ES2351970T3 - Sulfonamidas inhibidores de aspartil proteasa que contienen heterociclos oxigenados. - Google Patents

Sulfonamidas inhibidores de aspartil proteasa que contienen heterociclos oxigenados. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de formula I: **Fórmula** en la que: cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, - C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- y -NR2-C(O)-C(O)-; cada A es tetrahidropiranil; cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), - NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, - C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 y -O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, - N(R2)-C(O)-R2; cada n es independientemente 1 o 2; cada D y D'' se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -S-R6 -O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -O-R6 y R6, y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -OHet; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2- C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros; cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, - C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NHR2- C(O)- R2, y -CN; cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, donde "arilo" se refiere a un radical aromatico carbociclico que contiene el numero de atomos de carbono especificado; "carbociclo" se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromatico de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y "heterociclo" se refiere a un anillo heterociclico monociclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterociclico biciclico de 8-11 miembros que esta o bien saturado o insaturado, opcionalmente benzofusionado si es monociclico, y consiste en uno o mas atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre.

Description

La presente invención se refiere a una clase nueva de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil-proteasa. En esta realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de la aspartil-proteasa del VIH que se caracterizan por características fisicoquímicas y estructurales específicas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente muy adecuados para inhibir la actividad de la proteasa del VIH-1 y VIH-2 y por consiguiente, pueden usarse ventajosamente como agentes antivirales contra los virus del VIH-1 y VIH-2. Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la aspartil-proteasa del VIH.
El virus de la inmunodeficienca humana (“VIH”) es el agente causante del síndrome de inmunodeficienca adquirida (“SIDA”) – una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4+, con una susceptibilidad intrínseca a infecciones oportunistas – y su complejo precursor relacionado con el SIDA (“CRA”) – un síndrome caracterizado por síntomas tal como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como en el caso de varios otros retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que realiza la segmentación post translacional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., “A Deletion Mutation in the 5’ Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins”, J. Virol, 53, p. 899 (1985)). Estos productos de genes incluyen pol, que codifica la ADN polimerasa dependiente del ARN en el virión (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa del VIH, y gag, que codifica las proteínas core del virión (H. Toh et al., “Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene producto of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., “A Structural Model for the Retroviral Proteases”, Nature, pp. 329-351 (1987); M. D. Power et al., “Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”, Science, 231, p. 1567 (1986)).
Se han diseñado varios agentes antivirales sintéticos para dirigirse a varias etapas del ciclo de replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral a los linfocitos T CD4+ (por ejemplo, CD4 soluble), y compuestos que interfieren en la replicación viral al inhibir la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhibe la integración del ADN viral en el ADN celular (M. S. Hirsh y R. T. D’Aqulia, “Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection”, N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, tales agentes, que están dirigidos fundamentalmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no previenen la producción de viriones infecciosos en células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha llevado a la toxicidad celular y efectos secundarios no deseados, tal como anemia y supresión de la médula espinal.
Más recientemente, el diseño de fármacos ha sido dirigido hacia la creación de compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos al interferir con el proceso de los precursores de la poliproteína viral. El proceso de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas que codifican el virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N. E. et al., “Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la inhibición de la proteasa del VIH ha sido demostrado empleando inhibidores peptídicos. Tales compuestos peptídicos, sin embrago, son típicamente moléculas complejas y grandes que tienden a exhibir poca biodisponibilidad y no son generalmente compatibles con la administración oral. De acuerdo con esto, todavía existe la necesidad de compuestos que pueden inhibir eficazmente la acción de las proteasas virales, para uso como agentes para prevenir y tratar infecciones virales agudas y crónicas. Se espera que tales agentes actúen como agentes terapéuticos eficaces por sí mismos. Además, puesto que actúan en una etapa diferente del ciclo de vida del virus de la de los agentes antiretrovirales descritos previamente, se espera que la administración de una combinación de agentes dará como resultado una eficacia terapéutica incrementada.
La publicación internacional WO-A-94/05639 describe una clase de sulfonamidas que contienen inhibidores de proteasa.
La presente invención proporciona una clase nueva de compuestos, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de aspartilproteasas, en particular, aspartil-proteasa de VIH. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos o terapéuticos, tal como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de una infección viral.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación viral del VIH en células CD4+ humanas que incluyen células T, líneas monocíticas que incluyen macrófagos y dendrocitos y otras células permisivas. Estos compuestos son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para tratar o prevenir la infección por el VIH-1 y virus relacionados que pueden dar como resultado una infección asintomática, complejo relacionado con el
5 SIDA (“CRA”) síndrome de inmunodeficienca adquirida (“SIDA”), o una enfermedad similar del sistema inmune.
Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una clase nueva de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil-proteasa, y particularmente, inhibidores de aspartil-proteasa del VIH. Esta nueva clase de sulfonamidas se representan
10 mediante la fórmula I:
imagen1
en la que: cada R’ se elige independientemente entre el grupo que consiste en –C(O)-,
15 S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, NR2-S(O)2, NR2-C(O)-y NR2-C(O)-C(O)-; cada A es tetrahidropiranil; cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
20 sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-R2, halo, -CF3, -NO2, -R6 y –O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6;
25 cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2;
30 cada n es independientemente 1 ó 2; cada D y D’ se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, R3, -O-R6 y R6; y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido
o fusionado con R6;
cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros;
cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NR2-C(O)-R2, y –CN;
cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y
cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3;
donde “arilo” se refiere a un radical carbociclo aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono; “carbociclo” se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromático de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y “heterociclo” se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que está o bien saturado o insaturado, opcionalmente benzofusionado si es monocíclico, y consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
También es objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de fórmula I y métodos para su uso como inhibidores de aspartil-proteasa del VIH.
Con el fin de que la invención descrita en este texto pueda ser mejor entendida, a continuación se expone la descripción detallada. En la descripción, se usan las abreviaturas siguientes:
Designación Reactivo o Fragmento Ac acetilo
Me
metilo
Et
etilo
Bn
bencilo
Tritil
trifenilmetilo
Asn
D-o L-asparagina
Ile
D-o L-isoleucina
Phe
D-o L-fenilalanina
Val
D-o L-valina
Boc
terc-butoxicarbonilo
Cbz
benciloxicarbonilo (carbobenciloxi)
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DBU
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
DIC
diisopropilcarbodiimida
DIEA
diisopropiletilamina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
Fmoc
9-flurorenilmetoxicarbonilo
HOBt
1-hidroxibenxotriazol
HOSu
1-hidroxisuccinimida
iBu
isobutilo
NCA
N-carboxianhídrido
t-Bu
terc-butilo
TFA
ácido trifluoroacético
THP
tetrahidropirano
THF
tetrahidrofurano
TMSCl
clorotrimetilsilano
Los términos siguientes se emplean en este texto:
Salvo que se indique expresamente lo contrario, los términos “-SO2-“ y “S(O)2-“ tal como se usan en este texto se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (es decir, ambos grupos agregados unidos al S), y no un éster sulfinato.
El término “esqueleto” se refiere a la representación estructural de un compuesto de esta invención, tal como se ha indicado en las figuras dibujadas en esta aplicación.
Para los compuestos de fórmula I, y sus intermedios, la estereoquímica del hidroxilo mostrado explícitamente se define relativa a D sobre el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se dibuja en la representación en zig-zag extendida, (tal como se ha dibujado para los compuestos de fórmula VI). Si ambos OH y D residen en el mismo lado del plano definido por el esqueleto extendido del compuesto, la estereoquímica del hidroxilo se referirá como “syn”. Si el OH y D residen en lados opuestos de ese plano, la estereoquímica del hidroxilo se referirá como “anti”.
Tal como se ha usado en este texto, el término “alquilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o donde no se especifica ningún número, preferentemente de 1-10 y más preferentemente de 1-5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, aunque no son limitantes, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término “alquenilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado alifático mono-o poli-insaturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o donde no se especifica ningún número, preferentemente de 2-10 átomos de carbono y más preferentemente de 2-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen aunque no son limitantes, etenilo, E-y Z-propenilo, isopropenilo, E-y Zbutenilo, E-y Z-isobutenilo, E-y Z-pentenilo, E-y Z-hexenilo, E,E-, E,Z-, Z,E-y Z,Zhexadienilo y similares.
El término “arilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferentemente de 6-14 átomos de carbono, y más preferentemente de 6-10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales arilo incluyen, aunque no son limitantes, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, y similares.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación con cualquier otro término preferentemente, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferentemente de 3-7 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, aunque no son limitantes, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término “cicloalquenilo”, solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono con al menos un enlace carbono-carbono endocíclico. Donde no se especifica el número de carbonos, se prefiere que un radical cicloalquenilo tenga 57 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen, aunque no son limitantes, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El término “THF” se refiere a un radical tetrahidrofurano unido a cualquier anillo de carbono que da como resultado una estructura estable.
El término “carbociclo” se refiere a un radical de anillo de carbono de 3 a 8 miembros no aromático estable que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado. El carbociclo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endocíclico que da como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen 5-6 carbonos. Ejemplos de radicales carbociclo incluyen, aunque no son limitantes, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El término “heterociclo”, salvo que se defina lo contrario en este texto, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros estables que está o bien saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzofusionado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno u azufre. Tal como se usa en este texto, los términos “heteroátomos de nitrógeno y azufre” incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico. Además, cualquier nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente R2, tal como se ha definido en este texto para compuestos de fórmula I. Un heterociclo puede estar unido a cualquier carbono o heteroátomo endocíclico que dan como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8-10 miembros. Los heterociclos preferidos definidos anteriormente incluyen, por ejemplo, bencimidazolilo, imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, �-carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, sulfona de tiamorfolinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurotetrahidrofuranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo, tetrahidrofurodidihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrofurotetrahidrofuranilo, dihidropiranotetrahidrofuranilo, sulfolanilo y similares.
El término “halo” se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “ligador” se refiere a una unidad estructural mediante la cual se unen uno o dos restos. Por ejemplo, el término “ligador alquilo C1-C3” se refiere a una unidad de 1-3 carbonos que unen dos otros restos juntos.
La expresión “heterociclo oxigenado”, a menos que se modifique expresamente lo contrario, se refiere a un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros o heterociclo bicíclico de 8-11 miembros aromático o no aromático, preferentemente no aromático, que contiene 1-3, y más preferentemente 1-2, heteroátomos oxígeno endocíclico, y 0-2 heteroátomos nitrógeno o azufre endocíclicos. Preferentemente, tales heterociclos oxigenados contienen solamente heteroátomos oxígenos endocíclicos. Ejemplos de heterociclos oxigenados, incluyen, aunque no son limitantes: dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurotetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranotetrahidrofuranilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidrofurotetrahidrofuranilo y dihidropiranotetrahidrofuranilo y similares.
La expresión “proteasa del VIH” y aspartil-proteasa del VIH” se usan indistintamente y se refiere a la aspartil-proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 ó 2. En una realización preferida de esta invención, estas expresiones se refieren a la aspartil-proteasa del virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1.
La expresión “agente antiviral” o “agente antiretroviral” se refiere a un compuesto o fármaco que posee una actividad inhibidora viral. Tales agentes incluyen inhibidores de transcriptasa inversa (incluyendo análogos nucleósidos y no nucleósidos) e inhibidores de proteasa. Preferentemente el inhibidor de proteasa es un inhibidor de proteasa del VIH. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa de análogo nucleósido incluyen, sin ser limitantes, zidovudina (AZT), dideoxicitidina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 y 524W91. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa de análogo no-nucleósido, incluyen, sin ser limitantes, delavirdina (U90) y nevirapina. Ejemplos de inhibidores de proteasa del VIH incluyen, sin ser limitantes, saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (AB0538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 y CPG 53,437.
La expresión “grupo saliente” o “GS” se refiere a grupos que son rápidamente desplazados por un nucleófilo, tal como una amina, alcohol, fósforo o tiol nucleófilo o sus respectivos aniones. Tales grupos salientes son bien conocidos e incluyen carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriaxol, halógeno (haluros), triflatos, tosilatos, mesilatos, alcoxi, tioalcoxi, fosfinatos, fosfonatos y similares. Otros nucleófilos potenciales incluyen reactivos organometálicos conocidos por el experto en la técnica. Además, la expresión “grupo saliente” o “GS” significa que abarca precursores de grupos salientes (es decir, restos que pueden convertirse fácilmente en un grupo saliente por procedimientos sintéticos simples tal como alquilación, oxidación
o protonación). Tales precursores de grupos salientes y métodos para convertirlos en grupos salientes son bien conocidos el experto en la técnica. Los precursores de grupos salientes incluyen, por ejemplo, aminas secundarias y terciarias. Mediante ejemplos, el resto -N(R3)(R4), que por sí mismo no es un grupo saliente, está abarcado en la expresión “grupo saliente” o “GS” ya que puede ser convertido fácilmente en un grupo saliente tal como -N+CH3(R3)(R4).
La expresión “grupo protector” se refiere a un grupo químico adecuado que puede estar unido a un grupo funcional y retirado en una etapa posterior para dejar intacto el grupo funcional. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fierser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
El término “sililo” se refiere a un radical de silicio trisustituido en el que los sustituyentes son independientemente, alquilo C1-C8, arilo C5-C7 o carbociclo C5-C7. Ejemplos de grupos sililo incluyen, sin ser limitantes, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildiisopropilsililo, t-butildifeniilsililo, trifenilsililo, ciclohexildimetilsililo y similares.
La expresión “cantidad eficaz farmacéuticamente” se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento de la infección del VIH en un paciente cualquiera como monoterapia o en combinación con otros agentes. El término “tratamiento” tal como se usa en este texto se refiere al alivio de los síntomas de una enfermedad particular en un paciente o la mejora de una medida establecida asociada con una enfermedad particular. Específicamente, con respecto al VIH, el tratamiento eficaz usando los compuestos y composiciones de esta invención resultaría en una mejora de una medida establecida asociada al VIH. Tales medidas incluyen, sin ser limitantes, la reducción de la carga viral en plasma u otro compartimento tisular definido como se mide mediante, p.ej. las mediciones de virus cultivado o por PCR-TI (reacción en cadena de polimerasa-transcriptasa inversa) o PCR de ADN de cadena ramificada, niveles de p24 o �-2 microglobulina, número de células CD4+ o relación de células CD4+/ CD8+, o marcadores funcionales tal como la mejora de la calidad de vida, habilidad para llevar a cabo funciones normales, reducción de la demencia, o efectos relacionados con la inmunosupresión que incluyen, sin ser limitantes, infecciones oportunistas y tumores. La expresión “cantidad eficaz profilácticamente” se refiere a una cantidad eficaz en la prevención de la infección por VIH en un paciente. Tal como se ha usado en este texto, el término “paciente” se refiere a un mamífero, incluido humano.
La expresión “adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador o adyuvante que puede usarse para administración a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para depositar un cantidad terapéutica del agente antiretroviral.
La expresión”punto de unión” se refiere al átomo a través del cual se une un resto a una estructura especificada. Cuando un punto de unión puede estar opcionalmente metilado, el punto de unión es el átomo de carbono a través del cual se une un resto a una estructura especificada.
El término “sustituido” si expresa o implica y si está precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere al reemplazamiento de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con un sustituyente elegido entre una grupo especificado, los sustituyentes pueden ser o bien el mismo o diferente en cada posición. Típicamente, cuando una estructura puede estar opcionalmente sustituida, se prefieren 0-3 sustituciones, y la más preferida es 0-1 sustitución. Los sutituyentes más preferidos son aquellos que mejoran la actividad inhibidora de la proteasa o actividad antiviral intracelular en líneas celulares permisivas o inmortalizadas de mamífero, o que mejora la administración al mejorar las características de solubilidad o mejora los perfiles farmacocinéticas o farmacodinámicos comparados con el compuesto no sustituido. Otros sustituyentes más preferidos incluyen aquellos usados en los compuestos mostrados en la Tabla I.
Tal como se usa en este texto, los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de fórmula I, se definen para incluir sus derivados o profármacos aceptables farmacéuticamente. Un “derivado o profármaco aceptable farmacéuticamente” siginifica cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención que, por administración a un recipiente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito activo por inhibición o uno de sus residuos. Derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (p.ej., al permitir que un compuesto administrado oralmente sea más rápidamente absorbido en la sangre) o que mejora administración del compuesto pariente en un compartimento biológico (p.ej., el cerebro o el sistema linfático) en comparación con las especies parientes. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que se añade un grupo, que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana del intestino, al hidroxilo mostrado explícitamente en la fórmula (I) o “E” en la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácidos sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Loa ácidos preferidos incluyen cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, metanosulfónico y etanosulfónico. El ácido metanosulfónico es el más preferido. Otros ácidos, tal como oxálico, aunque no sean en sí mismos aceptables farmacéuticamente, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición a ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino (p. ej. sodio), metal alcalinotérreo (p. ej. magnesio), sales de amonio y N-(alquilo C1-4)4+.
El término “tiocarbamatos” se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO2-O.
Los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos o por ello se dan racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser la configuración R o S. El hidroxilo mostrado explícitamente también se prefiere que sea syn o D, en la conformación zigzag extendida entre los nitrógenos mostrado en los compuestos de fórmula I.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, tal como se usa en esta texto, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto por un período suficiente de tiempo para ser útil para los propósitos detallados en este texto (p. ej. administración terapéutica o profiláctica a un mamífero
o para uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, tales compuestos son estables a un temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad o condiciones reactivas químicas, durante al menos una semana.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Incluidas entre tales sales de ácidos, por ejemplo, están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en este texto. El nitrógeno básico puede ser cuaternizado con cualquier agente conocido por el experto en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo y butilo, cloruros, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo incluidos sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tal como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo incluidos bromuros de bencilo y fenetilo. Se pueden obtener agua o productos solubles en aceite o dispersables mediante tal cuaternización.
Las nuevas sulfonamidas de esta invención son aquellas de fórmula I:
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5 en la que:
cada R’ se elige independientemente entre el grupo que consiste en –C(O)-, S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2, -NR2-C(O)-y -NR2-C(O)-C(O)-; preferentemente R’ es –C(O)-o -O-C(O)-; y más preferentemente R’ es -O-C(O)-;
cada A es tetrahidropiranilo;
10 cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2,
15 C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 y –O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H,
20 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2; cada n es independientemente 1 ó 2; cada D y D’ se elige independientemente entre el grupo que consiste en R6;
25 alquilo C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, R3, -O-R6 y R6, y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido
o fusionado con R6; preferentemente cada D es alquilo C1-C5, que puede estar
30 opcionalmente sustituido con uno o más Het, más preferentemente D es alquilo C1-C5, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre arilo C6-C10 y carbociclo C3-C6, incluso más preferentemente D se elige entre el grupo que consiste en bencilo, isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo y más preferentemente, D es bencilo o isobutilo; preferentemente cada D’ se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con R6 (en el que cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo, donde dicho arilo, heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3 y cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3), y más preferentemente D’ se elige independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con un carbociclo de 3-6 miembros o heterociclo de 56 miembros, y más preferentemente, D’ se elige entre el grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo;
cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo; preferentemente cada E es Het y más preferentemente , E es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), halo, y -CF3 ; o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros; e incluso más preferentemente, E es fenilo sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en –OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -SCH3, y –CH3; o fenilo fusionado con un heterociclo de 5-6 miembros y más preferentemente, E es fenilo sustituido con -NH2 (preferentemente en la posición meta o para).
cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NHR2-C(O)-R2, y –CN;
cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y
cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3,
donde “arilo” se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número especificado de átomos de carbono; “carbociclo” se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromático de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y “heterociclo” se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que está o bien saturado o insaturado,
5 opcionalmente benzofusionado si es monocíclico, y consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
Excepto que se anote expresamente lo contrario, la expresión “(variable) tal como se ha definido en la fórmula I” se refiere a las definiciones mostradas 10 directamente anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos compuestos que tienen al menos una variable definida como la definición anterior preferida, más preferida, incluso más preferida o la más preferida. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos compuestos que tienen al menos dos a tres variables
15 definidas independientemente como las definiciones anteriores preferidas, más preferidas, incluso más preferidas o las más preferidas. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos compuestos que tienen al menos cuatro a cinco variables definidas independientemente como las definiciones anteriores preferidas, más preferidas, incluso más preferidas o las más preferidas.
20 La Tabla I ilustra los compuestos preferidos de esta invención:
TABLA 1
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COMPUESTO
A D D’ E
13
14
Las sulfonamidas de esta invención pueden sintetizarse usando técnicas convencionales. Ventajosamente, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Los compuestos de esta invención están entre los inhibidores conocidos de proteasa del VIH sintetizados más rápidamente. Los inhibidores de proteasa del VIH descritos previamente contienen frecuentemente cuatro o más centros quirales, numerosas uniones peptídicas y/o requieren reactivos sensibles al aire (tal como complejos organometálicos) para efectuar su síntesis. La relativa facilidad con la que pueden sintetizarse los compuestos de esta invención representa una enorme ventaja en la producción a gran escala de estos compuestos.
En general, las sulfonamidas de fórmula I se obtienen convenientemente a partir de �-aminoácidos y sus derivados formales que tienen la fórmula general II:
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en la que W es hidrógeno o P; P se define con un grupo protector de amino; Q es hidrógeno, bencil o A-R’; Y es –C(O)OH, -C(O)H; o –CH2OH; y D y A-R’-son tal como se han definido anteriormente para los compuesto de fórmula I. W y Q pueden cogerse también juntos con el nitrógeno al que se pueden unir para formar un heterociclo, un ejemplo de tal construcción es la ftalimida. Grupos protectores de amino adecuados se describen en numerosas referencias, incluido T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fierser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen, sin ser limitantes, grupos tal como Boc, Cbz o Alloc, o alternativamente, la amina puede estar protegida como un derivado de alquilo tal como N,N-dibencilo o tritilo. Tales derivados de �-aminoácidos frecuentemente están disponibles comercialmente
o pueden prepararse convenientemente a partir de derivados de �-aminoácidos comercialmente disponibles usando técnicas conocidas. Aunque esta invención prevé el uso de mezclas racémicas de tales materiales de partida, se prefiere un único enantiómero de configuración S.
Usando técnicas conocidas, el derivado de �-aminoácido de fórmula general P-N(Q)-CH(D)-COOH puede convertirse rápidamente en un derivado de aminocetona de fórmula general P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, donde P, Q y D son tal como se han definido para los compuestos de fórmula II y X es un grupo saliente que activa adecuadamente el carbono � (es decir, incrementa la susceptibilidad del metileno hacia un ataque nucleofílico). Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen haluros, sales de diaquilsulfonio, y sulfonatos, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o 4-toluenosulfonato. X puede ser también un hidroxilo que se convierte in situ en un grupo saliente (p.ej. por tratamiento con una trialquil-o triarilfosfina en presencia de una dialquilazodicarboxilato). Los métodos para la formación de tales derivados de aminocetona también son bien conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973)). Alternativamente, algunos derivados de aminocetona están comercialmente disponibles (p.ej. en Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
El derivado de aminocetona puede reducirse luego hacia el correspondiente aminoalcohol, representado por la fórmula P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, en el que P,Q y D son tal como se han definido para los compuestos de fórmula II y X es un grupo saliente. Alternativamente, el derivado de aminocetona puede reducirse posteriormente en el esquema sintético. Muchas técnicas para la reducción de derivados de aminocetonas tal como P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X son bien conocidos por el experto en la técnica (G.J. Quallich y T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, p. 785 (1993) y las referencias citadas anteriormente; y Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations”, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc © 1989 y referencias citadas en el texto). Un agente de reducción preferido es borohidruro de sodio. La reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente 40ºC (preferentemente, a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 20ºC), en un sistema de disolventes adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso o neto o un alcohol inferior, tal como metanol o etanol. Aunque esta invención prevé ambas reducciones estereoespecíficas y noestereoespecíficas del derivado de aminocetona P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, se prefiere la reducción estereoselectiva. La reducción estereoselectiva puede llevarse a cabo usando reactivos quirales conocidos por el experto en la técnica o usando un agente de reducción aquiral sobre un sustrato quiral. En la presente invención, la reducción estereoselectiva puede llevarse a cabo convenientemente, por ejemplo, bajo condiciones reductoras no-complejantes, donde la inducción quiral del grupo hidroxilo recientemente formado viene dada por la estereoquímica del grupo D (es decir, adición de Felkin-Ahn de hidruro). Se prefieren particularmente las reducciones estereoselectivas en las que el hidroxilo resultante es syn en D. Se ha encontrado que si el grupo hidroxilo es syn en D, el producto sulfonamida final es un inhibidor de
5 proteasa del VIH de mayor potencial que el diastereoisómero anti.
El grupo hidroxilo del aminoalcohol puede protegerse opcionalmente con cualquier grupo protector de oxígeno conocido (tal como trialquilsililo, bencilo, acetal o alquiloximetilo) para dar un aminoalcohol protegido que tiene la fórmula P-N(Q)-CH(D)C(OR7)-CH2-X, donde P, Q y D son tal como se han definido para los compuestos de 10 fórmula II, siendo X un grupo saliente y R7 es H o cualquier grupo protector de hidroxi adecuado. Muchos grupos protectores adecuados se describen en T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fierser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic
15 Synthesis, John Wiley and Sons (1995). El aminoalcohol puede reaccionar luego con un compuesto amino nucleofílico para formar un intermedio de fórmula III:
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20 en el que W, Q y D son tal como se han definido en la fórmula II, R7 es H o cualquier grupo protector de hidroxi adecuado y L es cualquier D’ (tal como se ha descrito para compuestos de fórmula I) o hidrógeno.
Alternativamente, un derivado de aminoácido puede reaccionar con un compuesto nitro nucleofílico (p.ej., un anión nitrometano o uno de sus derivados) que 25 puede reducirse en una o más etapas para dar un intermedio de fórmula III.
En un esquema sintético particularmente ventajoso, la activación simultánea del metileno y la protección del alcohol puede llevarse a cabo al formar un aminoepóxido N-protegido a partir del oxígeno y su metileno adyacente para dar un intermedio de fórmula IV:
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en la que W, Q y D son tal como se han definido anteriormente para compuestos de fórmula II. Los sistemas de disolvente adecuados para preparar el aminoepóxido N-protegido incluye etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares (incluido sus mezclas). Las bases adecuadas para producir el epóxido incluyen hidróxidos de metal alcalino, t-butóxido de potasio, DBU y similares. Una base preferida es hidróxido de potasio.
Alternativamente, el aminoepóxido N-protegido puede prepararse al hacer reaccionar un dianión del ácido (alquilitio) o (feniltio)acético con N-carboxianhídrido cíclico de un �-aminoácido protegido (tal como BOC-Phe-NCA, disponible en Propeptide). Un dianión del ácido preferido es el dianión del ácido (metiltio)acético. La aminocetona resultante puede también reducirse luego (p.ej. con borohidruro de sodio). El aminoalcohol resultante se convierte fácilmente en el amoniepóxido por cuaternización (p.ej. con yoduro de metil) seguido del cierre del anillo (usando, por ejemplo, hidruro de sodio).
La reacción del amoniepóxido N-protegido (u otro intermedio activado adecuadamente) con una amina se lleva a cabo de forma neta, es decir en ausencia de disolvente, o en presencia de un disolvente polar tal como alcanoles inferiores, agua, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente entre aproximadamente -30ºC y 120ºC, preferentemente entre aproximadamente -5ºC y 100ºC. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente activante, tal como alúmina activada en un disolvente inerte, preferentemente un éter, tal como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o tercbutilmetiléter, convenientemente desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 110ºC, tal como se ha descrito por Posner and Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8202 (1977). Otros reactivos activantes incluyen especies trialquilaluminio inferiores, tal como trietilaluminio, o especies haluros de dialquilaluminio, tal como cloruro de dietilaluminio (Overman y Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Las reacciones que implican estas especies se llevan a cabo convenientemente en disolventes inertes tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, o acetonitrilo entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 110ºC. Otros métodos de desplazamiento de grupos salientes, o apertura de epóxidos con aminas o sus equivalentes tal como azidas o cianuro de trimetilsililo (Gassman y Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982)), son conocidos y serán obvios para el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas II, III y IV y sus derivados con la funcionalidad protegida, son útiles como intermedios para la preparación de compuestos de fórmula
I. En estos casos donde L representa D’, los compuestos de fórmula III pueden convertirse en compuestos de fórmula I por reacción con especies con activadas con sulfonilo para formar sulfonamidas, sulfonil-ureas, tiocarbamatos y similares. Los métodos para preparar tales especies activadas con sulfonilo son bien conocidas por el experto en la técnica. Típicamente, los haluros de sulfonilo se usan para obtener sulfonamidas. Muchos haluros de sulfonilo están comercialmente disponibles; otros pueden obtenerse fácilmente usando técnicas sintéticas convencionales (Gilbert, E. E. “Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation” Síntesis 1969: 3 (1969) y las referencias citadas en el texto; Hoffman, R. V. “M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride” Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G. D. et al. “4-Substituted Thiophene-and Furan-2sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors” J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) y las referencias citadas en el texto). Las sulfonil-ureas se obtienen fácilmente por reacción de una amina con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado tal como sulfuril-bis-imidazol o sulfuril-bis-N-metilimidazol. Los tiocarbamatos se obtienen fácilmente por reacción de un alcohol con cloruro de sulfurilo o un equivalente adecuado tal como sulfuril-bis-imidazol o sulfuril-bis-N-metilimidazol.
En el caso de los compuestos de fórmula III en los que L es hidrógeno, la conversión de la amina primaria resultante a amina secundaria puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas. Tales técnicas incluyen la reacción con un haluro de alquilo o sulfonato de alquilo, o la alquilación reductiva con un aldehido o ácido carboxílico o uno de sus derivados activados usando, por ejemplo, hidrogenación catalítica o cianoborohidruro de sodio. (Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). Alternativamente, la amina primaria puede acilarse seguido de reducción con borano u otro reactivo reductor adecuado, por ejemplo, tal como describe Cushman et al., J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991). Esta técnica es especialmente útil en compuestos de fórmula III donde W representa un grupo protector tal como tercbutoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz) y Q es H o donde W y Q son bencilo.
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Si las variables W y Q de un compuesto particular de fórmula V representan grupos protectores eliminables, la eliminación de uno o ambos grupos seguido de reacción de la amina resultante con un reactivo activado apropiado dará como resultado ventajosamente un compuesto diferente de fórmula V. Por ejemplo, la reacción con un carboxilato activado, tal como un haluro de acilo (p.ej., fluoruros de ácido, cloruros de ácido, y bromuros de ácido) un éster activado tal como ésteres de 2ó 4-nitrofenilo, ésteres de haloarilo (p. ej., pentafluorofenilo o pentaclorofenilo), ó éster de 1-hidroxisuccinimida (HOSu), una especie activada de carbodiimida, un anhídrido, tal como un anhídrido simétrico (p.ej., anhídrido de isobutilo), o anhídridos mixtos carbónico-fosfórico o carbónico-fosfínico, que darán la amida correspondiente. Las ureas pueden obtenerse por reacción con isocianatos o aminas en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activado tal como fosgeno o carbonildiimidazol (“CDI”). Los carbamatos pueden obtenerse por reacción con clorocarbonatos, con carbonatos esterificados con grupos salientes tal como 1-hidroxibencenotriazol (“HOBt”), HOSu, o 4-nitrofenol o con alcoholes en presencia de derivados de ácido carbónico bis-activados tal como fosgeno o sus equivalentes sintéticos incluidos difosgeno y trifosgeno, o carbonildiimidazol. Ejemplos de tales carbonatos incluyen, sin ser limitantes, 1,3-dioxan-5-il-4-nitrofenilcarbonato, 3-metiltetrahidrofuran-3-il-4nitrofenilcarbonato, 4-nitrofenil-tetrahidrofuran-4-il-carbonato, 1,3-dioxolan-4-il-metil-4nitrofenilcarbonato, 4-nitrofenil-tetrahidrofurodihidrofuran-4-il-carbonato, y 4-nitrofeniltetrahidropiranodihidrofuran-4-il-carbonato y similares (véase también: A. K. Ghosh, et el., J. Med. Chem., 37, p. 2506 (1994)). Los 4-nitrofenilcarbonatos pueden obtenerse por reacción de alcoholes y 4-nitrofenilcloroformatos mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. En la reacción de 4-nitrofenilcloroformato con glicerol formal para dar 1,3-dioxan-5-il-4-nitrofenilcarbonato y 1,3-dioxolan-4-il-metil-4nitrofenilcarbonato, se produce más producto dioxanilo relativo al producto dioxolanilo si se utilizan condiciones básicas o si se usa bis-4-nitrofenilcarbonato en lugar de 4nitrofenilformato. Aunque es preferible separar los productos 1,3-dioxan-5-il-4nitrofenilcarbonato y 1,3-dioxolan-4-il-metil-4-nitrofenilcarbonato antes de otra reacción con otras aminas, la mezcla de los dos carbonatos puede hacerse reaccionar con una amina única y los dos productos ser separados en esta etapa. Se reconocerá fácilmente que con el fin de de facilitar reacciones específicas, puede ser requerida la protección de uno o más grupos potencialmente reactivos seguida de retirada posterior de este grupo. Tal modificación de los esquemas de reacción reseñados anteriormente está dentro de la técnica.
Un esquema sintético particularmente útil para producir intermedios de sulfonamida preferidos de fórmula VIII se muestra a continuación en el que los compuestos de fórmulas VI, VII y VIII, W y Q se definen como anteriormente para los compuestos de fórmula II, D’ y E se definen como para los compuestos de fórmula I, y P’ es H o grupos protectores de amino:
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10 Los compuestos de fórmula VIII pueden sintetizarse ventajosamente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles tal como el epóxido VI (véase D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, p. 288 (1993) y B. E. Evans et al., J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Cada etapa del esquema sintético anterior puede llevarse a cabo tal como se ha descrito anteriormente.
15 Tal como se podrá apreciar por el experto en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista comprensiva de todos los significados mediante los cuales los compuestos descritos y reclamados en esta solicitud pueden ser sintetizados. Otros métodos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente, las distintas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados.
Los compuestos de esta invención pueden modificarse al añadir funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementa la disponibilidad oral, incrementa la solubilidad para permitir la administración por inyección, altera el metabolismo y altera la proporción de excreción.
Los compuestos nuevos de la presente invención son excelentes ligandos para aspartil-proteasas, particularmente proteasas del VIH-1 y VIH-2. Por consiguiente, estos compuestos son capaces de dirigirse a, e inhibir eventos de etapas posteriores en la replicación del VIH, es decir, el proceso de las poliproteínas virales mediante proteasas codificadas del VIH. Tales compuestos inhiben el proceso proteolítico de los precursores de poliproteínas virales al inhibir la aspartil-proteasa. Ya que la aspartil-proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de este proceso bloquea eficazmente la propagación del virus al inhibir la producción de viriones infecciosos, particularmente a partir de células infectadas crónicamente. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben ventajosamente la habilidad del virus VIH-1 de infectar las células T humanas inmortalizadas durante un período de días, tal como se ha determinado en un ensayo de antígeno p24 extracelular – un marcador específico de la replicación viral. Otros ensayos antivirales han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse de una manera convencional para el tratamiento de virus, tal como VIH y VLHT-1, que depende de las aspartil-proteasas para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles y requerimientos de dosis pueden ser elegidos por los expertos en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un adyuvante aceptable farmacéuticamente para la administración a un paciente infectado víricamente en una manera aceptable farmacéuticamente y en una cantidad eficaz para disminuir la severidad de la infección viral o para aliviar los efectos patológicos asociados con la infección o inmunosupresión del VIH tales como infecciones oportunistas o varios cánceres.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden usarse en profilácticos y composiciones farmacéuticas para proteger individuos contra la infección viral durante un evento específico, tal como el parto, o durante un período extendido de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en tales profilácticos bien solos o junto con otro agente antiretroviral para mejorar la eficacia de cada agente. Como tal, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención pueden usarse para la administración como agentes para tratar o prevenir la infección por VIH en un mamífero.
Los compuestos de fórmula I, especialmente aquellos que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 700 g/mol, pueden absorberse rápidamente en el torrente sanguíneo de mamíferos tras administración oral. Los compuestos de fórmula I que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 g/mol y una solubilidad acuosa de más de o igual a 0,1 mg/mL es más probable que demuestren disponibilidad oral alta y consistente. Esta disponibilidad oral sorprendentemente impresionante hace tales compuestos excelentes agentes para el tratamiento y regímenes de prevención administrados oralmente contra la infección del VIH.
Además de ser biodisponibles oralmente, los compuestos de esta invención también tienen un índice terapéutico impresionantemente alto (que mide toxicidad versus efecto antiviral). De acuerdo con esto, los compuestos de esta invención son eficaces a niveles de dosis más bajos que agentes antiretrovirales convencionales descritos previamente y evita muchos de los efectos tóxicos severos asociados con estos fármacos. El potencial de estos compuestos para ser administrados en dosis que exceden ampliamente sus niveles antivirales eficaces es ventajoso para bajar o prevenir la posibilidad de desarrollo de variantes resistentes.
Los compuestos de esta invención pueden usarse para la administración a un paciente sano o infectado por el VIH como un agente único o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Mediante la administración de los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que se dirigen a diferentes eventos en el ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral coadministrado puede ser uno que se dirige a eventos tempranos en el ciclo de vida del virus, tal como la entrada en la célula, transcripción inversa y la integración del ADN viral en el ADN celular. Los agentes anti-VIH que se dirigen a tales eventos tempranos en el ciclo de vida incluyen, didanosina (ddI), dideoxicitidina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89 y 524W91, polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), ganciclovir, fosfonoformato de trisodio, eflornitina, ribavirina, aciclovir, alfa interferón y trimetrexato. Adicionalmente, inhibidores no nucleósido de la transcriptasa inversa, tal como TIBO, delavirdina (U90) o nevirapina, pueden usarse para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, tal como pueden hacerlo inhibidores virales no recubiertos, inhibidores de proteínas trans-activantes tal como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto aditivo o sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de tales terapias de combinación puede reducir ventajosamente la dosis de un agente antiretroviral convencional que se requeriría para un efecto terapéutico deseado o profiláctico, comparado a cuando tal agente se administra como monoterapia. Tales combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias de agentes antiretrovirales únicos convencionales, mientras no interfieran con la actividad antiretroviral de estos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias de agentes únicos, mientras minimizan cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones pueden incrementar también la eficacia del agente convencional sin incrementar la toxicidad asociada. En particular, hemos descubierto que en combinación con otros agentes anti-VIH, los compuestos de esta invención actúan de una manera aditiva o sinérgica para prevenir la replicación del VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 o una de sus combinaciones.
Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden usarse también para la co-administración con otros inhibidores de la proteasa del VIH tal como saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (Dupont Merck), XM 450 (Dupont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) y CPG 53,437 (Ciba Geigy) o profármacos de estos o compuestos relacionados para incrementar el efecto de terapia o profilaxis contra varios mutantes virales o miembros de especies cuasi VIH.
Preferimos la administración de los compuestos de esta invención como agentes únicos o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tal como derivados de nucleósido, y otros inhibidores de aspartil-proteasa del VIH, incluidas combinaciones múltiples que comprenden de 3-5 agentes. Creemos que la co-administración de los compuestos de esta invención con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de aspartil-proteasa del VIH puede exhibir un efecto sinérgico o aditivo sustancial, con ello prevenir, sustancialmente reducir, o eliminar completamente la replicación viral o infección o ambas, y sus síntomas asociados. Adicionalmente, como los virus son capaces de desarrollar resistencia a ciertos inhibidores de aspartil-proteasa bastante rápidamente, creemos que la administración de una combinación de agentes puede ayudar en la disminución del desarrollo de los virus resistentes comparado con agentes únicos solamente.
Los compuestos de esta invención pueden usarse también para la administración en combinación con inmunomoduladores e inmunoestimuladores (p.ej., bropirimina, anticuerpo de alfa-interferón anti-humano, IL-2, GM-CSF, interferón alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrosis de tumor, naltrexona, tuscarasol, y rEPO); y antibióticos (p.ej., pentamidina isetionato) para prevenir o combatir la infección y enfermedad asociada con infecciones del VIH, tal como el SIDA, CRA y cánceres asociados al VIH.
Cuando los compuestos de esta invención se usan para la administración en terapias de combinación con otros agentes, pueden usarse para la administración secuencialmente o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una combinación de un inhibidor de aspartil-proteasa de esta invención y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos.
Aunque esta invención está enfocada al uso de los compuestos descritos en este texto para prevenir y tratar la infección por VIH, los compuesto de esta invención pueden usarse también como agentes inhibidores para otros virus que dependen de aspartil-proteasas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Estos virus incluyen otras enfermedades similares al SIDA causadas por retrovirus, tal como virus de inmunodeficiencia de simios, VLHT-I y VLHT-II. Además, los compuestos de esta invención pueden usarse también para inhibir otras aspartil-proteasas, y en particular, otras aspartil-proteasas humanas, incluidas renina y aspartil-proteasas que procesan precursores endoteliales.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, con cualquier portador aceptable farmacéuticamente, adyuvante o vehículo. Los portadores aceptables farmacéuticamente, adyuvantes y vehículos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, sin ser limitantes, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionante (SEDDS por sus siglas en inglés) tal como d�-tocoferolpolietilenglicol 1000 succinato, u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias tampones tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno de disodio, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilen-polioxipropileno y lanolina. También pueden usarse ventajosamente ciclodextrinas tales como �-, �-, y �-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tal como hidroxialquilciclodextrinas, incluido 2-y 3-hidroxipropil-�ciclodextrinas, u otros derivados disueltos para mejorar la administración de compuestos de fórmula I.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse oralmente, parenteralmente, por pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o administración vía un reservorio implantado. Preferimos la administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional, adyuvantes o vehículos. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos farmacéuticamente aceptables, bases o tampones para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral tal como se usa en este texto incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa estéril u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a técnicas conocidas por el experto en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente aceptable parenteralmente no tóxico, tal como en una disolución de 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluido mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tal como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceites pueden contener también un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga tal como Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse para administración oral en cualquier forma de dosis aceptable oralmente incluido, sin ser limitante, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, se añaden también típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsión y suspensión. Si se desea, se pueden añadir agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse también en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones orales pueden prepararse al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que fundirá en el recto para liberar los compuestos activos. Tales materiales incluyen, sin ser limitantes, mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos rápidamente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica sobre la piel, la composición farmacéutica debería ser formulada con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portador para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin ser limitantes, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietilen-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción adecuada o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, sin ser limitantes, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden aplicarse también tópicamente en el tracto intestinal más inferior mediante formulación en supositorio rectal o en una formulación en enema adecuada. Los parches transdermales tópicos también están incluidos en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse para administración mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros preservativos adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes de disolución o dispersión conocidos en la técnica.
Niveles de dosis de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de la infección viral, incluido infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se usarán para la administración de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o habitual. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferentemente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Tras la mejora del estado del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Consecuentemente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual se mantiene el estado mejorado cuando los síntomas han sido aliviados hasta un nivel deseado, el tratamiento debería cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Tal como el experto en la técnica podrá apreciar, se pueden requerir dosis más bajas o más altas que las mencionadas anteriormente. Los regímenes de dosis y tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluidos las actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármacos, la severidad y curso de la infección, la disposición del paciente a la infección y la valoración del médico.
Los compuestos de esta invención son útiles también como reactivos comerciales que se unen eficazmente a aspartil-proteasas, particularmente la aspartilproteasa del VIH. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención, y sus derivados, pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido diana o pueden ser derivatizados para unirse a una resina estable como un sustrato ligado para aplicaciones cromatográficas por afinidad. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I puede ligarse a una columna de afinidad para purificar de forma recombinante la proteasa del VIH producida. La derivatización de los compuestos de esta invención para producir resinas de cromatografía por afinidad y los métodos usados para purificar proteasas usando tales resinas son bien conocidos por el experto en la técnica. Estos y otros usos que caracterizan los inhibidores de aspartil-proteasa comerciales serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. (Véanse: Rittenhouse,
J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, p. 60 (1990) y Heimbach, J. C. et al. Ibid. 164, p. 955 (1989)).
Con el fin de que esta invención sea mejor entendida, se describen los ejemplos siguientes. Estos ejemplos tienen el propósito de ilustración solamente y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención en ningún caso.
Materiales y Métodos generales
Todas las temperaturas están registradas en grados Celsius. Las cromatografías de placa fina (CPF) se llevaron a cabo usando placas de gel de sílice 60 F254 de E. Merck de espesor 0,25 mm y la elución con el sistema de disolventes indicado. La detección de los compuestos se llevó a cabo por tratamiento de la placa con un agente de visualización apropiado, tal como una disolución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol o una disolución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguida de calentamiento, y/o por exposición al la luz UV o vapores de yodo según sea apropiado. La cromatografía sobre placa fina de gel de sílice puede llevarse a cabo usando placas 60 F254 de E. Merck (“placas prep”) de 0,5, 1,0, ó 2,0 mm de espesor. Siguiendo el desarrollo de la placa, la banda de sílice que contiene el compuesto deseado fue aislada y eluida con un disolvente apropiado. Los HPLC analíticos se llevaron a cabo
usando una columna de fase reversa C18, de sílice de 5 µM Delta Pak de Waters, 3,9 mm DI x 15 cm L con un flujo de 1,5 mL/min usando la siguiente tabla: Fase móvil: A= 0,1% CF3CO2H en H2O B= 0,1% CF3CO2H en CH3CN
Gradiente: T= 0 min., A (95%), B (5%)
T= 20 min., A (0%), B (100%)
T= 22,5 min., A (0%), B (100%)
El HPLC preparativo también se llevó a cabo usando un medio de fase reversa C18. Los tiempos de retención de HPLC se registraron en minutos. Los datos de los espectros de RMN se registraron usando un Bruker AMX500, equipado bien con una sonda inversa o QNP, a 500 MHz, y se hicieron en el disolvente indicado.
Se midieron las constantes de inhibición de cada compuesto contra la proteasa del VIH-1 usando el método descrito esencialmente por M. W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. and D. Andrew, Eds., Escom.; Leiden, Holanda (1990).
Los compuestos de fórmula I se ensayaron para su potencial antiviral en varios ensayos virológicos. En el primer ensayo, los compuestos se añadieron como una disolución de dimetilsulfóxido (DMSO) a un cultivo celular para ensayo de células CCRM-CEM, una cepa de células de linfoma de células T humanas CD4+, previamente sumamente infectadas con VIHIIIb usando protocolos estándares (véase Meek, T. D. et al., “Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic pepetide analogues”, Nature, 343, p. 90 (1990)). Los compuestos preferidos son aquellos que son capaces de inhibir el 90% de la infectividad viral a una concentración de 1 µM o menos. Compuestos más preferidos son aquellos que son capaces de inhibir el 90% de la infectividad viral a una concentración de 100 nM o menos.
El efecto de los compuestos sobre la inhibición de la replicación del virus se midió determinando la concentración de antígeno p24 extracelular de VIH usando un inmunoensayo comercial de enzima (obtenida de Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Dependiendo del tipo de célula y de la lectura deseada, la formación de sincitia, la actividad de transcriptasa inversa (TI), o el efecto citopático tal como se ha ensayado mediante un método de absorción con colorante, pueden usarse también como lectores de actividad antiviral. Véanse H. Mitsuya y S. Broder, “Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2’,3’-dideoxynucleosides”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, pp. 1911-1915 (1986). El efecto de los compuestos de fórmula I sobre aislados clínicos de otras cepas de VIH-1 se determinó al obtener virus de bajos pases de pacientes infectados con VIH y ensayando el efecto de los inhibidores en la prevención de la infección del virus VIH en células mononucleares de sangre periférica humana recién preparadas (PBMCs por sus siglas en inglés).
Mientras los compuestos de fórmula I son capaces de inhibir la replicación del virus VIH en células T humanas y además, pueden ser administrados oralmente en mamíferos, tienen utilidad clínica evidente para el tratamiento de infección con VIH. Estos ensayos son predictivos de la habilidad de los compuestos para inhibir la proteasa del VIH in vivo.
Sección experimental Referencia ejemplo I
3-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3metiltetrahidrofuran-3-il)oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 15)
A. Se añadió yoduro de metil-magnesio (2,0 M en Et2O, 20 mL) a una disolución de tetrahidrofuran-3-ona (1,6 g, 18,6 mmoles) en 15 mL de Et2O a 0ºC. Después de agitar 4 h a 0ºC la mezcla se para con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con Et2O. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el material crudo. La purificación por cromatografía (CH2Cl2 a 1% MeOH/CH2Cl2 a 2% MeOH/CH2Cl2) dio 3-hidroxi-3metiltetrahidrofuran (0,290 g). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
B. A una disolución de 4-nitrofenilcloroformato (0,86 g, 4,27 mmoles) en 10 mL de CH2Cl2 se añadió N-metilmorfolina (0,43 g, 4,25 mmoles) y 3-hidroxi-3metiltetrahidrofurano (0,290 g, 2,84 mmoles) en 5 mL de CH2Cl2. La mezcla se agitó durante toda la noche a t.a. La disolución se concentró bajo presión reducida y el material resultante se purificó por cromatografía (CH2Cl2 a 10% Et2O/ CH2Cl2) para dar 3-metiltetrahidrofuran-3-il-4-nitrofenilcarbonato (0,560 g). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
C. Se añadió 3-metiltetrahidrofuran-3-il-4-nitrofenilcarbonato (0,100 g, 0,374 mmoles) a una disolución de sal de hidrocloruro de N-ciclopentilmetil-N-(2 syn, 3S)-2hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-3-nitrobencenosulfonamida (0,200 g) y trietilamina en 5 mL de CH2Cl2. La mezcla se agitó durante toda la noche a t.a., después de lo cual el disolvente se retiró a vacío. La cromatografía de este material (CH2Cl2 a 10% Et2O/CH2Cl2 a 1% MeOH/CH2Cl2) dio la nitrosulfonamida (0,200 g). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
D. Una solución de la nitrosulfonamida preparada en la Referencia Ejemplo IC (0,200 g, 0,347 mmoles) y Pd/C al 10% (50 mg) en 5 mL de EtOAc se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2h. El producto crudo se aisló mediante filtración de la mezcla y concentración del filtrado. La purificación mediante cromatografía (CH2Cl2 a 1% MeOH/CH2Cl2 a 3% MeOH/CH2Cl2) dio el compuesto del título (0,141 g). Rf= 0,35; CH2Cl2/MeOH 8:2. Rf= 0,63; CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. El tiempo de retención en HPLC= 13,75 min. El RMN de 1H es consistente con la estructura.
Ejemplo 1
3-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4il-oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (Compuesto 13).
A. Se añadió una disolución de 4-hidroxitetrahidrofurano (0,500 g, 49,3 mmoles) en 5 mL de CH2Cl2 sobre una disolución de 4-nitrofenilcloroformato (1,18 g, 5,9 mmoles) y N-metilmorfolina (0,59 g, 5,83 mmoles) en 10 mL de CH2Cl2. Después de agitar durante toda la noche a t.a., la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (CH2Cl2 a 10% Et2O/CH2Cl2) para dar 4nitrofenil-tetrahidropiran-4-il-carbonato (1,28). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
B. Se añadió 4-nitrofenil-tetrahidropiran-4-il-carbonato (0,100 g, 0,374 mmoles) a una disolución de sal de hidrocloruro de N-ciclopentilmetil-N-((2 syn, 3S)-2hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-3-nitrobencenosulfonamida (0,200 g, 0,413 mmoles) y trietilamina (1 mL, 7,17 mmoles) en 5 mL de CH2Cl2. Después de agitar durante toda la noche a t.a., la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (CH2Cl2 a 10% Et2O/CH2Cl2 a 1% MeOH/CH2Cl2) para dar la nitrosulfonamida (0,110 g). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
C. El procedimiento descrito en la Referencia Ejemplo ID se llevó a cabo usando la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo IB (0,110 g, 0,191 mmoles) y agitando durante toda la noche para dar el compuesto del título (0,050 g, 48%). Rf= 0,24; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0,66 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. El tiempo de retención en HPLC= 13,39 min. El RMN de 1H es consistente con la estructura.
5 Ejemplo 2 3-Amino-N-((2syn,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4-iloxicarbonilamino)butil-N-isobutil-bencenosulfonamida (Compuesto 14).
A. El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se llevó a cabo usando la sal
10 hidrocloruro de N-(2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-aminobutil-N-isobutil-3-nitrobencenosulfonamida (0,190 g, 0,415 mmoles) para dar la nitrosulfonamida (0,140 g). El RMN de 1H es consistente con la estructura.
B. El procedimiento descrito en la Referencia Ejemplo ID se llevó a cabo
15 usando la nitrosulfonamida preparada en el Ejemplo 2A (0,140 g, 0,254 mmoles) y agitando durante toda la noche para dar el compuesto del título (0,090 g). Rf= 0,24; CH2Cl2/EtOAc, 8:2. Rf= 0,59 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 90:10:1. El tiempo de retención en HPLC= 12,55 min. El RMN de 1H es consistente con la estructura.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    imagen1
    5
    en la que: cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en –C(O)-, -S(O)2-, C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- y -NR2-C(O)-C(O)-;
    10 cada A es tetrahidropiranil;
    cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), 15 NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 y –O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y
    alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het,
    20 alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2; cada n es independientemente 1 ó 2;
    25 cada D y D’ se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -S-R6 –O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -O-R6 y R6, y carbociclo C3-C6, que puede estar
    30 opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2
    C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros;
    cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NHR2-C(O)-R2, y –CN;
    cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y
    cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3,
    donde “arilo” se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número de átomos de carbono especificado; “carbociclo” se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromático de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y “heterociclo” se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que está o bien saturado o insaturado, opcionalmente benzofusionado si es monocíclico, y consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, en el que R1 es -O-C(O)-o -C(O)-.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es -OC(O)-.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es metilo sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en alquilo C2-C5, carbociclo C3-C7 y fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con –O-R5 o –Sfenilo.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que D se elige entre el grupo que consiste en bencilo, isobutilo y ciclohexilmetilo.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: cada D’ se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5 , opcionalmente sustituido con R6; cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros , en el que dicho arilo, heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, y cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que D’ se elige entre el grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: cada E es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), halo, y -CF3 ; o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros , en el que dicho arilo, heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, y cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que E es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en –OH. – OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -S-CH3, y –CH3, o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que E es fenilo sustituido con -NH2 en la posición meta-o para-.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido entre el grupo que consiste en:
    3-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4il-oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (compuesto 13); 3-Amino-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4-il
    oxicarbonilamino)butil-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 14); en el que cada compuesto tiene la fórmula mostrada en la Tabla 1.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo.
  13. 13.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicha composición farmacéutica es administrable oralmente.
  14. 14.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, que además comprende uno o más agentes adicionales elegidos entre el grupo que consiste en otros agentes antivirales e inmunoestimuladores.
  15. 15.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que otro agente o agentes antivirales son inhibidores de proteasa o inhibidores de transcriptasa inversa.
  16. 16.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa son inhibidores de proteasa del VIH.
  17. 17.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa del VIH se eligen entre el grupo que consiste en saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (AB84538), AG 1343, XM 412, XM 450, y BMS 186318.
  18. 18.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa son análogos nucleósidos o análogos no-nucleósidos.
  19. 19.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho análogo o análogos nucleósido se eligen entre el grupo que consiste en zidovudina (AZT), dideoxicitidina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 y 524W91.
  20. 20.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleósido son delavirdina (U90) o nevirapina.
  21. 21.
    Un uso del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la aspartilproteasa.
  22. 22.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21, para prevenir o tratar una infección viral en mamífero.
  23. 23.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la infección viral es una infección por VIH.
  24. 24.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que la composición farmacéutica además comprende uno o más agentes adicionales tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 18-24.
  25. 25.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en el que la composición farmacéutica es para administración oral.
  26. 26.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el que el agente o agentes adicionales son para administración concurrente o secuencial.
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