CZ282297A3 - Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy - Google Patents

Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ282297A3
CZ282297A3 CZ972822A CZ282297A CZ282297A3 CZ 282297 A3 CZ282297 A3 CZ 282297A3 CZ 972822 A CZ972822 A CZ 972822A CZ 282297 A CZ282297 A CZ 282297A CZ 282297 A3 CZ282297 A3 CZ 282297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amino
mmol
solution
Prior art date
Application number
CZ972822A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297933B6 (cs
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazquez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ282297A3 publication Critical patent/CZ282297A3/cs
Publication of CZ297933B6 publication Critical patent/CZ297933B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů retrovirové proteázy a podrobněji se týká nových sloučenin, směsí a způsobů pro inhibici retrovirové proteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tento vynález se zvláště týká sulfonylalkanoylamino hydroxyethylaminosulfonamidových inhibičních sloučenin, směsi a způsobu inhibice retrovirových proteáz, profylakticky zabraňujícím retrovirové infekci nebo šíření retroviru a pro léčení retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
Dosavadní stav techniky
Během replikačního cyklu retrovirů gag a gag-pol genové transkripční produkty se přeloží jako proteiny. Tyto proteiny se posléze zpracují virově kódovanou proteázou (nebo proteinázou) na virové enzymy a strukturní proteiny jádra viru. Nejčastěji se gag prekursorní proteiny zpracují na proteiny jádra a pol prekursorní proteiny se zpracují na virové enzymy, například na reversní transkriptázu a retrovirovou proteázu. Ukázalo se, že správné zpracování prekursorních proteinů retrovirovou proteázou je nutné pro uspořádání infekčních vironů. Například se ukázalo, že mutace přesunů rámce v oblasti pol genu proteázy HIV brání zpracování gag prekursorního proteinu. Rovněž se ukázalo pomocí na místo řízené mutageneze zbytku aspartové kyseliny v aktivním místě HIV proteázy, že je blokováno zpracování gag prekursorního proteinu. Byly tedy podniknuty pokusy inhibovat replikaci virů inhibici působení retrovirových proteáz.
Inhibice retrovirové proteázy typicky vyžaduje kopírování přechodového stavu, čímž se retrovirové proteáza vystaví kopírující sloučenině, která se váže (zpravidla reversibilním způsobem) na enzym v soutěži s gag a gag-pol proteiny, čímž se inhibuje specifické zpracování strukturních proteinů a uvolnění samotné retrovirové proteázy. Tímto způsobem se mohou efektivně inhibovat replikace retrovirových proteáz.
Byla navrhnuta řada skupin sloučenin, zejména pro inhibici proteáz, jako pro inhibici HIV proteázy. WO 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379, WO 94/04493, WO 94/10136 a WO 94/14793 (které jsou sem všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové proteázy obsahující sulfonylalkanoylaminohydroxyethy• ·· • · · · ·· · · ·· · • · · · · ··· ··········· Δ · · · * · · · • · · ·· · · · ··· ·· · laminové, sulfonylalkanoylamínohydroxyethylmočovinové, sulfonylalkanoylaminohydroxyethylsulfonamidové a sulfonylalkanoylaminohydroxyethyl sulfonamidové izostery.
Jiné takové sloučeniny zahrnují izostery hydroxyethylaminu a redukované amidové izostery. Víz například EP 0346847, EP 0342541, Roberts aj.: Racionální návrh inhibitorů proteinázy na bázi peptidů, Science, 248, 358 (1990) a Erickson aj.: Aktivita vzoru a 2,8 Λ krystalová struktura C2 symetrického inhibitoru komplexovaného na HIV-1 proteázu, Science, 249, 527 (1990). US 5,157,041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639 a US patentová přihláška pořadové číslo 08/294,468, podaná 23. srpna 1994 (které jsou sem všechny úplně zahrnuty odkazem) například popisují inhibitory retrovirové proteázy obsahující hydroxyethylaminové, hydroxyethylmočovinové nebo hydroxyethylsulfonamidové izostery.
Více tříd sloučenin je známo jako užitečné inhibitory proteolytického enzymu reninu. Viz například US patent 4,599,198, UK 2,184,730, GB 2,209,752, EP 0 264 795, GB 2,200,115 a US SIR H725. Z nich, GB 2,200,115, GB 2,209,752, EP O 264,
795, US SIR H725 a US patent 4,599,198 popisují močovinové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. EP 468 641 popisuje inhibitory reninu a meziprodukty pro přípravu těchto inhibitorů, které zahrnujísulfonamidové sloučeniny obsahující hydroxyethylamin, jako je 3-(t-butoxykarbonyl)amino-cyklohexyl-1- (fenyisulfonyi) amino-2(5)butanol. GB 2,200,115 také popisuje sulfamoylové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin a EP 0 264 795 popisuje jisté sulfonamidové inhibitory reninu obsahující hydroxyethylamin. Avšak je známo, že ačkoliv renin a HIV proteázy jsou obě klasifikovány jako aspartyiové proteázy, o sloučeninách, které jsou účinné jako renin inhibitory, nelze zpravidla předvídat, že budou též účinné inhibitory HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká vybraných inhibitorů retrovirové proteázy, analogů a farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proteinových léků. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou charakterizovány jako sulfonylalkanoylamino hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitorní sloučeniny. Sloučeniny tohoto vynálezu výhodně inhibují retrovirové proteázy, například proteáza viru lidské imunodeficience (HIV). Tedy tento vynález také zahrnuje farmaceutické směsi, způsoby pro inhíbici retrovirových proteáz a způsoby léčení nebo profylakce retrovirové infekce, například HIV infekce. Předmět tohoto vynálezu se též týká způsobů výroby takových sloučenin jakož i meziproduktů užitečných v těchto způsobech.
·· ····
V souladu s tímto vynálezem je poskytnuta sloučenina inhibující retrovirovou proteázu vzorce
o. o nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester sloučeniny, kde n a t každé nezávisle představuje 0, 1 nebo 2, s výhodou n představuje 1 a t představuje 1 nebo 2, představuje vodík, alkylové, alkenylové, alkynylové, hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, kyanoalkylové, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2S(O)2NH2, CH2SCH3, -CH2S(O)CH3 nebo -CH2$(O)2CH3 skupiny, s výhodou R1 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými a 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3 nebo CH2S(O)2CH3, nejlépe R^ představuje vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy nebo kyanomethyl, ještě s výhodou R1 představuje vodík, methyl, ethyl nebo kyanomethyl a nejlépe R^ představuje methyl,
R2 představuje alkylové, aralkylové, alkylthioalkylové, arylthioalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou r2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu, s výhodou r2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu a rovněž s výhodou r2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, benzyl, fenylthiomethyl, (2-naftylthio)methyl, 4-methoxyfenylmethyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4• · · · · · fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a rovněž s výhodněji R2 představuje benzyl, 4fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl a nejlépe R2 představuje benzyl,
R3 představuje alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, s výhodou R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, s výhodou R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, výhodněji R3 představuje isobutyl nebo cyklopentylmethyl, r4 představuje heteroarylové nebo heterocyklové skupiny, s výhodou R4 představuje benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroarylu nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklu, nebo R4 představuje skupinu vzorce kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, s výhodou každé A a B představuje O,
R3 představuje deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R3 představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, s výhodou R3 představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor,
R7 představuje vodík, deuterium, alkylovou skupinu nebo halogen, s výhodou R7 představuje vodík, deuterium, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, s výhodou R7 představuje vodík, deuterium, methyl, nebo fluor, nebo obě R3 a R7 nezávisle představují fluor nebo chlor a s výhodou obě R3 a R7 představují fluor, nebo R4 představuje skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH a R^ představuje skupinu vzorce
'n nebo H
kde Y představuje O, S nebo NH, X představuje vazbu, O nebo NR21,
R2^ představuje vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl, aminoalkyl, N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly, jejichž substituenty jsou alkylové, aralkylové, karboxyalkylové, alkoxykarbonylalkylové, kyanoalkylové nebo hydroxyalkylové skupiny, s výhodou R2^ představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, Nmonosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, s výhodou R2^ představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N- monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyly s 1 až 3 uhlíkovými atomy a nejlépe R2^ představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl isobutyl, benzyl, 2-(1- pyrrolidinyl) ethyl, 2-(1 -piperidinyl)ethyl, 2-(1- piperazinyl)- ethyl, 2-(4methylpiperazin-1-yl)ethyl, 2-(1- morfolinyl) ethyl, 2~(1 -thiamorfolinyl)ethyl nebo N,Ndimethylamino) ethyl,
R21 představuje vodík nebo alkylové skupiny, s výhodou R2^ představuje vodík nebo alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s výhodou R2^ představuje vodík nebo methyl a nejlépe R2^ představuje vodík, nebo skupina -NR2^R2^ představuje heterocyklickou skupinu, s výhodou skupina -NR20R21 představuje heterocyklickou • · · · · ·
skupinu s 5 až 6 členy kruhu a s výhodou skupina -NR20R2^ představuje pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a
R22 představuje alkylovou nebo r20r21 N-alkylovou skupinu, s výhodou R22 představuje alkylovou nebo r20r21n- alkylovou skupinu kde alkyl má 1 až 3 uhlíkové atomy a s výhodou R22 představuje alkylovou skupinu s 1. až 3 uhlíkovými atomy a s výhodou R4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol- 6-yl, 2-aminobenzothiazol5-yl, 2- (methoxykarbonyla mino) benzothiazol-5-yl, 2-aminobenzothiazol-6-yl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl, 5-benzoxazolyl, 6- benzoxazolyl, 6benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-6-yl, 7-benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-7yl, 2,3- dihydrobenzofuran- 5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2- methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol- 5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5yl, 2,2-difluor-1,3- benzodioxol- 5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 5-benzimidazolyl, 2(methoxykarbonylamino)benzothiazol-5-yl, 6-chinolinyl, 7- chinolinyl, 6-isochinolinyl nebo 7-isochinolinyl, s výhodou R4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3- benzodioxol- 5-yl, 2methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3- benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2- difluor- 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2(methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl, 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-6yl nebo 2- (methoxykarbonylamino) benzothiazol-5-yl a nejlépe R4 představuje benzothiazol- 5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3benzodíoxol-5-yl, 2-methyl-1,3- benzodioxol-5-yl, 2,2-dímethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2- dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3- benzodiioxol- 5-yl, 1,4benzodioxan-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol-6-yl nebo 2(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl, r5 představuje alkyl, alkenyl, alkynyl nebo aralkyl, s výhodou R$ představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aryl substituovaný alkylem s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, s výhodou R5 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo aryl substituovaný alkylem s 1 až 5 uhlíkovými atomy, ještě výhodněji r5 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo fenyl
φ φ φφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ substituovaný alkylem s 2 až 4 uhlíkovými atomy a nejlépe R$ představuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo 2-fenylethyl.
Absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupiny -CH(OH)- je s výhodou (R) a absolutní stereochemie uhlíkového atomu skupin -CH(R^)- a -CH(R2)- je s výhodou (S).
Třída sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
(II) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester sloučeniny, kde t, R\ R2, R3, R4, a R3 byly definovány shora.
Třída sloučenin dalšího zájmu v rámci vzorce II jsou sloučeniny zahrnuté vzorcem
nebo jejích farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde t, R\ R2, R3, R4, a R5 byly definovány shora.
Výhodnější skupinu sloučenin v rámci vzorce III tvoří sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester sloučeniny, kde t je 2,
R1 představuje methyl nebo ethyl
R2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl,
R3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl, ·· ····
R4 představuje 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1,3- benzodioxol- 5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl- 1,3-benzodioxol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,2-dideutero1,3- benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-yl nebo 1,4-benzodioxan-6-yl, a jak bylo definováno shora a r5 představuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo 2-fenylethyl.
Zajímavé sloučeniny zahrnují následující:
N-[2R-hydroxy-3-[(2-methyfpropyl)[(1,3-benzodíoxol-5yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid, N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid, N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(benzothiazol-6yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid, N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(benzothiazol-5yl)sulfonyl]amíno]-1S-(fenylmethyl]propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propariamid,
N-[2R-hydroxy-3-(2-methylpropyl)[(2,3-dihydrobenzofuran- 5-yl)sulfonyl]amino]-1S(fenylmethyl]propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid.
Tak jak je zde používán, termín alkyl, sám nebo v Spojaci, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající s výhodou od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 1 do 5 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 1 do 3 uhlíkových atomů. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, terč. butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a podobně. Termín hydroxyalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen hydroxylovou skupinou, výhodně jsou 1 až 3 vodíkové atomy nahrazeny hydroxylovou skupinou, výhodněji jsou 1 až 2 vodíkové atomy nahrazeny hydroxylovou skupinou, a nejvýhodněji jeden vodíkový atom nahrazen hydroxylovou skupinou. Termín alkenyl, sám nebo v kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více dvojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů, nejvýhodněji od 2 do 3 uhlíkových atomů. Příklady vhodných alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, 2-methylpropenyl, 1,4- butadienyl a podobně. Termín alkynyl, sám nebo v ·· ····
• « · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· ·· · kombinaci, znamená lineární nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu mající jednu či více trojných vazeb a obsahující s výhodou od 2 do 8 uhlíkových atomů, výhodněji od 2 do 5 uhlíkových atomů nejvýhodněji od 2 do 3 uhlíkových atomů. Příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl, propynyl (propargyl), butynyl a podobně. Termín alkoxy, sám nebo v kombinaci, znamená alkyletherovou skupinu , kde termín alkyl byl definován shora. Příklady vhodných alkyletherových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.butoxy, terc.butoxy a podobně. Termín cykloalkyl, sám nebo v kombinaci, znamená nasycený nebo částečně nasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou alkylovou skupinu, kde každá cyklická skupina má s výhodou od 3 do 8 uhlíkových atomů jako členy kruhu, výhodněji od 3 do 7 uhlíkových atomů jako členy kruhu, nejvýhodněji od 5 do 6 uhlíkových atomů jako členy kruhu a kterou může případně být spojená benzo soustava, která je případně substituovaná, jak je zde definováno s ohledem na definici arylu. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-1 H-indenyl, adamantyl a podobně. Bicyklický a tricyklický, jak jsou zde používány, mají zahrnovat jak spojené cyklo soustavy, například naftyl a Dkarbolinyl, a substituované cyklo soustavy, například bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Termín cykloalkylalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definován shora, která je substituována cykloalkylovou skupinou, jak byla definována shora. Příklady takových cykloalkylalkylových skupin zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1-cyklopentylethyl, 1-cyklohexylethyl, 2- cyklopentylethyl, 2-cyklohexylethyl, cyklobutylpropyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylbutyl a podobně. Termín benzo, sám nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu CqH4= odvozenou od benzenu. Termín aryl, sám nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylů, alkoxylů, halogenů, hydroxylu, amino, nitro, kyano, haloalkylů, karboxy, alkoxykarbonylů, cykloalkylů, heterocyklů, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, N-alkylamido, N,Ndialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a podobně. Příklady arylových skupin jsou fenyl, p-tolyl, 4-methoxyfenyl, 4-(terc.butoxy)fenyl, 3methyl-4-methoxyfenyl, 4-CF3-fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 4- acetamidofenyl, 2-methyl-3-acetamidofenyl, 2-methyl3-aminofenyl, 3-methyl-4-aminofenyl, 2-amino-3~methylfenyl, 2,4-dimethyl- 3·· ···· • · ·· ·· t · · ·· · · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ··· ······ ·· · aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methyl-4- hydroxyfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-1naftyl, 2-methyl-3- amino- 1-naftyl, 6-amíno-2-naftyl, 4,6-dimethoxy-2-naftyl, piperazinylfenyl a podobně. Termíny aralkyl a aralkoxy, samotné nebo v kombinaci, znamenají alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které je alespoň jeden vodíkový atom nahrazen arylovou skupinou, jak byla definována shora, například benzyl, benzyloxy, 2- fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, difenylmethoxy, 4-methoxyfenylmethoxy a podobně. Termín aralkoxykarbonyl, sám nebo v kombinaci, znamená skupinu vzorce aralkyl-C(O)-O-, ve kterém výraz aralkyl má shora uvedený význam. Příklady aralkoxykarbonylových skupin jsou benzyloxykarbonyl a 4- methoxyfenylmethoxyykarbonyl. Termín aryloxy znamená skupinu vzorce aryl- 0-, ve kterém výraz aryl má shora daný význam. Termín alkanoyl, sám nebo v kombinaci, znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny, příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4methylvaleryl a podobně. Výraz cykloalkylkarbonyl znamená acylovou skupinu vzorce cykloalkyl-C(O)-, ve kterém výraz cykloalkyl má shora uvedený význam, například cyklopropylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2naftoyl, 2- acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 1-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydro-6naftoyl a podobně. Termín aralkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované arylem, jako je fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinnamoyl), 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acetyl, 4-chlorhydrocinnamoyl, 4aminohydrocinnamoyl, 4- methoxyhydrocinnamoyl a podobně. Termín aroyl znamená acylovou skupinu odvozenou od arylkarboxylové kyseliny, kde aryl má shora daný význam. Příklady takových aroylových skupin zahrnují substituované a nesubstituované benzoyly nebo naftoyly, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4(benzyloxykarbonyl) benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3(benzyloxyformamid)-2-naftoyl a podobně. Výraz heterocyklo, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou či částečně nenasycenou monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden, výhodně 1 až 4 a výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku či síry jako části kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů kruhu v každém kruhu, výhodněji 3 až 7 členů kruhu v každém kruhu a nejvýhodněji 5 až 6 členů kruhu v každém kruhu. Heterocyklo má zahrnovat sulfony, sulfoxidy,
N- oxidy terciárních dusíkových členů kruhu a karboxylové spojené a benzo spojené cyklické soustavy. Takové heterocyklické skupiny mohou být případně substituovány • · ··· · ·· · · ·· ·· · · · • · · · · ··· ····· ·····' ····· ·· ··· ·· ··· ··· ·· · na alespoň jednom, výhodně na 1 až 4 a výhodněji na 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxylem, hydroxylem, oxo skupinou, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidinem, N- alkylamidinem, alkoxykarbonylaminem, alkylsulfonylaminem a podobně, a nebo na sekundárním dusíkovém atomu (to je -NH-) hydroxylem, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, heteroaralkylem, fenylem či fenylalkylem, a nebo na terciárním dusíkovém atomu (to je =N-) oxído skupinou. Heterocykíoalkyl znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heterocyklo skupinou, jak byla definována shora, například pyrolidinylmethyl, tetrahydrothienylmethyl, pyridylmethyl a podobně. Výraz heteroaryl, samotný nebo v kombinaci, znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jak byla definována shora při definici arylů a heterocyklů. Příklady takových heterocykiických a heteroarylových skupin jsou pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl, 1-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, atd.), pyrazolyl, pyridyl (například 2-(1-piperidinyl) pyridyl a 2-(4-benzyl)piperazin a1-yl-1pyridinyl, atd.), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, triazolyl, oxazolyl, thiazoiyl, indolyl (například 2indolyl, atd.), chinolinyl (například 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 1- oxido-2-chinolinyl, atd.), isochinolinyl (například 1- isochinolinyl, 3-isochinolinyl, atd.), tetrahydrochinolinyl (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinyl, atd.), 1,2,3,4- tetrahydroisochinolinyl (například 1,2,3,4tetrahydro-1-oxo- isochinolinyl, atd.), chinoxalinyl, β-karbolinyl, 2- benzofurankarbonyi,
1-, 2-, 4- či 5-benzimidazolyl, methylendioxyfen- 4-yl, methylendioxyfen-5-yl, ethylendioxyfenyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, thiofenyl a podobně. Termín heteroaralkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována shora, ve které alespoň jeden vodíkový atom je nahrazen heteroarylovou skupinou, jak byla definována shora, jako je benzofurylmethyl, 3-furylpropyl, chinolinylmethyl, 2-thienylethyl, pyridylmethyl, 2pyrrolylpropyl, 1 -imidazolylethyl a podobně. Výraz cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od cykloalkylalkoxykarboxylové kyseliny vzorce cykloalkylalkyl-O-COOH, kde cykloalkylalkyl má shora uvedený význam. Termín aryloxyalkanoyl znamená acylovou skupinu vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl i alkanoyl mají shora daný význam. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocykíoalkyl- O-COOH, kde heterocykíoalkyl byl definován shora. Výraz heterocykloalkanoyl je acylová skupina odvozená od heterocykloalkylkarboxylové kyseliny, kde heterocyklo má shora daný význam. Výraz heteroaryloxykarbonyl zna99 9999 mená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny představované heteroarylO-COOH, kde heteroaryl má shora uvedený význam. Termín aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbonylovou (karbamoylovou) skupinu substituovanou aminem, kde amino skupina může být primární, sekundární nebo terciární amino skupina obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Termín aminoalkanoyl znamená acylovou skupinu odvozenou od alkylkarboxylové kyseliny, kde amino skupina může být primární, sekundární nebo terciární amino skupinou obsahující substituenty vybrané z alkylových, arylových, aralkylových, cykloalkylových a cykloalkylalkylových skupin a podobně. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom či jod. Výraz haloalkyl znamená alkylovou skupinu mající význam definovaný shora, kde jeden či více vodíkových atomů je nahrazen halogenem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují chiormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1 -trifluorethyl a podobně. Výraz opouštějící skupina (L nebo W) se zpravidla týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, například aminový, thiolový či alkoholický nukleofil. Takové opouštějící skupiny jsou dobře známé. Příklady takových opouštějících skupin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty, a podobně. Výhodné opouštějící skupiny jsou ukázány tam, kde je to vhodné.
Postupy přípravy sloučenin vzorce I jsou uvedeny níže. Mělo by se podotknout, že je ukázán obecný způsob, jak se vztahuje na přípravu sloučenin majících specifikovanou stereochemii, například když absolutní stereochemie okolo hydroxylové skupiny je označena jako (R). Avšak takové způsoby jsou obecně použitelné na sloučeniny s opačnou konfigurací, například když stereochemie okolo hydroxylové skupiny je (S). Mimo to se sloučeniny se stereochemii (R) mohou použít k přípravě sloučenin majících stereochemii (S). Například se sloučenina mající stereochemii (R) se může přeměnit na stereochemii (S) s použitím dobře známých způsobů.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny podle tohoto vynálezu představované vzorcem I shora lze připravit pomocí obecných procedur schematicky ukázaných na schématech I a II.
·· • · ·· • · · • · • · ·· · · • · · • · · · · • · • · · · · ·· ····
Schéma 1
K2
a) odstranění chránící skupiny, X = Cl nebo Br
• · · ·· ·· 4·
Schéma II
a) ochrana
b) selektivní odstranění chránící skupiny,
c) AcS(CH2)nCH(R^)CO2H spojení
d) hydrolýza, vytěsnění R5I, oxidace
e) odstranění chránící skupiny, spojení R^SO2X (X = Cl nebo Br).
·· ····
N-chráněný chlorketonový derivát aminokyseliny mající vzorec:
kde P znamená skupinu chránící amin a R2 byl definován shora, se redukuje na odpovídající alkohol vhodným redukčním činidlem. Vhodné skupiny chránící amin jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují karbobenzoxy, terč. butoxykarbonyl a podobně. Výhodnou skupinou chránící amin je karbobenzoxy. Výhodným N-chráněným chlorketonem je N- benzyloxykarbonyl- L-fenylalanin chlormethylketon. Výhodným redukčním činidlem je borohydrid sodný. Redukční reakce se provádí při teplotě od -10°C do asi 25°C s výhodou při asi 0°Ci ve vhodné soustavě rozpouštědel, například tetrahydrofuran a podobně. N-chráněné chlorketony jsou komerčně dostupné, tak například od Bachem, lne., Torrance, Kalifornie. Případně lze chlorketony připravit postupem uvedeným v S. J. Fittkau: J. Pract. Chem., 315, 1037 (1973) a následovně N-chránit dobře známými způsoby.
Haloalkohol se může použít přímo, jak je popsáno níže, nebo výhodně reaguje, s výhodou za pokojové teploty, s vhodnou baží ve vhodné soustavě rozpouštědel na Nchráněný aminoepoxid vzorce:
kde P a R2 byly definovány shora. Vhodná soustava rozpouštědel pro přípravu aminoepoxidu zahrnuje ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan a podobně, včetně jejich směsí. Vhodné báze pro přípravu epoxidu z redukovaného chlorketonu zahrnují hydroxid draselný, hydroxid sodný, t-butoxid draselný, DBU a podobně. Výhodnou baží je hydroxid draselný.
Alternativně lze připravit chráněný aminoepoxid podle společně vlastněné a spolu podané PCT patentové přihlášky pořadové číslo PCT/US/93/04804 (WO 93/23388) a PCT/US/94/ 12201 a seznamu US patentového zástupce číslo C-2860, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Popisují způsoby přípravy • ΦΦ · ·· φ · Φ· • ·· · • * · ♦ · • φ · φ
ΦΦΦ ·· ΦΦΦ φφ ···· φφ φ φ φ • φ φ * φ φ ΦΦΦ φ • φ φ
ΦΦΦ φ· φ chirálního epoxidu, chirálního kyanohydrinu, chirálního aminu a jiných chirálních meziproduktů užitečných při přípravě inhibitorů retrovirové proteázy vycházeje z DL-, D- či L-aminokyseliny, která reaguje s vhodnou skupinou chránící amin ve vhodném rozpouštědle na ester aminochráněné aminokyseliny. Pro ilustraci chráněná L- aminokyselina s následujícím vzorcem se použije k přípravě inhibitorů tohoto vynálezu:
kde P3 představuje skupinu chránící karboxyl, například methyl, ethyl, benzyl, terč. butyl, 4-methoxyfenylmethyl a podobně, R2 byl definován shora a p1 a P2 a nebo P° jsou nezávisle vybrány ze skupin chránících amin včetně, ale ne omezeně, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl, a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a silyl. Příklady aralkyl zahrnují,· ale nejsou omezeny na benzyl, orto- methylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituované halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxy, hydroxy, nitro, alkylenem, amino, alkylamino, acylamino, a acylem, nebo jejich soli, například fosfoniové a amoniové soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftalenyl, indanyl, antracenyl, durenyl, 9-(9- fenylfluorenyi) a fenanthrenyl, cykloalkylenylalkyl nebo substituovaný cykloalkylenylalkyl obsahující cykloalkyly s 6 až 10 uhlíkovými atomy. Vhodné acylové skupiny zahrnují karbobenzoxy, terč.butoxykarbonyl, íso-butoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a podobně. S výhodou P1 a P2 jsou nezávisle vybrány z aralkyl a substituovaný aralkyl. Výhodněji každé P”1 a P2 je benzyl.
Mimoto p1 a/nebo P2 a/nebo P° chránící skupiny mohou tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, například 1,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a podobně, kde tyto heterocyklické skupiny mohou dále zahrnovat připojené arylové a cykloalkylové kruhy. Mimo to heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo tri-substituované, například nitroftalimidyl. Výraz silyl se týká atomu křemíku případně substituovaného jedním nebo více alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami.
Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-isopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2bis(dimethylsilyl)benzen, 1,2-bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminových funkčních skupin, která dá mono- nebo bis-disilylamin, může dát deriváty aminoalkoholu, aminokyseliny, estery aminokyseliny a amid aminokyseliny. V případě aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin dá redukce karbonylové funkční skupiny žádaný mono- nebo bis- silylaminoalkohol. Silylace aminoalkoholu může vést k Ν,Ν,Ο- trisilylovému derivátu. Odstranění silylové funkční skupiny z silylové etherové funkční skupiny se snadno dosáhne například reakcí s hydroxidem kovu, nebo reagentem fluoridem amonným, buď jako samostatný reakční krok, nebo in sítu během přípravy reagentu aminoaldehydu. Vhodná silylační činidla jsou, například trimethylsilylchlorid, terc.butyldimethylsilylchlorid, dimethylfenylsilylchlorid a difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo N,N-dimethylformamidem (DMF). Postupy silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin jsou odborníkům velmi dobře známé. Postupy přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, esterů aminokyselin a amidů aminokyselin jsou rovněž velmi dobře známé odborníkům v oboru organické chemie včetně chemie aminokyselin, esterů aminokyselin nebo aminoalkoholú.
Amino chráněný ester L-aminokyseliny se pak redukuje na odpovídající alkohol.
Například se amino chráněný ester L-aminokyseliny může redukovat diisobutylaluminium hydridem při -78 ve vhodném rozpouštědle, například toluenu. Výhodná redukční činidla zahrnují hydrid hlinito-lithný, borohydrid lithný, borohydrid sodný, boran, lithium tri-terc. butoxyaluminium hydrid, boran/THF komplex. Nejlepším redukčním činidlem je diisobutylaluminium hydrid (DIBAL-H) v toluenu. Výsledný alkohol se pak převede například Swernovou oxidací na odpovídající aldehyd vzorce:
O • · · · kde P1, P2 a R2 byly definovány shora. Tak se dichlormethanový roztok alkoholu přidá k ochlazenému (-75 až -68 °θ) oxalylchloridu v dichlormethanu a dimethylsulfoxidu (DMSO) v dichlormethanu a míchá se po 35 minut.
Přijatelná oxidační činidla zahrnují například komplex oxid sírový-pyridin a dimethylsulfoxidu (DMSO), oxalylchlorid a DMSO, acetylchlorid nebo anhydrid a DMSO, trifluoracetylchlorid a DMSO nebo tetrahydothiofen-S-oxíd, toluensulfonylbromid a DMSO, trifluormethansulfonyl anhydrid (anhydrid triflátu) a DMSO, chlorid fosforečný a DMSO, dimethylfosforylchlorid a DMSO, a isobutylchlormravenčan a DMSO. Oxidační podmínky, které uvedli Reetz aj. (Angew. Chem., 99, s. 1186 (1987), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, s. 1141 (1987)), používaly oxalylchlorid a dimethylsulfoxidu (DMSO) při 78°C.
Výhodným oxidačním způsobem tohoto vynálezu je komplex oxid sírový-pyridin, triethylamin a DMSO při pokojové teplotě. Tato soustava dává výtečné výtěžky chirálně chráněného aminoaldehydu, který je použitelný bez potřeby dalšího čistění, například je odstraněna potřeba čistit kilogramy meziproduktů chromatograficky a operace ve velkém měřítku jsou méně riskantní. Reakce při pokojové teplotě také odstranila potřebu použití nízkoteplotního reaktoru, což činí proces vhodnější pro komerční produkci.
Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusíku nebo argonu, nebo v normálním či suchém vzduchu, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené reakční nádobě při positivním tlaku. Dává se přednost atmosféře dusíku. Alternativní aminové báze zahrnují, například tributylamin, N- methylpiperidin, N-methylmorfolin, azabicyklononan, diisopropylethylamin 2,2,6,6-tetramethylpiperidin, Ν,Ν-dimethylpyridin nebo směsi těchto baží. Výhodou baží je triethylamin. Alternativami k čistému dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědlu zahrnují směsi dimethylsulfoxidu (DMSO) s neprotickými nebo halogenovanými rozpouštědly, například tetrahydrofuran, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, ethylendichlorid a podobně. Dipolární aprotická rozpouštědla zahrnují acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, acetamid, tetramethylmočovínu a její cyklické analogy, N- methylpyrrolidon, sulfolan a podobně. Spíše než N,N- dibenzylfenylalaninol jako prekursor aldehydu lze použít fenylalaninolové deriváty diskutované shora, aby se dostal odpovídající N-monosubstituovaný (buď p1 nebo P2 = H) nebo N,N- disubstituovaný aldehyd.
• · • · · · • · · • · · ··· · ·
·· ♦
Mimo to lze provádět, aby se získaly aldehydy, hydridovou redukci amidového nebo esterového derivátu odpovídajícího benzylu (nebo jiné vhodné chránící skupiny) na dusíku chráněného fenylalaninu, substituovaného fenylalaninu, nebo cykloalkylového derivátu fenylalaninu. Přenos hydridu je dalším možností syntézy aldehydů za podmínek, kdy se zabrání aldehydovým kondenzacím, srovnej Oppenauerova oxidace.
Aldehydy při tomto způsobu lze rovněž připravit způsoby redukce chráněného fenylananinu a analogů fenylananinu nebo jejich amidových nebo esterových derivátů, například amalgamem sodíku s HCI v ethanolu nebo lithiem či sodíkem či draslíkem či vápníkem v amoniaku. Reakční teplota může být od asi -20°C do asi 45 °C a s výhodou od asi 5 °C do asi 25 °θ. Další dva způsoby pro získání aldehydu chráněného na dusíku zahrnují oxidaci odpovídajícího alkoholu chlornanem v přítomnosti katalytického množství volného radikálu 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridoxy. Při druhém způsobu se oxidace alkoholu na aldehyd dosáhne katalytickým množstvím tetrapropylamonium perruthenátu v přítomnosti N- methylmorfolin- N-oxidu.
Alternativně lze redukovat kyselý chloridový derivát chráněného fenylananinu nebo derivát fenylananinu, jak se diskutovalo shora, vodíkem a katalyzátorem, například Pd na uhličitanu barnatém nebo síranu barnatém s dalším činidlem moderujícím katalyzátor, například síra či thiol (Rosemundova redukce) nebo bez něj.
Aldehyd získaný Swernovou oxidací pak reaguje s halomethyllithiovým činidlem, kteréžto činidlo se generuje in sítu reakcí alkyllithiové nebo aryllithiové sloučeniny s dihalomethanem představovaným vzorcem X'ICH2X2, kde X1 a X2 nezávisle představují I, Br nebo Cl. Například roztok aldehydu a chlorjodmethanu v tetrahydrofuranu (THF) se ochladí na -78 a přidá se roztok n-butyllithia v hexanu. Vzniklý produkt je směs diastereomerů odpovídajících amino chráněných aminoepoxidů vzorců
Diastereomery lze rozdělit například chromatografií nebo alternativně, jak zreagují v následujících krocích, lze rozdělit diastereomerní produkty. Místo L20 • · · · · j : : : · · • · ··· · ·· «I aminokyseliny se může použít D-aminokyselina, aby se připravily sloučeniny mající stereochemii (S) okolo uhlíku vázaného k R2.
Adice chlormethyllithia nebo brommethyllithia na chirální aminoaldehyd je vysoce diastereoselektivní. Chlormethyllithium nebo brommethyllithium se s výhodou generuje in šitu reakcí dihalomethanu a n-butyllithia. Přijatelné methylenující dihalomethany zahrnují chlorjodmethan, bromjodmethan, dibrommethan, dijodmethan, bromfluormethan a podobně. Sulfonátový ester adičního produktu, například bromovodíku na formaldehyd je také methylenující činidlo. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, avšak lze použít alternativní rozpouštědla, například toluen, dimethoxyethan, ethylendichlorid, methylendichlorid jako čistá rozpouštědla nebo jako směsi. Dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon, jsou užitečná jako část směsi rozpouštědel. Reakci lze provádět v inertní atmosféře, například dusíku nebo argonu. N-butyllithium lze nahradit jinými organokovovými reagenty, například methyllithiem, terč. butyllithiem, sec.butyllithiem, fenyllithiem, fenylsodiem a podobně. Reakci lze provádět při teplotách mezi asi -80 °C do 0 °θ, ale s výhodou mezi asi -80 do -20 °θ. Nejlepší reakční teploty jsou mezi -40 do -15 °θ. Reagenty lze přidávat jednotlivě, avšak za jistých podmínek se preferují mnohonásobná přidávání. Výhodným reakčním tlakem je atmosférický, avšak za jistých podmínek je cenný positivní tlak, například prostředí o vysoké hustotě.
Alternativní způsoby přeměny na epoxidy tohoto vynálezu zahrnují substituci jiných methylenujících prekursorových druhů následovanou jejich reakcí s baží, aby vznikl analogický anion. Příklady těchto látek zahrnují trimethylsulfoxonium tosylát nebo triflát, tetramethylamoniumhalogenid, methyldifenylsulfoxoniumhalogenid, kde halogenid je chlor, brom nebo jod.
Přeměna aldehydů tohoto vynálezu na jejich epoxidové deriváty se rovněž může provádět v řadě kroků. Například adice aniontu thioanisolu, připraveného například z butyl nebo aryllithiového reagentu, na chráněný aminoaldehyd, oxidace vzniklého chráněného amidosulfidového alkoholu s dobře známými oxidačními činidly, například peroxidem vodíku, chlornanem terc.butylu, chlornanem vápenatým nebo jodičnanem sodným, dá sulfoxid. Alkylace sulfoxídu, například methyljodidem nebo bromidem, methyltosylátem, methyltriflátem, ethylbromidem, isopropylbromidem, benzylchloridem a podobně, v přítomnosti organické nebo anorganické báze. Alternativně lze chráněný aminosulfidový alkohol alkylovat například alkylačními činidly shora, aby vznikly sulfoniové solí, které se potom převedou na dané epoxidy terciárními aminy nebo minerálními bázemi.
•· ·
4 • ? ·
4 4
4 44 » 4 444444 «4 44 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4444 • 4 4 4
444 4 44 «4 4
Žádané epoxidy vznikají při nejvýhodněších podmínkách v poměru diastereoselektivy alespoň 85:15 (S:R). Produkt lze čistit chromatograficky, což dá diastereomerně a enatiomerně čistý produkt, ale je pohodlnější použít jej přímo bez dalšího čistění k přípravě inhibitorů retrovirové proteázy. Předcházející způsob je použitelný jak na směsi optických isomerů, tak na dobře rozdělené sloučeniny. Pokud je žádaný zvláštní optický isomer, může být vybrán výběrem výchozího materiálu, například Lfenylalaninu, D- fenylalaninu, L-fenylalaninolu, D-fenylalaninolu, D- hexahydrofenylalaninolu a podobně, nebo k rozdělení může dojít při mezikrocích či v závěrečném kroku. Chirální pomocné látky, jako je jeden nebo dva ekvivalenty kamforsulionové kyseliny, citrónové kyseliny, kamforové kyseliny, 2-methoxyfenyloctové kyseliny a podobně, se mohou použít k tvorbě solí, esterů a amidů sloučenin tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny nebo deriváty se mohou krystalovat nebo dělit chromatograficky s použitím buď chirální nebo achirální kolony, jak je dobře známé odborníkům v dané oblasti.
Aminoepoxid pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se stejným množstvím nebo výhodně s přebytkem žádaného aminu vzorce R3NH2, kde R^ je vodík, nebo jak byl definován shora. Reakci lze provádět v širokém rozmezí teplot, například od asi 10 °C do asi 100 °C, ale s výhodou, nikoliv však nutně, při teplotě, za níž rozpouštědlo začíná refluxovat. Vhodné soustavy rozpouštědel zahrnují protická, neprotická a dipolární aprotická organická rozpouštědla, například taková, kde je rozpouštědlo alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a podobně, ethery, například tetrahydrofuran, dioxan a podobně, a toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směsi. Výhodné rozpouštědlo je isopropanol. Výsledný produkt je derivát 3-(Nchráněnýamino)-3- (R2)-1-(NHR3)-propan-2-olu (dále uváděný jako aminoalkohol), který může být představen vzorci:
NH
I
OH ?2
R2
N
OH
NH l
• 9 * v
• · · · • · • * * ·· · kde P, p1, p2, R2 a r3 jsou, jak byly popsány shora. Alternativně se může použít haloalkohol místo aminoepoxidu.
Aminoalkohol definovaný shora pak reaguje ve vhodné soustavě rozpouštědel se sulfonylchloridem R4SO2CI, sulfonylbromidem R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem, s výhodou v přítomnosti lapače kyseliny. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze reakci provádět, zahrnují methylenchlorid, tetrahydrofuran a podobně. Vhodné lapače kyseliny zahrnují triethylamin, pyridin a podobně. Výsledný sulfonamidový derivát může být představen v závislosti na použitém epoxidu vzorci:
kde P, P\ P2, R2, r3 a R4 jsou, jak byly popsány shora. Tyto meziprodukty jsou užitečné pro přípravu inhibičních sloučenin tohoto vynálezu.
Alternativně chráněný aminoalkohol z otevření epoxidu může se dále chránit na nově zavedené aminoskupině chránící skupinou P', která se neodstraní při odstranění chránících aminoskupin P nebo P1 a P2 například P' je selektivně odstranitelná. Odborník může vybrat vhodné kombinace P', P, P1 a P2. Například vhodné kombinace jsou P = Cbz aP' = Boc, P' = Cbz a P = Boc, P1 =Cbz, P2 = benzyl a P' = Boc, a P1 = P2 = benzyl aP' = Boc. Vzniklou sloučeninu představovanou vzorcem
,p1 ‘N
nebo
N
OH R3 (ze provést zbytkem syntézy, což dá sloučeninu vzorce
. p*
N
I
R3
H
OH
9* * 9 999 «9 · 9 99 99 9 • 9 9 · 9 9 9
99 9 9 9 9999
9· 9 9 9 9
99 999 99 9 «9 4 kde n, t, P', R\ r2, r3 a r5 byly definovány shora. Zbytek syntézy shora lze provádět, jak je žádoucí, buď adicí žádaných zbytků nebo skupin po jedné, nebo v předem formované molekule udělané z jednoho zbytku nebo skupiny v jediném kroku. Prvý způsob je sekvenční syntézní způsob a druhý způsob je konvergentní syntézní způsob. Syntézní transformace jsou v tomto kroku také možné. Chránící skupina P' se pak selektivně odstraní a vzniklý amin reaguje se sulfonylchloridem R4SO2CI, sulfonylbromidem
R4SO2Br nebo s odpovídajícím sulfonylanhydridem výhodně v přítomnosti lapače kyseliny za vzniku sloučenin tohoto vynálezu
kde n, t, R\ r2, r3, R4 a R5 byly definovány shora. Toto selektivní odstranění ochrany a konverzi na sulfonamíd lze dosáhnout buď na konci syntézy nebo v jakémkoliv mezilehlém kroku, jak je žádoucí. Příklad je znázorněn ve schématu II.
Sulfonylhalogenidy vzorce R4SO2X lze připravit reakcí vhodných aryl, heteroaryl a benzo spojených s heterocyklickými Grignardovými nebo lithiovými reagenty se sulfurylchloridem nebo oxidem siřičitým s následující oxidací halogenem, výhodně chlorem. Aryl, heteroaryl a benzo spojený s heterocyklickými Grignardovými nebo lithiovými reagenty lze připravit z jejich odpovídajících halogenidových (jako chlor a brom) sloučenin, které jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí metod, které jsou v literatuře známé. Rovněž se mohou oxidovat thioly na sulfonylchloridy pomocí chloru v přítomnosti vody za pečlivě kontrolovaných podmínek. Mimoto se mohou sulfonové kyseliny, například arylsulfonové kyseliny, převést na sulfonylhalidy pomocí reagentů, například PCI5, SOCI2, CIC(O)C(O)CI a podobně, a také na anhydridy pomocí vhodných dehydračních činidel. Sulfonové kyseliny lze zase připravit pomocí metod, které jsou v literatuře dobře známé. Některé sulfonové kyseliny jsou komerčně dostupné. Místo sulfonylhalogenidů se mohou použít sulfinylhalogenidy (R4SOX) nebo sulfenylhalogenidy (R4SX) pro přípravu sloučenin, kde skupina -SO2- je nahrazena skupinou -SO- nebo -S-. Arylsulfonové
kyseliny a benzo spojený s heterocyklo sulfonovými kyselinami nebo heteroarylsulfonovými kyselinami lze připravit sulfonací aromatického kruhu s použitím dobře známých metod, například reakce s kyselinou sírovou, SO3, SO3 komplexy, jako jsou DMF(SC>3), pyridin (SO3), Ν,Ν-dimethylacetamid (SO3) a podobně. Arylsulfonylhalogenidy se výhodně připraví z aromatických sloučenin reakcí s DMF(SC>3) a SOCI2 nebo s CIC(O)C(O)CI. Reakce lze provádět postupně nebo v jedné nádobě.
Arylsulfonové kyseliny, benzo spojený s heterocyklo sulfonovými kyselinami, heteroarylsulfonovými kyselinami, arylmerkaptany, benzo spojený s heterocyklo merkaptany, heteroarylmerkaptany, arylhalogenidy, benzo spojený s heterocyklo halogenidy, heteroarylhalogenidy a podobně, jsou komerčně dostupné nebo snadno připravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních metod, které jsou v literatuře dobře známé. Například řada sulfonových kyselin (R^SO3H) představovaných vzorci:
R9 kde A, B, Z, R®, R^ a R^ jsou, jak byly definovány shora, byly připraveny z 1,2benzendithiolu, 2- merkaptanfenolu, 1,2-benzendiolu, 2-aminobenzothiazolu, benzothiazolu, 2-aminobenzimidazolu, benzimidazolu a podobně, které jsou komerčně dostupné, podle Carter, US patent 4,595,407, Ehrenfreund aj., US patent 4,634,465, Yoder aj., J. Heterocycl. Chem., 4: 166-167 (1967), Cole aj., Aust. J. Chem., 33: 675-680 (1980), Cabiddu aj., Synthesis, 797-798 (1976), Ncube aj., Tet. Letters 2345-2348 (1978), Ncube aj., Tet. Letters 255-256 (1977), Ansink & Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 108:395-403 (1989) a Kajihara & Tsuchiya EP 638564 A1, které jsou sem všechny ve své úplnosti zahrnuty odkazem. Například 1,2-benzendithiol, 2merkaptanfenol nebo 1,2-benzendiol mohou reagovat s R®R^C(L')2, kde L' je definován níže, výhodně Br nebo I, v přítomnosti báze, například hydroxid, nebo r6r7C=O v přítomnosti kyseliny, například kyselina toluensulfonová nebo P2O5, aby se připravil substituovaný benzo spojený heterocyklem vzorce
který se pak může sulfonovat na sulfonovou kyselinu shora. Například CF2Br2 nebo CD2Br2 mohou reagovat s 1,2-benzendithiolem, 2-merkaptanfenolem nebo 1,2benzendiolem v přítomnosti báze na sloučeniny
kde A a B jsou O nebo S a D je atom deuteria. Když A anebo B představují S, síra se může oxidovat způsoby popsanými níže na sulfonové nebo sulfoxidové deriváty.
Po přípravě sulfonamidového derivátu se amin chránící skupina P nebo amin chránící skupiny p1 a p2 odstraní za podmínek, které neovlivní zbývající část molekuly. Takové metody jsou v literatuře velmi dobře známé a zahrnují kyselou hydrolýzu, hydrogenolýzu, a podobně. Výhodná metoda zahrnuje odstranění chránící skupiny, například odstranění karbobenzoxy skupiny, hydrogenolýzou pomocí paladia na uhlíku ve vhodné soustavě rozpouštědel, například alkohol, kyselina octová a podobně či jejich směsi. Pokud chránící skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, lze ji odstranit pomocí anorganické či organické kyseliny, například HCI nebo kyselinou trifluoroctovou, ve vhodné soustavě rozpouštědel, jako jsou například dioxan nebo dichlormethan. Výsledný produkt je derivát aminosoli.
Po neutralizaci soli amin reaguje se sulfonovou /sulfoxidovou sloučeninou nebo jejím optickým isomerem (například kde skupina -CH(R/')- je R nebo S) odpovídající
L
9 9 9 9 9 kde n, t a r5 byly definovány shora a L je opouštějící skupina jako halogenid, anhydrid, aktivní ester a podobně. Alternativně sulfonová/sulfoxidová sloučenina nebo její optický isomer se může připojit na chráněný amin
9 « • · • 4» 9 * 99 9 9 • 9
9 9 *
následuje odstranění ochrany a připojení k R4SC>2X kde X je chlor nebo brom a P', r2, r3 a r4 byly definovány shora.
Takové sulfonové/sulfoxidové sloučeniny, kde n je 1 lze připravit reakcí merkaptanu vzorce R3SH se substituovaným methakrylátem vzorce
OP3
R1
Michaelovou addicí. Takové substituované methakryláty jsou komerčně dostupné nebo snadno přípravitelné z komerčně dostupných výchozích materiálů pomocí standardních metod, které jsou v literatuře dobře známé. Michaelova addice se provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vhodné báze a dá odpovídající thiolovou sloučeninu představovanou vzorcem r5\,
OP3
Rx kde P3, R^ a R5 byly definovány shora. Vhodná rozpouštědla, ve kterých lze provádět Michaelovu addicí zahrnují alkoholy, například methanol, ethanol, butanol a podobně, jakož i ethery, například tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a podobně, včetně jejich směsí. Vhodné báze zahrnují alkoxidy kovů I skupiny, jako jsou například methoxid sodný, ethoxid sodný, butoxid sodný a podobně, jakož i hydridy kovů I skupiny, například hydrid sodný, včetně jejich směsí. Thiolový derivát se převede na odpovídající sulfon nebo sulfoxid vzorce ···· ♦ · ·
R1
OP3 oxidací thiolového derivátu vhodným oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Vhodná oxidační činidla zahrnují například peroxid vodíku, meta-perborát sodný, oxon (peroxymonosulfát draselný), meta-chlorperoxybenzoová kyselina, kyselina jodičná a podobně, včetně jejich směsí. Vhodná rozpouštědla zahrnují kyselinu octovou (pro meta-perborát sodný) a pro jiné perkyseliny, ethery, například tetrahydrofuran a dioxan a acetonitril, dimethylformamíd a podobně, včetně jejich směsí.
Sulfon/sulfoxid se pak převede na odpovídající volnou kyselinu vzorce
O “ pomocí vhodné báze, například nyaroxidu ntného, hydroxidu sodného a podobné, včetně jejich směsí, ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamíd, dimethylsulfoxid, dichlormethan a podobně, včetně jejich směsí. Volná kyselina se pak může převést na sulfon/sulfoxidalkanoylovou sloučeninu
kde n, t a R5 byly definovány shora a L je opouštějící skupina jako halogenid, anhydrid, aktivní ester a podobně. Alternativně volná kyselina se pak může rozdělit na své optické isomery (například kde skupina -CH(R1)-je R nebo S) pomocí dobře známých způsobů, jako tvorbou diastereomerních solí nebo esterů a krystalizací nebo chromatografií, a pak se pak převede na sulfon/sulfoxidalkanoylovou sloučeninu.
Alternativně se thioether nebo odpovídající chráněný thiol vzorců
kde n, L, R1 a R3 byly definovány shora, může připojit k jednomu z aminů
s následující přeměnou na inhibitory proteázy tohoto vynálezu. P^ je skupina chránící síru, například acetyl, benzoyl a podobně. Skupiny acetyl a benzoyl lze odstranit reakcí s anorganickou baží nebo aminem, výhodně amoniakem, ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, toluenu nebo tetrahydrofuranu. Výhodným rozpouštědlem je methanol.
Například se může připojit komerčně dostupná kyselina
ch3 k jednomu z aminů
deacetylovat skupinu chránící síru, třeba hydrolýzou s vhodnou baží, například hydroxidem, nebo aminem, jako je amoniak, a pak vzniklý thiol reaguje s R^L' reagentem, kde r5 a L' byly definovány shora, což dá sloučeniny s následujícími strukturami
•· 9 9 9·
9 99
9 ·
9 ·
9 9
9
9 9 nebo jejich specifické diastereomerní isomery. Síra se může oxidovat na odpovídající sulfon nebo sulfoxid vhodnými oxidačními činidly, jak je shora popsané, což dá žádané meziprodukty s následujícími reakcemi, aby se získal sulfonamidový inhibitor, nebo přímo sulfonamidový inhibitor. Alternativně se může kyselina nebo P3 chráněná kyselina deacylovat, reagovat s R5L' reagentem, zbavit ochrany a oxidovat na odpovídající sulfon nebo sulfoxid vhodnými oxidačními činidly, jak je shora popsané, což dá sloučeninu vzorce
OH kde t a R3 byly definovány shora. Tato sulfon/ sulfoxidová karboxylová kyselina se pak může připojit k aminovému meziproduktu shora popsanému s následující reakcí, aby se připravil sulfonamidový inhibitor, nebo na sulfonamidovou sloučeninu, aby se připravil sulfonamidový inhibitor přímo. L' skupina v R5L' reagentu je opouštějící skupina jako halogeníd (chlor, brom, jod), mesylát, tosylát nebo triflát. Reakce merkaptanu s R5L' se provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, 1,8diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en (DBU) a podobně, ve vhodném rozpouštědle, například (
toluen, tetrahydrofuran nebo dichlormethan. Výhodnou baží je DBU a výhodným rozpouštědlem je toluen. Když skupina R5 je methyl, R5L' může být methylchlorid, methylbromíd, methyljodid nebo dímethylsulfát, výhodně methyljodid.
Alternativně se substituovaný methakrylát vzorce
kde l_' představuje opouštějící skupinu, jak byla definována dříve, P3 byl definován shora a R^3 představuje skupinu, která po redukci dvojné vazby dá skupinu R\ reaguje s R3SM s následující oxidací, jak je shora popsané, nebo vhodným sulfonačním činidlem, například kyselina sulfinová představovaná vzorcem R^SC^M, kde R3 byl definován shora a M představuje kov upravený na sůl kyseliny, například sodík, což dá odpovídající sulfon představovaný vzorcem
• * ·· ···· ·· ·· · · · * · ♦ · · • · « · 9 · * • · · · ··· ··· ·· · kde P3, r5 a byly definovány shora. Sulfon se pak zbaví ochrany a vytvoří se odpovídající karboxylová kyselina. Například když je P3 terciární butylová skupina, může se odstranit reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou trifluoroctovou. Výhodným způsobem je použití 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu.
Vzniklá karboxylová kyselina se pak asymetricky hydrogenuje s použitím asymetrického hydrogenačního katalyzátoru, například například komplex ruthenium-BINAP, aby vznikl redukovaný produkt, podstatně obohacený žádanějším isomerem představovaným jedním ze vzorců
kde R1 a R3 byly definovány shora. Když aktivnější isomer má R-stereomerii, lze použít asymetrický hydrogenační katalyzátor Ru-(R-BINAP). Naopak, když aktivnější isomer má S-stereomerii, lze použít asymetrický hydrogenační katalyzátor Ru-(S-BINAP). Když jsou aktivní oba isomery, nebo když požádována směs obou diastereomerů, lze použít pro redukci sloučeniny shora uvedený hydrogenační katalyzátor, například platinu nebo paládium na uhlíku. Redukovaná sloučenina se pak připojí k aminu, jak je shora popsané.
Shora popsané chemické reakce jsou obecně popsány ve smyslu jejich nejširšího uplatnění pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Někdy tyto reakce nemusí být použitelné pro každou sloučeninu zahrnutou do rozsahu nároků. Sloučeniny, u nichž k tomu dojde, odborníci snadno poznají. Ve všech takových případech lze buď provést reakce úspěšně pomocí konvenčních modifikací, které jsou v literatuře velmi dobře známé, například vhodnou ochranou rušících skupin, záměnou alternativních konvenčních činidel, rutinní modifikací reakčních podmínek a podobně, nebo jinými zde popsanými reakcemi či jinými konvenčními reakcemi, které budou použitelné pro pří31 •4 4444
44 4 4 4
4 4 4 4
44 444 4
4 « 4 • 44 444 44 4 právu odpovídajících sloučenin podle vynálezu. Ve všech preparativních metodách jsou všechny výchozí materiály známé nebo snadno připravitelné ze známých výchozích materiálů.
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy sestavena pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem.
Příklady
Všechny reagenty se používaly ve stavu, ve kterém byly získány, bez čistění. Všechna protonová a uhlíková NMR spektra se získala buď na spektrometru nukleární magnetické resonance Varian VXR-300 nebo VXR-400.
Příklad 1
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)aminojbenzenpropanolu
Postup 1: 2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol Dl BAL redukcí fenylmethylesteru N,N-bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu
Krok 1:
Roztok L-fenylalaninu (50,0 g, 302 mmol), hydroxidu sodného (24,2 g, 605 mmol) a uhličitanu draselného (83,6 g, 605 mmol) v 500 ml vody se zahříval na 97 °C. Pak se pomalu přidal benzylbromid (108,5 ml, 605 mmol) (doba přidávání - 25 minut).
Směs se míchala při 97 °C 30 minut v dusíkové atmosféře. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a extrahoval se toluenem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyly vodou a solankou, sušily se nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly se na olej. Identita produktu se potvrdila následovně. Analytická TOL (10% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že hlavní složka u Rf hodnoty = 0,32 je žádaná tribenzylovaná sloučenina, fenylmethylester N,N-bis(fenylmethyl)-L-fenylalaninu. Tuto sloučeninu lze čistit kolonovou chromatografií (silikagel, 15% ethylacetát/hexan). Obvykle je pro·· ···· « ·· ·· · · ·· ·· · · 9 • ·· · · · · ·
9 9 9 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 dukt dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. 1H NMR spektrum bylo v souladu s publikovanou literaturou. 1H NMR (CDCI3) d, 3,00 a 3,14 (ABX-systém, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz a JBX = 5,9 Hz), 3,54 a 3,92 (ABsystém, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 a 5,23 (AB- systém, 2H, JAB = 12,3 Hz) a 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Krok 2:
Benzylovaný fenylmethylester fenylalaninu (302 mmol) z předchozí reakce se rozpustil v 750 ml toluenu a ochladil se na -55 °C. Přidával se 1,5 M roztok DIBALu v toluenu (443,9 ml, 666 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi -55 až 50 °C (doba přidávání - 1 hodina). Směs se míchala 20 minut v dusíkové atmosféře a pak se reakce ukončila pomalým přidáváním při -55 °C 37 ml methanolu. Studený roztok se pak vlil do 1,8 I studeného (5 °C) 1,5N roztoku HCI. Sraženina (asi 138 g) se promyla toluenem. Pevný materiál se suspendoval ve směsi 400 ml toluenu a 100 ml vody). Směs se ochladila na 5 °C a reagovala 186 ml s 2,5N NaOH a pak se míchala při pokojové teplotě dokud se pevná látka nerozpustila. Toluenová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na objem 75 ml (89 g). Ke zbytku se přidalo 25 ml ethylacetátu a 25 ml hexanu, kdy žádaný alkohol počal krystalovat. Po 30 minutách se přidalo dalších 50 ml hexanu, aby se vyvolala další krystalizace. Pevná látka se zfiltrovala a promyla se 50 ml hexanu, což dalo 34,9 g produktu prvé várky. Produkt druhé várky (5,6 g) se isoloval novou filtrací matečného louhu. Obě várky se spojily a rekrystalovaly z 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu, což dalo 40 g 3S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, 40% výtěžek z L-fenylalaninu. Dalších 7 g (7 %) produktu lze získat rekrystalizací koncentrovaného matečného louhu. TCL produktu Rf = 0,23 (10% ethylacetát/hexan, silikagel). 1H NMR (CDCI3) 5 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 a 3,92 (AB-systém, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) a 7,23 (m, 15H), [cc]D25 = +42,4 θ (c 1,45, CH2CI2), DSC 77,67 °C Analýza: Vypočteno pro C23H25ON: C 83,34, H 7,60,
N 4,23. Nalezeno: C 83,43, H 7,59, N 4,22. HPLC na chirální stabilní fázi: Cyclobond I SP kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: methanol/triethylamoniumacetátový ús·· ···· ·· · · 0· ·· · · « • ·· · · · · · oo ··»···· ··· · ····· ·· ··· ·· ·«« »·· ·· 9 toj pH 4,2 (58:42, objemově), průtok 0,5 ml/min., detekce detektorem 230 nm a teplota 0 °C. Retenční čas 11,25 min., retenční čas enantiomeru žádaného produktu 12,5 min..
Postup 2: Příprava pS-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu dibenzyiací Lfenylalaninolu
L-fenylalaninol (176,6 g, 1,168 mol) se přidal k míchanému roztoku uhličitanu draselného (484,6 g, 3,506 mol) v 710 ml vody. Směs se zahřívala na 65 °C v dusíkové atmosféře. Přidal se roztok benzylbromidu (400 g, 2,339 mmol) v 305 ml 3A ethanolu takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 60 až 68 V Dvojfázový roztok se míchal při 65 °C 55 minut a pak se nechal ochladit na 10 °C za energického míchání. Olejovitý produkt ztuhl na malé granule. Produkt se rozpustil v 2,0 I vodovodní vody a míchal se 5 minut, aby se rozpustily anorganické vedlejší produkty. Produkt se izoloval filtrací za sníženého tlaku a promýval se vodou, až pH bylo 7. Získaný surový produkt se sušil na vzduchu přes noc, což dalo 407 g polosuché pevné látky, která se překrystalovala z 1,1 I ethylacetát/heptanu (1:10 objemově). Produkt se izoloval filtrací (při -8 °C), promyl se studeným (-10 °C) ethylacetát/heptanem (1:10 objemově), sušil se na vzduchu, což dalo 339 g (88% výtěžek) pS-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanolu, teplota tání 71,5-73,0 V Další produkt lze získat podle potřeby z matečného louhu.
Jiné analytické charakteristiky byly shodné se sloučeninou připravenou, jak je popsáno u postupu 1.
Příklad 2
Příprava 2S-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehydu
Postup 1:
2S-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanol (200 g, 604 mmol) se rozpustil v triethylaminu (300 ml, 2,15 mol). Směs se ochladila na 12 a přidával se roztok komplexu oxid sírový- pyridin (380 g, 2,39 mol) v 1,6 I DMSO takovou rychlostí, aby se teplota udržovala mezi 8 až 17 (doba přidávání -1 hodina). Roztok se míchal za poko34 φφ ΦΦΦ·
ΦΦ ► « ·· φφ ·· · · · • · « · · φ φ φ «φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φ jové teploty 1,5 hodiny v dusíkové atmosféře, kdy reakce podle TCL analýzy (33% ethylacetát/hexan, silikagel) skončila. Reakční směs se ochladila ledovou vodou a pak se reakce ukončila 1,6 I studené vody (10-15 °c) během 45 minut. Vzniklý roztok se extrahoval 2,0 I ethylacetátu, promyl se 2,0 I 5% kyseliny citrónové a 2,2 I solanky, sušil se nad 280 g MgSC>4 a zfíltroval. Rozpouštědlo se odstranilo na rotační odparce při 3540 °c a pak se sušilo ve vakuu, aby se získalo 198,8 g 2S-[bis(fenylmethyl) aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej (99,9%). Získaný surový produkt byl dosti čistý, aby se použil přímo v následujícím kroku bez dalšího čištění. Analytické údaje sloučeniny byly v souladu s publikovanou literaturou. [a]B25 = -92,9 ° (c 1,87,
CH2CI2), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2,94 a 3,15 (ABX-systém, 2H, JAB = 13,9 Hz,
JAX ~ 7,3 Hz a JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,69 a 3,82 (AB-systém, 4H,
JAB ~ 3,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) a 9,72 (m, 1 H). HRMS: Vypočteno pro C23H24NO: 330,450. Nalezeno: 330,1836. Analýza: Vypočteno pro C23H23NO: C 83,86, H 7,04, N 4,25. Nalezeno: C 83,64, H 7,42, N 4,19. HPLC na chirální stabilní fázi: (S,S) PirkleWhelk-O-1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem 210 nm. Retenční čas žádaného S-isomeru 8,75 min., retenční čas R-enantiomeru 10,62 min..
Postup 2:
Roztok oxalylchloridu (8,4 ml, 96 mmol) v 240 ml dichlormethanu se ochladil na 74 °θ. Roztok DMSO (12,0 ml, 155 mmol) v 50 ml dichlormethanu se pomalu přidal takovou rychlostí, aby se teplota udržovala při -74 (doba přidávání - 1,25 hodiny).
Směs se míchala 5 minut a pak se přidal roztok pS[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (74 mmol) v 100 ml dichlormethanu (doba přidávání - 20 minut, teplota -75 až -68 °c. Roztok se míchal 35 minut při -78 °C v dusíkové atmosféře. Pak se během 10 minut (teplota -78 až -68 °C) přidával triethylamin (41,2 ml, 295 mmol), kdy se srážela amonná sůl. Chladná směs se míchala 30 minut a pak se přidalo 225 ml vody. Dichlormethanová vrstva se oddělila od vodné fáze a promyla se vodou a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se. Zbytek se zředil ethylacetátem a hexanem a pak se zfíltroval, aby se dále odstranila amonná sůl. Filtrát se koncentroval, což dalo aS·· ··«·
• ·· •
t · · * · ··
• ·· •
• · · · •
• · · •
·· ·· • · · • ·
• · • · ·· · « ·· [bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehyd. Aldehyd se přenesl do následujícího kroku bez dalšího čištění.
Postup 3:
K směsi pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,0 mmol), Nmethylmorfolinu (531 mg, 4,53 mmol) 2,27 g molekulárních sít (4A) a 9,1 ml acetonitrilu se přidal tetrapropylamonium perruthenát (TPAP). Směs se míchala za pokojové teploty po 40 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 15 ml ethylacetátu a zfiltroval se vrstvou silikagelu. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo produkt obsahující asi 50 % aS-[bís(fenylmethyl)aminojbenzenpropanaldehydu jako světle žlutý olej.
Postup 4:
K roztoku pS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanolu (1,0 g, 3,02 mmol) v 9,0 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, volný radikál (TEMPO), (4,69 mg, 0,03 mmol), bromid sodný (0,32 g, 3,11 mmol), 9,0 ml ethylacetátu a 1,5 ml vody. Směs se ochladila na 0 °θ a pomalu se přidal vodný roztok 2,87 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,735 g, 8,75 mmol) a
8,53 ml vody během 25 minut. Směs se míchala při 0 po 60 minut. Přidaly se dvě další dávky (po 1,44 ml) bělidla a následovalo míchání po 10 minut. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 20 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla 4,0 ml roztoku obsahujícího 25 mg jodidu draselného a 4 ml vody, 20 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného a pak roztokem solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 1,34 g surového oleje obsahujícího malé množství žádaného aldehydického produktu aS- [bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu.
Postup 5:
Podle stejných kroků, jak jsou popsané v postupu 1 tohoto příkladu, se použily 3,0 ekvivalenty komplexu oxid sírový- pyridin a aS-[bis(fenylmethyl)amino] benzenpropanaldehyd se dostal ve srovnatelných výtěžcích.
9999 • 9 99 • 9 9
9
99 • 4 ·· 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 4 999«
9 9 9
999 999 99 9
Příklad 3
Příprava N,N-dibenzyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- fenylbutanu Postup 1:
Roztok aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (191,7 g, 0,58 mol) a chlorjodmethanu (56,4 ml, 0,77 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 (chladnější teploty jako -70 °C také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 365 ml, 0,58 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °C Další přídavky reagentů se provedly následujícím způsobem: 1) Přidal se další chlorjodmethan (17 ml), pak n-butyllithium (110 ml) pod -25 0(< Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (55 ml, 88 mmol) pod -25 °C Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další chlorjodmethan (8,5 ml, 0,11 mmol), pak n-butyllithium (37 ml, 59 mmol) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát /hexan, silikagel) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se ochladila na 10 °C a pak se reakce ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °θ. Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při • · · · · · ·· » ·· °C Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 0(3 ve vakuu (0,08 MPa), aby se získalo 222,8 g surového materiálu. (Hmotnost surového produktu byla přes 100 %). Pro relativní nestabilitu produktu na silikagelu se surový produkt obvykle použil přímo v následujícím kroku bez čištění). Diastereomerní poměr surové směsi se stanovil protonovou NMR: (2S)/(2R): 86:14. Menší a větší diastereomery epoxidu byly charakterizovány v této směsi TCL analýzou (10% ethylacetát/hexan, silikagel) Rf = 0,29 a 0,32. Analytické vzorky obou diastereomerů se získaly čistěním silikagelovou chromatografií (3% ethylacetát/hexan) a jsou charakterizovány takto:
N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin
1H NMR (400 Mhz, CDCI3) d 2,49 a 2,51 (AB-systém, 1H, Jab = 2,82 Hz), 2,76 a 2,77 (AB-systém, 1H, JAb = 4,03 Hz), 2,83 (m, 2 H), 2,99 a 3,03 (AB-systém, 1H, JAb = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1 H), 3,73 a 3,84 (AB-systém, 4H, JAB = 14,00 Hz), 7,21 (m, 15 H), 13C NMR (400 MHz, CDCI3) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76. HRMS: Vypočteno pro C24H26NO (M+1): 344,477. Nalezeno: 344,2003.
N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2R-oxiranmethanamín 1H NMR (400 Mhz, CDCI3) δ 2,20 (m, 1 H), 2,59 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,85 (AB- systém, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC na chirální stabilní fázi: Pirkle-Whelk-0 1 kolona (250 x 4,6 mm I.D.), pohyblivá fáze: hexan/isopropanol (99,5:0,5, objemově), průtok 1,5 ml/min., detekce UV detektorem při 210 nm. Doba retence (8): 9,38 min., doba retence enantiomerů (4): 13,75 min..
Postup 2:
Roztok surového aldehydu (74 mmol) a chlorjodmethanu (7,0 ml, 96 mmol) v 285 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °C v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n- butyllithia v hexanu (1,6 M, 25 ml, 40 mmol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -75 0(3 (doba přidávání - 15 minut). Po prvém přidání se přidal další chlorjodmethan (1,6 ml, 22 mmol), pak n-butyllithium (23 ml, 37 mmol), aby se teplota udržovala pod -75 °C. Směs se míchala 15 minut. Každý reagent, chlorjodmethan (0,70 ml, 10 mmol) a n- butyllithium (5 ml, 8 mmol) se přidaly při -75 0(3 čtyřikrát během 45 minut.
• «· · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ··· ···
··· ·· ·«·«
Chladicí lázeň se odstavila a roztok se ohřál během 1,5 hodiny na 22 °θ. Směs se vlila do 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělila. Vodná fáze se extrahovala 1 x 300 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyly solankou, sušily se nad síranem horečnatým, filtrovaly a koncentrovaly se na hnědý olej (27,4 g). Produkt by se mohl použít v následujícím kroku bez čištění. Žádaný diastereomer lze čistit rekrystalizací v následujícím kroku. Produkt by se mohl také čistit chromatografií.
Postup 3;
Roztok aS-[bis(fenylmethyl)amino]benzenpropanaldehydu (178,84 g, 0,54 mol) a bromchlormethanu (46 ml, 0,71 mol) v 1,8 I tetrahydrofuranu se ochladil na -30 až -35 °C (chladnější teploty jako -70 také působily dobře, ale teplejší teploty se snadněji dosáhnou při operacích ve velkém měřítku) v reaktoru z nerezové oceli v dusíkové atmosféře. Pak se přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 340 ml, 0,54 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. Další přídavky reagentů se provedly následujícím způsobem: 1) Přidal se další bromchlormethan (14 ml), pak n- butyllithium (102 ml) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo jednou. 2) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mol), pak n- butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod -25 °θ. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 To se opakovalo pětkrát. 3) Přidal se další bromchlormethan (7 ml, 0,11 mol), pak n- butyllithium (51 ml, 82 mmol) pod -25 °C. Po přidání se směs míchala 10 minut při -30 až -35 °θ. To se opakovalo jednou. Vnější chlazení se zastavilo a směs se ohřála během 4 až 16 hodin na pokojovou teplotu, kdy TCL (20% ethylacetát/hexan, silíkagel) ukázala, že reakce skončila.
Reakční směs se ochladila na 10 0(3 a reakce se ukončila 1452 g 16% roztoku chloridu amonného (připraveného rozpuštěním 232 g chloridu amonného v 1220 ml vody), aby se teplota udržovala pod 23 °C. Směs míchala 10 minut a organická vrstva a vodná vrstva se oddělily. Vodná fáze se extrahovala dvakrát 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se spojila s tetrahydrofuranovou vrstvou. Spojený roztok se sušil nad síranem hořečnatým (220 g), zfiltroval se a koncentroval se na rotační odparce při 65 Hnědý olejovitý zbytek se sušil při 70 ve vakuu (0,08 MPa) po 1 hodinu, aby se získalo 222,8 g surového materiálu.
• ·· · · ··· · * · · · • ·« · · • · · · · · • · · 9 9
9 99 999 999 ·· ····
999
Postup 4:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané v Postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -20 °c. Vzniklý N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin byl diastereomerní směs menší čistoty než u způsobu 3.
Postup 5:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané ve Postupu 3 tohoto příkladu, pouze reakční teploty byly při -70 až -78 °c. Vzniklý N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin byl diastereomerní směs, která se použila v následujících krocích bez čištění. Postup 6:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané v Postupu 3 tohoto příkladu, pouze se použilo kontinuální přidávání bromchlormethanu a n-butyllithia při -30 až -35 °C. po reakci a zpracování, jak jsou popsané v Postupu 3 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N,aS-tris(fenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin ve srovnatelných výtěžcích a čistotách. Postup 7:
Podle stejných postupů, jak jsou popsané v Postupu 2 tohoto příkladu, pouze se použil dibrommethanu místo chlorjodmethanu. Po reakci a zpracování, jak jsou popsané v Postupu 2 tohoto příkladu, se isoloval žádaný N,N,aS-tris (fenylmethyl)-2Soxiranmethanamin.
Příklad 4
Příprava N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amíno]-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutylj-Nisobutylaminu i
K roztoku surového N,N-dibenzyl-3(S)~amino-1,2(S)- epoxy- 4-fenylbutanu (388,5 g, 1,13 mol) v 2,7 I isopropanolu (nebo ethylacetátu.) se přidal isobutylamin (1,7 kg,
23,1 mol) během 2 minut. Teplota se zvýšila z 25 na 30 °θ. Roztok se zahříval na φφ Φ··· • φφ ·· · · φφ φφ φ φ φ φ φφ · φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ
ΦΦΦ φ φ φ φ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φ a míchal se při této teplotě 1,5 hodiny. Teplý roztok se koncentroval za sníženého tlaku při 65 °c. Hnědý olejovitý zbytek se přenesl do 3I baňky a sušil se ve vakuu (0,08 MPa) 16 hodin, aby se dostalo 450 g 3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino]-4fenylbutan-2-(R)-olu jako surový olej.
Analytický vzorek žádaného hlavního diastereomerního produktu se získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát/hexan). Analýza TCL Rf = 0,28 (40% ethylacetát/hexan, silikagel). Analýza HPLC: ODS ultrasférová kolona, 25% triethylamino/fosfátový ústoj pH 3 -acetonitril, průtok 1 ml/min., UV detektor. Doba retence 7,49 min. HRMS: Vypočteno pro C28H27N2O (M+1): 417,616. Nalezeno:
417,2887. Analytický vzorek vedlejšího diastereomerního produktu 3(S)-[N,Nbis(fenylmethyl)amíno]-1-(2-methylpropyl)amino-4- fenylbutan- 2-(S)-olu se také získal čistěním malého vzorku silikagelovou chromatografií (40% ethylacetát /hexan).
Příklad 5
Příprava šťavelové solí N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-isobutylaminu
K roztoku kyseliny šťavelové (8,08 g, 89,72 mmol) v 76 ml methanolu se přidal během 15 minut roztok surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino]-1-(2methylpropyl)amino-4- fenylbutan-2-(R)-olu (39,68 g, obsahujícího asi 25,44 g, 61,06 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 4,49 g (10,78, mmol) 3(S),2(S) isomeru v 90 ml ethylacetátu. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se ethylacetátem (2 x 20 ml), sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,86 g (70,7% výtěžek isomeru) 97% diastereomerně čisté soli (podle ploch píků HPLC). Analýza HPLC: Vydec-peptid/protein kolona C18, UV detektor 254 nm, průtok 2 ml/ min., gradient (A = 0,05% trifluoroctové kyselina ve vodě, B = 0,05% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu, 0 min. 75% A/25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B. Doba retence 10,68 min. 3(S),2(R) isomer a 9,73 ·· ····
min. 3(S),2(S) isomer. Teplota tání 174,99 °C Mikronalýza: Vypočteno: C 71,05 %, H 7,50 %, N 5,53 %. Nalezeno: C 71,71 %, H 7,75 %, N 5,39 %.
Alternativně se do 5 I baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a kapací nálevkou dal dihydrát kyseliny šťavelové (119 g, 0,94 mol). Přidalo se 1000 ml methanolu a směs se míchala dokud rozpouštění nebylo úplné. Přidal se roztok během 20 minutového období surového 3(S)- [N,N- bis(fenylmethyl)amino]-1-(2methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-olu v ethylacetátu (1800 ml, 0,212 g isomerů aminoalkoholu /ml, 916,0 mmol). Směs se míchala 18 hodin a pevný produkt se isoloval centrifugací při 400 G v šesti dávkách. Každá dávka se promyla 125 ml ethylacetátu. Sůl se pak shromáždila a sušila se přes noc při 133 Pa, což dalo 336,3 g produktu (71 % na celkový aminoalkohol). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konsistentní s žádaným produktem (m/z 417 (M+H+).
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino] -1-(2-methylpropyl)amino4-fenylbutan-2-(R)-ol (5 g) rozpustil v 10 ml methyl-terc. butyletheru (MTBE) a přidala se kyselina šťavelová (1 g) v 4 ml methanolu. Směs se míchala asi 2 hodiny. Vzniklá pevná látka se zfiltrovala, promyla se studeným MTBE a sušila se, aby se získalo 2,1 g bílé pevné látky, asi 98,9% diastereomerně čisté (podle ploch píku HPLC).
Příklad 6
Příprava octové soli N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino- 2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu
K roztoku surového 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amíno-1- (2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2-(R)-olu v methyl-terc. butyletheru (MTBE) (45 ml, 1,1 g isomerů aminoalkoholu/ml) se přidala po kapkách octová kyselina (6,9 ml). Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, aby se získal hnědý olej, asi 85% diastereomerně čistý produkt (podle ploch píků HPLC). Hnědý olej se krystaloval následovně: 0,2 g oleje se rozpustilo v prvém rozpouštědle za zahřívání, aby se získal čirý roztok, přidávalo se druhé rozpouštědlo, až se roztok zkalil, směs se znovu zahřívala do jasnosti, očkovala se asi 99% diastereomerně čistým produktem, ochladila se na pokojovou teplotu a pak se uskladnila přes noc v lednici. Krystaly se zfiltrovaly, promyly se druhým rozpouštědlem a sušily. Diastereomerní čistota krystalů se vypočetla podle ploch píků HPLC. Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1.
Tabulka 1
Prvé Druhé Poměr Výtěžek. (g) Diastereomerní
rozpouštědlo rozpouštědlo rozpouštědel čistota
MTBE heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE hexan 1:10 0,03 99,6
methanol voda 1:1,5 0,05 99,5
toluen heptan 1:10 0,14 98,7
toluen hexan 1:10 0,10 99,7
Alternativně se surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino- 1-(2-methylpropyl)amino4-fenylbutan-2-(R)-ol (50 g, obsahující asi 30,06 g (76,95 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 5,66 g (13,58 mmol) 3(S), 2(S) isomeru rozpustil v methyl-terc. butyletheru (45,0 mi). K tomuto roztoku se přidala octová kyselina (6,90 ml, 120,6 mmol) během asi 10 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistil krystalizací z 32 ml methyl-terc.butyletheru a 320 ml heptanu. Pevná látka se isolovala filtrací, promyla se studeným heptanem a sušila se ve vakuu asi 1 hodinu, aby se získalo 21,34 g (58,2% výtěžek isomeru) 96% diastereomerně čisté monooctové soli (podle ploch píků HPLC). Teplota tání 105-106 °C. Mikronalýza: Vypočteno: C 75,53 %, H 8,39 %, N 5,87 %. Nalezeno: C 75,05 %, H 8,75 %, N 5,71 %.
Příklad 7
Příprava L-vinné soli N-[3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl) amino-]- 2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]N-isobutylaminu •'Á e * 9 ·
9999 tb
9 9
9 9
99 9 9
9
9 t>
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (10,48 g, obsahující asi 6,72 g, (16,13 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,19 g (2,85 mmol) 3(S),2(S) isomeru se rozpustil v tetrahydrofuranu (10,0 ml). K tomuto roztoku se přidal roztok L-vinné kyseliny (2,85 ml, 19 mmol) v 5,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 10 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. K olejovitému zbytku se přidalo 20,0 ml methyl-terc. butyletheru a směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu. Pevná látka se isolovala filtrací, což dalo 7,50 g surové solí. Surová sůl se čistila rekrystal izací z ethylacetátu a heptanu za pokojové teploty, což dalo 4,13 g (45,2% výtěžek isomeru) 95%' diastereomemě čisté soli Lvinné kyseliny (podle ploch píku HPLC). Míkronalýza: Vypočteno: C 67,76 %, H 7,41 %, N 4,94 %. Nalezeno: C 70,06 %, H 7,47 %, N 5,07 %.
Příklad 8
Příprava dihydrochlorečné soli N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (10,0 g, obsahující asi 6,41 g, (15,39 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,13 g (2,72 mmol) 3(S),2(S) isomeru, se rozpustil v tetrahydrofuranu (20,0 ml). K tomuto roztoku se přidalo 20 ml 6N kyseliny solné během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 1 hodinu a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu při 0 °θ, což dalo 3,20 g (42,7% výtěžek isomeru) 98% diastereomerně čisté dihydrochlorečné soli (podle ploch píku HPLC). Míkronalýza: Vypočteno: C 68,64 %, H 7,76 %, N 5,72 %. Nalezeno: C 68,79 %, H 8,07 %, N 5,55 %.
Příklad 9
Příprava toluensulfonové soli N-[3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino]-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino-4-fenylbutan2-(R)-ol (5,0 g, obsahující asi 3,18 g, (7,63 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 0,56 g (1,35 mmol) 3(S),2(S) isomeru se rozpustil v 10,0 ml methyl-terc. butyletheru. K tomuto roztoku se přidal roztok toluensulfonové kyseliny (2,28 g, 12 mmol) v 2,0 ml methyl-terc. butyletheru a 2,0 ml methanolu během asi 5 minut. Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval z methyl-terc. butyletheru a heptanu při 0 °Ct zfiltroval se, promyl se studeným heptanem a • 49 * «4 4 · · 4
I .··. » 1 • · 4 · • 4» 44 44
4444
4 '4 sušil se ve vakuu, což dalo 1,85 g (40,0% výtěžek isomeru) 97% diastereomerně čisté monotoluensulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 10
Příprava methansulfonové soli N-[3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino]-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-isobutylaminu
Surový 3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-1-(2- methylpropyl) amino]'-1(methylpropyl)amino-4-fenylbutan-2-(R)-ol (10,68 g, obsahující asi 6,85 g, (16,44 mmol) 3(S),2(R) isomeru a asi 1,21 g (2,90 mmol) 3(S),2(S) isomeru, se rozpustil v 10,0 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidala methansulfonové kyseliny (1,25 ml, 19,26 mmol). Směs se míchala za pokojové teploty asi 2 hodiny a koncentrovala se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rekrystalizoval z methanolu a vody při 0 °C, zfiltroval se, promyl se studeným methanol/voda (1:4) a sušil se ve vakuu, což dalo 2,40 g (28,5% výtěžek isomeru) 98% diastereomerně čisté monomethansulfonové soli (podle ploch píků HPLC).
Příklad 11
Příprava N-benzyl-L-fenylalaninolu
Postup 1:
L-fenylalaninol (89,51 g, 592 mmol) se rozpustil v 375 ml methanolu v inertní atmosféře a přidala se ledová octová kyselina (35,52 g, 592 mmol) a 50 ml methanolu a pak roztok benzaldehydu (62,83 g, 592 mmol) v 100 ml methanolu. Směs se ochladila asi na 15 a přidal se roztok kyanoborohydridu (134,6 g, 2,14 mol) v 700 ml methanolu během asi 40 minut, aby se teplota udržovala mezí 15 a 25 Směs se míchala za pokojové teploty 18 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a dělila se mezi 1 I 2M roztoku hydroxidu amonného a 2 I etheru. Etherová vrstva se promyla 1 I 1N roztoku hydroxidu amonného, dvakrát 500 ml vody, 500 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým 1 hodinu. Etherová vrstva se zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 110 ml ethylacetátu a 1,3 I hexanu, což dalo 115 g (81% výtěžek) N-benzyl-L- fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
·· ····
Postup 2:
L-fenylalaninol (5 g, 33 mmol) a benzaldehyd (3,59 g, 33,83 mmol) se rozpustily v ml 3A ethanolu v inertní atmosféře v Parrově třepačce a směs se zahřívala na 60°C po 2,7 hodiny. Směs se ochladila asi na 25 °c, přidalo se 0,99 g 5% platiny na uhlíku a směs se hydrogenovala při 413 kPa vodíku a 40 °C 10 hodin. Katalyzátor se odfiltroval, produkt se koncentroval za sníženého tlaku. Surový pevný produkt se rekrystalizoval z 150 ml heptanu, což dalo 3,83 g (48% výtěžek) N-benzyl-L-fenylalaninolu jako bílá pevná látka.
Příklad 12
Příprava N-(t-butoxykarbony!)-N-benzyl-L-fenylalaninolu
N-benzyl-L-fenylalaninol (2,9 g, 12 mmol) se rozpustil v 3 ml triethylaminu a 27 ml methanolu a přidal se di-terc. butyldikarbonát (5,25 g, 24,1 mmol). Směs se zahřívala na 60°θ po 35 minut a koncentrovala se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 150 ml ethylacetátu, promyl se dvakrát 10 ml studené zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5 až 3), 15 ml vody, 10 ml solanky, sušil se nad síranem hořečnatým, filtroval se a koncentroval se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 12:3 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 3,98 g (97% výtěžek) bezbarvého oleje.
Příklad 13
Příprava N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu
Postup 1:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (0,32 g, 0,94 mmol) v 2,8 ml toluenu se přidal volný radikál 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyperidinyloxy (TEMPO), volný radikál (2,4 mg, 0,015 mmol), bromid sodný (0,1 g, 0,97 mmol), 2,8 ml ethylacetátu a
0,34 ml vody. Směs se ochladila na 0 a pomalu se přidal vodný roztok 4,2 ml 5% bělidla pro domácnosti obsahujícího hydrogenuhličitan sodný (0,23 g, 3,0 ml, 2,738 mmol) během 30 minut. Směs se míchala při 0 °C po 10 minut. Přidaly se tři další dávky (po 0,4 ml) bělidla a po každém přidání následovalo míchání po 10 minut, aby se spotřeboval všechen výchozí materiál. Dvojfázová směs se nechala oddělit. Vodná vr46 • · • 4 • · • « • « ·· · · · ·· ···· » · · I · · • · · ·
..· J štva se extrahovala dvakrát 8 ml toluenu. Spojená organická vrstva se promyla 1,25 ml roztoku obsahujícího 75 mg jodidu draselného, 125 mg hydrogensíranu sodného a 1,1 ml vody, 1,25 ml 10% vodného roztoku thiosíranu sodného, 1,25 ml fosfátového ústoje pH 7 a 1,5 ml roztoku solanky. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za sníženého tlaku, což dalo 0,32 g (100% výtěžek) N-(tbutoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu.
Postup 2:
K roztoku N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninolu (2,38 g, 6,98 mmol) v
3,8 ml triethylaminu (27,2 mol) se přidal při 10 roztok komplexu oxid sírový-pyridin (4,33 g, 27,2 mol) v 17 ml dimethylsulfoxidu. Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 1 hodinu. Přidalo se 16 ml vody a směs se extrahovale 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyla 20 ml 5% kyseliny citrónové, 20 ml vody a 20 ml solanky, sušila se nad síranem hořečnatým a zfiltrovala se. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku, což dalo 2,37 g (100% výtěžek) N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L- fenylalaninalu.
Příklad 14
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzylamino]-1,2- (S)-epoxy-4-fenylbutanu Postup 1:
Roztok N-(t-butoxykarbonyl)-N-benzyl-L-fenylalaninalu (2,5 g, 7,37 mmol) a 0,72 ml chlorjodmethanu v 35 ml tetrahydrofuranu se ochladil na -78 °θ. Pak se pomalu přidával roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 4,64 ml, 7,42 mmol), aby se teplota udržovala pod -70 Směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 °C Dvě další přídavky 0,22 ml chlorjodmethanu a 1,4 ml n-butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi -70 až -75 po každém přidání. Čtyři další přídavky 0,11 ml chlorjodmethanu a 0,7 ml n- butyllithia se postupně přidaly a směs se míchala 10 minut mezi 70 až -75 po každém přidání. Směs se ohřála na pokojovou teplotu po 3,5 hodin. Produkt se uhasil pod 5 24 ml ledové vody. Dvojfázové vrstvy se oddělily a vodná *· ···· vrstva se extrahovala dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva se promyla třikrát 10 ml vody, pak 10 ml solanky, sušila se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovala se za sníženého tlaku, což dalo 2,8 g surového žlutého oleje. Tento surový olej (přes 100% výtěžek) je směs diastereomerních epoxidů N.aS-bis(fenylmethyl)N-(t-butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu. Surová směs se použila přímo v následujícím kroku bez čištění.
Postup 2:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (2,92 g, 13,28 mmol) v 45 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (1,49 g, 13,28 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)N- benzyl-L-fenylalaninalu (3,0 g, 8,85 mmol) v 18 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 150 ml vody a extrahovala se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 100 ml vody, 50 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovaly se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 3,0 g surového žlutého oleje. Surový produkt se čistil chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan 1:8 jako eluující rozpouštědlo), což dalo 1,02 g (32,7% výtěžek) směsi dvou diastereomerů N,aS-bis(fenylmethyi)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2Soxiranmethanaminu a N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2Roxiranmethanaminu.
Postup 3:
K suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu (0,90 g, 4,42 mmol) v 18 ml acetonitrilu se přidal butoxid draselný (495 mg, 4,42 mmol). Přidal se roztok N-(t-butoxykarbonyl)-Nbenzyl-L-fenylalaninalu (1,0 g, 2,95 mmol) v 7 ml acetonitrilu a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 80 ml vody a extrahovala se dvakrát 80 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se kombily a promyly se 100 ml vody, 30 ml solanky, sušily se nad síranem sodným, zfiltrovala se a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,04 g surového žlutého oleje. Surový produkt byl směs dvou diastereomerů N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N,aSbis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu.
·· ····
Příklad 15
··
I < • · ·· · • ·
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]- (2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2R-olu
K roztoku surového epoxidu (500 mg, 1,42 mmol) (směs dvou diastereomerů N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2S-oxiranmethanaminu a N,aSbis(fenylmethyl)-N-(t- butoxykarbonyl)- 2R-oxiranmethanaminu) v 0,98 ml isopropanolu se přidal isobutylamin (0,71 ml, 7,14 mmol). Směs se zahřívala na reflux při 85 0(3 až 90 °C 1,5 hodiny. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku a olejovitý produkt se čistil chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol 100.6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 330 mg 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl)amino]-(2~ methylpropyl)amino-4- fenylbutan- 2R-olu jako bezbarvý olej (54,5% výtěžek). Rovněž se isoloval 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N-(fenylmethyl) amino]-1-(2-methylpropyl)amino4-fenylbutan-2S-ol. Když se použil čištěný N,aS-bis(fenylmethyl)-N-(t-butoxykarbonyl)2S-oxiranmethanamin jako výchozí materiál, isoloval se 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)-N(fenylmethyl)amino]-(2-methylpropyl) amino-4-fenylbutan-2R-ol po čistění chrorngfCK grafií v 86% výtěžku.
Příklad 16
OH «· * · ······ • ·· * · · · 9 v · · < · ··»··· • « 9 9 9 9 9
9·9 99 999 999 99 ·
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-4-fenylbutan-1,2R-diolu
K roztoku 2S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-1S-hydroxy-3- fenylbutanové kyseliny (komerčně dostupné od Nippon Kayaku, Japonsko) (1 g, 3,39 mmol) v 50 ml THF se při 0 °c přidalo 50 ml boran/THF komplexu (kapalný, 1,0M v THF), aby se teplota udržovala pod 5 0(< Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 16 hodin. Směs se ochladila na 0 °3 a pomalu se přidalo 20 ml vody, aby se rozložil přebytek BH3 a uhasila se směs produktů. Teplota se udržovala pod 12 0C. Neutralizovaná směs se míchala 20 minut a koncentrovala se-za sníženého tlaku. Směs produktů se extrahovala třikrát 60 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 20 ml vody, 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g surového oleje. Surový produkt se čistil chromatografii na silikagelu (chloroformimethanol 10:6 jako eluující rozpouštědla), což dalo 900 mg (94,4% výtěžek) 3(S)-[N-(t- butoxykarbonyl) amino]-4-fenylbutan-2R-diolu jako pevná bílá látka.
Příklad 17
Příprava 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-fenylbut- 1-yl toluensulfonátu K roztoku 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-4- fenylbutan-1,2R-diolu (744,8 mg,
2,65 mmol) v 13 ml pyridinu se přidalo při 0 °C 914 mg toluensulfonylchloridu v jedné dávce. Směs se míchala při 0 °C až 5 °C 5 hodin. K reakční směsi se přidala směs 6,5 ml ethylacetátu a 15 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitan sodného a reakční směs se míchala 5 minut. Směs produktů se extrahovala třikrát 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily a promyly se 15 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a koncentrovaly se za sníženého tlaku, což dalo 1,1 g žluté sklovité pevné látky. Surový produkt se čistil chromatografii na silikagelu (ethylacetát /hexan 1:3 jako eluující rozpouštědla), což dalo 850 mg (74% výtěžek) 3(S)-N-(t-butoxykarbonyl)amino2R-hydroxy-4-fenylbut-1-yl toluensulfonátu jako pevná bílá látka.
·· ····
Příprava 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]-1-(2- methylprópyl) amino-4-fenylbutan-2Rolu
K roztoku 3S-N-(t-butoxykarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- fenylbut- 1-yl toluensulfonátu (90 mg, 0,207 mmol) v 0,143 ml isopropanolu a 0,5 ml toluenu se přidal isobutylamin (0,103 ml, 1,034 mmol). Směs se zahřívala na 80°C až 85°C 1,5 hodiny. Směs produktů se koncentrovala za sníženého tlaku při 40 až 50 a čistila se chromatografií na silikagelu (chloroform /methanol 10:1 jako eluující rozpouštědla), což dalo 54,9 mg (76,8% výtěžek) 3(S)-[N-(t-butoxykarbonyl)amino]- 1-(2-methylpropyl)amino-4fenylbutan-2R-olu jako pevná bílá látka.
Příprava N-[3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-isobutylaminu Část A:
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75,0 g, 226 mmol) ve směsi 807 ml methanolu a 807 ml tetrahydrofuranu se při -2 přidával pevný borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku pří 40 a zbytek se rozpustil asi v 1 I ethylacetátu. Roztok se promyl postupně 1M roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok odstranil za sníženého tlaku. Ke vzniklému oleji se přidal asi 1 I hexanu a směs se zahřívala za víření na 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se pevné látky sebraly a promyly se 2 I hexanu. Vzniklá pevná látka se re krystal oval a z horkého ethylacetátu - hexanu, což dalo 23,3 g (43% výtěžek) N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)-butanolu, teplota tání 150°C až 151 a M+Li+ = 340.
Část B:
K roztoku hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 968 ml absolutního ethanolu se při pokojové teplotě přidal N-CBZ-3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl2(S)- butanol (32,3 g, 97 mmol). Po 15 minutách míchání se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a pevné látky se rozpustily v dichlormethanu. Po promytí vodou, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a stripování se získá 27,9 g pevné bílé látky. Rekrystalizace z horkého ethylacetátu a hexanu dala 22,3 g (77% výtěžek) Nbenzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu, teplota tání 102°C ~ 103 °C a MH+ 298.
Část C:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (1,00 g,
3,36 mmol) a isobutylaminu (4,90 g, 67,2 mmol, 20 ekvivalentů) v 10 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,5 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 100 ml míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 1,18 g, 95% N[(3(S)-fenylmethylkarbamoyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]- N-(2methylpropyl)aminu, C22H30N2O3, teplota tání 108,0-109,5 a MH+ m/z = 371.
Příklad 20
Příprava fenylmethyl[2R-hydroxy-3-[(3-methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl)karbamátu ·· ···· • · ♦ • · • · « ···
Z reakce N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisoamyl)aminu (1,47 g, 3,8 mmol), triethylaminu (0,528 ml, 3,8 mmol) a benzensulfonylchloridu (0,483 ml, 3,8 mmol) se dostane fenylmethyl [2R-hydroxy-3- [(3methylbutyl)(fenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamát. Kolonová chromatografie na silikagelu s elucí chloroformem obsahujícím 1 % ethanolu dala čistý produkt. Analýza: Vypočteno pro C29H36N2O5S: C 66,39, H 6,92, N 5,34. Nalezeno: C 66,37, H 6,93, N 5,26.
Příklad 21
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutylaminu (4,0 g, 10,8 mmol) v 50 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (4,5 ml, 3,27 g, 32,4 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidal se 4nitrobenzensulfonylchlorid (2,63 g, 11,9 mmol), míchalo se při 0 °c 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 5,9 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 4,7 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- nitrofenylsulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny, m/e = 556 (M+H).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl) sulfonyl]- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenyímethyl)propylaminu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(4-nitrofenyl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]IS-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (3,0 g, 5,4 mmol) v 20 ml ethylacetátu se ···· hydrogenoval při 241 kPa vodíku 3,5 hodiny nad katalyzátorem 1,5 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 2,05 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl) amino]-1 S(fenylmethyl)propylaminu, m/e = 392 (M+H).
Příklad 22
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonyl]-(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3- nitrofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)~ hydroxy- 4-fenyl]-Nisobutyl)aminu (1,1 g, 3,0 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se přidal triethylamin (1,3 ml, 0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 a přidal se 3nitrobenzensulfonylchlorid (0,67 g, 3,0 mmol), míchalo se při 0 30 minut, pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanů sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,74 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z ethylacetát/hexanu, což dalo 1,40 g čistého fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[(3- nitrofenylsulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny, m/e = 562 (M+Li).
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonylj- (2-methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylamínu
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[(3-nitrofenylsulfonyl)(2-methylpropyl)aminojIS-(fenylmethyl)-propyl) karbamové kyseliny (1,33 g, 2,5 mmol) v 40 ml methanolu/ tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 276 kPa vodíku 1,5 hodiny nad katalyzátorem 0,70 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, ·· 9999 ·· · ·
9
9 což dalo 0,87 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl)sulfonylj methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu.
Příklad 23 (2-
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)]-(2-methylpropyl)amino]1 S-(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl) sulfonylchloridu
K roztoku 3,35 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 pod dusíkem přidalo 6,18 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu a směs se zahřívala na 100 2 hodiny.
Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody, extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se na surový materiál. Ten se rekrystaloval z ethylacetátu, což dalo 2,45 g 5-(2,3dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu.
Část B: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl]-(2-methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-Nisobutylaminu (1,11 g, 3,0 mmol) v 20 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 1,3 ml triethylaminu (0,94 g, 9,3 mmol). Roztok se ochladil na 0 °C a přidalo se 0,66 g 5-(2,3dihydrobenzofuranyl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 15 minut, pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 1,62 g surového materiálu. Ten se rekrystaloval z diethyletheru, což dalo čistý fenylmethyl ester [2R-hydroxy-3-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonylj(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl karbamové kyseliny
Část C: Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl)]-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu • 4 44 4444
44 4 4 4
4 · · 4
44 444 4
4 4 4
444444 44 4
Roztok fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (2,36 g) v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin na 0,99 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,99 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)aminoj-1S-(fenylmethyl)propylaminu.
Příklad 24
Příprava N-[1,1 -dimethylethoxyl)karbonyl]-N-[-2-methylpropyl]-3S-[N'1 fenylmethoxykarbonyl)amino]-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutylaminu
K roztoku N-[(3(S)-fenylmethoxykarbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-2methylpropylaminu (7,51 g, 20,3 mmol) v 67 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidal triethylamin (2,25 g, 22,3 mmol). Po ochlazení na 0 °C se přidal di-terc.butyldikarbonát (4,4 g, 20,3 mmol) a míchání pokračovalo 21 hodin při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se nad síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 9,6 g surového produktu. Chromatografie na silikagelu pomocí 30% ethylacetát/hexanu dala 8,2 g čistého N-[[3(S)(fenylmethylkarbamoyl)amino- 2-(R)-hydroxy-4-fenyl]-1 -(2-methylpropyl)amino-2-(1,1 dimethylethoxyl) karbonyljbutanu, hmotnostní spektrum m/e = 477 (M+Li).
Příklad 25
Příprava N-hydroxybenzotriazol esteru 2-methyl-3-[(2-fenylethyl))sulfonyl]propionové kyseliny ·· » « ·♦ ·· ···· ♦ · · ·· · ··
Část A:
Roztok methyl methakrylátu (7,25 g, 72,5 mmol) a fenetylmerkaptanu (10,0 g,
72.5 mmol) v 100 ml methanolu se ochladil ledovou lázní a reagoval s methoxidem sodným (100 mg, 1,85 mmol). Roztok se míchal 3 hodiny pod dusíkem a pak se koncentroval ve vakuu, což dalo olej, který se převedl do etheru, promyl se 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 16,83 g
97.5 % methyl 2-(R,S)-methyl-4-thia-6- fenylhexanoátu jako olej. TLC na S1O2 s elucí pomocí 20:1 hexanu :ethylacetátu (objemově) Rf = 0,41. Alternativně se místo methyl methakrylátu může použít 3-brom-2-methyl propionát.
Část B:
Roztok methyl 2-(R,S)-methyl-4-thia-6-fenylhexanoátu (4,00 g, 16,8 mmol) v 100 ml dichlormethanu se míchal při pokojové teplotě a reagoval po dávkách s meta- chlorperoxybenzoovou kyselinou během asi 40 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se zfiltroval a filtrát se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N hydroxidem sodným, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 4,50 g, 99 %, žádaného sulfonu. Nečištěný sulfon se rozpustil v 100 ml tetrahydrofuranu a reagoval s roztokem hydroxidu lithného (1,04 g, 24,5 mmol) v 40 ml vody. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se okyselil 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného na pH = 1 a pak se extrahoval třikrát ethylacetátem. Kombinovaný ethylacetátový roztok se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo bílou pevnou látku, která se nechala nerušeně stát, přičemž se tvořily bílé jehličky, které se isolovaly filtrací a sušily se vzduchem, což dalo 3,38 g (79 %), 2-(R,S)-methyl-3-(B-fenylethylsulfonyl) propionové kyseliny, teplota tání 91-93 °c .
Část C:
·· ···· • · ·· ·· · · · • · · · · · · • * · · ······ • · · · · · • ·· ··· ··· ·· ·
Roztok 2-(R,S)-methyl-3-(6-fenylethyisulfony[)propíonové kyseliny (166,1 mg, 0,65 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (HOBT)(146,9 mg, 0,97 mmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) v 4 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF) se ochladil na 0 0(3 a míchal se pod dusíkem 0,5 hodiny. Tento roztok pak reagoval s žádaným chráněným aminovým nebo sulfonamidovým isosterním meziproduktem a míchal se při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok se vlil do 30 ml 60% nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se pak dekantoval od organického zbytku. Organický zbytek se převedl do dichlormethanu, promyl se 10% vodnou kyselinou citrónovou a solankou, sušil se nad · bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se. Mžiková chromatografie směsi na silikagelu s elucí hexan:ethylacetátem 1:1 se může použít k získání oddělených diastereomerů.
Příklad 26
Příprava N-hydroxybenzotriazol esteru 2-methyl-3-(methylsulfonyl) propionové kyseliny Část A:
Roztok methyl 2-(brommethyl)akrylátu (26,4 g, 148 mmol) v 100 ml methanolu reagoval po dávkách s methansulfinátem sodným (15,1 g, 148 mmol) při pokojové teplotě během 10 minut. Roztok se míchal 1,25 hodiny při pokojové teplotě a pak se roztok koncentroval ve vakuu. Zbytek se převedl do vody a extrahoval se čtyřikrát ethylacetátem. Spojený ethylacetátový roztok se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což.dalo bílou pevnou látku (20,7 g). Ta se převedla do vroucího acetonu/methyl terc.butyl etheru a nechala se stát. Při tom se tvořily krystaly čistého methyl 2-(methylsulfonyl)akrylátu (18,0 g, 68 %), teplota tání 65-68 0(3 .
·· ···· ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· • · · • · · • ··· · • · ·· «
Část B:
Roztok methyl 2-(methylsulfonyl)akrylátu (970 mg, 5,44 mmol) v 15 ml dichlormethanu se míchal při pokojové teplotě a reagoval po dávkách s metachlorperoxybenzoovou kyselinou během asi 40 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se zfiltroval a filtrát se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 1N hydroxidem sodným, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 4,50 g, 99 %, žádaného sulfonu. Nečištěný sulfon se rozpustil v 100 ml v tetrahydrofuranu a reagoval s roztokem hydroxidu lithného (270 mg, 6,4 mmol) v 7 ml vody. Roztok se míchal při pokojové teplotě 5 minut a pak se okyselil 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného na pH = 1 a roztok se extrahoval třikrát ethylacetátem. Kombinovaný ethylacetátový roztok se sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 793 mg (89 %), 2-(methylsulfonyl)akrylové kyseliny, teplota tání 147-149 .
Část C:
Roztok 2-(methylsulfonyl)akrylové kyseliny (700 mg, 4,26 mmol) v 20 ml methanolu se naplnil v dusíkové atmosféře do Fisher-Porterovy láhve spolu s 10% paládiem na uhlíku jako katalyzátorem. Reakční nádoba se uzavřela a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem. Tlak se udržoval na 344 kPa 16 hodin a pak se vodík nahradil dusíkem a roztok se zfiltroval chomáčkem celitu, aby se odstranil katalyzátor, a filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo 682 mg (96%) 2-(R,S)-methyl-3(methylsulfonyl)propionové kyseliny.
Část D:
Roztok 2-(R,S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (263,5 mg, 1,585 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) v 4 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF) se ochladil na 0 °C a míchal se pod dusíkem 0,5 hodiny. Tento roztok pak reagoval s žádaným chráněným aminovým nebo sulfonamidovým isosterním meziproduktem a míchal se při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok se vlil do 60 ml 60% nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se pak dekantoval od organického zbytku. Organický zbytek se převedl do dichlormethanu, promyl se 10% vodnou kyselinou citrónovou a solankou, sušil se nad • ·· · · ······ • · · · ·· ·· · · · • · · · · ··· • · · · · · · ··· · • · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· · bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovai se a koncentroval se, což dalo žádaný produkt.
Příklad 26A
Příprava N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxyl)karbonyl]-(2-methylpropyl]amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2R,S- methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu Část A:
N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N-(2-methylpropyl]- 3S- [N1(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- fenyíbutylamin
z příkladu 24 se rozpustil v ethanolu a hydrogenoval se při 310 kPa vodíku v přítomnosti katalyzátoru 5% paladia na uhlíku, což dalo N-[(1,1-dimethylethoxyl)karbonyl]-N(2-methylpropyl]-3S-[N'l-amino]-2R-hydroxy-4-fenylbutylamin, Po standardním zpracování filtrací katalyzátoru 5% paladia na uhlíku a odpaření rozpouštědla z filtrátu za sníženého tlaku na rotační odparce se dostal amin
Část B:
Amin z části A reagoval s N-hydroxybenzotriazol esterem 2-methyl-3(methylsulfonyl)propionové kyseliny z příkladu 26 při pokojové teplotě nebo okolo ní. Roztok se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyl roztokem kyseliny citrónové a solankou, sušil se nad síranem sodným. Sušicí činidlo se odfiltrovalo a organické rozpouštědlo se odstranilo, což dalo produkt
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3S-[2R,Smethyl-3-(methylsulfonyl)]propanamidu
N-[[2R-hydroxy-3-[[(1,1 -dimethylethoxyl)karbonyl]-(2- methylpropyl]amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-3S-[2R,S-methyl-3-(methylsulfonyl)]propanamid (příklad 26A) se rozpustil dioxan /HCI a míchal se asi 2 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se sušil ve vakuu, což dalo amin
H ·· • Φ φφφ®
• · φ φφφ • · φ · · • φ φφ ·
Zbytek se míchal v ethylacetátu, přidal se. 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylchlorid a pak triethylamin. Směs se míchala asi při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se síranem hořečnatým a koncentrovala se na produkt. Zbytek se chromatografuje, jestliže je žádáno další čištění nebo separace isomeru (příklad viz níže).
Příklad 27
Příprava sulfonových inhibitorů z L-(+)-S-acetyl-B- merkaptoisomáselné kyseliny Část A:
Baňka s kulatým dnem se naplní žádaným chráněným aminovým nebo sulfonamidovým isosterním meziproduktem (2,575 mmol) a připojí se k L-(+)-S-acetyl-Bmerkaptomáselné kyselině v přítomnosti hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3ethylkarbodiimidu (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) v 10 ml dichlormethanu nechá se míchat při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok se koncentruje ve vakuu a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje se, což dá olej, který se může čistit radiální chromatografií na S1O2 s elucí ethylacetátem, což dá čistý produkt.
Část B:
Roztok produktu z části A (0,85 mmol) v 10 ml methanolu reaguje s bezvodým amoniakem asi 1 minutu, roztok se míchá při této teplotě 16 hodin a pak se koncentruje za vakua, což dá žádaný produkt, který se může použít v následujícím kroku bez čištění.
• »· · · ·· ···· ·· · · *· ·· · * · • ·· · · · · · • · · · · · · ··· · • · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·
Část C:
Roztok produktu z části B (841 mmol) v 10 ml suchého toluenu reaguje v rychlém sledu s 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-enem (DBU) (128,1 mg, 0,841 mmol) a methyljodidem (119,0 mg, 0,841 mmol). Po 0,5 hodině při pokojové teplotě se reakční směs zředila ethylacetátem, promyla se 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Když se roztok vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje se, dostane se žádaný produkt, který se může použít přímo v následujícím kroku.
Část D:
Roztok produktu z části C (0,73 mmol) a peroxoboritan sodného (500 mg, 3,25 mmol) v 30 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na 55 °C 16 hodin. Roztok se koncentruje ža vakua a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a koncentruje se, což dá žádaný produkt.
Obecný postup připojení sulfonových sloučenin na sulfonamidy
Směs sulfonylalkanoylové sloučeniny (asi 1 mmol), N- hydroxybenzotriazolu (1,5 mmol) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (EDO) (1,2 mmol) se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například DMF a nechá se reagovat asi 30 minut při 0 °C . Žádaný chráněný aminový nebo sulfonamidový isosterní meziprodukt (1,05 mmol) se rozpustí v DMF a tato směs se nechá míchat při pokojové teplotě po dostatečnou dobu, aby reakce proběhla. Roztok se pak vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se například ethylacetátem. Extrakty se promyjí, suší se, zfiltrují se a koncentrují. Vzniklý materiál se rekrystaluje z vhodném rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například hexany a ethylacetát, což dá produkt.
Příklad 28 o
Λ á 0H
O o ch3 • · · · · ·
Příprava 2(S)-methyl-3~(methylsulfonyl)propionové kyseliny Část A:
K roztoku 10 g D-(-)-S-benzoyl-B-merkaptoisomáselné kyseliny v 10 ml methanolu se přibublával při 0 °C plynný amoniak. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc a koncentrovala se za sníženého tlaku. Vzniklá směs pevné látky (benzamid) a kapaliny se zfiltrovala, což dalo 5,21 g bledého oleje, který pak ztuhl. Byl identifikován jako t-butyl ester 2(S)-methyl-3- merkaptopropionové kyseliny.
Část B:
K roztoku 5,21 g t-butyl esteru 2(S)-methyl-3- merkaptopropionové kyseliny v 75 ml toluenu se při 0 °C přidalo 4,50 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu a 1,94 g methyljodidu. Po 2,5 hodinovém míchání při pokojové teplotě se těkavé látky odstranily přidal se ethylacetát, promylo se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo 2,82 g světlého oleje, který byl identifikován jako t-butyl ester 2(S)-methyl-3-(thiomethyl)propionové kyseliny.
Část C:
K roztoku 2,82 g t-butyl esteru 2(S)-methyl-3- (thiomethyl) propionové kyseliny v 50 ml ledové kyseliny octové se přidalo 5,58 g perborátu sodného a směs se zahřívala na 55 °θ 17 hodin. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala se dichlormethanem, promyla se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila se a koncentrovala se, což dalo 2,68 g t-butyl esteru 2(S)-methyl-3-(methylsulfonyl) propionové kyseliny jako bílá pevná látka.
Část D:
K 2,68 g t-butyl esteru 2(S)-methyl-3-(methylsulfonyl) propionové kyseliny se přidalo 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové /dioxanu a směs se míchala 19 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku, což dalo 2,18 g surového produktu, který se rekrystaloval z ethylacetát /hexanu, což dalo 1,44 g 2(S)-methyl3- (methylsulfonyl) propionové kyseliny jako bílé krystaly.
Příklad 29
Příprava [1S-[1R*(1R*),2S*]]-N-[[2-hydroxy-3-[(2- methylpropyl) (3,4dimethoxyfenylsulfonyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl]-2R,S- methyl-3(methylsulfonyl)propanamidu
Část A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (50,0 g, 168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92 %, N[(3(S)-fenylmethylkarbamoyl)amino-2-(R)-hydroxy-4- fenyl]- N-isobutylaminu, teplota tání 108,0-109,5 °C , MH+ m/z = 371.
Část B:
Roztok N-[(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylj-N-isobutylaminu (1,5356 g, 4,14 mmol) a triethylaminu (522 mg, 5,17 mmol) v 15 ml dichlormethanu reagoval s 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridem (1,0087 g, 4,26 mmol), 14 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se převedl do ethylacetátu, pak se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 2,147 g, 90,5 %, bílé pevné látky, teplota tání 124-127 °c , HRFAB MS: M+Li: Vypočteno pro C30H38N2O7S+LÍ: 577,2560. Nalezeno: 577,2604.
Část C:
Roztok karbamové kyseliny, produktu z části B (513 mg, 0,90 mmol) v 30 ml methanolu se míchal s 20 mg katalyzátoru paladiové černi a 10 ml kyseliny mravenčí při pokojové teplotě 15 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se kon65
centroval za vakua a zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se nasyceným vodný roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za vakua, což dalo 386 mg, 98 %, bílé pevné látky, teplota tání 123-130 , FAB MS: M+Li: 443, která se může přímo použít v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (128 mg, 0,77 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (179,9 mg, 1,17 rpmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylamínopropyl)-3- ethylkarbodiímidu (EDC) (177,3 mg, 0,92 mmol) se rozpustila v
1,5 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF) nechala se reagovat 30 minut při 0 .
Amin z části C (359 mg, 0,82 mmol) se rozpustil v 1 ml DMF a přidal se k této směsi a míchalo se při pokojové teplotě 48 hodin. Roztok se pak vlil do 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyly 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo jasný olej. Tento materiál se krystaloval z hexanů a ethylacetátu, což dalo 178 mg, 40 %, čistého produktu, teplota tání 130-133 . HRFAB MS: M+Li: Vypočteno pro C27H40N2O8S2+ Li: 591,2386. Nalezeno: 591,2396.
Příprava [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[2R-hydroxy-3-[(3- methylbutyl) (4aminofenylsulfonyl)amino]-1-(fenylmethyl) propyl]- 2-methyl-3(methylsulfonyl)propanamidu
Část A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu (11,54 g, 38,81 mmol) a isoamylaminu (66,90 g, 0,767 mmol, 19,9 ekvivalentů) v 90 ml isopropa66 • ·· • 4 4 • ·· • 4 notu se zahříval na reflux 3,1 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a částečně se koncentroval ve vakuu a zbylý roztok se vlil do 200 ml míchaných hexanů, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 11,76 g, 79 %, N-[(3(S)- fenylmethoxykarbonyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(3-methylbutyl) aminu, teplota tání 118-122 , FAB MS: MH+ = 385.
Část B:
Roztok N-[(3(S)-fenylmethoxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(3methylbutyl) aminu (1,1812 g, 3,07 mmol) a triethylaminu (325,7 mg, 3,22 mmol) v 20 ml dichlormethanu reagoval s 4-nitrobenzensulfonylchloridem (767 mg, 90% čistota, 3,11 mmol) 10 minut při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se převedl do ethylacetátu, pak se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 2,3230 g hnědé pevné látky, která se krystalovala z ethylacetátu a petroleum etheru, což dalo 870 mg, 50 %, čistého produktu, teplota tání 130-132 , HRFAB MS: M+Li: Vypočteno pro
C29H35N3O7S+ Li: 576,2316. Nalezeno: 576,2350.
Část C:
Roztok produktu z části B (574 mg, 1,01 mmol) v 40 ml methanolu (roztok nebyl zcela homogenní) se smíchal se 70 mg katalyzátoru 10% paladia na uhlíku a hydrogenoval se při 289 kPa vodíku při pokojové teplotě 15 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemeíinou a filtrát se koncentroval za vakua, což dalo bílou pevnou látku, která se krystalovala z choroformu, teplota tání 123-137 , FAB MS: M+Li: 412, 400 mg,
91%, která se přímo použila v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsuífonyi)propionové kyseliny (112,3 mg, 0,675 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (159,1 mg, 1,04 mmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidu (EDC) (147,8 mg, 0,77 mmol) se rozpustila v 1,0 ml dimethylformamidu (DMF) nechala se reagovat 30 minut při 0 . Amin z části C (261,9 mg, 0,646 mmol) se rozpustil v 0,5 ml DMF a přidal se k této směsi a míchalo se při pokojové teplotě 16,5 hodiny. Roztok se pak vlil do 75 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval se ethylacetátem. Ethylacetátové • · extrakty se promyly 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo 326,3 mg bílé pěny. Tento materiál se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem, což dalo 213,6 mg, 64 %, čistého produktu jako bílá pěna, FAB MS: M+H = 554.
Příklad 31
Příprava [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[2R-hydroxy-3-[(3- methylbutyl) (4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1-(fenylmethyl) propylj- 2-methyl-3(methylsulfonyl)propanamidu
Část A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (11,54 g, 38,81 mmol) a isoamylaminu (66,90 g, 0,767 mmol, 19,9 ekvivalentů) v 90 ml isopropanolu se zahříval na reflux 3,1 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a částečně se koncentroval ve vakuu a zbylý roztok se vlil do 200 ml míchaných hexanů, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 11,76 g, 79 %, N-[(3(S)- fenylmethoxykarbonyl) amino-2-(R)-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(3-methylbutyl) aminu, teplota tání 118-122 °C , FAB MS: MH+ = 385.
Část B:
Roztok N-[(3(S)-fenylmethoxy)karbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(3methylbutyl) aminu (1,1515 g, 2,99 mmol) a triethylaminu (313,5 mg, 3,10 mmol) v 15 ml dichlormethanu reagoval s 4-methoxybenzensulfonylchloridem (630,6 mg, 3,05 mmol) přidávaného stříkačkou. Roztok se míchal 40 minut při pokojové teplotě a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval • · · · · ·
se, což dalo 1,5622 g bílé pěny. Surový produkt se čistil rekrystalizací ze směsi hexanů a ethylacetátu, což dalo 1,1047 g, 67 %, čistého produktu, teplota tání 95-98 , FAB hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro C3oH3qN206S: 555,2529. Nalezeno: 555,2559.
Část C:
Roztok produktu z části B (970 mg, 1,68 mmol) v 30 ml methanolu se smíchal se 70 mg katalyzátoru 10% paladia na uhlíku a hydrogenoval se při 282 kPa vodíku při pokojové teplotě 16 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za vakua, což dalo jasný olej, 764,1 mg, který pak ztuhl stáním, teplota tání 81-85 °C , FAB MS: MH+: 421, který se přímo použil v následujícím kroku.
část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (194 mg, 1,17 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (276 mg, 1,34 mmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidu (EDC) (256 mg, 1,34 mmol) se rozpustila v
3,5 ml dimethylformamidu (DMF) nechala se reagovat 30 minut při 0 . Amin z části C (451,1 mg, 1,07 mmol) se rozpustil v 1,5 ml DMF a přidal se ke směsi shora a míchalo se při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok se pak vlil do 20 mi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval se čtyřikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyly 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo jasný olej, který krystaloval stáním, teplota tání 125-129 °c . HRFAB MS: Vypočteno pro C27H40N2O7S2: 569,2355. Nalezeno: 569,2397.
Příklad 32
och3 • · · ·
Příprava [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[[2R-hydroxy-3-[(2- methylpropyl) (4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 -(fenylmethyl) propyl]-2-methyl-3(methylsulfonyl)propanamidu
Část A:
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amíno-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (50,0 g, 168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92 %, N[(3(S)-fenylmethylkarbamoyl)amino-2~(R)-hydroxy-4- fenyIbutylj- N-isobutylaminu, teplota tání 108,0-109,5 , MH+ m/z = 371.
Část B:
Roztok N-[(3(S)-fenylmethoxy)karbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu (1,1131 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (324 mg, 3,20 mmol) v 20 ml dichlormethanu reagoval s 4-methoxybenzensulfonylchloridem (715,4 mg, 3,46 mmol). Roztok se míchal 6 hodin při pokojové teplotě a pak se koncentroval za vakua. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltroval se a koncentroval se, což dalo jasný olej. Olej se krystaloval z etheru, což dalo bílou pevnou látku 1,273 g, 78 %, čistého produktu, teplota tání 97-101 °C , FAB MS, MH+ = 541.
část C:
Produkt z části B (930 mg, 1,68 mmol) se rozpustil v 30 ml methanolu a hydrogenoval se při 276 kPa vodíku nad 70 mg 10% paladia na uhlíku při pokojové teplotě 17 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval za vakua, což dalo jasný olej, 704 mg, který ztuhl stáním, teplota tání 105-110 , FAB MS: MH+:
407, která se přímo použila v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (174,9 mg, 1,05 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (230 mg, 1,50 mmol) a EDC (220,5 mg, 1,15 mmol) v 2 ml DMF se míchala 0,5 hodiny při 0 °C a pak reagovala s aminem z části C (401,2 mg, 0,99
mmol) v 1 ml DMF. Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin, pak se pak vlil do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyl 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo jasný olej, 260 mg, který se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí hexany a ethylacetátem, což dalo 52,7 mg, 9,6 %, teplota tání 87-92 0(3 . HRFAB MS: Vypočteno pro C26H38N2O7S2: 555,2199. Nalezeno: 555,2234.
Příklad 33
Příprava [1 S-[1 R*(R*),2S*]]-N-[[2R-hydroxy-3-[(butyl) (4-methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 (fenylmethyl)propyl]-2- methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu Část A:
Z reakce N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (1,48 g, 5,0 mmol) a n-butylaminu (7,314 g, 100 mmol) se dostane 1,50 g (80 %) N-[(3(S)benzyloxykarbonyl amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-butylaminu, teplota tání 125128 0(3 , FAB MS spektrum: MH+ = 385.
Část B:
Amin z částí A (1,52 g, 4,10 mmol) a triethylamin (488 mg, 4,82 mmol) v 30 ml dichlormethanu reagoval s 4- methoxybenzensulfonylchloridem (869 mg, 4,20 mmol) při pokojové teplotě 3 hodiny. Roztok se koncentroval za vakua. Zbytek se se převedl do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo bílou pevnou látku, která se promyla etherem a sušila se na vzduchu, což dalo 1,71 g, 77 %, čistého produktu, teplota tání 118-120 0(3 , FAB MS: M+Li = 547.
·· ·
Část C:
Produkt z části B (1,514 g, 2,80 mmol) v 30 ml methanolu se hydrogenoval se při 276 kPa vodíku nad 110 mg 10% paladia na uhlíku při pokojové teplotě 16 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval, což dalo bílou pevnou látku, 1,20 g, 100 %, teplota tání 103-108 °C . HRFAB MS: Vypočteno pro ^2ΐΗ3θΝ2θ4θ; 413,2086. Nalezeno: 413,2121, která se přímo použila v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (354,4 mg, 2,13 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (473,4 mg, 3,09 mmol) a EDC (455,3 mg, 2,33 mmol) v 1,5 ml DMF se míchala 25 minut při 0 a pak reagovala s aminem z části C (815 mg, 2,00 mmol) v 2 ml DMF. Směs se míchala při pokojové teplotě 16 hodin, pak se vlila do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyl 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se za vakua, což dalo 905 mg bílé pěny. Produkt se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem/hexany, což dalo 711,6 mg, 65 %, čistého produktu, teplota tání 87-92 °C . HRFAB MS, M+Li: Vypočteno pro C26H38N2O7S2LÍ: 561,2281. Nalezeno: 561,2346.
Příklad 34
Příprava [1 S-[1 R*(R*),2S*]]-N-[2R-hydroxy-3-[(propyl) (4-methoxyfenylsulfonyl)amino]1 -(fenylmethyl)propyl]-2- methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu Část A:
·· ····
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutanu (6,06 g, 20,4 mmol) a n-propylaminu (20,9 g, 0,35 mol) v 100 ml isopropanolu se zahříval na reflux 3 hodiny. Roztok se koncentroval se ve vakuu, což dalo pevnou látku, která se krystalovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 6,53 g, 90 %, žádaného produktu, teplota tání 120- 123 °c , FAB MS: MH+ = 357.
Část B:
Roztok produktu z části A (620 mg, 1,74 mmol) a triethylaminu (250 mg, 2,47 mmol) v 15 ml dichlormethanu reagoval s 4-methoxybenzensulfonylchloridem (371 mg, 1,79 mmol) 2,33 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se se převedl do ethylacetátu a pak se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 1,0622 g bílé pěny. Surový produkt se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu s elucí hexany a ethylacetátem, což dalo 615 mg, 67 %, čistého produktu, teplota tání 88-92 °θ , HRFAB MS: Vypočteno pro C28H34N20gS: 533,2298. Nalezeno: 533,2329.
Část C:
Roztok karbamové kyseliny, produktu z části B (519 mg, 0,98 mmol) v 30 ml methanolu se míchal s 70 mg katalyzátoru 10% paladia na uhlíku a hydrogenoval se při 317 kPa vodíku při pokojové teplotě 22 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval za vakua, což dalo jasný olej, 387 mg, 100 %, který ztuhl stáním, teplota tání 124-127 °c , FAB MS: M+Li: 387, který se přímo použil v následujícím kroku.
Část D:
Směs 2-(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny (138,5 mg, 0,83 mmol), N-hydroxybenzotriazolu (174,6 mg, 1,14 mmol) a hydrochloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimidu (EDC) (171,8 mg, 0,90 mmol) se rozpustila v
2,5 ml dimethylformamidu (DMF) nechala se reagovat 30 minut při 0 °c . Amin z části C (304,9 mg, 0,78 mmol) se rozpustil v 1,5 ml DMF a přidal se ke směsi shora a míchalo se při pokojové teplotě 14,5 hodin. Roztok se pak vlil do 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyly 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem ·· ···· hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a koncentrovaly se, což dalo bílou pevnou látku. Materiál se rekrystalízoval z hexanů a ethylacetátu, což dalo 228 mg, 54 %, čistého produktu, teplota tání 115118 . HRFAB MS: Vypočteno pro C27H4QN2O7S2: 541,2042. Nalezeno: 541,2064.
Příklad 35
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amínoj1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,30 g, 0,571 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,20 g bezvodého síranu měďnatého a 1,50 g thiokyanátu draselného a pak 6 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 80:20), což dalo 0,26 g (78 %) žádané sloučeniny jako pevná látka.
Příklad 36
N />
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny
Postup 1:
• · · ·· <
• · ♦ · • · • · · • ·
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol- 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny (0,25 g, 429 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,116 ml, 858 mmol) v 5 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °C . Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan: ethyíacetát 5:3), což dalo 130 mg (53%) žádaného produktu jako pevná látka.
Postup 2:
Surový benzothiazol-6-ylsulfonylchlorid. v 100 ml ethylacetátu se přidal k N-[3(S)benzyloxykarbonylamino-2(R)- hydroxy- 4-fenylj-N-isobutylaminu (1,03 g, 2,78 mmol) a pak se přidaly 4 ml N-methylmorfolinu. Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml 5% kyseliny citrónové, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml solanky, sušila se (MgSC>4) a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se chromatografoval (silikagel, ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 340 mg (23 %) žádaného produktu.
Příklad 37
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2- aminobenzothiazol- 5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny a fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-7-yl)sulfonyl](2-methyl propyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
Fenylmethyl ester 2R-hydroxy-3-[[(3-aminofenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl)aminoj1 S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny (0,36 g, 0,685 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 1,44 g bezvodého síranu měďnatého a 1,80 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 10 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (5 ml) ·· · ···· a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát:hexan 1:1), což dalo 0,18 g (45 %) 7-isomeru jako pevná látka. Další eluce kolony (ethylacetát:hexan 3:2) dala 0,80 g (20 %) 5-isomeru jako pevná látka.
Příklad 38
Příprava 2S-amino-1-N-(2-methylpropyl)-N-(4- methoxyfeňylsulfonyl) amino]-4-fenyl2R-butanolu
Část A: N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl- 2(S)-butanolu
K roztoku N-benzyloxykarbonyl-L- fenylalaninchlormethylketonu (75 g, 0,2 mol) ve směsi 800 ml methanolu a 800 ml tetrahydrofuranu se přidával borohydrid sodný (13,17 g, 348 mmol, 1,54 ekvivalentu) během 100 minut. Roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 1000 ml ethylacetátu a promyl se 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se ve vakuu, což dalo olej. Surový produkt se rozpustil při 60 °C v 1000 ml hexanů a nechal se ochladit na pokojovou teplotu, kdy se vzniklé krystaly isolovaly filtrací a promyly se hojným množstvím hexanů. Tato pevná látka se pak rekrystalovala z horkého ethylacetátu a hexanů, což dalo 32,3 g (43 %) N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1-chlor4-fenyl-2($)-butanolu, teplota tání 150-151 , FAB MS: MLi+ = 340.
Část B: 3(S)-[N-benzyloxykarbonyl-1,2(S)-epoxy-4- fenylbutan
Roztok hydroxidu draselného (6,52 g, 116 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 970 ml absolutního ethanolu reagoval s N- benzyloxykarbonyl- 3(S)-amino-1-chlor-4-fenyl-2(S)butanolem (32,3 g, 97 mmol). Tento roztok se míchal při pokojové teplotě 15 minut a pak se koncentroval ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se rozpustila v
4 44 4 ·· ·· · · · · · • · · · · 444444
4 4 · 4 4 4
4 44 44 4 444 44 4 dichlormethanu, promyla se vodou, sušila se nad bezvodým MgSO^ zfiltrovala se a koncentrovala se ve vakuu, což dalo pevnou bílou látku. Pevná látka se krystalovala z hexanů a ethylacetátu, což dalo 23,3 g (77 %) 3(S)-N-benzyloxykarbonyl-amino-1,2(S)epoxy- 4-fenylbutanu, teplota tání 102-103 °c , FAB MS: MH+ = 298.
Část C: 3(S)-N-benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4- fenyl)-N-isobutylamin
Roztok N-benzyloxykarbonyl-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxy-4- fenylbutanu (50,0 g,
168 mmol) a isobutylaminu (246 g, 3,24 mol, 20 ekvivalentů) v 650 ml isopropanolu se zahříval na reflux 1,25 hodiny. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, koncentroval se ve vakuu a pak se vlil do 1 I míchaného hexanu, přičemž produkt krystaloval z roztoku. Produkt se isoloval filtrací a sušil se na vzduchu, což dalo 57,56 g, 92 % N-[(3(S)benzyloxykarbonylamino-2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-N- isobutylaminu, teplota tání 108,ΟΙ 09,5 °C aMH+m/z = 371.
Část D: fenylmethyl ester [2R-hydroxy-3-[N-(2- methylpropyl)- N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
Amin z části C (936,5 mg, 2,53 mmol) a triethylamin (288,5 mg, 2,85 mmol) se rozpustily v 20 ml dichlormethanu a reagovaly s 4-meíhoxybenzensulfonylchloridem (461 mg, 2,61 mmol). Roztok se míchal při pokojové teplotě 16 hodin a pak se koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a tento roztok se promyl 1N roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 1,234 g jasného oleje. Olej se krystaloval ze směsi etheru a hexanů, 729,3 mg (56,5 %), teplota tání 95-99 °c , FAB MS: MH+ = 511.
Část E: 2S-amino-1-N-(2-methylpropyl)-N-(4- methoxyfenylsuífonyl) amino]-4-fenyl-2Rbutanol
Roztok fenylmethyl esteru [2R-hydroxy-3-[N-(2- methylpropyl)- N-(4methoxyfenylsulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propyl) karbamové kyseliny z části D (671,1 g, 1,31 mmol) v 10 ml methanolu se hydrogenoval nad 50 mg 10% paladia na uhlíku při 276 kPa vodíku 15 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací křemelinou a filtrát se koncentroval, což dalo bílou pěnu, 474,5 mg, 96 %, FAB MS: MH+ =
377.
• ·· ·· · * ·· ·♦ · · · • ·· · A · · * • · ·· · A A ·· · · • · · · · · ·
Α· A · A A·· ··· A· A
Α· ····
Příklad 39
Příprava 1,3-benzodioxol-5-sulfonylchloridu Postup 1:
K roztoku 4,25 g bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 0 pod dusíkem přidalo 7,84 g sulfurylchloridu, přičemž se tvořila pevná látka. Po 15 minutách míchání se přidalo 6,45 g 1,3-benzodioxolu a směs se zahřívala na 100 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, vlila se do ledové vody a extrahovala se dichlormethanem, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 7,32 g surového materiálu jako černý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu pomocí 20% dichlormethan/hexanu, což dalo 1,9 g 1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyIchloridu.
Postup 2:
litrová baňka s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, zahřívacím pláštěm a nálevkou pro přidávání za stálého tlaku se naplnila komplexem oxid sírový-DMF (2778 g, 18,1 mol). Přidaly se 4 I dichlorethanu a začalo se s mícháním. Kapací nálevkou se pak přidal 1,3- benzodioxol (1905 g, 15,6 mol) během 5 minut. Teplota se pak zvýšila na 75 a udržovala se 22 hodin (NMR ukázala, že reakce ukončila po 9 hodinách). Reakční směs se ochladila na 26 °C a přidával se chlorid kyseliny šťavelové (2290 g, 18,1 mol) takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 40 °C (1,5 hodiny). Směs se zahřívala na 67 5 hodin a pak se ochladila na °C ledovou lázní. Reakce se ukončila 5 I vody takovou rychlostí, aby se teplota udržovala pod 20 °C . Po skončení přidávání vody se směs míchala 10 minut. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla dvakrát 5 I vody. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým (500 g) a zfiltrovala se, aby se odstranilo sušicí činidlo. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu při 50 . Vzniklá teplá kapalina se nechala ochladit, kdy se počala tvořit pevná látka. Po 1 hodině se pevná látka promyla hexanem (400 ml) • · · · · · ·· zfiltrovala se a sušila, což dalo 2823 g žádaného sulfonylchloridu. Hexanová promývka se koncentrovala a vzniklá pevná látka se promyla hexanem (400 ml), což dalo 464 g dalšího sulfonylchloridu. Celkový výtěžek byl 3287 g (95,5 % na 1,3-benzodioxol).
Postup 3:
1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid se připravil podle způsobu popsaného v EP 583960, který je sem zahrnut odkazem.
Příprava 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2-methylpropyl)amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R)-butanolu
Postup 1:
Trojhrdlá baňka (5000 ml) vybavená mechanickým míchadlem se naplnila šťavelovou solí N-3(S)-[N,N-bis (fenylmethyl) amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N- isobutylaminu (354,7 g, 0,7 mol) a 2000 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal roztok uhličitanu draselného (241,9 g, 1,75 mol) v 250 ml vody. Vzniklá heterogenní směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a pak následovalo během 15 minut přidání 1,3- benzodioxol- 5sulfonylchloridu (162,2 g, 735 mmol) rozpuštěného v 250 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Do reaktoru se dalo 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a míchání pokračovalo další hodinu. Vodná vrstva se oddělila dále se extrahovala 200 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly 500 ml 25% roztoku solanky a sušily se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a promytí síranu hořečnatého ethylacetátem (200 ml) se rozpouštědlo ve filtrátu odstranilo za sníženého tlaku, což dalo žádaný sulfonamid jako viskozní žlutý pěnovitý olej (440,2 g, 105% výtěžek). HPLC/MS (elektrorozprašování) (m/z 601 (M+H+).
Příklad 41 «ί· · »
Příprava methansulfonové soli 1-[N-[1,3-benzodioxol-5- yl)sulfonyl)-N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-amino-4-fenyl- 2(R)-butanolu
Postup 1:
Surový 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)-N-(2- methylpropyl) amino]-3(S)[bis(fenylmethyl)amino]-4-fenyl-2(R) butanol (6,2 g, 10 mmol) se rozpustil v 40 ml methanolu. K roztoku se přidaly methansulfonové kyselina (969 mg, 10 mmol) a voda (5 ml). Směs se dala do 500 ml Parrovy hydrogenační láhve obsahující 20% Pd(OH)2 na uhlíku (255 mg, obsah vody 50 %). Láhev se dala do hydrogenátoru a propláchla se pětkrát dusíkem a pětkrát vodíkem. Reakce se nechala probíhat při 35 °C při tlaku 434 kPa vodíku 18 hodin. Přidal se další katalyzátor (125 mg) a po propláchnutí hydrogenace pokračovala dalších· 20 hodin. Směs se zfiltrovala celitem, který se promyl methanolem (2x10 ml). Asi jedna třetina methanolu se odstranila za sníženého tlaku. Zbylý methanol se odstranil azeotropní destilací s toluenem při 10,66 kPa. Toluen se přidal po dávkách 15, 10, 10 a 10 ml. Produkt se krystaloval ze směsi, zfiltroval se a promyl se dvakrát 10 ml dávkami toluenu. Pevná látka se sušila při pokojové teplotě a 133 Pa 6 hodin, což dalo sůl aminu (4,5 g, 84 %). HPLC/MS (elektrorozprašování) bylo konzistentní s žádaným produktem (m/z 421 (M+H+).
Postup 2:
Část A:
Šťavelová sůl N-3(S)-[N,N-bis(fenylmethyl)amino-2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu (2800 g, 5,53 mol) a 4 I THF se daly do 22 litrové baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Uhličitan draselný (1921 g, 13,9 mol) se rozpustil v 2,8 I vody a přidal se k suspenzi v THF. Směs se pak míchala 1 hodinu. 1,3benzodioxol-5- sulfonylchlorid (1281 g, 5,8 mol) se rozpustil v 1,4 I THF a přidával se k reakční směsí během 25 minut. Dalších 200 ml THF se použilo k opláchnutí kapací nálevky. Reakční směs se nechala míchat 14 hodin a pak se přidaly 4 I vody. Tato směs se míchala 30 minut a vrstvy se nechaly oddělit. Vrstvy se odstranily a vodná vr• · štva se promyla dvakrát 500 ml THF. Spojené THF vrstvy se sušily nad síranem horečnatým (500 g) 1 hodinu. Tento roztok se pak zfiltrovai, aby se odstranilo sušicí činidlo a použil se v následujících reakcích.
Část B:
K THF roztoku surového 1-[N-[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)- N-(2methylpropyl)amino]-3(S)-[bis(fenylmethyl) aminoj- 4-fenyl-2(R)- butanolu se přidalo 500 ml vody a pák methansulfonová kyselina (531 g, 5,5 mol). Roztok se míchal, aby se zajistilo úplné smíchání a dal se do dvaadvacetilitrového autoklávu. Do autoklávu se přidal Pearlmanův katalyzátor (200 g Pd(OH)2 na C/ 50 % vody) pomocí 500 ml THF.
Reaktor se propláchl čtyřikrát dusíkem a čtyřikrát vodíkem. Reaktor se natlakoval 413 kPa vodíku a začalo se míchat při 450 otáčkách za minutu. Po 16 hodinách HPLC analýza ukázala, že ještě bylo přítomné malé množství monobenzylového meziproduktu. Přidal se další katalyzátor (50 g) a reakce se nechala běžet přes noc. Roztok se pak zfiltrovai celitem (500 g), aby se odstranil katalyzátor, a koncentroval se ve vakuu v pěti dávkách. Ke každé dávce se přidal toluen (500 ml) a odstranil se ve vakuu, aby se azeotropně odstranila zbytková voda. Vzniklá pevná látka se rozdělila na tři dávky a každá se promyla 2 I methyl t-butyletheru a zfiltrovala se. Zbytkové rozpouštědlo se odstranilo při pokojové teplotě ve vakuu menším než 133 Pa, což dalo 2714 g očekávané soli.
Pokud je to žádoucí, lze produkt dále čistit následujícím způsobem: Celkem 500 ml methanolu a 170 g materiálu shora se zahřívalo na reflux, dokud se vše nerozpustilo. Roztok se ochladil, přidalo se 200 ml isopropanolu a pak 1000-1300 ml hexanu, přičemž se srážela bílá pevná látka. Po ochlazení na 0 °C se tato sraženina sebrala a promyla se hexanem, což dalo 123 g žádaného materiálu. Tímto postupem se z původního materiálu, který byl diastereomerní směsí alkoholů 95:5 dostal žádaný diastereomer s poměrem větším než 99:1.
Příklad 42
Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)- N-(2-methylpropyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propylaminu
Část A: Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[1,3- benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny
K roztoku N-(3(S)-benzyloxykarbonyl)amino-2-(R)- hydroxy- 4-fenylbutyl]-Nisobutylaminu (3,19 g, 8,6 mmol) v 40 ml bezvodého dichlormethanu se přidalo 0,87 g triethylaminu. Roztok se ochladil na 0 0(3 a přidalo se 1,90 g 1,3- benzodioxol- 5yl)sulfonylchloridu, míchalo se při 0 °C 15 minut, pak pří pokojové teplotě 17 hodin. Přidal se ethylacetát, promylo se 5% kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, sušilo se a koncentrovalo se, což dalo surový materiál. Ten se rekrystaloval z diethylether/hexanu, což dalo 4,77 g čistého fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny.
Část B: Příprava 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl)(2-methylpropyl)aminojIS-(fenylmethyl)- propylaminu
Roztok 4,11 g fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3- [[1,3- benzodioxol-5yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl)- propylkarbamové kyseliny v 45 ml tetrahydrofuranu a 25 ml methanolu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 16 hodin nad
1,1 g 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval, což dalo 1,82 g žádaného 2R-hydroxy-3-[[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S-(fenylmethyl)-propylaminu.
Příklad 43
Cl
Příprava benzothiazol-6-yl)sulfonylchloridu
Část A: Příprava N-(4-sulfonamidofenyl)thiomočoviny
Směs sulfanilamidu (86 g, 0,5 mol), thiokyanátu amonného (76,0 g, 0,5 mol) a zředěné chlorovodíkové kyseliny (1,5N, 1 I) se mechanicky míchala a zahřívala se na reflux 2 hodiny. Oddestilovalo se asi 200 ml vody a koncentrace reakční směsi dala pevnou látku. Pevná látka se odfiltrovala a promyla se studenou vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 67,5 g (59 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část B: Příprava 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mol) v 200 ml chloroformu se přidával během 1 hodiny k suspenzi N-(4-sulfonamidofenyl) thiomočoviny (27,72 g, 120 mmol) v 800 ml chloroformu. Po přidáníse směs zahřívala na reflux 4,5 hodiny. Chloroform se odstranil ve vakuu a zbytek se opakovaně destiloval s dalšími množstvími chloroformu. Získaná pevná látka se zpracovala 600 ml vody a pak hydroxidem amonným (aby se stala bazickou), pak se zahřívala na reflux 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se zfiltrovala a promyla se vodou a sušila se na vzduchu, což dalo 22,0 g (80 %) žádaného produktu jako bílý prášek.
Část C: Příprava benzothiazol-6-sulfonové kyseliny
Suspenze 2-amino-6-sulfonamidobenzothiazolu (10,0 g, 43,67 mmol) v 300 ml dioxanu se zahřívala na reflux. K reakční směsi se.ve dvou dávkách přidal isoamylnitrit (24 ml). Pozorovalo silné uvolňování plynu (reakce se prováděla z opatrnosti za štítem) a po 2 hodinách se v reakční nádobě uložila červená sraženina. Reakční směs se zfiltrovala za horka a pevná látka se promyla dioxanem a sušila se. Pevná látka se rekrystalovala z methanolu-vody. Malé množství sraženiny vzniklo po dvou dnech. Sraženina se odiltrovala a matečný louh se koncentroval za vakua, což dalo světle červěně oranžovou pevnou látku (8,0 g, 85 %) čistého produktu.
Část D: Příprava 6-chlorsulfonylbenzothiazolu
Thionylchlorid (4 ml) se přidal k suspenzi benzothiazol- 6-sulfonové kyseliny (0,60 g, 2,79 mmol) v 15 ml dichlorethanu a reakční směs se zahřívala na reflux a k reakční směsi se přidal dimethylformamid (5 ml), aby se dostal čirý roztok. Po 1,5 hodině refluxování se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a přebytek HCI a thionylchloridu se odehnal odpařováním s dichlorethanem.
Příklad 44 • · · · • * · · · · · · · · * ·· · · · · on '·*«*«·····
0-5 · « · · 9 9 *
9 9 9 9 9 9 9 99 ·· ·
Příprava fenylmethyl esteru 2R-hydroxy-3-[[(1,4- benzodioxan 6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)karbamové kyseliny
K roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(2methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) se přidal 1,4-benzodioxan-6-sulfonylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) a míchalo se při 0 30 minut. Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlormethanu, promyla se studenou 1N HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml) a vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což dalo žádaný produkt jako bílá amorfní látka, která se krystalovala z MeOH jako bílý prášek (0,65 g, 84% výtěžek), teplota tání 82-84 , HRMS-FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: 569,2321 (MH+).
Nalezeno: 569,2323.
Příklad 45
Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6- yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl aminu
OH
φ »♦ » 4 444444
4« 4 4 4 4 4 «4 · » 4 · 4 4 4 4 4
4 4 · 4 · 4
444 44 44 4 «44 44 4
Část A: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(4- aminofenylsulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)- propyl)karbamové kyseliny
Směs [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1S(fenylmethyl)-propyl)aminu (3,7 g, 9,45 mmol), BOC-ON (2,33 g, 9,45 mmol) a triethylaminu (954 mg, 9,45 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu se míchala 16 hodin a koncentrovala se ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSO4) a koncentroval se, což dalo žádaný produkt (1,18 g, 94 %) jako bílá pevná látka.
Část B: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[(2- aminobenzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylkarbamové kyseliny
t-butyl ester [2R-hydroxy-3-[(4-aminofenylsulfonyl)(2- methylpropyl)amino]-1S(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny (1,12 g, 2,279 mmol) se přidal k dobře promíchanému prášku 4,48 g bezvodého síranu měďnatého a 5,60 g thiokyanátu draselného a pak se přidalo 35 ml suchého methanolu. Vzniklá černohnědá suspenze se zahřívala na reflux 2 hodiny. Reakční směs zšedla. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zředil vodou (50 ml) a zahříval se na reflux. K reakční směs se přidal ethanol, ochladilo se a, filtrovalo. Filtrát po koncentraci dal zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát :hexan 90:10), což dalo 0,80 g, (78 %) sloučeniny zbavené ochrany, jako pevná látka. Ta se přímo znovu chránila následujícím způsobem: (2,25 g, 5,005 mmol), BOC-ON (1,24 g) a triethylamin (505 mg, 5,005 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se míchaly 18 «9 999«
9 9 9 a · 9 e • «, 99 9 · • 9 9 •»9 99 * hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se koncentrovala a zbytek se rozpustil v 200 ml dichlormethanu a promyl se hydroxidem sodným (1N, 100 ml) a 5% kyselinou citrónovou (100 ml), sušil se (MgSOzj) a koncentroval se, což dalo zbytek, který se chromatografoval (ethylacetát.hexan 3:1), což dalo žádaný produkt (1,8 g, 65 %) jako pevná látka.
Část C: Příprava t-butyl esteru [2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1 S~(fenyl-methyl)propyl)karbamové kyseliny
t-butyl ester [2R~hydroxy-3-[[(2-aminobenzothiazol-6-yl)](2-methylpropyl)amino]1S-(fenylmethyl)propylkarbamové kyseliny (1,80 g, 3,2755 mmol) se přidal k roztoku isoamylnitritu (0,88 ml) v 20 ml dioxanu a směs se zahřívala na 85 °C . Po skončení uvolňování dusíku se reakční směs koncentrovala a zbytek se čistil chromatografií (hexan:ethylacetát 1:1), což dalo 1,25 g (78 %) žádaného produktu jako pevná látka.
Část D: Příprava hydrochloridu 2R-hydroxy-3- [[(benzothiazol- 6-yl)sulfonyl)-(2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu
t-butyl ester [2R-hydroxy-3-[[(benzothiazol~6-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]1 S-(fenylmethyl)propyl karbamové kyseliny (1,25 g, 2,3385 mmol) se přidal k dioxan/HCI (4N, 10 ml) a míchalo se při pokojové teplotě 2 hodiny a koncentrovalo se. Přebytek HCI se vyhnal s toluenem, což dalo 1,0 g (kvantitativní výtěžek) žádaného produktu.
·« «···
99· 999 «· *
Příklad 46
Příprava 2(S)-methyl-3-(methylsulfonyl)propionové kyseliny Část A:
K roztoku 200 g (1,23 mol) D-(-)-3-acetyl-D- merkaptoisomáselné kyseliny v 1 I methanolu se přidával hydroxid draselný (161,0 g, 2,47 mmol) rozpuštěný v 500 ml methanolu, aby se teplota udržovala pod 10 °C při chlazení ledovou lázní. Po dalších 20 minutách míchání se přidalo 117 ml dimethylsulfátu (156 g, 1,23 mol), aby se teplota udržovala pod 20 °θ. Ledová lázeň se odstranila a směs se míchála dalších 60 minut. Soli se odstranily filtrací za sníženého tlaku a přidal se ethylacetát. Po oddělení vodné vrstvy se tato okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahovala se ethylacetátem, sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 164 g, 99 %, žádané 2S-methyl-3-(methylthio) propionové kyseliny, m/e = 133 (M-H).
Část B:
K roztoku 2S-methyl-3-(methylthio)propionové kyseliny (10,0 g, 74,6 mmol) v 150 ml acetonu a 30 ml vody ochlazené na 18 ledovou lázní se přidalo 161,8 g (263 mmol) oxonu. Když se přidala asi polovina materiálu teplota stoupla na 24 °θ . Přidávání se zastavilo a teplota se snížila na 18 °C , kdy přidávání pokračovalo. Po 15 minutovém míchání se lázeň odstranila a reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Pevné látky se odfiltrovaly a filtrát se koncentroval asi na 40 ml. Zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 11,4 g oleje. Ten se rozpustil v minimu ethylacetátu a přidal se hexan, což vyvolalo tvorbu sráženiny. Ta se sebrala, což dalo 6,95 g žádaného produktu, m/e = 167 (M+H).
Příklad 47
·· ·
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-3S- methyl- 3-(methylsulfonyl)]propanamidu
K roztoku 5,0 g (30 mol) 2S-methyl-3- (methylsulfonyl) propionové kyseliny a Nhydroxybenzotriazolu (6,90 g, 45 mmol) v 30 ml bezvodého dimethylformamidu se při 0 pod dusíkem přidal EDC (6,34 g, 33 mmol). Asi po 10 minutách se EDC rozpustil.
Po 10 minutách při 0 se přidal roztok methansulfonátu 2R-hydroxy-3-[[(1,3benzodioxol-5-yl)(2-methylpropyl)amino] -1S-(fenylmethyl)propylaminu(15,5 g, 30 mmol) v 30 ml bezvodého dimethylformamidu předem neutralizovaného 4methylmorfolinem (3,4 ml, 31,6 mmol). Po 3 hodinách při 0 se směs míchala přes noc 17 hodin. DMF se odstranil za sníženého tlaku, přidal se ethylacetát, promylo se 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 16 g surového materiálu, jehož čistota byla podle HPLC 88%. Produkt se chromatografoval na silikagelu pomocí 20%- 80% ethylacetát/hexanu, což dalo čistý produkt, který se rekrystalizoval z hexanů a ethylacetátu, což dalo 8,84 g, čistého produktu, teplota tání 131,8-133,8 .
Alternativně se k roztoku 35,0 g (211 mol) 2S-methyl-3- (methylsulfonyl) propionové kyseliny a N- hydroxybenzotriazolu (48,3 g, 315 mmol) v 210 ml bezvodého dimethylformamidu při 0 °C pod dusíkem přidal EDC (44,4 g, 231 mmol). Asi po 30 minutách se všechen EDC rozpustil. Po dalších 60 minutách při 0 se přidal roztok methansulfonátu 2R-hydroxy-3- [[(1,3-benzodioxol-5-yl)(2-methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propylaminu (108,8 g, 211 mmol) v 350 ml bezvodého dimethylformamidu předem neutralizovaného 4- methylmorfolinem (24 ml, 23,3 mmol). Po 2 hodinách při 0 °C se směs míchala přes noc 18 hodin. DMF se odstranil za sníženého tlaku, přidal se 1 I ethylacetátu, promylo se 5% vodnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo se a koncentrovalo se, což dalo 120,4 g surového materiálu, jehož čistota byla podle HPLC 90%. Produkt se dvakrát krystalizoval z 750-1000 ml absolutního ethanolu, což dalo 82,6 g, žádaného produktu s čistotou podle HPLC přes 99 %.
Příklad 48
Příprava 1-[(2-methylpropyl)[1,4-benzodioxan-6-yl) sulfonyl) amino]-3S(fenylmethoxykarbonyl)amino]-4-fenylbutan- 2R-olu
K roztoku N-[3S-(fenylmethoxykarbonyl)amino]-2R- hydroxy- 4-fenylbutyl]-N-(2methylpropyl)aminu (0,5 g, 1,35 mmol) v 5 ml dichlormethanu obsahujícím triethylamin (0,35 g, 2,5 mmol) se přidal 1,4-behzodioxan-6-sulfonylylchlorid (0,34 g, 1,45 mmol) (připravený podle literaturního postupu v EP 583960 A2, 1994) a míchalo se při 0 0(3 30 minut. Po 1 hodině míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlormethanu, promyla se studenou 1N HCI (3 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml), vodou (3 x 20 ml), sušila se (Na2SC>4) a koncentrovala se za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí 35% ethylacetátu v hexanu, což .dalo žádaný 1,4-benzodioxansulfonamid jako bílou amorfní látku, která krystalizovala z methanolu jako bílý prášek, teplota tání 82-84 °C . HRMS FAB: Vypočteno pro C30H37N2O7S: (M+H) 569,2321. Nalezeno: 569,2323.
Příklad 49
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,4- benzodioxan- 6-yl) sulfonyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propyl]-2S- methyl- 3-(methylsulfonyl)]propanamidu Část A:
Roztok 1 -[(2-methylpropyl)[1,4-benzodioxan-6-yl)sulfonyl)amino]-3S(fenylmethoxykarbonyl)amino]-4-fenylbutan- 2R-olu (0,6 g, 1,06 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se hydrogenoval při 345 kPa vodíku 12 hodin při pokojové teplotě v přítomnosti Pd/C (10%, 0,4 g). Katalyzátor se odstranil filtrací a roztok se koncentroval za sníženého tlaku.
Část Β:
Vzniklý zbytek z části A se rozpustil v 4,0 ml dichlormethanu a přidal se k ochlazené (0 °C ) směsi 2S-methyl-3- (methylsulfonyl)propionové kyseliny (0,2 g, 1,2 mmol), HOBt (0,25 g, 1,6 mmol) a EDC (0,24 g, 1,25 mmol) we směsi rozpouštědel 2 ml dimethylformamidu a 2 ml dichlormethanu a míchal se při 0 2 hodiny. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se reakční směs zředila 20 ml dichlormethanu, promyla se studenou 0,5N NaOH (2x10 ml), vodou (3x15, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se za vakua. Zbytek se čistil mžikovou chromatografií pomocí ethylacetátu jako eluentu, což dalo žádaný sulfonamid jako bílou amorfní látku, která krystalizovala z methanolu jako bílý amorfní prášek (0,5 g, 82 %). R| =19,9 min.. FABMS m/z 589 (M+Li)+. HRMS FAB: Vypočteno pro C27H39N2O8S2: (MH)+ 583,2148. Nalezeno: 583,2115.
Příklad 50
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[ benzothiazol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S- methyl- 3-(methylsulfonyl)]propanamidu
Směs 2-(S)-methyl-3-methylsulfonylpropionové kyseliny (220 mg, 1,325 mmol), hydroxybenzotriazolu (178 mg, 1,325 mmol) a EDC (253 mg, 1,325 mmol) v 20 ml dimethylformamidu se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Přidal se hydrochlorid (2Rhydroxy-3-[(benzothiazol-6-sulfonyl)(2- methylpropyl) amino]-1 S(fenylmethyl)propylaminu (0,620 g, 1,325 mmol) a pak triethylamin (260 mg, 2,66 mmol) a míchalo se 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala se za vakua. Zbytek se dělil mezi ethylacetát (200 ml) a 5% kyselinu citrónovou (100 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sušilo se nad síranem hořečnatým a koncentrovalo se. Chromatografie s ethylacetá90
9 · 4 9 · 4 • · · 9 » • 994999
9 9 9
999 999 «9 · tem:hexanem (3:1) dala žádaný produkt jako prášek (330 mg, 43 %). Vypočteno: M = 581. Nalezeno: 588.
Příklad 51
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2Smethyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(acetylthio)propanamidu
N-hydroxybenzotriazol (1,79 g, 11,6 mmol) se přidal k roztoku D-(-)-S-acetyl-Bmerkaptoisomáselné kyseliny v 15 ml suchého dimethylformamidu a ochladilo se ledovou lázní. K ochlazenému roztoku se přidal EDC (1,64 g, 8,5 mmol) a míchalo se 30 minut. K tomu se přidal 2R-hydroxy-3- [[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamin (3,27 g, 7,8 mmol) a míchalo se 16 hodin s ohřátím na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 5% vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 4,4 g surového oleje, hmotnostní spektrum m/e = 571,8 (M+Li).
Část B: .Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methy!propyl)[1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-merkaptopropanamidu
Roztok S-acetyl sloučeniny z částí A (4,29 g, 7,8 mmol) rozpuštěné v 100 ml suchého methanolu se ochladil ledovou lázní. Do roztoku se bublal bezvodý amoniak asi 1 minutu. Roztok se uzátkoval a míchal se při pokojové teplotě 5 hodin. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organický roztok se promyl vodou a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 3,9 g volného merkaptanu, který se použil bez čištění.
9 ·· 9999
Část C: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylthio)propanamidu
Roztok merkaptanu z části B (1,65 g, 3,15 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu se ochladil ledovou lázní. Do tohoto ochlazeného roztoku se přidal DBU (0,52 g, 3,52 mmol) a pak methyljodid (0,22 ml, 3,5 mmol) a ledová lázeň se odstranila po 5 minutách. Po mnoha hodinách při pokojové teplotě se obsah koncentroval na rotační odparce a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organický roztok se promyl roztokem hydrogensíranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 1,48 g surové bílé pěny.
Část D: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu
K roztoku thiomethyletheru z části C shora. (440 mg, 0,8 mmol) rozpuštěné v 10 ml methanolu se přidal oxon (1,52 g, 24,0 mmol) a pak 10 ml vody. Suspenze se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se koncentroval na rotační odparce, zředila se 50 ml vody a extrahovala se ethylacetátem. Organická vrstva se promyla roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 390 mg surového sulfonu. Čistění mžikovou chromatografií pomocí 1:1 ethylacetát:hexanu jako eluentu dalo 330 mg žádané sloučeniny, hmotnostní spektrum m/e = 575,4 (M+Li).
Příklad 52
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl- 3-(methylsulfinyl)propanamidu
• φ ·Φ *··· « φ · φ · φ · • φ ΦΦΦ φ φ ♦ ΦΦΦ φ • ♦ φ φ • φ φ ΦΦΦ ·Φ ·
Κ roztoku N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylthio)propanamidu (1,04 g, 1,94 mmol) v 10 ml ledové kyseliny octové se přidal 30% peroxidu vodíku (220 mg, 1,94 mmol) za míchání. Po 1 hodině se reakce zastavila zředěním vodou a neutralizací opatrným přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, Vzniklá vodná suspenze se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Ethylacetátová vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo směs diastereomerních sulfoxidů. Separace obou diastereomerů opatrnou‘mžikovou chromatografií dala 250 mg rychle pohyblivého isomeru 1, 250 mg pomalu pohyblivého isomeru 2 a 400 mg směsi, hmotnostní spektrum m/e = 559,3 (M+Li) isomeru 1, a m/e = 559,3 isomeru 2.
Příklad 53
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[2,3- benzofuran- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S- methyl- 3-(methylsulfonyl)propanamidu
K roztoku 2S-methyl-3-(methylthio)propionové kyseliny (170 mg, 1 mmol) rozpuštěné v 100 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 1,5 ekvivalentu Nhydroxybenzotriazolu a roztok se ochladil ledovou lázní. K tomuto ochlazenému roztoku se přidal EDC (0,19 g, 1,0 mmol) a roztok se míchal 30 minut. K tomu se přidal 2Rhydroxy-3- [[2,3-benzofuran- 5-yl)sulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl) propylamin (418 mg, 1,0 mmol) a reakční směs se míchala 16 hodin. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltrovai se a koncentroval se, což dalo surový olej. Čistění mžikovou chromatografií (S1O2) pomocí 1:1 ethylacetát:hexanu jako eluentu dalo čištěný produkt, hmotnostní spektrum m/e = 573,5.
Příklad 54
9999 ··«
Příprava 5-chlorsulfonyl-2- karbomethoxyaminobenzimidazolu
NHCO2CH'
H
Roztok 2-karbomethoxyaminobenzimidazolu (5,0 g, 26 mmol) v 35,00 ml chlorsulfonové kyseliny se míchal při 0 30 minut, pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá tmavě zbarvená reakční směs se vlila do 200 ml směsi ledu a vody a míchala se 30 minut při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se zfiltrovala a promyla se 500 ml studené vody. Pevná látka se sušila přes noc ve vysokém vakuu v desikátoru nad peletami NaOH, což dalo 5,9 g (78 %) 5-chlorsulfonyl-2- karbomethoxyaminobenzimidazolu jako šedý prášek. 1H NMR (DMSO-D6) delta 3,89 (s, 3 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H). (Německý patent DE 3826036).
Příklad 55
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[Nl-[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl]-N1-(2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny
'^-NHCO2CH3
I á
K chladnému roztoku N-[3S-[(fenylmethoxykarbonyl) amino]- 2R-hydroxy-4fenylbutyl]-N-(2-methylpropyl)aminu (5,0 g, 13,5 mmol) v 70 ml dichlormethanu se přidal triethylamin (5,95 g, 54,0 mmol) a pak se přidal v malých dávkách 5- chlorsulfonyl2-karbomethoxyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmol) jako pevná látka. Reakční směs se míchala při 0 °C 30 minut a 2,5 hodiny při pokojové teplotě, kdy reakce aminoalkoholu byla úplná. Směs se ochladila a zfiltrovala a filtrát se koncentroval. Vzniklý zbytek se rozpustil v 200 ml ethylacetátu, promyl se postupně studenou 5% kyselinou citrónovou (3 x 50 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml) a ·· φ·φ φ • φ φ φφφ φφφ · φ φ «φ ♦ vodou (3 χ 100 ml), pak se sušil (Na2SO4), koncentroval se a sušil ve vakuu. Zbytek se třel s methanolem, ochladil se, zfíltroval a promyl se methanolem -ethylacetátem (1:1, objemově) a sušil se v desikátoru, což dalo 6,02 g (72 %) čistého fenylmethyl esteru N[2R-hydroxy-3-[[(2-karboměthoxyaminobenzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl) karbamové kyseliny jako světle hnědý prášek. FABMS: m/z = 630, HRMS: Vypočteno pro Οβ-ιΗβθΝδΟγε: (M+H) 624,2492. Nalezeno: 624,2488.
Příklad 56
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl) sulfonyl] (2-methylpropyl)amino]1S- (fenylmethyl)propyl)amínu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimídazol-5-yl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny (0,36 g, 0,58 mmol) v 2,5N methanolickém KOH (2,00 ml) se zahříval na 70 °C 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zředila vodou (10 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyly solankou, sušily se (Na2SO4) a koncentrovaly se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 1090% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,22 g (58 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-aminobenzimidazol-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu jako bílý prášek. FAB-MS: m/z = 432 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C21H30N5O3S: (M+H) 432,2069. Nalezeno: 432,2071.
Příklad 57 ···
Příprava fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-amino- benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny
Vnh2
K roztoku 2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-y!)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]1 S-(fenylmethyl)propyl) aminu (0,22 g, 0,33 mmol) v 3,00 ml THF se přidaly triethylamin (0,11 g, 1,1 mmol) a benzyloxykarbonylsukcinimid (0,09 g, 0,36 mmol). Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se koncentroval a zbytek se dělil mezi 15 ml ethylacetátu a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyla solankou, sušila se (Na2SO4) a koncentrovala se. Vzniklý zbytek se čistil HPLC s reversní fází pomocí 10-90% gradientu CH3CN/H2O (30 minut) a průtokem 70 ml/minutu. Vhodné frakce se spojily a sušily vymrazováním, což dalo 0,12 g (61 %) čistého fenylmethyl esteru N- [2R-hydroxy-3-[[(2-amino-benzimidazol-5-yl)sulfonyl](2methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propyl)karbamové kyseliny jako bílý prášek. FABMS: m/z = 566 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C29H36N5O5S: (M+H) 566,2437. Nalezeno: 566,2434.
Příklad 58
Příprava 2R-hydroxy-3-[[(2- karbomethoxyaminobenzimidazol- 5-yl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-1S- (fenylmethyl) propyl)aminu
Roztok fenylmethyl esteru N-[2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5-yl)sulfonylj (2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenyl methyl)propyl)karbamové kyseliny (2,5 g, 0,4 mmol) v 10 ml MeOH a 50 ml THF se hydrogenoval v přítomnosti Pd/C (10%, 1,2 g) při 413 kPa po 16 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se třel s etherem a zfiltroval se. Takto získaná pevná látka se promyla etherem a sušila se ve vakuu, což dalo 1,5 g (77 %) čistého 2R-hydroxy-3-[[(2-karbomethoxyaminobenzimidazol-5··· • · yl)sulfonyl](2-methyl propyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylaminu jako bělavý prášek, fy = 12,8 min., FAB- MS: m/z = 490 (M+H), HRMS: Vypočteno pro C23H32N5O5S: (M+H)
490,2124. Nalezeno: 490,2142.
Příklad 59 ··· * • · ·· * ch5
^-nhco2ch3
Příprava 2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2- karbomethoxyamino) benzimidazol-5yl)sulfonyl]amino]-1 S- (fenylmethyl) propyl]-2S-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu
Směs 2-(S)-methyl-3-methylsulfonylpropionové kyseliny (157,0 mg, 0,94 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (144,0 mg, 0,94 mmol) a hydrochloridu 1-(3- dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu (EDC) (180,0 mg, 0,94 mmol) se rozpustila v 5 ml dimethylformamidu a roztok se míchal 45 minut při pokojové teplotě. Pak se přidaly 2Rhydroxy-3- [[(2-karbomethoxyamino)benzimidazof-5-yl)sulfonyl](2- methylpropyl) amino]-1S-(fenylmethyl)propylamin (459 mg, 0,94 mmol) a N-methylmorfolin (220,0 mg, 2,0 mmol) a reakční směs se míchala 16 hodin při pokojové teplotě. Roztok se vlil do ethylacetátu (75 ml). Ethylacetátová vrstva se promyla 10% kyselinou octovou (3 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml). -Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil v 25 ml horkého ethylacetátu. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a počala se tvořit sraženina. Přidaly se hexany (25 ml) a reakční směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklý produkt se sebral vakuovou filtrací, což dalo čistý 2R- hydroxy3-[(2-methylpropyl)[(2-karbomethoxyamino)benzimidazol-5-yl) sulfonyl] amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid jako bílá pevná látka (395 mg, 65 %), FAB-MS: Vypočteno pro C28H39N5OQS2 m/z = 637 (M+H). Nalezeno: m/z = 644 (M+Li).
Příklad 60 ···
Příprava 2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2-amino benzothiazol- 6-yl)sulfonyl]aminoj1S-(fenylmethyl)propyl]-2S- methyl-3-(methylsulfonyl)propanamidu
K roztoku 2-(S)-methyl-3-methylsulfonylpropionové kyseliny (249 mg, 1,5 mmol) v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidalo 1,5 ekvivalentu N-hydroxybenzotriazolu a roztok se ochladil ledovou lázní. K tomuto ochlazenému roztoku se přidal EDC (200 g, 1,5 mmol) a roztok se míchal 30 minut. K tomu se přidal 2R-hydroxy-3-[[(2aminobenzothiazol-6-yl) sulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-1 S-(fenylmethyl)propylamin (673 mg, 1,5 mmol) a reakční směs se míchala 16 hodin. Obsah se koncentroval ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se 5% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo surový olej. Čistění mžikovou chromatografií na silikagelu pomocí 1:1:é,1 ethylacetát:hexan:methanu jako eluentu dalo čistý 2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2-aminobenzothiazol-6yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenyl- methyl) propyl]-2S- methyl- 3-(methylsulfonyl)propanamid FAB-MS: m/z = 598,6 (M+H).
Příklad 61
Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5-yl)sulfonyl)amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-merkaptopropanamidu
Část A: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3-benzodioxol-5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2Smethyl-3-(acetylthio)propanamidu
N-hydroxybenzotriazol (1,64 g, 10,7 mmol) se přidal k roztoku D-(-)-S-acetyl-6merkaptoisomáselné kyseliny v 12 ml suchého dimethylformamidu a ochladilo se ledo·· ···· vou lázní. K ochlazenému roztoku se přidal EDC (1,5 g, 7,8 mmol) a a reakční směs se míchala 60 minut. K tomu se přidal 2R- hydroxy-3- [[1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl)(2methylpropyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propylamin (3 g, 7,1 mmol) a míchalo se 16 hodin s ohřátím na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se dělil mezi ethylacetát a 5% vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušila se nad síranem hořečnatým, zfiltrovala se a koncentrovala se, což dalo 3,7 g (91 %) žádaného produktu jako surový olej, hmotnostní spektrum m/e = 571,8 (M+Li).
Část B: Příprava N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[1,3- benzodioxol- 5yl)sulfonyl)amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-merkaptopropanamidu
Roztok S-acetyl sloučeniny z části A (4,29 g, 7,8 mmol) rozpuštěné v 100 ml suchého methanolu se ochladil ledovou lázní. Do roztoku se bublal bezvodý amoniak 1 minutu. Roztok se uzátkoval a míchal se při pokojové teplotě 5 hodin. Obsah se koncentroval na rotační odparce a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organický roztok se promyl vodou a solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval se a koncentroval se, což dalo 3,9 g volného merkaptanu, který se použil bez čištění, hmotnostní spektrum m/e = 529,8 (M+Li).
Příklad 62
Podle postupů, popsaných v předcházejících příkladech lze připravit sloučeniny uvedené v Tabulkách 2 až 8.
Tabulka 2
cyclopentylmethyl cyclohexylmethyl cyclopentylmethyl
6 cyclohexylmethyl cyclopentylmethyl cyclohexylmethyl cyclopentylmethyl cyclohexylmethyl
11 isobutyl isobutyl isobutyl
2-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl 2-methyl'l,3-benzodioxol-5-yl
1,3-benzodioxol-5-yl
1.3- benzodioxol-5-yl benzofuran-5-yl benzofuran-5-yl
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl
1.3- benzodioxol-5-yl benzofuran-5-yl
2.3- d ihydrobenzo furan-5-y1 ·· ···· • · 9
9 9
999 9
9
9
Tabulka 2 (pokračování)
Vstup r3 R^
14 isobutyl 1,4-benzodioxan-6-yl
15 isoamyl 1,3-benzodioxol-5-yl
16 isoamyl 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl
17 isoamyl 1,4-benzodioxan-6-yl
18 isobutyl benzothiazol-6-yl
19 isobutyl 2-amino-benzothiazol-6-yl
20 isobutyl benzoxazol-5-yl
21 cyclopentylmethyl 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl
22 cyclohexylmethyl 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl
Tabulka 3A
Vstup
R5 ch3ch3ch2ch3ch2ch2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2ch2=chch2PhPhCH2PhCH2CH2C6Hu(ch3)2ch23-propynyl • · · · · ·
100 • · • · • »· • · · • · <
··· * • · ·· ·
Tabulka 3B
Vstup ch3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2CH2=CHCH2PhPhCH2~
PhCH2CH2CgHii(CH3)2CH23-propynyl
Tabulka 3C
Vstup r5 ch3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2ch2=chch2PhPhCH2PhCH2CH2C6Hh<CH3)2CH23-propynyl ·· ····
Tabulka 3D
Vstup
R5
Tabulka 3E
CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2ch2=chch2PhPhCH2PhCH2CH2C6H11(CH3)2CH23-propynyl
Vstup
R5
PhPhCH2PhCH2CH2C6Hn<CH3)2CH23-propynyl
CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2CH2=CHCH2102 ·« • ·· « · 99 9999
99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 999 9
9 · · >·· 999 99 9
Tabulka 3F
Vstup’
R5
ch3- CH3CH2- CH3CH2CH2- CH3CH2CH2CH2- CH3CH2CH2CH2CH2- ch2=chch2- Ph- PhCH2- PhCH2CH2- CgHn- (CH3)2CH2- 3-propynyl
Tabulka 3G
Vstup
PhPhCH2PhCH2CH2CfiHu(CH3)2CH23-propynyl
CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2ch2=chch2103
Tabulka 4A
Vstup
R2
Tabulka 4B (CH3)2CHCH2- ch3ch2ch2ch2- ch3sch2ch2- C6H5CH2- (4-CH3OCeH5)ch2- (4-FC6H5)CH2- (naphth-2-y1)CH2- C6HuCH2- c6h5sch2- (naphth-2-yl)SCH2-
0 R2 0. 0
//\\ = 1 A V f ΥΎ>
00 CH3 H OH
(ch3)2chch2CH3CH2CH2CH2ch3sch2ch2C6H5CH2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2 (naphth-2-yl)CH2 C6HnCH2 c6h5sch2 {naphth-2-y1}SCH2
Vstup
R2
104
Tabulka 4C
Vstup
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2(naphth-2-yl)CH2C6HhCH2C6H5SCH2(naphth-2-yl)SCH2Tabulka 4D
ICH3I2CHCH2 CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)ch2(4-FCgH5)CH2(naphth-2-yl)CH2C6H11CH2C6H5SCH2(naphth-2-yl)SCH2«· ····
105
Tabulka 4E
CH.
N />
Vstup (CH3)2CHCH2ch3ch2ch2ch2ch3sch2ch2c6h5ch2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2(naphth-2-yl)CH2C6HhCH2C6HsSCH2(naphth-2-yl)SCH2Tabulka 4F
Vstup
R2 (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2ch3sch2ch2c6h5ch2: 4-CH3OC6H5)CH2{4-FC6H5)CH2(naphth-2-yl)CH2 c6HllCH2c6h5sch2(naphth-2-yl)SCH?106
Tabulka 4G ch3
CH·, H
O R \ = 1 *
OH
Vstup R2
(CH3)2CHCH2- (4-FC6H5)CH2-
CH3CH2CH2CH2- (naphth-2-yl)CH2-
CH3SCH2CH2- C6HiiCH2-
C6H5CH2- C5H5SCH2-
(4-CH3OC6H5)CH2- (naphth-2-yl)SCH2-
Tabulka 5A 0
0 Y 0 0
W/ tsyv>
/A\ - 1 *
0 0 CH3 H OH A3 V-o
Vstup
-CH2CH2CH3
-O ''-Ό
-CH2CH2CH2CH3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH{CH3) 2 »· · ·
107
Tabulka 5B
Tabulka 5C
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3) 2 -CH2CH2CH(CH3) 2
4· ·«··
Tabulka 5Ε
Vstup
-ch2ch2ch3
R3
O '—O
-Ό 'O
-CH2CH2CH2CH3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
109
Tabulka 5F
-CH2UH2UÍ13 -CH2CH2CH2CH3
-CH2CH (CH3) 2 -CH2CH2CH (CH3) 2
Tabulka 6A
Vstup
R1
H CH3 CH2CH3
h2n·
CH3^sŽ ch3
• 9 9 99 9
110
Tabulka 6B
Tabulka 6C
H ♦ CH3 CH2CH3
Η,ίγ-
o nh2
Η,Ν.
fo ch3
CH, lil'·
111
• · · ·· · • · • · · · • · • · ·
Tabulka 6D
nhco2ch3
Vstup
R1
Vstup
R1
H CH3 CH2CH3
h2n, o'° ch3
112 • · ·
lín··
Tabulka 6G
• · · · · · • · • · • · · ·
Vstup
R1
H
CH,
CH2CH3
O o nh2 h2n^s/ ch3.
CH, //*
O o
Η
113
114 • ·» ·· * » ·· ·· · ♦ ·
99 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 999 ·
9 9 9 9 9 9
999 99 999 999 99 9
Tabulka 8A
Vstup r4
115
Tabulka8B
Vstup ·
·· r4
116
Tabulka 8C
V
Vstup • · · · · ·
R4
v
H
NHCO2CH3
NHCO2CH3
117
Tabulka 8D
• 99 • 9 9 · 9 t ·♦
9 9 9
9 9
9 9 99 9
nhco2ch3 • ·
118
Příklad 62
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory HIV proteázy. Při použití níže popsaných enzymatických zkoušek, sloučeniny charakterizované v příkladech zde popsaných inhibovaly HIV enzym. Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu a hodnoty jejich vypočtené IC50 (50% inhibiční koncentrace, to je koncentrace, při které inhibiční sloučenina zredukuje aktivitu enzymu o 50 %) jsou uvedeny v Tabulce 9. Enzymatická zkouška je popsána níže. Substrátem je 2-lle-Nle- Phe(p-NC>2)-Gln-ArgNH2. Pozitivní kontrolou je MVT-101 (Miller, M. aj., Science, 246, 1149 (1989)). Podmínky zkoušky jsou následující:
Zkušební ústojný roztok: 20 mmol fosforečnanu sodného, pH 6,4
20% glycerolu mmol kys. ethylendiamintetraoctové mmol DTT
0,1%CHAPS
Výše popsaný substrát se rozpustí v dimethylsulfoxidu, pak se zředí 10křát zkušebním ústojným roztokem. Konečná koncentrace substrátu při zkoušce je 80 M. HIV proteáza se zředí ve zkušebním ústojném roztoku na výslednou nanomolární koncentraci enzymu 12,3, založenou na molekulární hmotnosti 10,780.
Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu je 14 % a výsledná koncentrace glycerolu je 18 %. Testovaná sloučenina se rozpustí v DMSO a zředí v DMSO na desetinásobek zkušební koncentrace; přidá se 10 μΙ enzymového preparátu, materiály se promíchají a pak se směs při teplotě okolního prostředí inkubuje po dobu 15 minut. Enzymatická reakce se vyvolá přidáním 40 μΙ substrátu. Zvýšení fluerescence se sleduje ve čtyřech časových momentech (0, 4, 16 a 24 minut) při teplotě okolního prostředí. Každá zkouška se provádí duplicitně.
Předcházející příklady lze opakovat s podobným úspěchem náhradou genericky nebo specificky popsaných reaktantů a nebo reakčních podmínek tohoto vynálezu za ty, které se použily v předcházejících příkladech.
119 ·· · · · · · · · » 4 · ··· · • · · · · · · ··· ·· ·♦· ··· «4 ·
Příklad 63
Účinnost různých sloučenin byla stanovena výše popsanou enzymatickou zkouškou a buněčnou zkouškou CEM.
Zkouška ínhibice HIV na akutně infikovaných buňkách před- stavuje automatickou kolorimetrickou zkouškou založenou na tetrazoliu, podstatě prováděnou tak, jak o ní referovali Pauwles aj. J.Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Zkoušky byly provedeny na deskách s 96 prohlubněmi pro tkáňové kultury. Buňky CEM buněčné linie CD4+ byly kultivovány v médiu RPMI-1640 (Gibco) s 10% séra telecího plodu a následně i ošetřeny polybrenem (2pg/ml). Do každé prohlubně desky pro kultivaci tkáňových kultur bylo nalito 80 μΙ média obsahujícího 1 x 104 buněk. Do každé prohlubně bylo přidáno 100 μΙ zkušební sloučeniny rozpuštěné v tkáňovém kultivačním médiu (nebo médium bez zkušební sloučeniny, které pak sloužilo jako kontrola), aby se dosáhlo požadované výsledné koncentrace a buňky byly inkubovány při 37°C po dobu 1 hodiny. Zamrazená kultura HIV-1 byla zředěna v kultivačním médiu na koncentraci 5 x 104 TCID50 na ml (TCID50 = dávka viru, která nakazí 50 % buněk v tkáňové kultuře), a objem 20 μΙ virového vzorku (obsahujícího 1000 TCID50 viru) se přidal do prohlubní obsahujících zkoušenou sloučeninu a do prohlubní obsahujících pouze médium (infikované kontrolní buňky). Několik prohlubní bylo naplněno pouze kultivačním médiem bez viru (neinfikované kontrolní buňky). Podobným způsobem byla skutečná toxicita zkoušené sloučeniny stanovena přidáním média neobsahujícího virus do několika prohlubní obsahujících zkušební sloučeninu. Souhrnně lze obsah desek s tkáňovými kulturami znázornit následujícím experimentálním schématem:
buňky léčivo virus
1. +
2. + +
3. + - +
4. +
120
V experimentech 2 a 4 byly výsledné koncentrace zkoušených sloučenin 1, 10, 100 a 500 pg/ml. Jako pozitivní kontrola léčiva byl přidán buď azidothymidin (AZT) nebo dideoxyinosin (ddl). Zkoušená sloučenina byla rozpuštěna v DMSO a zředěna v tkáňovém kultivačním médiu tak, aby výsledná koncentrace DMSO v žádném případě nepřevýšila 1.5 %. DMSO byl v přiměřené koncentraci přidán do všech kontrolních prohlubní.
Po přidání viru byly buňky inkubovány při teplotě 37°C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5% CO2 po dobu 7 dnů. Sedmého dne po infekci byly buňky v každé prohlubni resuspendovány a ke zkoušce byl odebrán 100 ul vzorek každé buněčné suspenze. Ke každému vzorku 100 pl buněčné suspenze bylo přidáno 20 t/l roztoku 5mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromidu (MTT), a pak byly buňky inkubovány 4 hodiny při teplotě 27°C v atmosféře obsahující 5 % CO2. Během této inkubační doby je MTT metabolicky redukován živými buňkami, čímž se v buňkách vytváří barevný produkt formazanu. Ke každému vzorku bylo přidáno 100 μ110% dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI, způsobujícího lýzu'buněčných struktur a vzorky pak byly inkubovány přes noc. Pro každý vzorek byla stanovena absorbance 590 nm za použití odečítacího zařízení mikrodesek firmy Molecular Devices. Hodnoty této absorbance se porovnají pro každou skupinu, aby se vyhodnotila kontrolní vírová infekce, reakce neinfikovaných kontrolních buněk a také buněčná toxicita testované sloučeniny a její antivírální účinnost.
• · • · ····
121 « * · ·<
• · · • · · ·· · · • ·
9
TABULKA 9
Vstup Sloučenina lc50 ec50 (nanomolů) nanomolů)
O O CH3 H OH
20
CH,. S^A><
/λ\ “ 1
OQ CHj H OH
28
0 Q CH3 H OH
26
12
O*O CH3 H OH cco
isomer 1, příklad 52
52 • · · ·
122
TABULKA 9 (pokračování)
Vstup Sloučenina
IC50 . ec50 (nanomolú) (nanomolů)
80 isomer 2, příklad 52
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné antivirální látky a jsou zejména účinnými inhibitory retrovirů, jak je ukázáno výše. Z uvedeného plyne, že předmětné sloučeniny jsou účinnými inhibitory HIV proteázy. Předpokládá se, že předmětné sloučeniny budou rovněž inhibovat i jiné retroviry, například jiné lentiviry, zejména jiné kmeny HIV, například HIV-2, virus lidské leukémie T-buněk, respiratorní syncitiální virus, virus opičí imunodeficience, virus kočičí leukémie, virus kočičí imunodeficience, hepadnavirus, cytomegalovirus a picornavirus. Tedy předmětné sloučeniny jsou účinné při léčení a profylakci retrovirových infekcí a neboprevenci šíření retrovirých infekcí.
Předmětné sloučeniny jsou také účinné při prevenci růstu retrovirů v roztoku. Jak lidské tak zvířecí tkáňové kultury, například kultury T-lymfocytů, se užívají pro řadu dobře známých účelů, například výzkum a diagnostické postupy, včetně kalibrátorů a kontrol. Před růstem a skladováním buněčných kultur sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být přidány ke kultivačnímu médiu buněčné kultury v účinné koncentraci, aby se zabránilo neočekávané nebo nežádané replikaci retrovirů, který může být nepozorovatelně, nevědomě nebo vědomě přítomný v kultuře. Virus může být původně přítomný v
123
buněčné kultuře, například je známo, že HIV je přítomný v lidských T- lymfocytech dlouho před tím, než je detekovatelný v krvi, nebo při vystavení viru. Toto použití sloučenin podle tohoto vynálezu zabraňuje nevědomému nebo nepozorovatelnému vystavení výzkumníka nebo klinického pracovníka smrtícímu retroviru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jeden či více asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy existovat ve formě optických isomerů jakož i ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické isomery se mohou získat rozdělením racemických směsí konvenčními postupy, například tvorbou diastereomerních solí reakcí s opticky aktivní kyselinou či baží. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina vinná, diacetylvinná, dibenzoylvinná, ditoluoylvinná a kafrsulfonová, a také rozdělením směsi diastereomerů krystalizací s následujícím uvolněním opticky aktivních baží z těchto solí. Odlišný postup separace optických isomerů vyžaduje použití chirální chromatografické kolony optimálně vybrané, aby se maximalizovalo rozdělení enantiomerů. Ještě dalším dostupným postupem je syntéza kovalentních diastereomerních molekul reakcí s opticky čistou kyselinou v aktivované formě nebo s opticky čistým isokyanátem. Syntetizované diastereomery lze rozdělit konvenčními postupy, například chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace, a pak hydrolyzovat, aby se dostala enantiomerně čistá sloučenina. Opticky aktivní sloučeniny vzorce I se také získají použitím opticky aktivních výchozích materiálů. Tyto isomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze, esteru nebo soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, avšak nejsou omezeny na následující: acetát, alginát, adipát, citrát, aspartan, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dedocylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoleát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, vinan, thiokyanát, tosylát, mesylát, a undekanoát. Rovněž je možno kvarternizovat bazické skupiny obsahující dusík pomocí takových činidel, například nižší alkylhalogenidy, například methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, například dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem například decyl, lauryl, myristyl a stearylchlori• · · · · ·
124 dy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, například benzyl a fenylethylbromidy a další. Získají se takto produkty rozpustné ve vodě nebo oleji nebo dispergovatelné.
Příklady kyselin, které jsou použitelné k vytvoření farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin, zahrnují takové anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná a takové organické kyseliny, například kyselina šťavelová, maleová, jantarová a citrónová. Další příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například sodík, draslík, vápník nebo hořčík nebo s organickými bázemi.
Celková denní dávka podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,001 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, běžněji od 0,0l do 1 mg. Jednotkové dávkovači přípravky mohou obsahovat taková množství subnásobků denní dávky, která v úhrnu budou rovné množství odpovídajícímu denní dávce.
Množství aktivní přísady, kterou lze kombinovat s materiálem nosiče, aby se získala jednorázová dávková forma, bude kolísat v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání.
Dávkový režim pro léčení chorobného stavu pomocí sloučenin a nebo kompozic podle tohoto vynálezu se vybere v závislosti na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, diety, zdravotního stavu pacienta, závažnosti nemoci, způsobu aplikace, a farmakologických úvah, například aktivita, účinnost, farmakokinetický á toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, zda se použije aplikační soustava léku a zda se sloučenina podává jako součást kombinace léků. Tedy dávkový režim skutečně použitý se může široce měnit a tedy odchylovat od výhodného dávkového režimu ukázaného shora.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, inhalováním sprejového rozstřiku, rektálně, nebo lokálně v recepturách dávkovačích jednotek obsahujících konvenční netoxické farmaceuticky akceptovatelné nosiče, podpůrná léčiva a potřebná média. Lokální aplikace může rovněž spočívat v použití transdermální aplikace formou náplastí nebo pomocí iontoforetických zařízení. Termínem parenterálně, v jakém je zde použit, se rozumí podkožní injekce a intravenální, intramuskulární, intrasternální injekční nebo infuzní techniky.
Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být předepsány v souladu se známou praxí za použití vhodných disperzních ·· ···· • · · · · · · 4·· * · · · · · ·· ·· · nebo smáčivých činidel a suspenzních příměsí. Sterilním injektovatelným přípravkem může rovněž být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně akceptovatelném ředidle nebo rozpouštědle, jakým je například roztok 1,3butandiolu. Mezi akceptovatelnými médii a rozpouštědly, které lze použít, jsou voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Mimoto se konvenčně používají sterilní, stálé oleje, ať už jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel lze použít jakýkoliv nedráždivý stabilní olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho se v injektovaných přípravcích používají mastné kyseliny, například kyselina olejová.
Čípky pro rektální aplikaci léčiva lze připravit smíchání účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, jakým je kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou za normálních teplot tuhé, avšak při rektální teplotě kapalné, takže se čípek v konečníku rozpustí a uvolní účinnou substanci.
Pevné dávkové formy pro orální způsob aplikace mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. Ve takové pevné dávkové formě je možno aktivní sloučeninu doplnit přimíšením alespoň jednoho inertního nastavovadla, jakým je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkovači receptury mohou jako v běžné praxi zahrnovat další přídavné látky jiného typu než inertní nastavovadla, například lubrikační činidla, například stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou receptury dávek obsahovat i tlumivá činidla. Tablety a pilulky je navíc možno připravovat s povlakem.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky akceptovatelné emulze, roztoky, suspenze a sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla běžně v praxí používaná, například voda. Takové směsi mohou rovněž obsahovat adjuvantní přípravky, například smáčedla, emulgační a suspendační činidla, sladidla, příchutě a vonné látky.
I když sloučeniny dle vynálezu mohou být podávány jako samostatná farmaceuticky aktivní látky, mohou se také použít v kombinaci s jedním nebo více imunomodulátory, protivirovými látkami nebo jinými látkami s proti infekčním účinkem. Například lze sloučeniny dle vynálezu podávat v kombinaci s AZT, DDI, DDC nebo s inhibitory glukosidázy, jakým je N- butyl-1-deoxynojirimycin nebo jeho proteinové analogy pro profylaxi nebo léčení AIDS. Když se aplikují v kombinaci, terapeutická činidla se mohou formulovat jako samostatné přípravky, které se podávají ve stejné době nebo v různých časech, nebo se terapeutická činidla mohou podávat v podobě jednoho přípravku.
φφ φφφφ • Φ φ * φφ φφ φ φ φ ί 9Α φ · · · · · · · 1Z>V φφφφ · φ φ φφφ · φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφ φφφ φφ φ
Předcházející text má pouze ilustrativní charakter a není nikterak zámyšlen jako omezení vynálezu na popsané sloučeniny. Modifikace a úpravy, které jsou pro odborníka v daném oboru nasnadě, spadají svou povahou a rozsahem rovněž do předmětu tohoto vynálezu, který je definován v připojených nárocích.
Z předcházejícího popisu může odborník v oboru snadno postihnout podstatnou charakteristiku tohoto vynálezu a aniž by se odchýlil od jeho ducha a rozsahu, provést různé obměny a úpravy vynálezu, aby jej přizpůsobil pro různé aplikace a podmínky využití.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY • · Φ ··· · • · · · ··· ··· ·· ·
    1. Sloučenina představovaná vzorcem:
    R nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n a t každé nezávisle představuje 0, 1 nebo 2,
    R1 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyalkyl s 1 až 3 alkoxylovými uhlíkovými atomy a 1 až 3 uhlíkovými atomy, kyanoaIkyi s 1 až 3 uhlíkovými atomy, -CH2CONH2, -CH2CH2-CONH2, -CH2S(O)2NH2, CH2SCH3, -CH2S(O)CH3 nebo -CH2S(O)2CH3 skupiny,
    R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy a 3 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloaikyl s 5 až 8 členy kruhu nebo cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu,
    R4 představuje benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heteroarylu nebo benzo spojený s 5 až 6 členy kruhu heterocyklu, nebo R4 představuje skupinu vzorce kde každé A a B nezávisle představuje O, S, SO nebo SO2, R® představuje deuterium, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fluor nebo chlor, R^ představuje vodík, deuterium, methyl, fluor nebo chlor; nebo skupinu vzorce ·· ····
    128 kde Z představuje O, S nebo NH; a R^ představuje skupinu vzorce nebo kde Y představuje O, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR21, r20 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heteroaralkyl s 5 až 6 členy kruhu a s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, N-monosubstituované či N,N- disubstituované aminoalkyly s 2 až 5 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aralkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylalkyl s 1 až 5 alkylovými uhlíkovými atomy; kyanoalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, r21 představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -NR20r21 představující heterocyklickou skupinu s 5 až 6 členy kruhu a r22 představuje alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo R20R2lN-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a r5 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 5 uhlíkovými atomy nebo aryl substituovaný alkylem s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde n představuje 1, t představuje 1 nebo 2, ·· 4444
    4 4 · 4 4 4 4 • 44 44 444 ··· ·· 4
    R1 představuje vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkenyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkynyl s 2 až 3 uhlíkovými atomy nebo kyanomethyl,
    R2 představuje alkyl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, arylmethyl, alkylthioalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, arylthiomethyl nebo cykloalkylmethyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy kruhu,
    R2 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylmethyl s 3 až 6 členy kruhu, cyklohexyl nebo cykloheptyl,
    R4 představuje 2-aminobenzothiazol-5-yl, 2- aminobenzothiazol- 6-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzooxazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl nebo 1,4-benzodioxan-6-yl nebo skupinu vzorce kde každé A a B představuje O; R® představuje deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo fluor nebo skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH; a R9 představuje skupinu vzorce γ
    X„.r20 o o
    V . R20 H ^R21 c> o
    W// nebo kde Y představuje O, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR21,
    R29 představuje vodík, alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylalkyl s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy, heterocykloalkyl s 5 až 6 členy kruhu s 1 až 3 alkylovými uhlíkovými atomy nebo N-monosubstituované či Ν,Ν-disubstituované aminoalkyly s 2 až 3 uhlíkovými atomy, jejichž substituenty jsou alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy a • · · · · ·
    130 ·· · · • · · • * · · · · • · · • ··· ·· · r21 představuje vodík nebo methyl; nebo skupinu -NR20r21 představující pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, morfolinyl nebo thiamorfolinyl, a r22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a r5 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy alkenyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy, alkynyl s 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo aryl substituovaný alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje vodík, methyl, ethyl nebo kyanomethyl, r2 představuje isobutyl, n-butyl, CH3SCH2CH2-, benzyl, fenylthiomethyl, 2naftylthiomethyl, 4-methoxyfenyl methyl, 4-hydroxyfenylmethyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl, r3 představuje propyl, isoamyl, isobutyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl; a r4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, benzooxazol-5-yl, 2,3dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5yl, 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-yl, nebo 1,4-benzodioxan-6-yl nebo skupinu vzorce kde Z představuje O, S nebo NH; a R9 představuje skupinu vzorce γ
    A·'
    H \\//0 »An:
    H
    C> θ \\// ' R2 K nebo • 9 9 9 9 999999
    99 9 9 99 99 9 9 9 }31 · ·· · · · · · ····*······ • · · · · 9 9
    999 99 999 999 99 9 kde Υ představuje Ο, S nebo NH; X představuje vazbu, O nebo NR21,
    R23 představuje vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, 2-(1pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1-piperidinyl)ethyl, 2-(1-piperazinyl)-ethyl, 2-(4-methylpiperazin-1yl)ethyl, 2-(1-morfolinyl)ethyl, 2-(1-thiamorfolinyl)ethyl nebo 2-(N,N-dimethylamino) ethyl,
    R21 představuje vodík; a r22 představuje methyl; a
    R3 představuje alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo fenyl substituovaný alkylem s 2 až 4 uhlíkovými atomy.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proteinový lék či ester, kde
    R1 představuje methyl nebo ethyl, r2 představuje benzyl, 4-fluorfenylmethyl nebo cyklohexylmethyl, r4 představuje benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran~5-yl, benzofuran-5-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, 2-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimethyl-1,3benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-difluor-1,3-benzodiioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2-(methoxykarbonylamino)benzothiazol-6-yl nebo 2-(methoxykarbonylamino) benzothiazol- 5-yl a
    R3 představuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo 2- fenylethyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-[2R-hydroxy-3-[ (2-methylpropyl)[(1,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl] amino]-1 S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid,
    N-[2R-hýdroxy-3-[ (2-methylpropyl)[(1,4-benzodioxan-6yl)sulfonyl]amino]-1S-(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylsulfonyl)-propanamid,
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(benzothiazol-6-yl)sulfonyl]amino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3-(methylsulfonyl)-propanamid, ·· ····
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(benzothiazol-5-yl)sulfonyl]aminoj-1S(fenylmethyl)propylj-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid nebo
    N-[2R-hydroxy-3-[(2-methylpropyl)[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)sulfonyljamino]-1S(fenylmethyl)propyl]-2S-methyl-3- (methylsulfonyl)-propanamid.
  6. 6. Kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Způsob inhibice retrovirové proteázy vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  8. 8. Způsob léčení retrovirové infekce vyznačující se tím, že se podává účinné množství směsi podle nároku 6.
  9. 9. Způsob prevence replikace retroviru vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  10. 10. Způsob prevence replikace retroviru in vitro vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  11. 11. Způsob léčení AIDS vyznačující se tím, že se podává účinné množství směsi podle nároku 6.
CZ0282297A 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy CZ297933B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282297A3 true CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
CZ297933B6 CZ297933B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0282297A CZ297933B6 (cs) 1995-03-10 1996-03-07 Deriváty hydroxyethylaminosulfonamidu jako inhibitory retrovirové proteázy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (cs)
EP (2) EP1052250B1 (cs)
JP (2) JPH11503414A (cs)
KR (1) KR100460892B1 (cs)
CN (1) CN1244575C (cs)
AT (2) ATE271034T1 (cs)
AU (1) AU711098B2 (cs)
BR (1) BR9607450A (cs)
CA (1) CA2215066C (cs)
CZ (1) CZ297933B6 (cs)
DE (2) DE69612739T2 (cs)
DK (2) DK1052250T3 (cs)
EA (1) EA000533B1 (cs)
EE (1) EE04340B1 (cs)
ES (2) ES2157437T3 (cs)
GR (1) GR3036254T3 (cs)
HU (1) HU225410B1 (cs)
MX (1) MX9706947A (cs)
NO (1) NO310353B1 (cs)
NZ (1) NZ306026A (cs)
PL (1) PL186059B1 (cs)
PT (2) PT813519E (cs)
SI (1) SI0813519T1 (cs)
SK (1) SK282893B6 (cs)
UA (1) UA56129C2 (cs)
WO (1) WO1996028418A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300031B6 (cs) * 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) * 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2872424C (en) 1998-06-23 2017-03-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bisfuran derivatives useful in preventing the emergence of multidrug resistant hiv strains and treatment of hiv
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
EP2314562A3 (en) * 1999-12-23 2012-03-21 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
HRP20030735B1 (en) 2001-02-14 2012-02-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4417010B2 (ja) 2001-04-09 2010-02-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広範囲２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AR035970A1 (es) * 2001-05-11 2004-07-28 Tibotec Pharm Ltd 2-amino-benzoxazol sulfonamidas inhibidoras de amplio espectro de la hiv proteasa, composicion farmaceutica, metodo "in vitro" para inhibir la replicacion retroviral, y utilizacion de estos compuestos en la manufactura de medicamentos
EP1463502B1 (en) 2001-12-21 2011-07-13 Tibotec Pharmaceuticals Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7462636B2 (en) * 2002-05-17 2008-12-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EA010486B1 (ru) 2002-08-14 2008-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Замещенные оксиндолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра действия
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
CN1898248B (zh) 2003-12-23 2011-08-17 泰博特克药品有限公司 制备(3r,3as,6ar)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1s,2r)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
WO2008022345A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450
BRPI0819883A2 (pt) * 2007-11-28 2017-05-23 Sequoia Pharmaceuticals Inc composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6
US8952056B2 (en) * 2008-02-21 2015-02-10 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting drug degradation
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
KR101911324B1 (ko) 2010-12-22 2018-10-25 가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼 신규한 치환 이소퀴놀린 유도체

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
JPH06503092A (ja) * 1990-11-19 1994-04-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
EP0656888B1 (en) * 1992-08-25 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU7669794A (en) * 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300031B6 (cs) * 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
PL322169A1 (en) 1998-01-19
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
HU225410B1 (en) 2006-11-28
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
UA56129C2 (uk) 2003-05-15
NO974146L (no) 1997-11-07
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
MX9706947A (es) 1997-11-29
NO310353B1 (no) 2001-06-25
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
AU6695196A (en) 1996-10-02
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
US5705500A (en) 1998-01-06
SK122397A3 (en) 1998-02-04
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
CA2215066C (en) 2006-06-06
PT813519E (pt) 2001-10-31
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
NZ306026A (en) 1999-01-28
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
CN1244575C (zh) 2006-03-08
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
EE04340B1 (et) 2004-08-16
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
AU711098B2 (en) 1999-10-07
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
BR9607450A (pt) 1998-06-30
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
PT1052250E (pt) 2004-11-30
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
EE9700199A (et) 1998-02-16
CN1183767A (zh) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1052250B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0813542B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6214861B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CZ282597A3 (cs) Bis-aminokyselina- hydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090307