HU225410B1 - N-{2-hydroxy-3-[(sulfonyl- or sulfenylalkanoyl)-amino]-propyl}-(heterocondensed benzene)-sulfonamide derivatives, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the said compounds - Google Patents

N-{2-hydroxy-3-[(sulfonyl- or sulfenylalkanoyl)-amino]-propyl}-(heterocondensed benzene)-sulfonamide derivatives, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the said compounds Download PDF

Info

Publication number
HU225410B1
HU225410B1 HU9800294A HUP9800294A HU225410B1 HU 225410 B1 HU225410 B1 HU 225410B1 HU 9800294 A HU9800294 A HU 9800294A HU P9800294 A HUP9800294 A HU P9800294A HU 225410 B1 HU225410 B1 HU 225410B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
solution
mmol
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU9800294A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel P Getman
Gary A Decrescenzo
John N Freskos
Michael L Vazquez
James A Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
Joseph J Mcdonald
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of HUP9800294A2 publication Critical patent/HUP9800294A2/hu
Publication of HUP9800294A3 publication Critical patent/HUP9800294A3/hu
Publication of HU225410B1 publication Critical patent/HU225410B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

HU 225 410 Β1
R2 jelentése alkil-, araitól-, alkil-tio-alkil-, aril-tio-alkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport;
R3 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-metilcsoport;
R4 jelentése benzolgyűrűvel összeolvadt heteroarilcsoport vagy benzolgyűrűvel összeolvadt heterogyűrűs csoport; vagy (a) általános képletű csoport, és
R5 jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezik még a fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a fenti hatóanyagok alkalmazása retrovírusproteázok, különösen HIV-proteáz gátlására, retrovírusfertőzések megelőzésére és kezelésére és retrovírusok replikációjának gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint egy, a retrovírusok in vitro replikációjának megelőzésére szolgáló eljárás is.
A találmány tárgyát retrovírusproteáz-inhibitorok képezik, közelebbről új vegyületek, ezeket tartalmazó készítmények, valamint ezek alkalmazása retrovírusproteázok, így humán immunhiány vírus (HlV)-proteáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány közelebbről szulfonil- vagy szulfenil-(alkanoil-amino)-(hidroxi-etil-amin)-szulfonamid-származék proteázinhibitor vegyületekre, ezeket tartalmazó készítményekre és retrovírusproteázok gátlására, retrovírusfertőzések profilaktikus megelőzésére, retrovírus terjedésének megelőzésére, valamint retrovírusfertőzések, például HIV-fertőzés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazásukra vonatkozik. A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületek előállítása, valamint az előállításnál hasznos köztitermékek is.
A retrovírusok replikációs ciklusa során gag és gag-pol gén transzkripciós termékek transzlálódnak proteinekként. Ezek a proteinek azután vírus által kódolt proteáz (vagy proteináz) hatására vírusenzimekké és a vírus mag strukturális proteinjeivé alakulnak. Legszokásosabban a gag prekurzor proteinek alakulnak magproteinekké, és a pol prekurzor proteinek a vírus enzimjeivé, például reverz transzkriptázzá vagy retrovírusproteázzá. Kimutatták, hogy a prekurzor proteinek retrovírusproteázok által való pontos feldolgozása szükséges a fertőző vironok létrejöttéhez. Például kimutatták, hogy a HÍV pol génjének proteázrégiójában bekövetkező kereteltolódásos mutációk megakadályozzák a gag prekurzor protein feldolgozását. A HIV-proteáz aktív helyén lévő aszparaginsav-egység helyfajlagos mutagenezise révén azt is kimutatták, hogy a gag prekurzor protein feldolgozása gátolt, (gy kísérletet tettek arra, hogy a vírusreplikációt a retrovírusproteázok gátlása révén gátolják.
A retrovírusproteáz-gátlás jellemzően egy átmeneti állapot mimetikát foglal magában, amelynél a retrovírusproteázt egy mimetikus vegyületnek teszik ki, amely (jellemzően reverzibilis módon) a gag és gag-pol proteinekkel kompetitíven kötődik az enzimhez, meggátolva ezzel a strukturális proteinek fajlagos feldolgozását és a retrovírusproteáznak önmagának a szabaddá válását. Ily módon a retrovírus replikációs proteázok hatékonyan gátolhatok.
Proteázok, így HIV-proteázok gátlására néhány vegyületcsoportot javasoltak már korábban.
A WO 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379,
WO 94/04493, WO 94/10136 és WO 94/14793 PCT közzétételi iratokban (amelyek mindegyikét teljes egészében referenciaként építjük leírásunkba) például szulfonil-alkanoil-amino-hidroxi-etil-amin, szulfonil-alkanoíl-amino-hidroxi-etil-karbamid, szulfonil-alka20 noil-amino-hidroxi-etil-szulfonamid és szulfonil-alkanoil-amino-hidroxi-etil-amino-szulfonamid izosztert tartalmazó retrovírusproteáz-inhibitorokat ismertetnek. További ilyen vegyületek a hidroxi-etil-amin izoszterek és redukált amid izoszterek. Lásd például az
EP 0 346 847 és EP 0 342 541 számú szabadalmi leírásokban; a Roberts és munkatársai, „Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, „Science, 248, 358 (1990); és Erickson és munkatársai, „Design Activity, and 2.8 A Crystal Structure of a C2 Symmetric
Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease”, Science, 249, 527 (1990) szakirodalmi helyeken. Az US 5 157 041 számú, a WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/05639 közzétételi számú szabadalmi leírásokban, valamint a 08/294 468 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (amelyek mindegyikét teljes egészében referenciaként építjük be leírásunkba) például hidroxi-etil-amin, hidroxi-etil-karbamid vagy hidroxi-etil-szulfonamid izosztereket tartalmazó retrovírusproteáz-inhibitorokat írnak le.
Néhány vegyületcsoportról ismert, hogy a proteolitikus enzimek körébe tartozó renint gátolják. Ilyeneket ismertetnek például az US 4 599 198, az UK 2 184 730, a GB 2 209 752, az EP 0 264 795, a GB 2 200 115 és az US SIR H725 számú szabadalmi leírásokban. Ezek közül a GB 2 200115, a GB 2 209 752, az EP 0 264 795, az US SIR H725 és az US 4 599 198 számú szabadalmi leírásokban karbamidot tartalmazó hidroxi-etil-amin renininhibitorokat ismertetnek. Az EP 468 641 számú szabadalmi leírás50 bán renininhibitorokat és az inhibitorok előállításának köztitermékeit ismertetik, amelyek körébe szulfonamidtartalmú hidroxi-etil-amin-származékok tartoznak, például 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-ciklohexil-1 -(fenil-szulfonil)-amino-2(S)-butanol. A GB 2 200 115 szá55 mú szabadalmi leírásban is szulfamoiltartalmú hidroxi-etil-amin renininhibitorokat ismertetnek, és az EP 0 264 795 számú szabadalmi leírásban bizonyos szulfonamidtartalmú hidroxi-etil-amin renininhibitorokat írnak le. Ismeretes azonban, hogy bár a renin és a
HIV-proteázok egyaránt az aszpartilproteázok körébe
HU 225 410 Β1 tartoznak, azok a vegyületek, amelyek hatásos renininhibitorok, általában nem előreláthatóan hatásos HIV-proteáz-inhibitorok.
A következőkben röviden ismertetjük a találmányt.
A találmány tárgyát retrovírusproteáz-inhibitor vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik. A találmány szerinti vegyületek szulfonil-(alkanoil-amino)-(hidroxi-etil-amin)-szulfonamid-származék inhibitor vegyületek. A találmány szerinti vegyületek előnyösen gátolják a retrovírusproteázokat, például a humán immunhiány vírus (HlV)-proteázt. Ezért a találmány körébe tartoznak gyógyászati készítmények is, valamint eljárások retrovírusproteázok gátlására. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek előállítása, és az előállítási eljárásban hasznos köztitermékek.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű retrovírusproteáz-gátló vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik képezik - a képletben n és t értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; előnyösen n értéke 1 és t értéke 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-,
2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-,
1- 3 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1—3 szénatomos alkil)- vagy ciano-(1-3 szénatomos alkil)-csoport; előnyösen R1 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 2-3 szénatomos alkenil-,
2- 3 szénatomos alkinil- vagy ciano-metil-csoport; még előnyösebben R1 jelentése hidrogénatom, metil-, etilvagy ciano-metil-csoport, ennél is előnyösebben R1 jelentése metil- vagy etilcsoport; legelőnyösebben R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, aril-(1—3 szénatomos alkil)-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-(1—3 szénatomos alkil)-, aril-tio-(1—3 szénatomos alkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-3 szénatomos alkil)csoport; előnyösen R2 jelentése 3-5 szénatomos alkil-, aril-metil-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-(1—3 szénatomos alkil)-, aril-tio-metil- vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport; még előnyösebben R2 jelentése izobutil-, η-butil-, CH3SCH2CH2-, benzil-, fenil-tio-metil-, (2-naftil-tio)-metil-, 4-metoxi-fenil-metil-, 4-hidroxi-fenil-metil-, 4-fluor-fenil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport; ennél is előnyösebben R2 jelentése benzil-,
4-fluor-fenil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport; legelőnyösebben R2 jelentése benzilcsoport;
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metil-csoport, előnyösen R3 jelentése propil-, izoamil-, izobutil-, butil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport; még előnyösebben R3 jelentése izobutil- vagy ciklopentil-metil-csoport;
R4 jelentése benzolgyűrűvel összeolvadt 5-6 gyűrűtagot tartalmazó heteroarilcsoport vagy benzolgyűrűvel összeolvadt 5-6 gyűrűtagot tartalmazó heterogyűrűs csoport, ahol a szulfonamidcsoport kénatomja a benzolgyűrű egy szénatomjához kötődik; vagy
R4 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben A és B jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -SO- vagy -SO2-; előnyösen A és B mindegyike -O-;
R6 jelentése deutériumatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom; előnyösen R6 jelentése deutériumatom, metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport vagy fluoratom;
R7 jelentése hidrogén- vagy deutériumatom, metilcsoport, klór- vagy fluoratom; vagy R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom; előnyösen R6 és R7 mindegyike fluoratom; vagy előnyösen R4 jelentése benzotiazol-5-il-, benzotiazol-6-il-, 2-amino-benzotiazol-5-il-, 2-(metoxi-karbonilamino)-benzotiazol-5-il, 2-amino-benzotiazol-6-il-, 2(metoxi-karbonil-amino)-benzotiazol-6-il-, 5-benzoxazolil-, 6-benzoxazolil-, 6-benzopiranil-, 3,4-dihidrobenzopiran-6-il-, 7-benzopiranil-, 3,4-dihidrobenzopiran-7-il-, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il-, benzofuran-5-il-,
1,3-benzodioxol-5-il-, 2-metil-1,3-benzodioxol-5-il-,
2.2- dimetil-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-dideutero-1,3benzodioxol-5-il-, 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il-, 1,4benzodioxan-6-il-, 5-benzimidazolil-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5-il-, 6-kinolinil-, 7-kinolinil-, 6-izokinolinil- vagy 7-izokinolinilcsoport; még előnyösebben R4 jelentése benzotiazol-5-il-, benzotiazol-6-il-, benzoxazol-5-il-, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il-, benzofuran-5-il-, 1,3-benzodioxol-5-il-, 2-metil-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-difluor-1,3-benzodioxol5-íl-, 1,4-benzodioxan-6-il-, 2-(metoxi-karbonil-amino)benzotiazol-5-il-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzotiazol-6-il- vagy 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5-il-csoport; legelőnyösebben R4 jelentése benzotiazol-5-il-, benzotiazol-6-il-, 2,3-dihidrobenzofuran5-il-, benzofuran-5-il-, 1,3-benzodioxol-5-il-, 2-metil1.3- benzodioxol-5-il-, 2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-il-, 1,4-benzodioxan-6-il-, 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzotiazol-6-il- vagy 2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5-il-csoport; és
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítő nélküli arilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport; előnyösen R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítő nélküli árucsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; még előnyösebben R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport; legelőnyösebben R5 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy 2-fenil-etil-csoport.
Előnyösen a -CH(OH)- csoport abszolút sztereokémiái helyzete (R) és a -CH(R1)- és a -CH(R2) csoportok szénatomjának abszolút sztereokémiái helyzete (S).
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül különös érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak a (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben t, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott.
A (II) általános képletű vegyületek körén belül különös érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak a (III)
HU 225 410 Β1 általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben t, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott.
A (III) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik még előnyösebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben t értéke 2;
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport:
R2 jelentése benzil-, 4-fluor-fenil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R3 jelentése propil-, izoamil-, izobutil-, butil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R4 jelentése 2,3-dihidrobenzofuran-5-il-, 1,3-benzodioxol-5-il-, 2-metil-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-dimetil-1,3-benzodioxol-5-il-, benzotiazol-6-il-, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-il-, 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5il- vagy 1,4-benzodioxan-6-il-csoport; és
R5 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy 2fenil-etil-csoport.
Különös érdeklődésre számot tartó vegyületek a következők:
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3-benzodioxol-5il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,4-benzodioxan6-il)-szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(benzotiazol-6-il)szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3-benzotioxol-5il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfinil)-propánamid; és
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
Az „alkil” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban egyenes láncú vagy elágazó láncú, előnyösen
1- 8 szénatomos, még előnyösebben 1-5 szénatomos, legelőnyösebben 1-3 szénatomos alkilcsoportot értünk. Ezen csoportok példái közé tartoznak a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izoamil-, hexil- és oktilcsoport és hasonló csoportok. A „hidroxi-alkiT megjelölésen önmagában vagy kombinációiban olyan az előzőekben meghatározott alkilcsoportot értünk, amelynek legalább egy hidrogénatomját, előnyösen 1-3 hidrogénatomját, még előnyösebben 1-2 hidrogénatomját, legelőnyösebben 1 hidrogénatomját hidroxilcsoport helyettesíti. Az „alkenil” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban egyenes láncú vagy elágazó láncú, egy vagy több kettős kötést tartalmazó, előnyösen 2-8 szénatomos, még előnyösebben 2-5 szénatomos, legelőnyösebben
2- 3 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk. A megfelelő alkenilcsoportok példái közé tartoznak az etenil-, propenil-, 2-metil-propenil-, 1,4-butadienilcsoport és hasonló csoportok. Az „alkinil” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban egyenes láncú vagy elágazó láncú egy vagy több hármas kötést tartalmazó, előnyösen 2-8 szénatomos, még előnyösebben 2-5 szénatomos, legelőnyösebben 2-3 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk. Az alkinilcsoportok példái közé tartoznak az etinil-, propinil- (propargil)- és butinilcsoport és hasonló csoportok. Az „alkoxi” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban olyan alkil-éter-csoportot értünk, amelynek alkilegysége az előzőekben megadott. A megfelelő alkil-éter-csoportok példái közé tartoznak a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok. A „cikloalkil megjelölésen önmagában vagy kombinációiban telített vagy részlegesen telített monociklusos, biciklusos vagy triciklusos alkilcsoportot értünk, amelynek minden gyűrűs egysége előnyösen 3-8, még előnyösebben 3-7, legelőnyösebben 5-6 gyűrű szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben benzollal összeolvadt gyűrűrendszert alkothat, amely adott esetben az árucsoportra megadott helyettesítőket hordozhatja. Ilyen cikloalkilcsoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, oktahidronaftil-, 2,3-dihidro1 H-indenil- és adamantilcsoport és hasonló csoportok. A „biciklusos” és „triciklusos” megjelölésen mind összeolvadt gyűrűrendszereket, például naftil- és β-karbolinilcsoportot, mind helyettesített gyűrűrendszereket, például bifenil-, fenil-piridil-, naftil- és difenil-piperazinif-csoportot értünk. A „cikloalkil-alkil” megjelölés az előzőekben megjelölt cikloalkilcsoporttal helyettesített előzőekben megjelölt alkilcsoportot jelöl. Ilyen cikloalkil-alkil-csoportok például a ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 1-ciklopentil-etil-, 1-ciklohexil-etil-, 2-ciklopentil-etil- 2-ciklohexil-etil-, ciklobutil-propil-, ciklopentil-propil- és ciklohexil-butil-csoport. A „benzo” megjelölés önmagában vagy kombinációiban benzolból származó divalens C6H4=csoportot jelöl. Az „aril” megjelölés önmagában vagy kombinációiban fenil- vagy naftilcsoportot jelöl, amely adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, a helyettesítők halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, amino-, nitro-, ciano-, halogénezett alkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, cikloalkil-, heterogyűrűs, alkanoil-amino-, amido-, amidino-, alkoxi-karbonil-amino-, Ν-alkil-amidino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, N-alkil-amido-, Ν,Ν-dialkil-amido- aralkoxi-karbonil-amino-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- és alkil-szulfonil-csoport. Az árucsoportok példáiként említjük a fenil-, ρ-tolil-, 4-metoχί-fenil-, 4-(terc-butoxi)-fenil-, 3-metil-4-metoxi-fenil-,
4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 3-nitro-fenil-, 3-amino-fenil-, 3-acetamido-fenil-, 4-acetamido-fenil-, 2-metil-3-acetamido-fenil-, 2-metil-3-amiηο-fenil-, 3-metil-4-amino-fenil-, 2-amino-3-metil-fenil-,
2,4-dimetil-3-amino-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 3-metíl-4-hidroxi-feníl-, 1-naftil-, 2-naftil-, 3-amino-1 -naftil-, 2-metil-3-amino-1 -naftil-, 6-amino-2-naftil-, 4,6-dimetoxi-2-naftil- és piperazinil-fenil-csoportot. Az „aralkil” és „aralkoxi” megjelölés önmagában vagy kombinációiban olyan, az előzőekben meghatározott alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, amelynek legalább egy hidrogénatomját egy az előzőekben meghatározott arilcsoport he4
HU 225 410 Β1 lyettesíti, ilyenek például a benzil-, benzil-oxi-, 2-feníl-etil-, dibenzil-metil-, hidroxi-fenil-metil-, metil-fenil-metil-, difenil-metil-, difenil-metoxi- és 4-metoxi-fenil-metoxi-csoport. Az „aralkoxi-karbonil” megjelölés önmagában vagy kombinációiban aralkil-O-C(O)-csoportot jelöl, amelyben az „aralkil’-egység jelentése az előzőekben megadott. Az aralkoxi-karbonil-csoportok példáiként említjük a benzil-oxi-karbonil- és a 4-metoxi-fenil-metoxi-karbonil-csoportot. Az „aril-oxi” megjelölés aril-O-csoportot jelöl, amelyben az arilegység jelentése az előzőekben említett. Az „alkanoil” megjelölés önmagában vagy kombinációiban alkánkarbonsavból származó acilcsoportot jelöl, ennek példáiként említjük az acetil-, propionil-, butiril-, valeril- és 4-metil-valeril-csoportot. A „cikloalkil-karbonil” megjelölés cikloalkil- C(O)- képletű acilcsoportot jelöl, amelyben a „cikloalkil” megjelölés jelentése az előzőekben megadott, ilyen csoport például a ciklopropil-karbonil-, ciklohexil-karbonil-, adamantil-karbonil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil-, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoil-, 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftoil-csoport. Az „aralkanoil megjelölésen árucsoporttal helyettesített alkánkarbonsavból származó acilcsoportot, például fenil-acetil-, 3-fenil-propionil- (hidrocinnamoil)-, 4-fenil-butiril-, (2-naftil)-acetil-, 4-klór-hidrocinnamoil-, 4-amino-hidrocinnamoil- és 4-metoxi-hidrocinnamoil-csoportot értünk. Az „aroil” megjelölésen aril-karbonsavból származó acilcsoportot értünk, amelynek arilegysége az előzőekben említett. Az aroilcsoportok példáiként említjük az adott esetben helyettesített benzoil- vagy naftoilcsoportot, például a benzoil-, 4-klórbenzoil-, 4-karboxi-benzoil-, 4-(benzil-oxi-karbonil)benzoil-, 1-naftoil-, 2-naftoil-, 6-karboxi-2-naftoil-, 6-(benzil-oxi-karbonil)-2-naftoil-, 3-benzil-oxi-2-naftoil-,
3-hidroxi-2-naftoil- és 3-(benzil-oxi-formamido)-2-naftoil-csoportot. A „heterogyűrűs” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban telített vagy részlegesen telített monociklusos, biciklusos vagy triciklusos heterogyűrűs csoportokat értünk, amelyek legalább egy, előnyösen 1-4, még előnyösebben egy vagy két nitrogén-, oxigén- vagy kéngyűrűatomot tartalmaznak, és előnyösen minden egyes gyűrűjükben 3-8, még előnyösebben 3-7, legelőnyösebben 5 vagy 6 gyűrűtagot tartalmaznak. A „heterogyűrűs megjelölés magában foglal szulfonokat, szulfoxidokat, tercier nitrogéngyűrűtagok N-oxidjait és karbociklusos összeolvadt és benzollal összeolvadt gyűrűrendszereket. Az ilyen heterogyűrűs csoportok adott esetben legalább egy, előnyösen 1-4, még előnyösebben egy vagy két szénatomjukon halogénatommal, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, aril-, aralkil-, heteroaril-, heteroaralkil-, amidino-, N-alkil-amidino-, alkoxi-karbonil-amino- és/vagy alkil-szulfonil-amino-csoporttal és/vagy egy szekunder nitrogénatomjukon (azaz egy -NH- csoporton) hidroxil-, alkil-, aralkoxi-karbonil-, alkanoil-, heteroaralkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoporttal és/vagy egy tercier nitrogénatomon (azaz =N- csoporton) oxidocsoporttal helyettesítettek lehetnek. A „heterogyűrűs alkil” megjelölésen olyan, az előzőekben meghatározott alkilcsoportot értünk, amelynek legalább egy hidrogénatomját egy az előzőekben meghatározott heterogyűrűs csoport helyettesíti, például pirrolidinil-metil-, tetrahidrotienil-metilés piridil-metil-csoport. A „heteroaril” megjelölésen önmagában vagy kombinációiban az előzőekben meghatározott aromás heterogyűrűs csoportot értünk, amely adott esetben az előzőekben az aril- és heterogyűrűs csoportoknál megjelölt módon helyettesített lehet. Az ilyen heterogyűrűs és heteroarilcsoportok példái közé tartoznak a pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil-, tiamorfolinil-, pirrolil-, imidazolil- (például imidazol-4-il-, l-benzil-oxi-karbonil-imidazoM-il- stb.), pirazolil-, piridil- [például 2-(1-piperidinil)-piridil- és 2-(4benzil-piperazin-1-il)-1-piridinil-stb.], pirazinil-, pirimidinil-, furil-, tetrahidrofuril-, tienil- és tetrahidrotienilcsoport és szulfoxid- és szulfonszármazékaik, triazolil-, oxazolil-, tiazolil-, indolil- (például 2-indolil- stb.), kinolinil- (például 2-kinolinil-, 3-kinolinil- és 1-oxido-2-kinolinil- stb.), izokinolinil- (például 1 -izokinolinil-, 3-izokinolinil- stb.), tetrahidrokinolinil- (például 1,2,3,4-tetrahidro-2-kínolil- stb.), 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil- (például
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-izokinolinil- stb.), kinoxalinil-, β-karbolinil-, 2-benzofuránkarbonil-, 1-, 2-, 4- vagy 5benzimidazolil-, metilén-dioxi-fen-4-il- metilén-dioxi-fen-5-il-, etilén-dioxi-fenil-, benzotiazolil-, benzopiranil-, benzofuril-, 2,3-dihidrobenzofuril-, benzoxazolil- és tiofenilcsoport. A „heteroaralkil” megjelölésen, önmagában vagy kombinációiban, olyan, az előzőekben meghatározott alkilcsoportot értünk, amelynek legalább egy hidrogénatomját egy az előzőekben meghatározott heteroarilcsoport helyettesíti, ilyen csoportok például a benzofuril-metil-, 3-furil-propil-, kinolinil-metil-, 2-tienil-etil-, piridil-metil-, 2-pirrolil-propil-, 1-imidazolil-etil- és hasonló csoportok.
A „cikloalkil-alkoxi-karbonil” megjelölésen olyan cikloalkil-alkil-O-COOH képletű cikloalkil-alkoxi-karbonsavból származó acilcsoportot értünk, amelynek cikloalkil-alkil-csoportja az előzőekben megadott jelentésű. Az „aril-oxi-alkanoil” megjelölésen aril-O-alkanoil képletű acilcsoportot értünk, amelyben az aril- és az alkanoilcsoport az előzőekben megadott jelentésű. A „heterogyűrűs-alkoxi-karbonir megjelölésen olyan heterogyűrűs-alkil-O-COOH csoportból származó acilcsoportot értünk, amelyben a heterogyűrűs alkilcsoport jelentése az előzőekben megadott. A „heterogyűrűs alkanoil” megjelölésen olyan heterogyűrűs alkil-karbonsavból származó acilcsoportot értünk, amelyben a „heterogyűrűs” megjelölés jelentése az előzőekben megadott. A „heterogyűrűs alkoxi-karbonil” megjelölésen heterogyűrűs alkil-O-COOH csoportból származó acilcsoportot értünk, amelyben a „heterogyűrűs” megjelölés az előzőekben megadott. A „heteroaril-oxi-karbonil” megjelölésen olyan heteroaril-O-COOH képletű karbonsavból származó acilcsoportot értünk, amelyben a heteroarilegység jelentése az előzőekben megadott. Az „amino-karbonil” megjelölés önmagában vagy kombinációiban aminocsoporttal helyettesített karbonil- (karbamoil-) csoportot jelöl, amelyben az aminocsoport primer, szekunder vagy tercier aminocsoport, amely alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- és cikloalkil-alkil-csoportokat és hasonlókat hordozhat helyettesítőként. Az „amino-alka5
HU 225 410 Β1 noil” megjelölésen aminocsoporttal helyettesített alkil-karbonsavból származó acilcsoportot értünk, ahol az aminocsoport primer, szekunder vagy tercier aminocsoport lehet, amely helyettesítőként alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-csoportot és hasonló csoportokat hordozhat. A „halogén” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A „halogénezett alkil” megjelölés olyan, az előzőekben meghatározott alkilcsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját halogénatom helyettesíti. Ilyen halogénezett alkilcsoportok például a klór-metil-, 1-bróm-etil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 1,1,1-trifluor-etil-csoport és hasonló csoportok. A „kilépőcsoport” (L vagy W) általában nukleofillel, például amin-, tiol- vagy alkoholnukleofillel könnyen kicserélhető csoportokat jelöl. Az ilyen kilépőcsoportok a szakterületen jól ismertek. Az ilyen kilépőcsoportok példái közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - az N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-benzotriazol, halogenidek, trillátok, tozilátok és hasonlók. Az előnyös kilépőcsoportokat a megfelelő helyen megjelöljük.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy az általános eljárás bemutatásánál meghatározott sztereokémiájú vegyületek, például olyan vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyeknél a hidroxilcsoport körüli sztereokémia (R). Az ilyen eljárások azonban általában az ellentétes konfigurációjú vegyületekre is alkalmazhatók, például azokra, amelyeknél a hidroxilcsoport körüli sztereokémia (S). Továbbá az (R)-sztereokémiájú vegyületek alkalmazhatók az (S)-sztereokémiájú vegyületek előállítására is. Például egy (R) -sztereokémiájú vegyületet jól ismert eljárásokkal (S) -sztereokémiájú vegyületté alakíthatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az 1. és 2. reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal.
A 2. reakcióvázlatban jelölt lépések a következők: a) védőcsoport felvitele; b) szelektív védőcsoport-eltávolítás; c) AcS(CH2)nCH(R1)CO2H kapcsolás; d) hidrolízis, R5L’-vel végzett reagáltatással Ac kicserélése R5-re, oxidáció; e) védőcsoport eltávolítása, R4SO2Xkapcsolás (X=CI vagy Br).
Egy aminosav N-védett klór-keton-származékát, amely az (1) általános képlettel írható le - a képletben P jelentése aminovédő csoport és R2 jelentése az előzőekben meghatározott -, megfelelő redukálószerrel a megfelelő alkohollá redukáljuk. A megfelelő aminovédő csoportok szakember számára jól ismertek, közéjük tartozik például a benzil-oxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok. Előnyös aminovédő csoport a benzil-oxi-karbonil-csoport. Egy előnyös N-védett klór-keton az N-benzil-oxi-karbonilL-fenil-alanin-klór-metil-keton. Előnyös redukálószer például a nátrium-bór-hidrid. A redukciós reakciót -10 °C és mintegy 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre megfelelő oldószerrendszerben, például tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. Az N-védett klór-ketonok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, forgalmazójuk például a Bachem, Inc., Torrance, Kalifornia, US. Más módon, a klór-ketonok előállíthatók az S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással, és ezt követően az N-védőcsoport szakember számára ismert módon való felvitelével.
A halogén-alkoholt az alábbiakban leírt módon közvetlenül alkalmazhatjuk, vagy - előnyösen - megfelelő bázissal megfelelő oldószerrendszerben, előnyösen szobahőmérsékleten, reagáltatjuk, így a (2) általános képletű N-védett amino-epoxidot nyerjük - a képletben P és R2 jelentése az előzőekben megadott. Az amino-epoxid előállítására alkalmas oldószerrendszerek közé tartozik az etanol, metanol, izopropanol, tetrahidrofurán, dioxán és hasonló oldószerek, beleértve ezek elegyeit is. Az epoxidok redukált klór-ketonokból való előállításához megfelelő bázisok közé tartoznak a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-terc-butoxid, DBU és hasonlók. Az előnyös bázisok egyike a kálium-hidroxid.
Más módon, védett amino-epoxidot előállíthatunk a párhuzamosan függő PCT/US93/04804 (WO 93/23388) és PCT/US94/12201 bejelentési számú szabadalmi leírásokban szereplő és a C-2860 ügyvivői iratszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt módon, amelyek mindegyikét teljes egészében referenciaként építjük leírásunkba. Ezekben az iratokban retrovírusproteáz-inhibitorok előállításánál hasznos királis epoxidok, királis cianohidrinek, királis aminok és egyéb királis köztitermékek előállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek DL-, D- vagy L-aminosavakból kiindulva, amelyeket megfelelő aminovédő csoporttal reagáltatnak megfelelő oldószerben, így aminovédett aminosav-észtert hoznak létre. A bemutatás kedvéért, egy, a találmány szerinti inhibitorok előállításánál hasznos védett L-aminosav a (3) általános képlettel jellemezhető, a képletben P3 jelentése karboxilvédő csoport, például metil-, etil-, benzil-, terc-butil-,
4-metoxi-fenil-metil-csoport és hasonlók; R2 jelentése az előzőekben megadott; P1 és P2 és/vagy P' egymástól függetlenül aminvédő csoportok, amelyek - a korlátozás szándéka nélkül - aralkil-, helyettesített aralkil-, cikloalkenil-alkil-, helyettesített cikloalkenil-alkil-, allil-, helyettesített allil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil- és szililcsoport lehetnek. Az aralkilcsoport példáiként említjük, a korlátozás szándéka nélkül, a következőket: benzil-, orto-metil-benzil-, tritil- és benzhidrilcsoport, amelyek adott esetben halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, nitro-, alkilén-, amino-, alkil-amino-, acil-amino- és acilcsoporttal helyettesítettek lehetnek, valamint a fenti vegyületek sói, például foszfónium- és ammóniumsói. Az árucsoportok példáiként említjük a fenil-, naftalenil-, indanil-, antracenil-, durenil-, 9-(9-fenil-fluorenil)-, fenantrenil-, cikloalkenil-alkil- és helyettesített cikloalkenil-alkil-csoportot, amely utóbbiak 6-10 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmaznak. A megfelelő acilcsoportok példáiként említjük a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, benzoil-, he6
HU 225 410B1 lyettesített benzoil-, butiril-, acetil-, trifluor-acetil-, triklór-acetil- és ftaloilcsoportot és hasonló csoportokat. Előnyösen P1 és P2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben helyettesített aralkilcsoport. Még előnyösebben P1 és P2 mindegyike benzilcsoport.
Továbbá P1 és/vagy P2 és/vagy P’ védőcsoport, a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterogyűrűt alkothatnak, például 1,2-bisz(metilén)-benzil-, ftalimidil-, szukcinimidil- és maleimidilcsoportot és hasonlókat, és ezek a heterogyűrűs csoportok további kapcsolódó aril- és cikloalkilgyűrűkkel bírhatnak. Továbbá a heterogyűrűs csoportok egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek lehetnek, mint például a nitro-ftalimidil-csoport. A szilil megjelölésen adott esetben egy vagy több alkil-, aril- és aralkilcsoporttal helyettesített szilíciumatomot értünk.
A megfelelő szililvédő csoportok körébe tartoznak a korlátozás szándéka nélkül - a trimetil-szilil- trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butif-dimetil-szilil-, dimetil-fen il-szilil-, 1,2-bisz(dimetil-szilil)-benzil-, 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etil- és difenil-metil-szilil-csoport. Az amin funkciós csoport szililezésével amino-alkoholok, aminosavak, aminosav-észterek és aminosav-amidok mono- vagy bisz(diszilil)-amin-származékait nyerjük. Aminosavak, aminosav-észterek és aminosav-amidok esetén a karbonil funkciós csoport redukálásával nyerjük a kívánt mono- vagy bisz(szilil)-amino-alkoholokat. Az amino-alkohol szililezésével Ν,Ν,Ο-triszilil-származékokat nyerhetünk. A szilil-éter-funkcióról a szililcsoportot könnyen eltávolíthatjuk például fém-hidroxid- vagy ammónium-fluorid-reagenssel való kezeléssel, amelyet külön reakciólépésben végzünk el, vagy az amino-aldehid-reagens készítése során in situ valósítunk meg. Megfelelő szililezőszerek például a trimetil-szilil-klorid, a terc-butil-dimetil-szilil-klorid, a fenil-dimetil-szilil-klorid, a difenil-metil-szilil-klorid és ezek imidazollal vagy DMF-fel adott kombinációs termékei. Az aminok színezésének és a szililvédő csoportok eltávolításának módszerei szakember számára ismertek. Ezen aminszármazékok megfelelő aminosavakból, aminosav-amidokból vagy aminosav-észterekből való előállításának módja ugyancsak jól ismert a szerves kémiában, ezen belül az aminosav/aminosav-észter vagy amino-alkohol-kémiában jártas szakember számára.
Az aminovédett L-aminosav-észtert ezt követően a megfelelő alkohollá redukáljuk. Például az aminovédett L-aminosav-észtert -78 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például toluolban, diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk. Előnyös redukálószerek például a lítium-alumínium-hidrid, a lítium-bór-hidrid, a nátrium-bór-hidrid, a borán, a lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid, a borán/THF komplex. Legelőnyösebben a redukálószer toluolban alkalmazott diizobutil-alumínium-hidrid (DiBAL-H). A kapott alkoholt ezután például Swern-oxidációval a megfelelő (4) általános képletű aldehiddé alakítjuk - a képletben P1, P2 és R2 jelentése az előzőekben megadott. így az alkohol diklór-metános oldatát -75 és -68 °C közé hűtött diklór-metános oxalil-klorid és diklór-metános DMSO elegyéhez adjuk, és az elegyet 35 percig keverjük.
A megfelelő oxidálószerek közé tartoznak például a kén-trioxid/piridin komplex és DMSO, oxalil-klorid és DMSO, acetil-klorid vagy -anhidrid és DMSO, trifluor-acetil-klorid vagy -anhidrid és DMSO, metánszulfonil-klorid és DMSO vagy tetrahidrotiofén-S-oxid, toluolszulfonil-bromid és DMSO, trifluor-metánszulfonil-anhidrid (triflinsavanhidrid) és DMSO, foszfor-pentaklorid és DMSO, dimetil-foszforil-klorid és DMSO, továbbá izobutil-klór-formiát és DMSO. Az oxidálás körülményeit Reetz és munkatársai [Angew. Chem., 99, 1186, (1987) és Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 1141 (1987)] ismertetik, oxalil-klorid és DMSO alkalmazását írják le -78 °C hőmérsékleten.
A találmány körében előnyös oxidációs eljárás a kén-trioxid/piridin komplex, trietil-amin és DMSO alkalmazása szobahőmérsékleten. Ezzel a rendszerrel kiváló hozammal nyerjük a kívánt királis védett amino-aldehidet, amely további tisztítás nélkül használható fel, azaz kiküszöböljük a köztitermékek több kg-jának tisztítását, és a nagyléptékű eljárás kevésbé kockázatossá válik. A szobahőmérsékleten végzett reagáltatással továbbá kiküszöböljük az alacsony hőmérsékleten működtetett reaktor szükségességét, ami az eljárást ipari termelésre jóval alkalmasabbá teszi.
A reagáltatást végezhetjük inért atmoszférában, például nitrogén- vagy argongáz-atmoszférában vagy normális vagy száraz levegőn, légköri nyomáson vagy lezárt reaktorban pozitív nyomáson. Előnyösen nitrogéngáz-atmoszférában végezzük a reagáltatást. Az alternatív amínbázisok körébe tartoznak például a tributil-amin, triizopropil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, aza-biciklononán, diizopropil-etil-amin, 2,2,6,6-tetrametil-piperidin, N,N-dimetil-amino-piridin, valamint ezen bázisok elegyei. Előnyös bázis a trietil-amin. A tiszta DMSO, mint oldószer helyett alkalmazhatjuk DMSO és nemprotikus vagy halogénezett oldószerek, például tetrahidrofurán, etil-acetát, toluol, xilol, diklór-metán, etilén-diklorid és hasonlók elegyeit. A dipoláris aprotikus segédoldószerek közé tartoznak például az acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetamid, tetrametil-karbamid és gyűrűs analógja, N-metil-pirrolidon, szulfolán és hasonlók. A megfelelő N-monoszubsztituált (P1 vagy P2=H) vagy N,N-diszubsztituált aldehidek előállítására N,N-dibenzil-fenil-alaninol aldehidprekurzorként való alkalmazása helyett inkább az előzőekben említett fenil-alaninol-származékok használhatók.
Továbbá a nitrogénatomján benzilcsoporttal (vagy más megfelelő védőcsoporttal) védett fenil-alanin, helyettesített fenil-alanin vagy fenil-alanin cikloalkilanalóg-származék amid- vagy észterszármazékának hidridredukálásával nyerhetjük az aldehideket. Az aldehidszintézis egy további módszere a hidridtranszfer, amelyet olyan körülmények mellett hajtunk végre, amelyeknél az aldehidkondenzáció elkerülhető, lásd Oppenauer-oxidálás.
A találmány szerinti eljárásban szereplő aldehidek előállíthatók védett fenil-alanin- és fenil-alanin-analógok vagy amid- vagy észterszármazékaik redukálásával is, például nátrium-amalgám és etanolos hidro7
HU 225 410 Β1 gén-klorid vagy lítium vagy nátrium vagy kálium vagy kalcium és ammónia alkalmazásával. A reagáltatás hőmérséklete mintegy -20 °C és mintegy 45 °C közötti, előnyösen mintegy 5 °C és mintegy 25 °C közötti. A nitrogénen védett aldehidek előállításának két további eljárása a megfelelő alkohol katalitikus mennyiségű 2,2,6,6-tetrametil-1-piridil-oxi szabad gyök jelenlétében fehérítőszerrel való oxidálása. Egy második módszernél az alkohol aldehiddé való oxidálását katalitikus mennyiségű tetrapropil-ammónium-perrutenáttal végezzük N-metil-morfolin-N-oxid jelenlétében.
Más módon, az előzőekben ismertetett, védett fenil-alanin vagy fenil-alanin-származékok savkloridszármazéka hidrogénnel katalizátor, például bárium-karbonát- vagy bárium-szulfát-hordozós palládium jelenlétében való redukálásával, további katalizátormoderáló szer, például kén vagy egy tiol hozzáadásával vagy anélkül (Rosenmund-redukció) redukálhatok.
A Swem-oxidáció eredményeként kapott aldehidet ezután halogén-metil-lítium-reagenssel reagáltatjuk, ezt a reagenst in situ állítjuk elő alkil-lítium- vagy aril-lítium-vegyületnek X1CH2X2 általános képletű dihalogén-metánnal való reagáltatásával, a képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül I, Br vagy Cl. Például az aldehid és klór-jód-metán tetrahidrofurános oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá. A kapott termék a megfelelő (5) és (6) általános képletű aminovédett epoxid diasztereomerek elegye. A diasztereomerek elválaszthatók például kromatográfiásan; vagy más módon, a következő reakciólépés elvégzése után választjuk el a diasztereomer termékeket. Az L-aminosav helyett D-aminosavat használhatunk, hogy az R2 helyettesítővei kapcsolódó szénatom (S) sztereokémiái formáját nyerjük.
Klór-metil-lítium vagy bróm-metil-lítium királis amino-aldehidhez való adagolása rendkívül diasztereoszelektív. Előnyösen a klór-metil-lítiumot vagy bróm-metil-lítiumot in situ hozzuk létre dihalogén-metán és n-butil-lítium reagáltatásával. A megfelelő metilénező halogén-metánok körébe tartoznak a klór-jód-metán, bróm-klór-metán, dibróm-metán, dijód-metán, brómfluor-metán és hasonlók. Ugyancsak metilénezőszerek addíciós termékek szulfonát-észterei is, például hidrogén-bromid és formaldehid addíciós termékének szulfonát-észterei. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán, bár egyéb oldószerek, például toluol, dimetoxi-etán, etilén-diklorid, metilén-klorid is alkalmazhatók tiszta oldószerekként vagy oldószerelegyek részeként. Előnyösek önmagukban vagy elegyek összetevőjeként dipoláris aprotikus oldószerek, például az acetonitril, DMF és N-metil-pirrolidon. A reagáltatást végezhetjük inertgáz-atmoszférában, például nitrogéngáz vagy argongáz alatt. n-Butil-lítium helyett alkalmazhatunk más fémorganikus reagenseket, például metil-lítiumot, terc-butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, fenil-lítiumot, fenil-nátriumot és hasonlókat. A reagáltatást mintegy -80 °C és 0 °C közötti, előnyösen mintegy -80 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A legelőnyösebb reagáltatási hőmérséklet -40 °C és -15 °C közötti. A reagenseket adagolhatjuk egyenként, de bizonyos körülmények mellett előnyös, ha többet adunk egyszerre. A reagáltatást előnyösen légköri nyomáson hajtjuk végre, de bizonyos körülmények esetén pozitív nyomás is kedvező, például nagy nedvességű környezetben.
Az epoxidokká való találmány szerinti átalakítás további módszerei közé tartozik más töltéssel bíró metilénező prekurzorokkal való helyettesítés, és ezt követően bázissal való kezelés, amellyel analóg anionok képződnek. Ilyen további metilénező prekurzorok a trimetil-szulfoxónium-tozilát vagy -triflát, a tetrametil-ammónium-halogenidek, a metil-difenil-szulfoxónium-halogenidek, amelyekben a halogénatom klór-, brómvagy jódatom.
A találmány szerinti aldehidek megfelelő epoxidszármazékokká való alakítását több lépésben is megvalósíthatjuk. Például a védett amino-aldehidhez tioanizolaniont adunk, amely utóbbit például butil- vagy aril-lítium-reagensből készítjük, és a kapott védett amino-szulfid-alkoholt jól ismert oxidálószerekkel, például hidrogén-peroxiddal, terc-butil-hipoklorittal, fehérítőszerrel vagy nátrium-perjodáttal oxidáljuk szulfoxiddá. A szulfoxidot például metil-jodiddal vagy -bromiddal, metil-toziláttal, metil-meziláttal, metil-trifláttal, etil-bromiddal, izopropil-bromiddal, benzil-kloriddal vagy hasonló reagensekkel szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében alkilezzük. Más módon, a védett amino-szulfid-alkoholt alkilezhetjük, például az előzőekben ismertetett alkilezőszerekkel, és a kapott szulfóniumsókat terc-aminnal vagy ásványi bázissal alakítjuk a megfelelő epoxiddá.
A legelőnyösebb körülmények alkalmazása mellett a kívánt epoxid diasztereoszelektíven, legalább mintegy 85:15 S:R arányban képződik. A termék kromatográfiásan tisztítható, így diasztereomeresen és enantiomeresen tiszta terméket nyerünk, de célszerűbb, ha a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a retrovírusproteáz-inhibitorok előállítására. Az előző eljárás alkalmazható optikai izomerek, valamint rezolvált vegyületek esetén is. Ha egy adott optikai izomert kívánunk előállítani, a kiindulási anyagot megfelelően választhatjuk meg, például L-fenil-alanint, D-fenil-alanint, L-fenil-alaninolt, D-fenil-alaninolt, D-hexahidrofenil-alaninolt és hasonló reagenseket alkalmazunk, vagy egy köztes vagy a végső lépésben rezolválási végzünk. Királis segédanyagok, például egy vagy két ekvivalens kámforszulfonsav, citromsav, kámforsav, 2-metoxi-fenil-ecetsav és hasonlók alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek sóinak, észtereinek vagy amidjainak képzésére. Ezek a vegyületek vagy származékaik kristályosíthatok vagy királis vagy akirális oszlopon kromatográfiásan elválaszthatók, amely eljárások szakember számára jól ismertek.
Az amino-epoxidot ezután megfelelő oldószerrendszerben ekvivalens mennyiségű vagy előnyösen feleslegben lévő kívánt R3NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy az előzőekben meghatározott jelentések. A reagáltatást tág hőmérséklet-tartományban, például mint8
HU 225 410B1 egy 10 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, de előnyös, bár nem szükségszerű, ha a reagáltatást olyan hőmérsékleten valósítjuk meg, amelynél az oldószer refluxálni kezd. A megfelelő oldószerrendszerek körébe tartoznak protikus, nemprotikus és dipoláris aprotikus szerves oldószerek, például az oldószer alkohol, például metanol, etanol, izopropanol és hasonló alkoholok, éterek, például tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók, valamint toluol, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és ezek elegyei. Előnyös oldószer az izopropanol. A kapott termék a (7) vagy (8) általános képletű 3-(N-védett-amino)-3-(R2)-1-(NHR3)propán-2-ol-származék (amelyet a továbbiakban amino-alkoholként említünk), a képletekben P, P1, P2, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott. Más megoldás szerint az amino-epoxid helyett alkalmazhatunk halogén-alkoholt.
Az előzőekben meghatározott amino-alkoholt azután megfelelő oldószerben R4SO2CI képletű szulfonil-kloriddal, R4SO2Br képletű szulfonil-bromiddal vagy a megfelelő szulfonil-anhidriddel reagáltatjuk, előnyösen a reagáltatást savmegkötő szer jelenlétében végezzük. A fenti reakció végrehajtására oldószerként célszerűen metilén-kloridot, tetrahidrofuránt és hasonló oldószereket alkalmazunk. Megfelelő savmegkötő szerek például a trietil-amin, piridin és hasonlók. A kapott szulfonamldszármazék az alkalmazott epoxidtól függően a (9) vagy (10) általános képletnek megfelelő, ahol P, P1, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott. Ezek a köztitermékek hasznosak a találmány szerinti inhibitor vegyületek előállítására.
Más módon, az epoxid felnyitásából származó védett amino-alkoholt egy további, újonnan bevitt P1 védőcsoporttal láthatjuk el, amelyet a P vagy P1 és P2 aminovédő csoportok eltávolításakor nem távolítunk el, azaz P’ szelektíven eltávolítható. Szakember számára nyilvánvaló a P’, P, P1 és P2 védőcsoportok megfelelő kombinációjának megválasztása. Megfelelő kombinációk például a következők: P=Cbz és P’=Boc; P’=Cbz és P=Boc; P1=Cbz, P2=benzil és P’=Boc; és P1=P2=benzil és P-Boc. A kapott (11) vagy (12) általános képletű vegyületből a szintézis további lépéseit követően a (13) általános képletű vegyületet nyerjük, ahol n, t, P’, R1, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott. Az előzőekben leírt szintézis további része kívánt módon hajtható végre a kívánt egységeknek vagy csoportoknak egyenként való adagolásával, vagy egynél több egység vagy csoport egy lépésben való bevitelével előre kialakított molekula formájában. Az előbbi megoldás a szekvenciálisszintézis-eljárás, az utóbbi a konvergensszintézis-eljárás. Ebben a lépésben szintetikus átalakítások is lehetséges. A P’ védőcsoportot ilyen esetben szelektíven eltávolítjuk, és a kapott amint R4SO2CI általános képletű szulfonil-kloriddal, R4SO2Br általános képletű szulfonil-bromiddal vagy a megfelelő szulfonilanhidriddel reagáltatjuk, előnyösen egy savmegkötő szer jelenlétében, fgy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, az általános képletben n, t, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott. A védőcsoportnak ezt a szelektív eltávolítását és szulfonamiddá való átalakítását elvégezhetjük a szintézis végén vagy bármely köztes szintézislépésben. Ennek példáját mutatjuk be a 2. reakcióvázlatban.
Az R4SO2X általános képletű szulfonil-halogenidek előállíthatók a megfelelő aril, heteroaril és benzollal összeolvadt heterogyűrűs Grignard- vagy lítiumreagens szulfuril-kloriddal vagy kén-dioxiddal való reagáltatásával, majd ezt követően halogénnel, előnyösen klórral való oxldálással. Az aril, heteroaril és benzollal összeolvadt heterogyűrűs Grignard- vagy lítiumreagensek a megfelelő halogenidszármazékokból (például klór- vagy brómszármazékból) állíthatók elő, amelyek viszont kereskedelmi forgalomban beszerezhetőek, vagy kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A tiolok is oxidálhatok szulfonil-kloridokká klór alkalmazásával víz jelenlétében, gondosan szabályozott körülmények mellett. Továbbá szulfonsavak, például aril-szulfonsavak alakíthatók szulfonil-halogenidekké olyan reagensek alkalmazásával, mint a PCI5, SOCI2, CIC(O)C(O)CI és hasonlók, továbbá anhidridekké alakíthatók megfelelő vízelvonó szerek alkalmazásával. A szulfonsavak pedig szakember számára jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Egyes szulfonsavak kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők. A szulfonil-halogenidek helyett szulfinil-halogenidek (R4SOX) vagy szulfenil-halogenidek (R4SX) alkalmazhatók az olyan vegyületek előállítására, amelyekben az -SO2- egység helyett -SO- vagy -S- egység áll. Az aril-szulfonsavak, benzollal összeolvadt heterogyűrűs szulfonsavak vagy heteroaril-szulfonsavak az aromás gyűrű jól ismert módon való szulfonálásával állíthatók elő, például kénsavval, kén-trioxiddal, SO3-komplexekkel, például DMF(SO3), piridin(SO3), N,N-dimetil-acetamid(SO3) komplexekkel és hasonlókkal való reagáltatással. Előnyösen az aril-szulfonil-halogenideket aromás vegyületekből DMF(SO3)- és SOCI2- vagy CIC(O)C(O)CI-reagens alkalmazásával végzett reagáltatással állítjuk elő. A reagáltatást lépésenként vagy egyedényes reakcióban végezzük.
Az aril-szulfonsavak, benzollal összeolvadt heterogyűrűs szulfonsavak, heteroaril-szulfonsavak, aril-merkaptánok, benzollal összeolvadt heterogyűrűs merkaptánok, heteroaril-merkaptánok, aril-halogenidek, benzollal összeolvadt heterogyűrűs halogenidek, heteroaril-halogenidek és hasonló vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy könnyen előállíthatók kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból szakember számára jól ismert eljárásokkal. Például számos, az (R4SO3H) általános képletű vegyületek körébe tartozó, a (14) és (15) általános képlettel jellemezhető szulfonsav - a képletben A, Β, Z, R6, R7 és R9 jelentése az előzőekben megadott - előállítható 1,2benzolditiolból, 2-merkaptánfenolból, 1,2-benzoldiolból, 2-amino-benzotiazolból, benzotiazolból, 2-aminobenzimidazolból, benzimidazolból és hasonló vegyületekből, amelyek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. Az előállítás történhet az US 4 595 407 számú (Carter), az US 4 634 465 számú (Ehrenfreund és
HU 225 410 Β1 munkatársai) szabadalmi leírásokban és a Yoder és munkatársai, J. Heterocycl. Chem. 4, 166-167 (1967); Colé és munkatársai, Aust. J. Chem. 33, 675-680 (1980); Cabiddu és munkatársai: Synthesis 797-798 (1976); Ncube és munkatársai, Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube és munkatársai, Tet. Letters 255-256 (1977); Ansínk & Cerfontaín, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 108, 395-403 (1989) szakirodalmi helyeken és az az EP 638 564 számú (Kajihara & Tsuchiya) szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal, amelyek mindegyikét teljes egészében referenciaként építjük leírásunkba. Például az 1,2-benzolditiol, 2-merkaptánfenol vagy 1,2-benzoldiol R6R7C(L’)2 általános képletű reagenssel reagáltatható bázis, előnyösen hidroxid jelenlétében, ahol L' jelentése az előzőekben megadott, előnyösen Br vagy I, vagy R6R7C=O reagenssel reagáltatható egy sav, például toluolszulfonsav vagy P2O5 jelenlétében, majd a kapott (16) általános képletű benzollal összeolvadt helyettesített heterogyűrűs vegyületet a fenti szulfonsawá szulfonilezzük. A (17) vagy (18) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például CF2Br2 vagy CD2Br2 1,2-benzolditiollal, 2-merkaptánfenollal vagy 1,2-benzoldiollal bázis jelenlétében végzett reagáltatásával - a képletekben A és B jelentése —O— vagy -S-, D jelentése deutériumatom. Továbbá ha A és/vagy B jelentése kénatom, ez a kénatom az alábbiakban leírt eljárással oxidálható a megfelelő szulfon- vagy szulfoxidszármazékokká.
A szulfonamidszármazékok előállítását követően a P vagy P1 és P2 védőcsoportokat olyan körülmények mellett távolítjuk el, amelyek a molekula további részére nincsenek hatással. Ilyen eljárások szakember számára jól ismertek, ezek közé tartozik a savas hidrolízis, hidrogenolízis és hasonlók. Az előnyös módszerek közé tartozik a védőcsoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport hidrogenolízissel való eltávolítása szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával megfelelő oldószerrendszerben, például alkoholban, ecetsavban és hasonlókban vagy elegyeikben. Ha a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport, ezt eltávolíthatjuk szervetlen vagy szerves sav alkalmazásával, például HCI vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával megfelelő oldószerrendszerben, például dioxánban vagy metilén-kloridban. A kapott termék az amin sószármazéka.
A só semlegesítését követően az amint a (19) általános képletű szulfon/szulfoxid-alkanoil vegyülettel vagy optikai izomerjével [ahol a -CH(R1) csoport Rvagy S-konfigurációjú] kapcsoljuk, a képletben n, t és R5 jelentése az előzőekben megadott, L jelentése kilépőcsoport, például halogenid, anhidrid, aktív észter és hasonlók. Más módon, a szulfon/szulfoxid-alkanoil vegyületet vagy optikai izomerjét a (20) általános képletű védett aminnal kapcsolhatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és a vegyületet R4SO2X általános képletű vegyülettel kapcsoljuk - a képletben X jelentése Cl vagy Br, és P’, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott.
Az olyan szulfon/szulfoxid-alkanoil származékokat, amelyekben n értéke 1, előállíthatjuk egy R5SH általános képletű merkaptán és egy (21) általános képletű helyettesített metakrilát Michael-addíciós reakciójával. Az ilyen helyettesített metakrilátok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy könnyen előállíthatok kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból szakember számára jól ismert eljárásokkal. A Michael-addíciót megfelelő oldószerben hajtjuk végre megfelelő bázis jelenlétében, így a (22) általános képletű megfelelő tiolszármazékot nyerjük, amelyben P3, R1 és R5 jelentése az előzőekben megadott. A Michael-addíció megvalósítása szempontjából megfelelő oldószerek például a metanol, etanol, butanol és hasonlók, valamint éterek, például tetrahidrofurán és acetonitril, DMF, DMSO és hasonlók, valamint ezek elegyei. A megfelelő bázisok közé tartoznak az I csoportba tartozó fémek alkoxidjai, például a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-butoxid és hasonlók, valamint az első csoportba tartozó fémek hidridjei, például a nátrium-hidrid, valamint ezek elegyei. A tiolszármazékot megfelelő oxidálószerrel, megfelelő oldószerben való reagáltatással a megfelelő (23) általános képletű szulfonná vagy szulfoxiddá alakítjuk. Megfelelő oxidálószerek például a hidrogén-peroxid, nátrium-meta-perborát, oxon (kálium-peroxi-monoszulfát), meta-klór-peroxibenzoesav, perjódsav és hasonlók, valamint ezek elegyei. Megfelelő oldószerek például az ecetsav (nátrium-meta-perborát alkalmazása mellett) és, más persavak esetén, éterek, például THF és dioxán, valamint acetonitril, DMF és hasonlók, valamint ezek elegyei.
A szulfon/szulfoxid származékot ezután a megfelelő (24) általános képletű szabad savvá alakítjuk megfelelő bázis, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid és hasonlók, vagy ezek elegyei alkalmazásával. A reagáltatást megfelelő oldószerben végezzük, alkalmasak például a THF, acetonitril, DMF, DMSO, metilén-klorid és hasonlók, valamint ezek elegyei. A kapott szabad savat ezután a (19) általános képletű szulfon/szulfoxid-alkanoil vegyületté alakítjuk - a képletben n, t és R5 jelentése az előzőekben megadott, L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, anhidrid, aktív észter és hasonlók. Más módon, a szabad savat optikai izomerjeivé rezolválhatjuk [ahol -CH(R1)- R- vagy S-konfigurációjú], ezt szakember számára jól ismert eljárásokkal, például diasztereomer sók vagy észterek létrehozásával és kristályosítással vagy kromatografálással végezhetjük, majd a kapott vegyületet szulfon/szulfoxid-alkanoil származékká alakítjuk.
Más módon, a tioétert vagy a megfelelő (25) vagy (26) általános képletű védett tiolt - a képletben n, L, R1 és R5 jelentése az előzőekben megadott - a (20) vagy (27) általános képletű aminnal kapcsolhatjuk, majd a kapott terméket a találmány szerinti proteázinhibitorokká alakítjuk. P4 kéntartalmú csoportot védő csoport, például acetilcsoport, benzoilcsoport és hasonlók. Az acetilcsoport és benzoilcsoport szervetlen bázissal vagy aminnal, előnyösen ammóniával megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, toluolban vagy tetrahidrofuránban való reagáltatással távolítható el. Előnyös oldószer a metanol.
Például a kereskedelmi forgalomban kapható (28) képletű savat kapcsolhatjuk a (20) vagy (27) általános
HU 225 410 Β1 képletű aminok valamelyikével, majd a kénatomról az acetilcsoportot eltávolítjuk, ezt megvalósíthatjuk például bázissal, például egy hidroxiddal vagy aminnal, például ammóniával való hidrolízissel, majd a kapott tiolt R5L’ általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol R5 és L’ jelentése az előzőekben megadott, így a (29) vagy (30) általános képletű vegyületeket vagy fajlagos diasztereomer izomerjeiket nyerjük. Ezt követően a ként a megfelelő szulfonná vagy szulfoxiddá oxidálhatjuk megfelelő oxidálószerrel, amelynek leírása az előzőekben szerepel, így a kívánt köztiterméket nyerjük, amelynek további reagáltatásával állítjuk elő a szulfonamidinhibitort, vagy nyerhetjük közvetlenül a szulfonamidinhibitort. Más módon, a savat vagy a P3 védőcsoporttal védett savat dezacetilezzük, R5L’ reagenssel reagáltatjuk, védőcsoportját eltávolítjuk, és a megfelelő oxidálószer alkalmazásával a megfelelő szulfonná vagy szulfoxiddá oxidáljuk, a reagáltatást az előzőekben leírt módon végezzük, így a (31) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben t és R5 jelentése az előzőekben megadott. Ezután ezt a szulfon/szulfoxid-karbonsav származékot kapcsoljuk az előzőekben leírt amin köztitermékkel, majd további reakciólépésekkel állítjuk elő a szulfonamidinhibitort vagy a szulfonamidinhibitor közvetlen előállítására szolgáló szulfonamid-amin-származékot. Az R5L’ vegyületben az L’ helyettesítő kilépőcsoport, például halogenid (például klorid, bromid vagy jodid), mezilát, tozilát vagy triflát. A merkaptánnak az R5L’ reagenssel való reagáltatását megfelelő bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben végezzük, bázisként alkalmazhatunk például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) és hasonlókat, oldószerként alkalmazhatunk például toluolt, tetrahidrofuránt vagy metilén-kloridot. Bázisként előnyösen DBU-t, oldószerként előnyösen toluolt alkalmazunk. Ha R5 jelentése metilcsoport, R5L’ lehet metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid vagy dimetil-szulfát, előnyösen metiljodid.
Más módon, egy olyan (32) általános képletű helyettesített metakrilátot, amelyben L' jelentése az előzőekben meghatározott kilépőcsoport, P3 jelentése az előzőekben megadott, és R10 olyan csoport, amely a kettős kötés redukálásakor az R1 csoportot eredményezi, R5SM általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd oxidálunk, a reagáltatást az előzőekben ismertetett módon végezzük, vagy a fenti metakrilátot megfelelő szulfonálószerrel reagáltatjuk, például R5SO2M általános képletű szulfinsavszármazékkal, ahol R5 jelentése az előzőekben megadott, M jelentése a savval sót képző fém, például nátrium, így a megfelelő (33) általános képletű szulfonszármazékot nyerjük, a képletben P3, R5 és R10 jelentése az előzőekben megadott. Ezután a szulfonról a védőcsoportot eltávolítjuk, így a megfelelő karbonsavat nyerjük. Például ha P3 jelentése terc-butil-csoport, ezt savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval távolítjuk el. Az előnyös módszer dioxános 4 n hidrogén-klorid alkalmazása.
A kapott karbonsavat azután aszimmetrikus hidrogénezőkatalizátor, például ruténium-BINAP komplex alkalmazásával aszimmetrikusan hidrogénezzük, így a redukált terméket nyerjük, amely a kívánt izomerben lényegesen dúsult, a termék a (34) vagy (35) általános képletnek megfelelő, ahol R1 és R5 jelentése az előzőekben megadott. Ha az aktívabb izomer R-sztereokémiájú, a Ru(R-BINAP) aszimmetrikus hidrogénezőkatalizátort alkalmazzuk, ellentétesen, ha az S-sztereokémiájú izomer az aktívabb, a Ru(S-BINAP) katalizátort használjuk. Ha mindkét izomer aktív, vagy ha a két diasztereomer elegyét kívánjuk nyerni, alkalmazhatunk a redukáláshoz olyan katalizátort, mint például a szénhordozós platina vagy palládium. A redukált vegyületet ezután az aminhoz kapcsoljuk az előzőekben leírt módon.
Az előzőekben leírt kémiai reakciókat általában a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló legszélesebb alkalmazási körükben értjük. Esetenként a reakciók nem valósíthatók meg a találmány oltalmi körébe tartozó valamennyi leírt vegyületnél. Azok a vegyületek, amelyeknél ez bekövetkezik, szakember számára könnyen felismerhetők. Minden ilyen esetben a reakciók sikeresen megválaszthatok az eljárások szakember számára ismert szokásos módosításával, például a közrejátszó csoportok megfelelő védelemmel való ellátásával, a reagensnek szokásos alternatív reagensre való cserélésével, a reakciókörülmények rutinmódosításával és hasonlókkal vagy más, itt leírt vagy egyébként szokásos reakciók alkalmazásával, ilyen módosítások alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására. Minden preparatív eljárásban szükséges minden kiindulási anyag ismert, vagy ismert kiindulási anyagokból könnyen előállítható.
Úgy véljük, hogy a fenti leírás ismeretében szakember számára további kitanítás nélkül a találmány teljes terjedelmében való hasznosítása nyilvánvaló. A következőkben ismertetésre kerülő sajátos példákat ezért csak bemutatásnak szánjuk, a korlátozás szándéka nélkül.
Minden reagenst tisztítás nélkül, beszerzési formájában alkalmaztunk. Minden proton- és szén-NMRspektrumot Varian VXR-300 vagy VXR-400 magmágneses rezonancia spektrométeren nyertünk.
A következő példákban a találmány szerinti inhibitor vegyületek és az inhibitor vegyületek előállításánál hasznos köztitermékek előállítását mutatjuk be.
1. példa
2(S)-[bisz(Fenil-metil)-amino]-benzolpropanol előállítása [(36) képletű vegyület]
1. módszer
2(S)-[bisz(Fenil-metil)-amino]-benzolpropanol előállítása
N,N-bisz(Fenil-metil)-L-fenil-alanin-fenil-metil-észter DIBAL-lal való redukálásával
1. lépés
50,0 g (0,302 mól) L-fenil-alanin, 24,2 g (0,605 mól) nátrium-hidroxid és 83,6 g (0,605 mól) kálium-karbonát 500 ml vízben készült oldatát 97 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz lassan (25 perc alatt) 108,5 ml (0,605 mól) benzil-bromidot adunk, majd az elegyet nit11
HU 225 410 Β1 rogéngáz-atmoszférában 97 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 2x250 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és olajjá pároljuk be. A terméket a következő módon azonosítjuk: analitikai vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot végzünk szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó hexán kifejlesztőszer alkalmazásával. A nagyobb komponens Rf-értéke 0,32, ami a kívánt tribenzilált N,N-bisz(fenil-metil)-L-fenil-alanin-fenil-metil-észter. Ezt a vegyületet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. A termék általában elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk. Az 1H-NMRspektrum a szakirodalomban közölttel egyező. 1H-NMR (CDCI3) δ 3,00 és 3,14 (ABX-rendszer, 2H,
JAB=14,1 Hz, Jax=7,3 Hz és JBX=5,9 Hz), 3,54 és
3,92 (AB-rendszer, 4H, JAS=13,9 Hz), 3,71 (t, 1H,
J=7,6 Hz), 5,11 és 5,23 (AB-rendszer, 2H,
Jab=12,3 Hz), és 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-1).
2. lépés
Az előző lépés szerint előállított, 0,302 mól benzilált fenil-alanin-fenil-metil-észtert 750 ml toluolban oldunk, és -55 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 443,9 ml (0,666 mól) 1,5 mól/literes toluolos DIBAL-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -55 és -50 °C között maradjon (az adagolási idő 1 óra). Az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 20 percig keverjük, majd -55 °C hőmérsékleten a reakciót 37 ml metanol lassú beadagolásával leállítjuk. A hideg oldatot ezután 1,8 liter hideg (5 °C hőmérsékletű)
1.5 n hidrogén-kloríd-oldatba öntjük, és a kicsapódott szilárd anyagot (mintegy 138 g) szűrjük, és toluollal mossuk. A szilárd anyagot 400 ml toluol és 100 ml víz elegyében szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre hűtjük, 186 ml 2,5 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten a szilárd anyag oldódásáig keverjük. A toluolos fázist a vizes fázistól elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 75 ml térfogatra sűrítjük be (89 g). A visszamaradó anyaghoz 25 ml etil-acetátot és 25 ml hexánt adunk, ekkor a kívánt alkohol kristályosodása megkezdődik. 30 perc elteltével a további kristályosodás elősegítése érdekében további 50 ml hexánt adunk az elegyhez. A szilárd anyagot szűrjük, és 50 ml hexánnal mossuk. így első hozadékként 34,9 g terméket nyerünk. Második hozadékként
5.6 g terméket nyerünk az anyalúg ismételt szűrésével. A két hozadékot egyesítjük, és 20 ml etil-acetátból és 30 ml hexánból kristályosítjuk. így az L-fenil-alanintól számított 40%-os hozammal 40 g 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropanolt nyerünk. További 7 g (7%) terméket nyerhetünk a besűrített anyalúg kristályosításával. Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) Rf=0,23 (szilikagélen, 10% etil-acetátot tartalmazó hexán kifejlesztőszerrel);
1H-NMR (CDCI3) δ 2,44 (m, 1H); 3,09 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 3,48 és 3,92 (AB-rendszer, 4H,
Jab=13,3 Hz), 3,52 (m, 1H); és 7,23 (m, 15H);
[a]^+42,4 (c=1,45, CH2CI2); DSC 77,67 °C.
Elemzési eredmények a C23H25ON képlet alapján:
számított: C%=83,34; Η %=7,60; N %=4,23;
talált: C%=83,43; Η %=7,59; N %=4,22.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat (HPLC) királis stacioner fázis: Cyclobond I SP oszlop (250 mm magas, 4,6 mm belső átmérő), mozgófázis: metanol/trietil-ammónium-acetát puffer (58:42 térfogatarányban) pH=4,2, áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás 230 nm-nél, 0 °C hőmérséklet. A retenciós idő 11,25 perc, a kívánt enantiomer termék retenciós ideje
12,5 perc.
2. módszer
2(S)-[bisz(Fenil-metil)-amino]-benzolpropanol előállítása L-fenll-alaninol Ν,Ν-dibenzilálásával
484,6 g (3,506 mól) kálium-karbonát 710 ml vízben készült kevert oldatához 176,6 g (1,168 mól) L-fenil-alaninolt adunk. Az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 65 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 400 g (2,339 mól) benzil-bromid 305 ml 3A etanolban készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 60-68 °C között maradjon. A kétfázisú oldatot 65 °C hőmérsékleten 55 percig keverjük, majd erőteljes keverés mellett hagyjuk 10 °C hőmérsékletre hűlni. Az olajos termék kis granulumokként megszilárdul. A terméket 2,0 liter csapvízzel hígítjuk, majd 5 percig keverjük a szervetlen melléktermékek oldására. A terméket vákuumban végzett szűréssel különítjük el, vízzel pH=7-re mossuk. A kapott nyersterméket éjszakán át levegőn szárítjuk, így 407 g félszáraz szilárd anyagot nyerünk, amelyet 1,1 liter etil-acetát-tartalmú heptánból (1:10 térfogatarányú) átkristályosítunk. A terméket -8 °C hőmérsékleten végzett szűréssel különítjük el, 1,6 I hideg (-10 °C-os) 1:10 térfogatarányú etil-acetát/heptán eleggyel mossuk, és levegőn szárítjuk. 88%-os hozammal 339 g 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropanolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 71,5-73,0 °C. Az anyalúgból kívánt esetben további termék nyerhető.
A további analitikai jellemzők az 1. módszernél leírtakkal azonosak.
2. példa
2(S)-[bisz(Fenil-metil)-amino]-benzolpropánaldehid előállítása [(37) képletű vegyület]
1. módszer
200 g (0,604 mól) 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]benzolpropanolt 300 ml, 2,15 mól trietil-aminban oldunk. Az elegyet 12 °C hőmérsékletre hűtjük, és 380 g (2,39 mól) kén-trioxid/piridin komplex 1,6 liter dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 8-17 °C közötti maradjon (az adagolási idő 1,0 óra). Az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 1,5 órán át keverjük, ez idő alatt TLC elemzés szerint (szilikagélen 33% etil-acetátot tartalmazó hexán kifejlesztőszerrel) a reakció lejátszódik. A reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük, és 45 perc alatt 1,6 liter hideg (10-15 °C-os) víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A kapott oldatot
HU 225 410 Β1
2,0 liter etil-acetáttal extraháljuk, 2,0 liter 5%-os citromsavoldattal és 2,2 liter sóoldattal mossuk, 280 g magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert 35-40 °C hőmérsékleten rotációs bepárlón eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot vákuumban szárítjuk. 99,9%-os hozammal 198,8 g 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropánaldehidet nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott nyerstermék elegendően tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk. A vegyület analitikai adatai a szakirodalomban közölttel konzisztensek, [a]^5=-92,9° (c=1,87, CH2CI2);
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,94 és 3,15 (ABX-rendszer, 2H, JAB=13,9 Hz, ^=7,3 Hz és JBX=6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, J=7,1 Hz), 3,69 és 3,82 (AB-rendszer, 4H, JAB=13,7 Hz), 7,25 (m, 15H); és 9,72 (s, 1H);
HRMS számított a C23H24NO képletre (M+1): 330,450; talált: 330,1836;
Elemzési eredmények a C23H23ON képlet alapján: számított: C%=83,86; Η %=7,04; N %=4,25;
talált: C%=83,64; Η %=7,42; N %=4,19.
HPLC királis stacioner fázison: (S,S) Pirkle-Whelk-0 oszlop (250*4,6 mm belső átmérő), mozgófázis: hexán/izopropanol (99,5:0,5 térfogatarányú), áramlási sebesség: 1,5 ml/perc, detektálás: 210 nm-nél UV-detektorral. A kívánt (S)-izomer retenciós ideje 8,75 perc, az (R)-enantiomer retenciós ideje 10,62 perc.
2. módszer
8,4 ml (0,096 mól) oxalil-klorid 240 ml diklór-metánban készült oldatát -74 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz lassan hozzáadunk 50 ml diklór-metánban oldott 12,0 ml (0,155 mól) DMSO-t, az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérsékletét -74 °C-on tartsuk (az adagolási idő -1,25 óra). Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,074 mól 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropanol 100 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -75 és -68 °C között maradjon (az adagolási idő ~20 perc). Az oldatot -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 35 percig keverjük, majd 10 perc alatt (-78 és -68 °C közötti hőmérsékleten) 41,2 ml, 0,295 mól trietil-amint adunk hozzá, ez az ammóniumsó kicsapódásával jár. A hideg elegyet 30 percig keverjük, majd 225 ml vizet adunk hozzá. A diklór-metános fázist a vizes fázistól elkülönítjük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal és hexánnal hígítjuk, majd az ammóniumsó további eltávolítására szűrjük. A szűrletet besűrítve 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropánaldehidet nyerünk. Az aldehidet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
3. módszer
1,0 g (3,0 mmol) 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]benzolpropanol 0,531 g (4,53 mmol) N-metil-morfolin, 2,27 g 4A molekulaszita és 9,1 ml acetonitril elegyéhez 53 mg (0,15 mmol) tetrapropil-ammónium-perrutenátot (TPAP) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 15 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd szilikagél párnán szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, mintegy 50% 2(S)-[bisz(fenil-metil)-aminojbenzolpropánaldehid-tartalmú terméket nyerünk halványsárga olaj formájában.
4. módszer
1,0 g (3,02 mmol) 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]benzolpropanol 9,0 ml toluolban készült oldatához 4,69 mg (0,03 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil-oxi szabad gyököt (TEMPÓ), 0,32 g (3,11 mmol) nátrium-bromidot, 9,0 ml etil-acetátot és 1,5 ml vizet adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és lassan, 25 perc alatt hozzáadunk 2,87 ml, 0,735 g (8,75 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 5%-os háztartási fehérítőt és 8,53 ml vizet tartalmazó vizes oldatot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd két további, egyenként 1,44 ml-es fehérítőszer-adagot adunk hozzá, majd 10 percig keverjük. A kapott kétfázisú elegyet hagyjuk elválni. A vizes fázist 2*20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 4,0 ml 25 mg kálium-jodidot és 4,0 ml vizet tartalmazó oldattal, 20 ml 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 1,34 g nyers olajat nyerünk, amely kis mennyiségben tartalmazza a kívánt 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-benzolpropánaldehid-terméket.
5. módszer
Az 1. módszerben leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 3,0 ekvivalens kén-trioxid/piridin komplexet alkalmazunk, és 2(S)-[bisz(fenil-metil)-aminojbenzolpropánaldehidet különítünk el az előbbivel összehasonlítható hozammal.
3. példa
N,N-Dibenzil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután előállítása [(38) képletű vegyület]
1. módszer
191,7 g (0,58 mól) 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]benzolpropánaldehid és 56,4 ml (0,77 mól) klór-jódmetán 1,8 liter tetrahidrofuránban készült oldatát -30 és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük rozsdamentes acélreaktorban, nitrogéngáz-atmoszférában (hidegebb, például -70 °C alatti hőmérsékletek is használhatók, de a melegebb körülmények nagyléptékű műveletben könnyebben megvalósíthatók). Az elegyhez 365 ml (0,58 mól) 1,6 mól/literes hexános n-butil-lítium-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten 10 percig keverjük. A reagensek további adagolási rendje a következő: (1) további 17 ml klór-jódmetánt, majd 110 ml n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejeztével az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. (2) További 8,5 ml, 0,11 mól klór-jód-metánt, majd ezt követően 55 ml (0,088 mól) n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt a műveletet ötször ismételjük
HU 225 410 Β1 meg. (3) További 8,5 ml (0,11 mól) klór-jód-metánt, majd ezt követően 37 ml (0,059 mól) n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt a műveletsort még egyszer megismételjük. A külső hűtést megszüntetjük, az elegyet 4-16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, erre az időre TLC (szilikagélen, 20% etil-acetátot tartalmazó hexán kifejlesztőszerrel) szerint a reakció lejátszódik. Az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 232 g ammónium-klorid 1220 ml vízben való oldásával készített 1452 g 16%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 23 °C alatt tartjuk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a szerves és a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x500 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázist a tetrahidrofurános fázissal egyesítjük. Az egyesített oldatot 220 g magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd rotációs bepárlón 65 °C hőmérsékleten besűrítjük. A visszamaradó barna olajat 70 °C hőmérsékleten vákuumban (0,8 bar) 1 órán át szárítjuk. 222,8 g nyersterméket nyerünk. (A nyerstermék tömege >100%-nál. A terméknek szilikagélen való viszonylagos instabilitása miatt a nyersterméket szokásosan további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.) A nyerstermék diasztereomer arányát proton-NMR-eljárással határozzuk meg: 2(S)/2(R): 86:14. A kisebb és nagyobb epoxid diasztereomerek Rf-értéke 0,29, illetve 0,32, a TLC meghatározást szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Mindkét diasztereomerből analitikai mintát nyerünk szilikagélen végzett kromatografálással való tisztítással (3% etil-acetátot tartalmazó hexán eluenssel), a termékek jellemzői:
N,N-1(S)-trisz(Fenil-metil)-2(S)-oxirán-metán-amin 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,49 és 2,51 (AB-rendszer, 1H, JAB=2,82), 2,76 és 2,77 (AB-rendszer,
1H, JAB=4,03), 2,83 (m, 2H); 2.99&3.03 (AB-rendszer, 1H, JAB=10,1 Hz), 3,15 (m, 1H); 3,73&3,84 (AB-rendszer, 4H, JAB=14,00), 7,21 (m, 15H); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76;
HRMS a C24H26NO képlet alapján számított (M+1): 344,477, talált: 344,2003.
N,N-1(S)-trisz(Fenil-metil)-2(R)-oxirán-metán-amin 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,20 (m, 1H); 2,59 (m,
1H); 2,75 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,85 (AB-rendszer, 4H), 7,25 (m, 15H);
HPLC királis stacioner fázison: Pirkle-Whelk-0 1 oszlop (250x4,6 mm belső átmérő), mozgófázis:
99,5:0,5 térfogatarányú hexán/izopropanol, áramlási sebesség: 1,5 ml/perc, detektálás UV-detektorral 210 nm-nél. A (8) vegyület retenciós ideje 9,38 perc, a (4) enantiomeré 13,75 perc.
2. módszer
0,074 mól nyers aldehid és 7,0 ml (0,096 mól) klór-jód-metán 285 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtjük nitrogéngáz-atmoszférában. Az oldathoz 25 ml (0,040 mól) 1,6 mól/literes hexános n-butil-lltium-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete -75 °C maradjon (az adagolási idő 15 perc). Az első adagolás után további 1,6 ml (0,022 mól) klór-jód-metánt, majd 23 ml (0,037 mól) n-butil-lítiumot adagolunk a reakcióelegy hőmérsékletét -75 °C-on tartva. Az elegyet 15 percig keverjük. Mindkét reagenst, a 0,70 ml (0,010 mól) klór-jód-metánt és az 5 ml (0,008 mól) n-butil-lítiumot további 4 alkalommal adagoljuk be 45 perc alatt -75 °C-on. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot 1,5 óra alatt 22 °C-ra melegítjük. Az elegyet 300 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és a tetrahidrofurános fázist elválasztjuk. A vizes fázist 1 x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 27,4 g barna olajat nyerünk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a következő lépésben. A kívánt diasztereomert egy következő lépésben átkristályosítással tisztíthatjuk. A terméket kromatográfiásan is tisztíthatjuk.
3. módszer
178,84 g (0,54 mól) 2(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]benzolpropánaldehid és 46 ml (0,71 mól) brómklór-metán 1,8 liter tetrahidrofuránban készült oldatát -30 és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük rozsdamentes acélreaktorban, nitrogéngáz-atmoszférában (alacsonyabb hőmérséklet, például -70 °C is alkalmazható, de a magasabb hőmérsékletek nagyléptékű műveleteknél könnyebben megvalósíthatók). Az oldathoz 340 ml (0,54 mól) 1,6 mol/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot adunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -25 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reagensek adagolásának további rendje: (1) További 14 ml bróm-klór-metánt, majd 102 ml n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A műveletsort még egyszer megismételjük. (2) További 7 ml (0,11 mmol) bróm-klór-metánt, majd 51 ml (0,082 mól) n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percig -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezt a műveletsort ötször megismételjük. (3) További 7 ml (0,11 mól) bróm-klór-metánt, majd 51 ml (0,082 mól) n-butil-lítiumot adagolunk -25 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezt a műveletsort még egyszer megismételjük. Ezután a külső hűtést megszüntetjük, és az elegyet 4-16 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Erre az időre TLC vizsgálat szerint (szilikagélen, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal) a reakció lejátszódik. A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 232 g ammónium-klorid 1220 ml vízben történő oldásával készített 1452 g 16%-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá az elegy hőmérsékletét 23 °C alatt tartva. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a szerves és a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2*500 ml etil-acetáttal extra14
HU 225 410B1 háljuk, az etil-acetátos fázist a tetrahidrofurános fázissal egyesítjük. Az egyesített oldatot 220 g magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd rotációs bepárlón 65 °C hőmérsékleten besűrítjük. A visszamaradó barna olajat 70 °C hőmérsékleten vákuumban (0,8 bar) 1 órán át szárítjuk. 222,8 g nyersterméket kapunk.
4. módszer
A 3. módszernél leírt eljárást követjük, de -20 °C reakció-hőmérsékletet alkalmazunk. A kapott N,N1(S)-trisz(fenil-metil)-2(S)-oxirán-metán-amin a 3. módszer szerint előállítottnál kisebb tisztaságú diasztereomerelegy.
5. módszer
A 3. módszernél leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy -70 és -78 °C közötti reakció-hőmérsékletet alkalmazunk. A kapott N, N-1 (S)-trisz(fenilmetil)-2(S)-oxirán-metán-amin elegendően tiszta diasztereomerelegy ahhoz, hogy a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
6. módszer
A 3. módszerben leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy a bróm-klór-metánt és az n-butil-lítiumot folyamatosan adagoljuk -30 és -35 °C közötti hőmérsékleten. A további reagáltatást és feldolgozást a 3. módszernél leírt eljárás szerint végezzük, a kívánt N,N-1(S)-trisz(fenil-metil)-2(S)-oxirán-metán-amint megfelelő hozammal és tisztasággal izoláljuk.
7. módszer
A 2. módszer szerinti eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy klór-jód-metán helyett dibróm-metánt alkalmazunk. Az e példa 2. módszerénél leírt reagáltatást és feldolgozást követően a kívánt N,N-1(S)trisz(fenil-metil)-2(S)-oxirán-metán-amint izoláljuk.
4. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin előállítása [(39) képletű vegyület]
388,5 g (1,13 mól) nyers N,N-dibenzil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 2,7 liter izopropanolban (vagy etil-acetátban) készült oldatához 2 perc alatt hozzáadunk 1,7 kg (23,1 mól) izobutil-amint. Az elegy hőmérséklete 25 °C-ról 30 °C-ra növekszik. Az oldatot 82 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A meleg oldatot vákuumban 65 °C hőmérsékleten besűrítjük. A visszamaradó barna olajat 3 literes lombikba visszük át, és vákuumban (102,8 Pa) 16 órán át keverjük. 450 g 3(S)-[N,Nbisz(fenil-metil)-amino]-4-fenil-butan-2(R)-olt nyerünk nyers olajként.
A kívánt nagyobb diasztereomer termékből analitikai mintát nyerünk a nyerstermék kis mennyiségének tisztításával, amelyet szilikagélen kromatografálással végzünk, eluensként 40% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával. TLC: szilikagél, 40% etil-acetát-tartalmú hexán, Rf=0,28; HPLC elemzés: ultrasphere ODS oszlop, 25% trietil-amin/foszfát puffer, pH=3 acetonitril; áramlási sebesség: 1 ml/perc, UV-detektálás; retenciós idő: 7,49 perc; a C28H27N2O képletre számított HRMS: (M+1) 417,616; talált: 417,2887.
A kisebbik diasztereomer termék, a 3(S)-[N,Nbisz(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4fenil-bután-2(S)-ol analitikai mintáját a nyerstermék kis mintájának szilikagélen kromatografálással való tisztításával nyerjük (eluensként 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk).
5. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-oxálsav-só előállítása [(40) képletű vegyület]
8,08 g (89,72 mmol) oxálsav 76 ml metanolban készült oldatához 39,68 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan2(R)-ol [amely mintegy 25,44 g (61,06 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 4,49 g, 10,78 mmol 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 90 ml etil-acetátban készült oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 2*20 ml etil-acetáttal mossuk, vákuumban mintegy 1 órán át szárítjuk, így 70,7%-os izomerkinyeréssel 21,86 g 97%-os diasztereomertisztaságú sót nyerünk (HPLC csúcs alatti terület alapján). HPLC elemzés: Vydec-peptid/protein C18 oszlop, UV-detektálás 254 nm-nél, 2 ml/perc áramlási sebesség, gradienseluálás (A=0,05% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz, B=0,05% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril, 0 perc: 75% A/25% B, 30 perc: 10% A/90% B, 35 perc: 10% A/90% B, 37 perc: 75% A/25% B); retenciós idő: 10,68 perc: 3(S),2(R)-izomer, illetve 9,73 perc: 3(S),2(S)-izomer. Olvadáspont: 174,99 °C.
Mikroelemzés:
számított: C%=71,05; Η %=7,50; N %=5,53; talált: C%=71,71; Η %=7,75; N %=5,39.
Más módon, mechanikus keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott 5000 ml-es gömblombikba 119 g (0,94 mól) oxálsav-dihidrátot adunk. A lombikba 1000 ml metanolt adunk, és az elegyet az oldódás teljessé válásáig keverjük. Ezután az oldathoz nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-ol 1800 ml etil-acetátos oldatát adjuk (0,212 g amino-alkohol izomer/ml, 0,9160 mól), az adagolást 20 perc alatt végezzük el. Az elegyet ezután 18 órán át keverjük, és a kapott szilárd terméket 400 g mellett végzett centrifugálással hat részletben különítjük el. Minden részt 125 ml etil-acetáttal mosunk. A sót összegyűjtjük, és éjszakán át 133 Pa nyomáson szárítjuk. 336,3 g terméket nyerünk, ami az össz-amino-alkoholra vonatkoztatva 71 %-os hozamnak felel meg. A HPLC/MS (elektronszórásos) elemzés eredményei a kívánt termékének megfelelőek: (m/z 417 [M+H]+).
Más módon, 5 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt 10 ml metil-terc-butil-éterben (MTBE) oldunk, és az oldathoz 4 ml metanolban oldott 1 g oxálsavat adunk. Az elegyet mintegy 2 órán át keverjük, majd a kapott szilárd anyagot szűrjük, hideg MTBE-vel mossuk és szárítjuk. (gy 2,1 g fehér, szilárd terméket nyerünk, amely
HU 225 410 Β1 mintegy 98,9% diasztereomertisztaságú (HPLC csúcs alatti terület alapján).
6. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-ecetsav-só előállítása Nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-ol 45 ml metil-terc-butil-éteres (MTBE) oldatához (1,1 g amino-alkohol izomer/ml) 6,9 ml ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barna olajat nyerünk, amely mintegy 85%-os diasztereomeres tisztaságú termék (HPLC csúcs alatti terület alapján). A barna olajat a következő módon kristályosítjuk: 0,2 g olajat az első oldószerben melegítve tiszta oldattá feloldunk, majd addig adagoljuk a második oldó5 szert, amíg az oldat zavarosodni nem kezd, ezután az elegyet ismét addig melegítjük, amíg tisztává válik, majd mintegy 99%-os diasztereomertisztaságú termékkel beoltjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át hűtőszekrény hőmérsékletén tároljuk. A kristályokat ez10 után szűrjük, a második oldószerrel mossuk és szárítjuk. A kristályok diasztereomeres tisztaságát a HPLC görbe alatti területekből számítjuk. Eredményeinket az
1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Első oldószer Második oldószer Oldószerarány Hozam, tömeg (g) Diasztereomertisztaság (%)
MTBE heptán 1:10 0,13 98,3
MTBE hexán 1:10 0,03 99,6
Metanol víz 1:1,5 0,05 99,5
Toluol heptán 1:10 0,14 98,7
Toluol hexán 1:10 0,10 99,7
Más módon, 50,0 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenilmetil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan2(R)-olt [amely mintegy 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 5,66 g (13,58 mmol) 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 45,0 ml metil-terc-butil-éterben oldunk. Az oldathoz mintegy 10 perc alatt 6,90 ml (120,6 mmol) ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajos anyagot 32 ml metil-terc-butíl-éterből és 320 ml heptánból való átkristályosítással tisztítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, hideg heptánnal mossuk, és vákuumban mintegy 1 órán át szárítjuk. 58,2%-os izomerkinyeréssel 21,34 g terméket nyerünk, amely 96%-os diasztereomertisztaságú monoecetsav-só (HPLC csúcs alatti területek alapján). Olvadáspont: 105-106 °C; Mikroelemzés:
számított: C%=75,53; Η %=8,39; N %=5,87; talált: C%=75,05; H %=8,75; N%=5,71.
7. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-L-borkősav-só
10,48 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt [amely mintegy 6,72 g (16,13 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 10,0 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz mintegy 5 perc alatt hozzáadjuk 2,85 g (19 mmol L-borkősav) 5,0 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 10 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajos anyaghoz 20,0 ml metil-terc-butil-étert adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így mintegy 7,50 g nyers sót nyerünk. A nyers sót etil-acetátból és heptánból szobahőmérsékleten végzett átkristályosítással tisztítjuk. 45,2%-os izomerkinyeréssel 4,13 g 95%-os diasztereomertisztaságú L-borkősav-sót nyerünk (HPLC görbe alatti terület alapján).
Mikroelemzés:
számított: C%=67,76; H%=7,41; N %=4,94; talált: C%=70,06; Η %=7,47; N %=5,07.
8. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-di(hidrogén-klorid)-só 10,0 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1(2-metil-propil)-amino-4-fenil-bután-2(R)-olt [amely mintegy 6,41 g (15,39 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 20,0 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz mintegy 5 perc alatt 20 ml 6,0 n hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etanolból 0 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. 42,7% izomerkinyeréssel 3,20 g, 98%-os diasztereomertisztaságú di(hidrogén-klorid)-sót nyerünk (a HPLC görbe alatti terület alapján).
Mikroelemzés:
számított: C%=68,64; Η %=7,76; N %=5,72; talált: C%=68,79; Η %=8,07; N %=5,55.
9. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-toluolszulfonsav-só 5,0 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1-(2metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt [amely mint16
HU 225 410 Β1 egy 3,18 g (7,63 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 0,56 g, 1,35 mmol 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 10,0 ml metil-terc-butil-éterben oldunk. Az oldathoz mintegy 5 perc alatt hozzáadjuk 2,28 g (12 mmol) toluolszulfonsav 2,0 ml metil-terc-butil-éterben és 2,0 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot metil-terc-butil-éterből és heptánból 0 °C hőmérsékleten kristályosítjuk, a kristályokat szűrjük, hideg heptánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 40,0% izomerkinyeréssel 1,85 g 97%-os diasztereomertisztaságú monotoluolszulfonsav-sót nyerünk (a HPLC görbe alatti terület alapján).
10. példa
N-[3(S)-[N,N-bisz(Fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-metánszulfonsav-só
10,68 g nyers 3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-1(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt [amely mintegy 6,85 g (16,44 mmol) 3(S),2(R)-izomert és mintegy 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S)-izomert tartalmaz] 10,0 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,25 ml (19,26 mmol) metánszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajos anyagot metanolból és vízből 0 °C hőmérsékleten kristályosítjuk, szűrjük, 1:4 arányú hideg metanol/víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 28,5% izomer-visszanyeréssel 2,40 g 98%-os diasztereomertisztaságú monometánszulfonsav-sót nyerünk (HPLC görbe alatti terület alapján).
11. példa
N-Benzil-L-fenil-alaninol előállítása
1. módszer
89,51 g (0,592 mól) L-fenil-alaninolt 375 ml metanolban oldunk inertgáz-atmoszférában, az oldathoz
35,52 g (0,592 mól) jégecetet és 50 ml metanolt adunk, majd az elegyhez 62,83 g (0,592 mól) benzaldehid 100 ml metanolban készült oldatát adjuk. Az elegyet mintegy 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és 134,6 g (2,14 mól) nátrium-ciano-bór-hidrid 700 ml metanolban készült oldatát adjuk hozzá mintegy 40 perc alatt, az elegy hőmérsékletét 15 és 25 °C között tartva. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot 1 liter 2 mól/literes ammónium-hidroxid-oldat és 2 liter éter között megosztjuk. Az éteres fázist 1 liter 1 mól/literes ammónium-hidroxid-oldattal, majd 2*500 ml vízzel, végül 500 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton 1 órán át szárítjuk. Az éteres fázist szűrjük, vákuumban besűrítjük, és a kapott szilárd nyersterméket 110 ml etil-acetátból és 1,3 I hexánból átkrístályosítjuk. 81%-os hozammal 115 g N-benzil-L-fenil-alaninolt nyerünk fehér, szilárd anyagként.
2. módszer g (33 mmol) L-fenil-alaninolt és 3,59 g (33,83 mmol) benzaldehidet inertgáz-atmoszférában Parr rázóberendezésben 55 ml 3A etanolban oldunk, és az elegyet 2,7 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet mintegy 25 °C-ra hűtjük, és 0,99 g 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátort adunk hozzá, majd 6,44*106 Pa hidrogéngáznyomáson 40 °C hőmérsékleten 10 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a terméket vákuumban besűrítjük, és a szilárd nyersterméket 150 ml heptánból átkristályosítjuk. 48%-os hozammal 3,83 g N-benzil-L-fenil-alaninolt nyerünk fehér, szilárd anyagként.
12. példa
N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-benzil-L-fenil-alaninol előállítása
2,9 g (12 mmol) N-benzil-L-fenil-alaninolt 3 ml trietil-aminban és 27 ml metanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 5,25 g (24,1 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. Az elegyet 35 percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 150 ml etil-acetátban oldjuk, és 2*10 ml hideg (0-5 °C-os) híg hidrogén-kloriddal (pH=2,5—3), 15 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A nyerstermékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 12:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 97%-os hozammal 3,98 g színtelen olajat nyerünk.
13. példa
N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-benzil-L-fenil-alaninal előállítása
1. módszer
0,32 g (0,94 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-Nbenzil-L-fenil-alaninol 2,8 ml toluolban készült oldatához 2,4 mg (0,015 mmol) 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinil-oxi szabad gyököt (TEMPÓ), 0,1 g (0,97 mmol) nátrium-bromidot, 2,8 ml etil-acetátot és 0,34 ml vizet adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan, 30 perc alatt hozzáadunk 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó
4,2 ml 5%-os háztartási fehérítőt. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd további 3*0,4 ml fehérítőt adagolunk, és minden adagolás után 10 percig keverjük az elegyet, hogy minden kiindulási anyag elfogyjon. A kétfázisú elegyet hagyjuk szétválni. A vizes fázist 2*8 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1,25 ml (0,075 g) kálium-jodidot, 0,125 g nátrium-hidrogén-szulfátot és 1,1 ml vizet tartalmazó oldattal, 1,25 ml 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 1,25 ml pH=7-es foszfátpufferrel és 1,5 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. 100%-os hozammal 0,32 g N-(terc-butoxi-karbonil)-Nbenzil-L-fenil-alaninalt nyerünk.
2. módszer
2,38 g (6,98 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-Nbenzil-L-fenil-alaninol 3,8 ml, (27,2 mmol) trietil-aminban készült oldatához 10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,33 g, 27,2 mmol kén-trioxid/piridin komplex 17 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 16 ml vizet adunk, és 20 ml etil-ace17
HU 225 410 Β1 tártai extraháljuk. A szerves fázist 20 ml 5%-os citromsavoldattal, 20 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, (gy 100%-os hozammal 2,37 g N-(terc-butoxi-karbonil)-N-benzil-L-fenil-alaninalt nyerünk.
14. példa
3(S)-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-benzil-amino]-1,2(S)-epoxi-4-fanil-bután előállítása [(41) képletű vegyület]
1. módszer
2,5 g (7,37 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-Nbenzil-L-fenil-alaninal és 0,72 ml klór-jód-metán 35 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78 °C-ra hűtjük. Az elegy hőmérsékletét -70 °C alatt tartva az oldathoz lassan hozzáadunk 4,64 ml (7,42 mmol) 1,6 mól/literes hexános n-butil-lftium-oldatot. Az elegyet 10 percig -70 és -75 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Egymást követően további kétszer 0,22 ml klór-jód-metánt és mindkét adagot követően 1,4 ml n-butil-litiumot adunk az elegyhez, és minden adagolás után 10 percig -70 és -75 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután egymást követően négy további adag 0,11 ml klór-jódmetánt és minden adagot követően 0,7 ml n-butil-lítiumot adunk az elegyhez, és minden adagolás után 10 percig -70 és -75 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten 24 ml jéghideg vizet adunk. A kétfázisú rendszert elválasztjuk, és a vizes fázist 2*30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 3*10 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 2,8 g sárga nyers olajat nyerünk. Ez a nyers olaj (100% feletti hozam) az N-1 (S)-bisz(feni l-meti I )-N-(te rc-butoxi-karbonil)-2(S)-oxirán-metán-amin és az N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(R)-oxirán-metán-amin diasztereomer epoxidok elegye. Ezt a nyerselegyet közvetlenül, tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
2. módszer
2,92 g (13,28 mmol) trimetil-szulfoxónium-jodid 45 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 1,49 g (13,28 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyhez 3,0 g (8,85 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-Nbenzil-L-fenil-alaninal 18 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk, 2*200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és 100 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. 3,0 g sárga színű nyers olajat nyerünk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 ;8 arányú elegyét alkalmazzuk. 32,7%-os hozammal 1,02 g N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-oxirán-metán-amin és N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(R)-oxirán-metán-amin diasztereomerelegyet nyerünk.
3. módszer
0,90 g (4,42 mmol) trimetil-szulfónium-jodid 18 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 0,495 g (4,42 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk. Az elegyhez 1,0 g (2,95 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-N-benzil-Lfenil-alaninal 7 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel és 30 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 1,04 g sárga, nyers olajat nyerünk. A nyerstermék az N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-oxirán-metán-amin és az N-1 (S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(R)-oxirán-metán-amin diasztereomerek elegye.
15. példa
3S-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-bután-2(R)-ol előállítása [(42) képletű vegyület]
500 mg (1,42 mmol) nyers epoxid [a két diasztereomer, az N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-oxirán-metán-amin és az N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(R)-oxirán-metán-amin elegye] 0,98 ml izopropanolban készült oldatához hozzáadunk 0,71 ml (7,14 mmol) izobutil-amint. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 85-90 °C hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, és a kapott olajat szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 100:6 arányú elegyét alkalmazzuk, (gy 54,5%-os hozammal 330 mg 3(S)-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(fenil-metil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt nyerünk színtelen olajként. 3(S)-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-(fenil-metil)-amino]-1 -(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(S)-olt is elkülönítünk. Ha kiindulási anyagként N-1(S)-bisz(fenil-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2(S)-oxirán-metán-amint alkalmazunk, kromatográfiás tisztítás után 86%-os hozammal nyerjük a 3(S)-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(fenil-metil)-amino]-1 -(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt.
16. példa
3(S)-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino-4-fenilbutan-1,2(R)-diol előállítása [(43) képletű vegyület g (3,39 mmol) 2(S)-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-1(S)-hidroxi-3-fenil-butánsav (kereskedelmi forgalomban a Nippon Kayaku, Japán termékeként beszerezhető) 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 50 ml borán-THF komplexet (folyékony, 1,0 mól/literes tetrahidrofurános) adunk a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C alatt tartva. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 16 órán át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, lassan 20 ml vizet adunk hozzá a BH3-felesleg elroncsolására és a reakció leállítására, a hőmérsékletet eközben 12 °C alatt tartjuk. Az elegyet 20 percig keverjük, és vákuumban
HU 225 410 Β1 besűrítjük, majd 3*60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban besűrítjük. 1,1 g nyers olajat nyerünk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 10:6 arányú elegyét alkalmazzuk. 94,4%-os hozammal 900 mg 3(S)-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butan1,2(R)-diolt nyerünk fehér, szilárd anyagként.
17. példa
3(S)-(N-terc-Butoxi-karbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4fenil-but-1-il-toluolszulfonát előállítása [(44) képletű vegyület
744,8 mg (2,65 mmol) 3(S)-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-4-fenil-butan-1,2(R)-diol 13 ml piridinben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 914 mg toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd
6.5 ml etil-acetát és 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét adjuk hozzá, és 5 percig keverjük. Az elegyet ezután 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 15 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vákuumban besűrítjük. Mintegy 1,1 g sárga, tömör, szilárd anyagot nyerünk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 74%-os hozammal 850 mg 3(S)-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-but-1-il-toluolszulfonátot nyerünk fehér, szilárd anyagként.
18. példa
3(S)-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-1-(2metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-ol előállítása [(45) képletű vegyület] mg (0,207 mmol) 3(S)-(N-terc-butoxi-karbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-but-1-il-toluolszulfonát 0,143 ml izopropanolban és 0,5 ml toluolban készült oldatához 0,103 ml (1,034 mmol) izobutil-amint adunk. Az elegyet 80-85 °C hőmérsékletre melegítjük, és
1.5 órán át keverjük. A kapott terméket vákuumban 40-50 °C hőmérsékleten besűrítjük, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 76,8%-os hozammal 54,9 mg 3(S)-[N(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1-(2-metil-propil)-amino-4-fenil-butan-2(R)-olt nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.
19. példa
N-[3(S)-Benzll-oxi-karbonil-amino-2(R)-hidroxi-4fenil-butil]-N-izobutil-amin előállítása [(46) képletű vegyület
A lépés
75,0 g (0,226 mól) N-benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanin-klór-metil-keton, 807 ml metanol és 807 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához -2 °C hőmérsékleten 100 perc alatt hozzáadunk 13,17 g (0,348 mól, 1,54 ekvivalens) szilárd nátrium-bór-hidridet. Az oldószert vákuumban, 40 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot mintegy 1 liter etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymást követően 1 mól/literes kálium-hidrogén-szulfáttal, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajhoz mintegy 1 liter hexánt adunk, és az elegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük keverés mellett. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot kigyűjtjük, és 2 liter hexánnal mossuk. A kapott szilárd anyagot forró etil-acetátból és hexánból átkristályosítva 43%-os hozammal 32,3 g Nbenzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1-klór-4-fenil-2(S)-butanolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 150-151 °C, M+Li+=340.
B lépés
6,52 g (0,116 mól, 1,2 ekvivalens) kálium-hidroxid 968 ml abszolút etanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 32,3 g (0,097 mól) N-CBZ3(S)-amino-1-klór-4-fenil-2(S)-butanolt. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla, és a szilárd anyagot metilén-kloridban oldjuk. Az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk róla az oldószert. 27,9 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt forró etil-acetátból és hexánból átkristályosítva 77%-os hozammal 22,3 g N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino1,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt nyerünk. Olvadáspont: 102-103 °C és MH+=298.
C lépés
1,00 g (3,36 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenil-bután és 4,90 g (67,2 mmol, 20 ekvivalens) izobutil-amin 10 ml izopropil-alkoholban készült elegyét visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban besűrítjük, és keverés mellett 100 ml hexánba öntjük, ekkor megkezdődik a termék kristályosodása. A terméket szűrjük, levegőn szárítjuk, így 95%-os hozammal 1,18 g N-[[3(S)-fenil-metil-karbamoil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(2-metil-propil)]-amint nyerünk. C22H30N2O3, olvadáspont: 108,0-109,5 °C, MH+m/z=371.
20. példa
Fenil-metil-[2R-hidroxi-3-[(3-metil-butil)-(benzolszulfonil)-amino]-1 S-(fenil-metil)-propil]-karbamát előállítása [(47) képletű vegyület]
1,47 g (3,8 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-izoamil-amin, 528 μΙ (3,8 mmol) trietil-amin és 483 μΙ (3,8 mmol) benzolszulfonil-klorid reagáltatásával fenil-metil-[2R-hidroxi-3[(3-metil-butil)-(fenil-szulfonil)-amino]-1S-(fenil-metil)propilj-karbamátot nyerünk. Szilikagél oszlopon végzett kromatografálást követően, 1% etanolt tartalmazó kloroform eluens alkalmazásával tiszta terméket nyerünk.
Elemzési eredmények a C29H36N2O5S képlet alapján: számított: C%=66,39; Η %=6,92; N %=5,34;
talált: C%=66,37; Η %=6,93; N %=5,26.
HU 225 410 Β1
21. példa
2(R)-Hidroxl-3-[[(4-amino-fenH)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(48) képletű vegyület]
A lépés
2(R)-Hidroxi-3-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propilkarbaminsav-fenil-metil-észter előállítása 4,0 g (10,8 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amin 50 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmol) trietil-amint adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,63 g (11,9 mmol) 4-nitrobenzol-szulfonil-kloridot adunk hozzá, 30 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez etil-acetátot adunk, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. 5,9 g nyersterméket kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 4,7 g tiszta [2(R)-hidroxi-3-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk, m/e=556 (M+H).
B lépés
2(R)-Hidroxi-3-[[(4-amino-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása
3,0 g (5,4 mmol) [2(R)-hidroxi-3-[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil )-amino]-1 (S)-(fenilmetil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert 20 ml etil-acetátban oldunk, és az oldatot 1,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,85x10® Pa hidrogéngáznyomáson 3,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, az oldatot besűrítjük, (gy 2,05 g 2(R)-hídroxi-3-[[(4-amino-fenil)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amint nyerünk, m/e=392 (M+H).
22. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(3-amino-fenil)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(49) képletű vegyület]
A lépés [2(R)-Hidroxi-3-[(3-nitro-fenil-szulfonil)-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása
1,1 g (3,0 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2R-hidroxi~4-fenil]-N-izobutil-amin 15 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához 1,3 ml (0,94 g,
9,3 mmol) trietil-amint adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,67 g (3,0 mmol) 3-nitrobenzol-szulfonil-kloridot, majd 30 percig 0 °C hőmérsékleten, azután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etil-acetátot adunk az elegyhez, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. 1,74 g nyersterméket kapunk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,40 g tiszta [2(RJ-hidroxi-3-[(3-nitro-fenH-szulfonil)-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk, m/e=562 (M+Li).
B lépés [2(R)-Hidroxi-3-[[(3-amino-fenil)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenll-metil)-propil-amin előállítása
1,33 g (2,5 mmol) [2(R)-hidroxi-3-[(3-nitro-fenilszulfonil)-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter40 ml 1:1 arányú metanol/tetrahidrofurán elegyben készült oldatát 0,70 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,39x10® Pa nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, az oldatot besűrítjük. 0,87 g kívánt [2(R)-hidroxi-3-[[(3-amino-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amint nyerünk.
23. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(50) képletű vegyület]
A lépés
5-(2,3-Dihidrobenzofuranil)-szulfonil-klorid előállítása
3,35 g vízmentes N,N-dimetil-formamid-oldatba 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 6,18 g szulfuril-kloridot adunk, szilárd anyag képződik. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 4,69 g 2,3-dihidrobenzofuránt adunk hozzá, és 100 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó nyersterméket etil-acetátból kristályosítva 2,45 g 5-(2,3-dihidrobenzofuranil)-szulfonil-kloridot nyerünk.
B lépés
2(R)-Hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása 1,11 g (3,0 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amln 20 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) trietil-amint adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,66 g 5-(2,3-dihidrobenzofuranil)-szulfonil-kloridot, 15 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez etil-acetátot adunk, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd besűrítjük. 1,62 g nyersterméket nyerünk. Ezt dietil-éterből átkristályosítva 1,17 g tiszta [2(R)-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk.
C lépés [2(R)-Hidroxi-3-[[(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása
2,86 g [2(R)-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)propil-karbaminsav-fenil-metil-észter 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,99 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 5,46x10®
HU 225 410 Β1
Pa hidrogéngáznyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet besűrítjük. így 1,99 g kívánt (2(R)-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amint nyerünk.
24. példa
N-[( 1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-N-(2metil-propil)-3(S)-[N1-(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil-amin előállítása [(51) képletű vegyület]
7,51 g (20,3 mmol) N-[3(S)-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-(2R)-hidroxi-4-fenil-butil]-2-metil-propil-amin 67 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 2,25 g (22,3 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 4,4 g (20,3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 21 órán át folytatjuk. Az illóanyagokat vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, majd az elegyet 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 9,6 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk 30% etil-acetátot tartalmazó hexán eluens alkalmazásával. 8,2 g tiszta N-[[3(S)-(fenil-metil-karbamoil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metil-propil)-amino-2-(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-butánt nyerünk. MS m/e=477 (M+Li).
25. példa
2-Metil-3-[(2-fenil-etil)-szulfonil]-propionsav-Nbenzotriazol-1-il-észter előállítása [(52) képletű vegyület]
A lépés
7,25 g (72,5 mmol) metil-metakrilát és 10,0 g (72,5 mmol) fenetil-merkaptán 100 ml metanolban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és 100 mg (1,85 mmol) nátrium-metoxidot adunk hozzá. Az oldatot nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A kapott olajat éterben vesszük fel, és 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfáttal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 97,5%-os hozammal 16,83 g metil-2(R,S)-metil-4-tia-6-fenil-hexanoátot nyerünk olaj formájában. Szilícium-dioxidon vékonyrétegkromatográfiás elválasztást végzünk, eluensként hexán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Rf=0,41. Más módon, metil-metakrilát helyett alkalmazhatunk metil-3-bróm-2-metil-propionátot.
B lépés
4,00 g (16,8 mmol) metil-2(R,S)-metil-4-tia-6-fenil-hexanoát 100 ml diklór-metánban készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük, és keverés mellett mintegy 40 perc alatt 7,38 g (39,2 mmol) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 99%-os hozammal 4,50 g kívánt szulfont nyerünk. A tisztítatlan szulfont 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,04 g (24,5 mmol) lítium-hidroxid 40 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH=1-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot forrásban lévő etil-acetát/hexán elegyben vesszük fel, és zavartalanul állni hagyjuk, majd az így képződött tűkristályokat szűrjük, és levegőn szárítjuk. 79%-os hozammal 3,38 g 2(R,S)-metil-3-(p-fenetil-szulfonil)-propionsavat nyerünk, amelynek olvadáspontja 91-93 °C.
C lépés
166,1 mg (0,65 mmol) 2(R,S)-metil-3-(p-fenetilszulfonil)-propionsav, 146,9 mg (0,97 mmol) N-hidroxibenzotriazol (HOBt) és 145,8 mg (0,75 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) 4 ml vízmentes dimetil-formamidban (DMF) készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogéngáz-atmoszférában 0,5 órán át keverjük. Az oldathoz a kívánt védett amino- vagy szulfonamid izoszter köztiterméket adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldatot 30 ml 60%-os telítettségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a vizes oldatot a szerves maradékról dekantáljuk. A szerves maradékot diklór-metánban vesszük fel, és 10%-os vizes citromsavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. Az elegyet flashkromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk el, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így az elkülönült diasztereomereket nyerjük.
26. példa
2-Metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav-N-benzotriazol-1-il-észter előállítása [(53) képletű vegyület] A lépés
26,4 g (0,148 mól) metil-2-(bróm-metil)-akrilát 100 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten 10 perc alatt részletekben hozzáadunk 15,1 g, (0,148 mól) nátrium-metánszulfinátot. Az oldatot szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, majd etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. így 20,7 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet forrásban lévő aceton/metil-terc-butil-éter elegyben veszünk fel, és állni hagyjuk. így 68%-os hozammal 18,0 g tiszta metil-2-(metil-szulfonil-metil)-akrilát kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 65-68 °C.
B lépés
970 mg (5,44 mmol) metil-2-(metil-szulfonil-metil)-akrilát 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 270 mg (6,4 mmol) lítium-hidroxid 7 ml vízben készült
HU 225 410 Β1 oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal pH=1-re savanyítjuk, és az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 89%-os hozammal 793 mg 2-(metil-szulfonil-metil)-akrilsavat nyerünk, amelynek olvadáspontja 147-149 °C.
C lépés
700 mg (4,26 mmol) 2-(metil-szulfonil-metil)-akrilsav 20 ml metanolban készült oldatát 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral együtt Fisher-Porter-palackba töltjük. A reakcióedényt lezárjuk, és nitrogéngázzal ötször, majd hidrogéngázzal ötször átöblítjük. 16 órán át 5,46-10® Pa nyomást tartunk, majd a hidrogéngázt nitrogénre cseréljük, és az oldatot celitpámán szüljük a katalizátor eltávolítására, majd a szűrletet vákuumban besűrítjük. 96%-os hozammal 682 mg 2(R,S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsavat nyerünk.
D lépés
263,5 mg (1,585 mmol) 2-(R,S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav, 322,2 mg (2,13 mmol) N-hidroxibenzotriazol (HOBt) és 339,1 mg (1,74 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid (EDC) 4 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogéngáz-atmoszférában 0,5 órán át keverjük. Az oldathoz ezután a kívánt védett amido- vagy szulfonamid izoszter köztiterméket adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az oldatot 60 ml 60%-os telítettségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, a vizes oldatot a szerves maradékról dekantáljuk, majd a szerves maradékot diklór-metánban vesszük fel, és 10%-os vizes citromsavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a kívánt termékké pároljuk be.
26A. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-(2metH-propH)-amino]-1(S)-(fenil-metíl)-propil]-2(R, S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(54) képletű vegyület]
A lépés
A 24. példa szerint előállított (55) képletű N-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-N-(2-metil-propil)-3(S)-[N1-(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil-amint etanolban oldjuk, és 4,93-10® Pa nyomáson 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében N-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-N-(2-metil-propil]-metÍI-propil-3(S)-[N1-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil-aminná hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrését és a szűrletnek vákuumban rotációs bepárlón való besűrítését magában foglaló szokásos feldolgozást követően az (56) képletű amint nyerjük.
B lépés
Az A rész szerint előállított amint DMF-ben a 26. példa szerint előállított 2-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav-N-hidroxi-benzotriazol-észterrel reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot citromsavoldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, és a szerves oldószert a szűrletből eltávolítjuk, így az (57) képletű vegyületet nyerjük.
26B. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[( 1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenilmetil)-propil]-3(S)-[2(R,S)-metil-3-(metH-szulfonil)]-propánamid előállítása [(58) képletű vegyület] A 26A. példa szerint előállított N-[2(R)-hidroxi-3[[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-(2-metil-propil)-amino]1 (S)-(fenil-metil)-propil]-3(S)-2(R,S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamidot dioxán és HCI elegyében oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyről az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vákuumban szárítva az (59) képletű amint nyerjük. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal keverjük, 1,3benzodioxol-5-il-szulfonil-kloridot, majd trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük, így a kívánt (58) képletű terméket nyerjük.
Kívánt esetben a terméket tovább tisztíthatjuk, az izomereket elválaszthatjuk kromatográfiás úton (lásd például alább).
27. példa
Szulfoninhibitorok előállítása L-(+)-S-acetil-(h-merkapto-izovajsavból A lépés
A kívánt védett amino vagy szulfonamid izoszter köztitermékből 2,575 mmol mennyiséget gömblombikba mérünk, és 339,1 mg (1,74 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) jelenlétében L-(+)-S-acetil-p-merkapto-vajsavhoz kapcsoljuk 10 ml diklór-metánban, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, 1 n kálium-hidrogén-szulfáttal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó olajat szilícium-dioxidon radiálkromatográfiásan tisztíthatjuk etil-acetát eluens alkalmazásával, így a tiszta terméket nyerjük.
β lépés
0,85 mól, az A lépésben előállított termék 10 ml metanolban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten mintegy 1 percig vízmentes ammóniával kezeljük. Az oldatot ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük, így a kívánt terméket nyerjük, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatunk.
C lépés
0,841 mmol, a B lépés szerint előállított termék 10 ml száraz toluolban készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában gyorsan egymást követően 128,1 mg (0,841 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) és
HU 225 410 Β1
119,0 mg (0,841 mmol) jód-metánnal reagáltatjuk. 0,5 órán át szobahőmérsékleten végzett reagáltatást követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A kapott kívánt terméket a következő lépésben közvetlenül alkalmazhatjuk.
D lépés
0,73 mmol, a C lépés szerint előállított termék és 500 mg (3,25 mmol) nátrium-perborát 30 ml jégecetben készült oldatát 16 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel. Az etil-acetátos oldatot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a kívánt termékké sűrítjük be.
Szulfonilvegyületek szulfonamidokhoz való kapcsolásának általános eljárása Mintegy 1 mmol szulfonil-alkanoil-származék,
1,5 mmol N-hidroxi-benzotriazol és 1,2 mmol 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) elegyét megfelelő oldószerben, például DMF-ben oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten mintegy 30 percig reagáltatjuk. A kívánt védett amino vagy szulfonamid izoszter köztitermékből 1,05 mmol mennyiséget DMF-ben oldunk, és az oldatot a fenti elegyhez adjuk, és szobahőmérsékleten a reakció lejátszódásához elegendő ideig keverjük. Az oldatot ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és extraháljuk, például etil-acetáttal. Az extraktumokat mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kapott anyagot ezután megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből, például hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítva nyerjük a terméket.
28. példa
2(S)-Metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav előállítása j(61) képletű vegyület]
A lépés g D-(-)-S-benzoil-8-merkapto-izovajsav-tercbutil-észter 20 ml metanolban készült oldatába 0 °C hőmérsékleten ammóniagázt buborékoltatunk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A kapott szilárdanyag- (benzamid) és folyadéktartalmú elegyet szűrjük, így 5,21 g halvány olajat nyerünk, amely megszilárdul. Ezt 2(S)-metil-3-merkapto-propionsav-terc-butil-észterként azonosítjuk.
B lépés
5,21 g 2(S)-metil-3-merkapto-propionsav-terc-butil-észter 75 ml toluolban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 4,50 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént és 1,94 ml metil-jodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az illékony anyagokat eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, híg hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük. 2,82 g halvány színű olajat nyerünk, amelyet 2(S)-metil-3-(tio-metil)-propionsav-terc-butil-észterként azonosítunk.
C lépés
2,82 g 2(S)-metil-3-(tio-metil)-propionsav-terc-butil-észter 50 ml ecetsavban készült oldatához 5,58 g nátrium-perborátot adunk, és az elegyet 17 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd besűrítjük. 2,68 g 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav-terc-butil-észtert nyerünk fehér, szilárd anyagként.
D lépés
2,68 g 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav-terc-butil-észterhez 20 ml 4 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Az oldószert az elegyről vákuumban eltávolítjuk, így 2,18 g nyersterméket kapunk, ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,44 g 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsavat nyerünk fehér, kristályos anyagként.
29. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)(3,4-dimetoxi-feni/-szulfonil)-amino]-1 -(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(62) képletű vegyület]
A lépés
50,0 g (0,168 mól) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenil-bután és 246 g (3,24 mól) 20 ekvivalens izobutil-amin 650 ml izopropil-alkoholban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1,25 órán át forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban besűrítjük, majd 1 liter hexánba öntjük a hexán keverése mellett, ekkor az oldatból kristályos termék válik ki. A terméket szűrjük, és levegőn szárítjuk. 92%-os hozammal 57,56 g N-[3(S)-benzil-oxi-karbonil-amino2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amint nyerünk, amelynek olvadáspontja 108,0-109,5 °C, MH+ m/z=371.
β lépés
1,5356 g (4,14 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonil-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amin és 522 mg (5,17 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánban készült oldatához 1,0087 g (4,26 mmol) 3,4-dimetoxibenzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, 1 n kálium-hidrogén-szulfátoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 90,5%-os hozammal 2,147 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 124-127 °C.
HRFAB-MS; M+Li; C30H38N2O7S+Li: számított: 577,2560, talált: 577,2604.
C lépés
513 mg (0,90 mmol) a B lépés termékeként kapott karbaminsav 30 ml metanolban készült oldatát 20 mg palládiumkorom-katalizátorral és 10 ml hangyasavval 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidro23
HU 225 410 Β1 gén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 98%-os hozammal 386 mg fehér, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 123-130 °C. FAB-MS; M+Li+=443. A terméket a következő lépésben közvetlenül, tisztítás nélkül használjuk fel.
D lépés
128 mg (0,77 mmol) 2(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 179,9 mg (1,17 mmol) N-hidroxibenzotriazol és 177,3 mg (0,92 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC)
1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát 30 percig 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a fenti elegyhez hozzáadjuk 359 mg (0,82 mmol) a fenti C részben előállított amin 1 ml DMF-ben készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az oldatot ezután 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 220 mg tiszta olajat nyerünk, ezt hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 40%-os hozammal 178 mg tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130-133 °C. HRFAB-MS; M+Li+; a C27H40N2O8S2Li képlet alapján számított: 591,2386, talált: 591,2396.
30. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(3-metil-butil)(4-amino-fenil-szulfonil)-amino]-1-(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid [(63) képletű vegyület] előállítása
A lépés
11,54 g (38,81 mmol) N-benzil-oxi-karbonil3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután és 66,90 g (0,767 mól, 19,9) ekvivalens izoamil-amin 90 ml izopropil-alkoholban készült oldatát 3,1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban részlegesen bepároljuk. A visszamaradó oldatot 200 ml hexánba öntjük a hexán keverése mellett, eközben az oldatból kristályos termék válik ki. A terméket szűrjük, és levegőn szárítjuk. 79%-os hozammal 11,76 g N-[[3(S)-fenil-metoxi]-karbonil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(3-metíl-butil)]-amínt nyerünk, amelynek olvadáspontja 118-122 °C. FAB-MS: MH+=385.
B lépés
1,1812 g (3,07 mmol) N-[[3(S)-(fenil-metoxi-karbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(3-metil-butil)]-amin és 325,7 mg (3,22 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült oldatához 767 mg 90%-os tisztaságú (3,11 mmol) 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 2,3230 g cserszínű szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetátból és petroléterből kristályosítunk. 50%-os hozammal 870 mg tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 130-132 °C.
HRFAB-MS; M+Li, a C2gH35N30gSLi képlet alapján számított: 576,2316; talált: 576,2350.
C lépés
574 mg (1,01 mmol) a B rész szerint előállított termék 40 ml metanolban készült oldatához (az oldat nem teljesen homogén) 70 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 4,6*10® Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 15 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó fehér, szilárd anyagot kloroformból kristályosítjuk. 91 %-os hozammal 400 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 123-127 °C. FAB-MS M+Li+=412. A kapott terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
D lépés
112,3 mg (0,675 mmol) 2(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 159,1 mg (1,04 mmol) N-hidroxibenzotriazol és 147,8 mg (0,77 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propíl)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) elegyét 1,0 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 261,9 mg (0,646 mmol) a C lépés szerint előállított amin 0,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és az elegyet szobahőmérséklet 16,5 órán át keverjük. Az oldatot 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 326,3 mg fehér habot nyerünk. A kapott anyagot szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. 213,6 mg 64%-os tisztaságú terméket nyerünk fehér hab formájában. FAB-MS; MH+=554.
31. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(3-metil-butil)(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1-(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid [(64) képletű vegyület] előállítása
A lépés
11,54 g (38,81 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután és 66,90 g (0,767 mmol, 19,9 ekvivalens) izoamil-amin 90 ml izopropil-alkoholban készült oldatát 3,1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban részlegesen bepároljuk. A visszamaradó oldatot 200 ml hexánba öntjük a hexán keverése mellett, eközben az oldatból kristályos termék válik ki. A terméket szűrjük, és levegőn szárítjuk. 79%-os hozammal 11,76 g N-[[3(S)-fenil-metoxi]-karbonil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(3-metil-butil)]-amint nyerünk, amelynek olvadáspontja 118-122 °C. FAB-MS: MH+=385.
B lépés
1,1515 g (2,99 mmol) N-[[3(S)-fenil-metoxi]-karbonil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-[(3-metil-butil)]-amin és 313,5 mg (3,10 mmol) trietil-amin 15 ml di24
HU 225 410 Β1 klór-metánban készült oldatához fecskendőből
630.6 mg (3,05 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 1,5622 g fehér habot nyerünk. Ezt a nyersterméket hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk. 67%-os hozammal 1,1047 g tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 95-98 °C. Nagy felbontású FAB-MS: C3qH38N2O6S képlet alapján számított: 555,2529; talált: 555,2559.
C lépés
970 mg (1,68 mmol) a B lépésből származó termék 30 ml metanolban készült oldatához 70 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át 4,5*10® Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, a kapott tiszta olajat állni hagyjuk, miközben megszilárdul. 764,1 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 81-85 °C. FAB-MS: MH+=421. A terméket közvetlenül alkalmazzuk a következő lépésben.
D lépés
194 mg (1,17 mmol) 2(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 276 mg (1,34 mmol) N-hidroxibenzotriazol és 256 mg (1,34 mmol) 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) elegyét 3,5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 30 percen át 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 451,1 mg (1,07 mmol) a C lépés szerint előállított amin 1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. Tiszta olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. Ezt az anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, 85%-os hozammal
517.6 mg tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 125-129 °C. HRFAB-MS; a C27H40N2O7S2 képlet alapján számított: 569,2355; talált: 569,2397.
32. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1-(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid [(65) képletű vegyület] előállítása
A lépés
50,0 g (0,168 mól) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután és 246 g (3,24 mól, 20 ekvivalens) izobutil-amin 650 ml izopropil-alkoholban készült oldatát 1,25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban besűrítjük, majd 1 liter hexánba öntjük, a hexánt az adagolás közben keverjük, a termék eközben az oldatból kikristályosodik. A terméket szűrjük, levegőn szárítjuk, így 92%-os hozammal 57,56 g N-[3(S)-benzil-oxi-karbonil-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amint nyerünk, amelynek olvadáspontja 108,0-109,5 °C, MH+ m/z=371.
B lépés
1,1131 g (3,00 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amint és 324,0 mg (3,20 mmol) trietil-amint 20 ml diklór-metánban
715.4 mg (3,46 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kapott tiszta olajat éterből kristályosítva 78%-os hozammal 1,273 g tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 97-101 °C. FAB-MS: MH+=541.
C lépés
930 mg (1,68 mmol) a B lépés szerint előállított terméket 30 ml metanolban oldunk, és 70 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 17 órán át 4,4*10® Pa nyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátort kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, 704 mg tiszta olajat nyerünk, amely állás közben megszilárdul. A termék olvadáspontja 105-110 °C, FAB-MS, MH+=407. A terméket a következő lépésben tisztítás nélkül közvetlenül használjuk.
D lépés
174,9 mg (1,05 mmol) 2-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav, 230 mg (1,50 mmol) N-hidroxi-benzotriazol és
220.5 mg (1,15 mmol) EDC 2 ml dimetil-formamidban készült elegyét 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 401,2 mg (0,99 mmol) a C lépés szerint előállított amint 1 ml dimetil-formamidban oldva. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatot 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 260 mg tiszta olajat nyerünk, ezt szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. 9,6%-os hozammal 52,7 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 87-92 °C. HRFAB-MS; a C26H38N2O7S2 képlet alapján számított: 555,2199; talált: 555,2234.
33. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(butil)(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1-(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid [(66) képletű vegyület] előállítása
A lépés
1,48 g (5,0 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenil-bután és 7,314 g (100,0 mmol)
HU 225 410 Β1 n-butil-amin reagáltatásával 80%-os hozammal 1,50 g N-[3(S)-benzil-oxi-karbonil-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilJ-N-butil-amint nyerünk, amelynek olvadáspontja 125-128 °C. FAB-MS, spektrum: MH+=371.
β lépés
1,52 mg (4,10 mmol) az A lépés szerint előállított amint és 488 mg (4,82 mmol) trietil-amint 30 ml diklór-metánban 869 mg (4,20 mmol) 4-metoxibenzolszulfonil-kloriddal szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel. Az etil-acetátos oldatot 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kapott fehér, szilárd anyagot éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 77%-os hozammal 1,71 g tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 118-120 °C, FAB-MS; M+Li=547.
C lépés
1,514 g (2,80 mmol) a B lépés szerint előállított terméket 30 ml metanolban 4,4*106 Pa nyomáson 110 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kovaföldön szűrjük, majd a szűrletet besűrítjük. 100%-os hozammal 1,20 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 103-108 °C, HRFAB-MS; a C2iH30N2O4S képlet alapján számított: 413,2086; talált: 413,2121. A kapott terméket a következő lépésben közvetlenül, tisztítás nélkül használjuk fel.
D lépés
354,4 mg (2,13 mmol) 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav, 473,4 mg (3,09 mmol) N-hidroxibenzotriazol és 445,3 mg (2,33 mmol) EDC 1,5 ml DMF-ben készült elegyét 0 °C hőmérsékleten 25 percig keverjük, majd hozzáadjuk 815 mg (2,00 mmol) a C lépés szerint előállított amin 2 ml DMF-ben készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. 905 mg fehér habot nyerünk, ezt szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazzuk. 65%-os hozammal 711,6 mg tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 87-92 °C. HRFAB-MS, M+Li; a C26H38N2O7S2Li képlet alapján számított: 561,2281; talált: 561,2346.
34. példa [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2-Hidroxi-3-[(propil)-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1-(fenil-metil)-propil]-2-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid [(67) képletű vegyület] előállítása
A lépés
6,06 g (20,4 mmol) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenil-bután és 20,9 g (0,35 mmol) n-propil-amin 100 ml izopropil-alkoholban készült oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután vákuumban besűrítjük, és a kapott szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 90%-os hozammal 6,53 g kívánt terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 120-123 °C, FAB-MS: MH+=357.
B lépés
620 mg (1,74 mmol) az A lépés szerint előállított termék és 250 mg (2,47 mmol) trietil-amin 15 ml diklór-metánban készült oldatához 371 mg (1,79 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 2,33 órán át reagáltatjuk. Az oldószert az elegyről vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban vesszük fel, majd 1 n kálíum-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. 1,0622 g fehér habot nyerünk, ezt a nyersterméket flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. 67%-os hozammal 615 mg tiszta terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 88-92 °C, HRFAB-MS: a C28H34N2O6S képlet alapján számított: 533,2298; talált: 533,2329.
C lépés
519 mg (0,98 mmol) a B lépés szerint előállított karbaminsavtermék 30 ml metanolban készült oldatához 70 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 5,0x106 Pa nyomáson 22 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kovaföldön szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, így tiszta olajat nyerünk, amely álláskor megszilárdul. 100%-os hozammal 387 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 124-127 °C. FAB-MS; M+Li+=399. A terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
D lépés
138,5 mg (0,83 mmol) 2(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 174,6 mg (1,14 mmol) N-hidroxibenzotriazol és 171,8 mg (0,90 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) elegyét 2,5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. 304,9 mg (0,78 mmol) a C rész szerint előállított amint 1,5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot a fenti elegyhez adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten
14,5 órán át keverjük. Az oldatot ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat 5%-os vizes citromsavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. Fehér, szilárd anyagot nyerünk, ezt hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 54%-os hozammal 228 mg tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 115-118 °C. HRFAB-MS; a θ27Η4θΝ2θ7θ2 képlet alapján számított: 541,2042; talált: 541,2064.
HU 225 410 Β1
35. példa
2(R)-Hidroxl-3-[[(2-amino-benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbamlnsav-fenil-metil-észter előállítása [(68) képletű vegyület]
1,20 g vízmentes réz-szulfát és 1,50 g kálium-tiocianát jól összekevert porelegyéhez hozzáadunk 0,30 g (0,571 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(4-amino-fenil)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert, majd 6 ml száraz metanolt, és a kapott feketésbarna szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 5 ml vízzel hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez etanolt adunk, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán 80:20 arányú elegyét eluensként használva kromatografáljuk, így 78%-os hozammal 0,26 g kívánt vegyületet nyerünk szilárd formában.
36. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása [(69) képletű vegyület]
1. módszer
0,25 g (0,429 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert 0,116 ml (0,858 mmol) izoamil-nitrit 5 ml dioxánban készült oldatához adunk, és az elegyet 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A nitrogéngáz-fejlődés megszűnése után a reakcióelegyet besűrítjük, és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 5:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 53%-os hozammal 0,130 g kívánt terméket nyerünk szilárd anyagként.
2. módszer
1,03 g (2,78 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-aminhoz 100 ml etil-acetátos nyers benzotiazol-6-szulfonil-kloridot, majd 4 ml N-metil-morfolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml 5%-os citromsavoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 23%-os hozammal 0,340 g kívánt terméket nyerünk.
37. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(2-amino-benzotiazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenilmetil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter; és 2(R)-hidroxi-3-[[(2-amino-benzotiazol-7-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása [(70) és (71) képletű vegyület]
1,44 g vízmentes réz-szulfát és 1,80 g kálium-tiocianát jól összekevert porelegyéhez hozzáadunk 0,36 g (0,685 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(3-amino-fenil)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenilmetil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert, majd 10 ml száraz metanolt, és a kapott feketésbarna szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 5 ml vízzel hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez etanolt adunk, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét eluensként használva kromatografáljuk, így 45%-os hozammal 0,18 g 7-izomert nyerünk szilárd formában. Az oszlopot etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegyével tovább eluálva 20%-os hozammal 0,80 g 5-izomert nyerünk szilárd termékként.
38. példa
3(S)-Amino-1-[N-(2-metil-propil)-N-(4-metoxifenil-szulfonil)-amino]-4-fenil-2(R)-butanol előállítása [(72) képletű vegyület]
A lépés
N-Benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1 -klór-4fenil-2(S)-butanol előállítása g (0,2 mól) N-benzil-oxi-karbonil-L-fenilalanin-klór-metil-keton 800 ml metanol és 800 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatához 100 perc alatt 13,17 g (0,348 mól, 1,54 ekvivalens) nátrium-bór-hidridet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 1000 ml etil-acetátban oldjuk, és 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban besűrítjük. A kapott olaj formájú nyersterméket 1000 ml hexánban 60 °C hőmérsékleten oldjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Kristályok képződnek, ezeket szűrjük, bőséges mennyiségű hexánnal mossuk, majd a szilárd anyagot forró etil-acetátból és hexánból átkristályosítjuk. 43%-os hozammal 32,3 g N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1-klór-4-fenil-2(S)-butanolt nyerünk. Olvadáspont: 150-151 °C, FAB-MS: MLi+=340.
B lépés
3(S)-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-amino]-1,2(S)-epoxi-4-fenil-bután előállítása
6,52 g (0,116 mól, 1,2 ekvivalens) kálium-hidroxid
970 ml abszolút etanolban készült oldatához 32,3 g (0,097 mól) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1-klór-4fenil-2(S)-butanolt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd vákuumban besűrítjük. Fehér, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. A kapott fehér, szilárd anyagot hexánból és etil-acetátból kristályosítjuk. 77%-os hozammal 22,3 g 3(S)-[N-(benzil-oxi-karbonil)-amino]-1,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt nyerünk. Olvadáspont: 102-103 °C, FAB-MS: MH+=298.
C lépés
N-[3(S)-Benzil-oxi-karbonil-amino-2(R)-hidroxi-4fenil]-N-izobutil-amin előállítása
50,0 g (0,168 mól) N-benzil-oxi-karbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenil-bután és 246 g (3,24 mól,
HU 225 410 Β1 ekvivalens) izobutil-amin 650 ml izopropil-alkoholban készült oldatát 1,25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban besűrítjük, majd keverés mellett 1 liter hexánba öntjük, az oldatból a termék kikristályosodik. A terméket szűrjük, levegőn szárítjuk, így 92%-os hozammal 57,56 g N-[3(S)-benzil-oxi-karbonil-amino2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amint nyerünk. Olvadáspont: 108,0-109,5 °C. MH+m/z=371.
D lépés
Fenil-metil-[(2R)-hidroxi-3-[N-(2-metil-propil)-N(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1(S)-(fenilmetil)-propil]-karbamát előállítása
936,5 mg (2,53 mmol) a fenti C lépésből származó amint és 2,885 mg (2,85 mmol) trietil-amint 20 ml diklór-metánban oldunk, és 461 mg (2,61 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 1 n kálium-hidrogén-szulfát-oidattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-otdattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 1,234 g tiszta olajat nyerünk. Ezt az olajat éterből és hexánból kristályosítjuk, így 56,5%-os hozammal 729,3 mg kívánt terméket nyerünk. Olvadáspont: 95-99 °C, FAB-MS: MH+=511.
E lépés
3(S)-Amino-1-[N-(2-metil-propil)-N-(4-metoxifenil-szulfonil)-amino]-4-fenil-2(R)-butanol előállítása
671,1 mg (1,31 mmol) fenil-metil-[2(R)-hidroxi-3[N-(2-metil-propil)-N-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-karbamátot, amelyet a D lépés szerint állítottunk elő, 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot 50 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4,4* 106 Pa nyomáson szobahőmérsékleten 15 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kovaföldön való szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet besűrítjük. 96%-os hozammal 474,5 mg fehér habot nyerünk. FAB-MS: MH+=377.
39. példa
1,3-Benzodioxol-5-szulfonil-klorid előállítása [(73) képletű vegyület]
1. módszer
4,25 g vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid 0 °C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz-atmoszférában 7,84 g szulfuril-kloridot adunk, ekkor szilárd anyag képződik. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 6,45 g 1,3benzodioxolt adunk hozzá, és 2 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 7,32 g nyersterméket kapunk fekete olaj formájában. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20% metilén-kloridot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 1,9 g (1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil-kloridot nyerünk.
2. módszer
Mechanikus keverővei, visszafolyató hűtővel, fűtőköpennyel és nyomáskiegyenlítő csepegtetőtölcsérrel ellátott 22 literes gömblombikba 2778 g (18,1 mól) kén-trioxid/DMF komplexet, azután 4 liter diklór-etánt adunk, majd megindítjuk a keverést. Ezután az elegybe a csepegtetőtölcséren át 5 perc alatt beadagolunk 1905 g (15,6 mól) 1,3-benzodioxolt. Az elegy hőmérsékletét 75 °C-ra emeljük, és 22 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk (NMR-vizsgálat szerint a reakció 9 óra alatt lezajlik). Az elegyet 26 °C-ra hűtjük, és 2290 g (18,1 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 40 °C alatt maradjon (1,5 óra). Az elegyet 5 órán át 67 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőben 16 °C-ra hűtjük. Az elegyet 5 liter vízzel hígítjuk olyan sebességgel, hogy hőmérséklete 20 °C alatt maradjon. A vízadagolás befejezése után az elegyet 10 percig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 2*5 liter vízzel mossuk. A szerves fázist 500 g magnézium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, a szűrletről az oldószert 50 °C hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A kapott meleg folyadékot hagyjuk lehűlni, ekkor szilárd anyag képződése indul meg. 1 óra elteltével a szilárd anyagot 400 ml hexánnal mossuk, szűrjük, majd szárítjuk. így 2823 g kívánt szulfoníl-kioridot nyerünk. A hexános mosófolyadékot besűrítjük, a kapott szilárd anyagot 400 ml hexánnal mossuk, így további 464 g szulfonil-kloridot nyerünk. Az összhozam az 1,3-benzodioxolra számítva 95,5%, a nyert termék mennyisége 3287 g.
3. módszer
1,4-Benzodioxán-6-szulfonil-kloridot állítunk elő az EP 583 960 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, a fenti szabadalmi leírást leírásunkba referenciaként építjük be.
40. példa
1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-il)-szulfonil]-N-(2-metilpropil)-amino]-3(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-4fenil-2(R)-butanol előállítása [(74) képletű vegyület]
1. módszer
Mechanikus keverővei ellátott 5000 ml-es háromnyakú lombikba 354,7 g (0,7 mól) N-[3(S)-[N,N-bisz(fenil-metil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-oxálsav-sót és 2000 ml 1,4-dioxánt adunk. Az elegyhez hozzáadjuk 241,9 g (1,75 mól) kálium-karbonát 250 ml vízben készült oldatát, majd a kapott heterogén elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, ezután 162,2 g (0,735 mól) 1,3-benzodioxol-5-szulfonil-klorid 250 ml 1,4-dioxánban készült oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 1000 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adunk a reaktorba, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat 500 ml 25%-os sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a magnézium-szulfátot 200 ml etil-acetáttal mossuk, és a szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 105%-os hozammal 440,2 g kívánt szulfonamidot nyerünk viszkózus, sárga, habos olaj formájában. HPLC/MS (elektronszórásos) (m/z 601 [M+H]+).
HU 225 410B1
41. példa
1-[N-[(1,3-Benzodioxol-5-il)-szulfonil]-N-(2metil-pmpil)-amino]-3(S)-amino-4-fenil-2(R)-butanol-metánszulfonsav-só előállítása [(75) képletű vegyület]
1. módszer
6,2 g (0,010 mól) nyers 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5il)-szulfonil]-N-(2-metil-propil)-amino]-3(S)-[bisz(fenilmetil)-amino]-4-fenil-2(R)-butanolt 40 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,969 g (0,010 mól) metánszulfonsavat és 5 ml vizet adunk. Az elegyet 500 ml-es Parr hidrogénezőpalackba helyezzük 255 mg 50% víztartalmú, 20% Pd(OH)2-tartalmú szénhordozós katalizátorral együtt. A palackot a hidrogénezőberendezésbe helyezzük, és nitrogéngázzal ötször, majd hidrogéngázzal ötször öblítjük át. A reagáltatást 35 °C hőmérsékleten, 6,76x10® Pa hidrogéngáznyomáson 18 órán át folytatjuk. Ezután az elegybe további 125 mg katalizátort adunk, a reakcióedényt átöblítjük, majd a hidrogénezést további 20 órán át folytatjuk. Az elegyet celiten szűrjük, a szűrőpogácsát 2x10 ml metanollal mossuk. A metanol mintegy harmadát vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó metanolt toluollal 10,6x103 Pa nyomáson, azeotróposan desztilláljuk. Az elegyhez a toluolt 15, 10, 10 és 10 ml-es részletekben adagoljuk. Az elegyből kikristályosodó terméket szűrjük, és 2*10 ml toluollal mossuk. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten 1,33χ102 Pa nyomáson 6 órán át szárítjuk, így 84%-os hozammal 4,5 g aminsót nyerünk. HPLC/MS (elektronszórásos) a kívánt terméknek megfelelő (m/z 421 [M+H]+).
2. módszer
A lépés
Mechanikus keverővei ellátott 22 literes gömblombikba 2800 g (5,53 mól) N-[3(S)-[N,N-bisz(fenilmetil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-izobutil-amin-oxálsav-sót és 4 liter THF-et adunk. 1921 g (13,9 mól) kálium-karbonátot 2,8 liter vízben oldunk, és az oldatot a tetrahidrofurános zagyhoz adjuk. Az elegyet ezután 1 órán át keverjük, majd 1281 g (5,8 mól) 1,3-benzodioxol-5-szulfonil-klorid 1,4 liter THF-ben készült oldatát adjuk az elegyhez 25 perc alatt. Az adagolótölcsér átöblítésére további 200 ml tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakcióelegyet 14 órán át keverjük, majd 4 liter vizet adunk hozzá, a kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános fázisokat 500 g magnézium-szulfáton 1 órán át szárítjuk. Az oldatból a szárítószert kiszűrjük, a szűrletet a következő reakciókban felhasználjuk.
β lépés
A nyers 1-[N-[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-N-(2metil-propil)-amino]-3(S)-[bisz(fenil-metil)-amino]-4fenil-2(R)-butanolhoz 500 ml vizet, majd 531 g (5,5 mól) metánszulfonsavat adunk. Az oldatot a teljes elegyedés biztosítására keverjük, és 18,93 literes autoklávba visszük át. Az autoklávba 500 ml tetrahidrofurán segítségével 200 g Pearlman-katalizátort [50% víztartalmú, 20% Pd(OH)2-tartalmú szénhordozós katalizátor] adunk be. A reaktort négyszer nitrogéngázzal és négyszer hidrogéngázzal öblítjük. A reaktort ezután 6,54x10® Pa nyomásig hidrogéngázzal töltjük fel, és megindítjuk a keverést 450 fordulat/perc sebességgel. 16 óra elteltével HPLC elemzés szerint kevés monobenzil-köztitermék van még jelen. Az elegyhez további 50 g katalizátort adunk, és a reagáltatást éjszakán át folytatjuk. Ezután az oldatot 500 g celiten szűrjük a katalizátor eltávolítására, majd a szűrletet vákuumban öt részletben besűrítjük. Minden egyes részlethez 500 ml toluolt adunk, és a toluolt a visszamaradó vízzel együtt vákuumban azeotróposan eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot három részre osztjuk, és minden részt 2 liter metil-terc-butil-éterrel mosunk és szűrünk. A visszamaradó oldószert szobahőmérsékleten vákuum kemencében 1,33χ102 Pa-nál alacsonyabb nyomáson eltávolítjuk, így 2714 g kívánt sót nyerünk.
Kívánt esetben a terméket az alábbi eljárással tovább tisztíthatjuk, összesen 500 ml metanolt és 170 g fenti anyagot visszafolyató hűtő alatt oldódásig forralunk. Az oldatot lehűtjük, 200 ml izopropanolt és 1000-1300 ml hexánt adunk hozzá, az utóbbi adagolásakor fehér, szilárd csapadék jelenik meg. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot összegyűjtjük, hexánnal mossuk, így 123 g kívánt anyagot nyerünk. Ezzel az eljárással az eredetileg az alkohol diasztereomereket 95:5 arányban tartalmazó elegyből 99:1 fölötti arányban nyerjük a kívánt diasztereomert.
42. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]- 1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(76) képletű vegyület]
A lépés
2R-HidrOxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]-1S-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása
3,19 g (8,6 mmol) N-[3(S)-benzil-oxi-karbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenil]-N-izobutil-amin 40 ml vízmentes metilén-kloridban készült oldatához 0,87 g trietil-amint adunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,90 g (1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil-kloridot, majd 0 °C hőmérsékleten 15 percig, ezután szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd besűrítjük. A kapott nyersterméket dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 4,77 g tiszta 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodíoxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk.
B lépés
2(R)-Hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil~metil)-propil-amin előállítása
4,11 g 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amíno]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter 45 ml tetrahidrofuránban és 25 ml metanolban készült oldatát 1,1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében
HU 225 410 Β1
5,46*10® Pa nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet besűrítjük, így 1,82 g kívánt 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propilamint nyerünk.
43. példa
Benzotiazol-6-szulfonil-klorid előállítása [(77) képletű vegyület]
A lépés
N-(4-Szulfonamido-fenil)-tiokarbamid előállítása 86 g (0,5 mól) szulfanilamid, 76,0 g (0,5 mól) ammónium-tiocianát és 1 liter 1,5 n híg hidrogén-klorid elegyét 2 órán át mechanikus keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Mintegy 200 ml vizet ledesztillálunk, és a reakcióelegy besűrítésével szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 59%-os hozammal 67,5 g kívánt terméket nyerünk fehér por formájában.
B lépés
2-Amino-6-szulfonamido-benzotiazol előállítása 27,72 g (0,120 mól) N-(4-szulfonamido-fenil)-tiokarbamid 800 ml kloroformban készült szuszpenziójához 1 óra alatt hozzáadunk 200 ml kloroformban lévő 43,20 g (0,27 mól) brómot. Az adagolás befejeztével az elegyet 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot ismételten, további kloroform hozzáadásával desztilláljuk. A kapott szilárd anyaghoz 600 ml vizet adunk, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, és a szilárd anyagot levegőn szárítjuk, (gy 80%-os hozammal 22,0 g kívánt terméket nyerünk fehér por formájában.
C lépés
Benzotiazol-6-szulfonsav előállítása
10,0 g (43,67 mmol) 2-amino-6-szulfonamidobenzotiazol 300 ml dioxánban készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegybe két részletben beadagolunk 24 ml izoamil-nitritet. Élénk gázfejlődést észlelünk (a reagáltatást óvatosságból védőernyő mögött végezzük), és 2 óra elteltével a reakcióedényben vörös csapadék rakódik le. A reakcióelegyet forrón szűrjük, a szilárd anyagot dioxánnal mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. 2 nap alatt kis mennyiségű csapadék képződik. A csapadékot szűrjük, az anyalúgot vákuumban besűrítjük, 85%-os hozammal 8,0 g tiszta terméket nyerünk halvány vörösesnarancs szilárd anyag formájában.
D lépés
6-Klór-szulfonil-benzotiazol előállítása
0,60 g (2,79 mmol) benzotiazol-6-szulfonsav 15 ml diklór-etánban készült szuszpenziójához 4 ml tionil-kloridot adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A kapott tiszta oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a hidrogén-klorid és tionil-klorid feleslegét diklór-etánnal való bepárlással elűzzük.
44. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(1,4-benzodioxan-6-il)-szulfonil](2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása [(78) képletű vegyület]
0,5 g (1,35 mmol) N-[3S-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-2R-hidroxi-4-fenil-butil]-N-(2-metil-propil)-amin 5,0 ml diklór-metánban készült, 0,35 ml (2,5 mmol) Et3N-t tartalmazó oldatához 0,34 g (1,45 mmol) 1,4-benzodioxan-6-szulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, 3*20 ml hideg 1 n hidrogén-kloriddal, 2*20 ml vízzel, 2*20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3*20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 35% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 84%-os hozammal 0,65 g kívánt terméket nyerünk fehér, amorf szilárd anyagként, amely metanolból fehér porként kristályosodik. Olvadáspont: 82-84 °C. HRMS-FAB: számított a C30H37N2O7S képletre: 569,2321 (MH+), talált: 569,2323.
45. példa [2(R)-Hidroxi-3-[(benzotiazol-6-szulfonil)-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propilamin-hidrogén-klorid előállítása [(79) képletű vegyület]
A lépés [2(R)-Hidroxi-3-[(4-amino-fenil-szulfonil)-(2-metilpropil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása [(80) képletű vegyület]
3,7 g (9,45 mmol) [2(R)-hidroxi-3-[(4-amino-fenil-szulfonil)-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenilmetil)-propil-amin, 2,33 g (9,45 mmol) BOC-ON és 0,954 g (9,45 mmol) trietil-amin 60 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 16 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot 200 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 100 ml 5%-os citromsavoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. 94%-os hozammal 1,18 g kívánt vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyagként.
S lépés [2(R)-Hidroxi-3-[[(2-amino-benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása [(81) képletű vegyület]
4,48 g vízmentes réz-szulfát és 5,60 g kálium-tiocianát-por jól összekevert elegyéhez 1,12 g (2,279 mmol) [2(R)-hidroxi-3-[(4-amino-fenil-szulfonil)(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észtert, majd 35 ml száraz metanolt adunk, és a kapott feketésbarna szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy megzöldül. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az
HU 225 410 Β1 elegyhez etanolt adunk, lehűtjük és szűrjük. A szűrlet bepárlásakor visszamaradó anyagot kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. 78%-os hozammal 0,80 g védőcsoporttól mentes vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában. Ezt a terméket közvetlenül ismételten védőcsoporttal látjuk el a következő eljárással: a termékből 2,25 g (5,005 mmol) mennyiséget 1,24 g BOC-ON-t és 0,505 g (5,005 mmol) trietil-amint 20 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk. Az elegyet ezután besűrítjük, a visszamaradó anyagot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, 100 ml 5%-os citromsavoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 65%-os hozammal 1,8 g kívánt terméket nyerünk szilárd anyagként.
C lépés [2(R)-Hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észter előállítása [(82) képletű vegyület]
1,80 g (3,2755 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)(fenil-metil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észtert 0,88 ml izoamil-nitrit 20 ml dioxánban készült oldatához adunk, és az elegyet 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A nitrogéngáz-fejlődés megszűnése után a reakcióelegyet besűrítjük, a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 78%-os hozammal
1,25 g kívánt vegyületet nyerünk szilárd formában.
D lépés [2R-Hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2metil-propil)-amino]-1S-(fenil-metil)-propil-amin-hidrogén-klorid előállítása [(83) képletű vegyület]
1,25 g (2,3385 mmol) [2R-hidroxi-3-[[(benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 S-(fenilmetil)-propil-karbaminsav-terc-butil-észtert és 10 ml 4 n dioxános hidrogén-kloridot szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd besűrítjük. A feleslegben lévő hidrogén-kloridot toluollal űzzük el, 100%-os hozammal 1,0 g kívánt terméket nyerünk.
46. példa
2(S)-Metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav előállítása [(84) képletű vegyület]
A lépés
200 g (1,23 mól) D-(-)-3-acetil-p-merkapto-izovajsav 1,0 liter metanolban készült oldatához 161,0 g (2,47 mól) kálium-hidroxid 500 ml metanolban készült oldatát adjuk, az adagolás közben az elegy hőmérsékletét jégfürdőben való hűtéssel 10 °C alatt tartjuk. Az elegyet további 20 percig keverjük, majd 117 ml (156 g, 1,23 mól) dimetil-szulfátot adunk hozzá, az adagolás közben az elegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartjuk. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 60 percig keverjük. A sókat szűréssel, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd etil-acetátot adagolunk a visszamaradó anyaghoz. A vizes fázist elválasztjuk, tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és besűrítjük. 99%-os hozammal 164 g kívánt 2(S)-metil-3-(metil-tio)-propionsavat nyerünk, m/e=133 (M-H).
B lépés
10,0 g (74,6 mmol) 2(S)-metil-3-(metil-tio)-propionsav 150 ml acetonban és 30 ml vízben készült oldatát jégfürdőben 18 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 161,8 g (263 mmol) oxont adunk hozzá. Az oxon mintegy felének hozzáadása után a hőmérséklet 24 °C-ra emelkedik, ekkor az adagolást leállítjuk, az elegyet 18 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az adagolást folytatjuk. Az elegyet 15-20 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonnal mossuk, a szűrletet mintegy 40 ml-re sűrítjük be, és a visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 11,4 g olajat nyerünk, ezt minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz hexánt adunk, csapadék képződik. A csapadékot összegyűjtve 6,95 g kívánt terméket nyerünk, m/e=167 (M+H).
47. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenilmetH)-propil]-2(S)-metíl-3-(metil-szulfonH)-propánamid előállítása [(60) képletű vegyület]
5,0 g (30 mmol) 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav és 6,90 g (45 mól) N-hidroxi-benzotriazol 30 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 6,34 g (33 mmol) EDC-t adunk. Mintegy 10 perc elteltével az EDC teljesen feloldódik. Az elegyet 60 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 15,5 g (30 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin-metánszulfonát 30 ml vízmentes dimetil-formamidban készült, előzetesen 3,4 ml (31,6 mmol) 4-metil-morfolinnal semlegesített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 17 órán át keverjük. Ezután a DMF-et vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 16 g nyersterméket nyerünk, amely HPLC szerint 88%-os tisztaságú. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20-80% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így tiszta terméket nyerünk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. 8,84 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 131,8-133,8 °C.
Más módon, 35,0 g (211 mmol) 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav és 48,3 g (315 mmol) N-hidroxi-benzotriazol 210 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 44,4 g (231 mmol) EDC-t
HU 225 410 Β1 adunk. Mintegy 30 perc elteltével az EDC teljesen feloldódik. Az elegyet további 60 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 108,8 g (211 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodíoxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin-metánszulfonát 350 ml vízmentes dimetil-formamidban készült, előzetesen 24 ml (22,3 g) 4-metil-morfolinnal semlegesített oldatát. Az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán át keverjük. A DMF-et vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz 1 liter etil-acetátot adunk, 5%-os citromsavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 120,4 g nyersterméket kapunk, amely HPLC szerint 90%-os tisztaságú. A terméket 750-1000 ml abszolút etanolból kétszer átkristályosítva 82,6 g kívánt terméket nyerünk, amelynek tisztasága HPLC szerint nagyobb 99%-nál.
48. példa
1-[(2-Metil-propil)-[(1,4-benzodioxán-6-il)-szulfonil]-amino]-3(S)-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-4-fenil-bután-2(R)-ol előállítása [(86) képletű vegyület]
0,5 g (1,35 mmol) N-[3(S)-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-(2-metil-propil)-amin 5,0 ml 0,35 ml (2,5 mmol) Et3N-t tartalmazó diklór-metánban készült oldatához 0,34 g (1,45 mmol)
1,4-benzodioxán-6-szulfonil-kloridot adunk (utóbbit az EP 583 960 A2, 1994 szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő), és az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, 3*20 ml hideg 1 n hidrogén-klorid-oldattal, 2x20 ml vízzel, 2x20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3*20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 35% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így a kívánt 1,4-benzodioxán-szulfonamidot fehér, amorf szilárd anyagként nyerjük, ezt metanolból átkristályosítva 84%-os hozammal 0,65 g terméket nyerünk fehér por formájában, a termék olvadáspontja 82-84 °C, HRMS-FAB: a C30H37N2O7S képlet alapján számított: 569,2321 (MH+), talált: 569,2323.
49. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,4benzodíoxán-6-il)-szulfonH]-amlno]-1(S)-(fenHmetil)-propil]-2S-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(87) képletű vegyület]
A lépés
0,6 g (1,06 mmol) 1-[(2-metil-propil)-[(1,4benzodioxán-6-il)-szulfonil]-aminoj-3(S)-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-4-fenil-butan-2(R)-ol 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 12 órán át szobahőmérsékleten, 5,4χ106 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük.
β lépés
Az A lépésben visszamaradó anyagot 4,0 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 0,2 g (1,2 mmol) 2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propionsav, 0,25 g (1,6 mmol) HOBt és 0,24 g (1,25 mmol) EDC 2 ml DMF és 2 ml CH2CI2 elegyében készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 ml diklór-metánnal hígítjuk, 2x10 ml hideg, 0,5 n nátrium-hidroxiddal, 3*15 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. 82%-os hozammal 0,5 g kívánt szulfonamidot nyerünk fehér, amorf por formájában. Rt=19,9 perc. FAB-MS m/z 589 (M+Li)+; HRMS-FAB a C27H39N2O8S2 képlet alapján számított: 583,2148 (MH)+, talált: 583,2115.
50. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(benzotiazol-5il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(88) képletű vegyület]
0,220 g (1,325 mmol) 2-(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 0,178 g (1,325 mmol) hidroxibenzotriazol és 0,253 g (1,325 mmol) EDC 20 ml dimetil-formamidban készült elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 0,620 g (1,325 mmol) [2(R)-hidroxi-3-[(benzotiazol-6-szulfonil)-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin-hidrogén-kloridot, majd 0,260 g (2,66 mmol) trietil-amint adunk, és 18 órán át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetát és 100 ml 5%-os citromsavoldat között megosztjuk. A szerves fázist 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és besűrítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 43%-os hozammal 0,330 g kívánt terméket nyerünk por formájában. Számított: M=581; talált: M+Li=588.
51. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(60) képletű vegyület]
A lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[( 1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(acetil-tio)-propánamid előállítása [(90) képletű vegyület]
1,79 g (11,6 mmol) N-hidroxi-benzotriazolt 1,26 g (7,8 mmol) D-(-)-S-acetil-p-merkapto-izovajsav 15 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához adunk, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 1,64 g (8,5 mmol) EDC-t adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 3,27 g
HU 225 410B1 (7,8 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amint, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítve 16 órán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 4,4 g nyers olajat nyerünk, MS, m/z=571,8 (M+Li).
B lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-rnetil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-merkapto-propánamid előállítása [(91) képletű vegyület]
4,29 g (7,8 mmol) az A lépés szerint előállított
S-acetil-származékot 100 ml száraz metanolban oldunk, és jégfürdőbe hűtjük. Az oldaton 1 percen át vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk át, majd az oldatot bedugózzuk, és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 3,9 g szabad merkaptánt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
C lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1 (S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-tio)-propánamid előállítása [(92) képletű vegyület]
1,65 g (3,15 mmol) a B rész szerint előállított merkaptán 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 0,52 g (3,52 mmol) DBU-t, majd 0,22 ml (3,5 mmol) metil-jodidot adunk, és a jégfürdőt 5 perc elteltével eltávolítjuk. Az elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist kálium-hidrogén-szulfáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. 1,48 g nyersterméket kapunk fehér hab formájában.
D lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása
440 mg (0,8 mmol) a C lépés szerint előállított tio-metil-étert 10 ml metanolban oldunk, és 1,52 g (24,0 mmol) oxont, majd 10 ml vizet adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd rotációs bepárlón besűrítjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 390 mg nyers szulfont nyerünk. Ezt flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 330 mg kívánt terméket nyerünk; MS m/z=575,4 (M+Li).
52. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfínil)-propánamid előállítása [(93) és (94) képletű vegyület]
1,04 g (1,94 mmol) N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-tio)-propánamid 10 ml jégecetben készült oldatához 220 mg 30%-os (1,94 mmol) hidrogén-peroxidot adunk keverés mellett. 1 óra múltán a reakciót vízzel való hígítással és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal való gondos semlegesítéssel leállítjuk. A kapott vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfáttal mossuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük, így a diasztereomer szulfoxidok elegyét nyerjük. A két diasztereomert flashkromatográfiás eljárással gondosan elválasztva 250 mg gyorsabban mozgó 1. izomert és 250 mg lassabb mozgású 2. izomert nyerünk, valamint 400 g izomerelegyet kapunk. MS, m/z=559,3 (M+Li) (1. izomer) és m/z=559,3 (2. izomer).
53. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2,3benzofurán-5-il)-szulfonil]-amino-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(95) képletű vegyület]
0,170 g (1 mmol) 2-(S)-metil-3-metíl-szulfonil-propionsavat 5 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 1,5 ekvivalens N-hidroxi-benzotriazolt adunk, majd az oldatot jégfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 0,19 g (1,0 mmol) EDC-t adunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ehhez 0,418 g (1,0 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-amint adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet ezután rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A kapott nyers olajat flashkromatográfiás eljárással szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így a tisztított terméket nyerjük. MS, m/z=573,5.
54. példa
5-Klór-szulfonil-2-metoxi-karbonil-amino-benzimÍdazol előállítása [(96) képletű vegyület]
5,0 g (0,026 mól) 2-metoxi-karbonil-aminobenzimidazol 35,00 ml klór-szulfonsavban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott sötét színű reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, 500 ml hideg vízzel mossuk, a szilárd anyagot éjszakán át nagyvákuumban exszikkátorban NaOHszemcsék fölött szárítjuk. 78%-os hozammal 5,9 g 5-klór-szulfonil-2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazolt nyerünk szürke por formájában.
HU 225 410 Β1 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,89 (s, 3H); 7,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H) (DE 3 826 036 számú szabadalmi leírás).
55. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[N1-[(2-metoxi-karbonil-aminobenzimidazol-5-il)-szulfonil]-N1-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása [(97) képletű vegyület]
5,0 g (13,5 mmol) N-[3(S)-[(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-(2-metil-propil)-amin 70 ml diklór-metánban készült hideg oldatához 5,95 g (54,0 mmol) trietil-amint, majd 4,29 g (14,85 mmol) 5-klór-szulfonil-2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazolt adunk kis részletekben, szilárd anyagként. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, erre az időre az amino-alkohol reakciója teljessé válik. Az elegyet hűtjük, szűrjük, majd a szűrletet besűrítjük. A visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetátban oldjuk, majd egymást követően 3*50 ml 5%-os hideg citromsavoldattal, 3*50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3*100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és vákuumban szárítjuk. A visszamaradó anyagot metanollal eldörzsöljük, hűtjük, szűrjük, metanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd exszikkátorban szárítjuk. 72%-os hozammal 6,02 g tiszta N-[2(R)-hidroxi-3-[[(2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propilj-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk halványbarna por formájában.
FAB-MS: m/z=630 (M+Li) HRMS: számított a C31H38N5O7S képlet alapján (M+H): 624,2492, talált: 624,2488.
56. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(98) képletű vegyület]
0,36 g (0,58 mmol) N-[2(R)-hidroxi-3-[[(2-metoxikarbonil-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metilpropil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-karbaminsavfenil-metil-észter 2,0 ml 2,5 n metanolos KOH-ban készült oldatát 3 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután 10 ml vízzel hígítjuk, 3*15 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10 és 90% között változó koncentrációjú CH3CN/H2O gradienst alkalmazunk 30 percen át, 70 ml/perc áramlási sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd fagyasztva szárítjuk, így 58%-os hozammal 0,22 g tiszta 2(R)-hidroxi-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-amint nyerünk fehér por formájában. FAB-MS m/z=432 (M+H); HRMS a C21H30N5O3S képlet alapján számított: 432,2069 (M+H); talált: 432,2071.
57. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[[(2-amíno-benzimídazol-5il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenilmetil)-propil]-karbaminsav-fenil-metil-észter előállítása [(99) képletű vegyület]
0,22 g (0,33 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)(fenil-metil)-propil-amin 3,00 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,11 g (1,1 mmol) trietil-amint és 0,09 g (0,36 mmol) benzil-oxi-karbonil-szukcinimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot besűrítjük, a visszamaradó anyagot 15 ml etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, 10 és 90% között növekvő koncentrációjú CH3CN/H2O gradienssel eluálunk 30 percen át, 70 ml/perc áramlási sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk, (gy 61%-os hozammal 0,12 g tiszta N-[2(R)-hidroxi-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-karbaminsav-fenil-metil-észtert nyerünk fehér por formájában. FAB-MS m/z=566 (M+H); HRMS a Ο29Η36Ν5Ο55 képlet alapján, számított: 566,2437 (M+H); talált: 566,2434.
58. példa
2(R)-Hidroxi-3-[[(2-metoxi-karbonil-aminobenzimídazol-5-íl)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amin előállítása [(100) képletű vegyület]
2,5 g (0,4 mmol) N-[2(R)-hidroxi-3-[[(2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metilpropil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-karbaminsavfenil-metil-észter 10 ml metanolban és 50 ml THF-ben készült oldatát 1,2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 6,44* 106 Pa nyomás mellett 16 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Az így kapott szilárd anyagot éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, (gy 77%-os hozammal 1,5 g tiszta 2R-hidroxi-3-[[(2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1S-(fenil-metil)-propil-amint nyerünk piszkosfehér por formájában. Rt=12,8 perc; FAB-MS m/z=490 (M+H); HRMS a C23H32N5O5S képlet alapján, számított: 490,2124 (M+H), talált: 490,2142.
59. példa
N-[(2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-amino]1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid előállítása [(101) képletű vegyület] 157,0 mg (0,94 mmol) 2-(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav, 144,0 mg (0,94 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 180,0 mg (0,94 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC) elegyét 5,0 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ez34
HU 225 410 Β1 után 459 mg (0,94 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propiI)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-amint és 202,0 mg (2,0 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot 75 ml etil-acetátba öntjük, majd az etil-acetátos fázist 3*25 ml 10%-os vizes ecetsavoldattal, 3*25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 25 ml forró etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, ekkor csapadékképződés indul meg. Az oldathoz 25 ml hexánt adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott terméket vákuumszűréssel gyűjtjük, 65%-os hozammal 395 mg tiszta N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamidot nyerünk fehér, szilárd anyagként. FAB-MS a C2gH39N5O8S2 képlet alapján számított m/z=637 (M+H); talált m/z=644 (M+Li).
60. példa
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2-aminobenzotiazol-6-il)-szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonll)-propánamid előállítása [(102) képletű vegyület]
0,249 g (1,5 mmol) 2-(S)-metil-3-metil-szulfonil-propionsav 5 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 1,5 ekvivalens N-hidroxi-benzotriazolt adunk, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 0,200 g (1,5 mmol) EDC-t adunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután az oldathoz 0,673 g (1,5 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(2-amino-benzotiazol-6-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil-amint adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. A kapott nyers olajat flashkromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát, hexán és metanol 1:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2-aminobenzotiazol-6-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2S-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamidot nyerünk. FAB-MS: m/z=598,6 (M+H).
61. példa
N-[(2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]- 1 (S)-(fenilmetíl)-propil]-2(S)-metil-3-merkapto-propánamid előállítása [(103) képletű vegyület]
A lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propíl)-[( 1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1 (S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(acetll-tio)-propánamid előállítása 1,16 g (7,1 mmol) D-(-)-S-acetil-2-merkapto-izovajsav 12 ml száraz dimetil-formamidban készült, jégfürdőbe hűtött oldatához 1,64 g (10,7 mmol) N-hidroxibenzotriazolt adunk. A lehűtött oldathoz 1,5 g (7,8 mmol) EDC-t adunk, és az elegyet 60 percig keverjük, majd 3 g (7,1 mmol) 2(R)-hidroxi-3-[[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-(2-metil-propil)-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil-amint adunk hozzá, és 16 órán át szobahőmérsékletre melegítve keverjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát között megosztjuk, majd a szerves fázist telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 91%-os hozammal 3,7 g kívánt terméket nyerünk nyers olaj formájában. MS, m/z=571,8 (M+Li).
B lépés
N-[2(R)-Hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[( 1,3benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenilmetil)-propil]-2(S)-metil-3-merkapto-propánamid előállítása
4,29 g (7,8 mmol) az A lépés szerint előállított S-acetil-származékot 100 ml száraz metanolban oldunk, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. Az oldaton 1 percen át vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk át, majd az oldatot bedugózzuk, és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután az elegyet rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd besűrítjük. 95,6%-os hozammal 3,9 g szabad merkaptánt nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. MS, m/z=529,8 (M+Li).
62. példa
Az előző példák szerinti eljárással állítjuk elő a 2-8. táblázatok szerinti vegyületeket.
2. táblázat
Jelölés R3 R4
1. izobutil 2-metil-1,3- benzodioxol-5-il
2. izobutil 2-metil-1,3benzodioxol-5-il
3. ciklopentil-metil 2-metil-1,3-benzodioxol-5-il
4. ciklohexil-metil 2-metil-1,3- benzodioxol-5-il
HU 225 410 Β1
2. táblázat (folytatás)
Jelölés R3 R4
5. ciklopentil-metil 1,3-benzodioxol-5-il
6. ciklohexil-metil 1,3-benzodioxol-5-il
7. ciklopentil-metil benzofuran-5-il
8. ciklohexil-metil benzofuran-5-il
9. ciklopentil-metil 2,3-dihidrobenzofu- ran-5-il
10. ciklohexil-metil 2,3-dihidrobenzofu- ran-5-il
11. izobutil 1,3-benzodioxol-5-il
12. izobutil benzofuran-5-il
13. izobutil 2,3-dihidrobenzofu- ran-5-il
14. izobutil 1,4-benzodioxan-6-il
15. izoamil 1,3-benzodioxol-5-il
16. izoamil 2,3-dihidrobenzofu- ran-5-il
17. izoamil 1,4-benzodioxan-6-il
18. izobutil benzotiazol-6-il
19. izobutil 2-amino- benzotiazol-6-il
20. izobutil benzoxazol-5-il
21. ciklopentil-metil 2,2-difluor-1,3- benzodioxol-5-il
22. ciklohexil-metil 2,2-difluor-1,3- benzodioxol-5-il
R5
CH3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- θεΗ-π-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R5
CH3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- C6Hn-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R5
ch3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- C6Hn-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R5
ch3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
HU 225 410 Β1
3D. táblázat (folytatás)
R5
CH3CH2CH2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R5
ch3- Ph-
ch3ch2- PhCHz-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- CeHn-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
4A. táblázat
R5
ch3- Ph-
ch3ch2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2-
ch3ch2ch2ch2ch2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R5
O I Ί Ph-
CH3CH2- PhCH2-
ch3ch2ch2- PhCH2CH2-
ch3ch2ch2ch2- θβ^ιι
CH3CH2CH2CH2CH2- (CH3)2CH2-
ch2=chch2- 3-propinil
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
CH3CH2CH2CH2- (naft-2-il)-CH2-
CH3SCH2CH2- ι^Η2 -
c6h5ch2- C6H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)-SCH2-
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2ch2- (naft-2-il)—CH2—
ch3sch2ch2- θ6^1ΐ£Η2-
C6H5CH2- C6H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)-SCH2-
HU 225 410 Β1
4C. táblázat
Rz
CH3SCH2CH2- C6HiiCH2-
CgH5CH2- c6h5sch2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)—SCH2—
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2ch2- (naft-2-il)-CH2-
ch3sch2ch2- ΟεΗιιΟΗ2-
Οβ^5θΗ2- c6h5sch2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)—SCH2—
4F. táblázat
4D. táblázat
0 CH, H OH
N
NHCOjCH,
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2ch2- (naft-2-il)—CH2—
ch3sch2ch2- Οβ^ιιθΗ2-
ΟβΗ5ΟΗ2- C6H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)-SCH2-
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2ch2- (naft-2-il)-CH2-
ch3sch2ch2- CgH^CH,-
C6H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)—SCH2—
4G. táblázat
4E. táblázat
CH?
o R2 xWrfal
0 CHj H OH l \An
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2ch2- (naft-2-il)-CH2-
R2
(CH3)2CHCH2 (4-FC6H5)CH2-
ch3ch2ch2-ch2- (naft-2-il)-CH2-
ch3sch2ch2- Ο6^ιιΟΗ2-
c6h5ch2- C6H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naft-2-il)-SCH2-
HU 225 410 Β1
R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 --O ...o Ό '-O
R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -O --0 ...o O 'O v
5C. táblázat
R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 Ό '-0 ...o -o o
HU 225 410 Β1
5D. táblázat
R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -Ό O V
R3
-CH2CH2CH3 -ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 < - -O rs -Ό XD
HU 225 410 Β1
R1
Á i
S CH) CH)CH) 8’MX C8s s/ s
HU 225 410 Β1
R1
A A k • : x « «Β t X s • X
H CH) CH2CH) Ύ 0 4 (
i • s nh2 .
h2n^Z 0^0 X CH,^ / 0 0 s í X a a =/ s s H
HU 225 410 Β1
CH·.·
n o o
RA
6E. táblázat >
N
R1 & &
H £H3 •
s *
CH2CHj
Ύ /
O NHj »
ch3^_/ ♦ ♦n * 3
HU 225 410 Β1 £
jCH3
6G. táblázat
CH2CH3
R1
NHj
CHi f CH}·»,-/ CH^sx A'_ 0
Λ *· λ ο 0
7. táblázat
R4
HU 225 410 Β1
7. táblázat (folytatás)
8A. táblázat ! °v/° r ,ΛΧ0 ch3 h oh
HU 225 410 Β1
HU 225 410 Β1
8B. táblázat (folytatás)
8C. táblázat
0*0 CH, H OH
Η R*
Γ
HU 225 410 Β1
8D. táblázat
1. vizsgálati példa 55
A találmány szerinti vegyületek hatásos HlV-proteáz-inhibitorok. Az alábbiakban leírt enzimvizsgálati módszer alkalmazásával a példákban bemutatott vegyületek gátolták a HIV-enzimet. A találmány körén belül előnyös vegyületeket és számított IC50-értékeiket (50%-os 60 gátló koncentráció, azaz az a koncentráció, amelyben az inhibitor vegyület az enzim aktivitását 50%-kal gátolja) a 9. táblázatban mutatjuk be. Az enzim vizsgálati eljárását az alábbiakban mutatjuk be. A szubsztrát: 2-lle-NlePhe(p-NO2)-Gln-ArgNH2; a pozitív kontroll: MVT-101 (Miller, M. és munkatársai, Science, 246,1149 (1989).
HU 225 410 Β1
A vizsgálati körülmények a következők:
Vizsgálati puffer: 20 mmol/l nátrium-foszfát, pH=6,4 20% glicerin 1 mmol/l EDTA 1 mmol/l DTT 0,1% CH APS
Az előzőekben leírt összetételű szubsztrátot DMSO-ban oldjuk, majd vizsgálati pufferrel 10-szeresre hígítjuk. A végső szubsztrátkoncentráció a vizsgálatnál 80 μηηοΙ/(. A HIV-proteázt vizsgálati pufferrel 12,3 nmol/l végső enzimkoncentrációra hígítjuk 10 780-as molekulatömeg alapján számítva.
A DMSO végső koncentrációja 14%, a gliceriné 18%. A vizsgálandó vegyületet DMSO-ban oldjuk, és DMSO-ban a vizsgálati koncentráció 10-szeresére hígítjuk; 10 μΙ enzimkészítményt adunk hozzá, az anyagokat elegyítjük, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 15 percig inkubáljuk. Az enzimreakciót 40 μΙ szubsztrát hozzáadásával indítjuk meg. A fluoreszcencia növekedését 4 időpontban ellenőrizzük (0, 8, 16 és 24 perc elteltével) szobahőmérsékleten. Minden vizsgálatot 2 lyukban végzünk.
Az előző példákat hasonló sikerrel ismételhetjük meg, ha a találmányban általánosan vagy specifikusan leírt reagenseket és/vagy műveleti körülményeket alkalmazzuk a megelőző példákban szereplők helyett.
2. vizsgálati példa
Különböző vegyületek hatékonyságát az előzőekben leírt enzimvizsgálati eljárással és CEM-sejt-vizsgálattal határoztuk meg.
Az akutan fertőzött sejtek HIV-gátlás-vizsgálati módszere automatizált tetrazoliumalapú kolorimetriás vizsgálat, lényegében a Pauwles és munkatársai [J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988)] által leírtak szerint. A vizsgálatokat 96 lyukú szövettenyésztő lemezeken hajtjuk végre. CEM-sejteket, amelyek egy CD4+ sejtvonal tagjai, 10% magzati borjúszérumot tartalmazó RPMI-1640 tápközegben (GIBCO) szaporítunk, majd 2 μg/ml polibrénnel kezelünk. 1*104 sejtet tartalmazó 80 μΙ tápközeget mérünk a szövettenyésztő lemez minden egyes lyukjába. Minden lyukba 100 μΙ szövettenyésztő tápközegben oldott vizsgálandó vegyületet adunk (vagy a tápközeget adagoljuk kontrollként vizsgálandó vegyület nélkül), így érjük el a kívánt végkoncentrációt, majd a sejteket 37 °C hőmérsékleten 1 órán át inkubáljuk. Fagyasztott HÍV—1 -tenyészetet tenyésztő tápközegben 5*104 TCIDS0/ml koncentrációra hígítunk (TCID50 a vírusnak az a dózisa, amely a szövettenyészet sejtjeinek 50%-át megfertőzi), és a vizsgálandó vegyületet, illetve a csak tápközeget (fertőzött kontrollsejtek) tartalmazó lyukakba 20 μΙ térfogatú vírusmintát adunk, amely 1000 TCID50 vírust tartalmaz. Néhány lyukba tápközeget mérünk vírus nélkül (fertőzetlen kontrollsejtek). Hasonló módon határozzuk meg a vizsgálandó vegyületek saját toxicitását, ehhez tápközeget mérünk néhány, a vizsgálandó vegyületet tartalmazó vírus nélküli lyukba, összegezve, a szövettenyésztő lemezeken az alábbi vizsgálatokat végezzük:
Sejtek Hatóanyag Vírus
1. + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
A 2. és a 4. vizsgálatokban a vizsgálandó vegyületek végső koncentrációja 1, 10, 100 és 500 pg/ml. Pozitív kontrollhatóanyagként azidotimidint (AZT) vagy didezoxiinozint (ddi) alkalmazunk. A vizsgálandó vegyületeket DMSO-ban oldjuk, és szövettenyésztő tápközegben hígítjuk oly mértékben, hogy a végső DMSO-koncentráció soha ne haladja meg az 1,5%-ot. A kontroli-lyukakba megfelelő koncentrációban DMSO-t adunk.
A vírus adagolását követően a sejteket 37 °C hőmérsékleten, nedvesített, 5% szén-dioxidot tartalmazó légkörben 7 napig inkubáljuk. A vizsgálandó vegyületeket kívánt esetben a 0„ 2. és 5. napon adagoljuk. A fertőzést követő 7. napon a sejteket minden lyukban újraszuszpendáljuk, és egy-egy lyukból 100 μΙ mintát veszünk vizsgálatra. Minden 100 μΙ sejtszuszpenzióhoz 20 μΙ 5 mg/ml-es 3-(4,5-dímetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolium-bromidot (MTT) adunk, és a sejteket 4 órán át 27 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidot tartalmazó környezetben inkubáljuk. Az inkubálás során az MTT-t az élő sejtek metabolikusan redukálják, minek folytán színes formazantermék képződik. Minden mintához 100 μΙ 10%-os, 0,01 n HCI-oldatban készült nátrium-dodecil-szulfátot adunk, a mintát éjszakán át inkubáljuk, ezzel a sejteket lizáljuk. Minden minta abszorpcióját 590 nm-nél határozzuk meg Molecular Devices mikrolemezleolvasón. Az egyes lyukkészletek abszorpcióértékeit összehasonlítjuk, hogy meghatározzuk a vírussal fertőzött kontrollsejtek és a fertőzetlen kontrollsejtek válaszát, valamint a vizsgált vegyületek citotoxikus és vírusellenes hatását. Eredményeinket a 9. táblázatban mutatjuk be.
9. táblázat
Jelölés Vegyület ,C50 (nmol/l) EC50 (nmol/l)
1. (60) képletű (a 47. és 51. példa szerinti) 2 20
2. (95) képletű (az 53. példa szerinti) 2 28
3. (88) képletű (az 50. példa szerinti) 3 26
4. (87) képletű (a 49. példa szerinti) 2 12
5. (93) képletű (az 52. példa 1. izomerje) 2 52
6. (94) képletű (az 52. példa 2. izomerje) 7 80
A találmány szerinti vegyületek hatásos vírusellenes szerek, különösen hatásosak retrovírusfertőzések49
HU 225 410 Β1 kel szemben, amint az az előzőekből látható. így a találmány szerinti vegyületek hatásos HlV-proteáz-inhibitorok. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületek más retrovírusokat is gátolni fognak, például más lentivírusokat, különösen más HIV-törzseket, például a HIV-2-t, humán T-sejt-leukémia-vírust, légzési szincitiális vírust, majomimmunhiány-vírust, macskafélék leukémiavírusát, macskafélék immunhiányvírusát, hepadnavirust, citomegalovírust és pikomavírust. így a találmány szerinti vegyületek hatásosak retrovírusfertőzések kezelésére, megelőzésére és/vagy retrovírusfertőzések elterjedésének megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak retrovírusok oldatokban való szaporodásának megelőzésében is. Mind humán, mind állati sejttenyészeteket, például T-limfocita-tenyészeteket számos jól ismert célra használnak, például kutatásban és diagnosztikai eljárásokban, köztük kalibrátorokként és kontrollokként. A találmány szerinti vegyületek hatásos koncentrációban adagolhatok a sejttenyészetekhez, azok szaporítását és tárolását megelőzően vagy szaporítása és tárolása során annak érdekében, hogy megelőzzük valamely retrovírus nem várt vagy nem kívánt replikációját, amely retrovírus a sejttenyészetben véletlenül, anélkül, hogy tudnánk róla, vagy tudottan jelen lehet. A vírus már eredetileg jelen lehet a sejttenyészetben, például a HÍV ismerten jelen van a humán T-limfocitákban sokkal azt megelőzően, hogy a vérből kimutatható lenne, valamint jelen lehet a vírusnak való kitettség folytán. A találmány szerinti vegyületek ilyen alkalmazása megelőzi a kutatók vagy klinikusok esetlegesen letális retrovírusoknak való akarattalan vagy véletlen kitételét.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, így különféle optikai izomerek formájában, valamint racém formában vagy nem racém elegyek formájában létezhetnek. Az optikai izomerek a racém elegyek szokásos rezolválásával előállíthatok, például diasztereoizomer sók optikailag aktív savval vagy bázissal való kezeléssel való képzésével és elválasztásával. A megfelelő savak példáiként említjük a borkősavat, diacetil-borkősavat, dibenzoil-borkősavat, ditoluoil-borkősavat és kámforszulfonsavat. A diasztereomerelegyek elválasztását kristályosítással, és ezt követően az optikailag aktív bázisoknak a sókból való felszabadításával végezzük. Az optikai izomerek egyéb elválasztási eljárásai közé tartozik az enantiomerek elválasztásának maximalizálására optimálisan választott királis kromatográfiás oszlop. Egy további lehetséges módszer kovalens diasztereoizomer molekulák szintézise az (I) általános képletű vegyületnek egy optikailag tiszta sav aktivált formájával vagy optikailag tiszta izocianáttal való reagáltatása révén. A szintetizált diasztereoizomerek szokásos módon, például kromatográfiásan, desztillálással, kristályosítással vagy szublimálással elválaszthatók, majd az enantiomeresen tiszta vegyület szabaddá tételére hidrolizálhatók. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formái előállíthatok optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával is. Ezek az izomerek szabad sav, szabad bázis, észter vagy só formájában lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók formájában. Ezen sók közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - az acetát-, adipát-, alginát-, citrát-, aszpartát-, benzoát-, benzolszulfonát-, hidrogén-szulfát-, butirát-, kámforát-, kámforszulfonát-, diglukonát-, ciklopentánpropionát-, dodecil-szulfát-, etánszulfonát-, glükoheptanoát-, glicerofoszfát-, hemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, fumarát-, hídrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid-, 2-hidroxi-etánszulfonát-, laktát-, maleát-, metánszulfonát-, nikotinét-, 2-naftalinszulfonát-, oxalát-, palmoát-, pektinát-, perszulfát-, 3-fenil-propionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szukcinát-, tartarát-, tiocianát-, tozilát-, mezilát- és undekanoátsók. A lúgos nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók is olyan szerekkel, mint az alkil-halogenidek, például metil-, etil-, propil- és butil-klorid, -bromid és -jodid, dialkil-szulfátokkal, például dimetíl-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfáttal, hosszú láncú halogenidekkel, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridokkal, -bromidokkal és -jodidokkal, aralkil-halogenidekkel, például benzil- és fenetil-bromidokkal és hasonlókkal. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket nyerünk.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók képzésére alkalmas savak példáiként említünk szervetlen savakat, például a hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat, valamint szerves savakat, például az oxálsavat, maleinsavat, borostyánkősavat és citromsavat. Más példák az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók vagy szerves bázisokkal alkotott sók.
A gazdaszervezetnek egy vagy megosztott dózisokban beadott összdózis lehet például 0,001-10 mg/testtömeg-kg naponta, szokásosabban 0,01-1 mg/testtömeg-kg/nap. A dózisegység-készítmények az ilyen mennyiségek törtrészeit tartalmazhatják, amelyek kiteszik a napi dózist.
A hatóanyagnak az a mennyisége, amelyet a hordozóanyaggal kombinálunk, hogy egy dózisformát létrehozzunk, a kezelendő gazdaszervezettől és különösen az adagolás módjától függően változó.
Valamely kóros állapotnak a találmány szerinti vegyületekkel és/vagy készítményekkel való kezeléséhez szükséges adagolási rendet különböző tényezőktől függően határozzuk meg, ezek közé tartoznak a beteg típusa, kora, testtömege, neme, tápláléka és orvosi állapota, a betegség súlyossága, az adagolás módja, farmakológiai megfontolások, például az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, hatékonysága, farmakokinetikai és toxikológiai profilja, továbbá az, hogy alkalmazunk-e gyógyszerszállító rendszert, valamint hogy a vegyületet hatóanyag-kombináció részeként adagoljuk-e. így az adott esetben alkalmazott adagolási rend széles körben változhat, ezért az előzőekben megadott előnyös adagolási rendtől eltérhet.
HU 225 410 Β1
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan, belégzés útján permetként, végbélen át vagy helyileg, szokásos, nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat kívánalom szerint tartalmazó dózisegység-készítmények formájában. A helyi adagolásba beleértjük a transzdermális adagolást is, például transzdermális tapaszok vagy iontoforéziseszközök alkalmazását. A parenterális megjelölésen szubkután injekciókat, intravénás, intramuszkuláris, intrasztemális injekciókat vagy infúziókat értünk.
Az injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók, szakember számára ismert módon formálhatók megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- és szuszpendálószerek alkalmazásával. A steril injektálható készítmények lehetnek steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók nem toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóanyagban vagy oldószerben, például 1,3-butándiolban készült oldatok. Az elfogadható vivőanyagok és oldószerek közé tartozik a víz, a Ringer-oldat, és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezenkívül szokásosan alkalmazhatunk oldószerként vagy szuszpendálóközegként steril állandó olajokat. Erre a célra bármely nem fertőzött állandó olaj, ezen belül például szintetikus mono- vagy digliceridek használhatók. Továbbá az injektálható készítmények előállításánál alkalmazhatunk zsírsavakat, például olajsavat is.
A hatóanyagból rektális adagolásra szolgáló kúpokat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot megfelelő nem irritáló, a környezet hőmérsékletén szilárd, de a végbél hőmérsékletén folyékony, a végbélben megolvadó és a hatóanyagot szabadon engedő segédanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal elegyítjük.
Orális adagolásra szolgáló szilárd dózisformák lehetnek például kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulumok. Az ilyen szilárd dózis formákban a hatóanyag legalább egy inért hígítóanyaggal, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel van elegyítve. Az ilyen dózisformák a szokásos gyakorlatnak megfelelően további, az inért hígítóanyagoktól eltérő anyagokat is tartalmazhatnak, például csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot. Kapszulák, tabletták és pirulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferolószereket is. A tabletták és pirulák készíthetők továbbá bélben oldódó bevonatokkal.
Az orális adagolásra szolgáló dózlsformák közé tartoznak gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a szakterületen szokásosan alkalmazott inért hígítóanyagokat, például vizet tartalmaznak. Az ilyen készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítő- és illatosítóanyagokat.
Bár a találmány szerinti vegyületek adagolhatok önmagukban, egyetlen aktív gyógyászati szerként, általában egy vagy több immunmodulátorral, vírusellenes szerrel vagy más, fertőzést gátló szerrel együtt adagoljuk. Például a találmány szerinti vegyület adagolható AZT-vel, DDI-vel, DDC-vel vagy glükozidázinhíbitorokkal, például N-butil-1-dezoxinojirimicinnel vagy prodrogjaival kombinálva AIDS megelőzésére és/vagy kezelésére. A kombinációk adagolásakor a terápiás szerek formálhatók külön készítményekké, amelyeket egy időben vagy különböző időpontokban adunk be, vagy a terápiás szerek formálhatók egyetlen készítménnyé.
Az előzőekben célunk a találmány bemutatása volt, a találmány bemutatott vegyületekre való korlátozásának szándéka nélkül. A szakember számára nyilvánvaló variációk és változatok az oltalmi körbe tartoznak.
Az előző leírás alapján szakember könnyen magáévá teheti a találmány lényeges jellemzőit, és annak lényegétől és terjedelmétől való eltérés nélkül számos módosítást és változatot valósíthat meg, a találmányt különféle felhasználásokhoz és körülményekhez adaptálhatja.

Claims (13)

1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben n értéke 0,1 vagy 2; t értéke 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-,
1- 3 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-3 szénatomos alkoxi)-(1—3 szénatomos alkil)- vagy ciano-(1-3 szénatomos alkil)-csoport;
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, aril-(1—3 szénatomos alkil)-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-(1-3 szénatomos alkil)-, aril-tio-(1 —3 szénatomos alkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkil- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-metll-csoport;
R4 jelentése benzolgyűrűvel összeolvadt 5-6 gyűrűtagot tartalmazó heteroarilcsoport vagy benzolgyűrűvel összeolvadt 5-6 gyűrűtagot tartalmazó heterogyűrűs csoport, ahol a szulfonamidcsoport kénatomja a benzolgyűrű egy szénatomjához kötődik; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben A és B jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -SO- vagy -SO2-, R6 jelentése deutériumatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, fluor- vagy klóratom, R7 jelentése hidrogénvagy deutériumatom, metilcsoport, fluor- vagy klóratom; és
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
2- 5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy arilcsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol az arilcsoport más helyettesítőt nem hordoz.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben n és t értéke az 1. igénypontban megadott;
R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (helyettesítő nélküli aril)-(1 -3 szénatomos alkil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1- 3 szénatomos alkil)-csoport;
HU 225 410 Β1
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport;
R4 jelentése benzotiazol-6-il-, benzofuran-5-il-, 1,4-benzodioxan-6-il-, 1,3-benzodioxol-5-il-, benzotiazol-5-il-, benzoxazol-5-il- vagy 2,3-dihidrobenzofuran5- il-csoport;
R5 jelentése adott esetben helyettesítő nélküli árucsoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben
R2 jelentése izobutil-, η-butil-, benzil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R3 jelentése propil-, izoamil-, izobutil-, butil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R4 jelentése benzotiazol-6-il-, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il-, 1,3-benzodioxol-5-il- vagy 1,4-benzodioxan6- il-csoport; és
R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletben
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R2 jelentése benzil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R3 jelentése propil-, izoamil-, izobutil- vagy butilcsoport;
R4 jelentése benzotiazol-6-il-, 1,3-benzodioxol-5-ilvagy 1,4-benzodioxan-6-il-csoport; és
R5 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy 2fenil-etil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, a képletben t értéke, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. vagy 5. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, a képletben t értéke, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,4-benzodioxan-6-il)-szulfonil]-aminoj-1(S)-(fenil-metil)-propilj2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(benzotiazol-6-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid;
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(1,3-benzodioxol-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)metil-3-(metil-szulfinil)-propánamid; és
N-[2(R)-hidroxi-3-[(2-metil-propil)-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-szulfonil]-amino]-1(S)-(fenil-metil)-propil]-2(S)-metil-3-(metil-szulfonil)-propánamid és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
8. Az 1. igénypont szerinti hatóanyagot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségének alkalmazása retrovlrusproteáz gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségének alkalmazása retrovírusfertőzés kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségének alkalmazása retrovírus replikációjának gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
12. Eljárás in vitro retrovirusreplikáció megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségének alkalmazása AIDS kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
HU9800294A 1995-03-10 1996-03-07 N-{2-hydroxy-3-[(sulfonyl- or sulfenylalkanoyl)-amino]-propyl}-(heterocondensed benzene)-sulfonamide derivatives, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the said compounds HU225410B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9800294A2 HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
HUP9800294A3 HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
HU225410B1 true HU225410B1 (en) 2006-11-28

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800294A HU225410B1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 N-{2-hydroxy-3-[(sulfonyl- or sulfenylalkanoyl)-amino]-propyl}-(heterocondensed benzene)-sulfonamide derivatives, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the said compounds

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (hu)
EP (2) EP1052250B1 (hu)
JP (2) JPH11503414A (hu)
KR (1) KR100460892B1 (hu)
CN (1) CN1244575C (hu)
AT (2) ATE201014T1 (hu)
AU (1) AU711098B2 (hu)
BR (1) BR9607450A (hu)
CA (1) CA2215066C (hu)
CZ (1) CZ297933B6 (hu)
DE (2) DE69632926T2 (hu)
DK (2) DK1052250T3 (hu)
EA (1) EA000533B1 (hu)
EE (1) EE04340B1 (hu)
ES (2) ES2226665T3 (hu)
GR (1) GR3036254T3 (hu)
HU (1) HU225410B1 (hu)
MX (1) MX9706947A (hu)
NO (1) NO310353B1 (hu)
NZ (1) NZ306026A (hu)
PL (1) PL186059B1 (hu)
PT (2) PT813519E (hu)
SI (1) SI0813519T1 (hu)
SK (1) SK282893B6 (hu)
UA (1) UA56129C2 (hu)
WO (1) WO1996028418A1 (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) * 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0861249A1 (en) * 1995-11-15 1998-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
EP2336134B1 (en) * 1998-06-23 2016-08-31 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Fitness assay and methods for reducing resistance of HIV to therapy
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
MXPA02003607A (es) * 1999-10-06 2003-07-28 Tibotec Pharm Ltd Hexahidrofuro '[2,3-bifuran-3 -h- 3-il-n- (3 '[(1,3-benzodioxil -5-ilsulfonil) (isobutil)amino]-1 -bencil-2-hidroxipropil] carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral.
DE60039533D1 (de) * 1999-12-23 2008-08-28 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
MXPA03007236A (es) * 2001-02-14 2003-12-04 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzotiazol sulfonamidas inhibidoras de proteasa de vih de amplio espectro.
BR0208796A (pt) 2001-04-09 2004-03-09 Tibotec Pharm Ltd Inibidores 2-(amino substituìdo)-benzoxazol sulfonamida hiv protease de amplo espectro
AR035970A1 (es) * 2001-05-11 2004-07-28 Tibotec Pharm Ltd 2-amino-benzoxazol sulfonamidas inhibidoras de amplio espectro de la hiv proteasa, composicion farmaceutica, metodo "in vitro" para inhibir la replicacion retroviral, y utilizacion de estos compuestos en la manufactura de medicamentos
PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2014-04-30 Tibotec Pharm Ltd Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
CA2485903C (en) * 2002-05-17 2011-08-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
CN1688586B (zh) 2002-08-14 2012-05-09 泰博特克药品有限公司 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
ATE433982T1 (de) 2003-12-23 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Verfahren zur herstellung von (1s,2r)-3-ää(4- aminophenyl)sulfonylü(isobutyl)aminoü-1-benzyl- - hydroxypropylcarbamidsäure-(3r,3as,6ar)- hexahydrofuroä2,3-büfuran-3-ylester
RS51073B (sr) 2003-12-23 2010-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
EP1732891A4 (en) 2004-03-11 2009-05-06 Sequoia Pharmaceuticals Inc RESISTANT PREVENTIVE INHIBITORS FOR RETROVIRAL PROTEASES
CN101674822A (zh) * 2006-08-18 2010-03-17 塞阔伊亚药品公司 抑制细胞色素p450的组合物和方法
CA2707161C (en) * 2007-11-28 2016-08-16 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6
WO2009105781A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting drug degradation
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
JP5781093B2 (ja) 2010-12-22 2015-09-16 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 新たな置換イソキノリン誘導体

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
WO1984003044A1 (en) * 1983-02-07 1984-08-16 Ferring Ab Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
ES2059296T3 (es) * 1990-11-19 1996-07-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
SK122397A3 (en) 1998-02-04
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
AU711098B2 (en) 1999-10-07
NZ306026A (en) 1999-01-28
CA2215066C (en) 2006-06-06
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
PT813519E (pt) 2001-10-31
UA56129C2 (uk) 2003-05-15
US5705500A (en) 1998-01-06
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
EE04340B1 (et) 2004-08-16
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
CN1183767A (zh) 1998-06-03
PT1052250E (pt) 2004-11-30
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
PL322169A1 (en) 1998-01-19
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
AU6695196A (en) 1996-10-02
NO974146L (no) 1997-11-07
CN1244575C (zh) 2006-03-08
BR9607450A (pt) 1998-06-30
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
EE9700199A (et) 1998-02-16
NO310353B1 (no) 2001-06-25
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
MX9706947A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225410B1 (en) N-{2-hydroxy-3-[(sulfonyl- or sulfenylalkanoyl)-amino]-propyl}-(heterocondensed benzene)-sulfonamide derivatives, their use for preparing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the said compounds
JP4091111B2 (ja) アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
RU2174519C2 (ru) Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
JP2007297400A (ja) 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CZ282597A3 (cs) Bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy
US6458785B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6380188B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20060264483A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6673822B2 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees