CZ329497A3 - Sulfonamidy obsahující kyslíkaté heterocykly a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Sulfonamidy obsahující kyslíkaté heterocykly a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nové skupiny sulfonamidu, které jsou inhibitory aspartyl-proteas. Podle jednoho provedení se vynález týká nové skupiny inhibitorů HlV-aspartyl-proteasy, která se vyznačuje specifickými strukturními a fyzikálně chemickými vlastnostmi. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro inhibici proteasové aktivity HIV-1 a HIV-2 a v důsledku toho je lze výhodně použít jako antivirová činidla proti virům HIV-1 a HIV-2. Vynález se rovněž týká způsobů inhibíce aktivity HlV-aspartyl-proteasy za použití sloučenin podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Virus lidské imunodeficience (HIV, human immunodeficiency virus) je činitelem způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome) - choroby, která se vyznačuje destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4⁺, s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) - syndrom charakterizovaný symptomy jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.

Stejně jako v případě některých jiných retrovirů kóduje HIV tvorbu proteasy, která provádí posttranslační štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (S. Crawford a kol., A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol • · • · · ·· ·

Polyproteins, J. Virol._z 53, str. 899 (1985)) . Tyto genové produkty zahrnuji část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNA-polymerasu (reverzní transkriptasu), endonukleasu, HlV-proteasu, a část gag, která kóduje jaderné proteiny virionu (H. Toh a kol., Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J., 4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nátuře, str. 329 - 351 (1987), M. D. Power a kol., Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, str. 1567 (1986).

Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel cílených na různá stadia v replikačním cyklu HIV. Mezi tato činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na T-lymfocyty CD4⁺ (například rozpustné CD4), a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice virové reverzní transkriptasy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. D'Aqulia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na počáteční stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích bylo navíc toxické pro buňky, a vedlo k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně.

V poslední době je vytváření léčiv zaměřeno na vytvoření sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyproteinových prekurzoru. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteas, které jsou pro replikaci nepostradatelné (Kohl, N. E. a kol., • · • · · · ···· *··· ··· * ··· · · · · · ··· ·· ··· ·♦ ·· *

- 3 Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteasy byl demonstrován za použití peptidových inhibitorů. Tyto peptidy mají však typicky velké a komplexní molekuly, které mají sklon vykazovat špatnou biologickou dostupnost a obecně nejsou vhodné pro orální podání. V souladu s tím stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat činnost virových proteas, pro použití jako činidel pro prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí. U takových činidel se předpokládá, že působí specificky jako účinná terapeutická činidla. Kromě toho, jelikož působí v odlišném stadiu životního cyklu viru než dříve popsaná antiretrovirová činidla, očekávalo by se, že podání kombinace činidel bude mít za následek zvýšeni terapeutické účinnosti.

Zveřejněné mezinárodní přihlášky WO-A-94/05639 a WO-A-95/06030 popisují inhibitory proteas obsahující sulfonamidové seskupení.

Podstata vynálezu

Vynález popisuje novou skupinu sloučenin, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory aspartyl-proteas, zejména HlV-aspartyl-proteasy. Tyto sloučeniny lze použít samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny, pro léčení nebo profylaxi virové infekce.

Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských buňkách CD₄ ⁺ včetně T-buněk, monocytových liniích včetně makrofágů a dendrocytech a jiných permisivních buňkách. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV-1 a příbuznými viry, které mohou způsobovat asymptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS (ARC), syndrom získaného selhání imunity (AIDS), nebo podobné choroby imunitního systému.

SUBSTITUTE SHEET

Hlavním předmětem vynálezu je nová skupina sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartyl-proteas, a zejména inhibitory • ·· · ·· ······ ··· · · · · ··φ φ φφφ φ φ φ · ·· φφ Φ· φ φ φφ φφφ · φφφ φφφφφ • Φ φ φφ φφφ φφ ···

HIV-aspartyl-proteasy. Tato	nová skupina	sulfonamidů má
obecný vzorec I
D I	OH D' I i
1 1 A-R -NH-CH-	I 1 ch-ch2-n-so2-e	(I)

ve kterém symboly R¹ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(0)-, -S(0)₂-,

-C(O)-C(O)~, -0-C(0)-, -0-S(0)₂, -NR²-S(O)₂-, -NR²-C(O)a -NR²-C(O)-C(O)-, symboly A nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky 5- až 7-členných nearomatických monocyklických kyslíkatých heterocyklů obsahujících jeden až tři endocyklické atomy kyslíku, na které může být popřípadě nakondenzováno benzenové jádro, popřípadě jsou navázány přes alkylovou spojovací skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě je na ně nakondenzován 5- až 7-členný monocyklický heterocyklus obsahující 1-2 endocyklické heteroatomy, přičemž je výslovně vyloučen tetrahydrofuranový zbytek a tetrahydrofurotetrahydrofuranový zbytek, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR², -R², -N(R²)(R²),

-NHOH, —R²—OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)2-N(R²) (R²) , -N (R²) -C (O) ~R², -C(O)-R²,

-S(O)_n-R², trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)_n-R⁶, • · • · · · · ·

skupiny -N(R²)-S (O) ₂ (R²), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R⁶ a -0-R⁶, symboly R² znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R⁶, symboly R³ znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R³, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NH-R², -S (O)n-N(R²) (R²) , Het, kyanoskupinu, skupiny -SR², -CO2R² a NR²-C(O)-R², symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,

D a D' nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R⁶, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -S-R⁶, -O-R⁶ a

R⁶, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -0-R⁶ a R⁶, a karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R⁶ nebo na ně může být nakondenzován zbytek R⁶, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -0-R³, -NR²R³, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou

• · · nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, a fenylové skupiny s nakondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem, symboly R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NHR²,

-S(O)₂-NHR², atomy halogenů, skupiny -NR²-C(O)-R² a kyanoskupinu, symboly R⁵ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou, a symboly R⁶ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵),

-N (R⁵)-C (0)-R⁵, -R⁵-0H, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R⁵,

-C (0)-N (R⁵) (R⁵) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.

Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující sulfonamidy obecného vzorce I, a způsoby jejich použití jako inhibitorů HlV-aspartyl-proteasy.

Pro lepší pochopení vynálezu slouží následující podrobný popis. Jsou v něm používány následující zkratky:

zkratka	činidlo nebo zbytek
Ac	acetyl
Me	methyl
Et	ethyl
Bn	benzyl
Trityl	trifenylmethyl

zkratka	činidlo nebo zbytek
Asn	D- nebo L-asparagin
Ile	D- nebo L-isoleucin
Phe	D- nebo L-fenylalanin
Val	D- nebo L-valin
Boc	terč.butoxykarbonyl
Cbz	benzyloxykarbonyl
DCC	dicyklohexylkarbodiimid
DBU	1, 8-diazabicyklo[5,4,0]unden-7-en
DIC	diisopropylkarbodiimid
DIEA	diisopropylethylamin
DMF	dimethylformamid
DMSO	dimethylsulfoxid
EDO	1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid· -hydrochlorid
Fmoc	9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt	1-hydroxybenzotriazol
HOSu	1-hydroxysukcinimid
iBu	isobutyl
NOA	N-karboxyanhydrid
t-Bu	terc.butyl
TFA	kyselina trifluoroctová
THP	tetrahydropyran
THF	tetrahydrofuran
TMSC1	chlortrimethylsilan

V textu jsou používány následující termíny:

Pokud není výslovně uvedeno jinak, označují termíny —S0₂— a ”-S(0)₂-, jak jsou zde používány, sulfony nebo sulfonové deriváty (to znamená, že obě připojené skupiny jsou navázány k atomu síry), a nikoli estery sulfinové kyseliny.

Termín hlavní řetězec, označuje strukturní podobu sloučeniny podle vynálezu, jak je znázorněna na vzorcích uvedených v této přihlášce.

φ φ φφφφ

V případě sloučenin obecného vzorce I, a jejich meziproduktů, je stereochemické umístění explicitně uvedeného hydroxylu definováno relativně ke zbytku D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula zobrazena v rozšířeném cik-cak znázornění (jako je tomu v případě sloučeniny obecného vzorce VI). Pokud jsou jak hydroxyl tak zbytek D umístěny na stejné straně roviny definované prodloužením hlavního řetězce sloučeniny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako syn. Pokud jsou hydroxyl a zbytek D umístěny na opačných stranách této roviny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako anti.

Termín alkyl, jak je zde používán, buď samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 1 až 10 a ještě výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, isoamylová či n-hexylová skupina a podobné skupiny.

Termín alkenyl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 2 až 10 a ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady alkenylových skupin patři, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, ethenylová, E- a Z-propenylová, isopropenylová, E- a Z-butenylová, E- a Z-isobutenylová, E- a Z-pentenylová, E- a Z-hexenylová, Ε,Ε-, E,Z- či Z,Z-hexandienylová skupina a podobné skupiny.

Termín aryl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje karbocyklický aromatický zbytek ·· ···· (jako je fenylové nebo naftylová skupina), obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 6 až 14 atomů uhlíku a ještě výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, fenylové, naftylová, indenylová, indanylová, azulenylová, fluorenylová či anthracenylová skupina a podobné skupiny.

Termín cykloalkyl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová či cykloheptylová skupina a podobné skupiny.

Termín cykloalkenyl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, s alespoň jednou nenasycenou endocyklickou vazbou uhlík-uhlík. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, obsahuje cykloalkenylová skupina výhodně 5 až 7 atomů uhlíku. Mezi příklady cykloalkenylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, cyklopentenylová, cyklohexenylová či cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.

Termín THF označuje tetrahydrofuranový kruh navázaný na libovolný atom uhlíku za vzniku stabilní struktury.

Termín karbocyklická skupina označuje zbytek stabilního nearomatického tří- až osmičlenného uhlíkatého kruhu, který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený. Karbocyklická skupina může být navázána přes libovolný endocyklický atom uhlíku, pokud tím vzniká stabilní struktura. Výhodné karbocyklická skupiny obsahují 5 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady karbocyklických skupin, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, • ·· φφ φφφφ

- 10 cyklopentenylová, cyklohexenylová či cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.

Termín heterocyklus, pokud není uvedeno jinak, označuje stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a na který může být v případě, že je monocyklický, popřípadě nakondenzováno benzenové jádro. Každý heterocyklus je tvořen z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Termín heteroatomy dusík a síra, jak je zde používán, zahrnuje libovolné oxidované formy dusíku a síry, a kvarterní formu libovolného bazického dusíku. Kromě toho může být kterýkoli atom dusíku v kruhu popřípadě substituován substituentem R², jak je zde definován v definici sloučenin obecného vzorce I. Heterocyklický kruh může být navázán přes libovolný endocyklický atom uhlíku nebo heteroatom, pokud tím vzniká stabilní struktura. Mezi výhodné heterocykly patří pěti- až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmi- až desetičlenné bicyklické heterocykly. Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například benzimidazolylový, imidazolylový, imidazolinoylový, imidazolidinylový, chinolylový, isochinolylový, indolylový, indazolinolylový, perhydropyridazylový, pyridazylový, pyridylový, pyrrolylový, pyrrolinylový, pyrrolidinylový, pyrazolylový, pyrazinylový, chinoxolylový, piperidinylový, pyranylový, pyrazolinylový, piperazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, morfolinylový, thiamorfolinylový, furylový, thienylový, triazolylový, thiazolylový, β-karbolinylový, tetrazolylový, thiazolidinylový, benzofuranoylový, thiamorfolinyl-sulfonový, oxazolylový, benzoxazolylový, oxopiperidinylový, oxopyrrolidinylový, oxoazepinylový, azepinylový, isoxazolylový, isothiazolylový, furazanylový, tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, thiazolylový, thiadiazolylový, dioxolylový, dioxinylový, oxathiolylový, benzodioxolylový, dithiolylový, thiofenylový, • · · · · ·

• · • · φ ·Φ φ φ φ · ·· ·· tetrahydrothiofenylový, dioxanylový, dioxolanylový, tetrahydrofurotetrahydrofuranylový, tetrahydropyranotetrahydrofuranylový, tetrahydrofurodihydrofuranylový, tetrahydropyranodihydrofuranylovy, dihydropyranylový, dihydrofuranylový, dihydrofurotetrahydrofuranylový, dihydropyranotetrahydrofuranylový či sulfolanylový kruh a podobné kruhy.

Termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín spojovací skupina označuje strukturní jednotku, přes kterou jsou spojeny dva jiné zbytky. Například termín alkylová spojovací skupina s 1 až 3 atomy uhlíku označuje jednotku s 1 až 3 atomy uhlíku, přes kterou jsou navzájem navázány dva jiné zbytky.

Termín kyslíkatý heterocyklus, pokud není výslovně definován jinak, označuje aromatický nebo nearomatický, výhodně nearomatický, pěti- až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, obsahující 1 až 3 a výhodněji 1 až 2 endocyklické kyslíkové heteroatomy, a 0 až 2 endocyklické heteroatomy dusík nebo síru. Výhodně tyto kyslíkaté heterocykly obsahují pouze endocyklické kyslíkové heteroatomy. Mezi příklady kyslíkatých heterocyklů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, dioxanylový, dioxolanylový, tetrahydrofuranylový, tetrahydrofurotetrahydrofuranylový, tetrahydropyranylový, tetrahydropyranotetrahydrofuranylový, tetrahydrofurodihydrofuranylový, tetrahydropyranodihydrofuranylový, dihydropyranylový, dihydrofuranylový, dihydrofurotetrahydrofuranylový či dihydropyranotetrahydrofuranylový kruh a podobné kruhy.

Termíny HIV-proteasa a HIV-aspartyl-proteasa jsou navzájem zaměnitelné a označují aspartyl-proteasu kódovanou virem lidské imunodeficience (virem selhání imunity člověka, HIV) typu 1 nebo 2. Podle výhodného provedení vynálezu tyto termíny označují aspartyl-proteasu viru lidské imunodefi- 12 cience typu 1.

Termín antivirové činidlo nebo antiretrovirové činidlo označuje sloučeninu nebo léčivo působící inhibičně na virus. Mezi taková činidla patří inhibitory reverzních transkriptas (včetně nukleosidových a nenukleosidových analogů) a inhibitory proteas. Výhodně je inhibitorem proteasy inhibitor HlV-proteasy. Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptas na bázi nukleosidových analogů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91. Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptas na bázi nenukleosidových analogů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, delavirdin (U90) a nevirapin. Mezi příklady inhibitorů HlV-proteasy patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 a CPG 53,437.

Termín odstupující skupina, zkracovaný LG, označuje skupiny snadno odstranitelné nukleofilním činidlem, jako je amin, alkohol, nukleofil na bázi fosforu nebo thiolový nukleofil, nebo jejich odpovídající anionty. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé a patří mezi ně karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidové skupiny, N-hydroxybenzotriazolové skupiny, atomy halogenů, triflátové (trifluormethansulfonátové) skupiny, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, fosfinátové skupiny, fosfonátové nukleofilní odborníkovi skupiny a podobně. Mezi další potenciální činidla patří organokovová činidla, která jsou známá. Kromě toho termín odstupující skupina zahrnuje rovněž prekurzory odstupujících skupin (t.j. zbytky, které lze snadno převést na odstupující skupinu jednoduchými syntetickými postupy, jako je alkylace, oxidace nebo protonace). Takové prekurzory odstupujících skupin a způsoby jejich převedení na odstupující skupiny jsou odborníkům dobře známé. Mezi prekurzory odstupujících skupin patří například sekundární a terciární aminové zbytky. Jako příklad lze uvést, že zbytek N(R₃)(R₄), ačkoli sám není odstupující skupinou, je do termínu odstupující skupina zahrnut, jelikož jej lze snadno převést na odstupující skupinu jako je skupina -N⁺CH₃(R₃) (R₄) .

Termín chránící skupina označuje vhodnou chemickou skupinu, která může být navázána na funkční skupinu a později odstraněna za zpětného získání neporušené funkční skupiny. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser^zs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Termín silyl označuje trisubstituovaný křemíkový zbytek, ve kterém jsou jednotlivé substituenty nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku a karbocyklické skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku. Mezi příklady silylový skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, trimethylsilylová, triethylsilylová, triisopropylsilylová, terc.butyldimethylsilylová, terc.butyldiisopropylsilylová, terc.butyldifenylsilylová, trifenylsilylová či cyklohexyldimethylsilylová skupina a podobné skupiny.

Termín farmaceuticky účinné množství označuje množství, které je účinné při léčení infekce HIV u pacienta, a to buď formou monoterapie nebo v kombinaci s jinými činidly. Termín léčení, jak je zde používán, označuje zmírňování symptomů konkrétní poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související s konkrétní poruchou. Jmenovitě, pokud jde o HIV, má účinné léčení za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu za následek • · · ·

- 14 zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související s HIV. Mezi takové měřené hodnoty patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, snížení množství virů v plazmě nebo jiné definované tkáni, které se měří například pomocí RT-PCR nebo pomocí PCR (polymerasové řetězové reakce) za použiti DNA s rozvětveným řetězcem, nebo obsah kultivovatelných virů, hladiny β-2 mikroglobulinu nebo p24, počet buněk CD₄ ⁺ nebo poměr buněk CD4⁺/CD8⁺, nebo se sledují funkční markéry, jako je zlepšení kvality života, schopnost vykonávat normální funkce, snížení demencie, nebo účinky související s imunosupresí vzhledem například k oportunním infekcím a nádorům, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet. Termín profylakticky účinné množství označuje množství, které je účinné při prevenci infekce HIV u pacienta. Termín pacient, jak je zde používán, označuje savce včetně člověka.

Termín farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocná látka označuje nosič nebo pomocnou látku, které lze podat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu, a které neruší farmakologickou účinnost této sloučeniny a jsou netoxické při podání v dávkách dostatečných pro podání terapeutického množství antiretrovirového činidla.

Termín místo navázání označuje atom, přes který je zbytek navázán na danou molekulu. Pokud může být místo navázání popřípadě methylováno, je místem navázání atom uhlíku, přes který je zbytek navázán na danou molekulu.

Termín substituovaný, ať už výslovně uvedený nebo implikovaný, a ať už předcházený termínem popřípadě nebo nikoli, znamená, že v daném zbytku nebo molekule je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno specifikovaným substituentem. Pokud může být v daném zbytku nebo molekule substituentem vybraným ze specifikovaného souboru substituována více než jedna poloha, mohou být substituenty v jednotlivých polohách bud’ stejné nebo různé. Pokud může být zbytek nebo molekula popřípadě substituována, je typicky výhodné ·· φφφφ • φ • · ··· • φ · • · φ · φφ φφφ φ

provedeni 0 až 3 substitucí a nejvýhodněji 0 až 1 substituce. Nejvýhodnější jsou takové substituenty, které zvyšují inhibiční působení na proteasu nebo intracelulárni antivirovou účinnost v permisivních savčích buňkách nebo imortalizovaných savčích buněčných liniích, nebo které zlepšuji dostupnost v důsledku zlepšení rozpustnosti nebo zlepšení farmakokinetických nebo farmakodynamických profilů ve srovnání s nesubstituovanou sloučeninou. Mezi další nejvýhodnější substituenty patří substituenty přítomné ve sloučeninách uvedených v tabulce I.

Sloučeniny podle vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné deriváty nebo profarmaka. Termín farmaceuticky přijatelný derivát nebo profarmakum označuje libovolné farmaceuticky přijatelné soli, estery, soli esterů nebo jiné deriváty sloučeniny podle vynálezu, které jsou po podání příjemci schopny poskytovat (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle . vynálezu nebo její inhibičně účinný metabolit nebo zbytek. Zejména výhodnými deriváty nebo profarmaky jsou takové látky, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, pokud jsou tyto sloučeniny podány savci (například tím, že umožňují, že je orálně podaná sloučenina snadněji vstřebávána do krve) nebo které zlepšují, ve srovnání se základní sloučeninou, dodání základní sloučeniny do určitého biologického kompartmentu (například mozku nebo lymfatického systému). Mezi výhodná profarmaka patří deriváty, ve kterých je k explicitně uvedené hydroxylové skupině v obecném vzorci I nebo k symbolu E v obecném vzorci I připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní membránu.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu patří soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, kyselina

- 16 bromovodíková, kyselina sírová chloristá, fosforečná, salicylová, kyselina vinná, methansulfonová, kyselina kyselina kyselina , kyselina dusičná, fumarová, kyselina maleinová, glykolová, kyselina mléčná, jantarová, kyselina kyselina octová, kyselina kyselina ethansulfonová, kyselina kyselina kyselina p-toluensulfonová, citrónová, kyselina kyselina mravenčí, kyselina benzoová, kyselina malonová, kyselina naftalen-2-sulfonová a kyselina benzensulfonová. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová a ethansulfonová. Nejvýhodnější je kyselina methansulfonová. Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami lze použít i jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoli samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné.

Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli s alkalickými kovy (například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (například horečnaté soli), amoniové soli a soli s kationtem N-(alkyl)₄ ⁺, obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín thiokarbamáty označuje sloučeniny, které obsahují funkční skupinu N-SO₂-O.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerické směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin výslovně spadají do rozsahu vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo S. Je též výhodné, pokud je explicitně uvedený hydroxyl ve stereochemickém umístění syn relativně k D, při zobrazení v rozšířené cik-cak konformaci mezi dusíky uvedenými ve sloučeninách obecného vzorce I.

Mezi kombinace substituentů a proměnných zahrnované

····

- 17 vynálezem patří pouze ty, jejichž výsledkem je vytvoření stabilních sloučenin. Termín stabilní, jak je zde používán, označuje sloučeniny, které vykazují dostatečnou stabilitu, aby mohly být vyráběny a které zůstávají celistvé po dostatečně dlouhou dobu, aby mohly být použity pro zde popsané účely (například terapeutické nebo profylaktické podání savci nebo použití v afinitní chromatografií). Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40° C nebo méně, za nepřítomnosti vlhkosti a za neexistence jiných chemicky reaktivních podmínek, po dobu alespoň týdne.

Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli s kyselinami patří například následující: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.

Vynález též předpokládá kvarternizaci libovolných bazických skupin obsahujících dusík ve zde popsaných sloučeninách. Bazický dusík může být kvarternizován libovolným činidlem známým odborníkovi, mezi kterážto činidla patří například nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, včetně dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfátů, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkylhalogenidy, včetně benzylbromidu a fenylethylbromidu. Takovouto kvarternizaci lze získat ve vodě či v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.

Nové sulfonamidy podle vynálezu mají obecný vzorec I

D OH D' lili (I) a-r¹-nh-ch-ch-ch₂-n-so₂-e ve kterém symboly R¹ nezávisle na sobě představuji vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(0)₂-,

-C(O)-C(O)-, -0-0(0)-, -0-S(0)₂, -NR²-S(O)₂“, -NR²-C(O)a -NR²-C(0)-C(0)výhodně R¹ znamená skupinu -C(0)nebo -0-C(0)-, a nejvýhodněji R¹ představuje skupinu -0-C(0)-, symboly A nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího zbytky 5- až 7-členných nearomatických monocyklických kyslíkatých heterocyklů obsahujících jeden až tři endocyklické atomy kyslíku, na které může být popřípadě nakondenzováno benzenové jádro, popřípadě jsou navázány přes alkylovou spojovací skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž výhodně nejsou navázány přes spojovací skupinu, a popřípadě je na ně nakondenzován 5- až 7-členný monocyklický heterocyklus obsahující 1-2 endocyklické heteroatomy, výhodně však na ně tento heterocyklus není nakondenzován, přičemž je výslovně vyloučen tetrahydrofuranový zbytek a tetrahydrofurotetrahydrofuranový zbytek, výhodně je A vybrán ze souboru zahrnujícího zbytky 5- až 6-členných nearomatických monocyklických kyslíkatých heterocyklů obsahujících jeden až dva endocyklické atomy kyslíku, které mohou být popřípadě navázány přes alkylovou spojovací skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a popřípadě je na ně nakondenzován 5- až β-členný monocyklický kyslíkatý heterocyklus, výhodněji A představuje dioxanylovou, dioxolanylovou, dioxolanylmethylovou, tetrahydrofurodihydrofuranylovou, tetrahydropyranotetrahyd-

- 19 rofuranylovou nebo tetrahydropyranodihydrofuranylovou skupinu, ještě výhodněji A znamená 1,3-dioxanylovou skupinu a nejvýhodněji A představuje 1,3-dioxan-5-ylovou skupinu, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR², -R², -N(R²)(R²),

-NHOH, -R²-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)2-N(R²) (R²) , -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R²,

-S(O)_n-R², trif luormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R⁶, skupiny -N (R²)-S (0) 2 (R²) , atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R⁶ a -0-R⁶, symboly R² znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R⁶, symboly R³ znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R³, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NH-R², -S (0) n-N (R²) (R²) , Het, kyanoskupinu, skupiny -SR², -CO2R² a NR²-C(0)-R², symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,

D a D nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R⁶, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě ····

- 20 substituovány jednou nebo vice skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -S-R⁶, -0-R⁶ a

R⁶, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -0-R⁶ a R⁶, a karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R⁶ nebo na ně může být nakondenzován zbytek R⁶, přičemž D výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo vice skupinami Het, výhodněji D znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodněji je D vybrán ze souboru zahrnujícího benzylovou skupinu, isobutylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu, a nejvýhodněji D znamená benzylovou nebo isobutylovou skupinu, a D' je výhodně vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou R⁶ (kde symboly R⁶ jsou nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, heterocyklické skupiny nebo karbocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵), -N(R⁵)-C(O)-R⁵, -R⁵-OH, kyanoskupinu, skupiny -C0₂R⁵, -C (O)-N (R⁵) (R⁵), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu a symboly R⁵ nezávisle na sobě představuji vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku), ještě výhodněji je D' vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku

• ·· · popřípadě substituované jednou tří- až šestičlennou karbocyklickou skupinou nebo jednou pěti- až šestičlennou heterocyklickou skupinou, a nejvýhodněji je D' vybrán ze souboru zahrnujícího isobutylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -0-R³, -NR²R³, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, a fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem nebo karbocyklem, přičemž E výhodně představuje skupinu Het, výhodněji E znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R², -N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -R²-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R², -C (0) -N (R²) (R²), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až sedmičlenným heterocyklem nebo karbocyklem, ještě výhodněji E představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCH3, -SCH₃ a methylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pětiaž šestičlenným heterocyklem, a nejvýhodněji E znamená fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou (výhodně v meta- nebo para-poloze), symboly R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NHR²,

-S(O)₂-NHR², atomy halogenů, skupiny -NR²-C(0)-R² a kyanoskupinu, symboly R⁵ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou, a symboly R⁶ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵),

-N (R⁵) —C (O) -R⁵, -R⁵-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R⁵, —C (0) -N (R⁵) (R⁵) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.

Podle alternativního provedení vynálezu je A vybrán ze souboru zahrnujícího zbytky 5- až 7-členných monocyklických heterocyklů obsahujících jeden až tři heteroatomy, které jsou methylovány v místě navázání a popřípadě na ně může být nakondenzováno benzenové jádro, popřípadě jsou navázány přes alkylovou spojovací skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a popřípadě je na ně nakondenzován 5- až 7-členný monocyklický heterocyklus obsahující 1-2 endocyklické heteroatomy, výhodně je A vybrán ze souboru zahrnujícího zbytky 5- až 6-členných nearomatických monocyklických kyslíkatých heterocyklů obsahujících 1-2 endocyklické atomy kyslíku, které jsou methylovány v místě navázání a popřípadě mohou být navázány přes alkylovou spojovací skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a popřípadě je na ně nakondenzován 5- až 6-členný monocyklický kyslíkatý heterocyklus, a ještě výhodněji A představuje 3-methyltetrahydrofuranylovou skupinu, 4-methyltetrahydrofurotetrahydrofuranylovou skupinu nebo 5-methyl-1,3-dioxanylovou skupinu.

Termín [symbol], jak je definován v definici sloučenin obecného vzorce I se týká definic uvedených bezprostředně

výše, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň jeden symbol význam uvedený v definici výše jako výhodný, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých mají alespoň dva až tři symboly nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň čtyři až pět symbolů nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I:

Tabulka I

H OH

I i

A

Sloučenina	A	D	D’	E
1	u		—CH2—Zj)	—\_ý-OCH>

• 99	• 9·	* · «·· ·
« « ·	« · ·	•	* · ·
• ·♦·	• ·	*	* « ·
• · ·	• ·	•	• ·
·♦ · ♦ ·	*·< «·		* · 9

8 (izomer Β)	(+) nebo (-)		—cH:—0	nh2 -A
9 (izomer A)	H (+) nebo (-)	—CH2-	ch3 )—CH3 -ch2	nh2 -
10 (izomer B)	O-i (+) nebo (-)		ch3 )—ch3 -ch2	nh2 -ó
11	Ι^Ί H (±)	—O	—ch3	--NHCOCHj
12	ó 7“— (±)	CH3 /-ch3 -ch2		nh2
13	o	—CH;—— _	—ch2-^~~^>

14	“Ch	—c^_	ch3 )—CH3 -ch2
15	ch3 a	—CHj—	—ch2— *
16	ď	—chj—yyy	ch3 )—CH3 -ch2	-ď

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze souboru zahrnujícího sloučeniny 3, 4, 5 a 6, kde každá z těchto sloučenin má vzorec uvedený v tabulce I.

Sulfonamidy podle vynálezu lze syntetizovat za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny účelně syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů.

Sloučeniny podle vynálezu patří mezi nejsnáze syntetizovatelné inhibitory HlV-proteasy. Dříve popsané inhibitory HIV-proteasy často obsahují čtyři nebo více center chirality, řadu peptidických vazeb nebo/a jsou pro provádění jejich syntézy nutná činidla citlivá na působení vzduchu (jako jsou organokovové komplexy). To, že lze sloučeniny podle vynálezu syntetizovat relativně snadno, představuje velikou výhodu při velkovýrobní produkci těchto sloučenin.

Obecně se sulfonamidy obecného vzorce I účelně získají z derivátů α-aminokyselin a jejich formálních derivátů

• obecného vzorce II (W)(Q)N-CH(D)-Y ve kterém W představuje atom vodíku nebo skupinu P, P znamená chránící skupinu aminové funkce, Q představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo skupinu A-R¹-, Y znamená skupinu -C(O)OH, -C(O)H nebo -CH₂OH, a zbytky D a A-R¹- mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce I. Symboly W a Q mohou rovněž spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit heterocyklus, přičemž příkladem takového uspořádání je ftalimidový zbytek. Vhodné chránící skupiny aminové funkce jsou popsány v řadě prací, včetně prací T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser^zs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Mezi příklady takových chránících skupin aminové funkce patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, skupiny jako je terč.butoxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) nebo allyloxykarbonylová skupina (Alloc), nebo alternativně může být amin chráněn ve formě alkylderivátu, jako je N,N-dibenzylderivát nebo tritylderivát. Tyto deriváty α-aminokyselin jsou často komerčně dostupné nebo je lze za použití známých postupů snadno připravit z komerčně dostupných derivátů a-aminokyselin. Ačkoli vynález předpokláddá i použití racemických směsí těchto výchozích materiálů, je výhodné použít jediný enantiomer v konfiguraci S.

Za použití známých postupů lze derivát a-aminokyseliny obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-COOH snadno přeměnit na derivát aminoketonu obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH₂-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu, která vhodně aktivuje atom α-uhlíku (t.j. zvyšuje citlivost •44 *·4 •444 • 44 • 44

44444

•		44 444*
♦ ·	• ·	4 * *
♦	4 4	* 4 4
♦	4 4 4	*44 4
	4 ·	4 *
*4*	• 4	• 4 4

methylenové skupiny na nukleofilni napadeni). Vhodné odstupující skupiny jsou v oboru známé a patří mezi ně skupiny tvořící halogenidy, dialkylsulfoniové soli a sulfonáty, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo 4-toluensulfonát. X může rovněž představovat hydroxylovou skupinu, která se in šitu přemění na odstupující skupinu (například reakcí s trialkyl- nebo triarylfosfinem za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu). Způsoby vytvoření takovýchto derivátů aminoketonů jsou odborníkovi rovněž dobře známé (viz například S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Alternativně jsou některé deriváty aminoketonů komerčně dostupné (například od firmy Bachem Biosciences, lne., Filadelfie, Pennsylvánie).

Derivát aminoketonů lze poté redukovat na odpovídající aminoalkohol obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH₂-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu. Alternativně lze derivát aminoketonů redukovat později během syntetického postupu. Odborníkovi je známá řada postupů redukce derivátů aminoketonů, jako jsou deriváty aminoketonů obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH₂-X (G. J. Quallich a T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, str. 785 (1993) a tam citované odkazy; a Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, str. 527 - 547, VCH Publishers, lne., 1989, a tam citované odkazy). Výhodným redukčním činidlem je natriumborohydrid. Redukční reakce se provádí při teplotě od přibližně -40° C do přibližně 40° C (výhodně od přibližně 0° C do přibližně 20° C) ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je, například, vodný nebo čistý tetrahydrofuran nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo ethanol. Ačkoliv vynález popisuje jak stereospecifickou tak stereonespecifickou redukci derivátu aminoketonů P-N(Q)-CH(D)-CO-CH₂-X, je výhodná stereoselektivní redukce. Stereoselektivní redukci lze provádět za použití chirálních činidel známých v oboru nebo za použití achirálního redukčního činidla na chirálním ♦ · φφφφ *

e

φ φ 0 • φ substrátu. Podle vynálezu lze stereoselektivni redukci účelně provádět například za redukčních podmínek nepodporujících tvorbu chelátů, kdy je chirální zavedení nově vytvořené hydroxylové skupiny řízeno stereochemií skupiny D (t.j. jde o Felkin-Ahnovu adici hydridu). Zejména jsou výhodné stereoselektivní redukce, při kterých je výsledná hydroxylová skupina relativně ke skupině D v konfiguraci syn. Bylo zjištěno, že pokud je hydroxylová skupina v konfiguraci syn relativně ke skupině D, je výsledný sulfonamid účinnějším inhibitorem HlV-proteasy než diastereomer anti.

Hydroxylová skupina aminoalkoholu může být popřípadě chráněna jakoukoli známou chránící skupinou pro kyslík (jako je trialkylsilylová, benzylová, acetalová nebo alkyloxymethylová skupina), a jde tedy o chráněný aminoalkohol obecného vzorce P-N (Q)-CH (D)-C (OR⁷)-CH₂-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, X představuje odstupující skupinu a R⁷ představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce. Některé vhodné chránící skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser^zs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Aminoalkohol lze poté podrobit reakci s nukleofilním aminem, čímž se vytvoří meziprodukt obecného vzorce III

W-N(Q) -CH-CH-CHj-NH (III)

OR⁷ L ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, R⁷ představuje atom vodíku nebo ♦ · • · • · • · ♦

··♦ • · • ·

*· ···· libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce a L znamená bud skupinu D' (jak je popsána pro sloučeniny obecného vzorce I) nebo atom vodíku.

Alternativně lze derivát aminokyseliny podrobit reakci s nukleofilní nitrosloučeninou (například nitromethanovým aniontem nebo jeho derivátem), a produkt lze poté redukovat v jednom nebo více stupních na meziprodukt obecného vzorce III.

Podle zejména vhodného postupu syntézy lze provést současnou aktivaci methylenové skupiny a chránění alkoholové skupiny pomocí vytvoření na dusíku chráněného aminoepoxidu z kyslíku a s ním sousedící methylenové skupiny, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IV

W-N(Q) -CH(D) -CH-CH₂ \ / (IV) ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II. Mezi vhodné rozpouštědlové systémy pro přípravu na dusíku chráněného aminoepoxidu patří ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid a podobně (včetně jejich směsí). Mezi vhodné báze pro vytváření epoxidu patří hydroxidy alkalických kovů, terc.butoxid draselný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a podobně. Výhodnou bází je hydroxid draselný.

Alternativně lze na dusíku chráněný aminoepoxid připravit reakcí dianiontu (alkylthio)- nebo (fenylthio)octové kyseliny s cyklickým N-karboxyanhydridem chráněné a-aminokyseliny (jako je Boc-Phe-NCA, k dispozici od firmy Propeptide). Výhodným dianiontem octové kyseliny je dianion (methylthio)octové kyseliny. Výsledný aminoketon lze poté redukovat (například pomocí natriumborohydridu). Výsledný aminoalkohol lze snadno přeměnit na aminoepoxid kvarternizací • ·

(například za použiti methyljodidu) s následným uzavřením kruhu (například za použití natriumhydridu).

Reakce na dusíku chráněného aminoepoxidu nebo jiného vhodně aktivovaného meziproduktu s aminem se provádí bez ředění, t.j. za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo za přítomnosti polárního rozpouštědla jako jsou nižší alkanoly, voda, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakci lze účelně provádět při teplotě mezi přibližně -30° C a 120° C, výhodně mezi přibližně -5° C a 100° C. Alternativně lze reakci provádět za přítomnosti aktivačního činidla, jako je aktivovaný oxid hlinitý v inertním rozpouštědle, výhodně etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, nebo terč.butylmethylether, účelně při teplotě přibližně od teploty místnosti do přibližně 110° C, jak popsali Posner a Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977). Mezi další aktivační činidla patří nižší trialkylaluminia, jako je triethylaluminium, nebo halogenidy dialkylaluminia, jako je diethylaluminiumchlorid (Overman a Flippin, Tetrahedron Letters, str. 195 (1981)). Reakce za použití těchto aktivačních činidel se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, toluen nebo acetonitril při teplotě mezi přibližně 0° C a přibližně 110° C. Další způsoby odstranění odstupujících skupin nebo otevření epoxidů reakcí s aminy nebo jejich ekvivalenty jako jsou azidy nebo trimethylsilylkyanid (Gassman a Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, str. 5849 (1982)) jsou známé a odborníkovi zřejmé.

Sloučeniny obecných vzorců II, III a IV a jejich deriváty s chráněnými funkčními skupinami jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. V případech, kdy L představuje skupinu D, lze sloučeniny obecného vzorce III přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I reakcí se sloučeninami obsahujícími aktivovaný sulfonyl, čímž se získají sulfonamidy, sulfonylmočoviny, thiokarbamáty a ··«· ·· • · • · ··· ·· podobně. Způsoby přípravy takových sloučenin obsahujících aktivovaný sulfonyl jsou odborníkovi dobře známé. Typicky se pro získání sulfonamidů používají sulfonylhalogenidy. Mnohé sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné. Další lze snadno získat za použití běžných postupů syntézy (Gilbert, E. E. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation, Synthesis 1969, 3 (1969) a odkazy v této práci citované, Hoffman, R. V. M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride, Org. Synth. Coli. Svazek VII, John Wiley and Sons (1990), Hartman, G. D. a kol., 4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) a odkazy v této práci citované). Sulfonylmočoviny se obvykle získají reakcí aminu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol. Thiokarbamáty se typicky získají reakcí alkoholu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol.

V případě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém L znamená atom vodíku, lze přeměnu výsledného primárního aminu na sekundární amin provádět známými způsoby. Mezi tyto způsoby patří reakce s alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty, nebo redukční alkylace s aldehydy nebo karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivovanými deriváty, za použití například katalytické hydrogenace nebo natriumkyanborohydridu (Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897 (1971)). Alternativně může být primární amin acylován s následující redukcí boranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem, například jak popsali Cushman a kol., J. Org. Chem., 56, str. 4161 (1991). Tento způsob je zejména vhodný u sloučenin obecného vzorce III, ve kterém W představuje chránící skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová skupina (Boc) nebo benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a Q znamená atom vodíku nebo ve kterém oba symboly W a Q představují vždy benzylovou

• 4

4 skupinu.

W-N(Q) -CH-CH-CH₂-N-SO₂-E (V)

OR⁷ D'

Pokud symboly W a Q konkrétní sloučeniny obecného vzorce V představují odštěpitelné chránící skupiny, získá se výhodně odštěpením kterékoli této skupiny nebo obou těchto skupin a následnou reakcí výsledného aminu s příslušným aktivačním činidlem jiná sloučenina obecného vzorce V. Například reakcí s aktivovaným karboxylátem, jako jsou acylhalogenidy (například fluoridy kyselin, chloridy kyselin a bromidy kyselin), aktivovaným esterem, jako jsou 2- nebo 4-nitrofenylestery,· halogenarylestery (nápříklad pentafluorfenylester nebo pentachlorfenylester) nebo 1-hydroxysukcinimidester, karbodiimidovou aktivovanou sloučeninou nebo anhydridem, jako jou symetrické anhydridy (například isobutylanhydrid), nebo směsné anhydridy kyseliny uhličité a kyseliny fosforečné nebo kyseliny uhličité a kyseliny fosfinové se získá odpovídající amid. Močoviny lze získat reakcí s isokyanáty nebo aminy za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo karbonyldiimidazol (CDI). Karbamáty lze získat reakcí s chlorkarbonáty, s karbonáty esterifikovanými odstupujícími skupinami, jako je 1-hydroxybenzotriazolová skupina (HOBT) nebo 1-hydroxysukcinimidová skupina (HOSu) nebo s 4-nitrofenolem, nebo s alkoholy, za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo jeho syntetické ekvivalenty včetně difosgenu a trifosgenu, nebo karbonyldiimidazol. Mezi příklady takových karbonátů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbonát, 3-methyltetrahydrofuran-3-yl-4-nitrofenylkarbonát, 4-nitrofenyltetrahydropyran-4-ylkarbonát, 1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrofenylkarbonát, 4-nitrofenyltetrahydrofurodihydrofuran-4-ylkarbonát a 4-nitrofenyltetrahydro• ·

• ·· •· •· * ·9 •· ·· pyranodihydrofuran-4-ylkarbonát a podobně (viz rovněž A. K. Ghosh a kol., J. Med. Chem. 37, str. 2506 (1994)). 4-nitrofenylkarbonáty lze získat reakcí alkoholů a 4-nitrofenylchlorformiátů pomocí odborníkovi známých způsobů. Při reakci 4-nitrofenylchlorformiátu s glycerol-formalem (směsí 1,3-dioxan-5-olu a 1,3-dioxolan-4-ylmethanolu) za vzniku 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbonátu a 1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrofenylkarbonátu je produkováno více dioxanylového produktu vzhledem k dioxolanylovému produktu, pokud se použijí bázičtější podmínky nebo pokud se místo 4-nitrofenylformiátu použije bis-4-nitrofenylkarbonát. Ačkoliv je výhodné rozdělit 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbonát a 1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrofenylkarbonát před další reakcí s jinými aminy, lze rovněž směs těchto dvou’'karbonátů podrobit reakci s jedním aminem a dva vzniklé produkty rozdělit poté. Je zřejmé, že z důvodů usnadnění konkrétních reakcí může být nutné chránění jedné nebo více potenciálně reaktivních skupin s tím, že poté následuje odstranění chránících skupin. Takovéto modifikace výše popsaných reakčnich schémat jsou v oboru známé.

Zejména vhodné schéma syntézy výhodných intermediárních sulfonamidů obecného vzorce VIII je znázorněno níže, přičemž ve sloučeninách obecných vzorců VI, VII a VIII mají symboly W a Q významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II, symboly D' a E mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce I a P' představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce:

• ♦φ ♦ · φ

Sloučeniny obecného vzorce VIII lze výhodně syntetizovat ze snadno dostupných výchozích materiálů, jako je epoxid obecného vzorce VI (viz D. P. Getman, J. Med.

Chem., 36, str. 288 (1993) a Β. E. Evans a kol., J. Org.

Chem., 50, str. 4615 (1985)). Každý z kroků výše uvedeného způsobu syntézy lze provádět jak je obecně popsáno výše.

Pro odborníka je zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají obsahovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými lze syntetizovat sloučeniny popsané a nárokované v této přihlášce vynálezu. Další způsoby jsou odborníkovi zřejmé. Kromě toho lze různé syntetické stupně popsané výše provádět pro získání požadovaných sloučenin v jiném pořadí nebo sledu.

Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením příslušných funkčních skupin pro rozšíření selektivních

·· φ φφφ • · · ♦ φ biologických vlastnosti. Takové modifikace jsou v oboru známé a patři mezi ně modifikace zvyšující biologické pronikání do daného biologického kompartmentu (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšující dostupnost při orálním podání, zvyšující rozpustnost a tím umožňující injekční podání, měnící metabolismus a měnící rychlost vylučování.

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou výbornými ligandy aspartyl-proteas, zejména HIV-1-proteasy a HIV-2-proteasy. V souladu s tím jsou tyto sloučeniny schopné zaměřovat se na procesy pozdního stadia replikace HIV, t.j. úpravu (processing) virových polyproteinů proteasami kódovanými HIV, a inhibovat tyto procesy. Tyto sloučeniny inhibují proteolytickou úpravu virových polyproteinových prekurzorů pomocí inhibice aspartyl-proteasy. Jelikož je aspartyl-proteasa nezbytná pro vytváření maturovaných virionů, blokuje inhibice této úpravy účinně šíření virů pomocí inhibice vytváření infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu výhodně inhibují schopnost viru HIV-1 infikovat nesmrtelné (imortalizované) lidské T-buňky po dobu řádově dnů, jak se stanoví testem s extracelulárním antigenem p24 - specifickým markérem virové replikace. Další antivirové testy potvrdily účinnost těchto sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu lze použít běžným způsobem k léčení infekcí viry jako jsou HIV a HTLV, v jejichž životním cyklu závisí nezbytné procesy na aspartyl-proteasách. Způsoby tohoto léčení, používané dávky a podmínky těchto způsobů může odborník vybrat z dostupných způsobů a technik. Například lze sloučeninu podle vynálezu pro podání pacientovi infikovanému virem farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení prudkosti virové infekce nebo pro zmírnění patologických účinků souvisejících s infekcí HIV nebo imunosupresí, jako jsou oportunní infekce nebo různé rakoviny, ·· ·· • ·

• · • · · ··· • · * • · ··»· kombinovat s farmaceuticky přijatelnou nosnou či pomocnou látkou.

Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu použít v profylaktických prostředcích a způsobech pro ochranu jednotlivců proti virové infekci během konkrétní události, jako je narozeni dítěte, nebo po delší dobu. V těchto profylaktických prostředcích lze sloučeniny použít buďto samotné nebo společně s dalšími antiretrovirovými činidly pro rozšíření účinnosti včech těchto činidel. Takto mohou být nové inhibitory proteas podle vynálezu podávány jako činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV u savce.

Sloučeniny obecného vzorce I, zejména ty z nich, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 700 g / mol, mohou být po orálním podání snadno vstřebány do krevního řečiště savců. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 600 g / mol a rozpustnost ve vodě vyšší nebo rovnou 0,1 mg / ml nejlépe demonstrují vysokou a odpovídající orální dostupnot. Tato překvapivě dobrá orální dostupnost způsobuje, že jsou tyto sloučeniny výbornými činidly pro režimy léčení a prevence infekce HIV využívající orální podání.

Kromě toho, že jsou biologicky dostupné při orálním podání, vykazují sloučeniny podle vynálezu rovněž velmi dobrý terapeutický index (který je měřítkem toxicity proti antivirovému účinku). V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při nižších dávkách než mnohá dříve popsaná běžná antiretrovirová činidla a nedochází u nich k mnoha vážným toxickým účinkům, které jsou spojeny s těmito léčivy. Skutečnost, že tyto sloučeniny mohou být potenciálně podávány v dávkách výrazně převyšujících jejich účinné antivirové hladiny, je výhodná v tom, že tak lze zpomalovat možnost vytváření rezistentních variant nebo této možnosti zabraňovat .

··

• · • · ··· ·· • · • · ··· ··

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat zdravému jedinci nebo pacientovi infikovanému HIV buďto jako jediné činidlo nebo v kombinaci s dalšími antivirovými činidly, které narušují replikační cyklus HIV. Při podání sloučenin podle vynálezu s dalšími antivirovými činidly, která se zaměřují na jiné procesy v životním cyklu viru je terapeutický účinek těchto sloučenin zesilován. Společně podávaným antivirovým činidlem může být například činidlo, které se zaměřuje na časné procesy v životním cyklu viru, jako je průnik do buněk, reverzní trankripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Mezi činidla působící proti HIV, která se zaměřují na tyto časné procesy v životním cyklu patří didanosin (ddl), dideoxycytidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfátované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovir, fosfonoformiát trisodný, eflornithin, ribavirin, acyclovir, alfa-interferon a trimetrexat. Kromě toho lze k zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy, jako je TIBO, delavirdin (U90) nebo nevirapin, jakož i inhibitory rozbalování viru (viral uncoating inhibitors), inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev, nebo inhibitory virové integrasy.

Kombinační terapie podle vynálezu vykazují aditivní nebo synergický účinek při inhibici replikace HIV, jelikož každé z činidel jako složek kombinace působí v jiném okamžiku replikace HIV. Použití takových kombinačních terapií může rovněž výhodně snižovat dávku daného běžného antiretrovirového činidla, která by byla nutná pro dosažení požadovaného terapeutického nebo profylaktického účinku, ve srovnání se situací, kdy je toto činidlo podáváno samotné (formou monoterapie). Tyto kombinace mohou snižovat nebo odstraňovat vedlejší účinky běžných terapií používajících jediné antiretrovirové činidlo, aniž by docházelo k vzájemnému narušování antivirové účinnosti těchto činidel. Tyto kombinace snižují možnost vzniku rezistence na terapie používající • · · ·

- 39 jediné činidlo, přičemž minimalizují libovolnou související toxicitu. Tyto kombinace rovněž mohou zvyšovat účinnost běžných činidel, aniž by zvyšovaly související toxicitu. Zejména bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu působí v kombinaci s jinými činidly proti HIV aditivně nebo synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T-buňkách. Mezi výhodné kombinační terapie patří podání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 nebo jejich kombinací.

Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu pro zvýšení účinku terapie nebo profylaxe proti různým virovým mutantám nebo členům kvazidruhů HIV podávat též společně s dalšími inhibitory HlV-proteasy, jako je saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Měrek), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron) , XM 412 (DuPont Měrek), XM 450 (DuPont Měrek), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) a CPG 53,437 (Ciba Geigy) nebo profarmaky těchto nebo podobných sloučenin.

Výhodné je podávání sloučenin podle vynálezu jako jediných činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptasy, jako jsou nukleosidové deriváty, nebo jinými inhibitory HlV-aspartyl-proteasy, včetně kombinací obsahujících 3-5 činidel. Má se za to, že podání sloučenin podle vynálezu společně s inhibitory retrovirové reverzní transkriptasy nebo inhibitory HlV-aspartyl-proteasy může mít podstatný aditivní nebo synergický účinek, čímž se provádí prevence, podstatné snížení nebo úplná eliminace replikace nebo infektivity viru nebo jak replikace tak infetivitiy viru, a s nimi spojených symptomů. Kromě toho se má za to, že vzhledem k tomu, že viry jsou schopné vyvinout rezistenci vůči určitým inhibitorům aspartyl-proteasy značně rychle, může podání rezistentních kombinace činidel napomoci zpomalit vývoj virů ve srovnání s podáním jednoho činidla samotného.

Sloučeniny podle vynálezu lze též pro prevenci nebo φφφφ

- 40 potírání infekcí a chorob spojených s infekcemi HIV, jako je AIDS, ARC a rakoviny související s HIV, podávat v kombinaci s imunomodulátory a imunostimulátory (jako je například bropirimin, protilátka proti lidskému alfa-interferonu, IL-2, GM-CSF, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, tumorový nekrosní faktor (tumor necrosis factor), naltrexon, tuscarasol a rEPO), a antibiotika (například pentamidin-isethiorat).

Pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinačních terapiích s dalšími činidly, mohou být pacientovi podávány postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat kombinaci inhibitoru aspartyl-proteasy podle vynálezu a jednoho nebo více jiných terapeutických nebo profylaktických činidel.

Ačkoli se vynález zaměřuje na použití zde popsaných sloučenin pro prevenci a léčení infekcí HIV, lze sloučeniny podle vynálezu použít rovněž jako inhibičních činidel pro jiné viry, u nichž jsou nezbytné procesy v jejichž životním cyklu závislé na podobných aspartyl-proteasách. Mezi tyto viry patří jiné retroviry způsobující choroby podobné AIDS, jako jsou viry opičí imunodeficience (simian immunodeficiency viruses), HTLV-I a HTLV-II. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít též pro inhibicí jiných aspartyl-proteas, a zejména jiných aspartyl-proteas člověka, včetně renin- a aspartyl-proteas, které provádějí úpravy prekurzorů endothelinu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sebeemulgující systémy dodáváni léčiv (SEDDS, self-emulsifying drug delivery systems), jako je da-tokoferol-polyethylenglykol(1000)-sukcinát nebo jiné podobné polymerní základní hmoty pro dodávání léčiv, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, látky působící jako pufry, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních esterů glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protamin-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní slikagel, magnesium-trisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulosy, polyethylenglykol, natrium-karboxymethylcelulosa, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a vosk z ovčí vlny. Pro zvýšení účinnosti aplikace sloučenin obecného vzorce I lze rovněž výhodně použít cyklodextriny, jako je α-, β- a γ-cyklodextrin, nebo jejich chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-p-cyklodextrinů, nebo jejich jiné solubilizované deriváty.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spraye, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo ředidla. V některých případech lze pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, bázi nebo pufrů, pro zvýšení stability formulované sloučeniny nebo její aplikační formy, upravit hodnotu pH prostředku. Termín parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenosní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intralézni a intrakraniální injekce nebo infúzní techniky.

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olej ovitá suspenze. Tuto suspenzi lze připravit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří manítol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoli nedrážidivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako Ph. Helv nebo podobný alkohol.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze orálně podávat v libovolných orálně přijatelných dávkovačích formách mezi které patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kapsle, tablety a vodné suspenze a roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají, laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky (lubrikační činidla), jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li orálně podávány vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla nebo/a činidla upravující chuť nebo/a barviva.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též podávat ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní účinné složky. Mezi takovéto materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.

Místní aplikace farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodná, pokud žádoucí ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou místní aplikací snadno přístupné. Pro místní aplikaci na kůži je vhodné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast obsahující účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, petrolej, albolen, propylenglykol, kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná lotion nebo krém obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též místně aplikovat na spodní části intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodných klystýrech. Vynález též zahrnuje místní transdermální náplasti.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat jako nasální aerosol nebo inhalaci. Takovéto prostředky se připraví známými způsoby pro vytváření farmaceutických prostředků, a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících vstřebávání pro • ·· ·

- 44 zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných v oboru známých solubilizátorů nebo dispergátorů.

Při prevenci a léčení virových infekcí, včetně infekce HIV, jsou vhodné dávky účinné sloučeniny mezi přibližně 0,01 a přibližně 100 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně mezi přibližně 0,5 a přibližně 75 mg / kg tělesné hmotnosti a den. Typicky se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají přibližně jednou až přibližně pětkrát denně, nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podání lze použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné látky, která může být v kombinaci s nosiči, pro vytvoření jedné dávkovači formy se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Typický přípravek obsahuje od přibližně 5 % do přibližně 95 % účinné sloučeniny (hmotnost / / hmotnost). Výhodně takové přípravky obsahují od přibližně 20 % do přibližně 80 % účinné sloučeniny.

Po zlepšení pacientova stavu může být, pokud je to nutné, podávána udržovací dávka sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle vynálezu. Následně může být dávka nebo frekvence podávání, nebo dávka i frekvence, snižována jako funkce symptomů na úroveň při které je zachováván zlepšený stav pacienta, a poté co jsou symptomy zmírněny na požadovanou úroveň, může se s léčbou přestat. U pacientů však může být nutné periodické léčení na dlouhodobém základě při jakémkoli opakování symptomů choroby.

Odborníkovi je zřejmé, že mohou být nutné nižší nebo vyšší dávky než jsou uvedené výše. Specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léků, závažnosti a průběhu infekce, pacientovy dispozice k infekci a úsudku ošetřujícího

• ·· · lékaře

Sloučeniny podle vynálezu jsou též použitelné jako komerční činidla, která se účinně vážou na aspartyl-proteasy, zejména HlV-aspartyl-proteasu. Jako komerční činidla mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použity k blokování proteolýzy cílového peptidu nebo z nich lze vytvořit takové deriváty, které se vážou na stabilní pryskyřice jako navázaný substrát pro použití pro afinitní chromatografii. Sloučeninu obecného vzorce I lze například navázat na afinitní kolonu pro purifikaci rekombinantně připravené HlV-proteasy. Derivatizace sloučenin podle vynálezu pro vytvoření pryskyřicí pro afinitní chromatografii jsou dobře známa a spadá do znalostí odborníka, stejně jako způsoby používané pro purifikaci proteas za použití těchto pryskyřicí. Tato a další použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartyl-proteasy, jsou odborníkovi zřejmá (viz Rittenhouse, J. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, str. 60 (1990) a Heimbach, J. C. a kol., tamtéž, 164, str. 955 (1989)).

Pro úplnější pochopení vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Obecné materiály a metody

Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí za použití silikagelových desek E. Měrek silica gel 60 F₂₅₄ plates o síle 0,25 mm přičemž se jako eluční činidlo použije uvedený rozpouštědlový systém. Detekce sloučenin se provádí tak, že se desky ošetří příslušným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydrinu v ethanolu, s následným zahřátím, nebo/a tak, že se desky v případě, že je to vhodné, vystaví ····

- 46 účinkům ultrafialového světla nebo jodových par. Chromatografie na silné vrstvě silikagelu se provádí rovněž za použití desek E. Měrek 60 F₂₅₄ plates (prep plates) o síle 0,5, 1,0 nebo 2,0 mm. Po vyvolání desky se pás silikagelu obsahující požadovanou sloučeninu izoluje a eluuje příslušným rozpouštědlem. Analytická vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí za použití kolony C₁₈-silikagelu s obrácenými fázemi Water's Delta Pak, 5 _zuM silikagelu, o rozměrech 3,9 mm (vnitřní průměr) x 15 cm (výška) s rychlostí průtoku 1,5 ml / min pomocí následujícího schématu:

Mobilní fáze:

A = 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě,

B = 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu

Gradient:	v	čase	0 min: 95	o, 'Q	A, 5 % B,
	v	čase	20 min: 0	O Ό	A, 100 % B,
	v	čase	22,5 min:	0	% A, 100 % B

Preparativní vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí rovněž za použití kolony C₁₈-silikagelu s obrácenými fázemi. Retenční časy při provádění vysoceúčinná kapalinové chromatografie se zaznamenávají v minutách. Spektrální data NMR se stanoví za použití přístroje Bruker

AMX500 vybaveného reverzní sondou nebo sondou QNP, při frekvenci 500 MHz, a toto stanovení se provádí v uvedeném rozpouštědle.

Měření inhibičních konstant každé ze sloučenin proti HIV-1-protease se provádí v zásadě za použití způsobu, který popsali M. W. Pennington a kol., Peptides 1990, Gimet, E. a D. Andrew (editoři), Escom, Leiden, Nizozemí (1990).

U sloučenin obecného vzorce I se v několika virologických testech zjišťuje jejich antivirová účinnost. V prvním testu se sloučeniny ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu přidají k testovací buněčné kultuře buněk CCRM-CEM, ·· ···· kmenu lidských lymfomatických T-buněk CD4⁺, předtím akutně infikované HIV_IIIb za použití standardních postupů (viz Meek, T. D. a kol., Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues, Nátuře, 343, str. 90 (1990) ) . Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 1 _zuM nebo nižší. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 100 nM nebo nižší.

Účinek sloučenin na inhibicí replikace viru se měří stanovením koncentrace extracelulárního antigenu HIV p24 za použití komerčního enzymového imunologického testu (získaného od firmy Coulter Corporation, Hialeah, FL).

V závislosti na typu buněk a na tom, jaké hodnoty mají být získány, lze pro stanovení antivirové účinnosti použít též hodnocení vytváření buněčných celků, aktivity reverzní transkriptasy (RT) nebo cytopathických účinků, jak se stanoví metodou používající příjmu barviva (viz H. Mitsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III / / lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 83, str. 1911 - 1915 (1986)). Účinek sloučenin obecného vzorce I na klinické izoláty jiných kmenů HIV-1 se stanoví pomocí získání nízkopasážovaného viru z pacientů infikovaných HIV a testováním účinku inhibitorů při prevenci infekce viru HIV v čerstvě připravených lidských periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMCs).

Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských T-buňkách a navíc je lze podávat orálně savcům, lze je evidentně klinicky využít pro léčení infekce HIV. Tyto testy předpovídají schopnost sloučenin inhibovat HlV-proteasu in vivo.

·♦	9 9 9	99 9999
	9 9 · φ	9 9 9
	9 9 9	9 9 9
• · ·	• · · ♦	999 9
• 9	9 9 «	9 9
9 99	·· · 99	99 9

- 48 Experimentální část

Příklad 1

N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 1)

A. K roztoku 2,01 g (10,0 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0° C přidá 1,2 ml (10,0 mmol) glycerol-formalu (směsi 1,3-dioxan-5-olu a 1,3-dioxolan-4-ylmethanolu) a 1,1 ml (10,0 mmol) N-methylmorfolinu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se promyje 0,5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a zahustí. Vyčištěním pomocí chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá

0,85 g 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbonátu a 0,68 g 1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrofenylkarbonátu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. K roztoku 0,093 g (0,198 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-amino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid-hydrochloridu a 0,086 ml (0,496 mmol) diisopropylethylaminu (DIEA) v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,079 g (0,26 mmol) 1,3-dioxan-5-yl-4-nitrofenylkarbonátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním tohoto materiálu za použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 0,119 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4) =0,77

HPLC: retenční čas 14,99 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou ·· « « • ·· ♦

	· · ♦	• ♦	Φ
• Φ ·	• ·	•
• ♦ · ·	• · · ♦	• · ·	«
• · ·	• 9 ·	•	•
		• ♦	•

- 49 Příklad 2

4-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1, 3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butylbenzensulfonamid (sloučenina 3)

A. 0,123 g (0,213 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butyl-4-nitrobenzensulfonamidu a katalytické množství 10% palladia na uhlí v 5 ml methanolu se míchá přes noc v atmosféře vodíku. Směs se zfiltruje a zahustí, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým vyčištěním tohoto materiálu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 0,082 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4) =0,43

HPLC: retenční čas 14,09 min ^-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 3

4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 4)

A. Za použiti 0,128 g (0,232 mmol) N—( (2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutyl-4-nitrobenzensulfonamidu se provede postup popsaný v příkladu 2A, čímž se získá 0,048 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4) =0,38

HPLC: retenční čas 13,11 min ^H-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 4

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 5) «φ φφφφ

A. Za použití 0,118 g (0,213 mmol) N—((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutyl-3-nitrobenzensulfonamidu se provede postup popsaný v příkladu 2A, čímž se získá 0,051 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5) = 0,23

HPLC: retenční čas 13,33 min ^-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 5

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butylbenzensulfonamid (sloučenina 6)

A. Za použití 0,128 g (0,221 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino) )butyl-3-nitrobenzensulfonam.idu se provede postup popsaný v příkladu 2A, čímž se získá 0,037 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5) =0,35

HPLC: retenční čas 14,16 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 6

N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-4-ylmethoxykarbonylamino))butyl-4-methoxybenzensulfonamid (sloučenina 2)

A. K roztoku 0,102 g (0,217 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-amino)butyl-4-methoxybenzensulfonamid-hydrochloridu a 0,087 ml (0,544 mmol) diisopropylethylaminu (DIEA) v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,086 g (0,28 mmol) 1,3-dioxolan-4-ylmethyl-4-nitrofenylkar-

• · ·· ···· «

• · ♦ • ·

bonátu (připraveného v přikladu 1A) . Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním tohoto materiálu za použití 40% ethylacetátu v dichlormethanu se získá 0,130 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_£ (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4) =0,71

HPLC: retenční čas 16,02 min ¹H-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 7

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-methyltetrahydrofuran-3-yl)oxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid (sloučenina 15)

A. K roztoku 1,6 g (18,6 mmol) tetrahydrofuran-3-onu v 15 ml diethyletheru se při teplotě 0° C přidá 20 ml 2,0M methylmagnesiumjodidu v diethyletheru. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0° C, poté se přilije nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje diethyletherem. Smíchané extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahusí za sníženého tlaku, čímž se získá surový materiál. Chromatografickým vyčištěním za použití gradientově eluce dichlormethanem až 1% methanolem v dichlormethanu až 2% methanolem v dichlormethanu se získá 0,290 g 3-hydroxy-3-mehyltetrahydrofuranu. ^-NMR je v souladu se strukturou.

B. K roztoku 0,86 g (4,27 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,43 g (4,25 mmol) N-methylmorfolinu a 0,290 g (2,84 mmol) 3-hydroxy-3-methyltetrahydrofuranu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a výsledný materiál se chromatograficky vyčistí za použití gradientově eluce dichlormethanem až 10% diethyletherem v dichlormethanu, čímž se získá 0,560 g 3-methyltetrahydrofu-

4 44 44 4 4 444	* 44 • 4 4 4 4 4 4	44 4 ' 4 4 4	4444 4 •
• 4 4 ·	• 4 4 4	4 4 4	4
4 4 4 444 44	4 4 4 444 44	4 44	* 4

ran-3-yl-4-nitrofenylkarbonátu. ¹H-NMR je v souladu se strukturou.

C. K roztoku 0,200 g N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-3-nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu a triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,100 g (0,374 mmol) 3-methyltetrahydrofuran-3-yl-4-nitrofenylkarbonátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se ve vakuu odstraní rozpouštědlo. Chromatografickým zpracováním tohoto materiálu za použití gradientově eluce dichlormethanem až 10% diethyletherem v dichlormethanu až 1% methanolem v dichlormethanu se získá 0,200 g nitrosulfonamidu. ¹H-NMR je v souladu se strukturou.

D. Roztok 0,200 g (0,347 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 7C a 50 mg 10% palladia na uhlí v 5 ml ethylacetátu se míchá v atmosféře vodíku po dobu 2 hodin. Surový produkt se izoluje zfiltrováním směsi a zahuštěním filtrátu. Chromatografickým vyčištěním za použití gradientově eluce dichlormethanem až 1% methanolem v dichlormethanu až 3% methanolem v dichlormethanu se získá 0,141 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 8 : 2) =0,35

R_f (směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) = 0,63

HPLC: retenční čas 13,75 min ^-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 8

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-methyltetrahydrofuran-3-yl)oxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 16)

A. Za použití 0,190 g (0,415 mmol) N-((2 syn,3S)-2·· ····

- 53 -hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-3-nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu a 0,100 g (0,374 mmol) 3-methyltetrahydrofuran-3-yl-4-nitrofenylkarbonátu se provede postup popsaný v příkladu 7C, čímž se získá 0,160 g nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. Za použití 0,160 g (0,291 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 8A a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,095 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,33

R_f (směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) =0,58

HPLC: retenční čas 12,93 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 9

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid (sloučenina 7) a 3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(R)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid (sloučenina 8)

A. Za použití 0,230 g (0,74 mmol) 4-nitrofenyltetrahydropyrano[2,3-b]tetrahydrofuran-4-ylkarbonátu a 0,360 g (0,74 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-3-nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu se provede postup popsaný v příkladu 7C, čímž se získá 0,390 g nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. Za použití 0,350 g (0,567 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 9A a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,055 g (16 %) sloučeniny 7 a 0,029 g (9 %) sloučeniny 8 a směsné 0,131 g (39 %) směsné frakce těchto dvou sloučenin. ^XH-NMR těchto sloučenin jsou v souladu s jejich strukturami.

Pro sloučeninu 8:

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,21

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3) = 0,24

HPLC: retenční čas 14,69 min

Příklad 10

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 9) a

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(R)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 10)

A. Za použití 0,250 g (0,81 mmol) 4-nitrofenyltetrahydropyrano[2,3-b]tetrahydrofuran-4-ylkarbonátu a 0,380 g (0,80 mmol) N—((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-N-isobutyl-3-nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu se provede postup popsaný v příkladu 7C, čímž se získá 0,310 g nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. Za použití 0,310 g (0,524 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 10A a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,034 g sloučeniny 9 a 0,047 g sloučeniny 10. ^XH-NMR těchto sloučenin jsou v souladu s jejich strukturami.

Pro sloučeninu 9:

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) = 0,29

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3) = 0,24

HPLC: retenční čas 13,58 min ♦ ·

- 55 Pro sloučeninu 10:

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,25

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3) =0,23

HPLC: retenční čas 13,72 min

Příklad 11

4-acetamido-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-methylbenzensulfonamid (sloučenina 11)

A. Roztok 0,100 g (0,203 mmol) 4-acetamido-N-((2 syn,3S)-3-N'-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenyl)butyl-N-methylbenzensulfonamidu a 10% kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml ethylacetátu se míchá po dobu 3 hodin. Jak se zjistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě, je po této době reakce dokončená. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 130 mg surového amin-hydrochloridu, který se vyjme 5 ml dichlormethanu pro použití v dalších reakcích.

B. Za použití amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 11A (ve formě roztoku o objemu 2,5 ml) se provede postup popsaný v příkladu 10A, čímž se získá 0,051 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3) =0,05

R_f (směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) = 0,47

HPLC: retenční čas 12,2 a 12,54 min ^H-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 12

3-amino-N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxy•4 ···· karbonylamino)butylbenzensulfonamid (sloučenina 12)

A. K roztoku 0,310 g (0,823 mmol) N-(3(S)-benzyloxykarbonylamino-2-hydroxy-5-methylhexyl)-N-cyklohexylmethylaminu v 10 ml dichlormethanu a 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá 0,270 g (1,22 mmol) 3-nitrofenylsulfonylchloridu a 0,140 g (1,57 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se roztok naředí 100 ml dichlormethanu, organická vrstva se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Výsledný surový materiál se chromatograficky vyčistí za použití gradientově eluce dichlormethanem až 1% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 0,340 g benzyloxykarbonylamin-sulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. K roztoku 0,340 g (0,605 mmol) benzyloxykarbonylamin-sulfonamidu připraveného v příkladu 12A a 0,400 g (2,67 mmol) jodidu sodného v acetonitrilu se pomalu přidá 1,5 ml (11,8 mmol) chlortrimethylsilanu (TMSC1) . Směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, poté se organická fáze zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Výsledný amin se vyjme 5 ml dichlormethanu pro použití v následujících reakcích.

C. Za použití aminu připraveného v příkladu 12B (ve formě roztoku o objemu 2,5 ml) se provede postup popsaný v příkladu 10A, čímž se získá 0,120 g (66 %) nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

D. Za použití 0,120 g (0,201 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 12A a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,029 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3) =0,25

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,32

HPLC: retenční čas 15,36 a 16,79 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 13

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid (sloučenina 13)

A. K roztoku 1,18 g (5,9 mmol) 4-nitrofenylchlorformiátu a 0,59 g (5,83 mmol) N-methylmorfolinu v 10 ml dichlormethanu se přidá roztok 0,500 g (49,3 mmol) 4-hydroxytetrahydropyranu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí za použití gradientově eluce dichlormethanem až 10% diethyletherem v dichlormethanu, čímž se získá 1,28 g 4-nitrofenyltetrahydropyran-4-ylkarbonátu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. K roztoku 0,200 g (0,413 mmol) N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-3~nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu a 1 ml (7,17 mmol) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,100 g (0,374 mmol) 4-nitrofenyltetrahydropyran-4-ylkarbonátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky vyčistí za použití gradientově eluce dichlormethanem až 10% diethyletherem v dichlormethanu až 1% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá 0,110 g nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

C. Za použití 0,110 g (0,191 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 13B a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,050 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,24 ·· ·· ····

- 58 R_f (směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) = 0,66

HPLC: retenční čas 13,39 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 14

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid (sloučenina 14)

A. Za použití 0,190 g (0,415 mmol) N-((2 syn,3S)-2-

-hydroxy-4-fenyl-3-aminobutyl-N-isobutyl-3-nitrobenzensulfonamid-hydrochloridu se provede postup popsaný v příkladu 13B, čímž se získá 0,140 g nitrosulfonamidu. ^XH-NMR je v souladu se strukturou.

B. Za použití 0,140 g (0,254 mmol) nitrosulfonamidu připraveného v příkladu 14A a míchání přes noc se pomocí postupu popsaného v příkladu 7D připraví 0,090 g sloučeniny uvedené v názvu.

R_f (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2) =0,24

R_f (směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1) = 0,59

HPLC: retenční čas 12,55 min ^XH-NMR: v souladu se strukturou

Příklad 15

Byly měřeny inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce II proti HIV-1-protease za použití výše citovaného způsobu, který popsali Pennington a kol.

Rovněž byla měřena antivirová účinnost těchto sloučenin u buněk CCRM-CEM za použití výše citovaného způsobu, který • · ··· ·

popsali Meek a kol. Výsledky jsou uvedeny rovněž v tabulce II. V níže uvedených tabulkách jsou hodnoty K_± a IC₉₀ vyjádřeny v nM.

Tabulka II

sloučenina č.	ΐς [v nM]	ICS0 [v riM]
1	< 0,10	5
2	0,30	neměřeno
3	0,10	4
4	0,30	12
5	0,15	7
6	< 0,10	5
7	< 0,10	neměřeno
8	< 0,10	neměřeno
9	0,10	neměřeno
10	< 0,10	neměřeno
11	160	neměřeno
12	1,5	neměřeno
15	0,40	neměřeno
16	1,5	neměřeno

Jak je demonstrováno v tabulce II, všechny testované sloučeniny vykazují podstatnou inhibiční a antivirovou účinnost. Některé z těchto sloučenin navíc vykazují účinnost patřící mezi nejvyšší úrovně účinnosti dnes známé pro inhibitory HlV-proteasy.

Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že základní provedení je možné obměnit pro vytvoření jiných provedení, která využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu připojenými patentovými nároky a nikoliv provedeními, která byla uvedena jako příklady.

je definován konkrétními

ING. EDUARD HAKR patentový zástupce

32^-<^

Claims (39)

1. Sulfonamid obecného vzorce I

D OH D' a-r¹-nh-ch-ch-ch₂-n-so₂-e ve kterém symboly R¹ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -0(0)-, -S(0)₂-,

-C(O)-C(O)-, -0-C(0)-, -0-S(0)₂, -NR²-S(O)₂-, -NR²-C(0)a -NR²-C(O)-C(O)-, symboly A znamenají vždy dioxanylový zbytek, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nekondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR², -R², -N(R²)(R²),

-NHOH, —R²—OH, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R², -C(0)~

-N(R²)(R²), -S (0) ₂-N (R²) (R²) , -N (R²) -C (O) -R², -C(O)-R²,

-S(O)_a-R², trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)a-R⁶, skupiny -N (R²)-S (0) 2 (R²), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R⁶ a -O-R^e, symboly R² znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R⁶, symboly R³ znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R³, s výjimkou atomu vodíku, může být

SUBSTITUTE SHEET • · • · · popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NH-R², -S (O)a-N(R²) (R²), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR², -C02R² a NR²-C(O)-R², symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,

D a D' nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R⁶, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -S-R⁶, -O-R® a

R⁶, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R³, -O-R⁶ a R⁶, a karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R⁶ nebo na ně může být nekondenzován zbytek R⁶, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R³, -NR²R³, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R⁴ a Het, a fenylové skupiny s nekondenzovaným pěti- až sedmičlenným heterocyklem nebo karbocyklem, symboly R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -C(O)-NHR²,

-S(O)₂-NHR², atomy halogenů, skupiny -NR²-C(O)-R² a kyanoskupinu, symboly R⁵ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou

SUBSTITUTE SHEET • ·

62 skupinou, a symboly R⁶ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR^{4 5}, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵),

-N(R⁵) —C (0) -R⁵, -R⁵-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R⁵,

-C (0)-N (R⁵) (R^s), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, přičemž aryl je karbocyklický aromatický zbytek obsahující uvedený počet atomů uhlíku, karbocyklická skupina nebo karbocyklus je stabilní nearomatický tří- až osmičlenný, jak je specifikováno, uhlíkatý kruh, který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený, a heterocyklická skupina nebo heterocyklus je stabilní tří- až sedmičlenný, jak je specifikováno, monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, v případě monocyklického kruhu je na něj popřípadě nakondenzováno benzenové jádro, a tvoří jej jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru.

2. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém A znamená 1,3-dioxanylovou skupinu.

3. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém A představuje 1,3-dioxan-5-ylovou skupinu.

4. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R¹ znamená skupinu -O-C(O)- nebo -C(0)-.

SUBSTITUTE SHEET ·· ····

5. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém R¹ představuje skupinu -O-C(O)-.

6. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém D představuje methylovou skupinu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, přičemž tato skupina může být popřípadě substituována skupinou -O-R⁵ nebo skupinou -S-fenyl.

7. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterém D je vybrán ze souboru zahrnujícího benzylovou, isobutylovou a cyklohexylmetnylovou skupinu.

8. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly D' představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou R⁶, symboly R⁶ jsou nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, heterocyklické skupiny nebo karbocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵), -N (R⁵)-C (O)-R⁵, —R⁵—OH, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R⁵, -C (0)-N(R⁵) (R⁵), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu a symboly R⁵ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.

SUBSTITUTE SHEET]

9. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 8, ve kterém je Ό' vybrán ze souboru zahrnujícího isobutylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu.

10. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR², -R²,

-N(R²)(R²), -N(R²) -C (O) -R², -R²-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R², -C (O)-N(R²) (R²), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až sedmičlenným heterocyklem nebo karbocyklem, symboly R² znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R^£, symboly R⁶ jsou nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵), -N (R⁵) -C (O) -R⁵, -R⁵-0H, kyanoskupinu, skupiny -CO₂R⁵, -C (0)-N (R⁵) (R⁵), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu a symboly R⁵ nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku.

11. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 10, ve kterém E představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním ·**·*··· I , JIJ l| i-ÍIJjm. -J· II

SUBSTITUTE SHEET • · ··· · nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCHj, -S-CH₃ a methylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem nebo karbocyklem.

12. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 11, ve kterém E znamená fenylovou skupinu, která je substituována aminoskupinou v meta- nebo para-poloze.

13. Sulfonamid vybraný ze souboru zahrnujícího

N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butyl-4-methoxybenzensulfonamid, sloučeninu 1,

N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxykarbonylamino))butyl-4-methoxybenzensulfonamid, sloučeninu 2,

4-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 3,

4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 4,

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 5,

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butylbenzensulfonamid, sloučeninu 6,

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2, 3-b]tetrahydrofuran-4-yl[substitute sheet • « · ·· ···· oxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 7,

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn_z 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(R)-tetrahydropyrano-[2, 3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 8,

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano- [2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamíd, sloučeninu 9,

3- amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(R)-tetra- ’ hydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 10,

4- acetamido-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-methylbenzensulfonamid, sloučeninu 11,

3-amino-N-cyklohexylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)-tetrahydropyrano-[2,3-b]tetrahydrofuran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 12,

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 13, a

3- amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydropyran-4-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu

14, _t jejichž vzorce jsou uvedeny v tabulce I.

« 14. Sulfonamid podle nároku 13, vybraný ze souboru zahrnujícího

4- amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 3,

4-amino-N-( (2 syn, 3S) -2-hydroxy-'4-fenyl-3-l, 3-dioxanSUBSTITUTE SHEETj ·· ····

- 67 -5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 4,

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-l, 3-dioxan-5-yloxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 5, a

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(1,3-dioxan-5-yloxykarbonylamino))butylbenzensulfonamid, sloučeninu 6.

15. Sulfonamid vybraný ze souboru zahrnujícího

3-amino-N-cyklopentylmethyl-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-methyltetrahydrofuran-3-yl)oxykarbonylamino)butylbenzensulfonamid, sloučeninu 15, a

3-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(3-methyltetrahydrofuran-3-yl)oxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, sloučeninu 16, jejichž vzorce jsou uvedeny v tabulce I.

16. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sulfonamidu podle nároku 1, 13 nebo 15 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že jej lze orálně podat.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více dalších činidel vybraných ze souboru zahrnujícího jiná antivirová činidla a imunostimulátory.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím , že uvedenými jinými

SUBSTITUTE SHEET antivirovými činidly jsou inhibitory proteas nebo inhibitory reverzních transkriptas.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory proteas jsou inhibitory HlV-proteasy.

21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím , že uvedené inhibitory HlV-proteasy jsou vybrány ze skupiny zahrnující saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ΆΒΤ 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 a BMS 186318.

22. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nukleosidové analogy.

23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím , že uvedené nukleosidové analogy jsou vybrány ze skupiny zahrnující zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nenukleosidové analogy.

25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedenými nenukleosidovými inhibitory reverzních transkriptas jsou delavirdin (U90) nebo nevirapin.

26. Způsob inhibice aspartyl-proteasové aktivity, vyznačující se tím, že se aspartyl-proteasa uvede do styku se sulfonamidem podle nároku 1, 13 nebo 15.

SUBSTITUTE SHEET ·· • · • ·

27. Způsob reverzibilního vázání aspartyl-proteasy, vyznačující se tím, že se aspartyl-proteasa uvede do styku se sulfonamidem podle nároku 1, 13 nebo 15, kterýžto sulfonamid je kovalentně navázán na pevnou matrix.

28. Způsob prevence infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 16 nebo 17.

29. Způsob prevence infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 18.

30. Způsob léčení infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 16 nebo 17.

31. Způsob léčení infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 18.

32. Způsob podle nároku 28 nebo 30, vyznaču jící se tím že se dále uvedeném savci současně nebo postupně podá jedno nebo více dalších činidel vybraných ze souboru zahrnujícího jiná antivirová činidla a imunostimulátory.

33. Způsob podle nároku 32 vyznačuj ící se t i m , že uvedenými jinými antivirovými činidly jsou inhibitory proteas nebo inhibitory reverzních transkriptas.

SUBSTITUTE SHEET _ r^fj 999 99

- 70 -7/-

34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m , že uvedenými inhibitory proteas jsou inhibitory HIV-proteasy.

35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t i m , že uvedené inhibitory HIV-proteasy jsou vybrány ze skupiny zahrnující saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 a BMS 186318.

36. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nukleosidové analogy.

37. Způsob podle nároku 36, vyznačuj ící se t i m , že uvedené nukleosidové analogy jsou vybrány ze skupiny zahrnující zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91.

38. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nenukleosidové analogy.

39. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se tím , že uvedenými nenukleosidovými inhibitory reverzních transkriptas jsou delavirdin (U90) nebo nevirapin.