NO310353B1 - Sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylamino-sulfonamid retrovirale proteaseinhibitorer - Google Patents

Sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylamino-sulfonamid retrovirale proteaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO310353B1
NO310353B1 NO19974146A NO974146A NO310353B1 NO 310353 B1 NO310353 B1 NO 310353B1 NO 19974146 A NO19974146 A NO 19974146A NO 974146 A NO974146 A NO 974146A NO 310353 B1 NO310353 B1 NO 310353B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
mmol
solution
phenylmethyl
residue
Prior art date
Application number
NO19974146A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974146L (no
NO974146D0 (no
Inventor
Daniel P Getman
Gary A Decrescenzo
John N Freskos
Michael L Vazquez
James A Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
Joseph J Mcdonald
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO974146D0 publication Critical patent/NO974146D0/no
Publication of NO974146L publication Critical patent/NO974146L/no
Publication of NO310353B1 publication Critical patent/NO310353B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører retrovirale proteaseinhibitorer og, spesielt, nye forbindelser, sammensetning og fremgangsmåte for inhibering av retrovirale proteaser, så som human immunsvikt virus (HIV) protease. Oppfinnelsen vedrører spesielt sulfonylalkano-ylaminohydroksyetylaminsulfonamidprotease inhibitor forbindelser, sammensetning og fremgangsmåte for inhibering av retrovirale proteaser, profylaktisk forhindring av retroviral infeksjon eller spredning av et retrovirus, og behandling av en retroviral infeksjon, for eksempel en HIV infeksjon. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å fremstille slike forbindelser samt mellomprodukter som er nyttige i slike fremgangsmåter.
I løpet av replikasjonssyklusen til retroviruser blir gag og gag-pol entranskripsjonspro-duktene translatert som proteiner. Disse proteinene blir deretter prosessert av en viralt kodet protease (eller proteinase) for å tilveiebringe virale enzymer og strukturelle proteiner av viruskjernen. Vanligvis blir gag forløperproteiner prosessert til kjerneproteiner og pol forløperproteiner blir prosessert til virale enzymer, for eksempel, revers transkriptase og retroviral protease.
Det er vist at korrekt prosessering av forløperproteinene ved retroviral protease er nød-vendig for oppstilling av infeksiøse vironer. For eksempel er det blitt vist at rammeskift-mutasjoner i proteaseregionen til pol genet av HIV forhindrer prosessering av gag forlø-perproteinet. Det er også blitt vist gjennom sete-rettet mutagenese av et asparaginsyrere-sidie i HIV protease aktivt sete at prosessering av gag forløperproteinet blir forhindret. Forsøk er dermed blitt gjort for å inhibere viral replikasjon ved å inhibere virkningen av retrovirale proteaser.
Retroviral proteaseinhibisjon innbefatter vanligvis en overgangs-fase etterligning hvorved den retrovirale proteasen blir eksponert for en etterlignende forbindelse som bindes (vanligvis på en reversibel måte) til enzymet i konkurranse med gag og gag-pol proteinene for derved å inhibere den spesifikke prosesseringen av de strukturelle proteinene og frigjø-ring av selve retrovirale protease. På denne måten kan retrovirale replikasjonsproteaser bli effektivt inhibert.
Flere klasser av forbindelser er blitt foreslått, spesielt for inhibisjon av proteaser, så som for inhibisjon av HIV protease. WO 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379, WO 94/04493, WO 94/10136 og WO 94/14793 (hver er innkorporert heri som referanse) for eksempel beskrive sulfonylalkanoylaminohydroksyetylamin, sulfonylalkanoylaminohyd-roksyetylurea, sulfonylalkanoylaminohydroksyetylsulfonamid og sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylaminosulfonamid isosterer inneholdende retrovirale proteaseinhibitorer. Andre slike forbindelser inkluderer hydroksyetylaminisosterer og reduserte amidisosterer. Se for eksempel EP 0 346 847; EP 0 342,541; Roberts et al, "Rational Design of Pep-tide-Based Proteinase Inhibitors, "Science, 248, 358 (1990); og Ericksom et al, "Design Activity, and 2 .8Å Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to FflV-1 Pr otease," Science, 249, 527 (1990). US 5.157.041, WO 94/0449l,WO94/04492, WO 94/05639 og US-PS 08/294,468, inngitt august 23, 1994, (hver er i sin helhet innkorporert heri som referanse) for eksempel beskriver hydroksyetylamin, hydroksyetylurea eller hydroksyetylsulfonamid isosterer inneholdende retrovirale proteaseinhibitorer.
Flere klasser av forbindelser er kjent for å være nyttige som inhibitorer av det proteoly-tiske enzymrenin. Se for eksempel U.S. nr. 4.599.198; U.K. 2.184.730; G.B. 2.209.752; EP 0 264 795; G.B. 2.200.115 og U.S. SIRH725. Av disse G.B. 2.200.115; GB 2.209.752; EP 0 264,795, U.S. SIR H725 og U.S. 4.599.198 beskriver urea-inneholdende hydroksyetylaminrenininhibitorer. EP 468 641 beskriver renininhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av inhibitorer, som innbefatter sulfonamid-inneholdende hydroksyetylaminforbindelser, så som 3-(t-butoksykarbonyl)amino-cykloheksyl-l-(fenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. G.B. 2.200.115 beskriver også sulfamoyl-inneholdende hydroksyetylaminrenininhibitorer og EP 0264 795 beskriver visse sulfonamid-inneholdende hydroksyetylaminrenininhibitorer. Det er derimot kjent at, til tross for at renin og HIV proteaser begge er klassifisert som aspartylproteaser, er forbindelser som er effektive renininhibitorer generelt ikke antatt for å være effektive HIV proteaseinhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører selekterte retrovirale proteaseinhibitorforbindelser, analoger og farmasøytiske akseptable salter, estere og promedikamenter derav.
Forbindelsene er kjennetegnet som sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylamin-sulfonamid-inhibitor forbindelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer fordelaktige retrovirale proteaser, så som human immunsviktvirus (HIV) protease. Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også farmasøytiske sammensetninger og anvendelse av disse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en retroviral proteaseinhiberende forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk akseptablet salt, promedikament eller ester derav, hvori n og t hver uavhengig betyr 0, 1 eller 2;
R<1> betyr alkyl med 1-5 karbonatomer;
R<2> betyr fenylalkyl med 1-3 alkyl karbonatomer;
R<3> betyr en rester av alkylrest med 1-5 karbonatomer;
R<4> betyr en rest med formelen
eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-Gt-alkoksy eller amino, hvor A og B hver uavhengig betyr 0 eller S; R6 betyr hydrogen, R<7> betyr hydrogen eller en rest med formelen hvor Z betyr S eller NH; og R<9> betyr H, NH2 eller en rest med formelen
hvor Y betyr O; og X betyr O;
R<20> betyr alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller alkoksykarbonylalkyl med 1-5 alkylkarbonatomer; og
R<5> betyr en alkylrest med 1-5 karbonatomer.
En familie av forbindelser som er av spesiell interesse innenfor formel I av forbindelser omfattet av formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, hvori t, R<1>, R 2, R , R<4> og R<5> er som definert ovenfor. En familie forbindelser av ytterligere interesse innenfor formel II er forbindelser omfattet av formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, hvor t R 1 , R 2 , R og R <4>er som definert ovenfor.
En familie av forbindelser innenfor formel III kan bestå av forbindelser eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, hvor t betyr 2;
R betyr metyl eller etylrester;
2
R betyr en benzyl, 4-fluorfenylmetyl eller cykloheksylmetylrester;
R<3> betyr propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentylmetyl eller cykloheksylmetylrester; og
R4 betyr 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, l,3-benzodioksol-5-yl, 2-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-yl, benzotiazol-6-yl, 2,2-dideutero-l,3-benzodioksol-5-yl, 2,2-difluor-l,3-benzodioksol-5-yl eller l,4-benzodioksan-6-yl rester; og
R5 betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl eller 2-fenyletylrester.
Forbindelser av interesse innbefatter følgende: N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,4-benzodioksan-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl] -2 S -metyl-3 -(metylsulfonyl)propanamid; N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(benzotiazol-6-yl) sulfonyl]amino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid;
N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(benzotiazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; og
N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid;
Betegenelsen "alkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende fortrinnsvis fra 1 til 8 karbonatomer, mere foretrukket fra 1 til 5 karbonatomer, mest foretrukket 1 til 3 karbonatomer. Eksempler på slike rester innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, heksyl, oktyl og lignende. Betegnelsen "hydroksyalkyl", alene eller i kombinasjon betyr en alkylrest som definert ovenfor hvor minst en hydrogenrest er erstattet med en hydroksylrest, fortrinnsvis 1-3 hydrogenrester er erstattet av hydroksylrester, mere foretrukket blir 1-2 hydrogenrester erstattet av hydroksylrester, og mest foretrukket blir en hydrogenrest erstattet av en hydroksylrest. Betegnelsen "alkenyl", alene eller i kombinasjon, betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest som har en eller flere dobbeltbindinger og som fortrinnsvis inneholder fra 2 til 8 karbonatomer, mere foretrukket er fra 2 til 5 karbonatomer, mest foretrukket fra 2 til 3 karbonatomer. Eksempler på egnede alkenylrester innbefatter etenyl, propenyl, 2-metylpropenyl, 1,4-butadienyl og lignende. Betegnelsen "alkynyl", alene eller i kombinasjon, betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest som har en eller flere trippelbindinger og som inneholder fortrinnsvis fra 2 til 8 karbonatomer, mere foretrukket fra 2 til 5 karbonatomer, mest foretrukket fra 2 til 3 karbonatomer. Eksempler på alkynylrester innbefatter etenyl, propynyl (propargyl), butynyl og lignende. Betegnelsen "alkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkyleterrest hvor betegnelsen alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkyleterrester innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy og lignende. Betegnelsen "cykloalkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en mettet eller delvis mettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk alkylrest hvori hver cyklisk del kan inneholde fortrinnsvis fra 3 til 8 karbonringledd, eller fra 3 til 7 karbonatom ringledd eller fra 5 til 6 karbonatomringledd, og som eventuelt kan være et benzokondensert ringsystem som er eventuelt substituert som definert heri med hensyn på definisjonen til aryl. Eksempler på slike cykloalkylrester innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, adamantyl og lignende. "Bicyklisk" og "tricyklisk" som anvendt heri skal innbefatte både kondenserte ringsystemer, så som naftyl og 15-karbolinyl, og substituerte ringsystemer, så som bifenyl, fenylpyridyl, naftyl og difenylpiperazinyl. Betegnelsen "cykloalkylalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor som er substituert med en cykloalkylrest som definert ovenfor. Eksempler på slike cykloalkylalkylrester innbefatter cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 1-cyklopentyletyl, 1-cykoheksyletyl, 2-cyklopentyletyl, 2-cyklo-heksyletyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cykloheksylbutyl og lignende. Betegnelsen "benzo", alene eller i kombinasjon, betyr den divalente resten CgH4= avledet fra benzen. Betegnelsen "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr en fenyl eller naftylrest som er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy, amino, nitro, cyano, haloalkyl, karboksy, alkoksykarbonyl, cykloalkyl, heterocyklo, alkanoylamino, amido, amidino, alkoksykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, aralkoksykarbonylamino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl og lignende. Eksempler på arylrester er fenyl, p-tolyl, 4-met-oksyfenyl, 4-(tert-butoksy)fenyl, 3-metyl-4-metoksyfenyl, 4-CF3-fenyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-metyl-3-acetamidofenyl, 2-metyl-3-aminofenyl, 3-metyl-4-aminofenyl, 2-amino-3-metylfenyl, 2,4-dimetyl-3-aminofenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-metyl-4-aminofenyl, 2-amino-3-metylfenyl, 2,4-dimetyl-3-aminofenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-metyl-4-hydroksyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-naftyl, 3-amino-l-naftyl, 2-metyl-3-amino-1 -naftyl, 6-amino-2-naftyl, 4,6-dimetoksy-2-naftyl, piperazinylfenyl og lignende. Betegnelsen "aralkyl" og "aralkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkyl eller alkoksyrest som definert ovenfor hvor minst et hydrogenatom er erstattet av en arylrest som definert ovenfor, så som bensyl, benzyloksy, 2-fenyletyl, dibenzylmetyl, hydroksyfenylmetyl, metylfenylmetyl, difenylmetyl, difenyl-metoksy, 4-metoksyfenylmetoksy og lignende. Betegnelsen "aralkoksykarbonyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rest med formelen aralkyl-O-C(O)- hvor betegnelsen "aralkyl" har betydningen angitt ovenfor. Eksempler på en aralkoksykarbonylrest er benzyloksykarbonyl og 4-metoksyfenylmetoksykarbonyl. Betegnelsen "aryloksy" betyr en rest med formelen aryl-O- hvor betegnelsen aryl har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "alkanyl", alene eller i kombinasjon, betyr en acylrest avledet fra en alkankarboksylsyre, og eksempler innbefatter acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl og lignende. Betegnelsen "cykloalkylkarbonyl" betyr en acylrest med formelen cykloalkyl-C(O)- hvor betegnelsen "cykloalkyl" har betydningen angitt ovenfor, så som cyklopropylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, adamantylkarbonyl, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, l-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftoyl og lignende. Betegnelsen "aralkanoyl" betyr en acylrest avledet fra en aryl-substituert alkankarboksylsyre så som fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-klorhydrocinnamoyl, 4-aminohydrocinnamoyl, 4-metoksyhydrocinnamoyl og lignende. Betegnelsen "aroyl" betyr en acylrest avledet fra en arylkarboksylsyre, "aryl" har betydningen angitt ovenfor. Eksempler på slike aroylrester innbefatter substituert og usubsti-tuert benzoyl eller naftoyl så som benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-karboksybenzoyl, 4-(benzyloksykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboksy-2-naftoyl, 6-(benzyloksykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloksy-2-naftoyl, 3-hydroksy-2-naftoyl, 3-(benzyloksyformamido)-2-naftoyl og lignende. Betegnelsen "heterocyklo", alene eller i kombinasjon, betyr en mettet eller delvis umettet monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk heterocykelrest inneholdende minst en, fortrinnsvis 1 til 4, mere foretrukket 1 til 2, nitrogen, oksygen eller svovelatomringledd, og som har fortrinnsvis 3 til 8 ringledd i hver ring, mere foretrukket 3 til 7 ringledd i hver ring og mest foretrukket 5 til 6 ringledd i hver ring. "Heterocyklo" skal innbefatte sulfoner, sulfoksider, N-oksider av tertiære nitrogenringledd og karbok-sykliske kondenserte og benzokondenserte ringsystemer. Slike heterocyklorester kan eventuelt bli substituert på minst 1, fortrinnsvis 1 til 4, mere foretrukket 1 til 2, karbonatomer med halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, okso, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, amidino, N-alkylamidino, alkoksykarbonylamino, alkylsulfonylamino og lignende, og/eller på et sekundært nitrogenatom (dvs. -NH-) med hydroksy, alkyl, aralkoksykarbonyl, alkanoyl, heteroaralkyl, fenyl eller fenylalkyl, og/eller på et tertiært nitrogenatom
(dvs. =N-) med oksido. "Heterocykloalkyl" betyr en alkylrest som definert ovenfor hvor minst et hydrogenatom er erstattet med en heterocyklorest som definert ovenfor, så som pyrrolidinylmetyl, tetrahydrotienylmetyl, pyridylmetyl og lignende. Betegnelsen "heteroaryl", alene eller i kombinasjon, betyr en aromatisk heterocyklorest som definert ovenfor, som er eventuelt substituert som definert ovenfor med hensyn på definisjonene av aryl og
heterocyklo. Eksempler på slike heterocyklo og heteroarylgrupper er pyrrolidinyl, piperi-dinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, (for eksempel imidazol 4-yl, l-benzyloksykarbonylimidazol-4-yl, osv.), pyrazolyl, pyridyl, (for eksempel 2-(l-piperidinyl)pyridyl og 2-(4-benzylpiperazin-l-yl-l-pyridinyl, osv ), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, tetrahydrotienyl og dets sulfoksid og sulfonderivater, triazo-lyl, oksazolyl, tiazolyl, indolyl (for eksempel 2-indolyl, osv ), quinolinyl, (for eksempel 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, l-oksido-2-quinolinyl, osv ), isoquinolinyl (for eksempel 1-isoquinolinyl, 3-isoquinolinyl, osv ), tetrahydroquinolinyl (for eksempel 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolyl, osv). , 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl (for eksempel 1,2,3,4-tetrahydro-l-okso-isoquinolinyl, osv ), quinoxalinyl, B-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, 1-, 2-, 4-eller 5-benzimidazolyl, metylendioksyfen-4-yl, metylendioksyfen-5-yl, etylendioksyfenyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoksazolyl, tiofenyl og lignende. Betegnelsen "heteroaralkyl", alene eller i kombinasjon, betyr en alkylrest som definert ovenfor hvor minst et hydrogenatom erstattet med en heteroarylrest som definert ovenfor, så som benzofurylmetyl, 3-furylpropyl, quinolinylmetyl, 2-tienyletyl, pyridylmetyl, 2-pyrrolylpropyl, 1-imidazolyletyl og lignende. Betegnelsen "cykloalkyl-alkoksykarbonyl" betyr en acylgruppe avledet fra en cykloalkylalkosykarboksylsyre med formelen cykloalkylalkyl-O-COOH hvori cykloalkylalkyl har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "aryloksyalkanoyl" betyr en acylrest med formelen aryl-O-alkanoyl hvor aryl og alkanoyl har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "heterocykloalkoksykarbonyl" betyr en acylgruppe avledet fra heterocykloalkyl-O-COOH hvor heterocykloalkyl er som definert ovenfor. Betegnelsen heterocykloalkoksykarbonyl" er en acylrest avledet fra en heterocykloalkylkarboksylsyre hvor heterocyklo har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "heterocykloalkoksykarbonyl" betyr en acylrest avledet fra en heterocykloalkyl-O-COOH hvor heterocyklo har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "heteroaryloksy-karbonyl" betyr en acylrest avledet fra en karboksylsyre representert ved heteroaryl-O-COOH hvor heteroaryl har betydningen angitt ovenfor. Betegnelsen "aminokarbonyl" alene eller i kombinasjon, betyr en aminosubstituert karbonyl (karbamoyl) gruppe hvor aminogruppen kan være en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe inneholdende substituenter valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylrester og lignende. Betegnelsen "aminoalkanoyl" betyr en acylgruppe avledet fra en amino-substituert alkyl-karboksylsyre hvor aminogruppen kan være en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe inneholdende substituenter valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkylrester og lignende. Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller iod. Betegnelsen "haloalkyl" betyr en alkylrest som har betydningen angitt ovenfor hvori en eller flere hydrogener er erstattet med et halogen. Eksempler på slike haloalkylrester innbefatter klormetyl, 1 -brometyl, fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 1,1,1 -trifluoretyl og lignende. Betegnelsen "avspaltbar gruppe" (L eller W) refererer generelt til grupper som lett kan erstattes av en nukleofil, så som et amin, en tiol eller en alkohol nukleofil. Slike avspaltbare grupper er velkjente innenfor fagområdet. Eksempler på slike avspaltbare grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksybenzotriazol, halider, triflater, tosylater og lignende. Foretrukne avspaltbare grupper er indikert heri hvor det er hensiktsmessig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en sammensetning kjennetegnet ved at den har forbindelsen i formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre omfatter oppfinnelsen en anvendelse av sammensetningen for fremstilling av et medikament for å inhibere en retroviral protease, behandle en retroviral infeksjon, forhindre replikasjon av et retrovirus, behandle AIDS og forhindre replikasjon av et retrovirus in vitro.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I er angitt nedenfor. Det er å bemerke at den generelle prosedyren er vist i det den vedrører fremstilling av forbindelser som har den spesifiserte stereokjemien, for eksempel, hvori den absolutte stereokjemien rundt hydroksylgruppen er betegnet som (R). Slike prosedyrer kan derimot generelt anvendes på forbindelser med motsatt konfigurasjon, for eksempel hvor stereokjemien rundt hydroksylgruppen er (S). I tillegg kan forbindelsene med (R) stereokjemi bli anvendt for å produsere forbindelser med (S) stereokjemi. For eksempel kan en forbindelse som har (R) stereokjemi bli omdannet til (S) stereokjemi ved anvendelse av velkjente metoder.
Fremstilling av forbindelser med formel I
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel I ovenfor kan bli fremstilt ved anvendelse av følgende generelle prosedyrer som skjematisk vist i skjema I og II.
a) avspaltning; X = Cl eller Br.
a) beskyttelse; b) selektiv avspaltning, c)AcS(CH2)nCH(R<1>)C02H kobling; d) hydrolyse, R^L erstatning, oksidasjon; e) avspaltning, R^SC^X kobling (X = Cl eller
Br).
Et N-beskyttet klorketonderivat av en aminosyre med formelen:
hvor P betyr en aminobeskyttelsesgruppe, og R^ er som definert ovenfor, blir redusert til tilsvarende alkohol ved anvendelse av et hensiktsmessig reduksjonsmiddel. Egnede ami-nobeskyttelsesgrupper er velkjente innenfor fagområdet og innbefatter karbobenzoksy, t-butoksykarbonyl og lignende. En foretrukket aminobeskyttelsesgruppe er karbobenzoksy. Et foretrukket N-beskyttet klorketon er N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalaninklormetylketon. Et foretrukket reduksjonsmiddel er natriumborhydrid. Reduksjonsreaksjonen blir utført ved en temperatur på fra -10°C til omtrent 25°C, fortrinnsvis ved omtrent 0°C, i et egnet oppløsningsmiddelsystem så som for eksempel tetrahydrofuran, og lignende.
N-beskyttede klorketoner er kommersielt tilgjengelige, for eksempel så som fra Bachem, Inc., Torrance, California. Alternativt kan klorketonene bli fremstilt ved fremgangsmåten angitt i S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), og deretter bli N-beskyttet ved anvendelse av prosedyrer som er velkjente innenfor fagområdet.
Haloalkoholen kan bli anvendt direkte, som beskrevet nedenfor, eller fortrinnsvis, blir omsatt, fortrinnsvis ved romtemperatur, med en egnet base i et egnet oppløsningsmiddel-system for å produsere et N-beskyttet aminoepoksid med formelen:
hvor P og R<2> er som definert ovenfor. Egnede oppløsningsmiddelsystemer for fremstilling av aminoepoksid innbefatter etanol, metanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan og lignende inkludert blandinger derav. Egnede baser for produsering av epoksider fra redusert klorketon innbefatter kaliumhydroksid, natriumhydroksid, kalium t-butoksid, DBU og lignende. En foretrukket base er kaliumhydroksid. Alternativt kan et beskyttet aminoepoksid bli fremstilt, så som i inngitte PCT patentsøk-nad serie nr. PCT/US93/04804 (WO 93/23388) og PCT/US94/12201, og US Patent Application Attorney Docket No. C-2860, som hver er innkorporert heri som referanse) som beskriver fremgangsmåter for fremstilling av chiralt epoksid, chiralt cyanohydrin, chiralt amin og andre chirale mellomprodukter nyttige for fremstilling av retrovirale proteaseinhibitorer, begynnende med en DL-, D- eller L-aminosyre som blir omsatt med en egnet amino-beskyttende gruppe i et egnet oppløsningsmiddel for å produsere en amino-beskyttet aminosyreester. For å illustrere dette vil en beskyttet L-aminosyre med følgen-de formel bli anvendt for å fremstille inhibitorene ifølge oppfinnelsen:
hvor P-* betyr karboksyl-beskyttende gruppe, for eksempel metyl, etyl, benzyl, tertiær butyl, 4-metoksyfenylmetyl og lignende; R^ er som definert ovenfor; og P<*> og P^ og P' blir uavhengig valgt fra aminbeskyttelsesgrupper, inkludert, men ikke begrenset til, aralkyl, substituert aralkyl, cykloalkenylalkyl og substituert cykloalkenylalkyl, allyl, substituert allyl, acyl, alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl og silyl. Eksempler på aralkyl innbefatter, men er ikke begrenset til benzyl, ortho-metylbenzyl, trityl og benzhydryl, som kan eventuelt bli substituert med halogen, alkyl med C^-Cg» alkoksy, hydroksy, nitro, alky-len, amino, alkylamino, acylamino og acyl, eller salter derav, så som fosfonium og am-moniumsalter. Eksempler på arylgrupper innbefatter fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9-fenylfluorenyl) og fenantrenyl, cykloalkenylalkyl eller substituert cykloalky-lenylalkyl rester inneholdende cykloalkyler med Cg-Cio- Egnede acylgrupper innbefatter karbobenzoksy, t-butoksykarbonyl, iso-butoksykarbonyl, benzoyl, substituert benzoyl,
butyryl, acetyl, tri-fluoracetyl, tri-kloracetyl, ftaloyl og lignende. Det er foretrukket at pl og P^ blir uavhengig valgt fra aralkyl og substituert aralkyl. Det er mere foretrukket at hver av pl og P^ er benzyl.
I tillegg kan pl og/eller P^ og eller P' beskyttelsesgruppene danne en heterocyklisk ring med nitrogenet som de er koblet til, for eksempel, l,2-bis(metylen)benzen, ftalimidyl, succinimidyl, maleimidyl og lignende og hvor disse heterocykliske gruppene kan videre innbefatte kobling av aryl og cykloalkylringer. I tillegg kan de heterocykliske gruppene bli mono-, di- eller tri-substituert, for eksempel nitroftalimidyl. Betegnelsen silyl refererer til et silisiumatom eventuelt substituert med med en eller flere alkyl, aryl og aralkylgrup-per.
Egnende silylbeskyttelsesgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, trimetylsilyl, trie-tylsilyl, tri-isopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, dimetylfenylsilyl, l,2-bis(dimetylsilyl)-benzen, l,2-bis(dimetylsilyl)etan og difenylmetylsilyl. Silylering av aminfunksjonene for å tilveiebringe mono- eller bis-disilylamin kan tilveiebringe derivater av aminoalkohol, aminosyre, amino syr eestere og amino syreamidet. Når det gjelder aminosyrer, aminosyreestere og aminosyreamider tilveiebringer reduksjon av karbonylfunksjonen nød-vendig mono- eller bis-silylaminoalkohol. Silylering av aminoalkohol kan føre til N,N,0-tri-silylderivatet. Fjerning av silylflmksjonen fra silyleterfunksjonen blir lett oppnådd ved behandling med for eksempel et metallhydroksid eller ammoniumfluoridreagens, enten som et diskret reaksjonstrinn eller in situ i løpet av preparering av aminoaldehydreagen-set. Egnede silyleringsmidler utgjør for eksempel trimetylsilylklorid, tert-buty-dimetyl-silylklorid, fenyldimetylsilylklorid, difenylmetylsilylklorid eller deres kombinasjonspro-dukter med imidazol eller DMF. Fremgangsmåte for silylering av aminer og fjerning av silylbeskyttelsesgrupper er velkjent for fagfolk innenfor dette fagområdet. Fremgangsmåte for fremstilling av disse aminderivatene fra tilsvarende aminosyrer, aminosyreamider eller aminosyreestere er velkjent for fagfolk innenfor området organisk kjemi, inkludert aminosyre/aminosyreester eller aminoalkoholkjemi.
Amino-beskyttende L-aminosyreester blir deretter redusert, til tilsvarende alkohol. For eksempel kan den amino-beskyttede L-aminosyreesteren bli redusert med diisobutylaluminiumhydrid ved -78°C i et egnet oppløsningsmiddel så som toluen. Foretrukne reduk-sjonsmidler innbefatter litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, natriumborhydrid, boran, litium tri-ter-butoksyaluminiumhydrid, boran/THF kompleks. Det er mest foretrukket at reduksjonsmiddelet er diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) i toluen. Den resulterende alkoholen blir deretter omdannet, for eksempel, ved en Swern oksidasjon til det tilsvarende aldehyd med formel:
hvor pl, <p2> og R.<2> er som definert ovenfor. En diklormetanoppløsning av alkohol blir dermed tilsatt til en avkjølt (-75 til -68°C) oppløsning av oksalylklorid i diklormetan og DMSO i diklormetan og omrørt i 35 minutter.
Akseptable oksideringsreagenser innbefatter for eksempel svoveltrioksid-pyridinkom-pleks og DMSO, oksalylklorid og DMSO, acetylklorid eller anhydrid og DMSO, trifluor-acetylklorid eller anhydrid og DMSO, metansulfonylklorid og DMSO eller tetrahydro-tiafen-S-oksid, toluensulfonylbromid og DMSO, trifluormetansulfonylanhydrid (triflisk anhydrid) og DMSO, fosforholdig pentaklorid og DMSO, dimetylfosforylklorid og DMSO og isobutylklorformat og DMSO. Oksidasjonsbetingelsene rapportert av Reetz et al. [Angew Chem., 99, s. 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26 s. 1141, 1987) anvendte oksalylklorid og DMSO ved -78°C.
Den foretrukne oksidasjonsmetoden beskrevet i denne oppfinnelsen er svoveltiroksidpy-ridin kompleks, trietylamin og DMSO ved romtemperatur. Dette systemet tilveiebringer gode utbytter av ønsket chiral beskyttet aminoaldehyd som kan anvendes uten behovet for rensing, dvs. behovet for å rense kilogram av mellomproduktet ved kromatografi blir eliminert og drift i stor skala blir mindre farlig. Reaksjon ved romtemperatur eliminerer også behovet for anvendelse av lav temperaturreaktor som gjør prosessen mere egnet for kommersiell produksjon.
Reaksjonen kan bli utført under en inert atmosfære så som nitrogen eller argon, eller normal luft eller tørr luft, under atmosfærisk trykk eller i en forseglet reaksjonsbeholder under positivt trykk. Det er foretrukket i en nitrogenatmosfære. Alternative aminbaser innbefatter for eksempel tri-butylamin, tri-isopropylamin, N-metylpiperidinm N-metylmorfolin, azabicyklononan, diisopropyletylamin, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, N,N-dime-tylaminopyridin eller blandinger av disse basene. Trietylamin er en foretrukket base. Al-ternativer til ren DMSO som oppløsningsmiddel innbefatter blandinger av DMSO med ikke-protiske eller halogenerte oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, etylacetat, toluen, xylen, diklormetan, etylendiklorid og lignende. Dipolare aprotiske ko-oppløs-ningsmidler innbefatter acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetamid, tetra-metylurea og dets cykliske analog, N-metylpyrrolidon, sulfolan og lignende. Istedenfor N,N-dibenzylfenylalaninol som aldehydforløper kan fenylalaninolderivatene diskutert ovenfor bli anvendt for å tilveiebringe tilsvarende N-monosubstituerte (enten pl eller P^ = H) eller N,N-disubstituert aldehyd.
I tillegg kan hydridreduksjon av et amid eller et esterderivat av tilsvarende benzyl (eller annen egnet beskyttelsesgruppe) nitrogen beskyttede fenylalanin, substituert fenylalanin eller cykloalkylanalog av fenylalaninderivater bli utført for å tilveiebringe aldehyder. Hyd-ridoverføring er en ytterligere metode for aldehydsyntese under betingelser hvor aldehyd-kondensasjoner blir unngått, jfr. Oppenauer oksidasjon.
Aldehyder ifølge denne fremgangsmåten kan også bli fremstilt ved fremgangsmåte for redusering av beskyttet fenylalanin og fenylalaninanaloger eller deres amid eller esterde-rivater ved for eksempel natriumamalgam med HC1 i etanol eller litium eller natrium eller kalium eller kalsium i ammoniakk. Reaksjonstemperaturen kan være fra omtrent -20°C til omtrent 45°C, og fortrinnsvis fra omtrent 5°C til omtrent 25°C. To ytterligere fremgangsmåter for oppnåelse av nitrogenbeskyttet aldehyd innbefatter oksidering av tilsvarende alkohol med blekemiddel i nærvær av en katalytisk mengde 2,2,6,6-tetrametyl-l-pyridyl-oksy fri rest. I en andre fremgangsmåte blir oksidasjon av alkohol til aldehyd oppnådd ved en katalytisk mengde tetrapropylammoniumperruthenat i nærvær av N-metylmorfolin-N-oksid.
Alternativt kan et syrekloridderivat av en beskyttet fenylalanin eller fenylalaninderivat som beskrevet ovenfor bli redusert med hydrogen og en katalysator som Pd på barium-karbonat eller bariumsulfat, med eller uten et ytterligere katalysatormoderende middel så som svovel eller en tiol (Rosenmund reduksjon).
Aldehydet som er et resultat av Swern oksidasjonen blir deretter omsatt med et halome-tyllitiumreagens, i det reagenset blir dannet in situ ved omsetning av en alkyllitium eller aryllitiumforbindelse med et dihalometan representert ved formelen X^CI^X^ hvor X^ og X<2> uavhengig representerer I, Br eller Cl. For eksempel blir en oppløsning av aldehyd og kloriodmetan i THF avkjølt til -78°C og en oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsatt. Det resulterende produktet er en blanding av diastereomerer av tilsvarende amino-beskyttede epoksider med formlene:
Diastereomerer kan bli separert for eksempel ved kromatografi eller alternativt når reagert i påfølgende trinn kan de diastereomeriske produktene bli separert. En D-aminosyre kan bli anvendt i stedenfor L-aminosyre for å fremstille forbindelser som har en (S) stereokjemi ved karbon bundet til R<2>.
Tilsetning av klormetyllitium eller brommetyllitium til et chiralt aminoaldehyd er meget diastereoselektivt. Klormetyllitium eller brommetyllitium blir fortrinnsvis dannet in situ fra omsetning av dihalometan og n-butullitium. Akseptable metylenerende halometaner innbefatter kloriodmetan, bromklormetan, dibrommetan, diiodmetan, bromfluormetan og lignende. Sulfonatesteren til addesjonsproduktet av for eksempel hydrogenbromid til formaldehyd er også et metyleneringsmiddel. Tetrahydrofuran er foretrukket oppløs-ningsmiddel, men alternative oppløsningsmidler så som toluen, dimetoksyetan, etylendiklorid, metylenklorid kan bli anvendt som rene oppløsningsmidler eller som en blanding. Dipolare aprotiske oppløsningsmidler så som acetonitril, DMF, N-metylpyrrolidon er nyttige som oppløsningsmidler eller som en del av en oppløsningsmiddelblanding. Reaksjonen kan bli utført under en inert atmosfære så som nitrogen eller argon. For n-butyllitium kan bli erstattet med andre organometalliske reagenser så som metyllitium, tert-butyllitium, sec-butyllitium, fenyllitium, fenylnatrium og lignende. Reaksjonen kan bli utført ved temperaturer mellom omtrent -80°C til 0°C, men foretrukket er mellom omtrent -80°C til -20°C. De mest foretrukne reaksjonstemperaturene er mellom -40°C til -15°C. Reagensene kan bli tilsatt enkeltvis, men multiple tilsetninger er foretrukket i visse tilfeller. Foretrukket trykk til reaksjonen er atmosfærisk, men et positivt trykk er verdi-fullt under visse betingelser så som ved høy luftfuktighet.
Alternative fremgangsmåter for omdanning til epoksider ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter substitusjon av andre ladede metyleneringsforløperarter etterfulgt av deres behandling med baser for å danne analogt anion. Eksempler på disse artene innbefatter trimetylsulfoksonium tosylat eller triflat, tetrametylammoniumhalid, metyldifenylsulfoni-umhalid hvor halidet er klorid, brom eller iod.
Omdanningen av aldehyder ifølge oppfinnelsen til deres epoksidderivat kan også bli ut-ført i flere trinn. For eksempel kan tilsetning av et anion av tioanisol fremstilt fra for eksempel et butyl eller aryllitiumreagens, til beskyttet aminoaldehyd, oksidasjon av resulterende beskyttet aminosulifdalkohol med velkjente oksideringsmidler så som hydrogenperoksid, tert-butyl hypokloritt, blekemiddel eller natriumperiodat for å tilveiebringe et sulfoksid. Alkylering av sulfoksidet med for eksempel metyliodid eller bromid, metyltosy-lat, metylmesylat, metyltriflat, etylbromid, isopropylbromid, benzylklorid eller lignende, i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Alternativt kan beskyttet amino sulifdalkohol bli alkylert med for eksempel alkyleringsmidlene angitt ovenfor for å tilveiebringe et sul-foniumsalt som deretter blir omdannet til gjeldende epoksider med tertamin eller mineral-baser.
De ønskede epoksidene som blir dannet ved anvendelse av de mest foretrukne betingel-sene, diastereoselektivt i forholdsmengder på minst omtrent 85:15 forhold (S:R). Produktet kan bli renset ved kromatografi for å tilveiebringe diastereomerisk og entantiome-risk rent produkt, men blir mere hensiktsmessig anvendt direkte uten rensing for å prepa-rere retrovirale proteaseinhibitorer. Foregående fremgangsmåte kan anvendes på blandinger av optiske isomerer som oppløste forbindelser. Dersom en bestemt optisk isomer er ønskelig kan den bli valgt utifrå valget av utgangsmaterialet, for eksempel L-fenylalanin, D-fenylalanin, L-fenylalaninol, D-fenylalaninol, D-heksahydrofenylalanionol og lignende, eller så kan oppløsningen oppstå ved mellomliggende eller ved sluttrinnene. Chirale hjel-pestoffer så som en eller to ekvivalenter av kamfersulfonsyre, sitronsyre, kamfersyre, 2-metoksyfenyleddiksyre og lignende kan bli anvendt for å danne salter, estere eller amider av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse forbindelsene eller derivatene kan bli krystallisert eller separert kromatografisk ved anvendelse av enten en chiral eller achiral kolonne som er velkjent for fagfolk innenfor dette området.
Aminoepoksid blir deretter omsatt, i et egnet oppløsningsmiddelsystem, med en lik
mengde, eller fortrinnsvis et overskudd av, ønsket amin med formelen R^NH^, hvor R-* er hydrogen eller er som definert ovenfor. Reaksjonen kan bli utført over et stort tempe-raturområde, for eksempel fra omtrent 10°C til omtrent 100°C, men blir fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, utført ved en temperatur hvorved oppløsningsmiddelet begynner å tilbakeløpe. Egnede oppløsningsmiddelsystemer innbefatter protiske, ikke-protiske og dipolare aprotiske organiske oppløsningsmidler så som for eksempel de hvori oppløs-ningsmiddelet er en alkohol, så som metanol, etanol, isopropanol og lignende, etere så som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, og toluen, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid, og blandinger derav. Et foretrukket oppløsningsmiddel er isopropanol. Det resulterende produktet er et 3-(N-beskyttet amino)-3-(R<2>)-l-(NHR<3>)-propan-2-ol derivat (nedenfor referert til som en aminoalkohol) kan bli representert ved formlene:
hvor P, pl, P<2>, r<2> og r<3> er som beskrevet ovenfor. Alternativt kan en haloalkohol bli anvendt i stedenfor aminoepoksidet. Aminoalkoholen definert ovenfor blir deretter omsatt i et egnet oppløsningsmiddel med sulfonylklorid R^SC^Cl, sulfonylbromid R^SC^Br eller tilsvarende sulfonylanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en syreoppfanger. Egnede oppløsningsmidler hvori reaksjonen kan bli utført innbefatter metylenklorid, tetrahydrofuran og lignende. Egnede syreopp-fangere innbefatter trietylamin, pyridin og lignende. Det resulterende sulfonamidderivatet kan bli representert, avhengig av epoksidet anvendt med formlene hvor P, pl, P<2>, R<2>, r<3>0g r<4> er som definert ovenfor. Disse mellomproduktene er nyttige for fremstilling av inhibitorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Alternativt kan beskyttet aminoalkohol fra epoksidåpningen bli ytterligere beskyttet ved nylig innført aminogruppe med en beskyttelsesgruppe P' som ikke blir fjernet ved fjerning av aminobeskyttelsesgruppene P eller pl og P<2>, dvs. P' er selektivt fjernbar. Fagfolk kan velge hensiktsmessige kombinasjoner av P', P, pl og P<2>. For eksempel utgjør egnede kombinasjoner P = Cbz og P' = Boe; P' = Cbz og P = Boe, P<1> = Cbz, P<2> = benzyl og P' = Boe; og pl = P<2> = benzyl og P' = Boe. Den resulterende forbindelsen representert ved formlene kan bli båret gjennom den gjenværende syntesen for å tilveiebringe en forbindelse med formelen hvor n, t, P', R<*>, R<2>, R-<*> og R^ er som definert ovenfor. Den gjenværende syntesen ovenfor kan bli utført som beskrevet enten ved tilsetning av ønsket rest eller grupper en ad gangen eller i et på forhånd dannet molekyl dannet av mer enn et residie eller gruppe i et trinn. Førstnevnte metode er den sekvensielle syntesemetoden og sistnevnte er kon-vergent syntesemetoden. Syntetiske transformasjoner er også mulig ved dette stadiet. Beskyttelsesgruppen P' blir deretter selektivt fjernet og det resulterende aminet blir omsatt med sylfonylklorid R^SC^Cl og sulfonylbromid R4SC>2Br eller tilsvarende sulfonylanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en syreoppfanger, for å danne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
hvor n, t, R<*>, R<2>, R-*, R^ og R^ er som definert ovenfor. Denne selektive avspaltningen og omdanningen til sulfonamid kan bli oppnådd ved hvilke som helst ende av syntesen eller ved et hvilket som helst hensiktsmessig mellomliggende trinn etter behov. Et eksempel er vist i skjema II.
Sulfonylhalidene med formlelen R^SC^X kan bli fremstilt ved omsetning av egnede aryl, heteroaryl og benzokondenserte heterocyklo Grinard eller litiumreagenser med sulfurylklorid, eller svoveldioksid etterfulgt av oksidasjon med et halogen, fortrinnsvis klor. Aryl, heteroaryl og benzokondenserte heterocyklo Grignard eller litiumreagenser kan bli fremstilt fra deres tilsvarende halid (så som klor eller brom) forbindelser som er kommersielt tilgjengelig og som lett blir fremstilt fra kommersielt tilgjengelig utgangsmateriale ved anvendelse av kjente fremgangsmåter innenfor fagområdet. Tioler kan videre bli oksidert til sulfonylkloridet ved anvendelse av klor i nærvær av vann under forsiktige kont-rollerte betingelser. I tillegg kan sulfoniske syrer, så som arylsulfoniske syrer, bli omdannet til sulfonylhalider ved anvendelse av reagenser så som PCI5, SOCI2, C1C(0)C(0)C1 og lignende, og også til anhydrider ved anvendelse av egnede dehydreringsreagenser. Sulfonsyrene kan igjen bli fremstilt ved anvendelse av prosedyrer som er velkjente innenfor fagområdet. Noen sulfonsyrer er kommersielt tilgjengelige. I stedenfor sulfonylhalider, kan sulfinylhalider (R<4>SOX) eller sulfenylhalider (R<4>SX) bli anvendt for å fremstille forbindelser hvor -SO2- delen er erstattet av en -SO- eller -S- del. Arylsulfonylsyrer, benzokondenserte heterocyklosulfonsyre eller heteroarylsulfonsyre kan bli fremstilt ved sulfonering av den aromatiske ringen ved velkjente metoder innenfor fagområdet, så som ved omsetening med svovelsyre, SO3, SO3 komplekser, så som DMF (SO3), pyridin (SO3), N,N-dimetylacetamid (SO3), og lignende. Det er foretrukket at arylsulfonylhali-dene blir fremstilt fra aromatiske forbindelser ved omsetning med DMF(S03) og SOCI2 eller C1C(0)C(0)C1. Reaksjonene kan bli utført trinnvis eller i en enkeltbeholder.
Arylsulfonsyrer, benzokondenserte heterocyklo sulfonsyrer, heteroarylsulfonsyrer, aryl-merkaptaner, benzokondenserte heterocyklomerkaptaner, heteroarylmerkaptaner, arylha-lider, benzo kondenserte heterocyklohalider, heteroarylhalider og lignende er kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt fra utgangsmaterialer som er kommersielt tilgjengelig ved anvendelse av standardmetoder som er velkjente innenfor fagområdet. For eksempel kan et antall sulfonsyrer (R^S03H) representert ved formlene
hvor A, B, Z, R<6>, R<7> og R<9> er som definert ovenfor, og er blitt fremstilt fra 1,2-benzenditiol, 2-merkaptoetanol, 1,2-benzendiol, 2-aminobenzotiazol, benzotiazol, 2-aminobenz-imidazol, benzimidazol og lignende, som er kommersielt tilgjengelige fra Carter US-PS 4.595.407; Ehrenfreund et al., US-PS 4.634.465; Yoder et al., J. Heterocycl. Chem. 4:166-167 (1967); Cole et al., Aust. J. Chem. 33:675-680 (1980); Cabiddu et al., Syn-thesis 797-798 (1976); Ncube et al. Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube et al., Tet. Letters 255-256 (1977); Ansink & Cerfontain, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 108:395-403
(1989); og Kajihara & Tsuchiya, EP 638564 Al, og hver av disse er innkorporert heri i sin helhet som referanse. For eksempel kan 1,2-benzenditiol, 2-merkaptanfenol eller 1,2-benzendiol bli omsatt med R<6>R<7>C(L')2, hvor L' er som definert nedenfor, fortrinnsvis, Br eller I, i nærvær av en base, så som hydroksid, eller R<6>R<7>C=0 i nærvær av syre, så som toluensulfonsyre eller P2O5, for å fremstille substituert benzokondensert heterocykel med formelen som deretter kan bli sulfonylert til sulfonsyren ovenfor. For eksempel kan CF2Br2 eller CD2Br2 bli omsatt med 1,2-benzenditiol, 2-merkaptoetanol eller 1,2-benzendiol i nærvær av en base for å produsere forbindelsene
hvor A og B er O eller S og D er et deuteriumatom. Når A og/eller B representerer S kan svovel bli oksidert ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet nedenfor til sulfon eller sulfoksidderivater.
Etter fremstilling av sulfonamidderivatet kan aminobeskyttelsesgruppen P eller P<*> og P<2 >aminobeskyttelsesgruppene bli fjernet under betingelser som ikke vil påvirke den gjenværende delen av molekylet. Disse fremgangsmåtene er velkjente innenfor fagområdet og innbefatter sur hydrolyse, hydrogenolyse og lignende. En foretrukket fremgangsmåte innbefatter fjerning av beskyttelsesgruppen, for eksempel fjerning av en karbobenzok-sygruppe, ved hydrogenolyse ved anvendelse av palladium på karbon i et egnet oppløs-ningsmiddelsystem så som en alkohol, eddiksyre og lignende eller blandinger derav. Hvor beskyttelsesgruppen er en t-butoksykarbonylgruppe kan den bli fjernet ved anvendelse av en uorganisk eller organisk syre, for eksempel HC1 eller trifluoreddiksyre, i et egnet opp-løsningsmiddelsystem, for eksempel dioksan eller metylenklorid. Det resulterende produktet er aminsaltderivatet.
Etter nøytralisering av saltet blir aminet koblet til sulfon/sulfoksidalkanoylforbindelsen eller en optisk isomer derav (så som hvor gruppen -CH(R<*>)- er R eller S) tilsvarende
formelen
hvor n, t og R^ er som definert ovenfor, og L er avspaltbar gruppe så som halid, anhydrid, aktiv ester og lignende. Alternativt kan sulfon/sulfoksid alkanoylforbindelsen eller en optisk isomer derav bli koblet til beskyttelsesamin etterfulgt av avspaltning og kobling til R4SC>2X, hvor X er Cl eller Br og P', R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor. Noen av sulfon/sulfoksidalkanoyl forbindelsene hvor n er 1 kan bli fremstilt ved omsetning av et merkaptan med formelen R^SH med et substituert methakrylat med formelen ved hjelp av en Michael addisjon. Hver substituerte methakrylater er kommersielt tilgjengelige eller kan lett bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelig utgangsmateriale ved anvendelse av standardmetoder velkjente innenfor fagområdet. Michael addisjon blir ut-ført i et egnet oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, for å produsere tilsvarende tiolderivat representert ved formelen
hvor P<3>, Ri og R<5> er som definert ovenfor. Egnede oppløsningsmidler hvori Michael addisjon kan bli utført innbefatter alkoholer så som for eksempel metanol, etanol, butanol og lignende, samt etere, for ekesempel THF og acetonitril, DMF, DMSO og lignende, inkludert blandinger derav. Egnede baser innbefatter gruppe I metallalkoksider så som for eksempel natriumbutoksid, natriumetoksid, natriumbutoksid og lignende samt gruppe
I metallhydrider, så som natriumhydrid, inkludert blandinger derav. Tiolderivatet blir omdannet til tilsvarende sulfon eller sulfoksid med formelen
i en oksidering av tiolderivatet med et egnet oksideringsmiddel i et egnet oppløsnings-middel. Egnede oksideringsmidler innbefatter, for eksempel, hydrogenperoksid, natrium meta-perborat, okson (kaliumperoksymonosulfat), meta-klorperoksybenzosyre, periodsy-re og lignende, inkludert blandinger derav. Egnede oppløsningsmidler innbefatter eddiksyre (for natrium meta-perborat) og, for andre peracider, etere så som THF og dioksan, og acetonitril, DMF og lignende, inkludert blandinger derav.
Sulfon/sulfoksid blir deretter omdannet til tilsvarende fri syre med formelen
ved anvendelse av en egnet base, for eksempel litiumhydroksid, natriumhydroksid og lignende, inkludert blandinger derav, i et egnet oppløsningsmiddel, så som for eksempel THF, acetonitril, DMF, DMSO, metylenklorid og lignende, inkludert blandinger derav. Den frie syren kan deretter bli omdannet til sulfon/sulfoksidalkanoylforbindelse
hvor n, t og R 5 er som definert ovenfor, og L er avspaltbar gruppe så som halid, anhydrid, aktiv ester, og lignende. Alternativt kan den frie syren bli oppløst til det optiske isomerer (så som hvor gruppen -CH(r<I>)- er R eller S) ved anvendelse av velkjente metoder innenfor fagområdet, så som ved å danne diastereomeriske salter eller estere og krystallisering eller kromatografering, og deretter omdanne til sulfon/sulfoksidalkanoyl forbindelsen.
Alternativt kan tioeteren eller tilsvarende beskyttet tiol med formlene
hvor n, L, R<*> og R^ er som definert ovenfor, bli koblet til en av amidene
etterfulgt av omdanning til proteaseinhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse. P<4> er en svovelbeskyttelsesgruppe, så som acetyl, benzoyl og lignende. Acetyl og benzoylgruppe-ne kan bli fjernet ved behandling med en uorganisk base eller et amin, fortrinnsvis amo-niakk, i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, isopropanol, toluen eller tetrahydrofuran. Foretrukket oppløsningsmiddel er metanol.
For eksempel kan man koble kommersielt tilgjengelig syre
til et av aminene deacetylere svovelgruppen, så som ved hydrolyse med en egnet base, så som hydroksid, eller et amin, så som ammoniakk, og deretter omsette resulterende tiol med R^L' middel, hvor R<5> og L' er som definert ovenfor, for å tilveiebringe forbindelser med en av følgen-de strukturer eller spesifikke diastereomeriske isomerer derav. Svovel kan deretter bli oksidert til tilsvarende sulfon eller sulfoksid ved anvendelse av egnede oksideringsmidler, som beskrevet ovenfor, for å tilveiebringe ønsket mellomprodukt etterfulgt av ytterligere reaksjoner for å fremstille sulfonamidinhibitoren, eller direkte til sulfonamid inhibitoren. Alternativt kan syren eller P<3> beskyttet syre bli deacetylert, omsatt med R^L' middel, avspaltet og oksidert til tilsvarende sulfon eller sulfoksid ved anvendelse av egnede oksideringsmidler, som beskrevet ovenfor for å tilveiebringe forbindelsen med formelen
hvor t og R^ er som definert ovenfor. Denne sulfon/sulfoksid karboksylsyren kan deretter bli koblet til aminmellomproduktet beskrevet ovenfor etterfulgt av ytterligere omsetning for å fremstille sulfonamid inhibitoren, eller til sulfonamidaminforbindelsen for å produsere sulfonamidinhibitoren direkte. L' gruppen til R^L' middelet er en avspaltbar gruppe så som et halid (klorid, bromid, iodid), mesylat, tosylat eller triflat. Reaksjonen til merkaptan med R^L' blir utført i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-ene (DBu) og lignende, i et egnet oppløs-ningsmiddel så som toluen, tetrahydrofuran eller metylenklorid. Foretrukket base er DBU og foretrukket oppløsningsmiddel er toluen. Når R^ er en metylgruppe kan R^L' være metylklorid, metylbromid, metyliodid eller dimetylsulfat og fortrinnsvis metyliodid.
Alternativt, en substituert methakrylat med formelen
hvor L' betyr en avspaltbar gruppe som tidligere definert, P<3> er som definert ovenfor og RIO betyr rester som ved reduksjon av dobbelt bindingen produserer rester av R<*>, blir omsatt med R^SM etterfulgt av oksidasjon, som beskrevet ovenfor, eller et egnet sulfo-neringsmiddel, så som for eksempel en sulfinsyre representert ved formelen R^SC^M, hvor R<5> er som definert ovenfor og M betyr et metall tilpasset for å danne et salt av syren, for eksempel natrium, for å produsere tilsvarende sulfon representert ved formelen hvor P<3>, r<5> og R^ er som definert ovenfor. Sulfon blir deretter avspaltet for å danne tilsvarende karboksylsyre. For eksempel, når P<3> er en tertiær-butylgruppe, kan den bli fjernet ved behandling med en syre, så som saltsyre eller trifiuoreddiksyre. Den foretrukne metoden er anvendelse av 4N saltsyre i dioksan. Den resulterende karboksylsyren blir deretter asymmetrisk hydrogenert ved anvendelse av en asymetrisk hydrogeneringskatalysator så som for eksempel et ruthenium-BINAP kompleks, for å produsere det reduserte produktet, vesentlig anriket i den mere ønskede isomeren, representert ved en av formlene
hvor R<*> og R<5> er som definert ovenfor. Når den mere aktive isomeren har R-stereokjemi, kan en Ru(R-BINAP) asymmetrisk hydrogeneringskatalysator bli anvendt. Hvor den mere aktive isomeren har S-stereokjemi kan en Ru(S-BINAP) katalysator bli anvendt. Hvor begge isomerene er aktive, eller hvor det er ønskelig å ha en blanding av de to diastereomerene, kan en hydrogeneringskatalysator så som platina eller palladium-på-karbon bli anvendt for å redusere ovennevnte forbindelse. Den reduserte forbindelsen blir deretter koblet til et amin som beskrevet ovenfor.
Kjemiske reaksjoner beskrevet ovenfor er generelt beskrevet med hensyn på deres bre-deste anvendelse for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Av og til er reaksjonene ikke anvendbare som beskrevet for hver forbindelse inkludert i den beskrevne rammen. De forbindelsene som dette gjelder for vil lett bli gjenkjent av fagfolk innenfor dette området. I alle slike tilfeller kan enten reaksjonene blir vellykket utført ved konvensjonelle modifikasjoner kjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel ved hensiktsmessig beskyttelse av interfererende grupper, ved forandring til alternative konvensjonelle reagenser, ved rutinemessig modifikasjon av reaksjonsbetingelsene, og lignende, eller andre reaksjoner beskrevet heri eller som ellers er konvensjonelle, vil kunne anvendes for fremstilling av tilsvarende forbindelser ifølge oppfinnelsen. I alle preparative metoder er alle utgangsmaterialene kjente eller kan lett bli fremstilt fra kjente utgangsmaterialer.
Det antas at fagfolk innenfor dette området uten omfattende arbeid ved anvendelse av beskrivelsen kan anvende foreliggende oppfinnelse.
Alle reagensene ble anvendt som mottatt uten rensing. Alle proton og karbon NMR spektra ble oppnådd på enten et Varian VXR-300 eller VXR-400 nukleær magnetisk resonans spektrometer.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av inhibitorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og mellomprodukter nyttige for fremstilling av inhibitorforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2S-[ bis-( fenylmetyDamino] benzenpropanol
Fremgangsmåte 1: 2S-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanol fra DIBAL reduksjon av N,N-bis(fenylmetyl)-L-fenylalaninfenylmetylester.
Trinn 1:
En oppløsning av L-fenylalanin (50,0 g, 0,302 mol), natriumhydroksid (24,2 g, 0.605 mol) og kaliumkarbonat (83,6 g, 0,605 mol) i vann (500 ml) ble oppvarmet til 97°C. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 mol) ble deretter sakte tilsatt (addisjonstid - 25 min.). Blandingen ble omrørt ved 97°C i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Oppløsning-en ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med toluen (2 x 250 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Identiteten til produktet ble bekreftet som følger. Analytisk TLC (10% etylacetat/heksan, silikagel) viste hovedkomponent ved Rf verdi = 0,32 å være den ønskede tribenzylerte forbindelsen, N,N-bis(fenylmetyl)-L-fenylalaninfenyl-metylester. Denne forbindelsen kan bli renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 15% etylacetat/heksan). Vanligvis er produktet rent nok slik at det kan bli anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning. <*>H NMR spekteret var i samsvar med publisert litte-ratur. iH NMR (CDCL3) 5, 3,00 og 3,14 (ABX-system, 2H, Jab=14,1Hz, Jax=7>3 ^ °g JBX=5>9Hz)> 3>54 °g 3>92 (AB-system, 4H, Jab=13>9 H2). 3>71 (*> 1H> J=7>6 Hz)> 5,11 og 5,23 (AB-system, 2H, Jab=12>3 Hz), og 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-l).
Trinn 2:
Benzylert fenylalaninefenylmetylester (0,302 mol) fra den tidligere reaksjonen ble løst opp i toluen (750 ml) og avkjølt til -55°C. En 1,5 M oppløsning av DIBAL i toluen (443,9 ml, 0,666 mol) ble tilsatt i en rate for å opprettholde temperaturen mellom -55 til
-50°C (addisjonstid - 1 time). Blandingen ble omrørt i 20 minutter under en nitrogenatmosfære og deretter stoppet ved -55°C ved sakte tilsetning av metanol (77 ml). Den kalde oppløsningen ble deretter helt inn i kald (5°C) 1,5 N HC1 oppløsning (1,8 1). Det presipiterte faste stoffet (omtrent 138 g) ble filtrert av og vasket med toluen. Det faste materialet ble suspendert i en blanding av toluen (400 ml) og vann (100 ml). Blandingen ble avkjølt til 5°C og behandlet med 2,5 N NaOH (186 ml) og deretter omrørt ved romtemperatur helt til det faste stoffet ble løst opp. Toluenlaget ble separert fra den vandige fasen og vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til et volum på 75 ml (89 g). Etylacetat (25 ml) og heksan (25 ml) ble tilsatt til resten hvorpå ønsket alkoholprodukt begynte å krystallisere. Etter 30 min. ble ytterligere 50 ml heksan tilsatt for å fremme ytterligere krystallisering. Det faste stoffet ble filtrert av og vasket med 50 ml heksan for å tilveiebringe 34,9 g av første avlingsproduktet. Et andre avlingsprodukt (5,6 g) ble isolert ved refiltrering av morvæsken. De to avlingene ble kombinert og omkrystallisert fra etylacetat (20 ml) og heksan (30 ml) for å tilveiebringe 0 g 13S-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanol, 40% utbytte fra L-fenylalanin. Ytterligere 7 g (7%) av produktet kan bli oppnådd fra omkrystallisering av den konsentrerte
morvæsken. TLC av produktet Rf = 0,23 (10% etylacetat/heksan, silikagel); ^HNMR (CDCI3) 5 2,44 (m,lH), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 og 3,92 (AB-system, 4H, Jab=13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) og 7,23 (m, 15H); [oc]D25 + 42,4 (c 1,45, CH2C12); DSC 77,67°C; anal. beregnet for C23H25ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Funnet: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC på chiral stasjonær fase: cyklobånd I SP kolonne (250 x 4,6 mm LD ), mobil fase: metanol/trietylammoniumacetatbuffer pH 4,2 (58:42, v/v), strømnings-rate 0,5 ml/min, deteksjon med detektor ved 230nm og en temperatur på 0°C. Retensjonstid: 11,25 min., retensjonstid av ønsket produkt enantiomer: 12,5 min.
Fremgangsmåte 2:
Fremstilling av 13S-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzen-propanol fra N,N-dibenzylering av L-fenylalaninol. L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) ble tilsatt til en omrørende oppløsning av kaliumkarbonat (484,6 g, 3,506 mol) i 710 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 65°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av benzylbromid (400 g, 2,339 mol) i 3 A etanol (305 ml) ble tilsatt i en rate som opprettholdt temperaturen mellom 60-68°C. Den bifasiske oppløsningen ble omrørt ved 65°C i 55 minutter og deretter avkjølt til 10°C med omfattende omrøring. Det oljeholdige produktet stivnet til små granuler. Produktet ble fortynnet med 2,0 1 springvann og omrørt i 5 minutter for å oppløse uorganiske bipro-dukter. Produktene ble isolert ved filtrering under redusert trykk og vasket med vann helt til pH er 7. Råproduktet oppnådd ble lufttørket over natt for å tilveiebringe et halvtørt fast stoff (407 g) som ble omkrystallisert fra en 1,1 1 etylacetat/heptan (1:10 i volum). Produktet ble isolert ved filtrering (ved -8°C), vasket med 1,6 1 kald (-10°C) etylacetat/- heptan (1:10 i volum) og lufttørket for å tilveiebringe 339 g (88% utbytte) av BS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzen-propanol, smp. = 71,5-73,0°C. Ytterligere produkt kan bli oppnådd fra morvæsken dersom dette er nødvendig. Den andre analytiske karakterise-ringen var identisk med forbindelsen fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte 1. Eksempel 2
Fremstillin<g> av 2S-[ bis( fenylmetyl) amino] benzenpropanaldehyd Fremgangsmåte 1: 2S-[bis(fenylmetyl)amino]benzen-propanol (200 g, 0,604 mol) ble oppløst i trietylamin (300 ml, 2,15 mol). Blandingen ble avkjølt til 12°C og en oppløsning av svoveltrioksid/- pyridin kompleks (380 g, 2,39 mol) i DMSO (1,6 1) ble tilsatt i en rate for å opprettholde temperaturen mellom 8-17°C (addisjonstid - 1 time). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1,5 timer hvorpå reaksjonen ble fullført ved TLC analyse (33% etylacetat/heksan, silikagel). Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isvann og stoppet med 1,6 1 kaldt vann (10-15°C) over 45 minutter. Den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2.0 1), vasket med 5% sitronsyre (2,0 1) og saltvann (2,2 1), tørket over MgS04 (280 g) og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet på en roterende avdamper ved 35-40°C og deretter tørket under vakuum for å tilveiebringe 198,8 g 2S-[bis-(fenylmetyl)amino]-benzenpropanaldehyd som en lysegul olje
(99,9%). Råproduktet oppnådd var rent nok slik at det kunne bli anvendt direkte i neste trinn uten rensing. Analytiske data av forbindelsen var i samsvar med den publiserte litteraturen, [a]D25= -92,9° (c 1,87, CH2C12); !H NMR (400 MHz, CDC13) 5, 2,94 og 3,15 (ABX-system, 2H, Jab<=1>3,9 Hz, Jax<=>7>3 Hz og Jbx<=6>=2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 og 3,82 (AB-system, 4H, Jab=13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) og 9,72 (s, 1H); HRMS beregnete for (M+l) C23H24NO 330.450, funnet: 330.1836. Analyse beregnet for C23H23ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Funnet: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC på chiral stasjonær fase (S,S) Pirkle-Whelk-0 1 kolonne (250 x 4,6 mm LD ), mobil fase: heksan/isopropanol (99,5:0,5 v/v), strømningsrate: 1,5 ml/min, deteksjon med UV detektor ved 210 nm. Retensjonstiden til ønsket S-isomer: 8,75 min., retensjonstid til R-enan-tiomeren 10,62 min.
Fremgangsmåte 2:
En opløsning av oksalylklorid (8,4 ml, 0,096 mol) i diklormetan (240 ml) ble avkjølt til - 74°C. En oppløsning av DMSO (12,0 ml, 0,155 mol) i diklormetan (50 ml) ble deretter sakte tilsatt i en rate for å opprettholde temperaturen ved -74°C (addisjonstid ca 1,25 t ). Blandingen ble omrørt i 5 min. etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av BS-2-[bis(fenyl-metyl)amino]benzen-propanol (0,074 mol) i 100 ml diklormetan (addisjonstid -20 min., temp. -75°C til -68°C). Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 35 min. under en nitrogenatmosfære. Trietylamin (41,2 ml, 0,295 mol) ble deretter tilsatt over 10 min. (temp. -78° til -68°C) hvorpå ammoniumsaltet presipiterte. Den kalde blandingen ble omrørt i 30 min. og deretter ble vann (225 ml) tilsatt. Diklormetanlaget ble separert fra den vandige fasen og vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble fortynnet med etylacetat og heksan og deretter filtrert for å ytterligere fjerne ammoniumsaltet. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehydet ble overført til neste trinn uten rensing.
Fremgangsmåte 3:
Til en blanding av 1,0 g (3,0 mmol) BS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanol 0,531 g (4,53 mmol) N-metylmorfolin, 2,27 g med molekylær sikt (4A) og 9,1 ml acetonitril ble det tilsatt 53 mg (0,15 mmol) tetrapropylammoniumperrutenat (TPAP). Blandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i 15 ml etylacetat, filtrert gjennom et stykke silikagel. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et produkt inneholdende omtrent 50% aS-2-[bis-(fenylmetyl)amino]benzenpropanaldehyd som en lysegul olje.
Fremgangsmåte 4:
Til en oppløsning av 1,0 g (3,02 mmol) BS-2-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanol i 9,0 ml toluen ble det tilsatt 4,69 mg (0,03 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, fri rest (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmol) natriumbromid, 9,0 ml etylacetat og 1,5 ml vann. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en vandig oppløsning av 2,87 ml 5% husholdningsblekemiddel inneholdende 0,735 g (8,75 mmol) natriumbikarbonat og 8,53 ml vann ble sakte tilsatt over 25 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 60 minutter. To ytterligere tilsetninger (1,44 ml hver) av blekemiddelet ble tilsatt etterfulgt av omrøring i 10 minutter. To-fase blandingen ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. Kombinert organisk lag ble vasket med 4,0 ml av en oppløsning inneholdende 25 mg kaliumiodid og vann (4,0 ml), 20 ml 10% vandig natrium tiosulfatoppløsning og deretter saltvannsoppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 1,34 g råolje in-
Fremgangsmåte 5:
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i fremgangsmåte 1 i dette eksempelet med unntagelse av at 3,0 ekvivialenter svovletrioksidpyridin kompleks ble anvendt og aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanaldehyd ble isolert i sammenlignbare utbytter.
Eksempel 3
Fremstilling avN, N- dibenzyl- 3( S)- amino- 1. 2-(' SVepoksy- 4- fenylbutan
Fremgangsmåte 1:
En oppløsning av aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanaldehyd (191,7 g, 0,58 mol) og kloriodmetan (56,4 ml, 0,77 mol) i tetrahydrofuran (1,8 1) ble avkjølt til -30 til -35°C (kaldere temperatur så som -70°C kunne også bli anvendt, men varmere temperaturer blir lettere oppnådd ved drift i stor skala) i en rustfri stålreaktor under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av —butyllitium i heksan (1,6 M, 365 ml, 0,58 mol) ble deretter tilsatt i en rate som opprettholdt temperaturen under -25°C. Etter tilsetning ble blandingen omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Flere tilsetninger av reagenser ble utført på følgende måte: (1) ytterligere kloriodmetan (17 ml) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (110 ml) ved < -25°C. Etter tilsetning av blandingen ble den omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt en gang. (2) Ytterligere kloriodmetan (8,5 ml, 0,11 mol) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (55 ml, 0,088 mol) ved <-25°C. Etter tilsetning av blandingen ble den omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt 5 ganger. (3) Ytterligere kloriodmetan (8,5 ml, 0,11 mol) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (37 ml, 0,059 mol) ved <-25°C. Etter tilsetning av blandingen ble den omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt en gang. Den ytre avkjølingen ble stoppet og blandingen varmet til romtemperatur over 4 til 16 timer når TLC (silika gel, 20% etylacetat/heksan) indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og stoppet med 1452 g 16% ammoniumkloridoppløsning (fremstilt ved oppløsning av 232 g ammoniumklorid i 1220 ml vann), ved å holde temperaturen under 23°C. Blandingen blir om-rørt i 10 minutter og organiske og vandige lag ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2x 500 ml). Etylacetatlaget ble kombinert med tetrahydrofuranlaget. Den kombinerte oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat (220 g), filtrert og konsentrert på en roterende avdamper ved 65°C. Den brune oljeresten ble tørket ved 70°C i vakuum (0,8 bar) i 1 time for å tilveiebringe 222,8 g råmateriale. (Råproduktvek-ten var >100%. På grunn av den relative instabiliteten til produktet på silikagel blir råproduktet vanligvis anvendt direkte i neste trinn uten rensing). Diastereomerisk forhold til den rå blandingen ble bestemt ved proton NMR: (2S)/(2R): 86:14. Mindre og hovede-poksid diastereomerer ble karakterisert i denne blandingen ved TLC analyse (silikagel,
10% etylacetat/heksan), Rf = 0,29 & 0,32. En analytisk prøve av hver av diastereomerene ble oppnådd ved rensing på silikagelkromatografi (3% etylacetat/heksan) og karakterisert som følger:
N,N-aS-tris(fenylmetyl)-2S-oksiranmetanamin.
<i>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,49 og 2,51 (AB-system, 1H, 1^=2,82), 2,76 og 2,77 (AB-system, 1H, Jab = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,03 (AB-system, 1H, Jab - 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-system, 4H, J^B = 14,00), 7,21 (m, 15H); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 5 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS beregnet for C24H26NO (M+l) 344,477, funnet 344,2003.
N,N, a S -tris(fenylmetyl)-2R-oksiranmetanamin
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-system, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC på chiral stasjonær fase: Prikle-Whelk-0 1 kolonne (250 x 4,6 mm I.D.), mobil fase: heksan/isopropanol (99,5:0,5 v/v), strømningsrate: 1,5 ml/min, deteksjon med UV detektor ved 210 nm. Re-tesjonstid til (8): 9,38 min., retensjonstid til enantiomer (4): 13,75 min.
Fremgangsmåte 2:
En oppløsning av rå aldehyd 0,074 mol og kloriodmetan (7,0 ml, 0,096 mol) i tetrahydrofuran (285 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære. En 1,6 M oppløs-ning av n-butyllitium i heksan (25 ml, 0,040 mol) ble deretter tilsatt i en rate for å opprettholde temperaturen ved -75°C (addisjonstid -15 min.). Etter den første tilsetningen ble ytterligere kloriodmetan (1,6 ml, 0,022 mol) tilsatt på ny, etterfulgt av n-butyllitium (23 ml, 0,037 mol), og temperaturen ble holdt ved -75°C. Blandingen ble omrørt i 15 min. Hver av reagensene, kloriodmetan (0,70 ml, 0,010 mol) og n.butyllitium (5 ml, 0,008 mol) ble tilsatt 4 ytterligere ganger over 45 min. ved -75°C. Avkjølingsbadet ble deretter fjernet og oppløsningen varmet til 22°C over 1,5 timer. Blandingen ble helt inn i 300 ml mettet aq. ammoniumkloridoppløsning. Tetrahydrofuranlaget ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (1 x 300 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en brun olje (27,4 g). Produktet kunne bli anvendt i neste trinn uten rensing. Den ønskede diastereomeren kan bli renset ved omkrystallisering i et påfølgende trinn. Produktet kunne også bli renset ved kromatografi.
Fremgangsmåte 3:
en oppløsning av aS-[bis(fenylmetyl)amino]benzenpropanaldehyd (178,84 g, 0,54 mol) og bromklormetan-(46 ml, 0,71 mol) i tetrahydrofuran (1,8 1) ble avkjølt til -30 til -35°C (kaldere temperatur så som -70°C kunne også bli anvendt, men varmere temperaturer blir lettere oppnådd i stor skaladrift) i en rustfri stålreaktor under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,6 M, 340 ml, 0,54 mol) ble deretter tilsatt i en rate som opprettholdt temperaturen under -25°C. Etter tilsetningen ble blandingen om-rørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Ytterligere tilsetninger av reagenser ble utført på følgende måte: (1) ytterligere bromklormetan (14 ml) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (102 ml) ved < -25°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt en gang. (2) ytterligere bromklormetan (7 ml, 0,11 mol) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (51 ml, 0,082 mol) ved <-25°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt 5 ganger. (3) Ytterligere bromklormetan (7 ml, 0,11 mol) ble tilsatt, etterfulgt av n-butyllitium (51 ml, 0,082 mol) ved <-25°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved -30 til -35°C i 10 minutter. Dette ble gjentatt en gang. Den ytre avkjølingen ble stoppet og blandingen ble varmet til romtemperatur over 4 til 16 timer med TLC (silika gel, 20% etylacetat/heksan) som indikerer at reaksjonen var fullført. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C og stoppet med 1452 g 16% ammoniumklorid oppløsning (fremstilt ved oppløsning av 232 g ammoniumklorid i 1220 ml vann), ved å holde temperaturen under 23°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og de organiske og vandige lagene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2x 500 ml). Etylacetatlaget ble kombinert med tetrahydrofuranlaget. Den kombinerte oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat (220 g), filtrert og konsentrert på en roterende avdamper ved 65°C. Den brune oljeresten ble tør-ket ved 70°C i vakuum (0,8 bar) i 1 time for å tilveiebringe 222,8 g råmateriale.
Fremgangsmåte 4:
ved å følge samme prosedyre som beskrevet i fremgangsmåte 3 i dette eksempelet, med unntagelse av at reaksjonstemperaturene var ved -20°C. Resulterende N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oksiranmetamin var en diastereomerisk blanding med mindre renhet enn den ifølge fremgangsmåte 3.
Fremgangsmåte 5:
ved å følge de samme prosedyrene som beskrevet i fremgangsmåte 3 i dette eksempelet med unntagelse av at reaksjonstemperaturene ble holdt ved -70—78°C. Resulterende N,N-aS-tris(fenylmetyl)-2S-oksiranmetamin var en diastereomerisk blanding, som ble anvendt i direkte i påfølgende trinn uten rensing.
Fremgangsmåte 6:
ved å følge samme prosedyre som beskrevet i fremgangsmåte 3 i dette eksempelet med unntagelse av en kontinuerlig tilsetning av bromklormetan og n-butyllitium ble anvendt ved -30 til -35°C. Etter reaksjon og opparbeidningsprosedyrene som beskrevet i fremgangsmåte 3 i dette eksempelet ble ønsket N,N-aS-tris(fenylmetyl)-2S-oksiranmetamin isolert i sammenlignbare utbytter og renheter.
Fremgangsmåte 7:
ved å følge de samme prosedyrene som beskrevet i fremgangsmåte 2 i dette eksempelet med unntagelse av dibrometan ble anvendt i stedenfor kloriodmetan. Etter reaksjon og opparbeidningsprosedyrer som beskrevet i fremgangsmåte 2 i dette eksempelet ble ønsket N,N,aS-tris(fenylmetyl)-2S-oksiran-metanamin isolert.
Eksempel 4
Fremstillin<g> av N- r3( SVrN. N- bis{" fenvlmetvnaminol- 2( RV
hydroksy- 4- fenylbutyl]- N- isobutylamin
Til en oppløsning av råN,N-dibenzyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoksy-4-fenylbutan (388,5 g, 1,13 mol) i isopropanol (2,7 1) (eller etylacetat) ble det tilsatt isobutylamin (1,7 kgm,
23.1 mol) over 2 min. Temperaturen økte fra 25°C til 30°C. Oppløsningen ble oppvarmet til 82°C og omrørt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Den varme oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk ved 65°C. Det brune oljeresidiet ble overført til en 3 1 flaske og tørket i vakuum (0,8 mm Hg) i 16 timer for å tilveiebringe 450 g 3S-[N,N-bis(fenylmetyl)amino-4-fenylbutan-2R-ol som en rå olje.
En analytisk prøve av ønsket hoveddiastereomerisk produkt ble oppnådd ved rensing av en liten prøve råprodukt ved silikagelkromatografi (40% etylacetat/heksan). TLC analyse: silika gel, 40% etylacetat/heksan; Rf = 0.28; HPLC analyse, ultrasfære ODS kolonne, 25% trietylamino-/fosfatbuffer pH 3-acetonitril, strømningsrate 1 ml/min, UV detektor; retensjonstid 7,49 min.; HRMS beregnet for C28H27N2O (M + 1) 417,616, funnet 417,2887. En analytisk prøve av mindre diastereomerisk produkt, 3S-[N,N-bis(fenylmetyl)amino] 1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2S-ol ble også oppnådd ved rensing av en liten prøve råprodukt ved silikagelkromatografi (40% etylacetat/heksan).
Eksempel 5
Fremstillin<g> av N-[ 3rSV[ N. N- bis(" fenvlmetvnamino1- 2( R)-hydroksv- 4- fenylbutyl]- N- isobutylaminoksalsyresalt
Til en oppløsning av oksalsyre (8,08 g, 89,72 mmol) i metanol (76 ml) ble det tilsatt en oppløsning av rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol {39,68 g, som inneholder omtrent 25,44 g (61,06 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent 4,49 g (10,78 mmol) 3(S), 2(S) isomer i etylacetat (90 ml) over 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat (2 x 20 ml) og tørket i vakuum i omtrent 1 time for å tilveiebringe 21,86 g (70,7% isomer isolering) av 97% diastereomerisk rent salt (basert på HPLC toppområder). HPLC analyse: Vydec-peptid/protein Cl8 kolonne, UV detektor 254 nm, strømningsrate 2 ml/min., gradient {A = 0,05% trifluoreddiksyre i vann, B = 0,05% trifluoreddiksyre i acetonitril, 0 min. 75% A/25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B}; retensjonstid 10,68 min. (3(S), 2(R) isomer) og 9,73 min. (3(S), 2(S) isomer). Smp. = 174,99°C; mikroanalyse: beregnet: C 71,05%, H 7,50%, N 5,53%; funnet: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
Alternativt ble oksalsyredihydrat (119g, 0,94 mol) tilsatt til en 5000 ml rundbunnet flaske utstyrt med en magnetisk rører og en skylletrakt. Metanol (1000 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt helt til oppløsningen var fullført. En oppløsning av rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol i etylacetat (1800 ml, 0,212 g aminoalkohol isomerer/ml, 0,9160 mol) ble tilsatt over en periode på 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 18 timer og det faste produktet ble isolert ved sentrifugering i 6 porsjoner ved 400 g . Hver porsjon ble vasket med 125 ml etylacetat. Saltet ble deretter samlet og tørket over natt ved 1 torr for å tilveiebringe 336,3 g av produktet (71% basert på total aminoalkohol). HPLC/MS (elektrospray) var i samsvar med ønsket produkt (m/z 417 [M+H]<+>).
Alternativt ble rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (5 g) ble løst opp i metyl-tert-butyleter (MTBE) (10 ml) og oksalsyre (1 g) i metanol (4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i omtrent 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med kald MTBE og tørket for å tilveiebringe 2,1 g hvitt fast stoff med en renhet på omtrent 98,9% diastereomerisk (basert på HPLC toppområder).
Eksempel 6
Fremstillin<g> av N- f3( SVrN. N- bis( fenvlmetvnaminol- 2(' RV
hydroksy- 4- fenylbutvl] - N- isobutylamin- eddiksyresalt
Til en oppløsning av rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol i metyl-tert-butyleter (MTBE) (45 ml, 1,1 g aminoalkoholisome-rer/ml) ble det dråpevis tilsatt eddiksyre (6,9 ml). Blandingen ble omrørt i omtrent 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en brun olje av omtrent 85% diastereomerisk rent produkt (basert på HPLC toppområder). Den brune oljen ble krystallisert som følger. 0,2 g av oljen ble løst opp i det første oppløs-ningsmiddelet med en varme for å oppnå en klar oppløsning, det andre oppløsningsmid-delet ble tilsatt helt til oppløsningen ble sløret, blandingen ble oppvarmet på ny til den ble klar, sådd med omtrent 99% diastereomerisk rent produkt, avkjølt i romtemperatur og deretter lagret i et kjøleskap over natt. Krystallene ble filtrert, vasket med andre oppløs-ningsmidler og tørket. Den diastereomeriske renheten til krystallene ble beregnet fra HPLC toppområdene. Resultatene er vist i tabell 1.
Alternativt ble rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (05,0 g), som inneholder omtrent 30,06 g (76,95 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent 5,66 g (13,58 mmol) 3(S), 2(S) isomer) løst opp i metyl-tert-butyleter (45,0 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt eddiksyre (6,90 ml, 120,6 mmol) over en periode på omtrent 10 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 1 time og konsentrert under redusert trykk. Den oljeholdige resten ble renset ved omkrystallisering fra metyl-tert-butyleter (32 ml) og heptan (320 ml). Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med kald heptan og tørket i vakuum i omtrent 1 time for å tilveiebringe 21,34 g (58,2% isomer isolering) av 96% diastereomerisk rent monoeddiksyresalt (basert på HPLC toppområder). Smp - 105-106°C, mikroanalyser: beregnet: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%, funnet: C 75,05%, H 8,75%m N 5m71%.
Eksempel 7
Fremstilling av N- fSrSVrN. N- bisrfenvlmetvnaminol- lCRV
hydroksy- 4- fenylbutyl]- N- isobutylaminL- vinsyresalt
Rå 3 (S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (10,48 g, som inneholder omtrent 6,72 g (16,13 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent 1,19 g (2,85 mmol) 3(S), 2(S) isomer} ble oppløst i tetrahydrofuran (10,0 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av L-vinsyre (2,85 g, 19 mmol) i metanol (5,0 ml) over en periode på omtrent 5 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 10 min. og konsentrert under redusert trykk. Metyl-tert-butyleter (20,0 ml) ble tilsatt til den oljeholdige resten og blandingen omrørt ved romtemperatur i omtrent 1 time. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering for å tilveiebringe 7,50 g rå salt. Råsalt ble renset ved omkrystallisering fra etylacetat og heptan ved romtemperatur for å tilveiebringe 4,13 g (45,2% isomer isolering) av 95% diastereomerisk ren L-vinsyresalt (basert på HPLC toppområdene). Mikroanalyse: beregnet: C 67,76%, H 7,41%, N 4,94%; funnet: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%.
Eksempel 8
Fremstilling av N-[ 3( S)-[ N, N- bis(" fenylmetynamino]- 2( RVhydroksy-4- fenylbutyl]- N- isobutvlamin disaltsvresalt
Rå3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (10,0 g, som inneholder omtrent 6,41 g (15,39 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent 1,13 g (2,72 mmol) 3(S), 2(S) isomer} ble oppløst i tetrahydrofuran (20,0 ml). Til denne opp-løsningen ble det tilsatt saltsyre (20 ml, 6,0 N) over en periode på omtrent 5 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 1 time og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol ved 0°C for å tilveiebringe 3,20 g (42,7% isomer isolering) av 98% diastereomerisk rent disaltsyresalt (basert på HPLC toppområder). Mikroanalyse: beregnet: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; funnet: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
Eksempel 9
Fremstilling av N-[ 3( SVrN. N- bisffenvlmetvnamino1- 2( RV hydroksy- 4- fenylbutyl]- N- isobutylamintoluensulfonsyresalt
Rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (5,0 g, som inneholder omtrent 3,18 g (7,36 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent 0,56 g (1,35 mmol) 3(S), 2(S) isomer} ble oppløst i metyl-tert-butyleter (10,0 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt en oppløsning av toluensulfonsyre (2,28 g, 12 mmol) i metyl-tert-butyleter (2,0 ml) og metanol (2,0 ml) over en periode på omtrent 5 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra metyl-tert-butyleter og heptan ved 0°C, filtrert, vasket med kald heptan og tørket i vakuum for å tilveiebringe 1,85 g (40,0% isomer isolering) av 97% diastereomerisk rent monotoluensulfonsyresalt (basert på HPLC toppområdene).
Eksempel 10
Fremstilling av N- r3fSVrN. N- bisrfenvlmetvnaminol- 2(' RV hydroksy- 4- fenylbutvll- N- isobutylaminmetansulfonsyresalt
Rå 3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-1 -(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2(R)-ol (10,68 g, som inneholder omtrent 6,85 g (16,44 mmol) 3(S), 2(R) isomer og omtrent
1,21 g (2,90 mmol) 3(S), 2(S) isomer} ble oppløst i tetrahydrofuran (10,0 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt metansulfonsyre (1,25 ml, 19,26 mmol). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer og konsentrert under redusert trykk. Den oljeholdige resten ble omkrystallisert fra metanol og vann ved 0°C, filtrert, vasket med kald metanol/vann (1:4) og tørket i vakuum for å tilveiebringe 2,40 g (28,5% isomer isolering) av 98% diastereomerisk rent monometansulfonsyresalt (basert på HPLC toppområder).
Eksempel 11
Fremstilling av N- benzyl- L- fenylalaninol
FREMGANGSMÅTE 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 0,592 mol) ble oppløst i 375 ml metanol under inert atmosfære 35,52 g (0,592 mol) iseddiksyre og 50 ml metanol ble tilsatt etterfulgt av en oppløsning av 62,83 g (0,592 mol) benzaldehyd i 100 ml metanol. Blandingen ble avkjølt til omtrent 15°C og en oppløsning av 134,6 g (2,14 mol) natriumcyanoborhydrid av 134,6 g (2,14 mol) natriumcyanoborhydrid i 700 ml metanol ble tilsatt i omtrent 40 minutter, ved å holde temperaturen mellom 15°C iog 25°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom IL 2M am-moniumhydroksidoppløsning og 2L eter. Eterlaget ble vasket med IL IM ammoniumhy-droksidoppløsning, to ganger med 500 ml vann, 500 ml saltvann og tørket over magnesiumsulfat i 1 time. Eterlaget ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og rått fast produkt ble omkrystallisert fra 110 ml etylacetat og 1,3 L heksan for å tilveiebringe 115 g (81% utbytte) av N-benzyl-L-fenylalaninol som et hvitt fast stoff.
FREMGANGSMÅTE 2:
L-fenylalaninol (5g, 33 mmol) og 3,59 g (33,83 mmol) benzaldehyd ble løst opp i 55 ml av en 3 A etanol under inert atmosfære i en Parr rister og blandingen ble varmet til 60°C i 2,7 timer. Blandingen ble avkjølt til omtrent 25°C og 0,99 g 5% platina på karbon ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert ved 60 psi hydrogen og 40°C i 10 timer. Katalysatoren ble filtrert av, produktet ble konsentrert under redusert trykk og rått fast produkt ble omkrystallisert fra 150 ml heptan for å tilveiebringe 3,83 g (48% utbytte) av N-benyl-L-fenylalaninol som et hvitt fast stoff.
Eksempel 12
Fremstilling av N-( t- butoksykarbonyl)- N- benzyl- L- fenylalaninol
N-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) ble løst opp i 3 ml trietylamin og 27 ml metanol og 5,25 g (24,1 mmol) di-tert-butyl dikarbonat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 35 minutter og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i 150 ml etylacetat og vasket to ganger med 10 ml kald (0-5°C), fortynnet saltsyre (pH 2,5 til 3), 15 ml vann, 10 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Rå produktolje ble renset silikagelkromatografi (etylacetat: heksan, 12:3 som eluerende oppløsningsmiddel) for å tilveiebringe 3,98 g (97% utbytte) av farveløs olje.
Eksempel 13
Fremstillin<g> av N- ft- butoksykarbonylVN- benzyl- L- fenylalaninal
FREMGANGSMÅTE 1:
Til en oppløsning av 0,32 g (0,94 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninol i 2,8 ml toluen ble det tilsatt 2,4 mg (0,015 mmol) 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, fri rest (TEMPO), 0,lg (0,97 mmol) natriumbromid 2,8 ml etylacetat og 0,34 ml vann. Blandingen ble avkjølt til 0°C og den vandige oppløsningen av 4,2 ml 5% husholdningsblekemiddel inneholdende 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mmol) natriumbokarbonat ble sakte tilsatt over 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. Tre ytterligere tilsetninger (0,4 ml hver) av blekemiddelet ble tilsatt etterfulgt av omrøring i 10 minutter etter hver tilsetning for å konsumere utgangsmaterialet. Tofaseblandingen ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 8 ml toluen. Det kombinerte organiske laget ble vasket med 1,25 ml av en oppløsning inneholdende 0,075 g kaliumiodid, natriumbisulfat (0,125 g) og vann (1,1 ml), 1,25 ml 10% vandig natriumtiosulfat oppløsning, 1,25 ml pH 7 fosfatbuffer og 1,5 ml saltvannsoppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 0,32 g (100% utbytte) av N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninal.
FREMGANGSMÅTE 2:
Til en oppløsning av 2,38 g (6,98 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninol i 3,8 ml (27,2 mmol) trietylamin ved 10°C ble det tilsatt en oppløsning av 4,33 g (27,2 mmol) svoveltrioksidpyridin kompleks i 17 ml dimetylsulfoksid. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Vann (16 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 20 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 20 ml 5% sitronsyre, 20 ml vann, 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 2,37 g (100% utbytte) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninal. Eksempel 14
Fremstilling av 3( Sy[ N-( t- butoksykarbonylVN- benzylamino~ l-1. 2-( S Vepoksy- 4- fenylbutan
FREMGANGSMÅTE 1:
en oppløsning av 2,5 g (7,37 nnol) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninal og 0,72 ml kloriodmetan i 35 ml THF ble avkjølt til -78°C. 4,64 ml av en oppløsning av n-butyllitium (1,6 M i heksan, 7,42 mmol) ble sakte tilsatt, temperaturen ble holdt under - 70°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter mellom -70 til -75°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter mellom -70 til -75°C. To ytterligere porsjoner av 0,22 ml kloriodmetan og 1,4 ml n-butyllitium ble sekvensielt tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter mellom -70 til -75°C etter hver tilsetning. Fire ytterligere porsjoner av 0,11 ml kloriodmetan og 0,7 ml n-butyllitium ble tilsatt sekvensielt og blandingen ble omrørt i 10 minutter mellom -70 til -75°C etter hver tilsetning. Blandingen ble varmet i romtemperatur i 3,5 timer. Produktet ble stoppet under 5°C med 24 ml iskaldt vann. Bifasiske lag ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med 30 ml etylacetat. Kombinerte organiske lag ble vasket 3 ganger med 10 ml vann, deretter med 10 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 2,8 g av en gul rå olje. Denne rå oljen (>100% utbytte) er en blanding av diastereomeriske epoksider N,a S-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2S-oksiranmetanamin og N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2R-oksiranmetanamin. Råblandingen blir anvendt direkte i neste trinn uten rensing.
FREMGANGSMÅTE 2:
til en suspensjon av 2,92 g (13,28 mmol) trimetylsulfoksoniumiodid i 45 ml acetontril ble det tilsatt 1,49 g (13,28 mmol) kalium t-butoksid. En oppløsning av 3,0 g (8,85 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalanin i 18 ml acetonitril ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med 150 ml vann og ekstrahert to ganger med 200 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med 100 ml vann, 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 3,0 g av en gul rå olje. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan. 1: 8 som eluerende oppløsningsmiddel) for å tilveiebringe 1,02 g (32,7% utbytte) av en blanding av to diastereomerer N,ocS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2S-oksiranmetanamin og N,ocS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2R-oksiranmetanamin.
FREMGANGSMÅTE 3:
til en suspensjon av 0,90 g (4,42 mmol) trimetylsulfoniumiodid i 18 ml acetonitril ble det tilsatt0,495 g (4,42 mmol) kalium t-butoksid. En oppløsning av 1,0 g (2,95 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalanin i 7 ml acetonitril ble tilsatt og blandingen ble fortynnet med 80 ml vann og ekstrahert to ganger med 80 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med 100 ml vann, 30 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 1,04 g av en gul rå olje. Råproduktet var en blanding av de to diastereomerene N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2S-oksiranmetanamin og N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2R-oksiranmetanamin.
Eksempel 15
Fremstilling av 3 S-| N-( t- butoksykarbonylVN-( fenylmetvl) amino"|- 1 -( 2-metylpropyDamino- 4- fenylbutan- 2R- ol
Til en oppløsning av 500 mg (1,42 mmol) av råepoksid (en blanding av de to diastereomerene N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2S-oksiranmetanamin og N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2R-oksiranmetanamin) i 0,98 ml isopropanol ble det tilsatt 0,71 ml (7,14 mmol) isobutylamin. Blandingen ble varmet til tilbakeløp ved 85°C til 90°C i 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og produktol-jen ble renset ved silika gelkromatografi (kloroform:metanol, 100:6 som eluerende opp-løsningsmidler) for å tilveiebringe 330 mg 3S-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-(fenylmetyl)-amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-ol som en farveløs olje (54,5% utbytte). 3S-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2S-ol ble også isolert. Når renset ble N,aS-bis(fenylmetyl)-N-(t-butoksykarbonyl)-2S-oksiranmetanamin anvendt som utgangsmateriale, og 3S-[N-(t-butoksykarbonyl)-N-(fenylmetyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-ol ble isolert etter rensing ved kromatografi i et utbytte på 86%.
Eksempel 16
Fremstilling av 3 S-( N- t- butoksykarbonyl) amino- 4- fenylbutan- 1, 2R- diol
Til en oppløsning av 1 g (3,39 mmol) 2S-(N-t-butoksykarbonyl)amino-lS-hydroksy-3-fenylbutanoisk syre (kommersielt tilgjengelig fra Nippon Kayaku, Japan) i 50 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 50 ml boran-THF kompleks (væske, 1, 0 M i THF), ved å holde temperaturene under 5°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og 20 ml vann ble sakte tilsatt for ødelegge overskudd BH3 og stoppe produktblandingen, ved å holde temperaturen under 12°C. Den stoppede blandingen ble omrørt i 20 minutter og konsentrert under redusert trykk. Produktblandingen ble ekstrahert tre ganger med 60 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med 20 ml vann, 25 ml mettet natriumkloridoppløsning og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe 1,1 g råolje. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (kloroform/metanol, 10:6, som eluerende oppløsningsmidler) for å tilveiebringe 900 mg (94,4% utbytte) av 3 S-(N-t-butoksykarbonyl)amino-4-fenylbutan-l,2R-diol som et hvitt fast stoff.
Eksempel 17
Fremstilling av 3S-( N- t- butoksykarbonyDamino- 2R- hydroksv-4- fenylbut- l- yl toluensulfonat
Til en oppløsning av 744,8 mg (2,65 mmol) 3S-(N-t-butoksykarbonyl)amino-4-fenylbutan-l,2R-diol i 13 ml pyridin ved 0°C ble det tilsatt 914 mg toluensulfonylklorid i en porsjon. Blandingen ble omrørt ved 0°C til 5°C i 5 timer. En blanding av 6,5 ml etylacetat og 15 ml 5% vandig natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt i 5 minutter. Produktblandingen ble ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med 15 ml vann, 10 ml mettet natri-umkloridoppløsning og konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe omtrent 1,1 g gult klumpet fast stoff. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (etylacetat/heksan 1.3 som eluerende oppløsningsmidler) for å tilveiebringe 850 mg (74% utbytte) av 3S-(N-t-butoksykarbonyl)amino-2R-hydroksy-4-fenylbut-l-yl toluensulfonat som et hvitt fast stoff.
EKSEMPEL 18
Fremstilling av 3S- rN-( t- butoksykarbonynamino]- l-( 2-metylpropyl) amino- 4- fenylbutan- 2R- ol
Til en oppløsning av 90 mg (0,207 mmol) 3S-(N-t-butoksykarbonyl)amino-2R-hydroksy-4-fenylbut-l-yl-toluensulfonat i 0,143 ml isopropanol og 0,5 ml toluen ble det tilsatt 0,103 ml (1,034 mmol) isobutylamin. Blandingen ble oppvarmet til 80 til 85°C og omrørt i 1,5 timer. Produktblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved 40 til 50°C og renset ved silika gelkromatografi (kloroform/metanol, 10:1 som eluerende oppløsnings-midler) for å tilveiebringe 54,9 mg (76,8% utbytte) av 3S-[N-(t-butoksykarbonyl)amino]-l-(2-metylpropyl)amino-4-fenylbutan-2R-ol som et hvitt fast stoff.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av N-[ 3-( SVbenzyloksykarbonylamino- 2-( RV
hydroksy- 4- fenylbutyll- N- isobutylamin
DELA:
Til en oppløsning av 75,0 g (0,226 mol) N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalaninklormetylketon i en blanding av 807 ml metanol og 807 ml tetrahydrofuran ved -2°C ble det tilsatt 13,17 g (0,348 mol, 1,54 ekv.) fast natriumborhydrid over 100 minutter. Oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk ved 40°C og resten løst opp i etylacetat (omtrent 1 1). Oppløsningen ble vasket sekvensielt med 1 M kaliumhydrogensulfat, mettet natriumbikarbonat og deretter mettede natriumkloridoppløsninger. Etter tørking over vannfri magnesiumsulfat og filtrering ble oppløsningen fjernet under redusert trykk. Til den resulterende oljen ble det tilsatt heksan (omtrent 1 1) og blandingen varmet til 60°C med omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble de faste stoffene samlet og vasket med 2 1 heksan. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra varm etylacetat og heksan for tilveiebringing av 32,3 g (43% utbytte) av N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l-klor-4-fenyl-2(S)-butanol, smp. 150-151°C og M+LI<+> = 340.
DEL B:
Til en oppløsning av 6,52 g (0,116 mol, 1,2 ekv.) kaliumhydroksid i 968 ml absolutt etanol ved romtemperatur ble det tilsatt 32,3 g (0,097 mol) N-CBZ-3(S)-amino-l-klor-4-fenyl-2(S)-butanol. Etter omrøring i 15 minutter ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk og de faste stoffene oppløst i metylenklorid. Etter vasking med vann, tør-king over magnesiumsulfat, filtrering og stripping, oppnår man 27,9 g av et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra varm etylacetat og heksan gir 22,3 g (77% utbytte) N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)-epoksy-4-fenylbutan, smp. 102-103°C ogMH<+>298.
DEL C:
en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl 3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenylbutan (1,00 g, 3,36 mmol) og isobutylamin (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekv.) i 10 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og deretter helt inn i 100 ml omrørende heksan hvorpå produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for tilveiebringing av 1,18 g, 95%N-[[3(S)-fenylmetylkarbamoyl)amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]N-[(2-metylpropyl)]amin, C22<H>30<N>2O3, smp. 108,0-109,5°C, MH<+> m/z = 371. EKSEMPEL 20
Fremstilling av fenylmetyl [ 2R- hydroksy- 3-|"( 3- metvlbutvQ ( fenylsulfonyl) amino]- 1 S-( fenylmetyl) propyl] karbamat
Fra reaksjonen mellom N[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl] N-isoamylamin (1,47 gm, 3,8 mmol), trietylamin (528 uL, 3,8 mmol) og benzensulfonylklorid (483 uL, 3,8 mmol) ble det oppnådd fenylmetyl [2R-hydroksy-3-[(3-metyl-butyl) (fenylsulfonyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-karbamat. Kolonnekromatografi på silikagel eluerende med kloroform inneholdende 1% etanol ga rent produkt. Analyse beregnet for C29H36N205S: C, 66,39; H, 6,92; N, 5,34. Funnet: C, 66,37; H, 6,93; N, 5,26.
Eksempel 21
Fremstilling av 2R- hydroksy- 3- r[ 4- aminofenyl) sulfonyl]
( 2- metylpropyD amino]-! S-( fenylmetyl) propylamin
DEL A: fremstilling av karbaminsyre, 2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-l S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester
Til en oppløsning av 4,0 g (10,8 mmol) N-[3S-benzyloksykarbonylamino-2R-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin i 50 ml vannfri metylenklorid ble det tilsatt 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmol) trietylamin. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og 2,63 g (11,9 mmol) 4-nitrobenzensulfonylklorid ble tilsatt, omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter 1 time ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket og konsentrert for å tilveiebringe 5,9 g råmateriale. Dette ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 4,7 g ren karbaminsyre [2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester, m/e=556(M+H).
DEL B: fremstilling av 2R-h<y>droksy-3-[[(4-aminofen<y>l)sulfmyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin.
En oppløsning av 3,0 g (5,4 mmol) karbaminsyre, 2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester i 20 ml etylacetat ble hydrogenert over 1,5 g 10% palladium-på-karbonkatalysator under 35 psig hydrogen i 3,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert for å tilveiebringe 2,05 g av ønsket 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)-amino]-l S-(fenylmetyl)propylamin, m/e=392(M+H).
EKSEMPEL 22
Fremstilling av 2R- hydroksy- 3-[[( 3- armnofenyDsulfonvl]
f 2- metylpropy0amino"|- 1 S-( fenylmetyOpropylamin
Del A: fremstilling av karbaminsyre, [2R-hydroksy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester.
Til en oppløsning av 1,1 g (3,0 mmol) N-[3S-benzyloksykarbonylamino-2R-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin i 15 ml vannfri metylenklorid ble det tilsatt 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) trietylamin. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og 0,67 g (3,0 mmol) 3-nitrobenzen sulfonylklorid ble tilsatt, omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter 1 time ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket og konsentrert for å tilveiebringe 1,74 g råmateriale. Dette ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 1,40 g ren karbaminsyre, [2R-hydroksy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester, m/e=562 (M+Li).
Del B: fremstilling av [2R-hydroksy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin
En oppløsning av 1,33 g (2,5 mmol) karbaminsyre, [2R-hydroksy-3-[(3-nitrofenylsulfo-nyl) (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester i 40 ml 1:1 metanol/- tetrahydrofuran ble hydrogenert over 0,70 g 10% palladium-på-karbon katalysator under 40 psig hydrogen i 1,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen konsentrert for tilveiebringing av 0,87 g av ønsket [2R-hydroksy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-l S-(fenylmetyl)propylamin.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av 2R- hydroksy- 3-[[( 2. 3- dihydrobenzofuran- 5- yl) sulfonyl]( 2- metylpropynaminol- lS-( fenylmetyl) propylamin
Del A: fremstilling av 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylklorid
Til en oppløsning av 3,35 g vannfri N,N-dimetylformamid ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 6,18 g sulfurylklorid, idet det ble dannet et fast stoff. Etter omrøring i 15 minutter ble 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuran tilsatt, og blandingen oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, helt inn i isvann, ekstrahert med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat, deretter ble råmaterialet filtrert og konsentrert. Dette ble omkrystallisert fra etylacetat for tilveiebringing av 2,45 g 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylklorid.
DEL B: fremstilling av karbaminsyre, 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-l S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester.
Til en oppløsning av 1,11 g (3,0 mmol) N-[3S-benzyloksykarbonylamino-2R-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin i 20 ml vannfri metylenklorid ble det tilsatt 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmol) trietylamin. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og 0,66 g 5-(2,3-dihydrobenzofura-nyl)sulfonylklorid ble tilsatt, omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter i 2 timer-ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket og konsentrert for tilveiebringing av 1,62 g råmateriale. Dette ble omkrystallisert fra dietyleter for tilveiebringing av 1,17 g ren karbaminsyre, [2R-hydroksy-3-[[(2,3~dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl9 (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester.
DEL C: fremstilling av [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofurab-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin.
En oppløsning av 2,86 g karbaminsyre [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester i 30 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert, 0,99 g 10% palladium-på-karbon under 50 psig hydrogen i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratete konsentrert for tilveiebringing av 1,99 g ønkset [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin.
EKSEMPEL 24
Fremstilling av N-[( 1. 1 - dimetyletoksy) karbonyl]- N-[ 2- metvlpropvl"|- 3 S-[ N*-rfenylmetoksvkarbonyl) amino1- 2R- hydroksv- 4- fenylbutylamin
Til en oppløsning av 7,51 g (20,3 mmol) N-[3S-8(fenylmetoksykarbonyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenylbutyl]-2-metylpropylamin i 67 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,25 g (22,3 mmol) trietylamin. Etter avkjøling til 0°C ble 4,4 g (20,3 mmol) di-tert-butyldikarbonat tilsatt og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 21 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, etylacetat ble tilsatt, deretter vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 9,6 g råprodukt. Kromatografi på silikagel ved anvendelse av 30% etylacetat/heksan ga 8,2 g ren N-[[3S-(fenylmetylkarbamoyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenyl]-1 -[(2-metylpropyl)amino-2-( 1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]butan, massespektrum m/e = 477 (M+Li).
EKSEMPEL 25
Fremstilling av 2- metyl- 3-[( 2- fenyletylWlfonyl1propionsyre N- hvdroksybenzotriazolester
Del A: en oppløsning av metylmethakrylat (7,25 g, 72,5 mmol) og fenylmerkaptan (10,0 g, 72,5 mmol) i 100 ml metanol ble avkjølt i et isbad og behandlet med natriummetoksid (100 mg, 1,85 mmol). Oppløsningen ble omrørt under nitrogen i 3 timer og deretter konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en olje som ble tatt opp i eter og vasket med IN vandig kaliumhydrogensulfat, mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 16,83 g, 97,5% metyl 2-(R,S)-metyl-4-tia-6-fenylheksanoat som en olje. TLC på Si02 eluerende med 20:1 heksan:etylacetat (v:v) Rf = 0,41. Alternativt kan man anvende metyl 3-brom-2-metylpropionat i stedenfor metylmetakrylat.
Del B: en oppløsning av metyl 2-(R,S)-metyl-4-tia-6-fenylheksanoat (4,00 g, 16,8 mmol) i 100 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur og behandlet porsjonsvis med meta-klorperoksybenzosyre (7,38 g, 39,2 mmol) i løpet av omtrent 40 m. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter filtrert og filtratet vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, IN natriumhydroksid, mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4,50 g, 99% av ønsket sulfon. Urenset sulfon ble løst opp i 100 ml tetrahydrofuran og behandlet med en oppløsning av litiumhydroksid (1,04 g, 24,5 mmol) i 40 ml vann. Oppløsningen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 m og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble surgjort med IN vandig kaliumhydrogensulfat til pH=l og deretter ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Kombinert etylacetat oppløsning ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble tatt opp i kokende etylacetat/heksan og latt stå uforstyrret hvorpå hvite nåler ble dannet og disse ble isolert ved filtrering og lufttørket for å tilveiebringe 3,38 g, 79% 2-(R,S)-metyl-3-(/3-fenetylsulfonyl)-propionsyre, smp. 91-93°C.
Del C: en oppløsning av 2-(R,S)-metyl-3-(B-fenetylsulfonyl)-propionsyre (166,1 mg, 0,65 mmol), N-hydroksybenzotriazol (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmol) og l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) i 4 ml vannfri dimetylformamid (DMF) ble avkjølt til 0°C og omrørt under nitrogen i 0,5 timer. Denne oppløsningen blir deretter omsatt med en ønsket beskyttet amino eller sulfonamid isoster mellomprodukt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble helt inn i 30 ml 60% mettet vandig bikarbonatoppløsning. Den vandige oppløsningen blir deretter dekantert fra den organiske resten. Den organiske resten blir tatt opp i diklormetan og oppløsningen blir deretter omsatt med en ønsket beskyttet amino eller sulfonamid isoster mellomprodukt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble helt inn i 30 ml 60% mettet vandig bikarbonatoppløsning. Den vandige oppløsningen blir deretter dekantert fra den organiske resten. Den organiske resten blir tatt opp i diklormetan og vasket med 10% vandig sitronsyre, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Flammekromatografi av blandingen på silikagel eluerende med 1:1 heksan: etylacetat kan bli anvendt og vil gi de separerte diastereomerene.
Eksempel 26
Fremstilling av 2- metyl- 3-( metylsulfonyl) propionsyre N- hydroksybenzotriazolester
Del A: en oppløsning av metyl 2-(brommetyl)-akrylat (26,4 g, 0,148 mol) i 100 ml metanol ble behandlet med en natriummetansulfinat (15,1 g, 0,148 mol) porsjonsvis over 10 m ved romtemperatur. Oppløsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i en periode på 1,25 t og oppløsningen konsentrert i vakuum. Resten ble deretter tatt opp i vann og ekstrahert 4 ganger med etylacetat. Kombinert etylacetat oppløsning ble vasket med mettet natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt fast stoff, 20,7 g som ble tatt opp i kokende aceton/metyl tert-butyleter og latt stå i det krystaller av ren metyl 2-(metylsulfonylmetyl) akrylat 18,0 g, 68% ble dannet, smp. 65-68°C.
Del B: en oppløsning av metyl 2-(metylsulfonylmetyl)akrylat (970 mg, 5,44 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ble behandlet med en oppløsning av litiumhydroksid (270 mg, 6,4 mmol) i 7 ml vann. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 m og deretter surgjort til pH = 1 med 1 N vandig kaliumhydrogensulfat og oppløsningen ekstrahert tre ganger med etylacetat. Kombinert etylacetat oppløsning ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 793 mg, 89% 2-(metylsulfonylmetyl)akrylsyre, smp. 147-149 °C.
Del C: en oppløsning av 2-(metylsulfonylmetyl)akrylsyre (700 mg, 4,26 mmol) i 20 ml metanol ble tilført i en Fisher-Porter flaske sammen med 10% palladium-på-karbon katalysator under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og spylt 5 ganger med nitrogen og deretter fem ganger med hydrogen. Trykket ble opprettholdt ved 50 psig i 16 timer og deretter ble hydrogen erstattet for nitrogen og oppløsningen filtrert gjennom et stykke celitt for å fjerne katalysatoren og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 682 mg 96% 2-(R,S)-metyl-3-metylsulfonyl propionsyre.
Del D: en oppløsning av 2-(R,S)-metyl-3(metylsulfonyl)propionsyre (263,5 mg, 1,585
mmol), N-hydroksybenzotriazol (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) og l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) i 4 ml vannfri dimetylformamid (DMF) blir avkjølt til 0°C og omrørt under nitrogen i 0,5 timer. Denne opp-løsningen blir deretter behandlet med en ønsket beskyttet amino eller sulfonamid isoster mellomprodukt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen blir helt inn i 60 ml 60% mettet vandig bikarbonat oppløsning. Den vandige oppløsningen blir deretter dekantert fra den organiske resten. Den organiske resten blir tatt opp i diklormetan og vasket med 10% vandig sitronsyre, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe ønsket produkt.
EKSEMPEL 26A
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[[( l. l- dimetyletoksy') karbonyl]( 2-metylpropynamino]- lS-( fenylmetyl) propyl]- 2- R. S- metyl-
3 -( metylsulfonyl) propanamid
Del A: N-[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3 S-fN* -(fenylmetoksykarbonyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenylbutylamin
fra eksempel 24 blir løst opp i etanol ble hydrogenert ved 45 psi hydrogen i nærvær av 5% Pd(C) katalysator for å tilveiebringe N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-N-[2-metylpropyl]-3S-[N<1->amino]-2R-hydroksy-4-fenylbutylamin. Ifølge standard opparbeidelse ved filtrering av 5% Pd(C) katalysator og avdampning av filtrert oppløsningsmiddel under redusert trykk ved anvendelse av en roterende avdamper ble aminet oppnådd
Del B: aminet fra del A blir omsatt i DMF med 2-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre N-hydroksybenzotriazolester fra eksempel 26 ved eller rundt romtemperatur. Oppløsningen blir vasket med natriumbikarbonat oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Etylaceta-tektraktet blir vasket med sitronsyreoppløsning, saltvann og tørket over natriumsulfat. Tørkemiddelet blir filtrert og det organiske oppløsningsmiddelet fjernet for å tilveiebringe produktet EKSEMPEL 26B
Fremstilling av N-[ 2R- hvdroksv- 3-[( 2- metylpropynf 1. 3-benzodioksol- 5- yDsulfonyl] amino]- 1 S-( fenvlmet<y>Opropyl]-3S- f2- R. S- metyl- 3-( metvlsulfonyl') propanamid
N-[2R-hydroksy-3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-3S-[2-R,S-metyl-3-(metylsulfonyl)]propanamid (eksempel 26A) blir løst opp i dioksan/HCl og omrørt i omtrent 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelet blir fjernet og resten tørket i vakuum for å danne aminet
Resten blir omrørt i etylacetat, l,3-benzodioksol-5-yl sulfonylklorid blir tilsatt etterfuglt av trietylamin og blandingen omrørt ved omtrent romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir fortynnet med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat (mettet) og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe produktet.
Resten blir kromatografert dersom ytterligere rensing og/eller separering av isomeren (for eksempel se nedenfor) er ønskelig.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av sulfoninhibitorer fra L-(+)- S- acetyl-13- merkaptoisosmørsvre
Del A. En rundbunnet flaske blir tilført ønsket beskyttet amino eller sulfonamid isoster mellomprodukt (2,575 mmol) og koblet til L-(+)-S-acetyl-b-merkapto smøresyre i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol), i 10 ml CH2CI2 og blir omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen blir konsentrert i vakuum og resten tatt opp i etylacetat, vasket med IN KHSO4 met. aq. NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje som kan bli renset ved radial kromatografi på Si02 eluerende med etylacetat for å tilveiebringe rent produkt.
Del B. en oppløsning av produktet fra del A (0,85 mmol) i 10 ml metanol blir behandlet med vannfri ammoniakk i ca 1 m ved 0°C. Oppløsningen blir omrørt ved den temperaturen i 16 timer og deretter konsentrert i vakuum for å tilveiebringe ønsket produkt kan bli anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Del C. en oppløsning av produktet ifølge del B (0,841 mmol) i 10 ml tørr toluen under nitrogen blir behandlet hurtig fortløpende med l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene, (DBU), (128,1 mg, 0,841 mmol) og iodmetan (119,0 mg, 0,841 mmol). Etter 0,5 timer ved romtemperatur blir reaksjonen fortynnet med etylacetat, vasket med IN KHSO4, met. aq. NaHC03, saltvann. Etter at oppløsningen er tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum blir ønsket produkt oppnådd og kan bli anvendt direkte i neste trinn.
Del D: en oppløsning av produktet fra del C (0,73 mmol) og natriumperborat (500 mg, 3,25 mmol) i 30 ml iseddiksyre blir varmet til 55°C i 16 timer. Oppløsningen blir konsentrert i vakuum og deretter blir resten tatt opp i etylacetat, vasket med vann, met. aq. NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe ønsket produkt.
Generell prosedyre for kobling av sulfonylforbindelser til sulfonamider
En blanding av sulfonylalkanoylforbindelsen (omtrent 1 mmol), N-hydroksybenzotriazol (1,5 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC) (1,2 mmol) blir løst opp i et egnet oppløsningsmiddel så som DMF og omsatt i omtrent 30 min. ved 0°C. En ønsket beskyttet amino eller sulfonaminisoster mellomprodukt (1,05 mmol) blir løst opp i DMF, tilsatt til ovennevnte blanding og omrørt ved romtemperatur i en tidsperiode tilstrekkelig for at reaksjonen skal foregå. Oppløsningen blir deretter helt inn i mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med for eksempel etylacetat. Ekstraktene blir vasket, tørket, filtrert og konsentrert. Det resulterende materialet blir deretter krystallisert fra et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding så som heksaner og etylacetat for å produsere produktet.
EKSEMPEL 28
Fremstilling av 2( SVmetyl- 3-( metylsulfonyl) propionsyre
Del A: til en oppløsning av 10 g D-(-)-S-benzoyl-b-merkaptoisosmøresyre t-butylester i 20 ml metanol ble det boblet i gassformig ammoniakk ved 0°C. Reaksjonen ble deretter varmet til romtemperatur, omrørt over natt og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende blandingen av et fast stoff (benzamid og væske ble filtrert for å tilveiebringe 5,21 g av en svak olje som deretter stivnet. Denne ble identifisert som 2(S)-metyl-3-merkaptopropionsyre t-butylester.
Del B: til en oppløsning av 5,21 g 2(S)-metyl-3-merkaptopropionsyre t-butylester i 75 ml toluen ved 0°C ble det tilsatt 4,50 g l,8-diazabicyklo[5,40]undec-5-ene og 1,94 ml metyliodid. Etter omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer ble de flyktige stoffene fjernet, etylacetat tilsatt, vasket med fortynnet saltsyre, vann, saltvann, tørket og konsentrert for å tilveiebringe 2,82 g av en svak olje, identifisert som 2(S)-metyl-3-(tiometyl)propionsyre t-butylester.
Del C: til en oppløsning av 2,82 g 2(S)-metyl-3-(tiometyl)propionsyre t-butylester i 50 ml eddiksyre ble det tilsatt 5,58 g natriumperborat og blandingen oppvarmet til 55°C i 17 timer. Reaksjonen ble helt inn i vann, ekstrahert med metylenklorid, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og konsentrert for å tilveiebringe 2,68 g 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre t-butylester som et hvitt fast stoff.
Del D: til 2,68 g 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)-propionsyre t-butylester ble det tilsatt 20 ml 4N saltsyre/dioksan og blandingen omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe 2,18 g råprodukt som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 1,44 g 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre som hvite krystaller.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av [ lS-[ lR* rR*\ 2S* ll- N- r2- hvdroksv- 3-[( 2-
metvlpropyl') f 3. 4- dimetoksyfenylsulfony0amino"|- 1 -( fenylmetyl) propvll- 2- metyl- 3- rmetvlsulfonyl) propanamid
Del A: en oppløsning av N-benzyIoksykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenylbutan (50,0 g, 0,168 mol) og isobutylamin (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalenter) i 650 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,25 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og deretter helt inn i 1 1 omrørende heksan hvorpå produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for å tilveiebringe 57,56 g, 92% N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]N-isobutylamin, smp. 108,0-109,5 °C, MH+ m/z=371.
Del B: en oppløsning av N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]N-isobutylamin (1,5356 g, 4,14 mmol) og trietylamin (522 g, 5,17 mmol) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 3,4-dimetoksybenzensulfonylklorid (1,0087 g, 4,26 mmol) ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten tatt opp i etylacetat og deretter vasket i IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 2,147 g, 90,5% av et hvitt fast stoff, smp. 124-127°C, HRFAB MS; M+Li; beregnet for C3oH38N207S+Li: 577,2560. Funnet: 577,2604.
Del C: en oppløsning av karbaminsyre, produktet fra del B (513 mg, 0,90 mmol) i 30 ml metanol ble omrørt med 20 mg palladium svart katalysator og 10 ml maursyre i 15 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet konsentrert i vakuum og resten tatt opp i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med mettet vandig NaHC03, saltvann og tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoffrn 386 mg, 98%, smp. 123-130°C, FAB MS; M+Li+=443, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Del D: en blanding av 2(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (128 mg, 0,77 mmol), N-hydroksybenzotriazol (179,9 mg, 1,17 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydroklorid (EDC) (177,3 mg, 0,92 mmol) ble oppløst i 1,5 ml dimetylformamid (DMF) og omsatt i 30 min. ved 0°C. Aminet fra del C (359 mg, 0,82 mmol) oppløst i 1 ml DMF ble tilsatt til ovennevnte blanding og omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningen ble deretter helt inn i 75 ml mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over varinfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en klar olje, 220 mg. Materialet ble krystallisert fra heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 178 mg, 40% av rent produkt med smp. 130-133°C. HRFAB MS; M+Li+; beregnet for C27<H>4oN208S2Li: 591,2386. Funnet: 91,2396.
EKSEMPEL 30
Fremstillin<g> av [ lS- flR*( R* 12S* ll- N- r2- hvdroksv- 3-[(' 3-metylbutylX4- aminofenylsulfonyDamino~|- 1 -( fenylmetyl) propyl]
- 2- metyl- 3-( metylsulfonyl) propanamid
Del A: en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)epoksy-4-fenylbutan (11,54 g, 38,81 mmol) og isoamylamin (66,90 g, .767 mol, 19,9 ekvivalenter) i 90 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,1 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og delvis konsentrert i vakuum og gjenværende oppløsning helt inn i 200 ml omrørende heksaner hvorpå produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for å tilveiebringe 11,76 g, 79% N-[[3(S)-fenylmet-oksy)karbonyl)amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]N-[(3-metylbutyl)]amin, smp. 118-122°C, FAB MS: MH<+=>385.
Del B: en oppløsning av N-[[3(S)-(fenylmetoksykarbonyl)amino-2(R)-hydroksy-4-fen-ylbutyl]N-[(3-metylbutyl)]amin (1,1812 g, 3,07 mmol) og trietylamin (325,7 mg, 3,22 mmol) i 20 ml diklormetan ble behandlet med 4-nitrobenzensulfonylklorid (767 mg, 90% renhet 3,11 mmol) ved romtemperatur i 10 min. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten tatt opp i etylacetat og deretter vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 2,3230 g, av et brunt fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat og petroleumeter for å tilveiebringe 870 mg. 50%, smp. 130-132°C av rent produkt, HRFAB MS; M+Li, beregnet for C29H35N3O7SU: 576,2316. Funnet: 576,2350.
Del C: en oppløsning av produktet fra del B (574 mg, 1,01 mmol) i 40 ml metanol, (opp-løsningen var ikke fullstendig homogen) ble behandlet med 70 mg 10% palladium-på-karbon katalysator og hydrogenen ved 42 psig i 15 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et hvitt fast stoff som ble krystallisert fra kloroform, smp. 123-127°C C, FAB MS; M+Li<+>=412, 400 mg, 91% som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Del D: en blanding av 2(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (112,3 mg, 0,675 mmol), N-hydroksybenzotriazol (159,1 mg, 1,04 mmol), N-hydroksybenzotriazol (159,1 mg, 1,04 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC) (147,8 mg, 0,77 mmol) ble oppløst i 1,0 ml dimetylformamid (DMF) og omsatt i 30 min. ved 0°C. Aminet fra del C (261,9 mg, 0,646 mmol) ble oppløst i 0,5 ml DMF ble tilsatt til ovennevnte blanding og omrørt ved romtemperatur i 16,5 timer. Oppløsningen ble deretter helt inn i 75 ml mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt skum, 326,3 mg. Materialet ble renset ved flammekromatografi over silikagel eluerende med etylacetat for å tilveiebringe 213,6 mg, 64% rent produkt som et hvitt skum, FAB MS; MH<+>=554.
EKSEMPEL 31
Fremstillin<g> av riS- riR*( R* US* ll- N- f2- hvdroksv- 3- rf3-
metylbutyD ( 4- metoksyfenylsulfonyDamino]- 1 -( fenylmetyl)
propyl]- 2- metyl- 3- fmetylsulfonyl) propanamid
Del A: en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l,2(S)epoksy-4-fenylbutan (11,54 g, 38,81 mmol) og isoamylamin (66,90 g, .767 mol, 19,9 ekvivalenter) i 90 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,1 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og delvis konsentrert i vakuum og gjenværende oppløsning helt inn i 200 ml omrørende heksaner hvorpå produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for å tilveiebringe 11,76 g, 79% N-[[£(S)-fenylmet-oksy)karbonyl]amino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]N-[(3-metylbutyl)]amin, smp. 118-122°C, FAB MS: MH<+=>385.
Del B: fremstilling avN-[[3(S)-fenylmetoksy)karbonyl)amino-2(R)-hydroksy-4-fenyl-butyl]N-[(3-metylbutyl)]amin (1,1515 g, 2,99 mmol) og trietylamin (313,5 mg, 3,10 mmol) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 4-metoksybenzensulfonylklorid (630,6 mg, 3,05 mmol) via sprøyte. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat og vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 1,5622 g av hvitt skum. Råproduktet ble renset ved omkrystallisering fra en blanding av heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 1,1047 g, 67% ren produkt, smp. 95-98°C. Høy oppløsnings FAB massespektrum beregnet for C30H38N2O6S: 555,2529. Funnet: 555,2559.
Del C: en oppløsning av produktet fra del B (970 mg, lm68 mmol) i 30 ml metanol ble behandlet med 70 mg 10% palladium på karbon katalysator og hydrogenen ved 41 psig i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en klar olje som stivnet ved henstand, smp. 81-85°C, FAB MS; MH<+>=421, 764,1 mg som ble anvendt direkte i neste trinn.
Del D: en blanding av 2(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (194 mg, 1,17 mmol), N-hydroksybenzotriazol (276 mg, 1,34 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imidhydroklorid (EDC) (256 mg, 1,34 mmol) ble oppløst i 3,5 ml dimetylformamid (DMF) og reagert i 30 min. ved 0°C. Aminet fra del C (451,1 mg, 1,07 mmol) oppløst i 1,5 ml DMF ble tilsatt til ovennevnte blanding og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble deretter helt inn i 20 ml mettet vandig NaHC03 og ekstrahert 4 ganger med etylacetat. Kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en klar olje som krystalliserte ved henstand. Materialet ble omkrystallisert fra heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 517,6 mg, 85% rent produkt med smp. 125-129°C. HRFAB MS; beregnet for C27H40N2O7S2: 569,2355. Funnet: 569,2397.
EKSEMPEL 32
Fremstillin<g> av riS-[ lR* rR* y2S* ll- N-[ 2- hvdroksv- 3- f( 2-
metylpropyO ( 4- metoksyfenylsulfonyl) amino]- 1 -( fenylmetyl)
propyl]- 2- metyl- 3-( metylsulfony0propanarnid
Del A: en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenylbutan (50,0 g, 0,168 mol) og isobutylamin (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalenter) i 650 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,25 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og deretter helt inn i 1 1 omrørende heksan hvorpå produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for å tilveiebringe 57,56 g, 92% N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]N-isobutylamin, smp. 108,0-109,5°C, MH+ m/z=371.
Del B: N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin (1,1131 g, 3,00 mmol) og trietylamin (324,0 mg, 3,20 mmol) i 20 ml diklormetan ble behandlet med 4-metoksy-benzensulfonylklorid (715,4 mg, 3,46 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat og vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en klar olje. Oljen ble krystallisert fra eter for å tilveiebringe et hvitt fast stoff 1,273 g, 78%, smp. 97-101°C av rent produkt, FAB MS; MH<+>=541.
Del C: produktet fra del B (930 mg, 1,68 mmol) ble løst opp i 30 ml metanol og hydrogenert ved 40 psig og 70 mg 10% palladium på karbon ved romtemperatur i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 704 mg av en klar olje som stivnet ved henstand, smp. 105-110°C, FAB MS, MH<+=>407, ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Del D: en blanding av 2-metyl-3(metylsulfonyl)propionsyre (174,9 mg, 1,05 mmol), N-hydroksybenzotriazol (230 mg, 1,50 mmol) og EDC (220,5 mg, 1,15 mmol) i 2 ml DMF ble omrørt ved 0°C i 0,5 ml og deretter behandlet med aminet fra del C (401,2 mg, 0,99 mmol) i 1 ml DMF. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter helt inn i 20 ml mettet vandig NaHC03. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og deretter ble etylacetat oppløsningen vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en klar olje, 260 mg, som ble renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 52,7 mg, 9,6%, smp. 87-92X, HRFAB MS; beregnet for C26H38N2O7S2. 555,2199. Funnet: 555,2234.
EKSEMPEL 33
Fremstillin<g> av riS- riRWUS* 11- N- r2- hvdroksv- 3- r( butvri f 4- metoksyfenylsulfonyl) antino1- 1 -( fenylmetyl) propvl]- 2- metyl-3 -( metylsulfonynpropanamid
Del A: fra reaksjonen mellom (1,48 g, 5,0 mmol) N-benzyloksykarbonyl 3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenylbutan og (7,314 g, 100,0 mmol) n-butylamin, oppnås 1,50 g (80%) N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-butylamin, smp. 125-128°C, FAB MS, spektrum: MH<+>=371.
Del B: aminet fra del A (1,52 mg, 4,10 mmol) og trietylamin (488 mg, 4,82 mmol) i 30 ml diklormetan ble behandlet med 4-metoksybenzensulfonylklorid (869 mg, 4,20 mmol) ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03 saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt fast stoff som ble vasket med eter og lufttørket for å tilveiebringe 1,71 g, 77%, smp. 118-120°C, FAB MS; M+Li=547, rent produkt.
Del C: produktet fra del B (1,514 g, 2,80 mmol) i 30 ml metanol ble hydrogenert ved 40 psig over 110 mg 10% palladium på karbon i 16 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet konsentrert for å tilveiebringe et hvitt fast stoff, 1,20 g, 100%, smp. 103-108°C, HRFAB MS; beregnet for C21H30N2°4S: 413,2086. Funnet: 413,2121, som ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensing.
Del D: en blanding av 2(S)-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre (354,4 mg, 2,13 mmol), N-hydroksybenzotriazol (473,4 mg, 3,09 mmol) og EDC (445,3 mg, 2,33 mmol) i 1,5 ml DMF ble omrørt ved 0°C i 25 min. og deretter behandlet med aminet fra del C (815 mg, 2,00 mmol) i 2 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter helt inn i 50 ml mettet vandig NaHC03 og deretter ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatoppløsningen ble vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgSC>4, filtrert og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 905 mg av et hvitt skum. Produktet ble renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat/heksaner for å tilveiebringe 711,6 mg, 65% av rent produkt, smp. 87-92°C, HRFAB MS, M+Li; beregnet for C26H38N207S2Li: 561,2281. Funnet: 561,2346.
EKSEMPEL 34
Fremstillin<g> av [ lS- riR*( R*\ 2S* ll- N-[ 2- hvdroksv- 4-[( propvn ( 4- metoksyfenylsulfonyl) amino]- 1 -( fenylmetyl) propyl]- 2- metyl-3 -( metylsulfonyDpropanamid
Del A: en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl 3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenylbutan (6,06 g, 20,4 mmol) og n-propylamin (20,9 g, 0,35 mmol) i 100 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et fast stoff som ble krystallisert fra heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 6,53 g, 90% av ønsket produkt, smp. 120-123°C, FAB MS: MH<+>=357.
Del B: en oppløsning av produktet fra del A (620 mg, 1,74 mmol) og trietylamin (250 mg, 2,47 mmol) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 4-metoksybenzensulfonylklorid
(371 mg, 1,79 mmol) ved romtemperatur i 2,33 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten tatt opp i etylacetat og deretter vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe
1,0622 g, av et hvitt skum. Råproduktet ble renset ved flammekromatografi over silikagel eluerende med heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 615 mg, 67% av rent produkt med smp. 88-92°C, HRFAB MS; beregnet for C28H34N206S: 533,2298. Funnet: 533,2329.
Del C: en oppløsning av karbaminsyre, produktet fra del B (519 mg, 0,98 mmol) i 30 ml metanol ble behandlet med 70 mg 10% palladium på karbonkatalysator og hydrogenert ved 46 psig i 22 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet konsentrert i vakuum for å tilveiebringe en klar olje som stivnet ved henstand, smp. 124-127°C, FAB MS; M+Li<+=>399, 387 mg, 100% som ble anvendt direkte i neste trinn.
Del D: en blanding av 2(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (138,5 mg, 0,83 mmol), N-hydroksybenzotriazol (174,6 mg, 1,14 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydroklorid (EDC) (171,8 mg, 0,90 mmol) ble løst opp i 2,5 ml dimetylformamid (DMF) og omsatt i 30 min. ved 0°C. Aminet fra del C (304,9 mg, 0,78 mmol) oppløst i 1,5 ml DMF ble tilsatt til ovennevnte blanding og omrørt ved romtemperatur i 14,5 timer. Oppløsningen ble deretter helt inn i 20 ml mettet vandig NaHC03 og ekstraktet med etylacetat. Etylacetat ekstraktene ble vasket med 5% vandig sitronsyre, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe et hvitt fast stoff. Materialet ble omkrystallisert fra heksaner og etylacetat for å tilveiebringe 228 mg, 54% rent produkt med smp. 115-118°C. HRFAB MS; beregnet for <C>27<H>40N2°7S2: 541,2042. Funnet: 541,2064.
EKSEMPEL 35
Fremstilling av karbamins<y>re. 2R- hydroksy- 3-|"[( 2- aminobenzotiazol- 6- ynsulfonyl ( 2- metylpropyl) amino]- l S- ffenylmetyDpropyl-. fenylmet<y>lester
Karbaminsyre 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester 0,30 g (0,571 mmol) ble tilsatt til et godt blandet pulver av vannfri kobbersulfat (1,20 g) og kaliumtiocyanat (1,50 g) etterfulgt av tørr metanol (6 ml) og den resulterende svart-brune suspensjonen ble oppvarmet ved tilbake-løp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet ved vann (5 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, avkjølt og filtrert. Filtratet ga ved konsentrering en rest som ble kromatografert (etylacetat:heksan 80:20) for tilveiebringing av 0,26 g (78%) av ønsket forbindelse som et fast stoff.
EKSEMPEL 36
Fremstilling av karbaminsyre. 2R- hydroksy- 3-[[( 2- benzotiazol- 6- y0sulfonyl ( 2- metylpropyl) amino]- l S-( fenylmetyDpropyl-. fenylmet<y>lester
Fremgangsmåte 1:
karbaminsyre 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester (0,25 g, 0,429 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av isiamylnitritt (0,116 ml, 0,858 mmol) i dioksan (5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 85°C. Etter at utviklingen av nitrogen var opphørt ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble renset ved kromatografi (heksan:etylacetat 5:3) for å tilveiebringe 0,130 g (53%) av ønsket produkt som et fast stoff.
Fremgangsmåte 2:
rå benzotiazol-6-sulfonylklorid i etylacetat (100 ml) ble tilsatt til N-[3S-benzyloksykar-bonylamino-2R-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin (1,03 g, 2,78 mmol) etterfulgt avN-metylmorfolin (4 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med sitronsyre (5%, 100 ml), natriumbikarbonat (mettet, 100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert (silikagel, etylacetat: heksan 1:1) for tilveiebringing av 0,340 g (23%) av ønsket produkt.
EKSEMPEL 37
Fremstilling av karbaminsyre. 2R- hydroksy- 3-[[( 2- aminobenzotiazol-5- vQsulfonyl]( 2- metylpropv0amino]- l S-( fenylmetyDpropyl-. fenylmetylester; og karbamins<y>re. 2R- hydroksy- 3-[[ f2- aminobenzotiazol- 7- yDsulfonyl] f2- metylpropyDamino]- l S-( fenylmetvl) propyl-. fenylmet<y>lester
Karbaminsyre, 2R-hydroksy-3-[(3-aminofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-l S-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester 0,36 g (0,685 mmol) ble tilsatt til et godt blandet pulver av vannfri kobbersulfat (1,44 g) og kaliumtiocyanat (1,80 g) etterfulgt av tørr metanol (10 ml) og den resulterende svart-brune suspensjonen ble oppvarmet ved til-bakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med vann (5 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, avkjølt og filtrert. Filtratet ga etter konsentrering en rest som ble kromatografert (etylacetat:heksan 1:1) for å tilveiebringe 0,18 g (45%) av 7-isomeren som et fast stoff. Ytterligere utvikling fra kolonnen med (etylacetat.heksan 3:2) ga 0,80 g (20%) og ga 5-isomeren som et fast stoff.
EKSEMPEL 38
Fremstilling av 3S- amino- l-[ N-( 2- metylpropyl)- N- C4-metoksyfenylsulfonyl) amino]- 4- fenyl- 2R- butanol
Del A: N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l -klor-4-fenyl-2(S)-butanol
Til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalaninklormetylketon (75 g, 0,2 mol)
i en blanding av 800 ml metanol og 800 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt natriumborhydrid (13,17 g, 0,348 mol, 1,54 ekv.) over 100 min. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 1000 ml etylacetat og vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, fettet vandig NaCl, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av en olje. Råproduktet ble løst opp i 1000 ml heksaner ved 60°C og avkjølt til romtemperatur, idet
krystaller dannet som ble isolert ved filtrering og vasket med rikelige mengder heksaner. Dette faste stoffet ble deretter omkrystallisert fra varm etylacetat og heksaner for tilveiebringing av 32,3 g 43% N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l-klor-4-fenyl-2(S)-butanol, smp. 150-151°C, FABMS:MLi+= 340.
DEL B: 3(S)-[N-(benzyloksykarbonyl)amino]-l,2(S)-epoksy-4-fenylbutan.
En oppløsning av kaliumhydroksid (6,52 g, 0,116 mol, 1,2 ekv.) i 970 ml absolutt etanol ble behandlet med N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l-klor-4-fenyl-2(S)-butanol (32,3 g, 0,097 mol). Denne oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter konsentrert i vakuum for tilveiebringing av et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble løst opp i diklormetan og vasket med vann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for tilveiebringing av et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble krystallisert fra heksaner og etylacetat for tilveiebringing av 22,3 g, 77% 3(S)[N-(benzyloksykarbonyl)amino]-l,2(S)-epoksy-4-fenylbutan, smp. 102-103°C, FABS MS: MH<+> = 298.
DEL C: N-[3(S)-benzyloksykarbonylamino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]N-isobutylamin En oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenyl-butan (50,0 g, 0,168 mol) og isobutylamin (246 g, 3,24 mol, 20 ekv.) i 650 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,25 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og deretter helt inn i 11 omrørende heksan, idet produktet krystalliserte fra oppløsningen. Produktet ble isolert ved filtrering og lufttørket for tilveiebringing av 57,56 g, 92% N[3(S)-benzyloksykarbonylarnino-2(R)-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin, smp. 108,0-109,5°C, MH+ m/z=371.
DEL D: fenylmetyl [2(R)-hydroksy-3-[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoksyfenylsulfonyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]karbamat.
Aminet fra del C (936,5 mg, 2,53 mmol) og trietylamin (2,88,5 mg, 2,85 mmol) ble løst opp i 20 ml diklormetan og behandlet med 4-metoksybenzensulfonylklorid (461 mg, 2,61 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat og denne oppløsningen ble vasket med IN KHSO4, mettet vandig NaHC03, saltvann, tørket over vannfri MgS04, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av en klar olje, 1,234 g. Oljen ble krystallisert fra en blanding av eter og heksaner, 729,3 mg, 56,5%, smp. 95-99°C, FAB MS: MH<+> = 511.
DEL E: 3 S-amino-1 -[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoksyfenylsulfonyl)amino]-4-fenyl-2R-butanol. En oppløsning av fenylmetyl [2(R)-hydroksy-3-[N-(2-metylpropyl)-N-(4-metoksyfenylsulfonyl)amino]l-S-(fenylmetyl)propylkarbamat (671,1 mg, 1,311 mmol) fra del D i 10 ml metanol ble hydrogenert over 50 mg 10% palladium på karbon ved 40 psig ved romtemperatur i 15 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatomejord og filtratet konsentrert for tilveiebringing av et hvitt skum, 474,5 mg, 96%, FAB MS:MH+ = 377.
EKSEMPEL 39
Fremstilling av l- benzodioksol- 5- sulfonylklorid
Fremgangsmåte 1: Til en oppløsning av 4,25 g vannfri N,N-dimetylformamid ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 7,84 g sulfurylklorid, hvorpå et fast stoff ble dannet. Etter omrøring i 15 minutter ble 6,45 g 1,3-benzodioksoler tilsatt og blandingen oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, helt inn i isvann, ekstrahert med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 7,32 g råmateriale som en svart olje. Denne ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20% metylenklorid/heksan for tilveiebringing av 1,9 g (l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonylklorid.
Fremgangsmåte 2:
Til en 22 liter rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, en avkjølingskondensa-tor, en varmekappe og en trykkutlignende skylletrakt ble det tilsatt svoveltrioksid DMF kompleks (2778 g, 18,1 mol). Dikloretan (4 liter) ble deretter tilsatt og omrøringen initiert. 1,3-benzodioksol (1905 g, 15,6 mol) som deretter ble tilsatt gjennom skylletrakten over en 5 minutters periode. Temperaturen ble deretter øket til 75°C og holdt i 22 timer (NMR indikerte at reaksjonen var ferdig etter 9 timer). Reaksjonen ble avkjølt til 26°C og oksalylklorid (2290 g, 18,1 mol) ble tilsatt i en rate for å opprettholde temperaturen under 40°C (1,5 timer). Blandingen ble oppvarmet til 67°C i 5 timer etterfulgt av avkjø-ling til 16°C med et isbad. Reaksjonen ble stoppet med vann (5 1) i en rate som holdt temperaturen under 20°C. Etter at tilsetning av vann var fullført ble blandingen omrørt i 10 minutter. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket igjen to ganger med vann (51). Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat (500 g) og filtrert for fjerning av tørkemiddelet. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum ved 50°C. Den resulterende varme væsken ble avkjølt og et fast stoff begynte å bli dannet. Etter en time ble det faste stoffet vasket med heksan (400 ml) filtrert og tørket for tilveiebringing av ønsket sulfonylklorid (2823 g). Heksanvasken ble konsentrert og det resulterende faste stoffet vasket med 400 ml heksan for tilveiebringing av ytterligere sulfonylklorid (464 g). Det totale utbyttet var 3287 g (95,5% basert på 1,3-benzodioksol).
Fremgangsmåte 3:
l,4-benzodioksan-6-sulfonylklorid ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP 583960, innkorporert heri som referanse.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av l- fN-[ n. 3- benzodioksol- 5- ynsulfonyl]- N-( 2- metylpropyn amino]- 3( SV[ bis( fenylmetynamino]- 4- fenyl- 2( RVbutanol
Fremgangsmåte 1:
til en 5000 ml, 3-halset flakse utstyrt med en mekanisk rører ble det tilsatt N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-isobutylamin oksalsyresalt (354,7 g, 0,7 mol) og 1,4-dioksan (2000 ml). En oppløsning av kaliumkarbonat (241,9 g, 1,75
mol) i vann (250 ml) ble deretter tilsatt. Den resulterende heterogene blandingen ble om-rørt i 2 timer ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av l,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid (162,2 g, 0,735 mol) oppløst i 1,4-dioksan (250 ml) over 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etylacetat (1000 ml) og vann (500 ml) ble tilsatt til reaktoren og omrøringen fortsatt i ytterligere 1 time. Det vandige laget ble separert og ytterligere ekstrahert med etylacetat (200 ml). Kombinerte etylacetatlag ble vasket med 25% saltvannsoppløsning (500 ml) og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering og vasking ble magnesiumsulfat med etylacetat (200 ml), ble opp-løsningsmiddelet i filtratet fjernet under redusert trykk for tilveiebringing av ønsket sulfonamid som en viskøs gul skummet olje (440,2 g, 105% utbytte). HPLC/MS (elektrospray)(m/z601 [M+H]<+>j\
EKSEMPEL 41
Fremstilling av l-[ N-[( 1. 3- benzodioksol- 5- ynsulfonyl9- N-( 2- metylpropyl) amino]- 3( S)- amino- 4- fenyl- 2( RVbutanol-metansulfonsyresalt
Fremgangsmåte 1:
rå l-|>f-[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanol (6,2 g, 0,010 mol) ble oppløst i metanol (40 ml). Metansulfonsyre (0,969 g, 0,010 mol) og vann (5 ml) ble deretter tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble plassert i en 500 ml Parr hydrogeneringsflaske inneholdende 20% Pd(OH)2 på karbon (255 mg, 50% vanninnhold). Flasken ble plassert i hydrogenatoren og spylt 5 ganger med nitrogen og 5 ganger med hydrogen. Reaksjonen ble utført ved 35°C med 63 PSI hydrogentrykk i 18 timer. Ytterligere katalysator (125 mg) ble tilsatt, og etter spyling, fortsatte hydrogeneringen i ytterligere 20 timer. Blandingen ble filtrert
gjennom celitt som ble vasket med metanol (2 X 10 ml). Omtrent en tredjedel av metanol ble fjernet under redusert trykk. Gjenværende metanol ble fjernet ved aziotropisk destil-lasjon med toluen ved 80 torr. Toluen ble tilsatt i 15, 10, 10 og 10 ml porsjoner. Produktet krystalliserte fra blandingen og ble filtrert og vasket to ganger med 10 ml porsjoner toluen. Det faste stoffet ble tørket ved romtemperatur ved 1 torr i 6 timer for tilveiebringing av aminsalt (4,5 g, 84%). HPLC/MS (elektrospray) var i samsvar med ønkset produkt (m/z 421 [M+H9<+>).
Fremgangsmåte 2:
Del A: N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmetyl)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-isobutylamin oksalsyresalt (2800 g, 5,53 mol) og THF (41) ble tilsatt til en 22 1 rundkinnet flaske utstyrt med en mekanisk rører. Kaliumkarbonat (1921 g, 13,9 mol) ble oppløst i vann (2,8 1) og tilsatt til THF oppslemmingen. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. 1,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid (1281 g, 5,8 mol) ble oppløst i THF (1,4 1) og tilsatt til reaksjonsblandingen over 25 minutter. Ytterligere 200 ml THF ble anvendt for å skylle addisjonstrakten. Reaksjonen ble omrørt i 14 timer og deretter ble vann (4 1) tilsatt. Denne blandingen ble omrørt i 30 minutter og lagene separert. Lagene ble fjernet og det vandige laget vasket to ganger med THF (500 ml). Kombinert THF lag ble tørket med magnesiumsulfat (500 g) i 1 time. Denne oppløsningen ble deretter filtrert for å fjerne tørke-middelet og anvendt i påfølgende reaksjoner.
Del B: til THF oppløsningen av rå l-[N-[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]-N-(2-metylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmetyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanol ble det tilsatt vann (500 ml) etterfulgt av metansulfonsyre (531 g, 5,5 mol). Oppløsningen ble omrørt for å for-sikre fullstendig blanding og tilsatt til en 5 gallon autoklav. Perlmans katalysator (200 g 20% Pd(OH)2 på C/50% vann) ble tilsatt til autoklaven ved hjelp av THF (500 ml). Reaktoren ble spylt fire ganger med nitrogen og fire ganger med hydrogen. Reaktoren ble tilført 60 psig hydrogen og omrøringen ved 450 rpm ble påbegynt. Etter 16 timer indikerte HPLC analysen at en liten mengde mono-benzyl mellomprodukt fortsatt var tilstede. Ytterligere katalysatoren (50 g) ble tilsatt og reaksjonen ble kjørt over natt. Oppløsningen ble deretter filtrert gjennom celitt (500 g) for å fjerne katalysator og konsentrert under vakuum i 5 porsjoner. Til hver porsjon ble toluen (500 ml) tilsatt og fjernet under vakuum til azeotropisk fjernet gjenværende vann. Det resulterende faste stoffet ble delt inn i tre porsjoner og hver ble vasket med metyl t-butyleter (2 1) og filtrert. Gjenværende oppløsningsmiddel ble fjernet ved romtemperatur i en vakuumovn ved mindre enn 1 torr for tilveiebringing av 2714 g av ventet salt.
Om ønskelig kan produktet ble ytterligere renset ved følgende prosedyre. Totalt 500 ml metanol og 170 g materiale fra ovenfor ble oppvarmet til tilbakeløp helt til alt var opp-løst. Oppløsningen ble avkjølt, 200 ml isopropanol ble tilsatt og deretter 1000-1300 ml heksan, hvorpå et hvitt fast stoff presipiterte. Etter avkjøling til 0°C ble dette presipitatet samlet og vasket med heksan for tilveiebringing av 123 g av ønsket materiale. Ved hjelp av denne prosedyren var det opprinnelige materialet som var en 95:5 blanding av alko-holdiastereomerer høyere enn 99,1 av ønsket diastereomer.
EKSEMPEL 42
Fremstilling av 2R- hydroksv- 3-[[( L3- benzodioksolV5- yl') sulfonyl ( 2- metylpropyl) amino]- 1 S-( fen<y>lmet<y>Dpropylamin
Del A: fremstilling av 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbaminsyrefenylmetylester.
Til en oppløsning av 3,19 g (8,6 mmol) N-[3S-benzyloksykarbonylamino-2R-hydroksy-4-fenyl]-N-isobutylamin i 40 ml vannfri metylenklorid, ble det tilsatt 0,87 g trietylamin. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og 1,90 g (l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonylklorid ble tilsatt, dette ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og deretter i 17 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, saltvann, tør-ket og konsentrert for tilveiebringing av råmaterialet. Dette ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan for tilveiebringing av 4,77 g (ren 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbaminsyrefenylmetylester.
Del B: fremstilling av 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin.
En oppløsning av 4,11 g karbaminsyre, 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl-, fenylmetylester i 45 ml tetrahydrofuran og 25 ml metanol ble hydrogenert over 1,1 g 10% palladium-på-karbon under 50 psig hydrogen i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert for tilveiebringing av 1,82 g av ønsket 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin.
EKSEMPEL 43
Fremstilling av benzotiazol- 6- sulfonylklorid
Del A: fremstilling av N-(4-sulfonamidofenol)tiourea
En blanding av sulfanilamid (86 g, 0,5 mol), ammoniumtiocyanat (76,0 g, 0,5 mol) og fortynnet saltsyre (1,5N, 11) ble mekanisk omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Omtrent 200 ml vann ble destillert ut og konsentrering av reaksjonsblandingen ga et fast stoff. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med kaldt vann og lufttørket for tilveiebringing av 67,5 g (59%) av ønsket produkt som et hvitt pulver.
Del B: fremstilling av 2-amino-6-sulfonamidobenzotiazol
Bromin (43,20 g, 0,27 mol) i kloroform (200 ml) ble tilsatt over 1 time til en suspensjon av N-(4-sulfonamidofenyl)-tiourea (27,72, 0,120 mol) i kloroform (800 ml). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 4,5 timer. Kloroform ble fjernet i vakuum og resten ble gjentatte ganger destillert med ytterligere mengder kloroform. Det faste stoffet oppnådd ble behandlet med vann (600 ml) etterfulgt av ammoniumhy-droksid (for å gjøre den basisk), deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med vann og lufttørket for tilveiebringing av 22,0 g (80%) av ønsket produkt som et hvitt pulver.
Del C: fremstilling av benzotiazol-6-sulfonsyre
En suspensjon av 2-amino-6-sulfonamido-benzotiazol (10,0 g, 43,67 mmol) i dioksan (300 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp. Isomylnitritt (24 ml) ble tilsatt i porsjoner til reaksjonsblandingen. Vigorøs utvikling av gass ble observert (reaksjonen ble utført bak en skjerm som en sikkerhetsforanstaltning) og etter 2 timer ble et rødt presipitat deponert i reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm, og det faste stoffet ble vasket med dioksan og tørket. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra metanol-vann. En liten mengde av et presipitat ble dannet etter 2 dager. Presipitatet ble filtrert av og morvæsken ble konsentrert i vakuum for tilveiebringing av et svakt rødt-orange farvet fast stoff (8,0 g, 85%) av rent produkt.
Del D: fremstilling av 6-klorsulfonylbenzotiazol
Tionylklorid (4 ml) ble tilsatt til en suspensjon av benzotiazol-6-sulfonsyre (0,60 g, 2,79 mmol) i dikloretan (15 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp og dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for tilveiebringing av en klar opp-løsning. Etter 1,5 timer ved tilbakeløp ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og overskudd HC1 og tionylklorid ble fanget ved avdampning med dikloretan.
EKSEMPEL 44
Fremstilling av 2R- hydroksy- 3-[[( 1. 4- benzodioksan- 6- v0sulfonyl] ( 2 - metylpropyDamino]- 1 S-( fenylmetyDpropyl1 karbamins<y>re fenylmetylester
Til en oppløsning avN-[3S-[(fenylmetoksykarbonyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)amin (0,5 g, 1,35 mmol) i CH2CI2 (5,0 ml) inneholdende Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) ble det tilsatt l,4-benzodioksan-6-sulfonylklorid (0,34 g, 1,45 mmol) og omrørt ved 0°C i 30 min. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2 (20 ml), vasket med kald IN HC1 (3 x 20 ml), vann (2 x 20 ml), mettet NaHC03 (2 x 20 ml) og vann (3 x 20 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av 35% EtOAc i heksan for tilveiebringing av ønsket produkt som et hvitt amorf fast stoff som krystalliserte fra MeOH som et hvitt pulver (0,65 g, 84% utbytte): smp. 82-84°C, HRMS-FAB: beregnet for C30H37N2O7S 569,2321 (MH<+>), funnet 569,2323.
EKSEMPEL 45
Fremstilling av [ 2R- hydroksy- 3- f( benzotiazol- 6- sulfonyD-( 2-metylpropyDamino]- 1 S-( fenylmetyl) propylaminhydroklorid
Del A. fremstilling av [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbaminsyre t-butylester
En blanding av [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin 3,7 g (9,45 mmol) og BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) og trietylamin (0,954 g, 9,45 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble omrørt i 16 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i diklormetan (200 ml), vasket med natriumhydroksid (IN, 100 ml) og sitronsyre (5%, 100 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert for å tilveiebringe 1,18 g (94%) av ønsket produkt som et hvitt fast stoff.
Del B: fremstilling av [2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbaminsyre t-butylester
[2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylsulfonyl) (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbaminsyre t-butylester (1,12 g, 2,279 mmol) ble tilsatt til et godt blandet pulver av vannfri kobbersulfat (4,48 g) og kaliumtiocyanat (5,60 g) etterfulgt av tørr metanol (35 ml) og den resulterende svart-bundede suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble grå. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fortynnet med vann (50 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. Etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, avkjølt og filtrert. Filtratet ga ved konsentrering en rest som ble kromatografert (etylacetat: metanol 90:10) for å tilveiebringe 0,80 g (78%) av avspaltet forbindelse som et fast stoff. Dette ble direkte rebeskyttet via følgende prosedyre: (2,25 g, 5,005 mmol) BOC-ON (1,24 g) og trietylamin (0,505 g, 5,005 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble løst opp i diklormetan (200 ml) og ble vasket med natriumhydroksid (IN, 100 ml) og sitronsyre (5%, 100 ml) tørket (MgSO/i) og konsentrert for å tilveiebringe en rest som ble kromatografert (etylacetat heksan 3:1) for å tilveiebringe 1,8 g (65%) av ønsket produkt som et fast stoff.
Del C: fremstilling av [2R-hydroksy-3-[[benzotiazol-6-yl]sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylkarbaminsyre t-butylester
[2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylkarbaminsyre t-butylester (1,80 g, 3,2755 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av isoamylnitritt (0,88 ml) i dioksan (20 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 85°C. Etter avsluttet utvikling av nitrogen ble reaksjonsblandingen konsentrert og resten ble renset ved kromatografi (heksan:etylacetat 1:1) for å tilveiebringe 1,25 g (78%) av ønsket produkt som et fast stoff. Del D: fremstilling av [2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin hydroklorid
[2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl) propylkarbaminsyre t-butylester (1,25 g, 2,3385 mmol) ble tilsatt dioksan/HCl (4N, 10 ml) og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert. Overskudd HC1 ble fanget med toluen for å tilveiebringe 1,0 g (kvantitativt utbytte) av ønsket produkt.
EKSEMPEL 46
Fremstilling av 2( SVmetyl- 3-( metylsulfonyDpropionsyre
Del A: til en oppløsning av 200 g (1,23 mol) D-(-)-3-acetyl-b-merkaptoisosmørsyre i 1,0 1 metanol ble det tilsatt 161,0 g (2,47 mol) kaliumhydroksid oppløst i 500 ml metanol ved temperaturen ble opprettholdt under 10°C med avkjøling med et isbad. Etter omrøring i ytterligere 20 minutter ble 117 ml (156 g, 1,23 mol) dimetylsulfat tilsatt mens temperaturen beholdt under 20°C. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt i ytterligere 60 minutter. Salter ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk og etylacetat tilsatt. Etter separering av det vandige laget ble det surgjort med konsentrert saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 164 g (99%) av ønsket 2S-metyl-3-(metyltio)propionsyre, m/e = 133 (M-H).
Del B: til en oppløsning av 10,0 g, (74,6 mmol) 2S-metyl-3-(metyltio)propionsyre i 150 ml aceton og 30 ml vann, avkjølt til 18°C i et isbad ble det tilsatt 161,8 g (263 mmol) okson. Etter at omtrent halvparten av materialet var blitt tilsatt økte temperaturen til 24°C, tilsetningen ble stoppet, temperaturen senket til 18°C og deretter ble tilsetningen fortsatt. Etter omrøring ved 15-20°C i 15 minutter ble badet fjernet og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 1 time. De faste stoffene ble filtrert og vasket med aceton, filtratet konsentrert til omtrent 40 ml og resten ble løst opp i 200 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 11,4 g av en olje. Denne ble løst opp i minimal etylacetat og heksan ble tilsatt for å forårsake at et presipitat ble dannet. Dette ble samlet for tilveiebringing av 6,95 g av ønsket produkt, m/e= 167 (M+H).
EKSEMPEL 47
Fremstillin<g> av N-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyl)|~( L3-benzodioksol- 5 - yPsulfonyl] amino] - 1S -( fenylmetyDpropyl] -
2S- metyl- 3-( metylsulfonyl>) propanamid
Til en oppløsning av 5,0 g (30 mmol) 2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre og 6,90 g (45 mmol) N-hydroksybenzotriazol i 30 ml vannfri DMF ved 0°C under nitrogen ble det tilsatt 6,34 g (33 mmol) EDC. Etter omtrent 10 minutter var EDC totalt løst opp. Etter
60 minutter ved 0°C ble en oppløsning av 15,5 g (30 mmol) 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylaminmetansulfonat i 30 ml vannfri DMF, på forhånd nøytralisert med 3,4 ml (31,6 mmol) 4-metylmorfolin tilsatt. Etter 3 timer ved 0°C ble blandingen omrørt over natt i 17 timer. DMF ble fjernet under redusert trykk, etylacetat tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, vann, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å
tilveiebringe 16 g råmateriale som var 88% ren ifølge HPLC. Produktet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20-80% etylacetat/heksan for å tilveiebringe rent produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å tilveiebringe 8,84 g rent produkt.
Alternativt ble det til en oppløsning av 35,0 g (211 mmol) 2S-metyl-3-(metylsulfonyl)-propionsyre og 48,3 g (315 mmol) N-hydroksybenzotriazol i 210 ml vannfri DMF ved 0°C under nitrogen tilsatt 44,4 g (231 mmol) EDC. Etter omtrent 30 minutter var EDC totalt oppløst. Etter ytterligere 60 minutter ved 0°C ble en oppløsning av 108,8 g (211 mmol) 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylaminmetansulfonat i 350 ml vannfri DMF, på forhånd nøytralisert med 24 ml (22,3 g) 4-metylmorfolin tilsatt. Etter 2 timer ved 0°C ble blandingen omrørt over natt i 18 timer. DMF ble fjernet under redusert trykk, 11 etylacetat tilsatt, vasket med 5% sitronsyre, mettet natriumbikarbonat, vann, saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 120,4 g råmateriale som hadde en renhet på 90% ifølge HPLC. Produktet ble krystallisert to ganger fra 750-1000 ml absolutt etanol for å tilveiebringe 82,6 g ønsket produkt, >99% renhet ifølge HPLC materialet.
EKSEMPEL 48
Fremstilling av l-[( 2- metylpropyl) [( 1. 4- benzodioksan- 6- yl) sulfonyl] amino1- 3S-[( fenylmetoksykarbonyl) amino]- 4- fenylbutan- 2R- og lignende Til en oppløsning avN-[3S-[(fenylmetoksykarbonyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-(2-metylpropyl)amin (0,5 g, 1,35 mmol) i CH2CI2 (5,0 ml) inneholdende Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) ble det tilsatt l,4-benzodioksan-6-sulfonylklorid (0,34 g, 1,45 mmol)
(fremstilt ifølge litteraturen angitt i EP 583960 A2, 1994) og omrørt ved 0°C i 30 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 (20 ml) vasket med kald IN HC1 (3 x 20 ml), vann (2 x 20 ml), met. NaHC03 (2 x 20 ml), vann (3 x 20 ml), tørket (Na2S04) °8 konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av 75% EtOAc i heksan for å tilveiebringe ønsket 1,4-benzodioksan-sulfonamid som et hvitt amorft fast stoff som ble krystallisert fra MeOH som et hvitt pulver (0,65 g, 84%); smp. 82-84°C, HRMS-FAB: beregnet for C3oH37N207S 569,2321 (MH<+>), funnet 569,2323.
EKSEMPEL 49
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyD[( T. 4-benzodioksan- 6- yQsulfonyllamino]- 1 S- f fenylmetvDpropvl]
- 2S- metyl- 3-( metylsulfonyl) propanamid
Del A: en oppløsning av l-[(2-metylpropyl)[(l,4-benzodioksan-6-yl)sulfonyl]amino]-3S-[(fenylmetoksykarbonyl)amino]-4-fenylbutan-2R-ol (0,6 g, 1,06 mmol) i THF (10 ml) ble hydrogenen ved 50 psi i nærvær av 10% Pd/C (0,4 g) i 12 timer, ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet konsentrert under redusert trykk.
Del B: den resulterende resten fra del A ble løst opp i CH2C12 (4,0 ml) og tilsatt til en avkjølt (0°C) blanding av 2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propionsyre (0,2 g, 1,2 mmol, HOBt (0,25 g, 1,6 mmol) og EDC (0,24 g, 1,25 mmol) i en oppløsningsmiddelblanding av DMF (2 ml) og CH2C12 (2 ml) og omrørt ved 0°C i 2 timer. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 (15 ml), vasket med kald 0,5N NaOH (2x10 ml), vann (3x15 ml), tørket (Na2SC-4) og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flammekromatografi på silikagel ved anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel for å tilveiebringe ønsket sulfonamid som et hvitt amorft pulver (0,5 g, 82%). Rt = 19,9 min. FABMS m/z 589 (M+Li)<+>; HRMS-FAB beregnet for <C>27H39N2O8S2 583,2148 (MH)<+>, funnet 583,2115.
EKSEMPEL 50
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-|"(' 2- metylpropvl)[( benzotiazol-5- yl) sulfonyl] amino]- 1 S-( fenylmetyl) propyl]- 2S- metyl- 3 -
( metylsulfonyl) propanamid
En blanding av 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (0,220 g, 1,325 mmol), hydroksybenzotriazol (0,178 g, 1,325 mmol), EDC (0,253 g, 1,325 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. [2R-hydroksy-3-[(benzotiazol-6-sulfonyl)-(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylaminhydroklorid (0,620 g, 1,325 mmol) ble tilsatt etterfulgt av trietylamin (0,260 g, 2,66 mmol) og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat (200 ml) og sitronsyre (5%, 100 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat (100 ml), saltvann (100 ml) tørket (MgS04) og konsentrert. Kromatografi med etylacetat:heksan 3:1) ga 0,330 g (43%) av ønsket produkt som et pulver. Beregnet: M=581; funnet: M+Li=588.
EKSEMPEL 51
Fremstillin<g> av N-[ 2R- hvdroksv- 3- r( 2- metvlpropvl¥f 1. 3-benzodioksol- 5- vl) sulfonyl] amino]- 1 S-( fenylmetyl) propyl]
- 2S- metyl- 3-( metylsulfonvDpropanamid
Del A: fremstilling avN-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(acetyltio)propanamid
N-hydroksybenzotriazol (1,79 g, 11,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av D-(-)-S-acetyl-13-merkaptoisosmørsyre (1,26 g, 7,8 mmol) i 15 ml tørr dimetylformamid og av-kjølt i et isbad. Til den avkjølte oppløsningen ble det tilsatt EDC (1,64 g, 8,5 mmol) og omrørt i 30 minutter. Til denne ble det tilsatt (3,27 g, 7,8 mmol) 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin og dette ble omrørt i 16 timer med oppvarming til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og resten fordelt mellom etylacetat og 5% vandig kaliumhydrogensulfat. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4,4 g råolje, massespektrum, m/z = 571,8 (M+Li).
Del B: fremstilling av N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-merkaptopropanamid
En oppløsning av 4,29 g (7,8 mmol) S-acetyl forbindelse fra del A oppløst i 100 ml tørr metanol ble avkjølt i et isbad. Vannfri ammoniakk ble boblet inn i oppløsningen i 1 mi-nutt. Oppløsningen ble lagt lokk på og omrørt ved romtemperatur over 5 timer. Innholdet ble konsentrert på en roterende avdamper og resten ble løst opp i etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 3,9 g av fri merkaptan som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Del C: fremstilling avN-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3 -(metyltio)propanamid
En oppløsning av 1,65 g (3,15 mmol) merkaptanet fra del B i 25 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et isbad. Til denne avkjølte oppløsningen ble det tilsatt 0,52 g, 3,52 mmol) DBU etterfulgt av 0,22 ml (3,5 mmol) metyliodid og isbadet ble fjernet etter 5 minutter. Etter flere timer ved romtemperatur ble innholdet konsentrert på en roterende avdamper og resten ble løst opp i etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med kaliumhydrogensulfat, natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 1,48 g rått hvitt skum.
Del D: fremstilling avN-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(l,3-benzodioksol-5-yl) sulfonyl] amino] -IS -(fenylmetyl)propyl] -2 S-metyl-3 -(metylsulfonyl)propanamid.
Til en oppløsning av 440 mg, (0,8 mmol) tiometyleter fra del C ovenfor oppløst i 10 ml metanol ble det tilsatt l,52g, (24,0 mmol) okson etterfulgt av 10 ml vann. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert på en roterende avdamper, fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 390 mg rå sulfon. Rensing ved flammekromatografi ved anvendelse av 1;1 etylacetat; heksan som elueringsmiddel ga 330 mg av ønsket forbindelse; massespektrum, m/z = 575,4 (M+Li).
EKSEMPEL 52
Fremstillin<g> av N-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyD [( 1. 3-benzodioksol- 5- vnsulfonyllamino1- lS-( fenylmetynpropyl]- 2S-metyl- 3-( metylsulifnyl') propanamid Til en oppløsning av N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(l,3-benzodioksol-5-yl)-sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metyltio)propanamid 1,04 g (1,94 mmol) i 10 ml iseddiksyre blir det tilsatt 220 mg (1,94 mmol) 30% hydrogenperoksid med omrøring. Etter 1 time ble reaksjonen stoppet ved fortynning med vann og nøytra-lisering ved forsiktig tilsetning av mettet natriumbikarbonat. Den resulterende vandige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske stoffeme ble vasket med 5% vandig kaliumhydrogensulfat. Etylacetatlaget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en blanding av diastereomeriske sulfoksider. Separering av de to diastereomerene ved forsiktig flammekromatografi ga 250 mg av hurtig bevegende isomer 1 og 250 mg av sakte bevegende isomer 2 og 400 mg av blandingen, massespektrum m/z=559,3 (M+Li) isomer 1, og m/z = 559,3 isomer 2. EKSEMPEL 53
Fremstilling avN-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyl") [( 2. 3-benzofuran- 5- yOsulfonyllamino]- 1 S-( fen<y>lmet<y>Dpropyl]
2S- metyl- 3-( metylsulfonyl) propanamid
Til en oppløsning av 0,170 g (1 mmol) 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre ble løst opp i 5 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 1,5 ekv. N-hydroksybenzotriazol og opp-løsningen avkjølt i et isbad. Til denne avkjølte oppløsningen ble det tilsatt 0,19 g (1,0 mmol) EDC og oppløsningen omrørt i 30 minutter. Til dette ble det tilsatt 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin 0,418 g (1,0 mmol) og reaksjonen omrørt i 16 timer. Innholdet ble konsentrert på en roterende avdamper og resten ble løst opp i etylacetat, vasket med 5% kaliumhydrogensulfat, mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en råolje. Rensing med flammekromatografi (Si02) ved anvendelse av et elueringsmiddel bestående av 1:1 etylacetat:heksan ga renset produkt: massespektrum, m/z= 573,5.
EKSEMPEL 54
Fremstilling av 5- klorsulfonyl- 2- karbometoksyamino- benzimidazol
En oppløsning av 2-karbometoksyamino-benzimidazol (5,0 g, 0,026 mol) klorsulfonsyre (35,00 ml) ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende mørkfarvede reaksjonsblandingen ble helt inn i en is-vannblanding (200 ml) og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Det resulterende presipitatet ble filtrert og vasket med kaldt vann (500 ml). Det faste stoffet ble tørket over natt under vakuum i en desik-kator over NaOH pelleter for å tilveiebringe 5-klorsulfonyl-2-karbometoksyamino-benzimidazol (5,9 g, 78%) som et grått pulver. <l>H NMR (DMSO-d6) d: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). (Tysk patent DE 3826036).
EKSEMPEL 55
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[ Nl-[( 2- karbometoksyamino-benzimidazol- 5- ynsulfonyl]- Nl-( 2- metylpropvl') amino]- lS-( TenylmetyOpropyljkarbaminsyre fenylmet<y>lester
Til en kald oppløsning av N-[3S-[(fenylmetoksykarbonyl)amino]-2R-hydroksy-4-fenyl-butyl]-N-(2-metylpropyl)amin (5,0 g, 13,5 mmol) i diklormetan (70 ml) ble det tilsatt trietylamin (5,95 g, 54,0 mmol) etterfulgt av tilsetning av 5-klorsulfonyl-2-karbomet-oksyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) i små porsjoner som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 2,5 timer når reaksjonen av aminoalkoholen var fullført. Blandingene ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Den resulterende resten ble løst opp i EtOAc (200 ml), vasket suksessivt med kald 5% sitronsyre (3 x 50 ml) mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og vann (3 x 100 ml), og derettere tørket (Na2S04), konsentrert og tørket under vakuum. Resten ble triturert med metanol, avkjølt, filtrert, vasket med MeOH-EtOAc (1:1, v/v) og tørket i en desikator for å tilveiebringe ren N-[2R-hydroksy-3-[[2-karbometoksyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)-amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]karbaminsyre fenylmetylester (6,02 g, 72%) som et lysebrunt pulver: FABMS: m/z = 630 (M+Li); HRMS: beregnet for C3iH38N507S (M+H) 624,2492, funnet 624,2488.
KSEMPEL 56
Fremstilling av 2R- hvdroksy- 3-[[( 2- amino- benzimidazol- 5- yl) sulfonyl ( 2- metyl- propyl) amino]- l S-( fenylmetyl) propylamin
En oppløsning av N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]karbaminsyree fenylmetylester (0,36 g, 0,58 mmol) i 2,5 N metanolisk KOH (2,00 ml) ble oppvarmet ved 70°C under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x15 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert. Den resulterende resten ble renset ved revers-fase HPLC ved anvendelse av en 10-90% CH3CN/H2O gradient (30 min.) ved en strøm-ningsrate på 70 ml/min. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert og frysetørket for å tilveiebringe ren 2R-hydroksy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenyl-metyl)propylamin (0,22 g, 58%) som et hvitt pulver: FAB-MS m/z ) 432 (M+H); HRMS: beregnet for C21H30N5O3S (M+H) 432,2069, funnet 432,2071.
EKSEMPEL 57
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[[( 2- amino- benzimidazol- 5-yl) sulfonyl] ( 2- metylpropyO- amino] - 1 S-( fenylmetyOpropylkarbarninsyre fenylmetylester
Til en oppløsning av 2R-hydroksy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin (0,22 g, 0,33 mmol) i THF (3,00 ml), trietylamin (0,11 g, 1,1 mmol) og benzyloksykarbonylsuksinimid (0,09 g, 0,36 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten ble fordelt mellom EtOAc (15 ml) og mettet vandig bikarbonat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert. Den resulterende resten ble renset ved revers-fase HPLC ved anvendelse av en 10-90% CH3CN/H2O gradient (30 min.) ved en strømningsrate på 70 ml/min. Hensiktsmessige fraksjoner ble kombinert og frysetørket for å tilveiebringe ren N-[2R-hydroksy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl[(2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]karbaminsyre metylester (0,12 g, 61%) som et hvitt pulver: FAB-MS m/z = 566 (M+H); HRMS: beregnet for C29H36N505S 566,2437 (M+H), funnet 566,2434.
EKSEMPEL 58
Fremstilling av 2R- hydroksy- 3-[ ff2- karbometoksyaminobenzirnidazol-5 - yl ) sulfonyl] ( 2- metylpropyl) amino]- 1 S-( fenylmetyDpropylamin
En oppløsning av N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]karbaminsyre fenylmetylester (2,5 g, 0,4 mmol) i MeOH (10 ml) og THF (50 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10% Pd/C (1,2 g) ved romtemperatur ved 60 psi i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble triturert med eter og filtrert. Den faste forbindelsen oppnådd på denne måten ble vasket med eter og tørket i vakuum for å tilveiebringe ren 2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyamino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin (1,5 g, 77%) som et offwhite pulver: Rt = 12,8 min; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: beregnet for C23H32N5O5S 490,2124 (M+H), funnet 490,2142.
EKSEMPEL 59
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyl')[( 2-karbometoksyamino) benzimidazol- 5- yDsulfonyl] amino"|- 1S-rfenylmetyl) propyl]- 2S- metyl- 3-( metylsulfonynpropanamid
En blanding av 2-(S)-metyl-3-[(2-metylpropyl)[(2-karbometoksyamino)benzimidazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid
En blanding av 2-(S)-metyl-3-metylsulfonyl propionsyre (157,0 mg, 0,94 mmol), 1-hyd-roksybenzotriazolhydrat (144,0 mg, 0,94 mmol) og l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (EDC) (180,0 mg, 0,94 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (5,0 ml) og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 45 min. Deretter ble 2R-hydroksy-3-[[(2-(karbometoksyamino)benzimidazol-5-yl)sulfonyl] (2-metylpropyl)amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin (459 mg, 0,94 mmol) og N-metylmorfolin (202,0 mg, 2,0 mmol) tilsatt og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble helt inn i etylacetat (75 ml) og etylacetatlaget ble vasket med 10% vandig eddiksyre (3 x 25 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (3 x 25 ml) og mettet vandig natriumklorid (25 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble løst opp i varm etylacetat (25 ml). Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og et presipitat begynte å bli dannet. Heksaner (25 ml) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det resulterende produktet ble samlet ved vakuumfiltrering for å tilveiebringe ren N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)-[(2-(karbometoksyamino) benzimidazol-5-yl)sulfonyl]amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metyl-sulfonyl)-propanamid som et hvitt fast stoff (395 mg, 65%); FAB-MS beregnet for C28H39N5OgS2 m/z = 637 (M+H), funnet m/z = 644 (M+Li).
EKSEMPEL 60
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksv- 3-[ f2- metylpropyn[( 2- aminobenzotiazol- 6-yDsulfonyl] amino]- 1 S-( fenvlmetyl)
propyl]- 2S- metvl- 3- fmetylsulfonvl) propanamid
Til en oppløsning av 2-(S)-metyl-3-metylsulfonylpropionsyre (0,249 g, 1,5 mmol) i 5 ml tørr dimetylformamid ble det tilsatt 1,5 ekv. N-hydroksy-benzotriazol og oppløsningen avkjølt i et isbad. Til denne avkjølte oppløsningen ble det tilsatt EDC (0,200 g, 1,5 mmol) og oppløsningen omrørt i 30 min. Til dette ble det tilsatt 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-yl)sulfonyl[ (2-metyl-propyl)amino]-1 S-(fenylmetyl)propylamin
(0,673 g, 1,5 mmol) og reaksjonen omrørt i 16 timer. Innholdet ble konsentrert i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat, vasket med 5% kaliumhydrogensulfat, mettet natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en råolje. Rensing ved flammekolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av et elueringsmiddel bestående av 1:1:0,1 etylacetat: heksan:metanol ga ren N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(2-amino-benzotiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-1 S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metyl-sulfonyl)propanamid; FAB-MS: m/z = 598,6 (M+H).
EKSEMPEL 61
Fremstilling av N-[ 2R- hydroksy- 3-[( 2- metylpropyO [ 0. 3-benzodioksol- 5 - yDsulfonyl] - amino] - 1S-( fenylmetyl) propyl]- 2S- metvl- 3- merkaptopropanamid
Del A: fremstilling avN-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) [(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(acetyltioa)-propanamid
N-hydroksybenzotriazol (1,64 g, 10,7 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av D-(-)-S-acetyl-13-merkaptosmørsyre (1,16 g, 7,1 mmol) i 12 ml tørr dimetylformamid og avkjølt i et isbad. Til den avkjølte oppløsningen ble det tilsatt EDC (1,5 g, 7,8 mmol) og reaksjonen ble deretter omrørt i 60 minutter. Til dette ble det tilsatt (3 g, 7,1 mmol) 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl](2-metylpropyl)-amino]-lS-(fenylmetyl)propylamin, og dette ble omrørt i 16 timer med oppvarming til romtemperatur. Oppløsnings-middelet ble fjernet og resten fordelt mellom etylacetat og 5% vandig kaliumhydrogensulfat. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 3,7 g (91%) av ønsket produkt som en råolje; massespektrum, m/z = 571,8 (M+Li).
Del B: fremstilling avN-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl] amino] -IS -(fenylmetyl)pr opyl] -2 S-metyl-3 -merkaptopropanamid.
En oppløsning av 4,29 g, (7,8 mmol) av S-acetyl forbindelsen fra del A oppløst i 100 ml tørr metanol ble avkjølt i et isbad. Vannfri ammoniakk ble boblet inn i oppløsningen i 1
min. Oppløsningen ble lagt lokk på og omrørt ved romtemperatur over 5 timer. Innholdet ble konsentrert på en roterende avdamper og resten ble løst opp i etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
konsentrert for å tilveiebringe 3,9 g (95,6%) av fri merkaptan som ble anvendt uten ytterligere rensning; massespektrum, m/z = 529,8 (M+Li).
EKSEMPEL 62
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive HIV proteaseinhibitorer. Ved anvendelse av en enzymanalyse som beskrevet nedenfor beskriver forbindelsene angitt i eksemplene heri at de inhiberer HIV enzymet. Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres beregnede IC50 (inhibisjonskonsentrasjon 50%, dvs. konsentrasjonen hvorved inhibitorforbindelsen reduserer enzymaktiviteten med 50%) verdier er vist i tabellene 20 og 21. Enzymmetoden er beskrevet nedenfor. Substratet er 2-Ile-Nle-Phe(p-N02)-Gln-ArgNH2. Positiv kontroll er MVT-101 (Miller, M. et al, Science, 246, 1149(1989)].
Analysebetingelsene er som følger:
analysebuffer: 20 mM natriumfosfat, pH 6,4
20% glycerol
1 mM EDTA
1 mM DTT
0,1%CHAPS
Ovennevnte substrat blir løst opp i DMSO og deretter fortynnet 10 ganger i analysebuffer. Endelig substratkonsentrasjon i analysen er 80 um. HIV protease blir fortynnet i ana-lysebufferen til en endelig enzymkonsentrasjon på 12,3 nanomolar, basert på en molekyl-vektpå 10,780.
Den endelige konsentrasjonen til DMSO er 14% og den endelige konsentrasjonen til glycerol er 18%. Testforbindelsen blir løst opp i DMSO og fortynnet i DMSO til 10x av testkonsentrasjon; 10 ul av enzympreparatet blir tilsatt, materialene blandet og deretter blir blandingen inkubert ved romtemperatur i 15 minutter. Enzymreaksjonen blir initiert ved tilsetning av 40 ul substrat. Økning i fluorescens blir registrert ved 4 tidspunkter (0, 8, 16 og 24 minutter) ved romtemperatur. Hver analyse blir utført i duplikate brønner.
De foregående eksemplene kan bli gjentatt med lignende hell ved å erstatte generiske eller spesifikt beskrevne reaktanter og/eller driftsbetingelsene ifølge oppfinnelsen med de som blir anvendt i de foregående eksemplene.
EKSEMPEL 63
Effektiviteten til forskjellige forbindelser ble bestemt i ovennevnte enzymanalyse og i en CEM celleanalyse.
HIV inhibisjonsanalysemetoden til akutt infiserte celler er en automatisert tetrazoliumba-sert kolorimetrisk analyse vesentlig som beskrevet av Pauwles et al, J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Analysene ble utført i 96-brønn vevskulturskåler. CEM celler, en CD4<+> cellelinje, ble dyrket i RPMI-1640 medium (Gibco) supplementert med et 10% føtalt kalveserum og ble derettere behandlet med polybren (2 ug/ml). Et 80 (il volum av mediumet inneholdende 1 x IO<4> celler ble tilsatt i hver brønn av vevskulturskålen. Til hver brønn ble det tilsatt 100 ul volum av testforbindelsen oppløst i vevskulturmedium (eller medium uten testforbindelse som en kontroll) for å oppnå ønsket sluttkonsentra-sjon og cellene ble inkubert ved 37°C i 1 time. En frossen kultur av FflV-1 ble fortynnet i kulturmedium til en konsentrasjon på 5 x IO<4> TCID50 pr ml (TCID50 = dose virus som infiserer 50% av cellene i vevskulturen), og en 20 ul volum av virusprøve (inneholdende 1000 TCJD50 virus) ble tilsatt til brønner inneholdende testforbindelse og til brønner bare inneholdende medium (infiserte kontrollceller). Flere brønner mottok kulturmedium uten virus (uinfiserte kontrollceller). Intrinsisk toksisitet til testforbindelsen ble bestemt ved tilsetning av medium uten virus til flere brønner inneholdende testforbindelse. Vevskulturskålene inneholdt følgende eksperimenter:
I eksperimentene 2 og 4 var sluttkonsentrasjonene til testforbindelsene 1, 10, 100 og 500 ug/ml. Enten azidotymidin (AZT) eller dideoksyinosin (ddl) ble innbefattet som en positiv medikamentkontroll. Testforbindelsene ble løst opp i DMSO og fortynnet i vevskulturmedium slik at den endelige DMSO konsentrasjonen ikke overskred 1,5% i noe tilfel-le. DMSO ble tilsatt til alle kontrollbrønnene ved hensiktsmessig konsentrasjon.
Etter tilsetning av virus ble cellene inkubert ved 37°C i en fuktig, 5% CO2 atmosfære i 7 dager. Testforbindelsene kunne bli tilsatt på dagene 0, 2 og 5 om ønskelig. På dag 7, postinfeksjon, ble cellene i hver brønn resuspendert og en 100 ul prøve av hver cellesus-pensjon ble fjernet for analysering. Et 20 ul volum av en 5 mg/ml oppløsning av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid (MTT) ble tilsatt til hver 100 ul celle-suspensjon, og cellene ble inkubert i 4 timer ved 27°C i et 5% CO2 miljø. I løpet av denne inkubasjonen blir MTT metabolsk redusert av levende celler som resulterer i produksjon i cellen av et farvet formazanprodukt. Til hver prøve ble det tilsatt 100 ul 10% na-triumdodecylsulfat i 0,01 N HC1 for å lysere cellene, og prøvene ble inkubert over natt. Absorbanse ved 590 nm ble bestemt for hver prøve ved anvendelse av en molekylær De-vices microplate avleser. Absorbanseverdiene for hvert brønnsett blir sammenlignet for å vurdere viral kontrollinfeksjon, uinfisert kontrollcellerespons samt testforbindelse ved cytotoksisitet og antiviral effektivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive antivirale forbindelser og er
spesielt effektive retrovirale inhibitorer som vist ovenfor. Forbindelsene er følgelig effektive FHV proteaseinhibitorer. Det er å bemerke at gjeldende forbindelser også vil inhibere andre retroviruser så som andre lentiviruser spesielt i andre stammer av HIV, for eksempel HIV-2, human T-celle leukemivirus, respiratorisk syncitial virus, simia immunsviktvirus, felin leukemivirus, felin immunsviktvirus, hepadnavirus, cytomegalovirus og picor-navirus. Gjeldende forbindelser er følgelig effektive for behandling, profylakse av retrovirale infeksjoner og/eller forhindring av spredning av retrovirale infeksjoner.
Forbindelsene er også effektive for å forhindre veksten av retroviruser i en oppløsning. Både humane og dyrecellekulturer, så som T-lymfocytkulturer, blir anvendt for forskjellige velkjente formål, så som forskning og diagnostiske prosedyrer inkludert kalibratorer og kontroller. Før og i løpet av veksten og lagringen av cellekulturen kan forbindelsene bli tilsatt til cellekulturmediet ved en effektiv konsentrasjon for å forhindre uventet eller uønsket replikasjon av et retrovirus som kan være tilstede i cellekulturen. Viruset kan være tilstede opprinnelig i cellekulturen, for eksempel er HIV kjent for å være tilstede i humane T-lymfocyter lenge før det er detekterbart i blodet, eller gjennom eksponering for virus. Denne anvendelsen av forbindelsene forhindrer ukjent eksponering for et po-tensielt lethalt retrovirus for en forsker eller kliniker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha en eller flere asymmetriske karbonatomer og kan følgelig eksistere i form av optiske isomerer samt i form av racemiske eller ikke-racemiske blandinger derav. De optiske isomerene kan bli oppnådd ved opp-løsning av racemiske blandinger ifølge konvensjonelle prosesser, for eksempel ved dan-nelsen av diastereomeriske salter ved behandling med en optisk aktiv syre eller base. Eksempler på hensiktsmessige syrer er vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoyl-vinsyre og kamfersulfonsyre og deretter separering av blandinger av diastereomerer ved krystallisering etterfulgt av frigjøring av optiske aktive baser fra disse saltene. En annen fremgangsmåte for separering av optiske isomerer innbefatter anvendelse av en chiral kromatografikolonne optimalt valgt for å maksimalisere separering av enantiomerene. En annen tilgjengelig metode innbefatter syntese av kovalente diastereomeriske molekyler ved omsetning av forbindelser med formel I med en optisk ren syre i en aktivert form eller en optisk ren isocyanat. Syntetiserte diastereomerer kan bli separert ved konvensjonelle metoder så som kromatografi, destillering, krystallisering eller sublimering, og deretter hydrolysert for å levere enantiomerisk ren forbindelse. Optiske aktive forbindelser med formel I kan likeledes bli oppnådd ved anvendelse av optiske aktive utgangsmaterialer. Disse isomerene kan være i form av en fri syre, en fri base, en ester eller et salt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt i form av salter avledet fra uorganiske eller organiske syrer. Disse saltene innbefatter, men er ikke begenset til føl-gende: acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, cyklopentanpropionat, dodecylsulfat, etansulfonat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, 2-hydroksy-etansulfonat, lacetat, maleat, metansulfonat, niko-tinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiocyanat, tosylat, mesylat og undekanoat. Basiske nitrogen-inneholdende grupper kan bli kvaterinisert med slike midler som laverealkylhali-der, så som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og iodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater, langkjedede halider så som decyl, lauryl, my-ristyl og stearylklorider, bromider og iodider, aralkylhalider som benzyl og fenetylbromi-der, og andre. Vann eller olje-oppløselige eller dispergerbare produkter blir derved oppnådd.
Ekesempler på syrer som kan bli anvendt for å danne farmasøytiske akseptable syreaddi-sjonssalter innbefatter slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre og slike organiske syrer så som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre. Andre eksempler innbefatter salter med alkalimetaller eller alkaliske jordmetaller, så som natrium, kalium, kalsium eller magnesium eller med organiske baser.
Total daglig dose administrert til en vert i enkelt eller oppdelte doser kan være i mengder, for eksempel fra 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt daglig eller mere vanlig 0,01 til 1 mg. Doseringsenhetssammensetninger kan inneholde slike mengder av submultipler derav for å danne den daglige dosen.
Mengden av aktivt ingrediens som kan bli kombinert med bærermateriale for å produsere en enkelt doseringsform vil variere avhengig av verten som blir behandlet og den bestem-te administreringsmetoden.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, parenteralt, ved inhaleringsspray, rektalt eller topisk doseringsenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytiske akseptable bærere, adjuvants og bærere etter behov. Topisk administrering kan også innbefatte anvendelse av transdermal administrering så som transdermale plastere eller iontoforese innretninger. Betegnelsen parenteral som anvendt heri innbefatter subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker. Injiserbare preparater, for eksempel, sterile injiserbare vandige eller oleagenøse suspensjoner kan bli formulert ifølge kjent teknikk ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant akseptable bærere og oppløsningsmidler som kan bli anvendt er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg blir sterile, fikserte oljer vanligvis anvendt som et oppløsningsmiddel eller suspende-ringsmedium. For dette formålet kan en hvilke som helst typefiksert olje bli anvendt inkludert syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg kan fettsyre så som oleinsyre anvendes for fremstilling av injiserbare materialer.
Suppositorier for rektal administrering av medikamentet kan bli fremstilt ved blanding av medikamentet med en egnet ikke-irriterende eksipient så som kakaosmør og polyety-lenglykoler som er faste ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og som derfor vil smelte i rektum og frigjøre medikamentet.
Faste doseringsformer for oral administrering kan innbefatte kapsler, tabletter, piller, pul-vere og granuler. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelsen bli blandet sammen med minst et inert fortynningsmiddel så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som i normal praksis, ytterligere forbindelser forskjellige fra inerte fortynningsmidler, for eksempel smøremidler så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte buffrings-midler. Tabletter og piller kan i tillegg bli fremstilt med enteriske belegg.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan innbefatte farmasøytiske akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis blir anvendt innenfor fagområdet, så som vann. Slike sammensetninger kan også omfatte adjuvants, så som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler og søtnings-, smaks- og parfymeringsmidler.
I det forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administrert som eneste aktive farmasøytiske middel kan de også bli anvendt i kombinasjon med en eller flere immunmodulerende midler, antivirale midler eller andre infiserende midler. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i kombinasjon med AZT, DDI, DDC eller med glukosida-seinhibitorer, så som N-butyl-l-deoksynojirimycin eller promedikamenter derav, for profylakse og/eller behandling av AIDS. Når administrert som en kombinasjon kan de terapeutiske midlene bli formulert som separate sammensetninger som blir gitt på samme tid eller ved forskjellige tidspunkter, eller så kan de terapeutiske midlene bli gitt som en en-keltsammensetning.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk akseptablet salt, promedikament eller ester derav, hvori n og t hver uavhengig betyr 0, 1 eller 2; R<1> betyr alkyl med 1-5 karbonatomer; R<2> betyr fenylalkyl med 1-3 alkylkarbonatomer; R<3> betyr rester av alkylrest med 1-5 karbonatomer: R<4> betyr en rest med formelen eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-C4-alkoksy eller amino, hvor A og B hver uavhengig betyr 0 eller S; R<6> betyr hydrogen, R7 betyr hydrogen eller en rest med formelen hvor Z betyr S eller NH; og R<9> betyr H, NH2 eller en rest med formelen hvor Y betyr O; og X betyr 0; R<20> betyr alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller alkoksykarbonylalkyl med 1-5 alkylkarbonatomer; og R<5> betyr en alkylrest.
2. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, karakterisert ved atn betyr 1; t betyr 1 eller 2; Ri betyr alkylrest med 1-3 karbonatomer; R<2> betyr fenylmetyl; R<3> betyr alkyl med 1-5 karbonatomer; R<4> betyr benzofuran-5-yl, l,4-benzodioksan-6-yl-rester eller en rest med formelen hvor A og B hver betyr 0; R^ betyr hydrogen; og R<7> betyr hydrogen eller en rest med formelen hvor Z betyr S eller NH; og R9 betyr H, NH2 eller en rest med formelen hvor Y betyr O; og X betyr O; R<20> betyr alkyl med 1 til 5 karbonatomer; og R<5> betyr en alkylrest med 1-5 karbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, karakterisert ved at R<1> betyr metyl eller etyl; 2 R betyr benzyl; R3 betyr propyl, isoamyl eller isobutyl; og R4 betyr benzoksazol-5-yl, benzofuran-5-yl, l,3-benzodioksol-5-yl eller 1,4-benzodioksan-6-yl-rester, eller en rest med formelen hvor Z betyr S eller NH; og R<9> betyr H, NH2 eller rest med formelen hvor Y betyr O; og X betyr O;
20 R betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl eller isobutyl; og R betyr en alkylrest med 1-5 karbonatomer.
4. Forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller ester derav, karakterisert ved at R betyr metyl eller etyl; 2 R betyr benzyl; R <4>betyr benzotiazol-5-yl, benzotioazol-6-yl, benzofuran-5-yl, l,3-benzodioksol-5-yl, l,4-benzodioksan-6-yl, 2-(metoksykarbonylamino)benzotiazol-6-yl eller 2-(metoksy-karbonylamino)benzimidazol-5-yl-rester; og R5 betyr metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(l,4-benzodioksan-6-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(benzotiazol-6-yl) sulfonyljamino]-1S-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(benzotiazol-5-yl)sulfonyl]amino]-lS-(fenylmetyl)propyl]-2S-metyl-3-(metylsulfonyl)propanamid; eller N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)[(2,3-dm^ (fenylrnetyl)propyl]-2S-metyl-3-(rnetylsulfonyl)propariarriid.
6. Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å inhibere en retroviral protease.
8. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 6, for fremstilling av et medikament for å behandle en retroviral infeksjon.
9. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for å forhindre replikasjon av et retrovirus.
10. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1, for å fremstille en forbindelse for å forhindre replikasjon av et retrovirus in vitro.
11. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 6, for å fremstille et medikament for å behandle AIDS.
NO19974146A 1995-03-10 1997-09-09 Sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylamino-sulfonamid retrovirale proteaseinhibitorer NO310353B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974146D0 NO974146D0 (no) 1997-09-09
NO974146L NO974146L (no) 1997-11-07
NO310353B1 true NO310353B1 (no) 2001-06-25

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974146A NO310353B1 (no) 1995-03-10 1997-09-09 Sulfonylalkanoylamino-hydroksyetylamino-sulfonamid retrovirale proteaseinhibitorer

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (no)
EP (2) EP1052250B1 (no)
JP (2) JPH11503414A (no)
KR (1) KR100460892B1 (no)
CN (1) CN1244575C (no)
AT (2) ATE201014T1 (no)
AU (1) AU711098B2 (no)
BR (1) BR9607450A (no)
CA (1) CA2215066C (no)
CZ (1) CZ297933B6 (no)
DE (2) DE69632926T2 (no)
DK (2) DK1052250T3 (no)
EA (1) EA000533B1 (no)
EE (1) EE04340B1 (no)
ES (2) ES2226665T3 (no)
GR (1) GR3036254T3 (no)
HU (1) HU225410B1 (no)
MX (1) MX9706947A (no)
NO (1) NO310353B1 (no)
NZ (1) NZ306026A (no)
PL (1) PL186059B1 (no)
PT (2) PT813519E (no)
SI (1) SI0813519T1 (no)
SK (1) SK282893B6 (no)
UA (1) UA56129C2 (no)
WO (1) WO1996028418A1 (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) * 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0861249A1 (en) * 1995-11-15 1998-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
EP2336134B1 (en) * 1998-06-23 2016-08-31 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Fitness assay and methods for reducing resistance of HIV to therapy
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
MXPA02003607A (es) * 1999-10-06 2003-07-28 Tibotec Pharm Ltd Hexahidrofuro '[2,3-bifuran-3 -h- 3-il-n- (3 '[(1,3-benzodioxil -5-ilsulfonil) (isobutil)amino]-1 -bencil-2-hidroxipropil] carbamato como inhibidor de la proteasa retroviral.
DE60039533D1 (de) * 1999-12-23 2008-08-28 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
MXPA03007236A (es) * 2001-02-14 2003-12-04 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzotiazol sulfonamidas inhibidoras de proteasa de vih de amplio espectro.
BR0208796A (pt) 2001-04-09 2004-03-09 Tibotec Pharm Ltd Inibidores 2-(amino substituìdo)-benzoxazol sulfonamida hiv protease de amplo espectro
AR035970A1 (es) * 2001-05-11 2004-07-28 Tibotec Pharm Ltd 2-amino-benzoxazol sulfonamidas inhibidoras de amplio espectro de la hiv proteasa, composicion farmaceutica, metodo "in vitro" para inhibir la replicacion retroviral, y utilizacion de estos compuestos en la manufactura de medicamentos
PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2014-04-30 Tibotec Pharm Ltd Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
CA2485903C (en) * 2002-05-17 2011-08-16 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
CN1688586B (zh) 2002-08-14 2012-05-09 泰博特克药品有限公司 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
ATE433982T1 (de) 2003-12-23 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Verfahren zur herstellung von (1s,2r)-3-ää(4- aminophenyl)sulfonylü(isobutyl)aminoü-1-benzyl- - hydroxypropylcarbamidsäure-(3r,3as,6ar)- hexahydrofuroä2,3-büfuran-3-ylester
RS51073B (sr) 2003-12-23 2010-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
EP1732891A4 (en) 2004-03-11 2009-05-06 Sequoia Pharmaceuticals Inc RESISTANT PREVENTIVE INHIBITORS FOR RETROVIRAL PROTEASES
CN101674822A (zh) * 2006-08-18 2010-03-17 塞阔伊亚药品公司 抑制细胞色素p450的组合物和方法
CA2707161C (en) * 2007-11-28 2016-08-16 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6
WO2009105781A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting drug degradation
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
JP5781093B2 (ja) 2010-12-22 2015-09-16 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 新たな置換イソキノリン誘導体

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
WO1984003044A1 (en) * 1983-02-07 1984-08-16 Ferring Ab Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (no) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
ES2059296T3 (es) * 1990-11-19 1996-07-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
SK122397A3 (en) 1998-02-04
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
AU711098B2 (en) 1999-10-07
NZ306026A (en) 1999-01-28
CA2215066C (en) 2006-06-06
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
PT813519E (pt) 2001-10-31
UA56129C2 (uk) 2003-05-15
US5705500A (en) 1998-01-06
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
EE04340B1 (et) 2004-08-16
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
CN1183767A (zh) 1998-06-03
PT1052250E (pt) 2004-11-30
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
PL322169A1 (en) 1998-01-19
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
HU225410B1 (en) 2006-11-28
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
AU6695196A (en) 1996-10-02
NO974146L (no) 1997-11-07
CN1244575C (zh) 2006-03-08
BR9607450A (pt) 1998-06-30
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
EE9700199A (et) 1998-02-16
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
MX9706947A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0813519B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
NO325230B1 (no) Forbindelser, sammensetninger og anvendelse av slike for fremstilling av preparater egnet for inhibering av en retroviral protease
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
RU2174519C2 (ru) Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
EP0813542A1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6458785B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20060264483A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors