录入号                          R5
        CH3-                           Ph-
        CH3CH2-                       PhCH2-
        CH3CH2CH2-                   PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-               C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-          (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                   3-丙炔基
                         表3C
Figure C9619360900992
录入号                          R5
        CH3-                           Ph-
        CH3CH2-                       PhCH2-
        CH3CH2CH2-                   PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-               C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-          (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                   3-丙炔基
                         表3D
Figure C9619360901001
录入号                         R5
        CH3-                           Ph-
        CH3CH2-                       PhCH2-
        CH3CH2CH2-                   PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-               C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-          (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                   3-丙炔基
                         表3E
Figure C9619360901002
录入号                         R5
        CH3-                           Ph-
        CH3CH2-                       PhCH2-
        CH3CH2CH2-                   PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-               C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-          (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                   3-丙炔基
                         表3F
录入号                                 R5
        CH3-                                 Ph-
        CH3CH2-                             PhCH2-
        CH3CH2CH2-                         PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                     C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-                (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                         3-丙炔基
                          表3G
Figure C9619360901012
录入号                                 R5
        CH3-                                Ph-
        CH3CH2-                            PhCH2-
        CH3CH2CH2-                        PhCH2CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                    C6H11-
        CH3CH2CH2CH2CH2-               (CH3)2CH2-
        CH2＝CHCH2-                        3-丙炔基
                             表4A
录入号                               R2
        (CH3)2CHCH2-                    (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                  (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                      C6H11CH2-
        C6H5CH2-                         C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-               (萘-2-基)SCH2-
                             表4B
Figure C9619360901022
录入号                               R2
        (CH3)2CHCH2-                    (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                  (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                      C6H11CH2-
        C6H5CH2-                         C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-               (萘-2-基)SCH2-
                         表4C
录入号                               R2
        (CH3)2CHCH2-                    (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                  (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                      C6H11CH2-
        C6H5CH2-                         C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-                (萘-2-基)SCH2-
                         表4D
录入号                               R2
        (CH3)2CHCH2-                      (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                    (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                        C6H11CH2-
        C6H5CH2-                           C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-                 (萘-2-基)SCH2-
                            表4E
Figure C9619360901041
录入号                                 R2
        (CH3)2CHCH2-                       (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                     (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                         C6H11CH2-
        C6H5CH2-                            C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-                  (萘-2-基)SCH2-
                             表4F
Figure C9619360901042
录入号                                 R2
        (CH3)2CHCH2-                        (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                      (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                          C6H11CH2-
        C6H5CH2-                             C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-                   (萘-2-基SCH2-
                           表4G
录入号                           R2
        (CH3)2CHCH2-                    (4-FC6H5)CH2-
        CH3CH2CH2CH2-                  (萘-2-基)CH2-
        CH3SCH2CH2-                      C6H11CH2-
        C6H5CH2-                         C6H5SCH2-
        (4-CH3OC6H5)CH2-               (萘-2-基)SCH2-
                           表5A
Figure C9619360901052
Figure C9619360901053
                          表5B
Figure C9619360901062
                          表5C
Figure C9619360901063
Figure C9619360901064
                          表5D
Figure C9619360901071
                          表5E
Figure C9619360901073
Figure C9619360901074
                          表5F
Figure C9619360901081
                          表6A
Figure C9619360901083
Figure C9619360901084
                          表6B
Figure C9619360901092
                          表6C
Figure C9619360901093
                          表6D
Figure C9619360901101
Figure C9619360901102
                          表6E
Figure C9619360901103
Figure C9619360901104
                          表6F
Figure C9619360901112
                          表6G
Figure C9619360901113
                          表7
Figure C9619360901121
                          表8A
Figure C9619360901131
Figure C9619360901132
                          表8B
Figure C9619360901141
Figure C9619360901142
                          表8C
Figure C9619360901151
Figure C9619360901152
                          表8D
Figure C9619360901161
Figure C9619360901162
                       实施例62
本发明化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。采用下述酶测定法可以得出列于这里公开的实施例中的化合物能够抑制HIV酶的结论。本发明优选化合物及其IC50(抑制50％的浓度，即在此浓度抑制剂化合物降低酶活性50％)计算值示于表9。这种酶法如下所述。底物是2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2。阳性对照是MVT-101(Miller，M.等人， 《科学》(Science)， 246，1149(1989))。测定条件如下：
测定缓冲液：20mM磷酸钠，pH 6.4
          20％甘油
          1mM EDTA
          1mM DTT
          0.1％CHAPS
将上述底物溶解于DMSO，然后用10倍测定缓冲液稀释。最终在测定物质中底物的浓度为80μM。将HIV蛋白酶在测定液中稀释使最终酶浓度为12.3纳摩尔(以分子量为10,780为基础)。
DMSO的最终浓度为14％，甘油的最终浓度为18％。将试验化合物溶解于DMSO，并用DMSO稀释成10倍试验浓度；加入10μL酶制剂；将上述物质混合，然后在室温培养15分钟。酶反应在添加40μL底物后开始。在室温及4个时间点(0，8，16和24分钟时)监测荧光的增加。每种测定都在两个同样条件的(滴定)孔中进行。
用类似方法通过一般性或具体地替换用于上述实施例的反应剂和/或本发明的操作条件来重复上述实施例，取得类似的成功。
                        实施例63
各种化合物的有效性是用上述酶测定法和CEM细胞测定法确定的。
急性感染细胞的HIV抑制测定法是主要基于比色测定法(Pauwles等人，《 病毒方法杂志》 (J.Virol.Methods)， 20，309-321(1988))的自动四唑鎓方法。测定在96孔组织培养板中进行。CEM细胞，属于CD4+细胞系，在由10％乳牛血清提供的RPMI-1640培养基(Gibco)中生长，然后用1，5-二甲基-1，5-二氟十一亚甲基聚甲溴化物(polybrene)(2μg/mL)处理。将80μL含有1×104细胞的培养基分散到组织培养板的各孔中。在每个孔中加入溶解于组织培养基的100μL试验化合物(或没有试验化合物的培养基作为对照)，使其达到所要的最终浓度，然后将细胞在37℃培养1小时。用培养基将冷冻的HIV-1培养物稀释到5×104TCID50/mL浓度(TCID50＝感染组织培养物中50％细胞所需的病毒剂量)，并将20μL体积的病毒样品(含有1000 TCID50病毒)加到含有试验化合物或只含培养基(感染对比细胞)的各孔中。一些孔只有培养基而没有病毒(非感染对比细胞)。同样，在含有试验化合物的几个孔中加入没有病毒的培养基可测定试验化合物的内在毒性。总之，组织培养板中进行了下列几组实验：
  细胞   药物   病毒
  1234   ++++   -+-+   --++
在实验2和4中试验化合物的最终浓度为1，10，100和500μg/mL。叠氮胸苷(AZT)或双脱氧肌苷(ddI)均可用作药物阳性对照实验。将试验化合物溶解于DMSO，并稀释成组织培养基，而且在任何情况下最终DMSO浓度不得超过1.5％。以适当的浓度将DMSO加到所有对比孔中。
加入病毒之后将细胞在37℃和潮湿的含5％CO2的气氛中培养7天。根据需要在第0，2和5天加入试验化合物。在第7天，各孔已经感染的细胞重新悬浮起来，这时从每个孔移出100μL悬浮的细胞作为样品用于测定。在每100μL细胞悬浮液中加入20μL 5mg/mL 3-(4，5-二甲基噬唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)，并将细胞在27℃和含5％CO2的气氛中培养4小时。培养过程中由于存活细胞而使MTT代谢还原，使带色甲产物(a colored formazanproduct)在细胞中生成。在每个样品中加入100μL 10％十二烷基硫酸钠的0.01N HCl来裂解细胞，并将样品培养过夜。用Moleculor Devices微量板读数器(microplate reader)测定每个样品在590nm处的吸收。将每个孔的吸收值进行比较以评价病毒的对比感染，非感染对比细胞响应以及试验化合物的细胞毒性和抗病毒效率。
                         表9
Figure C9619360901201
                          表9(续)
Figure C9619360901211
本发明化合物是有效的抗病毒化合物，尤其是如上所述的有效的逆转录病毒抑制剂。因此，本发明化合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂。可以料想，本发明化合物也将抑制其它逆转录病毒如其它慢病毒属，特别是其它种HIV如HIV-2，人类T-细胞白血病病毒，呼吸道合胞病毒，猴免疫缺陷病毒，猪白血病病毒，猪免疫缺陷病毒，嗜肝DNA病毒，巨细胞病毒和小RNA病毒。因此，本发明化合物对于治疗和预防逆转录病毒感染和/或防止逆转录病毒感染传播是有效的。
本发明化合物还可以有效地防止逆转录病毒在溶液中生长。无论是人体还是动物的细胞培养物如T-淋巴细胞都可以用于各种已知的方法如研究和诊断方法，包括校准物或参照物。在细胞培养物生长和贮存之前和期间本发明化合物可以有效的浓度加到细胞培养基中来防止不希望或不需要的可能偶然地，未知地或可知地存在于细胞培养物中的逆转录病毒的复制。这些病毒可能原本就存在于细胞培养物中，例如，在能够于血液中或通过将其暴露于病毒来检测HIV很久以前就知道人体T-淋巴细胞中存在有HIV。本发明化合物的应用将防止潜在致命的逆转录病毒向研究者或临床医生未知的或偶然的暴露。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，因此，它们能够以它们的光学异构体以及外消旋或非外消旋混合体形式存在。光学异构体可以根据常规方法通过外消旋混合体的拆分得到，例如，通过用光学活性酸或碱处理形成非对映体盐得到。适当的酸有酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。然后通过结晶分离非对映体混合物，随后从这些盐中释放出光学活性碱。另一种分离光学异构体的方法是使用最佳选取的手性柱色谱法，最大限度的分离对映体。再一种可用的方法是通过式I化合物与活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸盐反应实现共价非对映体分子的合成。合成的非对映体可通过常规方法如色谱法，蒸馏法，结晶法或升华法来分离，然后水解，实现对映体纯化合物的传送。式I的光学活性化合物同样可以用光学活性的起始原料得到。这些异构体可以是游离酸，游离碱，酯或盐的形式。
本发明化合物可以从无机或有机酸衍生的盐的形式使用。这些盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，环戊丙酸盐，十二基硫酸盐，乙磺酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐(hemisultate)，庚酸盐，己酸盐，甲酸盐，盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，2-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶(酯)酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐和十一酸盐。另外，含碱性氮的基团也可以用下列物质季铵化：低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯；长链烃卤化物，如癸基，肉桂基，肉豆蔻基和硬脂酰氯化物，溴化物，碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物，以及其它物质。水或油溶性或分散性产物也可以因此得到。
可以用于形成可药用酸加成盐的酸包括无机酸，如盐酸，硫酸和磷酸；有机酸，如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。其它实例包括与碱金属或碱土金属形成的盐，如钠，钾，钙或镁，或与有机碱形成的盐。
以单剂或分剂量给宿主给药的全日剂量可以，例如，每日0.001至10mg/kg(体重)，更优选0.01-1mg。药剂组合物可以含有这个剂量的几分之一，然后凑成日剂量。
可以与载体物质结合形成单剂的活性成分的用量将根据所要治疗的宿主和具体给药的方式而变化。
用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量规则要根据各种因素选择，包括类型，年龄，体重，性别，食欲和病人的医疗条件，疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑如所用具体化合物的活性，效率，药物动力学和毒性学等情况，无论所用药物传送体系还是本化合物作为复合药物的一部分给药。因此，实际使用的剂量规则可以变化很大，而且可以从上述优选的剂量规则衍生。
本发明化合物可根据需要以含有常规无毒可药用载体，辅剂和赋形剂的剂量单位制剂进行口服，胃肠外，喷射吸入，直肠或局部给药。局部给药也可以经皮肤给药如皮肤贴剂或离子电渗仪。这里所用术语“胃肠外”疗法包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或灌输技术。
可注射制剂如消毒注射水或油性悬浮液可根据本领域已知方法用适当分散或润湿剂和悬浮剂制剂。灭菌注射剂也可以灭菌注射溶液或无毒胃肠外可用的稀释剂或溶剂构成的悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。在可用赋形剂和溶剂中可以使用水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌稳定油常被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何无刺激稳定油都可以使用，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备。
药物直肠给药用的栓剂可以通过药物与适当聚乙二醇混合来制备，聚乙二醇在常温下是固体，而在直肠温度是液体，因此它在直肠内融化并释放药物。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些固体剂型中活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖，乳糖或淀粉混合。在正常情况下除惰性稀释剂外这些剂型还可以包含其它物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂，片剂和丸剂还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂还可以另制肠溶包衣。
用于口服给药的液体剂型可以包括含有本领域常用惰性稀释剂如水的可药用乳化剂，溶液，悬浮剂，浆液和酏剂。这些组合物也可以含有辅剂如润湿剂，调味剂和芳香剂。
本发明化合物除了可以作为单一活性药剂给药外还可以与一种或多种免疫调节剂，抗病毒剂或其它抗感染药剂结合使用。例如，本发明化合物可与AZT，DDI，DDC或葡糖苷酶抑制剂如N-丁基-1-脱氧野尻霉素或其前体药物结合给药预防和/或治疗AIDS。如果是结合给药可以是各分开的组合物在同时或不同时配剂给药，或者将治疗剂做成单一组合物形式。
上文仅仅是为了说明本发明而不是对公开化合物加以限制。对本领域技术人员来说是明显的变化或改变都将属于本发明的范围和性质之内，所说范围将在权利要求书中定义。
一个本领域技术人员可以从上文的描述很容易地确定本发明的主要特征，并且不背离其精神和范围就可以对本发明进行各种变化和修改以适用于各种用法和条件。

Claims (9)

1.下式表示的化合物或其可药用盐，
Figure C961936090002C1
其中
n和t分别代表0，1或2；
R1代表氢，1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基，1-3个碳原子的羟基烷基，有1-3个烷基碳原子和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基，1-3个碳原子烷基的氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3或-CH2S(O)2CH3基团；
R2代表1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的芳烷基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，1-3个碳原子烷基的芳硫基烷基或1-3个碳原子烷基和3-6员环碳原子的环烷基烷基；
R3代表1-5个碳原子的烷基，5-8员环的环烷基或3-6员环的环烷基甲基；
R4代表2-氨基-苯并噻唑-5-基，2-氨基-苯并噻唑-6-基，苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，苯并噁唑-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二噁烷-6-基；或
R4代表下式基团：
Figure C961936090002C2
其中
A和B分别代表O；
R6代表氘，甲基，乙基，丙基，异丙基或氟；
R7代表氢，氘，甲基或氟；或
R4代表下式基团，
Figure C961936090003C1
其中
Z代表O，S或NH；及
R9代表下列基团，
其中
Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21；
R20代表氢，1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的苯基烷基，5-6员环和1-3个碳原子烷基的杂环烷基，或2-3个碳原子烷基的N-单取代的或N，N-双取代的氨基烷基，其中所说取代基为1-3个碳原子的烷基；
R21代表氢或甲基；或者式-NR20R21基团代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-苄基哌嗪基、吗啉基或硫杂吗啉基；
R5代表1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基或芳基取代的1-5个碳原子的烷基。
2.权利要求1化合物或其可药用盐，其中
n代表1；
t代表1或2；
R1代表氢，1-3个碳原子的烷基，2-3个碳原子的烯基，2-3个碳原子的炔基或氰基甲基；
R2代表3-5个碳原子的烷基，芳甲基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，芳硫基甲基或5-6员碳环的环烷基甲基；
R3代表1-5个碳原子的烷基，3-6员环的环烷基甲基，环己基或环庚基；
R5代表1-5个碳原子的烷基，3-4个碳原子的烯基，3-4个碳原子的炔基或芳基取代的1-4个碳原子的烷基。
3.权利要求2化合物或其可药用盐，其中
R1代表氢，甲基，乙基或氰基甲基；
R2代表异丁基，正丁基，CH3SCH2CH2-，苯硫基甲基，(2-萘硫基)甲基，苄基，4-甲氧基苯基甲基，4-羟基苯基甲基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；
R3代表丙基，异戊基，异丁基，丁基，环己基，环庚基，环戊基甲基或环己基甲基；及
R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，苯并噁唑-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基或1，4-苯并二噁烷-6-基；或
R4代表下式基团，
Figure C961936090004C1
其中
Z代表O，S或NH；及
R9代表下列基团，
Figure C961936090004C2
其中
Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21；
R20代表氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，苄基，2-(1-吡咯烷基)乙基，2-(1-哌啶基)乙基，2-(1-哌嗪基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(1-吗啉基)乙基，2-(1-硫代吗啉基)乙基或2-(N，N-二甲氨基)乙基；
R5代表1-5个碳原子的烷基或苯基取代的2-4个碳原子的烷基。
4.权利要求3化合物或其可药用盐，其中
R1代表甲基或乙基；
R2代表苄基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；
R4代表苯并噻唑-5-基，苯并噻唑-6-基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-5-基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氘-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2-(甲氧羰基氨基)苯并噻唑-6-基或2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑-5-基；及
R5代表甲基，乙基，丙基，异丙基或2-苯乙基。
5.权利要求1化合物，其为：
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，4-苯并二噁烷-6-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲基亚磺酰基)丙酰胺；
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(苯并噻唑-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺；或
N-[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基]氨基]-1S-(苯基甲基)丙基]-2S-甲基-3-(甲磺酰基)丙酰胺。
6.含有权利要求1化合物和可药用载体的组合物。
7.权利要求1的化合物在制备用于抑制逆转录病毒蛋白酶或防止逆转录病毒复制的药物方面的用途。
8.权利要求6的组合物在制备用于治疗逆转录病毒感染或AIDS的药物方面的用途。
9.防止逆转录病毒体外复制的方法，包括给药有效量的权利要求1化合物。
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