CZ300031B6 - Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem - Google Patents
Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300031B6 CZ300031B6 CZ20021419A CZ20021419A CZ300031B6 CZ 300031 B6 CZ300031 B6 CZ 300031B6 CZ 20021419 A CZ20021419 A CZ 20021419A CZ 20021419 A CZ20021419 A CZ 20021419A CZ 300031 B6 CZ300031 B6 CZ 300031B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbamate
- compounds
- compound
- hiv
- retrovirus
- Prior art date
Links
- -1 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 20
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102220162518 rs755579963 Human genes 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 8
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 8
- 102220072394 rs200671745 Human genes 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 102220288746 rs140563222 Human genes 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 5
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 102200089571 rs104893827 Human genes 0.000 description 5
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 5
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 4
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 102200027218 c.217G>A Human genes 0.000 description 3
- 102220351589 c.28C>A Human genes 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-(sulfamoylamino)ethane Chemical compound NS(=O)(=O)NCCO JKTOKCJLZBURKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930184489 Iodoether Natural products 0.000 description 2
- 102220470514 Proteasome subunit beta type-3_V82A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N iodo hypoiodite Chemical compound IOI VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 102220274636 rs144712084 Human genes 0.000 description 2
- 102220080214 rs149830675 Human genes 0.000 description 2
- 102220278104 rs1554096640 Human genes 0.000 description 2
- 102220279304 rs1555054094 Human genes 0.000 description 2
- 102220057902 rs730881670 Human genes 0.000 description 2
- 102220097967 rs876660873 Human genes 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- IXZYCIFRVZKVRJ-RKKDRKJOSA-N (2s)-n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-[[2-[(3-fluorophenyl)methylamino]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNCC=1C=C(F)C=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IXZYCIFRVZKVRJ-RKKDRKJOSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N (4s)-6-chloro-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)=C\C1CC1 UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N 0.000 description 1
- VPOJOSXTTMJEJZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)OC2=C1 VPOJOSXTTMJEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CCC2C(O)COC21 RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-furan-3-carbothioic acid [4-chloro-3-(3-methyl-but-2-enyloxy)-phenyl]-amide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=S)C2=C(OC=C2)C)=C1 YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZVGDGTWNQAPW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)-3-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethyl]imidazol-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=NN(C)C=C1CCN1C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C(C2=CN(C)N=C2)N=C1 RRZVGDGTWNQAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 5-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=C(Cl)C1=C32 ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 102220497076 5-hydroxytryptamine receptor 3B_T34V_mutation Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 102220354038 c.88C>A Human genes 0.000 description 1
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 VDALIBWXVQVFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L dioctyltin(2+);dichloride Chemical compound CCCCCCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCCCCCC SBOSGIJGEHWBKV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N diphenylcyclopropenone Chemical compound O=C1C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HCIBTBXNLVOFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102200027613 rs104894586 Human genes 0.000 description 1
- 102220219331 rs1060501710 Human genes 0.000 description 1
- 102200156953 rs121964883 Human genes 0.000 description 1
- 102220285599 rs1412024666 Human genes 0.000 description 1
- 102220067568 rs202141764 Human genes 0.000 description 1
- 102220018603 rs397517057 Human genes 0.000 description 1
- 102220053718 rs573489857 Human genes 0.000 description 1
- 102200116936 rs72549407 Human genes 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(O)=C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)C1)CC1=CC=CC=C1 NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229950011282 tivirapine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát vzorce I a jeho N-oxid, sul, ester, stereoizomerní forma nebo racemická smes. Použití tohoto karbamátu pro výrobu léciva pro lécení nebo potlacování infekce nebo choroby spojené s infekcí retrovirem u savce, inhibici proteázy retroviru u savce infikovaného tímto retrovirem nebo inhibici replikace retroviru, kde retrovirem je zejména virus humánní imunodeficience (HIV), vcetne multirezistentních kmenu. Farmaceutický prípravek obsahující tento karbamát.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin bistetrahydrofuran-benzodioxolyl-sulfonamidu, směsí, které je obsahují, a postupů pro jejich přípravu. Vynalezše také týká užití těchto sloučenin jako farmaceuticky aktivních sloučenin pro terapii a profylaxi reťřovirových infekcí, zejména infekcí HIV, a obzvláště muItirezistentních infekcí HIV u savců.
ÍO
Dosavadní stav techniky
Resistence HIV vůči inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Polovina pacientů léčených anti-HIV kombinační léčbou nereaguje plně na léčbu hlavně kvůli resistenci viru vůči jednomu nebo několika z užitých léků. Mimoto se ukázalo, že resistentní virus se přenáší do nově infikovaných jedinců, což vede k omezenějšímu výběru terapie pro takové dosud neléčené pacienty. Proto existuje v technice požadavek na nové sloučeniny pro terapii retrovirů, zejména pro terapii AIDS. Tento požadavek v technice je zvláště naléhavý v oblasti nových sloučenin aktivních nejen vůči virům divokého typu, ale také stoupající měrou·vůči běžným resistentním virům. Inhí20 bitory proteázy jsou kromě toho obvykle podávány pacientům onemocnělým AIDS v kombinaci s dalšími sloučeninami proti HíV, jako např. NRTI a/nebo NNRTÍ. To způsobuje vysoké zatížení pacienta léky. Jedna cesta snížení tohoto lékového zatížení je· hledání sloučenin proti HIV, jako jsou inhibitory proteázy s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a meta holickým profilem, takže může být denní dávka minimalizována. Další důležitá charakte25 ristika dobrého inhibitoru proteázy, a sloučenin proti HIV obecně, je to, že vazba plazmového proteinu inhibitoru proteázy má minimální nebo dokonce žádný vliv na jeho účinnost.
Inhibitory HIV proteázy uvádí několik publikovaných patentových přihlášek. Např. WO 95/06030 uvádí inhibitory HIV proteázy na bázi hydroxyethylaminosulfonamidu. Rovněž Ghost a spol. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8, 1998, 687-690) uvádějí hydroxyethylaminosulfonamidyjako inhibitory HIV proteázy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou překvapivě účinnými inhibitory HIV proteázy ve smyslu jejich aktivity pro široké rozmezí HIV mutantů a ve smyslu jejich biologické dostupnosti.
Další předměty a výhody vynálezu budou zčásti uvedeny v následujícím popise, a zčásti budou zřejmé z tohoto popisu nebo mohou být osvojeny praktickým používáním vynálezu. Cíle a výhody tohoto vynálezu budou uskutečněny a dosaženy pomocí prvků a jejich kombinací zvláště vyznačených v patentových nárocích.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je hexahydrofuro[2,3-ó]furan-3~yl-iV-{3-[(l,3-benzodioxol-5~ylsulfonyI) (isobutyl)aminol-1-benzyl-2-hydroxypropy 1} karbamát vzorce I
O (I)
CZ 500031 B6 a jeho V-oxid, sůl. ester, stereoizomemi forma nebo raeemická směs.
Výhodná provedení tohoto karbamátu zahrnují zejména karbamát vzorce I v enantiomemě čisté formě;
- karbamát. kterým je sloučenina vzorce
nebo její /V-oxid. sůl nebo ester; a výše definovaný karbamát ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
io Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický přípravek, který obsahuje účinné množství aspoň jednoho výše uvedeného karbamátu a farmaceuticky přijatelný excipient.
Konečné je předmětem vynálezu také některý z výše uvedených karbamátů pro použití jako léčivo a jeho použití pro výrobu léčiva pro léčení nebo potlačování infekce nebo choroby spojené s infekcí retrovirem u savce, inhibici proteázy retroviru u savce infikovaného tímto retrovirem, inhibici replikace retroviru. Retrovirem je zejména virus humánní imunodeficience (HIV), včetně multirezistentních kmenů.
Předmětem vynálezu jsou také uvedené sloučeniny, jejichž dusíkový atom je kvartemizován.
Bazický dusík se může kvartem izovat pomocí jakéhokoli činidla běžně známého odborníkovi v technice zahrnující například nižší alkylhalogenidy, dialkyísulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem a arylalkvlhalogenidy. Touto kvarternizací se mohou získat produkty rozpustné ve vodě nebo v olejích nebo přímo použitelné k podání.
V širším kontextu se obecně karbamáty podle vynálezu mohou také vyskytovat ve formě proléčiv a metabolitů.
Výraz proléčivo, jak je užíván v tomto textu, znamená takové farmakologicky přijatelné deriváty, jakojsou estery, amidy a fosfáty, z nichž b i otrans formací vzniklý produkt je aktivní léčivo, jak je definováno ve sloučeninách vzorce l. Odkaz Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis so of Therapeutics, 8. vydání, McGraw-Hiíl, int. Ed. 1992, „Biotransťormation of Drugs“, str. 13-15) popisující proléčivo je zde tímto obecné zahrnut. Typické příklady proléčiv jsou popsány např. ve WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, všechny jsou zahrnuty v tomto dokumentu jako reference.
Proíéčiva charakterizuje výborná rozpustnost ve vodě, zvýšená biologická dostupnost a jejich snadné rnetabol izován í na aktivní inhibitory in vivo.
farmaceuticky použitelné soli sloučenin vzorce l jsou takové, jejichž protiion je farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Soli mající farmaceuticky neakceptovatelný protiion mohou však být také použity, např. při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce í. Všechny soli, ať farmaceuticky přijatelné nebo nikoli, jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy adičních solí, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvořit, lze snadno připravit za použití vhodných kyselin,
CZ 50003ί Bó například anorganických kyselin, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo broinovodíková, dále kyselin, jako například kyselina sírová, dusičná, fosforečná apod. nebo organických kyselin, jako např. kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pvrohroznová, oxalová, rnalonová, jantarová..maleinová, fumarová. jablečná, vinná, citrónová.
inethansuífonová, ethansuífonová, benzensulťonová, p-toluensulfónová, cyklámová, salicytová, p-arninosalicylová, pamoová apod.
Zmíněné soli lze obrácené převést na formu volné báze reakcí s vhodnou bází.
in Výraz soli rovněž zahrnuje hydráty a formy s adovaným rozpouštědlem, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvořit. Příkladem takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobně.
Formy .V-oxidú předkládaných sloučenin zahrnují sloučeniny vzorce 1, v nichž jeden nebo několik dusíkových atomů je oxidováno na tzv, /V-oxid.
Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedeném vzorci, jsou také předmětem předkládaného vynálezu.
Termín stereochemicky izomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak byl užit výše, definuje všechny možné sloučeniny tvořené stejnými atomy vázanými stejnou sekvencí vazeb, ale mající rozdílné a nezaměnitelné třírozměrné struktury, jež předkládané sloučeniny mohou nabývat. Pokud není jinak zmíněno nebo naznačeno, chemické označení sloučeniny zahrnuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které zmíněná sloučenina může mít. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekulární struktury dané sloučeniny. Všechny stereochemicky izomerní formy sloučeniny předkládaného vynálezu, v čisté formě nebo ve vzájemné směsi, jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Čisté stereoizomerní formy sloučenin a meziproduktů zde zmíněných jsou definovány jako izomery podstatně neobsahující jiné enantiomemí nebo diastereomemí formy stejné základní molekulární struktury dané sloučeniny nebo meziproduktu. Zvláště výraz „stereoizomericky čistý“ se týká sloučenin nebo meziproduktů majících stereoizomerní přebytek nejméně 80 % (tj. minimálně 90 % jednoho izomeru a maximálně 10 % druhého možného izomeru) až do stereoizo35 merního přebytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a 0 % druhého), zvláštněji sloučeniny nebo meziprodukty mající steroizomemí přebytek od 90 do 100%, ještě zvláštněji mající stereoizornemí přebytek od 94 do 100 % a nejzvláštněji mající stereoizomerní přebytek od 97 do 100 %. Výrazy „enantiomemé čistý“ a „diastereomemě čistý“ by měly být chápány podobně, ale vztahují se potom k enantíomemímu přebytku, respektive k diastereomernímu přebytku příslušné směsi.
Čisté stereoizomerní formy sloučenin a meziproduktů podle tohoto vynálezu se mohou získat aplikací postupů známých v technice. Například enantiomery lze separovat jeden od druhého selektivní krystalizaeí jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Enantiomery lze alternativně separovat chromatografie kým i technikami pomocí ch i rálních stacionárních fází.
Zmíněné stereochemicky čisté izomerní formy lze připravit zodpovídajících stereochemicky čistých izomemích forem výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Je-li požadován určitý stereoizomer, přednostně se daná sloučenina syntetizuje stereospecífickými způsoby preparace. Pro tyto způsoby je výhodné vycházet zenantiomerně čistých výchozích materiálů.
Odborníkovi v technice je jasné, že sloučeniny vzorce I obsahují 5 center ehirality a tudíž existují jako stereoizomerní formy. Těchto 5 center ehirality je na níže uvedeném obrázku označeno čísly s hvězdičkou (Ί /2, *3, '4 a *5).
i
CZ 300031 86
(O
Absolutní konfiguraci každého asymetrického centra lze označit stereochemickými deskriptory R a 5, a tato R a 5 notace se řídí pravidly popsanými v Pure Appl. Chem. 1976. 45. 11-30. Preferovaná konfigurace bis-tetrahydroťuranového kruhu je ta, kde uhlíkový atom 1 má ^-konfiguraci, uhlíkový atom 2 ó-konfiguraci a uhlíkový atom ’3 5-konfiguraci. Uhlíkový atom T je přednostně v ^-konfiguraci a uhlíkový atom '5 v R-konfiguraci.
Sloučenina základní struktury I existuje ve 32 enantiomerních formách uvedených v tabulce A. Chirální uhlíkové atomy jsou označeny tak. jak je výše uvedeno na obrázku.
Tabulka A
| Slouč. | Al | *2 | *3 | *4 | *5 | Slouč. | >i | *2 | *3 | *4 | *5 |
| A | R | R | R | R | R | q | R | R | 3' | S | S |
| 8 | R ' | R | R | S | r | R | 3 | R | s | s | |
| C | R | R | R | a | R | s | S | R | R | s | rs O |
| D | R | R | S | R | R | t | R | S | S | R | s |
| 2 | R | S | R | R | R | u | S | R | S | R | s |
| P | S | R | R | R | R | v | R | S | s | S | R |
| σ | R | R | R | S | S | w | S | R | s | S | R |
| H | R | R | S | R | S | X | s | S | s | R | R |
| I | R | S | R | R | s | y | s | s | R | S | R |
| j | S | R | R | R | s | z | 3 | s | R | R | 3 |
| K | R | R | S | S | R. | aa | 3 | 3 | S | S | R |
| L | R | S | R | 3 | R | bb | s | s | S | R | S |
| M | 3 | R | R | s | R | cc | s | 3 | R | S | S |
| 1 N | R. | 3 | s. | R | R | dd | s | R | 3 | S | s |
| í 0 | S | R | s | R | R | ee | R | S | S | s | s |
| P | S | S | R | R | R | ff | s | 3 | Š | s | s |
Sloučeniny i a w jsou preferované enantíornemě čisté formy, zvláště sloučenina l.
Sloučenina 1, také odkazovánajako sloučenina 14
-4 CZ 500031 Bó
Kdekoli dále je užit výraz „sloučeniny vzorce Γ'. nebo „předkládané sloučeniny nebo podobný fy raz, je míněna sloučenina, jak je zobrazeno výše, její Λ-oxidy, soli. estery, stereo izo měrní formy, racemické směsi, právě tak jako jejich kvarternizované dusíkaté deriváty.
? Předkládané sloučeniny mohou být užity u zvířat, přednostně u savců, a zvláště u lidí jako farmaceutika samy o sobě. ve směsích sjinými sloučeninami nebo ve formě farmaceutických přípravků.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které jako aktivní složky in obsahují účinnou dávku nejméně jedné ze sloučenin vzorce í a/nebo její fyziologicky přijatelné soli spolu s farmaceuticky neškodnými podpůrnými a pomocnými látkami. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně 0,1 až 90 % (hmotn.) sloučeniny vzorce 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli. Farmaceutické přípravky lze připravit způsobem, který je sám o sobě znám odborníkovi v technice. Pro tento účel nejméně jedna ze sloučenin vzorce l a/nebo její fyzio15 logicky přijatelné soli, spolu sjednou nebo více pevnými nebo kapalnými farmaceutickými podpůrnými a/nebo pomocnými látkami a. je-li to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceuticky aktivními sloučeninami, se připraví ve vhodné aplikační nebo dávkové formě, jež pak lze použít jako farmaceutikum v humánní nebo veterinární medicíně.
Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli, se mohou aplikovat perorálně, parenterálně, např. jntravenosně, rektálně, inhalací, nebo místně, přičemž preferovaná aplikace záleží na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu nemoci, která má být léčena. Upřednostňuje se perorální podání.
Odborník v technice je na základě svých expertních znalostí obeznámen s pomocnými látkami vhodnými pro přípravu požadovaného farmaceutika. Vedle rozpouštědel, gelujíeích činidel, čípkových směsí, pomocných látek pro tablety a dalších aktivních látek se také používají nosiče, antioxidanty, látky disperguj ící, emulgační, odpěňující, látky upravující chuť a vůni, látky ochranné, solubitizující, činidla pro dosažení depotního efektu, látky tlumivé nebo barviva.
Sloučeniny předkládaného vynálezu, s ohledem na jejich antiretrovirální vlastnosti, zvláště na aktivitu proti HIV-l, jsou užitečné pro léčbu jedinců infikovaných virem humánní imunodeficience (HIV) pro profylaxi těchto jedinců. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být obecně užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředko35 vávána nebo závisí na enzymu proteázy. Sloučenin předkládaného vynálezu lze použít při prevenci nebo léčení stavů spojených s HIV a dalšími patogenními retroviry, které zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (AR.C), progresivní lymfadenopatii (PGL), stejně jako chronické nemoci CNS způsobené retroviry, jako např. HIV demenci a roztroušenou sklerózu.
ao Sloučeniny předkládaného vynalezu nebo jakoukoli jejich podskupinu lze tudíž použít jako léků proti výše zmíněným příznakům. Uvedené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systematické podávání účinného množství subjektům infikovaným viry HIV na potírání stavů způsobených HIV a dalšími patogenními retroviry, zvláště HIV-L Sloučeniny předkládaného vynálezu lze proto použít při výrobě léku pro léčbu stavů spojených s HIV a dalšími patogenními retroviry, zvláště léčiv působících inhibici retrovirové proteázy.
Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci anti-retro virové sloučeniny se sloučeninou předkládané’ ho vynálezu. Předmětem předkládaného vynálezu je tudíž také produkt obsahující (a) sloučeninu předkládaného vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný přípravek pro so simultánní, separátní nebo sekvenční užití při léčbě retro virových infekcí, zvláště při léčbě infekcí multirezistentními retroviry (tj. viry resistentními vůči většímu počtu léků). Pro boj či léčbu HIV infekcí, nebo infekce a nemoci spojené se syndromem selhání imunity (AIDS) nebo s komplexem souvisejícím sAIDS (ARC), mohou být tudíž sloučeniny podle tohoto vynálezu společně podávány v kombinaci s např. vazebnými inhibitory, jako dextran-sulfát. suramine, polyanionty, rozpustný CD4; fúzními inhibitory, jako jsou například T20, T1249, SHC-C; ko•»0031 B6 receptor vazebných inhibitorů, jako např. AMD 3100 (bicyclatny), TAK 779: inhibitory reverzní •ranskriptázv (RT), jako např. foseamet a proléčiva; nukleosidy inhibitorů reverzní transkriptazy
U<Tl), jako např. AZT. 3TC. DDC, DDL D4T. Abacavir. FTC, DAPD, DOTC; nukleotidy RT1, jako např. PMEA. PMPA; NNRTL jako např. nevtrapín. detavidin. etavirenz, 8 a 9-0 TIBO (tivirapin), lovirid. TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC781, capravirin, DPC961, DPC963, DPC082. DPC083, ealanolid A, SJ—3366, TSAO, 4-deaminovaný TSAO; H—inhibitory RNA. jako např. SPI 093 V. PD 126338; ΤΛΤ inhibitory, jako např. RO-5-3335, K12, K37; inhibitory hitegrázy. jako např, L 708906, L 731988; inhibitory proteázy, jako např. amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, tipranavir, in AG1776, DMP 450. L 756425, PD178390: inhibitory gly kosy I, jako např. castanospermin, deoxynojirimycin.
Kombinace může skýtat synergický efekt, pomocí něhož lze virové infekci a s ní spojeným symptomům předcházet, podstatné je redukovat, nebo zcela eliminovat. Sloučeniny předkláis daného vynálezu se mohou také aplikovat v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému α-interťeronu, IL—2, tnethionin enkefalin, ct-interferon a naltrexon) nebo s antibiotiky (např, pentamidin isothiorát), ke zlepšení, boji nebo eliminaci HIV infekce a jejích symptomů.
,:o Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jejich soli jsou pro perorální aplikační formu smíšeny s vhodnými aditivy, jako podpůrnými látkami, stabilizátory nebo inertními rozpouštědly, a převedeny pomocí obvyklých postupů na vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, potahované tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza nebo škrob, zvláště obilný škrob. V tomto případě může být příprava prováděna jak za sucha, tak za vlhka. Vhodné olejovité excipienty nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo ry bí tuk. Vhodnými rozpouštědly pro vodné nebo alkoholické roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Pro aplikační formy jsou jako další pomocné prostředky užity polyethylenglykoly a polypropylenglykoly,
Pro subkutánní nebo intravenosní aplikaci jsou aktivní sloučeniny, je-li to požadováno, převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze pomocí látek k tomu obvykle užívaných, jako jsou solubilizátory, emulzifikátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou lyofilizovat a získané lyofílizáty použít např. pro výrobu injekčních nebo infůzníeh přípravků. Vhodnými rozpouštědly jsou např. voda, fyziologické solné roztoky nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glyeerol, spolu také s roztoky cukrů, jako jsou glukóza nebo mannitol, nebo alternativní směsí různých zmíněných rozpouštědel. T
Vhodnými farmaceutickými přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou např, •io roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce í nebo jejich fyziologicky přijatelných solí ve farmaceuticky vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo voda, nebo směs těchto rozpouštědel. Je-li třeba, přípravek může také dále obsahovat další farmaceutické přídavné látky, jako jsou detergenty, emulzifikátory a stabilizátory, stejně jako hnací látku. Takový přípravek obvykle obsahuje aktivní sloučeninu v koncentraci od asi 0.1 do 50%, zvláště od asi 0.3 do 3% hmotnostních.
Pro zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce l ve farmaceutických přípravcích mohou být s výhodou použity ct-, (3- nebo γ-cyklodextrin nebo jejich deriváty. Rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce l ve farmaceutických přípravcích mohou zlepšit také alkoholy jako spolu rozpouštědla. Při přípravě vodných přípravků je ke zvýšení stability ve vodě zřejmě vhodnější přídavek solí zmíněných sloučenin.
Příslušnými cyklodextriny jsou α-, β- nebo γ-cyklodextrin (CD) nebo ethery ajejich směsné ethery, v nichž jedna nebo více hydroxylových skupin anhydroglukózových jednotek cyklo55 dextrinu jsou substituované Ci_6-al kýlem, konkrétně methylem, ethylem nebo isopropylem, např.
λ
CZ ”30031 B6 namátkou methylovaný β—CD; hydroxy-C ^-alkylem, konkrétné hydroxy ethy lem, hydroxypropylem nebo hydroxvbutylein; karboxy-CM-alkylem, konkrétně karboxymethylem nebo karboxyethylem; Ci^-aíky Ikarbony lem, konkrétné aeetyíem; C^-alkyloxykarbonyl-Ci^-alkylem nebo karboxy-C^ó-afkyloxy-Ci_6-alkylern, konkrétné karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; C,„6-alkylkarbonyloxy-Ci_6-alkylem, konkrétně 2-acetyl oxy pro pylem.
Zvláště pozoruhodnými jako látky komplexu)ící a/nebo solubílizující jsou β-CD. namátkou methy lovaný β-CD, 2.6-di methy Ι-β-CD, 2--hydroxyethyl-{3--CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxy pro pyl-y^CD a (2-karboxymethoxy)propyl-P-CD, a zvláště 2-hydroxypropyl-p-C’D (2-HP-P-CD).
io
Termín směsný ether zahrnuje eyklodextrinové deriváty, jejichž alespoň dvě cyklodextrinové hydroxylové skupiny jsou etherifikovány rozdílnými skupinami, jako např. hydroxypropylem a hydroxyethylem.
Zajímavý způsob formování předkládaných sloučenin v kombinaci s eyklodextrinem nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A 721 331. Ačkoliv přípravky vněm popsané se týkají složek aktivních proti plísním, jsou rovněž zajímavé pro formulaci navrhovaných antiretrovirových sloučenin. V uvedeném patentu popsané přípravky jsou zvláště vhodné pro perorální aplikaci a obsahují antifungální aktivní složky, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako io solubilizeru, vodné kyselé prostředí jako převládající kapalný nosíc a alkoholické spolurozpoustědlo výrazné zjednodušující přípravu směsi. Zmíněné přípravky lze také ochutit přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel a/nebo příchutí.
Jiné vyhovující způsoby zvýšení rozpustností sloučenin předkládaného vynálezu ve farma25 ceutických přípravcích jsou popsány ve WO-94/05263, v PCT přihlášce PCT/EP98/01773, EP-A 499 299 a ve WO 97/44014, které všechny jsou zde uvedeny jako odkaz.
Předkládané sloučeniny lze obzvláště formulovat do farmaceutického přípravku zahrnujícího terapeuticky účinné množství částic sestávajících zpěvné disperze obsahující (a) sloučeninu
3o vzorce I a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Výraz „pevná disperze je vyhrazen pro systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu) zahrnující nejméně dvé složky, z nichž jedna je více nebo méně rovnoměrně dispergována ve druhé nebo dalších složkách. Tvoří—li zmíněná disperze složek systém, který je zcela chemicky a fyzikálně stejnorodý nebo homogenní nebo sestává podle termodynamické definice z jedné fáze, potom pro takovouto pevnou disperzí používáme výraz ..pevný roztok. Pevné roztoky jsou preferované fyzikální systémy, protože jejich složky mají obvykle dobrou biologickou dostupnost v organizmech, do kterých jsou aplikovány.
io Výraz „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou celkově méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně stejnorodé nebo obsahují více než jednu fázi.
Ve vodě rozpustný granulovaný polymer je jednoduše takový polymer, který má zdánlivou viskositu 1 až 100 mPa.s, když je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku při 20 °C.
Preferované ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropy Imethylcelulózy nebo HPMC. HPMC mající methoxy stupeň substituce od asi 0.8 do asi 2.5 a hydroxy propy 1 molární substituci od asi 0.05 do asi 3.0 jsou obecně vodou rozpustné. Methoxy stupeň substituce odpovídá průměrnému počtu methyletherových skupin přítomných vjednotce anhydroglukózy molekuly celulózy. Hydroxypropyl molámí substituce odpovídá průměrnému počtu molů propylenoxidu, které zreagovaly s každou jednotkou anhydroglukózy molekuly celulózy.
Částice, jak jsou definovány výše, lze připravit tak, že nejprve se připraví pevná disperze složek, která se pak volitelné drtí nebo mele. Pro přípravu pevných disperzí existuje řada technik jako vytlačování taveniny, sprejové sušeni a odpařování roztoků; přednost se dává vytlačování tavení ny.
Dále může být vhodné formovat předkládaná antiretrovirotika do velikostí nanočástic. které mají na svém povrchu absorbovaný povrchový modífikátor v množství dostačující k dosažení etěktiv< ní průměrné velikostí částice menší než 1000 nm. Za užitečné povrchové modiťikátory se považuji ty. které se na povrch antiretrovirotika adsorbují fyzikálně, ale nikoli chemickou vazbou.
Vhodné povrchové modiťikátory mohou být přednostně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických podpůrných látek. Tyto látky zahrnují různé polymery, nízkom molekulární oligomery, přírodní látky a surfaktanty. Preferovaným povrchovými modifikátory jsou neionické a anionické surfaktanty.
Existuje ještě další zajímavý způsob formování předkládaných sloučenin do farmaceutického přípravku, pomocí něhož jsou navrhovaná antiretrovirotika inkorporována do hydroťilních poly15 merů, a tato směs se užívá jako potahový film na malé částice, což poskytuje přípravek s dobrou dostupností, který může být snadno vyráběn, a který je vhodný pro přípravu farmaceutických lékových fórem pro perorální aplikaci.
Tyto částice obsahují (a) centrální, zaoblené nebo kulovité jádro, (b) potahový film zhydro20 filního polymeru a antiretrovirální látku a (c) ochrannou potahovou vrstvu polymeru.
Materiály vhodné pro užití jako jádra částic jsou rozmanité, za předpokladu, že tyto materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodnou velikost a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické substance, organické substance a sacharidy, ajejich deriváty,
Dávka předkládaných sloučenin anebo jejich fyziologicky přijatelných solí, která se tná aplikovat, závisí na individuálním případě, jako obvykle, musí být přizpůsobena podmínkám individuálního případu pro optimální účinek. Závisí samozřejmě na frekvenci aplikace a na účinnosti a trvání působení sloučenin použitých v každém případě pro léčbu nebo profylaxi, ale také na jo povaze a závažnosti infekce a symptomů, na pohlaví, věku, váze a individuální vnímavosti člověka nebo zvířete, které je léčeno, a na tom, zda léčba je akutní nebo protýlakticka. Obecné, denní dávka sloučeniny vzorce 1 v případě aplikace pacientovi o přibližné váze 75 kg je l mg až g, přednostně 3 mg až 0,5 g. Dávka může být aplikována ve formě jediné dávky, nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek.
Používané zkratky mají tento význam; Me = methyl, Et = ethyl, Bu - butyl a MTT - 3—<4,5—<IimethyIthiazol-2-yl>-2,5-<liťenyltetrazoliumbromid.
Organická syntéza hexahydrvfurop, 3-b Jfuran-3-yl-N- {3-[(/, 3-benzodioxol-5-ylsidfonyl) (iso4o butyl)aminof-l-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamúiu
Syntéza hexahydro fůro [2,3-ó]furan-3-y !-/¥-{ 3-[(l ,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobuty lamino J-1-benzy 1-2-hydroxy propyl} karbamatu se provádí reakcí sloučeniny obsahující bis-tetrahydrofuranový kruh a odpovídajícího benzodioxolylaminu, jak je popsáno níže.
l) Syntéza hexahydrofurop,3-bffuran-3-oht 5
Syntéza racemického bis-tetrahydrofuranu (bis-THF) 5 byla provedena, jak je zobrazeno na Schématu 1, podle postupu Ghoshe a spol., J. Med. Chem. 39: 3 27'8-3 290 (1996). Reakce komerčního 2,3-dihydrofuranu s jV-jodsukcinimidem a propargylalkoholem v methylenchloridu při 0,25 °C po 2 hodiny poskytla jod-ether2 (výtěžek 88%). Cyklizace jod-etheru 2 za radikálových podmínek s tributylcínhydridem v toluenu při 80 °C za přítomnosti katalytického množství 2,2'-azobisisobutyronitrilu (A1BN) vedla na bicyklický acetal3. Jeho ozonolýza ‘i poskytla keton 4. Redukce vzniklého ketonu tetrahydridoboritanem sodným v ethanolu při
-15 °C poskytla racemický endo alkohol 5 (viz schéma I).
Schéma 1
N-jodsukcinimid propargylalkohol
r
CH2C12j 0až25°C 2h
O3í CH2Cl2, -78 °C,2h Me2S, -78Taž25 °C
O
2) Syntéza am inoalko holit 8 N- {3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino j l benzyl-2-hydroxypropyl faminu
Redukce acylchloridu 9 NaBH4 ve směsi methanol: tetrahydrofuran 1:1 (krok a, schéma 2, viz níže) poskytla racemáty 10a a 10b, které byly odděleny a příslušný enantiorner reagoval s KOH v ethanolu (krok b. e) a poskytl epoxid 11 podle publikovaného postupu (Getman, a jiní, J, Med.
Chem. 36: 288-291 (1993), Luly a jiní, J. Org. Chem. 52(8): l 487-1 492(1987)). Epoxid byl 15 podroben reakci s přebytkem isoamylaminu ve vroucím 2-propanolu (krok d) za vzniku aminoalkoholu 12. Aminoalkohol 12 poté reagoval s l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylchloridem (krok e) za vzniku aminoalkoholu 8 s aminoskupinou chráněnou karbobenzoxy (Cbz) skupinou. Hydrogenace Cbz skupiny H2 v methanolu za katalýzy 10% Pd/C (krok f) poskytla volný aminoalkohol 8. Tyto kroky byly provedeny podle obecně publikovaných postupů (Vazquez a jiní,
J. Med. Chem. 38: 581-584 (1995), schéma2).
CZ 300031 Bó
Schéma 2
3) Syntéza hexahydrofuro[2s 3-b Juran-3-yl-N- {3-[(/, 3-benzodioxol-5-ylsitlfanyl) (iso5 buty l)aminoJ-l-benzyl-2-hydroxypropyl)karbamátů
Reakce bís-tetrahydrofuranového ligandu 5 s disukcinimidylkarbonátem 6 a triethylaminem v methylenchloridu poskytla karbonát 7, který byl smíšen insitu s aminem 8. Tato reakce
- poskytla finální sloučeninu 13 (schéma 3). Sloučenina 13 je směs dvou diastereoizomerů se · io stereosiomemími formami, jak je definováno pro sloučeniny 1 a w v tabulce A. Tato směs může být rozdělena pomocí známých separačních technik.
Dále, čisté enantiomemí formy odpovídající sloučenině l a w, které jsou dále odkazovány jako sloučeniny 14 a 15, mohou být připraveny rozdělením racemického bís-THF 5 pomocí enzyma15 tického dělícího kroku popsaného v Tetrahedron Letters, 36, 4, (1995), 505-508, včleněného zde pomocí odkazu. Enantiomemé čisté bis-THF meziprodukty mohou pak reagovat analogicky podle postupu popsaného výše; získají se tak enantiomemě čisté sloučeniny 14 a 15.
- in CZ 300031 Bó
Schéma 3
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Koncentrace sloučeniny 13 v séru (μΜ) v závislosti na čase (min.) po jednorázovém perorálním podání (20 mg/kg) u krysy.
Obr. 2: Porovnání aktivit ve vynálezu uvedených sloučenin 13 a 14 s několika dostupnými ío protivirovými sloučeninami na malému souboru virových kmenů.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
K míchanému roztoku (500 mg, 3,84 mmol) (3/?,3a5,6a/?)3-hydroxyhexahydrofuro[2,3-Z»|furanu 5 v CH2CI2 (50 ml) se při 25 °C přidá disukcinimidylkarbonát 6 (1,08 g, 4,23 mmol) a triethylamin (0.77 g, 7,68 mmol) (schéma 3). Směs se míchá 6 hodin při 25 °C a pak se přidá amin 8 (schéma 2, 2,42 g, 5,76 mmol). Výsledný roztok se promyje vodou a suší bezvodým Na^SO^ Zbytek, získaný odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku, se čistí chromatograficky (CHzCfi/MeOH:98/2) za zisku 1,36 g (62%) inhibitoru 13 (schéma 3) podle tohoto vynálezu jako bílé tuhé látky.
'H-NMR spektrum sloučeniny 13 (CDCfi):
7,4-7.1 (br m, 7H). 6,9 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,1 (s, 2H), 5,7 (d, J=5,l Hz, 1H), 5 (d, J-6,7 Hz, 1H),
5,1—1,8 (br tn, IH), 4-3,4 (br rn, 7H), 3,25-2,6 (br ιη, 6H), 2,35-1,2 (brm, 4H), 1,17-0,7 (brm,
ÓH). Podobně IJC-NMR spektrum v CDCfi bylo následující: 151 (CO), 148-138 (C-O),
CZ 300031 36
132-129.4-129,34-128.55-126,67-126,59-123.1 (Ar-C), 109,16-108,36-107.52-102.36 (CH-O). 73.43-72.58-70.73-69.47-58.87-53,78-45,04-36-35-27.27-25,76-20,1-19,85.
í fmotnostní spektrometrie poskytla očekávaný ion (m/z) 577, který odpovídá Μ* + H.
s Sloučenina 13 a sloučenina 14 se pak testuji na biologickou a antivirovou aktivitu několika testy, jak je popsáno níže. Tyto sloučeniny jsou překvapivě účinnější a aktivnější jako inhibitory proteázy než dříve známé sloučeniny.
Antivirové analýzy:
io Sloučenina 13 a sloučenina 14 byly zkoušeny na antivirovou aktivitu v testu na buňkách. Zkouška prokázala, že tyto sloučeniny vyvolávají silnou anti-HIV aktivitu proti divokému laboratornímu HIV kmenu. Buněčný test se provádí podle následujícího postupu.
Experimentální provedení testu na buňkách:
is HIV infikované nebo neinfikované MT4 buňky se inkubují pět dní za přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Ke konci inkubační doby se všechny HIV infikované buňky usmrtí replikujícím se virem v kontrolních kulturách za absence jakéhokoli inhibitoru. Životaschopnost buněk se měří měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které se přeměňuje na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan pouze v mitochondriích živých buněk. jo Po rozpuštění vzniklého krystalického formazanu v isopropylatkoholu se monitoruje absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty korelují přímo s poetem žijících buněk zbývajících v kultuře po dokončení pětidenní inkubace, Inhibiční aktivita sloučeniny se monitoruje v buňkách infikovaných virem a vyjadřuje se jako [C50 a ICoo. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny potřebné k 50%, popř. 90% protekci bunék proti cytopatogennímu efektu viru. Toxicita slouče25 niny se měří na neinfikovaných buňkách a vyjadřuje se jako CC5ň, což znamená koncentrací sloučeniny potřebné k 50 % inhibicí růstu buněk. Selektívítní index (SI) (poměr CC50/IC50) vyjadřuje selektivitu anti-HIV aktivity inhibitoru.
Výsledky testu na buňkách:
Sloučenina 13 ukazuje íC50 1,1 nMa IC90 2,4 nM (střední hodnota ze 12 stanovení) proti HIV-1 kmenu LAI. Hodnota CC50 sloučeniny 13 je 15,3 μΜ a jeho SÍ hodnota je 13900. Sloučenina 14 vykazuje ÍC5í) 0,8 nM proti HIV-1 kmenu LAI. Hodnota CC50 sloučeniny 13 je vetší než 100 μΜ. Analýza vazby na proteiny:
Je známo, žé lidské sérové proteiny jako albumin (HAS) nebo a!fa—1 kyselý glykoprotein (AAG) se váží na řadu léčiv, což může vést k poklesu účinnosti těchto léčiv, K určení toho, zda sloučenina 13 je nepříznivě ovlivněna tímto navázáním, se měří anti-HIV aktivita této sloučeniny v přítomnosti fyziologické koncentrace HAS nebo AAG, čímž se vyhodnotí vazebný vliv inhibitoru k těmto proteinům.
Výsledky:
V typickém pokusu, HAS v koncentraci 45 mg/ml nemel vliv na účinnost sloučeniny 13. AAG v koncentraci 2 mg/ml snižoval účinnost sloučeniny 13 2x až 4x.
Antivirové spektrum:
Kvůli rostoucímu objevování se resistentních HIV kmenů, sloučenina 13 a sloučenina 14 byly testovány na účinnost proti HIV kmenům majícím několik mutací. Tyto mutace jsou odolné vůči inhibitorům proteázy a ve výsledku jsou viry, které vykazují napříč různým fenotypům různé stupně odolnosti k pěti běžné komerčně dostupným léčivům (saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir).
ί.ζ 390031 Bó
Výsledky:
t abulka 1 ukazuje výsledky tohoto testování jako [C3o hodnoty v μΜ, Sloučeniny 13 a 14 jsou účinné v inhibici těchto rezistentních virů při nízkých koncentracích, které jsou dostatečné nízké pod dosažitelnou hladinou v plasmě. Obrázek 2 ukazuje srovnání resistence různých kmenů virů ke komerčně dostupným inhibitorům proteázy a sloučenině 13. Kmeny překvapivé vykazují zvýšenou citlivost ke sloučenině 13 ve srovnání se saquinavirem (SAQ), ritonavirem (RIT), índínavirem (ÍND), nelfinavirem (NEL) a amprenavirem (ΛΜΡ).
Tabulka 1 - Aktivita sloučenin 13 a 14 a pěti komerčních inhibitorů proteázy proti HIV kmenům rezistentním proti inhibitoru proteázy
| .Kmen. | Resistentni skupinové mutace | SAQ | RIT | IND | NEL | AMP j | Slouč. ! 14 | iSlouč. 13 |
| IAI | Oj 0079 | 0,0304 | 0,0276 | 0,0331 | 0,035910,0008 | 0,0014 | ||
| rl3020 1 | L101, K20R, M3SI,I54V, A71V, V82T,184V | 3,51 | 9,28 i | 1,38 1 | 13,75 1 í | 0,107 ; i 1 i | 10,0008 ! | 0,0014 l 1 1 |
| jrl302l í | JL10I, K20R, L24I,M36I, IS4V , L63P ,A71V, V82T, T34V | 1,45 | >10 1 ; | 1,75 ! 1 | 4,1 ! 1 | jo, 212 1 i i i i | 10,0015 í 1 | :o, 0055 i i Γ |
| iri3022 i 1 | K20R,M36I,M46I/M,I 54V, Lo3'P, A71V/I, V8 2T, L90M | 0,665 | >10 | íl, 7 1 ! | ‘4,03 i | o, íai | jo,0011 1 1' | ;o,0017 ί ! | |
| ΓΪ3023 1 1 | L1OX, M36I/M,I54V/I, LG3P,A71V,G73S, IS4 V, L90M | 0,783 i ( | Í3 , 82 I | jo, 58 í | 1,02 | 0,217 i | 0,0028 | 0,0068 |
| rl3Q24 ILIOI, M36I, Lo3P, A71 !v,G73E,I34V , L90M i _ ........ | 12,09 | 2,85 | 1,07 | 3,26 | 10,18 i | 0,0055 | 0,0081 | |
| rl3025 | L10I, M46X, LG3P,A71V, I84V | 0,157 | 2,24 | 1, 25 | 9,13 | 0, 561 | 0,0328 | 0,0454 |
| r!3026 t | L10I,M46I, I54V ,L63P, A71V t V32T,I34V | 1,99 1 | > 10 | 2,72 | 1,22 | 0,136 | 0,0008 | 0,0014 i _J |
| rl3027|L10M/X, K2QR,M361, !L63P, A71V,G73S, JV77I, I84V , L90M | 2,92 | j3,14 | 0, 714 | 3,2 | 0,545 i 1 | 0,0073 | 0,0074 | |
| írl3029(L10X/L, M36I,M46L, i lf,63P ?-A71 V , X84V i 1, N88D, L30M | 2,61 | 3,6 | 0, 922 | 3,79 í | 0,214 | 0,0052 | 0,007 . i | |
| írl303GjL10V/I,M36I, I54V, ÍL63P , Α7Ϊ V, VS2T ÍL90M | 0,173 | 2,99 | 0,574 | 0,995 | 0,0491 | 0,0002 | 0,0004 t 1 | |
| rl3Q3l!G48V, I54V,V77I,V82 ÍÁ, L9GM/L , | 0,673 | 10,856 l 1 | 0,1542 | 0,497 | 0,0341 | 0,0003 | 0,0005 | |
| rl3Q33!U0I,M4GL, I54V,L63 !p, A71V, V82A,L90M | í 0,0521' 1 | 3,47 | 0,84 8 | 1,19 | 0,194 | 0,0011 | 0,0017 | |
| !rl3G34ÍLIOI, M.36X, :I54V,.L63P ÍA71V, X84V | 11,01 1 f | > LQ | 0,538 | 1,99 ! | 0,677 1 i J | 0,0055 ! 1 | 0, 009 i | |
| rl3Q35íD3ON, L63P, lV77I,N88D | 0,0053 | 5,0311 | 0,0074 | 0,361 | 0,0105; 1 | 0,0002 ! | 10,0003 | |
| rl3036|L10I, L53P, í ;A71V,G73S,X,90M | 0,514 i | '2,83 t | 0,538 | 3,25 | 0,445 i | 0,0029 | 0,0054 | |
| !rL3037ÍL10I, H46T, X54V, i JLS3P , A71T, V77I, 1 ;V82A, L90M | 0,0274}2,72 1 | 0,196 | 0,656 | 0,165 | 0,0005 | 0,0003 |
CL J0Ú031 B6 diodostupnost:
Biodostupnost se stanovovala měřením perorální absorpce sloučeniny 13 u krys. Sloučenina byla aplikována krysám žaludeční sondou v jednorázové dávce 20 rng/kg v PEG400. Zvířata byla usmrcena v různých dobách po podání, všechna krev byla spojena a sérum preparováno ? standardními způsoby. Koncentrace sloučeniny v séru byla určena titraci anti-HIV aktivity přítomné ve vzorku podle postupu popsaného výše.
Výsledky biodostupnosti:
Výsledky jsou ukázány v Tabulce 2 a ilustrovány graficky v Obr. 1, Sérová koncentrace ro sloučeniny 13 vzrůstá k t ;z.M jednu hodinu po perorální aplikaci a stále převyšuje IC50 sloučeniny proti inhibitorům proteázy multi-odolných kmenů až 3 hodiny po aplikaci. Sloučenina 13 má proto významnou výhodu ve smyslu terapeutické meze. Tato neočekávaně vysoká biodostupnost v plasmě je především důležitá proti odolným virům.
Tabulka 2 - Koncentrace sloučeniny v séru po perorální aplikaci
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Hexahydrofuro[2,3-ó]furan-3-yl-/V~{3-[( 1,3-benzodioxol-5-yl sulfony!) (isobutyl)arnino|-l-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát vzorce I30 a jeho zV-oxid, sůl, ester, stereoizomerní forma nebo raeemická směs.
- 2. Karbamát podle nároku l v enantiomemě čisté formě.I .1CZ J00031 B6
- 3. Karbamát podle nároku l nebo 2. kterým je sloučenina vzorce nebo její V-oxid, sul nebo ester.
- 5 4. Karbamát podle kteréhokoliv z nároků l až 3, ve formé farmaceuticky přijatelné soli.3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aspoň jednoho karbamátu podle kteréhokoliv z nároků l až 4 a farmaceuticky přijatelný excipient.
- 6. Karbamát podle kteréhokoliv z nároků l až 4 pro použití jako léčivo.
- 7. Použití karbamátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo potlačování infekce nebo choroby spojené s infekcí retrovirem u savce.
- 8. Použití karbamátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro inhibici proteázy re tro viru u savce infikovaného tímto retrovirem.
- 9. Použití karbamátu podle kteréhokoliv z nároků l až 4 pro výrobu léčiva pro inhibici 20 replikace retroviru.
- 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 7 až 9, kde retrovirem je virus humánní imunodefícience (HIV).25 ll. Použití podle nároku 10, kde virem humánní imunodeficience je multirezistentní kmen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15785099P | 1999-10-06 | 1999-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021419A3 CZ20021419A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ300031B6 true CZ300031B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=22565540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021419A CZ300031B6 (cs) | 1999-10-06 | 2000-10-06 | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6649651B1 (cs) |
| EP (1) | EP1222192B8 (cs) |
| JP (1) | JP4951179B2 (cs) |
| KR (1) | KR100792391B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191256C (cs) |
| AP (1) | AP1459A (cs) |
| AT (1) | ATE398623T1 (cs) |
| AU (1) | AU781656B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014602A (cs) |
| CA (1) | CA2386850C (cs) |
| CZ (1) | CZ300031B6 (cs) |
| DE (1) | DE60039244D1 (cs) |
| DK (1) | DK1222192T3 (cs) |
| ES (1) | ES2307533T3 (cs) |
| HU (1) | HU228938B1 (cs) |
| IL (2) | IL149005A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003607A (cs) |
| NO (1) | NO327996B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518580A (cs) |
| OA (1) | OA12053A (cs) |
| PL (1) | PL204924B1 (cs) |
| RU (1) | RU2247123C2 (cs) |
| SK (1) | SK287153B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001025240A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202655B (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300031B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2009-01-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
| OA12464A (en) * | 2001-04-09 | 2006-05-24 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors. |
| AP1758A (en) * | 2001-09-10 | 2007-07-30 | Tibotec Pharm Ltd | Method for the preparation of hexahydro-furo [2,3-b]furan-3-ol. |
| AU2003202914A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sequoia Pharmaceuticals | Broad spectrum inhibitors |
| US7285566B2 (en) * | 2002-01-07 | 2007-10-23 | Erickson John W | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| IL165043A0 (en) | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| OA12893A (en) * | 2002-08-02 | 2006-10-13 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-Amino-Benzothiazole Sulfonamide HIV Protease Inhibitors. |
| WO2004060895A1 (ja) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体及びその製造方法 |
| JP2007528423A (ja) | 2004-03-11 | 2007-10-11 | セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬 |
| TWI383975B (zh) | 2004-03-31 | 2013-02-01 | Tibotec Pharm Ltd | 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法 |
| KR100698291B1 (ko) * | 2004-12-29 | 2007-03-22 | 엘지전자 주식회사 | 조명계 |
| PT1856125E (pt) | 2005-02-25 | 2009-11-06 | Tibotec Pharm Ltd | Síntese de precursor de inibidor de proteases |
| FR2888849B1 (fr) * | 2005-07-19 | 2007-10-05 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation de la 4b-amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine |
| KR101636221B1 (ko) | 2006-07-07 | 2016-07-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 |
| US20080070910A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-03-20 | Desai Manoj C | Therapeutic compounds and methods |
| PL2089371T3 (pl) | 2006-11-09 | 2011-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sposoby wytwarzania heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu |
| US9808527B2 (en) | 2006-11-21 | 2017-11-07 | Purdue Research Foundation | Methods and compositions for treating HIV infections |
| PL2487162T3 (pl) | 2007-02-23 | 2017-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych |
| WO2008115894A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Sequoia Pharmaceuticals | Benzofuran-derived hiv protease inhibitors |
| CN101796040A (zh) | 2007-07-06 | 2010-08-04 | 吉里德科学公司 | 治疗剂的药代动力学特性调节剂 |
| ES2555209T3 (es) | 2008-01-04 | 2015-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibidores del citocromo P450 |
| WO2009091941A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Purdue Research Foundation | Small molecule inhibitors of hiv proteases |
| EP2307345A4 (en) * | 2008-07-01 | 2012-05-02 | Purdue Research Foundation | NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE |
| US8501961B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-08-06 | Purdue Research Foundation | HIV protease inhibitors and methods for using |
| AU2010338425B2 (en) | 2009-12-21 | 2015-07-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Degradable removable implant for the sustained release of an active compound |
| PL2643326T3 (pl) | 2010-11-23 | 2017-06-30 | Mylan Laboratories, Limited | Sposób przygotowania (3R, 3aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-olu |
| WO2014024898A1 (ja) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | 住友化学株式会社 | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法 |
| CN103664976B (zh) * | 2013-12-12 | 2015-11-04 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种顺式六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
| WO1995006030A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO1996033184A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| CZ352596A3 (en) * | 1994-06-03 | 1997-10-15 | Searle & Co | Combination of retrovirus protease inhibitor |
| CZ282297A3 (cs) * | 1995-03-10 | 1998-02-18 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy |
| CZ329497A3 (cs) * | 1995-04-19 | 1998-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamidy obsahující kyslíkaté heterocykly a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| CZ2001219A3 (cs) * | 1998-07-18 | 2001-07-11 | Glaxo Wellcome House | (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE154800T1 (de) * | 1992-08-25 | 1997-07-15 | Searle & Co | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren |
| DE69332002T2 (de) * | 1992-08-25 | 2002-12-19 | Monsanto Co | Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als Inhibitoren retroviraler Proteasen |
| EP1088098B2 (en) | 1998-06-23 | 2015-07-01 | THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Fitness assay and methods for reducing resistance of hiv to therapy |
| WO1999067254A2 (en) * | 1998-06-23 | 1999-12-29 | The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof |
| CZ300031B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2009-01-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
-
2000
- 2000-10-06 CZ CZ20021419A patent/CZ300031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 EP EP00966144A patent/EP1222192B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 AT AT00966144T patent/ATE398623T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 AP APAP/P/2002/002472A patent/AP1459A/en active
- 2000-10-06 US US10/089,991 patent/US6649651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 JP JP2001528184A patent/JP4951179B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 KR KR1020027004284A patent/KR100792391B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 IL IL14900500A patent/IL149005A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-06 MX MXPA02003607A patent/MXPA02003607A/es active IP Right Grant
- 2000-10-06 RU RU2002111657/04A patent/RU2247123C2/ru active
- 2000-10-06 PL PL354351A patent/PL204924B1/pl unknown
- 2000-10-06 AU AU76638/00A patent/AU781656B2/en not_active Expired
- 2000-10-06 ES ES00966144T patent/ES2307533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 SK SK570-2002A patent/SK287153B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 DE DE60039244T patent/DE60039244D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 WO PCT/EP2000/009917 patent/WO2001025240A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 HU HU0203130A patent/HU228938B1/hu unknown
- 2000-10-06 CA CA2386850A patent/CA2386850C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 BR BR0014602-1A patent/BR0014602A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 OA OA1200200096A patent/OA12053A/en unknown
- 2000-10-06 CN CNB008165874A patent/CN1191256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 NZ NZ518580A patent/NZ518580A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 DK DK00966144T patent/DK1222192T3/da active
-
2002
- 2002-04-04 IL IL149005A patent/IL149005A/en unknown
- 2002-04-04 NO NO20021598A patent/NO327996B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-04 ZA ZA200202655A patent/ZA200202655B/xx unknown
-
2003
- 2003-06-25 US US10/606,342 patent/US7157495B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005639A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease |
| CZ58795A3 (en) * | 1992-09-08 | 1995-12-13 | Vertex Pharma | Sulfonamides acting as inhibitors of hiv-aspartyl-protease, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for prevention and treating hiv infection |
| WO1995006030A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| CZ352596A3 (en) * | 1994-06-03 | 1997-10-15 | Searle & Co | Combination of retrovirus protease inhibitor |
| CZ282297A3 (cs) * | 1995-03-10 | 1998-02-18 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamidové inhibitory retrovirové proteázy |
| WO1996033184A1 (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| CZ329397A3 (cs) * | 1995-04-19 | 1998-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
| CZ329497A3 (cs) * | 1995-04-19 | 1998-03-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamidy obsahující kyslíkaté heterocykly a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| CZ2001219A3 (cs) * | 1998-07-18 | 2001-07-11 | Glaxo Wellcome House | (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. K. GHOSH ET AL.: "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)-[(hydroxyethyl)amino]sulfonamide isostere" BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 8, no. 6, 1998, pages 687-690 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300031B6 (cs) | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem | |
| US20160289257A1 (en) | Glycomimetic compounds and methods to inhibit infection by hiv | |
| TWI385173B (zh) | 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物 | |
| KR100872029B1 (ko) | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤즈옥사졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 | |
| US8268885B2 (en) | Entry inhibitors of the HIV virus | |
| KR20050025647A (ko) | 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 | |
| HK1054746B (en) | Hexahydrofuro'2,3-b!furan-3-yl-n- {3'(1,3-benzodioxol -5- ylsulfonyl) (isobutyl) amino! -1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor | |
| KR101327772B1 (ko) | 광범위 2-아미노-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제 | |
| IL172935A (en) | Inhibitors of HIV penetration | |
| US20080306061A1 (en) | Aminophenylsulfonamide Derivatives as Hiv Protease Inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201006 |