RO118747B1 - Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament - Google Patents

Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO118747B1
RO118747B1 RO95-00479A RO9500479A RO118747B1 RO 118747 B1 RO118747 B1 RO 118747B1 RO 9500479 A RO9500479 A RO 9500479A RO 118747 B1 RO118747 B1 RO 118747B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
butyl
tetrahydrofuran
group
Prior art date
Application number
RO95-00479A
Other languages
English (en)
Inventor
Pharmaceuticals Incorporated Vertex
Original Assignee
Tung Roger D.
Murcko Mark A.
Bhidetti Govinda Rao
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tung Roger D., Murcko Mark A., Bhidetti Govinda Rao filed Critical Tung Roger D.
Publication of RO118747B1 publication Critical patent/RO118747B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei HIV, la compoziţiile farmaceutice care îi conţin şi la metoda de tratament. Sulfonamidele conform invenţiei sunt utilizate ca agenţi antivirali faţă de HIV-1 şi HIV-2, fiind folositori în tratamentul infecţiei HIV la un mamifer. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei HIV, la compoziții farmaceutice, care îi conțin și metodă de tratament al SIDA, compușii invenției fiind utilizați caagenți antivirali față de HIV-1 și HIV-2.
Virusul imunodeficienței umane (“HIV”) este agentul patogen care provoacă sindromul imunodeficienței dobândite (“SIDA”), o maladie caracterizată prin distrugerea sistemului imunitar, în special, al celulelor T CD4+, care însoțește susceptibilitatea la infecții oportuniste și la precursorul sau complexul înrudit cu SIDA (“ARC”), un sindrom caracterizat printr-un simptom cum ar fi limfadenopatia generalizată, persistentă, febra și pierderea în greutate.
Ca și în cazul altor retrovirusuri severe, HIV codifică producerea proteazei care efectuează clivajul post-translațional al polipeptidelor precursoare într-un proces necesar pentru formarea virionilor infecțioși (S. Crawford et al., A Deletion Mutation in the 5' Part ofthe pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing ofthe gag and pol Polyproteins, J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Aceste gene includ EQI, care codifică polimeraza DNA dependentă de virionul RNA (reverstranscriptaza), o endonuclează, proteaza HIV și gag, care se presupune că codifică proteinele din nucleu ale virionului (H. Toh și colab., Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 andpol gene-product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H.Pearl și colab., A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, pp. 329-351 (1987); M.D.Power și colab., Nucleotide Sequence ofSRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, p. 1567 (1986)).
Un număr de agenți antivirali sintetici au fost desemnați ca țintă în diferite etape ale ciclului de replicare al HIV. Acești agenți includ compușii care blochează legătura virală la limfocitele T CD4+ ( de exemplu, CD4 solubil) și compușii care interferează cu replicarea virală prin inhibarea reverstranscriptazei virale, (de exemplu, didanozina și zidovudina (AZT)) și inhibă integrarea DNA viral în DNA celular (M.S. Hirsh and R.T. D'AquIia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N.Ena.J.Med., 328, p. 1686 (1993)). Cu toate acestea, asemenea agenți care sunt direcționați în primul rând către etapele timpurii ale replicării virale, nu previn producerea de virioni infecțioși în celulele infectate cronic.în plus, administrarea unor astfel de agenți în cantități eficiente conduce la toxicitate celulară și la efecte secundare nedorite, cum ar fi, de exemplu, anemia și represia măduvei apoase.
Recent, cercetarea în domeniu medicamentelor desemnate ca antivirale a fost focalizată spre a crea compuși care să inhibe formarea virionilor infecțioși, prin interferarea cu procedeul precursorilor poliproteinei virale. Procedeul acestor proteine precursoare necesită acțiunea proteazelor care codifică virusuri, care sunt esențiale pentru replicare. (Kohl, N.E. et al. Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). Potențialul antiviral al inhibiției proteazei HIV a fost demonstrat prin utilizarea inhibitorilor peptidici. Astfel de compuși peptidici, sunt totuși, în mod caracteristic, molecule mari și complexe, care tind să prezinte o biodisponibilitate slabă și care, în general, nu sunt potriviți pentru administrare orală [WO A-92/08701] și J.R.Hhuff, Journal of Medicinal Chemistry, 34(8), pag. 2305-14 (1991)]. în acest sens, există încă necesitatea de a sintetiza compuși care pot să inhibe eficient acțiunea proteazelor virale, pentru utilizare ca agenți de prevenire și tratare.
Prezenta invenție se referă la o clasă de sulfonamide cu formula generală I:
D
A -(BK -N -CH -CH -CHa-Γ|Ι -S02- E (I) Λ 0H D* în care A este ales din grupul constând din H; Het; -R1 -Het; -R1 - alchil care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul format din hidroxi, alcoxi
RO 118747 Β1
CrC4, Het, -Ο- Het, -NR2 -CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2) și -R1 -alchenil Cg-Cg.care poate 50 fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din hidroxi,alcoxi
C4 -C4, Het, -O- Het, -NR2-CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2);
fiecare R1 este ales în mod independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-,
-O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2 -S(O)2, -NR2 -C(O)- și -NR2 -C(O)-C(O), fiecare Het este ales independent din grupul format din cicloalchil Cg-C/ cicloalchenil C5-C7; 55 arii C6-C10 și heterociclu saturat sau nesaturat cu 5-7 atomi conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre N, N(R2), O, S și S(O)n în care heterociclul menționat poate fi opțional benzocondensat; și în care orice atom al Het menționat poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2) (R2), 0,-0., substituit cu OH și opțional substituit cu Ar, -CN, -CO2 R2, -C(O)-N(R2)( R2), -S(O)2 60
-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-Ar, metilenedioxi, -N(R2)-S (O)2 (R2), halo, -CF3, -NO2, Ar și -O-Ar;
fiecare R2 este ales, independent, din grupul format din H și alchil C,-C3 opțional substituit cu Ar; cu condiția ca atunci când R2 este alchil C,-C3 substituit cu Ar, Ar menționat nu poate fi substituit cu un fragment care conține Ar; 65
B, când este prezent, reprezintă -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
x este 0 sau 1;
fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Cg, alchenil C2-C6, cicloalchil C 3-C6 și cicloalchenil C5 -C6, în care orice atom al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din 70 -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n- N(R?)(R?), Het, -CN, -SR?, -CO2R?, NR?-C(O)-R?, fiecare neste independent 1 sau 2;
D și D' sunt aleși independent din grupul format din Ar, alchil C,-C4, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre cicloalchil C3-C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; alchenil C2 -C4,care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din 75 grupul format din cicloalchil C3-C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; cicloalchil C3-C6, care poate fi, opțional, substituit sau condensat cu Ar; și cicloalchenil C5-C6,care poate fi opțional susbtituit sau condensat cu Ar;
fiecare Ar este ales independent din grupul format din fenil, carbociclu cu 3-6 atomi și heterociclu cu 5-6 atomi, care conțin unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, N, S, S(O)n 80 și N(R2), în care carbociclul sau heterociclul menționat poate fi saturat sau nesaturat și, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, alchil C, -C3 substituit cu -OH și opțional substituit cu Ar, -CN, -C(O)2-R2, - C(O)-N(R2)(R2), halo, -CF3;
E este ales din grupul format din Het; O-Het;Het-Het; -O-R3; -NR2 R3; alchil Ο,-Οθ, care poate 85 fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; alchenil C2 -C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; carbociclu saturat C3-C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și carbociclu nesaturat C5 -C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din 90 R4 și Het fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2 -NHR2, halo,-NR2 -C(O)-R2 și -CN.
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică, eficientă împotriva infecției virale, care cuprinde o cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic dintr-o sulfonamidă cu formula I și un purtător, adjuvant sau vehicul farmaceutic. 95
Invenția se referă și la o compoziție farmaceutică ce cuprinde o sulfonamidă cu formula I, utilizată ca medicament împotriva infecției virale, virusul menționat necesitînd obligatoriu o aspartil protează pentru un ciclu de viață.
RO 118747 Β1
Compoziția farmaceutică, conform invenției, cuprinde o sulfonamidă cu formula I, utilizată ca medicament pentru inhibarea activității enzimatice într-o aspartil protează.
Invenția mai cuprinde o metodă pentru prevenirea infecției HIV la un mamifer care cuprinde administrarea la respectivul mamifer a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic, din compoziția farmaceutică, conform invenției.
De asemenea, invenția se referă și la o metodă pentru tratarea infecției HIV la un mamifer, care cuprinde administrarea la respectivul mamifer a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic, din compoziția farmaceutică conform invenției.
Compușii conform invenției sunt caracterizați prin proprietăți structurale și fizico-chimice, specifice, acceptabile farmaceutic, și sunt utilizați ca inhibitori ai aspartil proteazei HIV. Compușii conform invenției pot fi utilizați ca atare sau în combinație cu alți agenți terapeutici sau profilactici, cum ar fi, de exemplu, antivirale, antibiotice, imunomodulatori sau vaccinuri, pentru tratamentul sau profilaxia infecției virale.
Compușii, conform invenției, inhibitori ai aspartil proteazei HIV sunt caracterizați prin următoarea combinație a proprietăților structurale și ale proprietăților fizico-chimice:
(1) un prim și un al doilea fragment acceptor al legăturii de hidrogen, din care cel puțin unul este mult mai polarizabil decît un carbonil, aceste fragmente fiind identice sau diferite și fiind capabile de a forma legături ale hidrogenului cu atomii de hidrogen ai moleculei de apă labilă a aspartil proteazei HIV, când compusul este legat la aceasta;
(2) fragmentele, în mod substanțial hidrofobe, care se asociază cu situsurile P1 și PI’ de legare ale aspartil proteazei HIV, când compusul este legat la acesta;
(3) al treilea fragment de legare a hidrogenului, care poate fi, fie un acceptor, fie un donor capabil de legarea simultană a hidrogenului la Asp 25 și Asp 25’ ale aspartil proteazei HIV menționate, când compusul este legat la aceasta;
(4) un volum suplimentar de spațiul ocupat de cel puțin 100Â când compusul este legat la situsul activ al aspartil proteazei HIV, spațiul menționat suprapunându-se pe volumul spațiului care va fi umplut de substratul nativ al aspartil proteazei HIV sau de izosterul nehidrolizabil al acestuia;
(5) o energie de deformare a legăturii compusului menționat la aspartil protează HIV, nu mai mare de 10 kcal/mol;
(6) o contribuție entalpică neutră sau favorabilă din suma tuturor interacțiilor electrostatice între compus și protează, când compusul este legat la aspartil proteaza HIV menționată.
Compozițiile farmaceutice conținând compușii care au proprietățile menționate mai sus sunt obiecte ale prezentei invenții. Metodele pentru identificarea, desemnarea și predicția inhibitorilor aspartil proteazei HIV ale acestora cuprind următoarele etape:
(a) selectarea unui compus candidat, cu structură chimică definită, conținând un prim și un al doilea fragment acceptor al legăturii de hidrogen, din care cel puțin unul este mult mai polarizabil decît carbonilul, un al treilea fragment de legare a hidrogenului care poate fi, fie o legătură de hidrogen donor sau acceptor;și cel puțin două fragmente substanțial hidrofobe;
(b) determinarea unei conformații de energie joasă, pentru legarea compusului menționat la situsul activ al aspartil proteazei HIV;
(c) evaluarea capabilității primului și celui de al doilea fragment de a forma legături de hidrogen la molecula de apă labilă a aspartil proteazei HIV, când compusul menționat este legat la aceasta în conformația menționată;
(d) evaluarea capabilității fragmentelor substanțial hidrofobe menționate pentru a se asocia cu situsurile de legare P1 și PT ale aspartuil proteazei HIV menționate când compusul menționat este legat la aceasta, în conformația menționată;
RO 118747 Β1 (e) evaluarea capabilității celui de al treilea fragment de legare a hidrogenului pentru a se forma legături de hidrogen la Asp 25 și Asp 25 ’ a aspartil proteazei HIV menționată, când compusul menționat este legat la aceasta în conformația menționată; 150 (f) evaluarea suprapunerii volumului ocupat al compusului menționat, când compusul menționat este legat la aspartil proteaza HIV în conformația menționată și a volumului ocupat de un substrat nativ al aspartil proteazei HIV sau a unui izoster nehidrolizabil a acesteia, când polipeptida menționată este legată la această aspartil protează HIV;
(g) evaluarea energiei de deformare a legăturii compusului menționat la această as- 155 pârtii protează HIV;
(h) evaluarea contribuției entalpice a sumei tuturor interacțiilor electrostatice între compusul menționat și aspartil proteaza HIV menționată, când compusul menționat este legat la aceasta, în conformația menționată; și (i) acceptarea sau respingerea compusului candidat menționat ca un inhibitor de 160 protează HIV pe baza determinărilor și evaluărilor efectuate în etapele (b) la (h).
Fig. 1 reprezintă o stereodiagramă a conformației cu energie joasă a Compusului 140 așa cum s-a determinat prin modelare pe computer. în fig. 2 este reprezentată o stereodiagramă a structurii cristaline a compusului 140, așa cum s-a observat prin cristalografie cu razeX. 165
Fig. 3 reprezintă o stereodiagramă a corelației între conformația determinată (linia subțire) și conformația observată (linia groasă) a compusului 140.
în descrierea invenției se utilizează următoarele prescurtări:
Denumire Reactiv sau radical
Ac acetil 170
Me metil
Et etil
Bzl benzii
Trityl trifenilmetil
Asn D- sau L-asparagină 175
Ile D- sau L-izoleucină
Phe D- sau L-fenilalanină
Val D- sau L-valină
Boc terț-butoxicarbonil
Cbz benziloxicarbonil (carbobenziloxi) 180
Fmoc 9- fluorenilmetoxicarbonil
DCC diciclohexilcarbodiimidă
DIC diizopropilcarbodiimidă
EDC Clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimidă
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol 185
HOSu 1 -hidroxisuccinimidă
TFA Acid trifluoroacetic
DIEA diizopropiletilamină
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-enă
EtOAc acetat de etil 190
De asemenea, în descriere se utilizează următorii temeni, astfel ca: termenii ,,-SO2-,‘ și S(O)2 “ așa cum sunt utilizați aici.se referă la o sulfonă sau la un derivat de sulfonă (adică, ambele grupări purtătoare legate la S) și nu la un sulfinat ester.
Pentru compușii cu formula I și intermediarii acestora, stereochimia hidroxidului indi- 195 cat explicit este definită față de atomul D adiacent, când molecula este extinsă în zig-zag
RO 118747 Β1 (cum este, de exemplu, cea prezentată pentru compușii cu formulele XI, XV, XXII, XXIII și
XXXI). Dacă ambii radicali OH și D se află de aceeași parte a planului definit, prin catena extinsă a compusului, stereochimia hidroxidului se va numi “sin”. Dacă radicalii OH și D se află în părțile opuse ale planului, stereochimia hidroxidului se va numi “anti”.
Termenul “heterociclic se referă la un monociclu stabil cu 7 membri sau la un heterociclu biciclic cu 8-11 membri care pot fi saturați sau nesaturati și care pot fi opțional benzocondensați, dacă este monociclu. Fiecare heterociclu constă din atomi de carbon și de la 1 la 4 heteroatomi selectați din grupul care constă din azot, oxigen și sulf. Așa cum se utilizează aici termenii “heteroatomi azot și sulf “ includ orice formă oxidată de azot sau sulf și forme cuanternizate ale azotului bazic. Ciclul heterociclic poate fi atașat la oricare heteroatom al ciclului care conduce la crearea unei structuri stabile. Heterociclii preferați, definiți mai sus, includ, de exemplu, benzimidazolil, imidazolil, imidazolinoil, imidazolidinil, chinolil, izochinolil, indolil, piridil, pirolil, pirolinil; pirazolil, pirazinil, chinoxolil, piperidinil, morfolinil, tiamorfolinil, furii, tienil, triazolil, tiazolil, carbolinil, tetrazolil, tiazolidinil, benzofuranoil, tiamorfolinil sulfonă, benzoxazolil.oxopiperidinil, oxopiroldinil, oxoazepinil, azepinil, isoxazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tiadiazoil, benzodioxolil, tiofenil, tetrahidrotiofenil și sulfolanil.
Termenii “pretează HIV“ și aspartil pretează HIV” sunt utilizați alternativ și se referă la aspartil pretează cuprinsă în virusul imunodeficienței umane de tipul 1 sau 2. într-o variantă preferată a acestei invenții, acești termeni se referă la virusul imunodeificienței umane de tipul 1, conținând aspartil proteaza.
Termenul hidrofob” se referă la un radical care este adesea solubil în grăsimi.
Radicalii hidrofobi includ, fără a se limita la acestea, hidrocarburi cum ar fi de exemplu, alcani, alchene, alchine, cicloalcani, cicloalchene, cicloalchine și hidrocaburi aromatice ca, de exemplu, anumiți radicali și heterocicli saturați și nesaturați care sunt, în mod substanțial, similari cu catenele secundare ale a/fa-aminoacizilor naturali sau nenaturali, hidrofobi, incluzînd valina, leucină, izoleucină, metionina, fenilalanina, acidul a/fa-amino izobutiric, alloizoleucina, tirosina, și triptofan.
Termenul substanțial hidrofob” se referă la un fragment hidrofob, care poate conține, opțional, atomi polari sau grupări în regiunea fragmentului în care solventul este legat la situsul unei aspartil proteaze.
Termenul fragment linker” se referă la o grupare în care se găsește compusul, iar gruparea menționată constă dintr-o catenă. de 1-6 atomi de carbon selectați dintr-un grup care constă din C,N, O, S și P, catena menționată fiind substituită cu, condensată cu, sau asociată cu, o grupare substanțial hidrofobă, capabilă de asociere cu situsurile de legare P1 sau ΡΪ ale aspartil proteazei HIV, când compusul menționat este legat la aceasta. într-o variantă a prezentei invenții, astfel de fragmente linker pot fi opțional substituite cu o grupare sau cu grupări care ocupă un volum al suprapunerii spațiului, care va fi umplut cu substratul nativ al aspartil proteazei HIV sau a izosterului nehidrolizabil al acesteia.
Termenul mult mai polarizabil decât un carbonil” se referă la un fragment având o (a) polarizabilitate mai mare decât a grupării carbonil a radicalului aldehidă, cetonă, ester sau amidă.
Termenul cantitate eficientă farmaceutic” se referă la o cantitate eficientă în tratarea infecțiilor HIV la un pacient. Termentul cantitate eficientă profilactic” se referă la un mamifer, inclusiv la om.
Termenul purtător sau adjuvant acceptabil farmaceutic” se referă la un purtător sau adjuvant netoxic care poate fi administrat unui pacient, împreună cu un compus al prezentei invenții și care nu trebuie să distrugă activitatea farmacologică a acestui compus.
R0118747 Β1
Așa cum este utilizat aici, compușii prezentei invenții sunt definiți astfel încît includ derivații acceptabili farmaceutic ai acestor compuși. Un derivat acceptabil farmaceutic” reprezintă orice sare acceptabilă farmaceutic, orice ester sau sare a acestui ester al compusului conform prezentei invenții sau oricare alt compus care după administrare la pacient, este capabil de a furniza (direct sau indirect) obținerea unui metabolit activ antiviral sau a unui rest al acestuia.
Sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor conform invenției includ pe cele derivate de la acizi și baze, anorganice sau organice, acceptabile farmaceutic. Exemple de de acizi adecvați includ acizi: clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, percloric, fumărie, maleic, fosforic, glicollic, tactic, salicilic, succinic, p- toluen-sulfonic, tartaric, acetic, citric, metansulfonic, formic, benzoic, malonic, naftalen-2-sulfonic și benzenesulfonic.
Alți acizi, ca de exemplu, acidul oxalic, care el însuși nu este acceptabil farmaceutic, pot fi utilizați la prepararea sărurilor folositoare ca intermediari în obținerea compușilor prezentei invenții și a sărurilor lor de adiție de acid acceptabile farmaceutic.
Sărurile derivate de la bazele corespunzătoare includ săruri ale metalelor alcaline (de exemplu, sodiu), ale metalelor alcalino -pămîntoase (de exemplu, magnesium), săruri de amoniu și de N-(alchil C, -4)4+.
Termenul tiocarbamați” se referă la compuși conținând gruparea N-SO2 -O.
Compușii conform invenției conțin unul sau mai mulți atomi de carbon asimetrici și astfel apar ca racemați și amestecuri racemice, ca enantiomeri, amestecuri de diastereomeri și diastereomeri individuali.
Toate astfel de forme izomere ale acestor compuși sunt incluse în mod expres în prezenta invenție. Fiecare atom de carbon asimetric poate fi în configuarație R sau S.
Hidroxilul prezentat explicit de preferință este în poziția sin față de D în configurația zig-zag extinsă între atomii de azot prezentați în compușii cu formula I.
Combinațiile de substituenți și variabilele prezentate în această invenție sunt numai cele care au ca rezultat formarea de compuși stabili. Termenul de compuși stabili” utilizat aici se referă la compuși care posedă o stabilitate suficientă pentru a permite fabricarea și administrarea la un mamifer, prin metode cunoscute în domeniu.
în mod caracteristic, astfel de compuși sunt stabili la o temperatură de 40°C sau mai scăzută, în absența umidității sau în alte condiții de reactivitate chimică, timp de cel puțin o săptămînă. Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub formă de săruri derivate de la acizi organici sau anorganici. De exemplu, astfel de săruri acide includ, de exemplu, următoarele: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat.heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat,
2-hidroxietansulfonat, lactat, maleat, metansulfonat, 2-nafthalensulfonat, nicotinat, oxalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat,picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrate, tiocianat, tosilat și undecanoat.
Această invenție prevede de asemenea, cuaternizarea orcăror grupări bazice care conțin azot ale compușilor descriși aici. Azotul bazic poate fi cuaternizat cu oricare agenți cunoscuți specialiștilor în domeniu, incluzînd, de exemplu, halogenuri de alchil inferior, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil și cloruri, bromuri și iodiuri de butil;dialchil sulfați incluînd dimetil, dietil, dibutil și diamil sulfați; halogenuri cu catenă lungă astfel ca,cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii,miriștii și stearil; și halogenuri de aralchil incluzînd bromuri de benzii și bromuri de fenetil. Produsele solubile sau dispersabile în apă sau ulei pot fi obținute printr-o astfel de cuaternizare.
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
Sulfonamidele prezentei invenții sunt definite prin formula generală structurală I:
D
A -(BJx -N -CH-CH-CH2-N-S02-E (I)
Λ 0H D* în care A este selectat din grupul constînd din H, Het; -R1 -Het; -R1 - alchil C ,-Οθ, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul format din hidroxi, alcoxi C, -C4, Het, -O- Het, -NR2 -CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2) și -R1 -alchenil C2 -C6,care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din hidroxi, alcoxi C, -C4, Het, -O- Het, -NR2 -CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2);
fiecare R1 este ales în mod independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR-S(O)2, -NR2 -C(O)- și -NR2 -C(O) - C(O), fiecare Het este ales independent din grupul format din cicloalchil C3 -C7; cicloalchenil C5·^; arii C6 -C1o și heterociclu saturat sau nesaturat cu 5-7 atomi conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre N, N(R2), O, S și S(O)n în care heterociclul menționat poate fi opțional benzocondensat; și în care orice atom al Het menționat poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -NțR2) (Ff), alchil Ο,-Ο3 substituit cu OH și opțional substituit cu Ar, -CN, -CO2 R2, -C(O)-N(R2)( R2), -S(O)2 -N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, OCF3, -S(O)n-Ar, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2 (R2), halo, -CF3, -NO2, Ar și -O-Ar;
fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil C,-C3 opțional substituit cu Ar; cu condiția ca atunci când R2 este alchil Ο,-Ο3 substituit cu Ar, Ar menționat nu poate fi substituit cu un fragment care conține Ar;
B, când este prezent, reprezintă -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
x este 0 sau 1;
fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, cicloalchil C 3-C6 și cicloalchenil C5 -C6, în care orice atom al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n - N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2;
fiecare n este independent 1 sau 2;
D și D' sunt selectați independent din grupul format din Ar; alchil 0,-04, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre cicloalchil C3 -C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; alchenil C2 -C4, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din cicloalchil C3-C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; cicloalchil C3-C6, care poate fi opțional substituit sau condensat cu Ar și cicloalchenil C5 -C6,care poate fi opțional susbtituit cu sau condensat cu Ar;
fiecare Ar este ales independent din grupul format din fenil, carbociclu cu 3-6 atomi și heterociclu cu 5-6 atomi, care conțin unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, N, S, S(O)n și N(R2), în care carbociclul sau heterociclul menționat poate fi saturat sau nesaturat și opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -NțR2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, alchil Ο,-Ο3 substituit cu -OH și opțional substituit cu Ar,-CN, -C(O)-Ff, - C(O)-N(R2)(R2), halo, -CF3;
E este ales din grupul format din Het; O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2 R3; alchil 0,-Cg, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format R4 și Het;
alchenilC2 -C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format R4 și Het; carbociclu saturat C3 -C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het și carbociclu nesaturat C5-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het;
R0118747 Β1 fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2 -NHR2, 340 halo, -NR2 -C(O)-R2 și -CN.
Cu excepția cazurilor în care se prevede, în mod expres, contrariul, așa cum se utilizează aici, semnificațiile variabilelor A, R1 -R4, Het, B, x, n, D, D‘, Ar și E sunt aceleași cu cele stabilite mai sus pentru compușii cu formula I.
în concordanță cu o variantă a prezentei invenții, o subclasă de compuși preferați, 345 cu formula I, și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora este cea în care: A este selectat din grupul constând din H, -R1 -Het; -R1-alchil Ο,-Cg, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul format din hidroxi, alcoxi C,-^, Het și -O- Het și -R1-alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din hidroxi, alcoxi Ο,-Ο* Het, și -O-Het; 350 fiecare R1 este ales în mod independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -0(0)-0(0)-, -O-C(O)-, -0-S(0)2 și -NR-S(O)2, fiecare Het este ales independent din grupul format din cicloalchil C3 -C7; cicloalchenil C5 -C^; arii C6-C10 și heterociclu saturat sau nesaturat cu 5...7 atomi conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre N,0 și S care poate fi opțional benzocondensat, în care orice atom 355 al heterociclului menționat poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(Ff), alchil C^Cg substituit cu OH și opțional substituit cu Ar, OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)2;
fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil C<C3;
B, când este prezent, reprezintă -NH-CH(R3)-C(O)-; 360 x este O sau 1;
R3 este selectat independent din grupul format din Het, alchil Ο,-Οθ, alchenil C2-C6, cicloalchil C3-C6 și cicloalchenil C5-C6, în care orice atom al respectivului R3, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(0)nN(R2)2, Het, -CN; 365 fiecare n este 1 sau 2;
D și D' sunt aleși independent din grupul format din Ar; alchil CrC4, care poate fi opțional substituit cu cicloalchil C3-C6 sau Ar; alchenil C2-C4, care poate fi opțional substituit cu cicloalchil C3-C6 sau Ar; cicloalchil C3-C6 care poate fi opțional substituit sau condensat cu Ar;
și cicloalchenil C5-C6, care poate fi opțional susbtituit cu sau condensat cu Ar; 370
Ar este ales independent din grupul format din fenil, carbociclul cu 3-6 atomi și heterociclul cu 5-6 atomi, care conțin unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, N și S, în care acești carbocicli sau heterocicli menționați pot fi saturați sau nesaturați și opțional substituiți cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, alchil C,-C3 substituit cu -OH,-CN, -C(O)2-R2, -C(O)-N(R2)2, halo, -CF3; 375
E este ales din grupul format din Het; -0-R2; -NR2 R5; alchil Ο,-Οθ,οβΓβ poate fi opțional substituit cu una sau mau multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; carbociclu saturat C3-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și carbociclu nesaturat C5-C6, care poate fi opțional 380 substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -CfOJ-NHR2, -S(O)2 -NHR?, halo și -CN; și fiecare R5 este independent ales din grupul constînd din H și R3.
O subclasă preferată de compuși conform prezentei invenții sunt compușii cu for- 385 mula I avînd o greutate moleculară de cel puțin aproximativ 700 g/mol. Mai preferabilă este o subclasă de compuși cu formula I avînd o greutate moleculară mai mică de aproximativ
600 g/mol.
RO 118747 Β1
Alte subclase preferate ale prezentei invenții sunt acei compuși cu formulele: XXII,
XXIII și XXXI:
(XXII) ( XXIII)
(XXXI) în care A, R3, Het, D, D’, x și E sunt definiți mai sus pentru compușii cu formula I. Pentru o mai bună claritate cei doi radicali R3 prezenți în formula XXXI au fost denumiți ca R3 și R3'.
Pentru compușii cu formula XXII, cei mai preferați compuși sunt aceia în care A este R1-Het și D’ este alchil Ο,-Cg sau alchenil C3 în care acești alchil sau alchenil pot fi, opțional, substituiți cu una sau mai multe grupări alese din grupul cicloalchil C3-C6, -OR2, -Ο-Ar și Ar (cu toate celelalte variabile definite ca mai sus pentru compușii cu formula I).
Pentru compușii cu formula XXIII, compușii cei mai preferați sunt aceia în care R3 este alchil Ο,-Οθ, alchenil C2.C6, cicloalchil C/C/ cicloalchenil Q-Q sau un heterociclu saturat sau nesaturat cu 5-6 atomi, în care fiecare atom al acestui R3 poate fi substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constînd din OR2, -C(O)-NH-R2, S(O)nN (R 2)(R2), Het, -CN, -SR2, -C(O)2 R2 și NR2 -C(O)-R2 și D' este alchil Ci-C3 sau alchenil C3, în care acest alchil sau alchenil poate fi opțional sunstituit cu una sau mai multe grupări alese dintr-o grupare care constă din cicloalchil C3-C6, -OR2, -Ο-Ar și Ar (cu toate celelalte variabile definite ca mai sus pentru compușii cu formula I).
Pentru compușii cu formula XXXI, compușii cei mai preferați sunt aceia în care A este R1-Het, fiecare R3 este independent alchil Ο,-Οθ care poate fi opțional substituit cu un substituent ales dintr-un grup care constă din OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)nN(R2)(R2), Het, CN,
-SR2, -CO2R2 și -NF^-C(O)-R?; D' este alchil ^-Ο4, care poate fi opțional substituit cu o grupare aleasă din grupul care constă din cicloalchil C3 -C6, OR2, -Ο-Ar; și E este Het, Het-Het și -NR2R3.
R0118747 Β1
Sulfonamidele prezentei invenții includ următorii compuși specifici conținuți în tabelele 440 l-IV. în Tabelele l-lV și VI, A este atașat prin legătura cea mai din dreapta, în cazul în care nu există altă indicație în mod expres. Toți ceilalți substituenți din Tabelele l-IV sunt atașați prin legătura cea mai din stînga, în cazul în care nu există o altă indicație în mod expres.
Tabelul I 445
450
COMPUSUL A R3 D* E
1 ocA o
2 ocA O -Q- · NHCOCHj --( X—fMCOCHj
3
455
460
465
470
475
RO 118747 Β1
Tabelul I (continuare)
t 4 oo1 o Ϊ -«O cf3
5 OCA O -«o S^^IHCOCHj CHj
6 CCA O N—O
7 CCA O COjH
8 a/ O ch3
9 co1· O Λ '''CH/ V
R0118747 Β1
Tabelul I (continuare)
515
10 o SOjNHj
11 αΫ~ CH, —N CH3
12 UL pCH, -CHj '-Ό
13 ocA -CH,
14 00* O Pe», -CHj “O^
ÎS -CHj -q™.
520
525
530
535
540
545
550
RO 118747 Β1
Tabelul I (continuare)
16 ο CHa /-CHa -CHz -O- NHCOCHj
17 pCH, -CHj —HHCOCH»
18 οοΛ '^ch2'z^nh2 -CHj ^S^NHCOCH, CH,
19 ο ^CH, -CHj NHCOCHj <5
20 pCH, -CHj
21 co1 CH, }-CHa -CHj ,CH3 —N ch3
RO 118747 Β1
Tabelul I (continuare) 590
22 H O CFjCOO CHa ^‘XHa CH, /—CHa -Ct+z ---WHCOCHj
23 CFJOOO QHa ^^CHa CHa /“CHa -CHz --{ IMICOCK»
24 CFjCcxr CH3 A«, ^CH, -CH, CHa CHa
25 JL CFjstxr I CKa 5^ch, -CH, X
26 X CFjCCO' CH3 A» CHa /““CHa —CHa o
620
RO 118747 Β1
Tabelul II
OH D*
COMPUSUL A B’ E
27 0 CH, /-CHa -CHa --HHCOCH,
28 ί 0 ~CHj -Q-^oc,
29 γγ 1 0 CHa YcHa -CHa -YYNHCOGHj
R0118747 Β1
Tabelul II (continuare)
30 o CH, /-€«3 -CH2 --WCOCH^
31 σύ PcH, -CHj MICOCH,
32 xr -CHj “O^
33 q-Λ PcH» -CH, —«MCOCH,
34 O -CHz —^~~y~wcqch^
35 ΰ,Χ CH3 /-CH3 -CHj -O
690
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
36 H 0 J^CH, -CHj —NHCOCHj
37 pcn, -CHj CI ---CI
38 5^» -CHj —O-*
39 pCH, -CHj --NHCOCRb
40 AÎ -CHj --NHCOCHj
41 H 0 CH, J-CHj “CHj —NHCOCHj
R0118747 Β1
Tabelul II (continuare)
42 O O Pch, -CHj --NHCOCH,
43 o -CH, --NHCOCH,
44 Q-Â -CH, —^--NHCOCH,
45 >r°r ’ 0 CHj / CKs -CHj -O
46 >r°r 1 0 CHs /-CHj -CHj VyV—N 0¾
47 >rv 1 0 CH, A«3 -CH, -P F
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
48 PcH, -CHj —-^~Υ-NHCOCH,
49 YY PcH. -CHj -CY
50 YY CHs /-CHj -CHj F
51 ΟΎ -CH,
52 J^CH, -CHj YZY
53 ΟΎ -CHj -Q-NHCOCH, a
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
54 >r°r 1 0 -CHa NHCOCHa
55 -VA y—-CH3 -Ch£ NHCOCHj
56 Ογ-γ CHs O -CHa V
57 cr^ pc«, -CHj ~Ώ
5S ^CH, -CHz
59 Ον=γ CHa o CHj J-CHj -CH, MV
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
60 ΟΎ CH, j-CH, -ch2 •V
61 Y'' pCH, -CHj -^2^—NHCOCHj
62 CH3 2“CH3 —CHj NOj
63 θ’ >^CH3 -CHj NOj
64 YY CHa PcHs ~CHj & %ZN
65 _ CHa /-CHa -CHj
R0118747 Β1
Tabelul II (continuare)
66 °CrV '—' 0 CH3 J-CH. -CHj V
61 o O mA'NHj 0 CHs /-CH3 -CHj --NHCOCRi
6Λ >τΎ ^CH, —CHj /CH3 ..........N CH3
69 vî. 4^· CMs --N CHa
70 NHCOCHj )^CH, -CHj NHCOCH3
71 CH3 XN-SO2— ch3 CH, }-CH3 -CH, V
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
12 ch3 n-sot- ch3 CHj /-CHj -CHj CH3 —N CH3
73 OCH, 0-och3 CH, )—CH3 -CHj NHCOCHj
74 Yy 1 0 —CHj-<| -O~
75 Yy 1 0 PH3 ch3 -O
76 Yy 1 0 —ti 0 \_y -fy~r
77 Yy 1 0 YX
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
78 YY -O-7
79 yt -CY
80 yy
81 -CHj
82 OxY 0 CM3 /-CHs -CHj
83 ^CH, -CH2 —NHCOCtfc a
1010
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
t 84 >r°r ’ 0 —CH*— CI
85 o CKa -CHj CI -Q-“
86 /-CHa -CHj --NHCOCHi
87 0 -ciV NHCOCHj -o-
88 Γόη, -CH, NHCOCHj
89 0 C«3 J-CHa -CHj CI
R0118747 Β1
1050
Tabelul II (continuare)
90 0 CH, A”* -ch2 a
91 CH, -CHj NHCOCHj -d>
92 CH, -CH;,
93 CHa /“CHa -CHz -O-”
94 CH3 -ch2 —WHCOCH,
95 e> CH3 -CHj CI
1055
1060
1065
1070
1075
1080
1085
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
96 CH, /-CH, -CHj --NHCOCHj
97 o CH, /CH, “CH2 “O-
98 o CH, /-CH, “CHj -θ'
99 r~\ 0 <Xa CH, /-CH, -CHa -O
100 CH, A”» -CHa
101 ch3 --NHCOCHj
R0118747 Β1
1130
Tabelul II (continuare)
102 0 CHs /-ch3 -CHj —NHCOCHa
103 -v 0 CH3 2-CH3 -CHj CI
104 -V o CH, Aha -CHa
105 •'Ί 0 CH3 /-CH, -CHj —^~~Υ—NHCOCtȘ
106 0 CH3 /-CH, —CH2 CI
107 0 ch3 /~CH3 —ch2
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
108 H O CFSCOO CHs 2-CH3 -ch2 F
109 o CH3 /-CH, -ch2 0-
110 o. S-NH o CH3 )—CH3 -ch2 --NHCOCH,
111 X, O “cHi'^O
112 /---V 0 o .V JL CH3 /-ch3 -CH2 1 1 SC^NHj
113 t----\ 0 <C\A- 1 CHa )— ch3 -ch2 -Ό
RO 118747 Β1
1210
Tabelul II (continuare)
114 f —CH,—Q ol
115 CHa^O^ 0 <x|
116 -O-q
117 o -O
118 o ~chs~<Q) <ol
119 ?Ț 0 CH3 y~CH3 —CH^ <d
1215
1220
1225
1230
1235
1240
1245
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
t 120 0 ch3 ^CH, -CH2 —^~~/-NHC°CH3
121 0 CHa /-CH, -CHa o-
122 o CHa /-CH3 -CHa -O
123 / o CH, -CHa -Q^h, OCHj
124 / ~l O CHa /-CH, -CHa —F F
125 /---\ θ —CH2— —(y~wcoc^
I
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
126 YY CHa CI y5^'
127 YY CH3 O
128 YY CH3 --NHCOCKj
129 >r°r 1 o
130 >r°r 1 0 r O
131 >r°r 1 0 CHj --NHCOCHj
1325
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
132 O-Â CL· ~Ch
133 QA Ck —CH2— NHCOCH,
<34 Ui --NHCOCHj
135 CHj -CY
136 1 \ 0 ~Ch
137 r~~~v 0 »CAA —-O —^Y-NHCOCH!
R0118747 Β1
1370
Tabelul II (continuare)
138 CHs /-CHg -ct4 CI <5
139 o —0Η*— O-0
140 GA --OCHj
141 /V —CHz—O -θ-OCH.
142 —CHz—
143 o -Ο·~*
1375
1380
1385
1390
1395
1400
1405
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
144 CH3 y—CH3 -CHj -Q CF3COO'h
14S CHa /-CH3 -CHj
146 o —CH2”XZ-Î --NHCOCR»
147 îl CFjCOO* I
148 —chî—<Q) -O
149 k,—... —CHj— -Ό
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
150 CH3 /-CHa -CHj
151 ~cH2—cj —1
152 AÂ CMs /-CHa “CHj
153 O CHa /-CHa -CHj -O-^·
154 0 CHa /-CHa -CHj
155 o CHa /—CH3 -CHj —NHCOCH,
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
156 0 —<*2—<Q) -cp- \^/ COCHj
157 r~ \ 0 —CH2— X^/ COCH,
158 /—l θ ~ch2-C3
159 i—\ 0 ~CH2\_y
160 /—\ o ^-O --—NHCOCHj
161 /—\ 0 ch3 /-CH, -CH2 —H \D v_/
R0118747 Β1
Tabelul II (continuare)
1530
162 o —CH2— -Q-^h,
163 CH3 y-CHa —CHj -θ-^Η,
164 (Χγ CH, HO* -CHJ --NHCOCH,
165 /—\ ° -CHj -θ-ΟΗ,
166 O -CY
167 !---\ 0 CH, y-CHa -ch2 —θ-NC^
1535
1540
1545
1550
1555
1560
1565
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
168 CHa Λοη, -CHj
169 o
170 —CH2— -O-*02
171 —CHj— -O-**2
172 /--y 0 ο. JL --CHj-- —O-**32 NOj
173 /---y 0 0. JL x ·- 0 ^ —CH2—
R0118747 Β1
Tabelul II (continuare)
1610
174 Ο-Λ C«3 y—CH3 —CHj .xa°
175 oA C«3 /-CH3 -CHj -O
176 ai CH2— M
177 —CHj— -Q-~h»
17S o
179 OCH, O 0 1 ~CH2—0 -θ-^Η,
1615
1620
1625
1630
1635
1640
1645
RO 118747 Β1
Tabelul II (continuare)
180 oj. δ
181 “Ο~°ν
182 OA -Ο-Ί
183 ~cHî—O CI I
184 -0¾— -O-00*
185 cr*H»O>)Jk —OHj— -O™»
RO 118747 Β1
Tabelului
1690
1695
COMPUSUL A D* E
186 -ΟΗ,-θ
188
ch3 /~ch3 “CHj
NHCOCHj
-O-
1700
1705
1710
1715
1720
RO 118747 Β1
Tabelul IV
COMPUSUL A
189
190 07^
R0118747 Β1
Tabelul V 1755
1760
1765
1770
1775
1780
1785
1790
1795
RO 118747 Β1
Tabelul VI
COMPUSUL D D’
195
196 CHs /“CHs -CFfe -CH,
Compușii preferați ai prezentei invenții sunt următorii:
(S)-N-1 -(3-((3-Acetilamino-4-fluor-benzensulfonil)-benzilamino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2- hidroxipropil)-2-(chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă și (S)-N-1-(3-((4-Acetilamino-3-fluor-benzensulfonil)-benzilamino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-((chinoline-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compuși 2);
(S)-N-1-(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfonil)-benzilamino)-(1S,2sin)-1 -benzii- 2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 5);
(S)-N-1 -(1 -Benzil-3-(benzil-(5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil) -amino) succinamidă (compus 6);
(S)-N-1-(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)benzilamino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compound 9);
N-1-(1-(S)-Benzil-3-(benzil-(3-sulfamoilbenzensulfonil)-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2- (chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compound 10);
(S)-N-1-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroxil-3-(izobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino) propil) -2-((chinoline-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compound 12);
* Așa cum se poate aprecia de către specialiștii în domeniu, sunt utilizate multe convenții diferite pentru definirea compușilor chimici. Din cauza discrepanțelor posibile în domeniul nomenclaturii, structurile prezentate în Tabelele l-IV sunt controlate pentru definirea compușilor 1-195 a acestei invenții.
(S)-N-1-(3-((4-Benzensulfonil-tiofen-2-sulfonil)-izobutil-amino)-(1S,2 sin)-1-benzil-2 hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compuși 3);
(S)-N-1-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 14);
RO 118747 Β1 (S)-N-1 -(3-((4-Acetilamino-3-fluor-benzensutfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidros xi-propil)-2-((chinoiin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 15);
(S)-N-1 -/3-((3-Acetilamino-4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzii 2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 16);
(S)-N-1-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil) -2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compound 17);
(S)-N-1 -(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiazol-2sulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)succinamidă (compus 18);
(S)-N-1 -(3-((3-Acetilamino-benzensulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 19);
(S)-N-1 -(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxipropil)2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 20);
N-1 -((1 S-2sin)-1 -Benzil-2-hidroxi-3-(1 -izobutil-3,3-dimetilsulfonamido)-propil)-2-((chinolin-2carbonil)-amino)-succinamidă (compus 21);
N-1 -(3-((4-Acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2 sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil) -2-(piridin-2-il-metoxicarbonilamino)-3-S-mezilbutiramidă (compus 22);
N-1 -(3-((4-Acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi- propil)-2(piridin-4-il-metoxicarbonilamino)-3-S-metilbutiramidă (compus 23);
N-1-(3-((4-Fluor-benzensulfonil)-izobutilamino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin2-il-metoxicarbonilamino)-3-S-metilbutiramidă (compus 26);
4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzenesulfonamidă (campus 35);
3,4-Diclor-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil) -N-izobutil-benzenesulfonamidă (compus 37);
N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-izobutil-sulfamoil) fenil)-acetamidă (compus 44);
(1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-izobutil-amida acidului 2,4dimetil-tiazol-5-sulfonic (compus 46);
N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)- izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 48);
4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzenesulfonamidă și
4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino)- butii) -Nizobutil-benzenesulfonamidă (compus 52);
((2 sin, 3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-izobutilamida acidului benzo(1,2,5)oxadiazol-5-sulfonic (compus 82);
N-(4-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil}-izobutilsulfamoil-fenil)-acetamidă;
N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil) -izobutilsulfamoil)-fenil) acetamidă (compus 86);
N-(2-Fluor-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)izobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 88);
N-(3-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) -butii)- izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 91);
4-Fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 93);
N-(4-(((sin)-2-Hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidro-furan-(R)-3-il-oxicarbonilamino)-butil) izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 94);
4-Fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidro-furan-(R)-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)N-izobutil-benzensulfonamidă;
1850
1855
1860
1865
1870
1875
1880
1885
1890
1895
RO 118747 Β1
4-Fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)
-N-izobutil-benzensulfonamidă (compus 97);
4-Fluor-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzensulfonamidă (compus 98);
4-Clor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)- izobutil-benzensulfonamidă (compus 99);
N-((2 sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 100);
4-Fluor-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 109);
3- ((2sin,3S)2-hidroxi-4-fenil-3-(3-(S)-tetrahidrofuran-3iloxicarbonilamino)-butil)-izobutil-1amida acidului benzen-1,3-disulfonic (compus 112);
(2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-isobutil-amida acidului furan-3-sulfonic (compus 113);
N-((3-Alliloxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluoro- benzensulfonamida (compus 114);
N-Ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-feniI-butil)-4-fluorobenzensulfonamida (compus 115);
4- Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamida (compus 116);
4-Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-penil-3-(piridin-3il-metoxicarbonil)- butil)benzensulfonamida (compus 118);
N-(4-(Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il oxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 125);
3- Clor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil-benzensulfonamidă (compus 138);
4- Clor-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4fenil-butil)-benzensulfonamidă (compus 139);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 140);
N-((3-allil-oxicarbonilamino)-(2-sin, 3S)-2-hidroxi 4-fenil-butil)-N- ciclopentilmetil- 4-metoxibenzensulfonamidă (compus 141);
N-Ciclopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 142);
Sarea acidului trifloracetic a ((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil) -izobutilamidei acidului piridin-3-sulfonic (compus 144);
((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-izobutilamida acidului 5-izoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonic (compus 145);
N-(4-((3-(Allil-oxicarbonilamino)-(2 sin,3S)-2hidroxi-4-fenil-butil)-ciciopentilmetilsulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 146);
N-(4-(Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)sulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 147);
N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)butil)-benzensulfonamidă (compus 148);
Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino) -butii) -amida acidului piridin -3-sulfonic(compus 149);
((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxizarbonilamino) -butil)-izobutil-amida acidului piperidin-1-sulfonic (compus 150);
N-4-((2-(sin)-Hidroxi-3-((2-metoximetil-alil-oxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-izobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 155);
((Alil-oxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetil-amida acidului 1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfonic (compus 156);
RO 118747 Β1
Cidopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxizarbonilamino)-butil)amida acidului 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonic (compus 157);
N-Cicloliexilmetil-N-((2 sin,3S) -2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino) butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 158);
N-Cidohexilmetil-4-fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 159);
N-(4-(Ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) -butil)-sulfamoil-fenil)-acetamidă (compus 160);
N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-4-il-metoxicarbonilamino)-butil)-N- izobutil- 4-metoxibenzensulfonamidă (compus 163);
N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4-metil-benzensulfonamidă (compus 165);
N-dclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il- metoxicarbonilamino) -butil)-benzensulfonamidă (compus 166);
N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-nitro-benzensulfonamidă (compus 167);
4-Amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 168);
N-Ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 169);
N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) -butil)-4-nitro-benezensulfonamidă (compus 170);
4-Amino-N-dclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 171);
2.4- Diamino-N-dclopentilmetil -N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 173);
4-Hidroxi-N-(2sin, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 175);
N-Ciclopentilmetil-4-fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 182);
3.4- Diclor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 183); și
Benziloxicarbonil-(L)-izoleucină-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-izobutilsulfamoil)-2-fluor-fenil)-acetamidă (compus 187);
N-((2sin,3S)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 195).
Compușii cei mai preferați ai acestei invenții sunt: (S)-N-1-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroxil-3-(izobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino) propil) -2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 12);
(S)-N-1 -(1 -(S)-Benzil-3-((4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxi propil) -2((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 14);
(S)-N-1 -(3-((4-Acetilamino-3-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 15);
(S)-N-1 -(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxipropil)2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă (compus 20);
N-1 -((1 S-2sin)-1 -Benzil-2-hidroxi-3-(1 -izobutil-3,3-dimetilsulfonamido)-propil)-2-((chinolin-2carbonil)-amino)-succinamidă (compus 21);
N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)- izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă (compus 48);
N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 100);
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
RO 118747 Β1
4-Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 116);
N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)
-butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 140);
N-Ciclopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 142);
N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) butil)-benzensulfonamidă (compus 148);
N-Ciclohexilmetil-N-((2 sin,3S) -2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino) butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 158);
N-(4-(Ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) -butil)-sulfamoil-fenil)-acetamidă (compus 160);
N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il- metoxicarbonilamino) -butil)-benzensulfonamidă (compus 166);
4-Amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 168);
4-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxÎ-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 171);
2,4-Diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă (compus 173);
4-Hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă (compus 175); și
N-((2sin,3S)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-benzensulfonamidă (compus 195).
Sulfonamidele prezentei invenții pot fi sintetizate utilizînd tehnici convenționale. în mod avantajos, acești compuși sunt sintetizați din materii prime disponibile. Compușii prezentei invenții se află printre cei mai cunoscuți inhibitori ai proteazei HIV. Inhibitorii proteazei HIV descriși anterior conțin adesea patru sau mai multe centre chirale, numeroase legături peptidice și /sau reactivii necesari, sensibili la aer (cum ar fi de exemplu, complecșii organometalici) pentru a se efectua sinteza acestora. Ușurința relativă cu care acești compuși ai prezentei invenții pot fi sintetizați, reprezintă un avantaj enorm pentru sinteza, la nivel industrial, a acestor compuși.
în general, sulfonamidele cu formula I sunt obținute în mod convenabil din derivații alfa-aminoacidului cu formula generală A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, în care Α,Β,χ și D sunt definiți ca mai sus pentru compușii cu formula I. Astfel de derivați ai alfa-aminoacizilor sunt adesea produse disponibile comercial sau pot fi preparați în mod convenabil prin tehnici cunoscute, utilizînd derivați de alfa-aminoacizi ca produse comerciale corespunzătoare. Vezi, de exemplu, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Proiective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991). Așadar prezenta invenție prevede utilizarea amestecurilor racemice ale materiilor prime, când X=O fiind preferat un singur enantiomer în configurația S. Utilizîndu-se tehnici cunoscute, derivatul alfa-aminoacidului cu formula generală A-(B)XNH-CH(D)-COOH poate fi într-adevăr transformat în derivatul aminoacetonic cu formula generală A-(B)X -NH-CH(D)-CO-CH2-X, în care X este o grupare scindabilă, care activează corespunzător carbonul din poziția alfa (de exemplu, metilenul devine susceptibil la atacul nucleofilic). Drept grupări scindabile convenabile cunoscute în literatura de specialitate, sunt cele care includ halogenurile și sulfonații, cum ar fi de exemplu, metansulfonatul, trifluormetansulfonatul sau 4-toluensulfonatul; X care poate fi un hidroxil,care este transformat in situ într-o grupare scindabilă (de exemplu, prin tratarea cu trialchilfosfină sau cu triarilfosfină în prezență de dialchilazodicarboxilat). Metodele pentru formarea unor astfel de derivați aminocetonici sunt așadar, bine cunoscute în literatura de specialitate (vezi de exemplu, S.J.
R0118747 Β1
Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973)). în mod alternativ, anumiți derivați aminocetonici sunt produse comerciale convenabile, de exemplu, cele provenite de la Bachem Biosciences Inc., Philadelphia, Pensyilvania. Derivatul aminocetonic poate fi apoi redus la aminoalcoolul corespunzător, reprezentat prin formula A-(B)x-NH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X. Multe tehnici pentru reducerea derivaților aminocetonici, cum ar fi de exemplu, A-(B)X-CH(D)-COCH2-X sunt bine cunoscute în literatura de specialitate (Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc.O 1989 și referințele citate în prezenta descriere de invenție). Un agent de reducere preferat este borohidrura de sodiu. Reacția de reducere este condusă la o temperatura de la aproximativ -40°C pînă la aproximativ 40°C (de preferință la aproximativ 0°C pînă la aproximativ 20°C), într-un sistem de solvenți convenabil, cum ar fi de exemplu, tetrahidrofuran pur sau în soluție apoasă sau un alcool cu un număr redus de atomi de carbon, cum ar fi metanolul sau etanolul. De asemenea, prezenta invenție prevede atît reducerea stereospecifică, cât și reducerea nestereoșpecifică a derivaților aminocetonici A-(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X, fiind preferată reducerea stereoselectivă. Reducerea stereoselectivă poate fi însoțită de utilizare a reactivilor chirali cunoscuți în domeniu. în prezenta invenție, reducerea stereoselectivă poate fi obținută în mod convenabil, de exemplu, în condiții de reducere fără chelatizare, în care inducția chirală a grupării hidroxil recent formate este stabilită prin stereochimia grupării D (de exemplu, adiția Felkin-Ahn a hidrurii). Se preferă în mod special reducerile stereoselective în care gruparea hidroxil rezultată este în poziție sin față de D. Am descoperit că, atunci când grupare hidroxil este în poziția sin față de D, produsul finit, sulfonamida este un inhibitor al proteazei HIV cu acțiune superioară comparativ cu diastereomerii. Gruparea hidroxil a aminoalcoolului poate fi opțional protejată cu oricare grupare de pretecție cunoscută conținând oxigen (cum ar fi de exemplu, trialchilsilil, benzii sau alchiloximetil) pentru a se obține un alcool aminic protejat având formula A-(B)x-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X, în care R6 este H sau oricare altă grupare de protecție a hidroxilului, convenabilă. Diferitele grupări de protecție utilizate sunt descrise în T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Proiective Grouse in Organic Synthesis. 2d Ed., John Wiley and Sons (1991). Aminoalcoolul poate reacționa apoi cu un compus aminic nucleofilic pentru a se forma compusul intermediar cu formula III:
A-B-NH - CH-CH-CHj-NH III
OR6 L în care D și R6 sunt definiți ca mai sus și L este diferit de D’ ( așa cum este descris pentru compușii cu formula I) sau hidrogen. într-o schema sintetică avantajoasă în mod special, activitatea simultană a metilenului și cea de protecției a alcoolului poate fi însoțită de formarea unui aminoepoxid de protecție a azotului, din oxigen și gruparea metilenică adiacentă pentru a da un compus intermediar cu formula II:
A-B-NH- CH(D)-£H- CH2 (||) în care A,B și D sunt definiți ca mai sus pentru compușii cu formula I. Sistemele de solvenți convenabile pentru prepararea aminoepoxidului cu azotul protejat, includ etanolul, metanolul, izopropanolul, tetrahidrofuranul, dioxanul, dimetilformamidă și alți compuși (inclizînd si amestecurile acestora). Bazele convenabile pentru producerea epoxidului includ hidroxizii metalelor alcaline,Ibutoxidul de potasiu, DBU și altele. O bază preferată este hidroxidul de potasiu. Reacția amino epoxidului N-protejat sau a altor compuși intermediari activați convenabil, cu amina este efectuată cu substanțe pure, de exemplu, în absența solventului sau în prezența unui solvent polar cum ar fi de exemplu, alcanoli cu un număr redus de atomi de carbon, apă, dimetilformamidă sau dimetilsulfoxid. Reacția poate fi efectuată convenabil între
2055
2060
2065
2070
2075
2080
2085
2090
2095
2100
RO 118747 Β1 aproximativ 0°C și 120°C, de preferință între aproximativ 20°C și 100°C. în mod alternativ, reacția poate fi efectuată în prezența unui agent de activare, cum ar fi de exemplu, alumina activată într-un solvent inert, de preferință un eter, cum este eter dietilic, tetrahidrofuran, dioxan sau terțiar butii eterul, în mod convenabil aproximativ de la temperatura camerei pînă la aproximativ 110°C, așa cum s-a descris de către Posner și Rogers, J. Am Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977). Alți reactivi de activare includ specii de trialchilaluminiu cu un număr redus de atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, trietilaluminiu sau dialchilaluminiu ca halogenuri, cum ar fi clorură de dietilaluminiu (Overman și Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Reacțiile care conțin reactivii de mai sus, sunt efectuate în mod convenabil în solvenți inerți cum ar fi de exemplu, diclormetanul, 1,2-dicloretanul, toluenul sau acrilonitrilul între aproximativ 0 și aproximativ 110°C. Alte metode de dislocuire a grupărilor scindabile sau de deschidere a epoxizilor cu amine sau cu echivalenții acestora, ca azide sau trimetilsilil cianura (Gassman și Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982)) sunt cunoscute, fiind asemănătoare cu metodele obișnuite din literatura de specialitate. Compușii cu formulele II și III și derivații acestora cu funcționalitate protejată, sunt utilizați ca intermediari pentru prepararea compușilor cu formula I. în acele cazuri în care L reprezintă D’, compușii cu formula III pot fi transformați în compușii cu formula I prin reacția cu specii activate de sulfonil, pentru a forma sulfonamide, sulfoniluree, tiocarbamați și alți compuși. Metodele pentru prepararea acestor specii activate de sulfonil sunt obișnuite în domeniu. în mod caracteristic, sulfonil halogenurile sunt utilizate pentru a obține sulfonamide. Multe halogenuri de sulfonamide sunt produse comerciale convenabile; altele pot fi obținute ușor utilizînd tehnici convenționale de sinteză (Gilbert, E.E. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation Synthesis 1969:3(1969) și referințele citate aici); Hoffman.R.V. M Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride Org. Synth.Coll. Voi. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et. al.n-4- Substituted Thiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors, J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) și referințele citate aici. Sulfonilureea se obține de obicei prin reacția unei amine cu clorură de sulfuril sau cu un echivalent convenabil,cum ar fi de exemplu, sulfuril-bis-imidazol sau sulfuril-bis-N-metil imidazol. Tiocarbamații sunt în mod caracteristic obținuți prin reacția unui alcool cu clorură de sulfuril sau cu un echivalent convenabil, ca de exemplu, sulfur:l-bis-N-metil imidazol.
în cazul compușilor cu formula III în care L este hidrogen, conversiunea aminei primare rezultante, la amină secundară, poate fi realizată prin tehnici cunoscute. Astfel de tehnici includ reacția cu o halogenură de alchil sau cu un sulfonat de alchil sau prin alchilarea reductivă cu o aldehidă sau cu acidul carboxilic sau cu derivații activați ai acetora, hidrogenare catalitică sau cu cianoborohidrură de sodiu (Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). în mod alternativ, amina primară poate fi acilată urmînd reducerea cu boran sau cu alți reactivi reducători, convenabili, de exemplu, așa cum este descris de către Cushman et al., J. Org. Chem., 56, p. 4161 (1991). Această tehnică este utilizată în special la compușii cu formula III unde B este absent și A reprezintă o grupare de protecție cum ar fi terțiar butoxicarbonil (Boc) sau benziloxicarbonil(Cbz).
Dacă variabila A a compusului special cu formula I reprezintă o grupare de protecție scindabilă, prin scindarea acestei grupări, urmată de reacția aminei rezultate cu un reactiv activat corespunzător, va duce în mod avantajos la obținerea unui compus diferit cu formula I. De exemplu, prin reacția cu carboxilatul activat, cum este halogenura de acil de exemplu, florurile acide, clorurile acide și bromurile acide), un ester activat cum ar fi, de exemplu, esterul nitrofenilic sau 1-hidroxisuccinimida (HOSu), esterul, o anhidridă ca de exemplu, anhidrida simetrică sau anhidrida izobutilică sau amestecul de anhidride carbonicfosforice sau carbonic-fosfinice, vor duce la obținerea amidei corespunzătoare. Produsele de uree pot fi obținute cu izocianați sau amine în prezența derivaților de acid carbonic bisactivați, cum ar fi fosgenul sau carbonildiimidazolul. Carbamații pot fi obținuți prin reacția cu clorcarbonați, cu carbonați esterificați cu grupări mobile, cum ar fi 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) sau HOSu sau cu alcooli în prezența derivaților de acid carbonic-bis-activat, cum
RO 118747 Β1 ar fi fosgenul sau carbonildiimidazolul. Se va recunoaște de asemenea că în vederea facilității reacțiilor specifice, protecția uneia sau mai multor grupări potențial reactive urmată de detașarea ulterioară a acestei grupări, poate fi necesară. Astfel de modificări la schemele de reacție menționate mai sus sunt cunoscute în literatura de specialitate.
Dacă variabila A a acestui compus este o grupare de protecție scindabilă, îndepărtarea lui A urmată de reacția aminei rezultate cu un aminoacid sau un derivat de protecție a N, convenabil, urmată de o reacție secundară a alfa-aminei libere, dacă aceasta este prezentă, așa cum s-a descris mai sus, va duce la obținerea compusului cu formula I. Adiția aminoacizilor și derivaților acestora este însoțită de metode bine cunoscute de obținere a peptidelor de sinteză. Unele dintre aceste metode sunt în general stabilite de către Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984) and in the “The Peptidei, Gross and Meinhofer (Eds); Academic Press, 1979, Vols. I-III, care sunt încorporate aici printre referințe.
în mod caracteristic, pentru soluționarea fazei de sinteză a peptidelor, amina din poziția alfa a aminoacidului se cuplează, fiind protejată de Boc, Cbz, aliloxicarbonil (Alloc) sau 9-fluorenilmetoxicarbonil (Pmoc), în timp ce gruparea carbonil liberă este activată prin reacția cu carbodiimida, ca de exemplu, diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDC) sau diizopropilcarbodiimida (DIC), opțional în prezența unui catalizator cum ar fi HOBT, HOSu sau dimetilaminopiridină (DMAP). Alte metode,care se realizează prin intermediul esterilor activați, ca halogenuri acide, enzime activate de aminoacizi și anhidride, includ N-carboxianhidridele, anhidridele simetrice, anhidridele carbonice mixte, anhidridele carbonic-fosfinice, anhidride-fosforice, sunt convenabile. După ce s-a format peptidă, grupările de protecție pot fi detașate prin metodele descrise în referințele prezentate mai sus, ca de exemplu, prin hidrogenare în prezență de paladiu, platină sau rodiu drept catalizator, prin tratament cu sodiu în amoniac lichid, acid clorhidric, acid fluorhidric, acid bromhidric, acid formic, acid trifluormetansulfonic sau acid trifluoracetic, amine secundare, ioni de fluoruri, halogenuri trimetilsilil incluzînd bromuri și ioduri sau alcalii.
O schemă de sinteză utilizată în special pentru producerea sulfonamidelor cu formula XV este prezentată în continuare:
2160
2165
2170
2175
2180
2185
2190
2195
2200
2205 »V XV
RO 118747 Β1
Compușii cu formula X pot fi sintetizați în mod avantajos, din materii prime cu adevărat convenabile ((D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, p. 288 (1993)). Fiecare fază din schema de sinteză prezentată mai sus, poate fi efectuată așa cum s-a descris în general mai sus. O schemă de sinteză utilizată în special pentru producerea sulfonamidelor preferate cu formula XXII este cea prezentată în continuare. Compușii cu formula XX pot fi în mod avantajos sintetizați din materii prime convenabile (vezi B.E. Evans et al., J. Ors. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Fiecare fază din schema de sinteză de mai sus poate fi efectuată în general așa cum s-a descris mai sus.
xx xxi l
H OH or
xxa
După transformarea compusului cu formula XX în compusul cu formula XXI așa cum s-a prezentat detaliat în schema de mai sus, compusul cu formula XXI poate reacționa alternativ cu un aminoacid sau cu un derivat al unui aminoacid, așa cum s-a descris în general mai sus, pentru a se obține compusul preferat cu formula XXXI. O schemă de sinteză utilizată în special, care folosește această strategie este prezentată mai jos:
XXXI
R0118747 Β1
Așa cum s-a apreciat de către specialiști, schemele de sinteză prezentate mai sus nu au în intenție să cuprindă o listă comprehensivă a tuturor procedeelor prin care compușii descriși și revendicați în această descriere de invenție, pot fi sintetizați. Alte metode, vor fi în mod evident, utilizate de obicei în acest domeniu.
Compușii conform prezentei invenții, pot fi modificați prin adăugarea unor funcționalități corespunzătoare pentru a se obține proprietăți biologice selective. Astfel de modificări sunt cunoscute în domeniu și includ pe cele care duc la creșterea penetrației biologice în sistemul biologic dat (de exemplu în sânge, în sistemul limfatic, în sistemul nervos central), creșterea disponibilității, creșterea solubilității, pentru a permite administrarea pe cale injectabilă, modificarea metabolismului și modificarea gradului de excreție. Compușii cu formula I sunt caracterizați printr-o disponibilitate superioară, pentru inhibarea activității proteazei HIV și replicării virale. Credem că aceasta se datorează interacțiunilor sferice și electronice specifice între protează și compușii cu formula I. Această presupunere se desprinde din analizele privind structura de bază pentru activitatea compușilor cu formula I, în vederea cunoașterii structurilor cristaline ale proteazei HIV și a inhibitorilor înrzdiți cu aceasta, așa cum este structura prezentată de Miller și colab. Structure-Based Inhibitor at 2,3 Â Resolution Science voi. 246, pp. 1149-1152 (1989), care este încorporat prin referințe, ca și structurile determinate în laboratoarele noastre. Conform acestor structuri, situsul activ al aspartil proteazei HIV este definit printr-o canelură adâncă conținând sublocații pentru adaptarea diferitelor catene secundare ale substratului proteazei, sublocații menționate ca P1-Pn și PT-Pn’ conform nomenclaturii convenționale a proteazei. în centrul canelurii se găsesc două resturi de acid aspartic (Asp 25 și Asp 25‘, conform sistemului de numerotare dat de Miller și colaboratori), într-o manieră tipică a aspartaților cu situsurii active din aspartil proteazele cunoscute, care se crede că sunt reziduuri catalitice ale enzimei. Canelura este acoperită cu două clape” dispuse simetric față de cei doi atomi de carbon C2 și care realizează contacte diferite, directe sau indirecte, cu substraturile de legătură.
Considerăm că substituenții A, D, D’ și E ai compușilor cu formula I, se asociază cu proteaza HIV prin forțele hidrofobe, prin legăturile enzimatice a rezervoarelor din caneluri. Considerăm de asemenea că gruparea sulfonamidică prin care se leagă, prin hidrogen, ușor de molecula de apă conținută în legătura de hidrogen spre clapetele proteazei (The flap molecule water, water molecule 511 according to the Miller et al. Numbering system), deci conform sistemului de numerotare Miller, molecula de apă 511. în vederea descoperirii celor de mai sus, conform unei întruchipări a prezentei invenții, în alternativă, se face referire la noi inhibitori de HIV proteaze posedând anumite proprietăți structurale și fizico-chimice. Am descoperit așadar că, compușii care posedă următoarea combinație a proprietăților lor, sunt surprinzător de eficienți ca inhibitori ai protezei HIV:
(1) primul și al doilea fragment acceptoar al legăturii de hidrogen, din care cel puțin unul este mult mai polarizabil decât carbonilul, aceste fragmente fiind identice sau diferite și fiind capabile de a forma legături de hidrogen cu atomii de hidrogen ai moleculei de apă labilă a aspartil protezei HIV, când compusul este legat la aceasta;
(2) fragmentele substanțial hidrofobe care se asociază cu situsurile P1 și ΡΓ de legare ale acestei aspartil proteze HIV, când compusul este legat de aceasta;
(3) un al treilea fragment de legare a hidrogenului care poate fi, fie un donor, fie un acceptor a legăturii de hidrogen, capabil de legare simultană a hidrogenului la Asp 25 și Asp 25' ale aspartil protezei HIV, când compusul este legat la aceasta;
(4) un volum suplimentar de spațiu ocupat de cel puțin 100 Â când compusul este legat la situsul activ al aspartil protezei HIV, spațiul menționat suprapunându-se pe volumul spațiului care va fi umplut de substratul nativ al acestei aspartil proteze HIV sau de izosterul nehidrolizabil al acesteia;
2260
2265
2270
2275
2280
2285
2290
2295
2300
2305
RO 118747 Β1 (5) o energie de deformare a legăturii compusului menționat la această aspartil pretează HIV nu mai mare de 10 kcal (mol); și (6) o contribuție entalpică neutră sau favorabilă, alcătuită din suma tuturor interacțiunilor electrostatice între compus și pretează, atunci când compusul este legat la aspartil pretează HIV menționată.
Compușii având caracteristicile menționate mai sus, pot fi într-adevăr identificați sau desemnați prin orice metodă obișnuită în domeniu, utilizând o combinație de metode computerizate și de rezonanță chimică. De exemplu, prin metodele cunoscute de specialiști, se pot, identifica sau alege ușor fragmentele hidrofobe cu legături de hidrogen sau cu grupările care conțin caracteristicile cerute de la (1) la (3), pe când caracteristicile de la (4) la (6) pot fi evaluate utilizând metodele cunoscute de specialiști pentru determinarea proprietăților structurale (de exemplu conformaționale) și energetice ale moleculelor. Mai mult decât atât, compușii caracterizați prin proprietățile de la (1) la (6), menționate mai sus, pot fi obținuți utilizând orice tehnică convențională, incluzând sinteza chimică și izolarea poroduselor naturale. Preferăm utilizarea schemelor de sinteză detaliate mai sus, pentru prepararea compușilor cu formula I.
Am descoperit că, atunci când inhibitorul de pretează HIV formează legături de hidrogen cu molecula de apă labilă cu cele două fragmente care leagă hidrogenul, cel puțin unul din aceștia, fiind mai polarizabil decât carbonilul, capacitatea acestor compuși de a inhiba activitatea proteazei HIV fiind semnificativ îmbunătățită, în comparație cu inhibitorii convenționali ai proteazei HIV. Nedorind ca acestea să fie legate de teorie, credem că, legăturile puternice de hidrogen care se formează între molecula de apă labilă și cele două fragmente care leagă hidrogenul, cel puțin unul este mult mai polarizabil decât carbonilul, scad energia de legare, în general, a inhibitorului. Majoritatea inhibitorilor de proteaze HIV cunoscuți în domeniu, utilizează numai grupările de carbonil care leagă hidrogenul la molecula de apă labilă și sunt astfel inferiori celor descriși în prezenta invenție. Credem că polarizarea crescută care rezultă din momentul de dipol mare al fragmentului care leagă hidrogenul mult mai polarizabil (în comparație cu momentul de dipol al fragmentului carbonil) crează o legătură de hidrogen mai puternică sau mai slabă cu molecula de apă labilă. Preferăm să utilizăm sulful oxigenat tetravalent, sulful oxigenat hexavalent și fosforul oxigenat pentavalent ca fragmente cu legătură de hidrogen cea mai polarizabilă. Sulful oxigenat tetravalent și sulful oxigenat hexavalent sunt mult mai preferați ca fragmente cu legături de hidrogen cu polarizabilitate superioară. Cel mai preferat este sulful oxigenat hexavalent (-SO2). Am descoperit că, atunci când fragmentul cu legătura de hidrogen cea mai polarizabilă este o sulfonamidă, energia totală de legare a inhibitorului este în special scăzută. Credem că, această stabilitate crescută este datorată caracteristicilor conformaționale speciale ale legăturii S-N din sulfonamidă. în mod specific, legătura S-N din sulfonamidă. în mod specific, legătura S-N din sulfonamidă există numai la doi rotameri cu energie joasă (vezi J.B. Nicholas și colab., J.Phys.Chem. 95, p.9803 (1991) și R.D. Bindal și colab. J.Am.Chem.Soc. 112, p.7861 (1990). Aceasta are efect de blocare a porțiunii moleculei în conformația favorabilă în care unul sau ambii oxigeni cu polarizare superioară S=O pot fi implicați în interacțiunile legăturii de hidrogen cu molecula de apă labilă. Celelalte caracteristici în număr de cinci, structurale și fizico-chimice menționate mai sus (de exemplu cele de la (2) la (6) sunt în general recunoscute în domeniu pentru îmbunătățirea capacității compusului de a inhiba competitiv activitatea proteazei HIV. Așadar există diferite alte caracteristici prin care să se mărească proprietatea inhibitoare (cum este legarea porțiunii inhibitoare la enzimă), descoperind că, numai combinația celor cinci elemente menționate mai sus la un loc cu noul element (1), caracterizează inhibitorii eficienți ai proteazei HIV.
RO 118747 Β1 în general, enegia de legătură a unul inhibitor specific al proteazei, este mai mică atunci când jumătățile hidrofobe sunt localizate pe inhibitor, astfel încât să se asocieze cu situsurile de legături hidrofobă ale enzimei. în cazul proteazei HIV-1, localizarea și natura situsurilor de legare P1 și ΡΓ sunt cunoscute de obicei în domeniul de specialitate (vezi de exemplu M.MilIer și colab., citați mai sus. Catenele secundare substanțial hidrofobe care se fixează pe situsurile P1 și ΡΓ bine definite, sunt de asemenea binecunoscute de specialiști. Catenele secundare preferate sunt localizate la enzimă 4, când legătura se realizează la proteaza HIV. Catenele secundare hidrofobe preferate includ pe cele substanțial similare cu cele ale alfa-aminoacizilor hidrofobi, naturali și nenaturali, incluzând alanina, valina, leucina, izoleucina, metionina, fenilalanina, acidul alfa-aminoizobutiric, aloizoleucina, tirozina și triptofanul. în măsura în care o porțiune din catena secundară este în contact cu întregul volum de solvent sau iese în afara enzimei, nu se consideră a fi în întregime în porțiunile P1 sau ΡΓ și poate conține funcționalitatea polară, precum, o amină cu sarcină localizată acolo. S-a stabilit de asemenea că prezența unei grupări hidroxilice în proximitatea legăturii de hidrogen la cele două reziduuri de acid aspartic catalitic ale proteazei HIV (Asp 25 și Asp 25') este o importantă proprietate a unui inhibitor eficient al proteazei HIV (vezi de exemplu R.Bone și colab., X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700, 417, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry., J. Am. Chem. Soc. 113, pp. 9382-84 (1991). Este de înțeles în continuare că geometria fragmentului Asp care este legat prin legătură de hidrogen este de o importanță specială. Așadar preferăm să utilizăm o grupare hidroxilică în această poziție, orice fragment care leagă hidrogenul, care este capabil de formare a legăturilor de hidrogen cu reziduurile de Asp fiind acceptabilă. Astfel de fragmente care leagă hidrogenul sunt cunoscute de specialiști (de exemplu, acidul fosfinic (D.Grobelny și colab., Biochem. Biophys. Res. Commun. 169, p.1111 (1990). Se înțelege, în continuare că legarea inhibitorilor competitivi ai proteazei HIV este în mod optim însoțită de traversarea de către inhibitor a unui volum suprapus, cu cel ocupat de substratul polipeptidei native, când aceasta este legată la porțiunea activă a enzimei. Inhibitorii eficienți ai proteazei HIV au în mod caracteristic o diferență relativ mică de energie între starea liberă și cea de legătură (de exemplu o mică energie de deformare a legăturii). Cei mai preferați inhibitori ai proteazei HIV conform prezentei invenții, au o valoare a energiei de deformare a legăturii, nu mai mare de 10 kcal/mol (de preferință, nu mai mare de 10 kcal/mol (de preferință, nu mai mare de 7 kcal/mol). Cu toate acestea, este de notat că inhibitorii proteazei HIV pot interacționa cu proteaza HIV în mai mult de o singură conformație, care este similară energiei generale de legătură (vezi K. H. M. Murthy, J.Biol.Chem. 267 (1992)). în acele cazuri, energia de deformare a legăturii este considerată a fi diferența între energia compusului liber și energia medie a conformațiilor observate când inhibitorul se leagă la enzimă. Mai mult decât atât, se subînțelege că, cei mai eficienți inhibitori de proteaze sunt lipsiți de interacțiunea electrostatică de respingere cu proteaza țintă în stare de legătură. Aceste interacțiuni necomplementare (de exemplu electrostatice) includ interacțiunile respingere sarcină-sarcină, dipol-dipol, sarcină-dipol. în mod specific la majoritatea inhibitorilor preferați de proteaze HIV conform prezentei invenții, suma tuturor interacțiunilor electrostatice între compus și enzimă, atunci când compusul este legat la protează HIV, determină o contribuție neutră sau favorabilă la entalpia de legare.
Compușii preferați caracterizați prin proprietățile menționate mai sus (1) -(6) sunt compușii cu formula XL:
Z’ -Q’ -L’ -M -L2 -Q2 -Z2(XL) în care: Q’ și Q2 sunt în mod independent fragmente acceptoare de legături de hidrogen, capabile de legare cu atomii de hidrogen la molecula de apă labilă a aspartil protezei HIV, cu condiția ca cel puțin unul dintre Q1 sau Q2 să fie mult mai polarizabil decât carbonilul; M
2360
2365
2370
2375
2380
2385
2390
2395
2400
RO 118747 Β1 este un fragment care leagă hidrogenul care poate fi, fie un donor, fie un acceptor, al legăturii de hidrogen, capabil să se lege simultan prin legături de hidrogen la Asp 25 și Asp 25' ale aspartil protezei HIV menționate. L1 și L2 sunt în mod independent fragmente linker aciclice și fiecare dintre Z’ și Z2 pot fi opțional prezenți și dacă sunt prezenți, sunt în mod independent selectați din grupări care ocupă un volum al spațiului suprapus cu volumul spațiului care va fi umplut cu substratul nativ al acestei aspartil proteze HIV.
Compușii mult mai preferați, cu formula XL, conțin cel puțin o grupare Q1 sau Q2 cuprinzând -SO2-. Cei mai preferați compuși cu formula XL conțin cel puțin o grupare Q1 sau Q2 cuprinzând o sulfonamidă substituită.
într-o variantă a prezentei invenții, compușii cu formula XL pot fi constrânși în continuare prin”blocaj conformațional”cum ar fi de exemplu o structură macrociclică. Astfel de constrângeri sunt cunoscute în domeniul de specialitate, de exemplu în cazul peptido-mimeticelor, având ca rezultat compuși cu activitate bilogică puternică. Vezi de exemplu, Dhanoa
D.S. și colab., The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors, Tetrahedron Letters 33, 1725 (1992) și Flynn G.A. și colab. An Acyl-lminium Ion Cyclization Route to a Novei Conformationally restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition, J. Am.Chem.Soc. 109, 7914 (1989)).
Prezenta invenție include de asemenea metode noi pentru identificarea cu acuratețe, desemnarea sau furnizarea inhibitorilor HIV, caracterizați prin proprietăți structurale și fizicochimice de la (1) la (6). Datorită acestor metode, specialiștii în domeniu pot prevedea și produce de obicei inhibitori specifici, eficienți ai proteazei HIV. Am descoperit că metoda următoare pentru identificarea, desemnarea sau furnizarea inhibitorilor eficienți ai proteazei HIV este în mod special utilizată;
(a) selectarea compusului candidat cu structură chimică definită, conținând un prim și un al doilea fragment acceptoar al legăturii de hidrogen, din care cel puțin unul este mult mai polarizabil decât carbonilul, aceste fragmente fiind identice sau diferite; un al treilea fragment care leagă hidrogenul, care poate fi, fie un donor, fie un acceptor de legătură de hidrogen și cel puțin două fragmente substanțial hidrofobe;
(b) determinarea unei conformații cu energie scăzută pentru legarea acestui compus la situsul activ al aspartil protezei HIV;
(c) evaluarea capacității acestor fragmente, a primului și celui de-al doilea fragment acceptor al legăturii de hidrogen, pentru a forma legături de hidrogen cu molecula de apă labilă a acestei aspartil protezei HIV, când compusul este legat la aceasta în conformația menționată;
(d) evaluarea capacității acestor fragmente substanțial hidrofobe pentru asociere cu situsurile de legătură P1 și ΡΓ ale acestei aspartil proteze HIV, când compusul este legat la aceasta în conformația menționată;
(e) evaluarea capacității celui de al treilea fragment al legăturii de hidrogen pentru a forma legăturile de hidrogen la Asp 25 și Asp 25' ale acestei aspartil proteze HIV, când compusul este legat la aceasta în conformația menționată;
(f) evaluarea acestei suprapuneri a volumului ocupat de acest compus când compusul este legat la acestă aspartil proteză HIV în conformația menționată și volumul ocupat de substratul nativ al aspartil protezei HIV sau de izosterii nehidrolizabili ai acesteia, când polipeptida este legată acestă aspartil proteză HIV;
(g) evaluarea energiei de deformare a legăturii acestui compus cu aspartil proteza HIV;
(h) evaluarea contribuției entalpice a sumei tuturor interacțiilor electrostatice între compusul menționat și aspartil proteza HIV, când compusul este legat la aceasta prin conformația menționată;
R0118747 Β1 (i) acceptarea sau respingerea acestui compus candidat ca inhibitor de protează HIV pe baza determinărilor și evaluărilor efectuate în fazele de la (b) la (h).
Utilizând o nouă combinație a fazelor menționate în această metodă, specialiștii în domeniu pot evita în mod avantajos consumul de timp și cheltuielile experimentale pentru determinarea activității de inhibiție enzimatică a acestor compuși speciali. Metoda este așadar utilizată pentru facilitatea rațională a desemnării inhibitorilor de proteaze HIV și a agenților virali HIV, incluzând agenți terapeutici și profilactici față de infecția cu HIV. în acest sens, prezenta invenție se referă la astfel de inhibitori și agenți antivirali produși prin metodele de analiză descrise mai sus. O varietate de tehnici convenționale pot fi utilizate pentru efectuarea evaluărilor menționate mai sus. în general, aceste tehnici cuprind determinarea localizării și proximitatea de legare a fragmentului dat, volumul spațiului ocupat de compusul legat, energia de deformare a legăturii compusului dat și energiile interacțiunii electrostatice. Exemple de tehnici convenționale utilizate în evaluările de mai sus, includ: mecanica cuantică, mecanica moleculară, dinamica moleculară, selecția Monte Cario, metodele geometrice de examinare sistematică și a distanței (G:R:Marshall, Ann.Ref.Pharmacol.Toxicol. 27, p. 193 (1987)). Softul specific pe computer, a fost utilizat și dezvoltat pentru realizarea acestor metode. Exemple de programe desemnate pentru astfel de utilizări, includ: Gaussian 92, revision C (M.J.Frisch, Gaussian, Inc. Pittsburg, PA® 1992); AMBER version 3,0 (U.C.Singh, University of California at San Francisco®, 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc.Buriington, MA® 1992); and Insight ll/Discover (Biosysm Technologies Inc. San Diego, CA® 1992). Aceste programe pot fi implementate de exemplu, utilizând o stație de lucru cu Silicon Graphics, IRIS 4D/35 sau IBM RISC/6000 stație de lucru model 550. Alte sisteme de harduri și softuri vor putea fi cunoscute și evidente ca aplicabilitate specialiștilor în domeniu. Analizele suplimentare ale interacțiunilor detaliate ale complexului inhibitor protează HIV, pot fi folosite pentru a evalua mai specific asocierile de legături între enzimă și inhibitorul legăturii. Astfel de analize pot fi efectuate de exemplu, prin studierea unei soluții a complexului, prin tehnici simple și multidimensionale RMN. în mod avantajos, enzima și/sau inhibitorul poate fi îmbogățit cu izotopi stabili cum ar fi de exemplu 13C, 15N și 2H, pentru a se determina mult mai ușor conformația și proximitatea legăturii. Tehnici cum ar fi prelucrarea izotopilor se pot utiliza pentru a obține rezoluția cu care aceste interacțiuni au fost observate. De asemenea, ca o analiză alternativă, sau o analiză suplimentară, complexul inhibitor al proteazei HIV poate fi studiat prin difracție simplă cu raze X în cristale. Procedeul de determinare a structurilor complecșilor proteină/inhibitor care utilizează tehnicile cu raze X menționate mai sus este binecunoscut și a fost utilizat pentru mulți complecși diferiți (vezi T.L.BIundel și L.N.Johnson, Protein Crystallography, Academic Press (1976) and Metods in Enzymology, voi. 114 și 115, H.W.Wyckoff și colab. Eds. Academic Press (1985). Această tehnică poate fi utilizată de exemplu la prepararea, cu purificare superioară, a proteazei HIV complexate cu inhibitorul de interes, într-o soluție tampon (în mod caracteristic la un pH de aproximativ 4,5 și aproximativ 8,0).
Complexul este lăsat să cristalizeze în prezența agentului de precipitare (cum ar fi sulfatul de amoniu) în condițiile în care rezultă cristale simple ale complexului. Condițiile specifice pentru cristalizarea proteazei HIV cu diferiții inhibitori, au fost bine documentate (vezi de exemplu G.B.Freyer și colab., Biochemistry 31, p. 6646 (1992)). Aplicarea unui fascicul de raze X concentrat la un cristal preparat recent și asamblat (de preferință un fascicul de raze X dintr-un generator sau sincrotron de raze X anodic, rotativ) va duce la obținerea unui model de difracție din fasciculul de raze X reflectat. Detectarea razelor difractate poate fi efectuată prin vizualizarea hârtiei fotografice expusă la razele X difractate sau în mod alternativ, prin utilizarea unui detector multiconductor de suprafață (de exemplu așa cum se fabrică de către Siemens Analytical X-Ray Instrumente, Inc. (Madison, Wl) sau un sistem de
2455
2460
2465
2470
2475
2480
2485
2490
2495
2500
RO 118747 Β1 imagine cu R-axis II furnizat de la Rigaku Corporation (distribuit de Molecular Structure
Corporation, The Woodlands, TX). Alte sisteme pentru generarea și colectarea datelor de difracție cu raze X, vor fi cunoscute de specialiștii în domeniu. Acuratețea datelor difracției cu raze X constă în obținerea unei structuri tridimensionale. Pentru efectuarea acestor ana* lize de rafinare au fost dezvoltate soituri (cum ar fi X-PLOR (Yale University®, 1992, distribuit prin Molecular Simulations, Inc.)). în general, utilizând tehnicile cu complexul cristalin preparat recent, o structură poate fi rafinată la aproximativ 2...3 Â cu o valoare a lui R de aproximativ 0,25 sau mai mică. Specialiștii pot aprecia aceste valori ca fiind adecvate pentru determinarea interacțiilor între pretează HIV și compusul dat, fiind clar că, dacă proprietățile de la (1) la (6) sunt prezente, în consecință compusul dat este un inhibitor de aspartil pretează HIV. Astfel, inhibitorii suplimentari conform prezentei invenții pot fi desemnați și prevăzuți pe baza unei combinații a informației structurale cristalografice și a analizei computerizate. De exemplu, pentru a prevedea legarea unui inhibitor candidat conform prezentei invenții, inhibitorul este examinat pentru a determina dacă molecula conține funcționalitatea, care nu este bine reprezentată, prin metodele câmpului de forțe existent în CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) sau AMBER (Professor P.A.Kollman, UCSF). în cazul în care funcționalitatea nu este bine reprezentată, examinăm apoi toate informațiile structurale publicate pentru moleculele care conțin o astfel de funcționalitate și în unele cazuri se atinge un nivel ridicat (ab initio) al calculelor de pe moleculele de probă conținând aceste funcționalități, pentru a determina conformațiile preferate ale acestora și diferențele de energie între conformațiile diferite. Parametrii care descriu aceste grupe funcționale cu mai multă acuratețe, pot fi apoi derivați pentru CHARMM și/sau AMBER în câmpul de forțe al acestora și utilizați în calculele ulterioare. Apoi, inhibitorul candidat este aliniat în spațiu tridimensional cu altul, pentru ceilalți inhibitori, conformațiile de legătură au fost determinate, anterior, prin cristalogarfie cu raze X. Atât volumul Van der Walls, cât și potențialele electrostatice sunt utilizate pentru direcționarea procesului de aliniere. Alinierea este dată în mod caracteristic de către softuri precum Quanta (Molecular Simulations) sau Insight II (Biosym Technologies, San Diego, CA). Acest mod de aliniere poate fi realizat manual cu acest soft sau prin proceduri de aliniere mai automatizate, folosind softul (de exemplu se poate utiliza opțiunea”supersolicitafdată de Quanta sau de modulul”APEX”al Insight II). Rezultatul acestei alinieri este problema de apreciere în primul rând a conformației”legăturii”inhibitorului candidat. Acest inhibitor este apoi ancorat la situsul activ al proteazei HIV, conformația fiind minimizată ca energie, cu atomii enzimei menținuți fixați în spațiu. Aceste minimizări sunt date în mod caracteristic, utilizând câmpurile de forțe ale programelor CHARMM sau AMBER.
Deoarece inhibitorii pot uneori să se lege în multiple conformații sau în conformații neașteptate de situsul activ, am efectuat adesea alte cercetări ale configurației legăturii complexului inhibitor-enzimatic. De exemplu, o varietate de tehnici de cercetare Monte Carlo (de exemplu cele descoperite la Conformational Search Module of Quanta) pot fi utilizate împreună cu dinamici la temperaturi ridicate și regenerare simulată. Aceste tehnici de cercetare dovedesc dacă există conformații alternative, sau de energie joasă rezonabilă în care inhibitorul poate fi legat la enzimă. Efectele solvatării și desolvatării, în formarea diferiților complecși inhibitori-enzimă pot fi estimate cu programe ca de exemplu programul DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) și AMSOL (Professor C.Cramer, University of Minessota). Rezultatul acestei cercetări reprezintă un set al unei, sau mai multor, conformații de legătură pentru inhibitorul candidat. Pentru fiecare conformație cu energie joasă, moleculele de apă se adaugă apoi la situsul activ al enzimei și întregul sistem este astfel relaxat, în final pot fi utilizate simulările dinamicii moleculare, pentru studierea mecanismului detaliat al enzimei, inhibitorului și moleculelor de apă înrudite. Setul final al conformațiilor rămase
R0118747 Β1 cu energie joasă (tipic un număr foarte mic) reprezintă prevederile noastre privind conformația legăturii inhibitorului candidat. Fiecare conformație include aprecierea flexibilității dinamice a întregului sistem (inhibitor, enzimă și molecule de apă). Cea mai avansată metodologie este în mod tipic aplicată pentru studierea primilor cinci compuși din serie, atunci când există cele mai mari incertitudini privind modul sau modurile aproximative de legări posibile la situsul activ al enzimei. Pentru ceilalți compuși dintr-o serie, conformerii cu energie joasă obținute din cercetările efectuate pe compușii inițiali determină furnizarea informației privind posibili conformeri cu energie joasă a compușilor inhibitori. în plus, informația cristalografică despre conformația complecșilor de legătură a compușilor inițiali într-o serie, este adesea disponibilă. Aceștia, înaintea lucrului computerizat și structural, facilitează în mod avantajos, predicția conformației legăturii moleculelor inhibitorului candidat. Pentru exemplificarea metodei screening de mai sus, am efectuat următoarea evaluare a compusului 140 (tabelul II), compusul preferat al prezentei invenții, așa cum se va descrie în continuare.
Predicția conformației legării și energiei compusului 140 la proteaza HIV
Câmpul de forțe pentru porțiunea benzensulfonamidei a compusului 140 este derivat din calculele inițiale și încorporat în câmpul de forțe al programului AMBER. Parametrii ultimului câmp de forțe CHARMM pentru aceast fragment a fost descoperit ca fiind adecvați pentru studiile de minimizare a energiei și sunt utilizați în calculațiile generale ale programului Quanta/CHARMM. Conformerii cu energie joasă obținuți din cercetările conformaționale pe compușii inițiali în seriile de sulfonamide (cum ar fi compusul 16) furnizează informația despre posibilii conformeri cu energie joasă ai compusului 140. Acești conformeri cu energie joasă sunt aliniați în spațiu tridimensional cu alți inhibitori asemănători ale căror conformații ale legăturii au fost determinate anterior prin cristalografie cu raze X. Aceste proceduri de aliniere au fost efectuate manual cu programul Quanta și în unele cazuri, au fost asistate prin opțiunea Quanta a”examinării conformaționale. Structura cristalului de referință utilizat în acest aliniament a fost complexul protează HIV-1 cu compusul 16. Această structură a inhibitorului a fost energetic minimizat la situsul activ al enzimei, utilizând programul Quanta/ CHARMM. Atomii enzimei au fost fixați în timpul acestei minimizări. S-a inclus numai molecula de apă labilă. Alte simulări au permis enzimei să se relaxeze și să se utilizeze o varietate de aproximații dielectricice. O singură conformație cu energie joasă, care a fost compatibilă cu toate simulările conformaționale prevăzute și cu datele cristalografice, a fost astfel obținută (vezi fig.1). Conformația legării prezise, a fost găsită ulterior ca fiind esențială în protocolul a rezultatelor obținute prin cristalografie cu raze X (vezi fig. 2 și 3). Așa cum s-a descris mai sus, noii compuși ai prezentei invenții sunt liganzi excelenți pentru aspartil proteaze, în special pentru proteazele HIV-1 și HIV-2. în acest sens, acești compuși sunt capabili de țintire și inhibiție în etapele ulterioare inhibiției, de exemplu în procesele poliproteinelor virale prin proteazele HIV codificate. Astfel de compuși inhibă procesele proteolitice ale precursorilor poliproteinei virale, prin inhibiția aspartil proteazei. Deoarece aspartil proteaza este esențială pentru producerea virionilor maturi, inhibarea acestor procese blochează eficient răspândirea virusului prin inhibarea producerii de virioni infecțioși, în special din celule infectate cronic. Compușii conform prezentei invenții inhibă în mod avantajos capacitatea virusului HIV-1 de a infecta celulele T umane imortalizate o perioadă de mai multe zile, așa cum s-a determinat prin analiza antigenului extracelular p24 -un marker specific al replicației virale. Alte analize antivirale au confirmat capacitatea acestor compuși.
Compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați într-o manieră convențională pentru tratamentul virusurilor, ca de exemplu HIV și HTLV, care depind de aspartil proteaze pentru evenimentele obligatorii din ciclul lor de viață. Astfel de metode de tratament, nivelurile lor de dozare și cerințele pot fi selectate de specialiști, cu metode și tehnici convenabile. De
2555
2560
2565
2570
2575
2580
2585
2590
2595
2600
RO 118747 Β1 exemplu, un compus conform prezentei invenții, poate fi combinat cu un adjuvant acceptabil farmaceutic pentru administrarea la un pacient infectat cu virus, de o manieră acceptabilă farmaceutic și într-o cantitate eficientă pentru scăderea severității infecției virale. în mod alternativ, compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în vaccinuri și metode de protecție individuală față de infecția virală, o perioadă de timp mai îndelungată. Compușii pot fi utilizați în astfel de vaccinuri fie ca atare, fie împreună cu alți compuși ai prezentei invenții, într-o manieră corespunzătoare, cu utilizarea convențională a inhibitorilor de proteaze în vaccinuri. De exemplu, un compus conform prezentei invenții poate fi combinat cu adjuvanți acceptabili farmaceutic utilizați în vaccinuri și administrați în cantități eficiente profilactic pentru protecția individuală o perioadă mai îndelungată de timp, față de infecția cu HIV. în acest sens, inhibitorii de proteaze ai prezentei invenții pot fi administrați ca agenți pentru tratarea sau prevenirea infecției cu HIV la mamifere. Astfel, compușii cu formula I, în special acei compuși care au o greutate moleculară cu valoare mai mică de aproximativ 700 g/mol, pot fi absorbiți ușor în fluxul sanguin al mamiferelor, după administrarea orală. Compușii cu formula I având o greutate moleculară mai mică de aproximativ 600 g/mol sunt capabili de a demonstra la fel, disponibilitatea lor, în administrare pe cale orală. Această disponibilitate pe cale orală, surprinzător de impresionantă, face din acești compuși, agenți excelenți pentru tratamentul și prevenirea infecției cu HIV prin administrare orală.
Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați la un pacient sănătos sau la un pacient infectat cu HIV, fie ca un simplu agent, fie în combinație cu alți agenți antivirali, care interferează cu ciclul de replicație al HIV. Prin administrarea compușilor prezentei invenții cu alți agenți antivirali, care țintesc diferite evenimente din ciclul de viață viral, efectul terapeutic al acestor compuși este potențializat. De exemplu, agentul antiviral co-administrat poate fi unul care țintește un eveniment timpuriu din ciclul de viață al virusului, cum ar fi pătrunderea în celulă, revers transcripția și integrarea ADN viral în ADN celular. Agenții antiHIV care țintesc, astfel de evenimente din ciclu de viață timpuriu, includ didanozina (ddl), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polizaharidele polisulfatate, sT4 (CD4 solubil), ganiclovirul, dideoxicitidina, fosfonoformiatul trisodic, dideoxicitidina, eflornitina, ribavirina, aciclovirul, alfa interferonul și trimenotrexatul. în mod suplimentar, inhibitorii nenucleozidici ai revers-transcriptazei, cum ar fi de exemplu TIBO sau neverapina, pot fi utilizați pentru potențarea efectului compușilor, conform prezentei invenții, ca inhibitori virali fără acoperire. în acest sens, sunt de exemplu inhibitorii proteinelor de transactivare cum ar fi tat sau rev sau inhibitori ai viral integrasei. Terapiile combinate conform prezentei invenții exercită un efect sinergie în replicația inhibării HIV deoarece fiecare agent component al combinației acționează pe diferite situsuri în replicația HIV. Utilizarea unor astfel de combinații, reduce de asemenea în mod avantajos, dozajul agentului anti-retroviral, convențional dat, care ar fi necesar pentru obținere efectului terapeutic sau profilactic dorit, în comparație cu utilizarea acestui agent pentru administrare în monoterapie. Aceste combinații pot reduce sau pot elimina efectele secundare ale agentului anti-retroviral în terapiile simple, convenționale, deoarece nu interferează cu activitatea anti-retrovirală a acestor agenți. Aceste combinații reduc puternic rezistența la terapiile cu un singur agent, deoarece minimizează orice toxicitate asociată. Aceste combinații pot așadar, să crească eficacitatea agentului convențional fără să crească toxicitatea asociată. în special, am descoperit că acești compuși acționează în mod sinergie în prevenirea reaplicației HIV în celulele T umane. Terapiile combinate preferate includ administrarea unui compus al prezentei invenții cu AZT, ddl, ddC sau d4T. în mod alternativ, compușii conform prezentei invenții pot fi așadar co-administrați cu alți inhibitori ai proteazei HIV cum ar fi de exemplu Ro 31-8959 (Roche), L-735, 524 (Merck), XM 323 (DuPont Merk) și A-80, 987 (Abbott) pentru creșterea efectului terapiei sau profilaxiei față de diferiți mutanți virali sau membrii ai altor specii cvasi HIV. Preferăm să administrăm compușii
RO 118747 Β1
2650 conform prezentei invenții ca simpli agenți sau în combinație cu inhibitori retrovirali ai revers transcriptazei, cum ar fi de exemplu derivații AZT sau alți inhibitori ai aspartil proteazei HIV. Credem că, co-administrarea compușilor conform prezentei invenții cu inhibitori retrovirali ai revers transcriptazei sau cu inhibitori ai aspartil proteazei HIV poate exercita un efect substanțial sinergie, prin care se previne, se reduce substanțial, sau se elimină complet, ineficiența virală și simptomele asociate acesteia. Compușii conform prezentei invenții, pot fi așadar administrați în combinație cu imunomodulatori (de exemplu bropirimina, anticorpi interferoni alfa anti-uman, IL-2, GM-CSF, metionina encefalin, alfa interferonul, dietilditiocarbamatul, factorul de necrozare tumorală, naltrexona și rEPO); și antibiotice (de exemplu, pentamidin isetiorat), pentru prevenirea sau combaterea infecției și maladiei asociate cu infecțiile HIV, cum ar fi SIDA și ARC.
Când compușii prezentei invenții sunt administrați în terapii combinate cu alți agenți, aceștia pot fi administrați la pacienți în mod secvențial sau concurent. în mod alternativ, compozițiile farmaceutice sau profilactice conform prezentei invenții pot cuprinde o combinație de inhibitor de aspartil protează conform prezentei invenții și alți agenți terapeutici sau profilactici. Așadar scopul acestei invenții este utilizarea compușilor descriși aici pentru prevenirea și tratarea infecției cu HIV, compușii prezentei invenții fiind utilizați ca agenți inhibitori pentru alte virusuri, care depind de aspartil proteaze similare, pentru evenimentele obligatorii în ciclul lor de viață. Aceste virusuri includ de asemenea alte maladii asemănătoare SIDA, cauzate de retrovirusuri, cum este de exemplu cazul virusurilor imunodeficienței simiene, fără a se limita la aceasta, HTLV-I și HTLV-II. în plus, compușii prezentei invenții pot fi așadar utilizați pentru inhibarea altor aspartil proteaze și în special a altor aspartil proteaze umane, incluzând renina și aspartil proteazele care prelucrează precursorii endotelinici.
Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții cuprind orice compus al prezentei invenții și sărurile lor acceptabile farmaceutic, asociate cu orice suport, adjuvant sau vehicul acceptabil farmaceutic. Substanțele suport, adjuvanții și vehiculele, acceptabile farmaceutic, care pot fi utilizate în compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții, includ, dar fără a se limita la acestea: schimbătorii de ioni, alumina, stearatul de aluminiu, lecitina, proteinele serice cum ar fi albumina serică umană, substanțele tampon, ca de exemplu fosfații, glicina, acidul sorbic, sorbatul de potasiu, amestecurile de gliceride parțiale cu acizi grași vegetali saturați, apă, săruri sau electroliți cum ar fi sulfatul de protamină, fosfatul acid disodic, fosfatul acid de potasiu, clorura de sodiu, sărurile de zinc, silicatul coloidal, trisilicatul de magneziu, polivinilpirolidona, substanțele pe bază de celuloză, polietilenglicolul, carbocimetilceluloza sodică, poliacrilații, cerurile, bloccopolimeri ai polietilen-polioxipropilenei, polietilen glicolul și grăsimile din lână.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi administrate oral, parenteral, pulverizate pentru inhalație, topic, rectal, nazal, bucal, vaginal, sau sub formă de recipient implantat. Se preferă administrarea orală sau injectabilă. Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot conține orice substanțe suport, adjuvanți sau vehicule acceptabile farmaceutic. Termenul de parenteral utilizat aici include administrarea subcutanată, intracutanată, intravenoasă, intramusculară, intraarticulară, intrasinovială, intrasternală, intralezională și intracraniană, precum și tehnicile de infuzare.
Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de preparate injectabile sterile, de exemplu suspensii injectabile apoase sterile sau suspensii injectabile uleioase sterile. Această suspensie poate fi formulată conform unor tehnici cunoscute în domeniu, utilizând agenți de dispersare sau agenți de umectare convenabili (cum ar fi de exemplu Tween 80) și agenți de suspendare. Preparatul injectabil steril poate fi așadar o soluție injectabilă sterilă sau o suspensie injectabilă sterilă într-un diluant sau un solvent netoxic, acceptabil parenteral, de exemplu ca soluție în 1,3-butandiol. Printre vehiculele acceptabile și solvenții acceptabili,
2655
2660
2665
2670
2675
2680
2685
2690
2695
RO 118747 Β1 care pot fi utilizați sunt manitolul, apa, soluția Ringer și soluția de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiurile stabilizate, sterile, sunt în mod convențional utilizate ca solvenți sau medii de suspendare. Pentru acest scop, orice ulei stabilizat neiritant poate fi utilizat, inclusiv digliceridele sau monogliceridele sintetice conținute. Acizii grași, cum ar fi acidul oleic și derivații gliceridici ai acestora sunt utilizați la prepararea produselor injectabile, cum ar fi uleiurile naturale acceptabile farmaceutic, de exemplu uleiul de măsline, uleiul de ricin, în special variantele lor polioxietilate. Aceste soluții uleioase sau aceste suspensii uleioase pot conține așadar un diluant sau un dispersant sub formă de alcool cu catenă lungă, cum ar fi de exemplu Ph. Helv. sau un alcool similar.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi administrate oral, sub orice formă de dozare orală acceptabilă, incluzând, fără a se limita la aceasta, capsule, tablete, suspensii și soluții apoase. în cazul tabletelor pentru utilizare orală, vehiculul utilizat de obicei include lactoza și amidonul de grâu. Agenți de lubrifiere, cum ar fi stearatul de magneziu, se poate, de asemenea, adăuga. Pentru administrarea orală sub formă de capsule, diluanții utilizați includ lactoza și amidonul de porumb uscat. Când suspensiile apoase sunt administrate oral, ingredientul activ este combinat cu agenți de emulsionare și agenți de suspendare. Dacă se dorește, pot fi adăugați anumiți agenți edulcoranți și/sau aromatizanți și/sau coloranți.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi, așadar, administrate sub formă de supozitoare cu administrare rectală. Aceste compoziții pot fi preparate prin amestecarea compusului prezentei invenții cu un excipient convenabil, neiritant, care este solid la temperatura camerei, dar devine lichid la temperatura rectală și de aceea se topește la nivel rectal pentru a elibera astfel, componentele active. Astfel de materiale includ, fără a se limita la acestea, butir cacao, ceara de albine și polietilen glicolii. Administrarea topică a compozițiilor farmaceutice conform prezentei invenții este utilizată în special când tratamentul dorit cuprinde suprafețe sau organe cu adevărat accesibile pentru aplicare topică. Pentru aplicare topică pe piele, compozițiilor farmaceutice vor fi formulate ca un unguent convenabil conținând componetele active suspendate sau dizolvate în vehicul. Vehiculele pentru administrarea topică a compușilor prezentei invenții includ, dar fără a se limita la acestea, uleiul mineral, uleiul de petrol, petroleum alb, propilenglicolul, compusul polioxietilenă polioxipropilenă, ceara de emulsionare și apa. în mod alternativ, compoziția farmaceutică poate fi formulată ca o loțiune sau cremă potrivită conținând compusul activ suspendat sau dizolvat în vehicul. Vehiculele convenabile includ, fără a se limita la acestea, uleiul mineral, monostearatul de sorbitol, polisobatul 60, ceara conținând esteri cetilici, cetearil alcoolul, 2-octildodecanol, alcoolul benzilic și apa.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții pot fi așadar aplicate topic la nivelul tractului intestinal inferior prin formulări de supozitoare cu administrare rectală sau prin formulări convenabile pentru clismă. Plasturii pentru aplicare topică transdermică sunt de asemenea incluși în prezenta invenție. Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții pot fi administrate ca aerosoli nazali sau inhalații nazale. Astfel de compoziții sunt preparate conform unor tehnici bine cunoscute în domeniul de specialitate al formulărilor farmaceutice și pot fi preparate ca soluții în mediul salin, utilizând alcool benzilic sau alți conservanți potriviți, promotori de absorbție pentru obținerea biodisponibilității, compuși de fluocarbon, și/sau alți agenți de solubilizare sau dispersare cunoscuți în acest domeniu. Nivele de dozare între aproximativ 0,01 și aproximativ 100 mg/kg corp pe zi din ingredientul activ, compusul invenției, sunt utilizate pentru prevenirea și tratamentul infecției virale, incluzând infecția cu HIV. în mod caracteristic, compozițiile farmaceutice conform prezentei invenți, vor fi administrate de la aproximativ 1 la aproximativ 5 ori pe zi sau alternativ, sub forma unei infuzii continue. O astfel de administrare poate fi utilizată la o terapie acută sau cronică. Cantitatea de
R0118747 Β1 ingredient activ, care poate fi combinată cu materiale suport, pentru a produce o singură formă de dozare, va fi variabilă în funcție de organismul tratat și de modul special de administrare. O preparare tipică va conține de la aproximativ 5% până la aproximativ 95% din compusul activ (greutate/greutate). De preferință, astfel de preparări au un conținut de la aproximativ 20% până la aproximativ 80% din compusul activ în preparat.
După îmbunătățirea stării pacientului, se poate utiliza, dacă este necesar, o doză de menținere, din compus, compoziție sau combinația prezentei invenții, care poate fi administrată pacientului. Suplimentar, dozajul sau frecvența de administrare sau ambele, pot fi reduse, funcție de simptome, la un nivel la care starea îmbunătățită este reținută, când simptomele au dispărut până la nivelul dorit, când tratamentul încetează. Pacienții pot, cu toate acestea să solicite un tratament intermitent de bază, pe termen lung, după orice recurență a simptomelor maladiei.
După cum se apreciază de specialiștii în domeniu, pot fi solicitate doze mai mari sau mai mici decât cele menționate mai sus. Dozajul specific și regimul de tratament pentru orice pacient particular, va depinde de o varietate de factori, incluzând activitatea compusului specific utilizat, vârsta, greutatea corporală, starea generală a sănătății, sexul și dieta pacientului, timpul de administrare, gradul de excreție, combinația medicamentelor, severitatea și cursul infecției, disponibilitatea pacientului la infecție și aprecierea de către medicul curant.
Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții sunt așadar utilizați ca reactivi comerciali care se leagă eficient la aspartil proteazele HIV. Ca reactivi comerciali, compușii prezentei invenții și derivații acestora pot fi utilizați pentru derivatizare prin legare de o rășină stabilă, ca un substrat limitat pentru aplicațiile cromatografice de afinitate. Aceste utilizări și altele asemănătoare, care caracterizează inhibitorii comerciali de aspartil proteaze vor fi evidente în raport cu cunoștiințele obișnuite în domeniul de specialitate.
Materiale generale și metode
Toate temperaturile sunt redate în grade Celsius. Cromatografia în strat subțire (CSS) este efectuată utilizând plăcuțe cu silicagel E-Merck 60 de 0,25 mm și evaluarea se efectuează cu sistemul de solvenți indicat. Detectarea compușilor se realizează prin tratarea plăcilor cu un agent de vizualizare corespunzător, cum ar fi o soluție 10% de acid fosfomolibdic în etanol sau o soluție 0,1% de ninhidrină în etanol, urmată de încălzire și/sau expunere la lumină ultravioletă UV sau la vapori de iod, după cum este convenabil. Cromatografia în strat subțire pe silicagel se efectuată utilizând plăci E-Merck 60 F254 (plăci de preparare”) de 0,5,1,0 sau 2,0 mm grosime. După aceea urmează developarea plăcii, banda de silice care conține compusul dorit este izolată și eluată cu un solvent corespunzător. HPLC analitic se efectuează utilizând o coloană de silicagel Water’s Delta Pak de 5 μΜ silice și coloană C18 cu fază inversă, de 3,9 mm ID x 15 cm lungime cu un gradient al debitului de 1,5 ml pe min, utilizând următoarele date:
Faza mobilă: A = 0,1 % CF3CO2H în H2O
B = 0,1% CF3CO2H în CH3CN
Gradient: T = 0 min, A (95%), B (5%)
T = 20 min, A (0%), B (100%) T = 22,5 min, A (0%), B (100%).
Cromatografia de lichid de înaltă performanță, preparativă, se efectuează de asemenea utilizând o coloană C19, cu mediul cu fază inversă. Timpii de retenție rezultați în HPLC sunt înregistrați în min. Datele spectrului de rezonanță magnetică nucleară, RMN sunt înregistrate utilizând un aparat de tip Bruker AMX 500, prevăzut fie cu o sondă QNP, fie cu o sondă inversă, la 500 MHz, fiind determinate în solventul indicat. S-au măsurat constantele de inhibiție ale fiecărui compus față de proteaza HIV-1, utilizând metoda descrisă în mod esențial de M.W.Pennington și colab., Peptides 1990, Gimet, E. și D.Andrew, Eds.Escom; Leiden, Netherlands (1990).
2750
2755
2760
2765
2770
2775
2780
2785
2790
2795
RO 118747 Β1
Compușii cu formula I au fost testați pentru puterea lor antivirală prin diferite analize virologice. în prima analiză, compușii au fost adăugați la o soluție de dimetisulfoxid (DMSO) pentru testul efectuat în cultură celulară a celulelor CCRM-CEM, o tulpină de celule limfoma T-celular uman CD4+, infectate mai înainte acut cu HIV^, utilizând protocoale standard (vezi Meek, T.D. și colab, Inhibition of HIV-1 proteaze in infected T-lymphocytes bysynthetic peptide analogues, Nature, 343, p. 90 (1990). Compușii preferați sunt cei care sunt capabili de a inhiba 90% din infecția virală la o concentrație de 100 μΜ sau mai mică. Efectul compușilor asupra inhibării replicației virusului a fost măsurat prin determinarea concentrației antigenului P24. HIV extracelular, utilizând o imunoanaliză enzimatică, comercială (obținută de la Coulter Corporation, Hialeah, FI). în funcție de tipul de celule, modul de citire dorit, formarea sinciției, activitatea revers-transcriptazei (RT) sau efectul citopatic, care s-au analizat prin metoda de utilizare a colorantului, pot fi așadar folosite pentru citirea activității antivirale. Vezi H. Mitsuaya și S. Broder, Inhibition of the -in vitro-infectivity and cytopathic effect of uman T-lymphotropic virus type lll/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-II/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proc.Natl.Acad.Sci., USA voi. 83, pp. 1911-1915 (1986). Efectul compușilor cu formula I asupra produselor izolate clinic din alte tulpini de HIV-1 a fost determinat prin obținerea virusului cu mai puține pasaje de la pacienții infectați cu HIV și prin analiza efectului inhibitorilor în prevenirea infecției cu virusul HIV în preparatele proaspete din celulele umane mononucleare din sângele periferic (PBMCs). Deoarece compușii cu formula I sunt capabili să inhibe repicarea virusului HIV în celulele T umane și mai mult decât atât, aceștia pot fi eliberați la mamifere pe cale orală, acești compuși sunt de o utilitate clinică evidentă pentru tratamentul infecției cu HIV. Aceste teste sunt prevăzute la compușii cu disponibilitate de inhibare in vivo a proteazei HIV.
Exemplul 1. A. Compusul XI ((syn)-OH,D’=benzil)
Se utilizează 184 g de alumină neutră Brockman I gradul Super, care se agită într-o cantitate suficientă de eter dietilic pentru a forma o suspensie groasă, care se poate agita și care se tratează cu 7,84 ml de benzilamină. După agitare timp de 5 min, se adaugă 7,28 g de (1S,2S)-1-(N-benzoxicarbonil)-amino-2-feniletiloxiran și amestecul este agitat apoi timp de 15 h. Amestecul este tratat cu 15,28 g de di-terțiar-butil-pirocarbonat și cu 4,70 ml de diizopropiletilamină. Acest amestec este agitat timp de 3,5 h, apoi este tratat cu 600 ml de metanol, apoi este lăsat în repaus timp de 3,5 h și filtrat pentru a se obține un ulei galben, care este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând un gradient de 0,5 până la 1,5% metanol în clorură de metilen, obținându-se astfel 3,88 g din produsul dorit solid, de culoare albă. Prin spălarea mai departe a turtei de la filtrare cu metanol și cu hidroxid de amoniu 3% în metanol, se mai obțin 2,2 g de 4-benzilamino-2-N-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-1-fenilbutan în câteva porțiuni. Fiecare din aceste porțiuni este tratată separat cu o soluție în clorură de metilen, cu 1,1 echivalenți molari fiecare de di-terțiar-butil-pirocarbonat și diizopropiletilamină, urmată de prelucrarea în soluție apoasă, apoi cu KHSO4 soluție apoasă 10% și cu o soluție salină, după care se usucă pe sulfat de magneziu MgSO4 și se concentrează în vid. Produsele reunite obținute din aceste reacții sunt purificate prin cromatografie pe silicagel, utilizând un gradient de 5% până la 15% eter dietilic în clorură de metilen. Fracțiunile pure astfel rezultate sunt colectate și reunite cu produsul purificat mai înainte, pentru a se obține 5,49 g de produs solid de culoare albă. CSS: valoarea Rf=0,56 în 5% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura produsului.
B. Compusul XII ((syn)-OH, D’=benzil)
Se utilizează o soluție de 5,49 g din compusul rezultat în exemplul 1A, în 40 ml de etanol și se hidrogenează la o presiune ușor pozitivă de hidrogen, în prezența a 380 mg de paladiu 10% pe carbon, timp de 16 h. După filtrare și concentrare în vid, produsul dorit este obținut în cantitate de 4,03 g, ca solid alb. CSS: Rf=0,21 în amestec format din 95 părți clorură de metilen, 5 părți metanol și 0,5 părți hidroxid de amoniu concentrat NH4OH.
RO 118747 Β1
C. Compusul XIII ((syn)-OH, A=benziloxicarbonH, D’-benzil)
O soluție formată din 3,02 g din produsul rezultat în exemplul 1B în 150 ml de clorură de metilen se tratează cu 4,35 g de Na-Cbz-Np-tritil asparagină, 1,16 g hidrat de hidroxibenzotriazol și 1,64 g clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este apoi agitat timp de 16 h, diluat apoi cu 3 volume de eter dîetilic și spălat secvențial cu apă, cu o soluție saturată de NaHCO3, cu o soluție de 10% KHSO4 și apoi cu o soluție salină. După uscare pe sulfat de magneziu și concentrare în vid, se obține un ulei galben care este apoi purificat prin cromatografie pe o coloană Florisil utilizând un gradient de 0% până la 25% EtOAc în CH2CI2 ca eluant pentru a se obține 8 g din compusul din titlu sub formă de spumă albă. CSS: Rf=0,51 în 5% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
D. Compusul XIV ((syn)-OH, A=H, D’=benzil)
O soluție formată din 7,90 g din compusul rezultat în exemplul 1C, în 150 ml de· etanol se hidrogenează în condiții de presiune de hidrogen ușor pozitivă, în prezența a 550 mg de 10% paladiu pe cărbune timp de 2,5 h, apoi se adaugă circa 50 mg de 10% paladiu pe cărbune, iar amestecul este filtrat și concentrat în vid, când se obține produsul dorit în cantitate de 6,66 g de produs solid alb, care este utilizat fără o purificare ulterioară. CSS: Rf=0,26 în amestec format din 95 părți clorură de metilen, 5 părți metanol și 0,5 părți hidroxid de amoniu NH4OH concentrat.
E. Compusul XIV ((syn)-OH, A=chinolin-2-carbonil, D’=benzil)
O suspensie de 1,51 g de acid chinaldic și 6,17 g de compus rezultat în exemplul 1D, în 150 ml de acetonitril, se tratează cu 1,52 ml de diizopropiletilamină și cu 3,58 g de reactiv BOP. Amestecul este agitat timp de 14 h, apoi concentrat în vid. Reziduul sub formă de gumă este porționat între eter și apă și stratul organic este spălat secvențial cu o soluție salină, cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu NaHCO3, cu apă, 10% soluție de KHSO4 și o soluție salină, apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează în vid. Printr-o purificare ulterioară prin cromatografie pe silicagel, utilizând 0% până la 8,5% solvent A în clorură de metilen (când solventul A este definit ca un amestec de 90 părți clorură de metilen, 10 părți metanol și 1 parte hidroxid de amoniu concentrat) se obțin 5,79 g din compusul din titlu ca o spumă albă împreună cu 600 mg produs din fracțiunile secundare ușor impurificate. CSS: Rf=0,41,5% metanol și clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
F. Compusul 1
Se utilizează o porțiune de 58 mg din compusul rezultat în exemplul 1E, se tratează cu 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se lasă în repaus timp de 17 h. Amestecul este concentrat în vid și reziduul este prelucrat apoi în 3 ml de clorură de metilen, tratat cu 100 ml de DIEA și răcit la 0°C. La această soluție se adaugă 26 μΙ clorură de benzensulfonil și amestecul este agitat timp de 18 h, prin încălzire ușoară la temperatura camerei. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel în strat subțire, utilizând ca eluant 5% MeOH/CH2CI2, apoi C18 cromatografie HPLC preparativă cu fază inversă utilizând ca gradient 40% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, când s-au obținut 8,3 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,50, în 5% soluție de metanol și clorură de metilen. HPLC: Rt=17,8 min. Prin analiza RMN (DMSO-d6) δ se obțin următoarele valori: 2,62(d, 1H); 2,76(9d, 2H); 2,80(dd, 1H); 3,11(d, 2H); 3,34(dd, 1H); 4,59(brs, 1H); 4,68(br s, 1H); 3,79(m, 1H); 4,20(d, 1H); 4,35(d, 1H); 4,68(dd, 1H); 6,39(d, 1H); 6,74(t, 1H); 6,81 (t, 2H); 6,93(d, 2H); 7,12-7,24(m, 6H); 7,51 (t, 1H); 7,57(t, 1H); 7,62(dd, 1H); 7,77(t, 2H); 7,96(d, 1H); 8,09(d, 1H); 8,16(d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,53(d, 1H).
Exemplul 2. Compusul 2
O porțiune de 150 mg din compusul obținut în exemplul 1E este dizolvată în 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se agită la temperatura ambiantă până a doua zi, apoi se concentrează în vid. Reziduul sub formă de sare brută TFA se dizolvă în 7 ml de clorură de metilen uscată, la această soluție pH-ul fiind ajustat la 8 cu NaOH 1N. Se adaugă 56 mg de
2850
2855
2860
2865
2870
2875
2880
2885
2890
2895
RO 118747 Β1 amestec de 4-fluor-3-acetamidobenzen sulfonilclorură și 3-fluoro-4-acetamidobenzen sulfonilclorhidrat (-1:1) și amestecul este agitat cu putere timp de 3 h, după care se adaugă 25 mg de amestec și reacția este lăsată să continue un timp suplimentar de 12 h. Amestecul este apoi diluat cu 50 ml de clorură de metilen și stratul organic este spălat secvențial cu apă și o soluție salină, apoi se usucă pe MgSO4 și se concentrează în vid. Reziduul brut este purificat utilizând cromatografia rapidă pe silicagel, pe coloana cromatografică utilizând un gradient de 3% până la 5% metanol în clorură de metilen ca eluant pentru a se obține 60 mg din compușii din titlu. CSS: Rf=0,50, în 10% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=13,93 min. 1H RMN (CDCLg) δ 9,05(s, 1H); 8,65(d, 0,5H); 8,58(t, 0,5H); 8,20(dd, 0,5H); 7,85(d, 1H); 7,75(m, 0,5H); 7,45-7,63(m, 1,5H); 7,14-7,25(m, 6H); 6,78-6,95(m, 5H); 6,70(d, 1H); 6,41 (s, 0,5H); 6,25(s, 0,5H); 6,18(s, 0,5H); 6,10(s, 0,5H); 4,88(m, 0,5H); 4,81 (m, 0,5H); 4,37(d, 1H); 4,35(m, 1H); 4,35(m, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,00(m, 1H); 3,46(m, 0,5H); 3,55(m, 0,5H); 3,27(d, 0,5H); 3,16(d, 0,5H); 3,14(d, 1H); 2,45-2,75(m, 5H); 2,16, 2,20(2s, 3H total).
Exemplul 3. Compusul 3
O porțiune de 23 mg din compusul obținut în exemplul 1E este tratată cu 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se lasă în repaus 15 h. Amestecul este apoi concentrat în vid și reziduul este prelucrat cu 2 ml de clorură de metilen, după care se tratează cu 6 μΙ DIEA și se răcește până la 0°C. La această soluței se adaugă apoi 23 mg de clorură de 3,5-dimetilizoxazol-4-sulfonil și amestecul este agitat timp de 18 h, încălzindu-l slab la temperatura ambiantă. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, obținând 1,1 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,55,10% MeOH/CH2CI2. Prin HPLC: Rf=14,5 min; 1H RMN (CDCIg) potrivit cu structura.
Exemplul 4. Compusul 4
O porțiune de 33 mg din compusul obținut în exemplul 1E este tratată cu 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se lasă în repaus 15 h. Amestecul este concentrat în vid și reziduul este prelucrat cu 3 ml de clorură de metilen, după care se tratează cu 16 μΙ DIEA și se răcește până la 0°C. La această soluție se adaugă apoi 10 μΙ de clorură de 3-trifluormetil-benzensulfonil și amestecul este agitat timp de 18 h, încălzindu-se lent la temperatura ambiantă. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, obținând 1,1 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,55, 10% MeOH/CH2CI2. Prin HPLC: Rf=14,5 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 5. Compusul 5
O porțiune de 20 mg din compusul obținut în exemplul 1E este tratată cu 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se lasă în repaus 18 h. Amestecul este apoi concentrat în vid și reziduul este prelucrat cui ml de clorură de metilen, după care se tratează cu 10 μΙ DIEA și apoi se răcește până la 0°C. La această soluței se adaugă apoi 13 mg de clorură de 2-acetamido-4metil-5-tiazolsulfonil și amestecul este agitat timp de 17 h, încălzindu-se ușor la temperatura ambiantă. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, obținând astfel 0,40 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,5,10% MeOH/CH2CI2. Prin HPLC: Rf=13,8 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 6. Compusul 6
O porțiune de 33 mg din compusul obținut în exemplul 1E este tratată cu 1 ml soluție apoasă 80% TFA și se lasă în repaus 16 h. Amestecul este apoi concentrat în vid și reziduul este prelucrat cu 2 ml de clorură de metilen, după care se tratează cu 16 μΙ DIEA și apoi se răcește până la 0°C. La această soluție se adaugă apoi 11 mg de clorură de 5-(izoxazol-3il)tiofen-2-sulfonil și amestecul este agitat timp de 18 h, încălzindu-se ușor la temperatura
R0118747 Β1 ambiantă. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, obținând astfel 1,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,7,10% MeOH/CH2CI2. Prin HPLC: Rf=14,7 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 7. Compusul 7
O porțiune de 35,5 mg din compusul obținut în exemplul 1E este tratată cu 1 ml soluție apoasă 90% TFA și se lasă în repaus 18 h. Amestecul este apoi concentrat în vid și reziduul este prelucrat cu 3 ml de clorură de metilen, după care se tratează cu 16 μΙ DIEA și apoi se răcește până la 0°C. La această soluței se adaugă apoi 10 mg de acid 3-clorosulfonibenzoic și amestecul este agitat timp de 16 h, încălzindu-se ușor la temperatura ambiantă. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% TFA pentru eluare, obținând astfel 1,6 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,7,10% MeOH/CH2CI2. Prin HPLC: Rf=13,6 min;
1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 8. Compusul 8
Se utilizează 0,04 mmoli din compusul obținut în exemplul 10A care se transformă în baza liberă prin porționare între EtOAc și soluție saturată de NaHCO3. Compusul rezultat se tratează cu un exces de 1% HCI/MeOH și se concentrează în vid, obținând sarea clorhidrat sub formă de produs solid de culoare albă. Acest compus este suspendat în clorură de metilen și tratat cu o cantitate suficientă de DIEA pentru a se ajunge la un pH mai mare de 10 (hârtie indicatoare umedă de pH). Soluția se tratează cu 7 echivalenți molari de clortrimetil-silan și se agită timp de 15 h într-o atmosferă de azot, apoi se tratează cu 0,06 mmoli de clorură de metansulfonil și se agită timp de 1 h. Amestecul astfel rezultat se concentrează la un volum mic și se aplică direct pe placa cu stratul subțire de silicagel și se eluează cu 7% MeOH/CH2CI2. Banda primară de răcire în ultraviolet UV este izolată și purificată în continuare prin cromatografie HPLC preparativă cu fază inversă pentru a se produce compusul din titlu sub formă de produs solid, alb. CSS: Rf=0,65, 10% CH3OH/CH2CI2. HPLC: RT=12,3 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplele 9 și 192. A. Compusul XIV ((syn) anti-OH, A=chinolin-2-carbonil, D’=izobutil)
O soluție formată din 317 mg (0,425 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 17B, diastereomerul B și 0,11 ml (0,637 mmoli) de diizopropiletilamină în 7 ml de diclormetan, se tratează cu 139,1 mg (0,637 mmoli) de di-terțier-butil-carbamat. După 24 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Amestecul este spălat cu apă, cu 5% NaHCO3,0,5 N HCI, cu o soluție salină și apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie pe o coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând un amestec de 20% acetat de etil și diclormetan ca eluant pentru a se obține 81,2 mg din diastereomerul hidroxilic cu deplasare rapidă și 65,8 mg din hidroxi diastereomerul cu deplasare lentă și 65,8 mg din amestecul de diastereomeri. CSS: Rf=0,60,0,67, 40% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul 9 și 192
O soluție de 35,1 mg (0,041 mmoli) din amestecul de diastereomeri rezultat (-1:1) în exemplele 9/192A în 0,8 ml de diclormetan, se tratează cu 0,8 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid. CSS: Rf=0,11,10% metanol/clorură de metilen. La o soluție de sare a acidului trifluoracetic (întreaga cantitate) în 1 ml de diclormetan se adaugă secvențial soluție saturată de NaHCO3, o cantitate mică de NaHCO3 solid și 11,8 mg (0,054 mmoli) de clorură de benzofurazan-4-sulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi sunt separate și stratul apos este extras odată cu diclormetan. Stratul organic combinat este spălat cu o soluție salină, apoi este uscat pe MgSO4,
2950
2955
2960
2965
2970
2975
2980
2985
2990
2995
RO 118747 Β1 filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă pentru a se obține 2,0 mg din compusul 9 ca produs solid, alb; CSS: Rf=0,20, 5% metanol/clorură de metilen; HPLC: RT 14,2 min. 2,7 mg din compusul 192 obținut astfel ca produs solid, alb, care este determinat prin RMN și HPLC pentru a fi contaminat cu -25% din compusul 9: CSS: Rf=0,20, 5% metanol/clorură de metilen; HPLC, Rt=14,2 min, 1H RMN potrivit cu structura.
Exemplul 10. A. Compusul XV ((syn) -OH, A=chinolin-2-carbonil, D’=benzil; sarea acidului trifluoracetic)
O soluție menținută la 0°C, de 1,27 g din compusul rezultat în exemplul 1E în 5 ml de clorură de metilen, se tratează cu 5 ml de acid trifluoracetic și se lasă în repaus timp de 3 h. Amestecul este concentrat în vid pentru a se obține 0,95 g din compusul din titlu, care este utilizat fără o altă purificare.
B. Compusul 10
O soluție de 30,2 g din compusul rezultat în exemplul 10A în 3 ml de clorură de metilen, se tratează cu 0,33 ml de diizopropiletilamină și 31,1 mg de clorură de meta-benzendisulfonil. Amestecul este agitat 2 h și apoi este tratat cu 2 ml de hidroxid de amoniu soluție apoasă concentrată. Amestecul bifazic este agitat apoi un timp suplimentar de 16 h, concentrat în vid și reziduul este porționat între acetat de etil și o soluție salină. Stratul organic este uscat pe MgSO4 anhidru și concentrat în vid și reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel în strat subțire, utilizând 3% metanol/clorură de metilen eluant, pentru a se obține 4,5 mg din compusul din titlu. CSS:Rf=0,5,3% metanol/clorură de metilen eluant, pentru a se obține 4,5 mg din compusul din titlu. HPLC: Rt=13,4 min, 1H RMN potrivit cu structura.
Exemplul 11. Compusul 11
O soluție de 57,9 g din compusul rezultat în exemplul 10A în 5 ml de clorură de metilen se tratează cu 30 μΙ de diizopropiletilamină și 9,3 μΙ de clorură de dimetilsulfamoil. Amestecul este agitat timp de 12 h, apoi este tratat cu o canitate suplimentară de 30 μΙ de diizopropiletilamină și 9,3 μΙ de clorură de dimetilsulfamoil și amestecul de reacție este lăsat să reacționeze un timp suplimentar de 12 h. Amestecul este apoi diluat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție saturată NH4CI; stratul apos este spălat cu clorură de metilen CH2CI2 și extractele organice reunite sunt uscate pe sulfat de magneziu MgSO4. Filtrarea și concentrarea duc la obținerea unui reziduu care este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizând ca eluant 2,5% metanol/acetat de etil, obținând un produs ușor impur care este purificat în continuare prin cromatografie HPLC preparativă utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic pentru eluare. HPLC: Rt=13,0 min. 1H RMN (CDCI3) δ 9,15(d, 1H); 8,34(d, 1H); 8,22(d, 1H); 8,18(d, 1H); 7,90(d, 1H); 7,80(t, 1H); 7,65(t, 1H); 7,16-7,38(m, 5H); 7,05(d, 1H); 6,95(t, 1H); 6,87(t, 1H); 5,85(br s, 1H); 5,62(br s, 1H); 4,87(m, 1H); 4,46(s, 2H); 4,08(m, 1H); 3,66(m, 1H); 3,30(m, 2H); 2,59-2,94(m, 4H); 2,81 (s, 6H).
Exemplul 12. A. Compusul XIV ((syn) -OH, A=chinolin-2-carbonil, D’=benzil și sarea trifluoracetat)
La o soluție de 1,027 g (1,164 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 1E în 5 ml clorură de metilen la 0°...5°C, se adaugă 5 ml de acid trifluormetansulfonic. După agitare timp de 3 h, amestecul de reacție este concentrat în vid, obținând 0,95 g de produs sub formă de gumă, de culoare galben deschis, conținând un echivalent de trifenilmetanol, care este utilizat fără o altă purificare.
B. Compusul 12
La o soluție de 30,2 mg (0,038 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 12A în 3 ml clorură de metilen se adaugă 0,33 ml (0,189 mmoli) de diizopropiletilamină și 13 mg (0,249 mmoli) de clorură de 2-(piridil-2)-tiofen-5-sulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este
R0118747 Β1 diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă cu fază inversă utilizând de la 5% la 100% apă/acetonitril gradient pentru eluare, obținând produsul dorit.
Exemplul 13. Compusul 13
La o soluție de 30 mg (0,038 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 12A în 3 ml clorură de metilen se adaugă 0,33 ml (0,189 mmoli) de diizopropiletilamină și clorură de 2(3-fenilsulfonil)-tiofen-sulfonil (0,113 mmoli). După agitare timp de 2 h, amestecul de reacție este corectat la pH bazic prin adăugare de 2 ml soluție 30% hidroxid de amoniu. După agitare un timp suplimentar de 16 h, amestecul care rezultă este conventrat în vid, reconstituit în acetat de etil, spălat cu o soluție saturată salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și reconcentrat în vid. Prin purificare prin cromatografie preparativă în strat subțire, se obține compusul dorit.
Exemplul 14. Compusul rezultat în exemplul 17B, diastereomerul B (170 mg) se tratează cu 1 ml de soluție apoasă 90% de acid trifluoracetic și se lasă apoi în repaus timp de 12 h. Amestecul este apoi concentrat în vid și reziduul este luat în 5 ml de clorură de metilen uscată. La această soluție, se adaugă 3 ml se soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și 50 mg de clorură de 4-fluorbenzensulfonil și amestecul se agită 3 h. Acestecul rezultat este diluat apoi cu clorură de metilen și spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. După concentrarea amestecului în vid, o porțiune de reziduu este purificată prin cromatografie preparativă HPLC C18 cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic pentru eluare, când se obțin 3,0 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,25, 5% metanol în clorură de metilen HPLC: Rt=14,78 min, 1H RMN potrivit cu structura.
Exemplul 15.0 probă formată dintr-un amestec de clorură de 4-fluoro-3-acetamidobenzensulfonil și clorură de 3-fluor-4-acetamidobenzensulfonil (aproximativ 1:1, obținut de la Maybridge Chemicals) este separată prin rezoluție în regioizomerii respectivi ai acesteia, prin cromatografie pe silicagel, utilizând 10% izopropil alcool/hexan ca eluant. O soluție de 30 mg de 4-acetamido-3-fluorobenzensulfonil și compusul rezultat în exemplul 17B, diastereomerul B, 80 mg în 10 ml de clorură de metilen reaționează în același mod descris mai sus la exemplul 14. După prelucrare și purificarea porțiunii din produs prin cromatografie preparativă cu fază inversă C18 HPLC, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic pentru eluare, când se obțin 1,2 mg din compusul din titlu, sub formă de produs alb, CSS: Rf=0,25, 5% metanol în clorură de metilen. HPLC: Rt=12,91 min. ’H RMN potrivit cu structura.
Exemplul 16. O cantitate de 80 mg din compusul rezultat în exemplul 17B, diastereomerul B, reacționează cu 45 mg clorură de 3-acetamido-4-fluorobenzensulfonil în mod asemănător celui descris în exemplul 14. După prelucrarea și purificarea unei porțiuni de produs prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic pentru eluare, se obțin 1,4 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,25,5% metanol în clorură de metilen. HPLC: Rt=12,91min. 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 17. A. (2S)-2-((1S, 2Rsyn, anti)-3-(2-metilpropil)-amino-1-benzil-2-hidroxipropil)-N1-((chinolin-2-carbonil)-amino-N-4-tritil succinamida
O soluție de 683,1 mg (0,96 mmoli) din compușii obținuți în exemplul 191D și 1,9 ml (19,2 mmoli) de izobutilamină în 10 ml de acetonitril într-un tub închis etanș, se încălzește la 90...100°C timp de 24 h. Se răcește apoi la temperatura camerei și se concentrează amestecul în vid. Reziduul este prelucrat cu apă în diclormetan și spălat cu apă, cu o soluție salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu MgSO4, filtrat și concentrat în vid, obținându-se astfel 783,8 mg de amestec de produși diastereomeri.CSS: Rf=0,11,10% metanol/clorură de metilen. 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
3050
3055
3060
3065
3070
3075
3080
3085
3090
3095
RO 118747 Β1
B. Compusul XIII, ((syn, anti) -OH, A=chinolin-2-carbonil, D’=izobutil)
O soluție de 583,3 mg din compușii rezultați în exemplul 17A și 0,2 ml de diizopropiletilamină în 10 ml de diclormetan, se tratează cu 256 mg de di-terțiar butii dicarbonat. După 24 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Amestecul este spălat apoi cu apă, cu NaHCO3 soluție 5%, 0,5 N HCI, cu o soluție salină și apoi este uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este cromatografiat pe o coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 20% acetat de etil/diclormetan ca eluant pentru a se obține 154,6 mg de diastereomer A cu deplasare rapidă, celălalt identificat are o configurație anti în centrul hidroxilic; 98,8 mg de diastereomer B cu depladare lentă având configurația syn în centrul hidroxilic și 204,6 mg din amestecul cu diastereomeri A și B. CSS: Rf=0,60, 0,67, 40% acetat de etil/clorură de metil.
C. Compusul 17
O soluție de 64,6 mg din compușii rezultați în exemplul 17B, diastereomerul B, și 1,5 ml de diclormetan se tratează cu 1,5 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid, pentru a se obține sarea amină trifluoroacetat. CSS: Rf=0,11,10% metanol/clorură de metilen. La o soluție de 17,8 mg din sarea trifluoroacetat rezultată, în 1 ml de diclormetan, se adaugă secvențial 0,3 ml soluție saturată de NaHCO3, o cantitate mică de NaHCO3 solid și 10,7 mg de clorură de 4-acetamido benzensulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi sunt separate și stratul apos este extras o dată cu diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu o soliție salină, apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin HPLC preparativă, pentru a se obține 14,4 mg din compusul din titlu, ca un produs solid, alb; CSS: Rf=0,54, 10%metanol/clorură de metilen; HPLC, Rt=13,58 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 18. Compusul 18
La o soluție de 20,8 mg (0,041 mmoli) din sarea brută de trifluoracetat obținută în exemplul 17 B, diastereomerul B, în 1 ml de diclormetan, se adaugă secvențial 0,3 ml soluție saturată de NaHCO3, o cantitate mică de NaHCO3 solid și 13,6 mg (0,054 mmoli) de clorură de 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi sunt separate și stratul apos este extras o dată cu diclormetan. Stratul organic se combină, se spală cu o soliție salină, apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin HPLC preparativă, pentru a se obține 4,8 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid, alb; CSS: Rf=0,50, 10%metanol/clorură de metilen; HPLC, Rt=13,35 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 19. A. 3-Acetamidobenzensulfonat de sodiu
Se utilizează o soluție de 118,6 mg (0,55 mmoli) de acid 3-acetamido benzensulfonic în 0,5 ml apă, care se tratează cu 0,55 ml (0,55 mmoli) de 1,0 N NaOH la 0°C. După agitare la temperatura camerei timp de 4 h, amestecul este concentrat la sec și se utilizează apoi fără altă purificare.
B. Clorură de 3-acetamidobenzensulfonil
Amestecul brut obținut în exemplul 19A se răcește la temperatura de 0°C și se adaugă 0,29 g (1,38 mmoli) de pentaclorură de fosfor. Amestecul de substanțe solide se agită timp de 3 h, apoi se adaugă 5 ml de diclormetan. După 24 h, se filtrează această suspensie și se concentrează în vacuum fără o altă purificare. CSS: Rf=0,50, 40% de acetat de etil/clorură de metilen.
C. Compusul 19
O soluție formată din 82,7 mg (0,098 mmoli) de diastereomer B obținut în exemplul 17 B, în 2 ml de diclormetan, se tratează cu 2 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid, pentru a se obține sarea amină trifluoracetat care se utilizează fără altă purificare; CSS: Rf=0,11,10% metanol/clorură de metilen. O soluție din această sare
R0118747 Β1 (întreaga cantitate) în 2 ml de diclormetan, se tratează secvențial cu 0,5 ml de soluție saturată de NaNCO3, o cantitate mică de NaHCO3 solid și o soluție de 81,4 mg (0,046 mmoli) din compusul obținut în exemplul 19 B. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi sunt separate și stratul apos este extras o dată cu diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu o soliție salină, apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă, pentru a se obține astfel 24,7 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid, de culoare albă; CSS: Rf=0,42,10%metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=13,8 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 20. Compusul 20
O soluție formată din 209,0 mg (0,24 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 17 B, diastereomerul B, în 5 ml de diclormetan, se tratează cu 5 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid. CSS: Rf=0,11,10% metanol/clorură de metilen. La o soluție acestui reziduu în 2 ml de diclormetan, se tratează secvențial 0,5 ml de soluție saturată de NaNCO3, o cantitate mică de NaHCO3 solid și 70,2 mg (0,32 mmoli) de clorură de benzofurazan-4-sulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi se separă și stratul apos se extrage o dată cu diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu o soluție salină, apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă HPLC, pentru a se obține 108,0 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid, de culoare albă; CSS: Rf=0,60,10%metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=14,95 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 21. Compusul 21
Compusul care rezultă în exemplul 17 B, diastereomerul B (228 mg, 0,27 mmoli) se dizolvă în 10 ml amestec în părți egale de clorură de metilen și acid trifluoracetic și amestecul de reacție astfel obținut se agită 3,5 h și apoi se concentrează la sec pentru a se obține produsul sub formă de sare trifluoracetat, sub formă de produs solid galben, care se utilizează în reacția următoare fără purificare suplimentară. La 34,7 mg (0,05 mmoli) din acest reziduu în soluție de 3 ml de clorură de metilen CH2CI2 se adaugă baza Heunig (41 μΙ, 0,24 mmoli) și clorură de dimetilsulfamoil (11 μΙ, 0,09 mmoli) și amestecul de reacție obținut se agită timp de 17 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este apoi diluat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție saturată de NH4CI și stratul organic se usucă pe MgSO4. Prin filtrare și concentrare se obține un reziduu care se cromatografiază pe coloană de silicagel, utilizând ca eluant 8% metanol/clorură de metilen, obținând compusul dorit care este supus apoi la purificare prin cromatografie preparativă HPLC. HPLC: Rt=13,8 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 22. A. Esterul metilic al W-izocian-L-valinei
La 2,08 g (12,40 mmoli) sare clorhidrat a esterului metilic al valinei în 20 ml de toluen, se adaugă o soluție 20% de fosgen în 32 ml (62,00 mmoli) toluen și soluția se încălzește la temperatura de reflux timp de 12 h. Amestecul de reacție este apoi răcit la temperatura camerei și concentrat în vid, când se obține un lichid galben pal care este utilizat în reacția următoare fără o altă purificare CSS: Rf=0,88,50% hexan/acetat de etil; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Esterul metilic al N‘-(2-piridilmetil)-oxicarbonH-L-valinei
Un amestec format din 941 μΙ (9,75 mmoli) de 2-piridilcarbinol și 1,28 g (8,12 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 22 A, se menține sub agitare în 7 ml clorură de metilen timp de 12 h, apoi amestecul de reacție este concentrat și reziduul este cromatografiat cu 50% hexan/acetat de etil, obținând 2,03 g din compusul din titlu, sub formă de ulei incolor. CSS: Rf=0,26, 50% hexan/acetat de etil; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
3150
3155
3160
3165
3170
3175
3180
3185
3190
3195
RO 118747 Β1
C. Na-(2-piridilmetil)-oxicarbonil-L-valinaί
Se utilizează o soluție de 634 mg (2,38 mmoli) din compusul rezultat în exemplul’ |
B, un amestec 1/1 de acid clorhidric 1N / tetrahidrofuran (6 ml) conținând acid clorhidric
N (0,5 ml) și amestecul obținut este agitat la temperatura camerei timp de peste 15 h, dar analiza cromatografică în strat subțire arată că în amestec există încă multe substanțe ini-f țiale. Se adaugă apoi 1 ml de acid clorhidric mai mult de 12 N și amestecul este agitat un’ timp suplimentar de 48 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat și diluat cu clorură de metilen, obținând acidul carboxilic dorit, ca o rășină insolubilă care se spală apoi cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen, dar se furnizează 22 C care conține cantități minore de 22 B. Acest material este utilizat în reacția următoare fără altă purificare. CSS: Rf=0,11, 8% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura. ;
D. Compusul XXX (A=(2-piridilmetil)-oxicarbonil, R3=izopropil, R3‘=H, D’=izobutil,1
A’=terțiarbutoxicarbonil)l
La 227 mg (0,82 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 22 B în 5 ml clorură de| metilen, se adaugă 210 mg (1,10 mmoli) clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodii-?
midă, 402 mg (1,1 mmoli) acid 22 C și 148 mg (1,10 mmoli) hidrat de 1 -hidroxibenzotriazol.Ϊ
Reacția este continuată 12 h la temperatura camerei, apoi este diluat amestecul cu clorură de metilen și spălat succesiv cu o soluție saturată de NH4CI și NaHCO3 și stratul organic se usucă pe MgSO4. Prin filtrare și concentrare se furnizează un reziduu care este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizând ca eluant 17% tetrahidrofuran și clorură de metilen; se obțin astfel 396 mg produs. CSS: Rf=0,26, 17% tetrahidrofuran/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
E. Compusul 22
O cantitate de 396 mg (0,69 mmoli) din compusul obținut în exemplul 22 C, se dizolvă în 11 ml de soluție apoasă 90% de acid trifluoracetic și amestecul de reacție este agitat timp de 3 h la temperatura camerei, apoi este concentrat la sec. La soluția acestui reziduu (231 mg, 0,33 mmoli) în 5 ml clorură de metilen, se adaugă un exces de NaHCO3 solid (aproximativ 1 g) și 20 μΙ soluție saturată apoasă de NaHCO3 și apoi 116 mg (0,50 mmoli) clorură de N-acetilsulfanilil și amestecul de reacție este prelucrat la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul de reacție este apoi diluat de metilen și spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și stratul organic se usucă pe MgSO4. Filtrarea și concentrarea duc la obținerea unui reziduu care este cromatografiat apoi pe o coloană de silicagel, utilizând ca eluant 8% metanol/clorură de metilen; se obține astfel compusul dorit, care este supus apoi unei purificări prin cromatografie HPLC preparativă (76,1 mg din 3 sunt obținute). 1H RMN (CDCL3) δ 8,76(d, 1H); 8,40(br s, 1H); 8,26(t, 1H); 7,72(s, 2H); 7,67(d, 2H); 7,58(d, 2H); 7,37(d, 1H); 7,25(m, 4H); 7,16(br d, 1H); 6,47(d, 1H); 5,65(d, 1H); 5,26(d, 1H); 4,32(m, 1H); 3,91 (t, 1H); 3,83(m, 1H); 3,23(d, 1H); 3,05(m, 2H); 2,68-3,10(m, 3H); 2,22(m, 3H); 2,0(m, 1H); 1,82(m, 1H); 0,85(d, 3H); 0,80(d, 3H); 0,71 (d, 3H); 0,65(d, 3H).
Exemplul 23. Compusul 23
Se prepară pe aceeași cale descrisă în exemplul 22, exceptând utilizarea 4-piridilcarbinolului în reacția cu produsul din exemplul 22A. HPLC: Rt=12,0 min; CSS: Rf= 0,50 (8% metanol/clorură de metilen); 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 24. Compusul 24
O soluție a compusului rezultat de acid trifluoracetic neprotejat din exemplul 22 D (așa cum s-a descris în exemplul 22E; 215 mg (0,31 mmoli) în clorură de metilen la temperatura camerei, se tratează cu 214 μΙ (1,23 mmoli) diizopropiletilamină și 40 μΙ (0,37 mmoli) clorură de dimetilsulfamoil în clorură de metilen la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul de reacție se concentrează și cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizând ca eluant 5% metanol/clorură de metilen; se obține astfel produsul dorit care este supus apoi purificări prin cromatografie HPLC preparativă (se obțin 9,5 mg). HPLC: Rt=14,4 min; CSS: Rf= 0,88,11% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
R0118747 Β1
Exemplul 25. Compusul 25
Acest compus s-a preparat prin calea descrisă la exemplul· 22, exceptând utilizarea 3-piridilcarbonolului, pentru reacția cu compusul produs în exemplul 22 A și pentru reacția corespunzătoare exemplului 22 E, iar materialul neprotejat trifluoracetatul reacționează cu clorură de benzofurazan-4-sulfonil. HPLC: Rt=9,4 min; CSS: Rf=O,10,11% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 26. Compusul 26
O soluție de 27 mg (0,14 mmoli) a compusului rezultat din deprotejarea acidului trifluoracetic din exemplul 22 D (așa cum s-a descris în exemplul 22E) în clorură de metilen, se tratează cu aproximativ 1 g exces de NaHCO3 solid și cu 7 μΙ soluție apoasă saturată de NaHCO3, după care se agită viguros la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul de reacție se decantează de substanțele solide, se concentrează, iar reziduul obținut este purificat direct prin cromatografie HPLC preparativă (se obțin astfel 3,0 mg de produs solid de culoare albă). HPLC: Rt=14,7 min; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura.
Exemplul 27. Compusul 27
O soluție de 33 mg din compusul rezultat din exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 20 mg N,N-diizopropiletilamină și 9,3 mg de cloroformiat de alil. Amestecul obținut este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu 0,5 N HCI și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel în strat subțire, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și o parte eter dietilic, pentru a se obține astfel 24 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,53, amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=14,53 min; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura.
Exemplul 28. Compusul 28
O soluție de 47,5 mg din compusul rezultat din exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 28,7 mg N,N-diizopropiletilamină și 15,2 mg de cloroformiat de izobutil. Amestecul obținut este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și' spălat cu HCI 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și o parte eter dietilic, pentru a se obține astfel 45 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,60, în amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=15,58 min; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura.
Exemplul 29. Compusul 29
O soluție de 35,6 mg din compusul rezultat din exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 21,5 mg N,N-diizopropiletilamină și 0,083 μΙ de cloroformiat de izopropil 1,0 M. Amestecul obținut este agitat timp de 3 h și apoi conventrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu HCI 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și 1 parte eter dietilic, pentru a se obține astfel 33,2 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,56, în amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=14,81 min; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura.
3250
3255
3260
3265
3270
3275
3280
3285
3290
3295
RO 118747 Β1
Exemplul 30. A. 2-Pirolidinonil-hidroxietil-N-hidroxisuccinimidil carbonat
O soluție de 572 mg de 1-(2-hidroxietil)-2-pirolidinona și 1,70 g de N,N’-disuccinimidil carbonat de acetonitril, se tratează la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 1717 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat 14 h și concentrat în vid. Reziduul este apoi prelucrat cu acetat de etil și spălat cu o soluție saturată de NaHCO3, cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 200 mg de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,56,10% izopropanol în clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul 30
O soluție de 68 mg din compusul obținut în exemplul 30 A în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție formată din 32 mg din compusul obținut în exemplul 40 A și 39 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul obținut este agitat timp de 4 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel în strat subțire, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și 1 parte eter dietilic, pentru a se obține 45 mg de reziduu. Aproximativ 20 mg din aceste reziduu se purifică prin cromatografie HPLC preparativă pentru a se obține 13,5 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,47, în amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=12,79 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul 30
O soluție de 39,7 mg din compusul obținut în exemplul 40 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 24 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină și 14,5 mg de cloroformiat de fenil. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu 0,5 N HCI și cu o soluție saturată de NaCI, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și 1 parte dietil eter, pentru a se obține 39,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,53, amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=15,22 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 31. Compusul 31
O soluție formată din 39,7 mg din compusul rezultat din exemplul 40 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 24 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină și 14,5 mg cloroformiat de fenil. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este preluat cu acetat de etil și spălat cu 0,5 N HCI și cu o soluție saturată de NaCI, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol, 85 părți clorură de metilen) și 1 parte dietil eter, pentru a se obține 39,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,53, amestec de 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=15,22 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 32. Compusul 32
O soluție formată din 391 mg din compusul rezultat din exemplul 39 A, într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 271 mg de clorură de 4-fluorbenzensulfonil și 117 mg de NaHCO3. Amestecul este agitat apoi timp de 14 h, diluat
RO 118747 Β1 cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaCI, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune joasă, utilizând 5% eter dietilic în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 420 mg din compusul din titlu, sub formă de produs alb, solid. CSS: Rf=0,20,5% eter dietilic în clorură de metilen; CSS: Rf=0,20 5% eter dietilic în clorură de metilen; HPLC: Rt=17,41 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 33. Compusul 33
O soluție formată din 30 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 18,1 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină și 9,3 mg de benzii izocianat. Amestecul este agitat timp de 14 h și apoi se concentrează în vid. Reziduul se prelucrează cu acetat de etil și se spală cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen, pentru a se obține 30,2 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,56, amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rf=14,36 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 34. Compusul 34
O soluție formată din 55 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 33,3 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină și 17,8 mg de 2-metoxietil cloroformiat. Amestecul este agitat timp de 3 h, și apoi se concentrează în vid. Reziduul se prelucrează cu acetat de etil și se spală cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen) și o parte eter dietilic, pentru a se obține 48,1 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,56, amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; HPLC: Rf=13,43 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 35. Compusul XXI (D’=izobutil, A’=4-fluorfenil, sare clorhidrat)
O soluție de 398 mg din compusul rezultat în exemplul 32, în acetat de etil, se tratează la -20°C, cu acid clorhidric gazos. Acidul clorhidric este barbotat prin amestec timp de 20 min, temperatura fiind lăsată să crească la 20°C. Se barbotează apoi azot prin amestec timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, pentru a se obține 347 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,82, amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul 35
O soluție de 111 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, la o soluție de 118 mg din compusul rezultat în exemplul 48 A și 133 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, de filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie preparativă pe coloană de silicagel în strat subțire, utilizând 5% metanol în clorură de metilen, pentru a se obține 98,8 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,48ș 5% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=15,18 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
3350
3355
3360
3365
3370
3375
3380
3385
3390
RO 118747 Β1
Exemplul 36. Compusul 36
O soluție formată din 48 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 29,0 mg de
Ν,Ν-diizopropiletilamină și 15,1 mg cloroformiat de 3-butenil. Amestecul este agitat timp de h, și apoi se concentrează în vid. Reziduul se prelucrează cu acetat de etil și se spală cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând un amestec format din 2 părți (5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen) și o parte dietil eter, pentru a se obține 43,8 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,83, amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen; Rf=0,24, 5% eter dietilic în clorură de metilen. HPLC: Rf=14,76 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 37. Compusul 37
O soluție formată din 99 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D în amestec de părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3 se tratează secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 83,2 mg de clorură de 3,4-diclorbenzensulfonil și 29 mg de NaHCO3. Amestecul este agitat timp de 14 h, se diluează cu clorură de metilen, se spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie operativă pe silicagel în strat subțire, utilizând 5% metanol în clorură de metilen, pentru a se obține 107 mg din compusul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,35 (5% metanol în clorură de metilen). HPLC: Rf=17,27 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 38. Compusul 38
La o soluție formată din 32 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 14 mg de cloroformiat de benzii și 21 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 4 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu soluție saturată de NaCI, după care, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând 10% eter dietilic în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 33 mg din de produs. CSS: Rf=0,62,10% eter dietlic în clorură de metilen. HPLC: Rf=17,27 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 39. A. Compusul XXI (D’=izobutil, A=terțiar butoxicarbonil, A’-H)
O soluție de 4,1 g de epoxid XX (A=Boc) în 30 ml etanol, se tratează cu 22,4 ml de izobutilamină și se încălzește timp de 1 h la reflux. Amestecul este concentrat, pentru a se obține compusul din titlu sub formă de substanță solidă de culoare albă, care este utilizat fără o altă purificare. 1H RMN (CDCL3) δ 0,91 (d, 3H); 0,93(d, 3H); 1,37(s, 9H); 1,68(br s, 2H); 2,40(d, 2H); 2,68(d, 2H); 2,87(dd, 1H); 2,99(dd, 1H); 3,46(dd, 1H); 3,75(br s, 1H); 3,80(brs, 1H); 4,69(d, 1H); 7,19-7,32(m, 4H).
A. Compusul 39
La o soluție de 514,1 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A în 10 ml de diclormetan, se adaugă 5 ml de soluție apoasă de carbonat acid de sodiu și 428,4 ml de clorură de N-acetilsulfanilil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție de carbonat acid de sodiu, o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând ca eluant 20% acetat de etil în diclormetan, pentru a se obține 714,4 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,63, 60% acetat de etil/diclormetan. HPLC: Rf=15,3 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
R0118747 Β1
Exemplul 40. A. Compusul XXII (D’=izobutil, A=H, E=4-acetamidofenil), sare clorhidrat
La o soluție de 691,4 mg (1,296 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 A în 20 ml de acetat de etil, la temperatura de -20°C, se barbotează acid clorhidric anhidru, gazos, timp de 10 min. Se îndepărtează baia de gheață și după un timp suplimentar de 15 min, amestecul de reacție este babotat cu azot, apoi concentrat în vid, pentru a se obține 610 mg din produsul din titlu care este utilizat fără o altă purificare.
B. Compusul 40
O soluție formată din 41,5 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 5 ml de diclormetan, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 18,1 mg de acid L-dihidroorotic, 0,031 ml (0,176 mmoli) de diizopropiletilamină, 15,5 mg (0,115 mmoli) hidrat de 1 -hidroxibenzotriazol, 22 mg (0,115 mmoli) clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). După 1 h, suspensia este tratată cu 1 ml de dimetilformamidă. Amestecul este agitat timp de 16 h, și apoi se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu apă și cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând ca eluant un amestec în volume, format din soluție 30% de 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 17 părți diclormetan, pentru a se obține 34,2 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,33 (amestec în volume soluție 30% de 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 17 părți diclormetan). HPLC: Rt=11,3 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 41. Compusul 41
La o soluție de 42,8 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 5 ml de diclormetan, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 0,032 ml de diizopropiletilamină, 16 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidrat, 22,6 mg de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcart>odiimidă. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h, și se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu apă, cu acid clorhidric 0,5 N, cu o soluție de carbonat acid de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant 40% acetat de etil/diclormetan, pentru a se obține 14,9 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,47 (acetat de etil/diclormetan) HPLC: Rt=15,2 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 42. Compusul 42
La o soluție de 43,5 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 5 ml de diclormetan, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 13,0 mg de acid succinic, 0,024 ml de diizopropiletilamină, 15,0 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidrat și 21,3 mg de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h, și se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu o soluție de carbonat acid de sodiu, o soluție salină saturată, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând în volume, o soluție de 30% din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 11 părți diclormetan, ca eluant, pentru a se obține 35,3 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,25 (amestec în volume 30% din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 11 părți diclormetan). HPLC: Rt=11,6 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 43. Compusul 43
La o soluție de 42,8 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 5 ml de diclormetan, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 14,1 mg de acid L-piroglutamic, 0,024 ml de diizopropiletilamină, 14,8 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidrat și
3445
3450
3455
3460
3465
3470
3475
3480
3485
RO 118747 Β1
20,9 mg de EDC. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h, și se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu apă, cu acid clorhidric 0,5 N, apoi cu o soluție de carbonat acid de sodiu, o soluție salină saturată, după care este uscat pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant în volume, un amestec 30% format din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 11 părți diclormetan, pentru a se obține 29,9 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,33, amestec în volume 30% din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol și 11 părți diclormetan. HPLC: Rt=11,7 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 44. A. 3-Piridilmetil-N-hidroxisuccinimidil carbonat
La o soluție de 181,0 mg de 3-piridincarbinol în 5 ml de acetonitril, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,72 ml de diizopropiletilamină și 354,1 mg de Ν,Ν’-disuccinimidil carbonat. După 4 h, amestecul rezultat este concentrat în vid pentru se obține un produs solid, galben, care este utilizat apoi fără o altă purificare.
B. Compusul 44
La o soluție de 58,1 g din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 3 ml de diclormetan, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 0,075 ml de diizopropiletilamină și 46,3 mg din compusul rezultat în exemplul 44 A. Amestecul este agitat timp de 16 h, și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu dietil eter și extras de 3 ori cu câte 25 ml acid clorhidric 0,5 N. Extractele apoase reunite sunt ajustate la pH 8, cu ajutorul unei soluții de bicarbonat de sodiu solid și extras apoi de 3 ori cu câte 25 ml de acetat de etil. Extractele organice reunite sunt spălate cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant, un amestec în volume de 30% format din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol, 11 părți diclormetan și 20 părți dietil eter, pentru a se obține 10,3 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,4, amestec în volume de 30% din 1 parte hidroxid de amoniu, 2 părți metanol, 11 părți diclormetan și 20 părți dietil eter. HPLC: Rt=11,8 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 45. Compusul 45
La o soluție de 28,3 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A în 4 ml de diclormetan, se adaugă 1 ml de soluție apoasă de carbonat acid de sodiu și 9,2 mg de carbonat acid de sodiu solid și 0,013 ml de clorură de benzosulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 10% eter dietilic/ diclormetan, pentru a se obține 19,3 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,84, 25% eter dietilic/ diclormetan. HPLC: Rf=17,2 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 46. Compusul 46
La o soluție de 47,0 mg (0,140 mmoli) din compusul obținut în exemplul 39 A, în 4 ml de diclormetan, se adaugă 1 ml de soluție saturată apoasă de carbonat acid de sodiu, 17,6 mg de carbonat acid de sodiu solid și 41,4 mg de clorură de 2,4-dimetiltiazol-5-sulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant 25% acetat de etil/ diclormetan, pentru a se obține 34,6 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,44, 25% eter dietilic/ diclormetan. HPLC: Rf=16,4 min; Ή RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 47. Compusul 47
La o soluție de 50,7 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A, în 4 ml de diclormetan, se adaugă 1 ml de soluție saturată apoasă de NaHCO3, 15,2 mg de carbonat acid de sodiu solid și 35,2 mg de clorură de 2-fluorobenzilsulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de
R0118747 Β1 magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant 10% eter dietilic, pentru a se obține 40,5 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,44, 25% eter dietilic/ diclormetan. HPLC: Rt=17,2 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 48. A. N-succinimidilil-(S)-3-tetrahidrofuril carbonat
La o soluție de 12,5 ml de 1,93 M fosgen în toluen la 0°C până la 5°C, se adaugă 1,3 g de (S)-(+)-3-hidroxi-tetrahidrofuran. După agitarea amestecului timp de 2 h, amestecul de reacție este barbotat cu azot și apoi este concentrat la sec în vid, când se obțin 1,486 g de cloroformiat brut. Acest material este prelucrat apoi cu 10 ml de acetonitril și tratat secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 1,17 g de N-hidroxisuccinimidă și cu 1,41 ml de trietilamină. După agitare timp de 14 h, amestecul de reacție este concentrat în vid, când se obțin 3,44 g din produsul din titlu, alb, solid.
B. Compusul 48
La o soluție de 87,2 mg din compusul obținut în exemplul 40 A, în 5 ml de diclormetan, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 0,113 ml de diizopropiletilamină și 68 mg din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h, și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu apă, cu acid clorhidric 0,5 N, cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu, cu o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, utilizând ca eluant un amestec format din 30% 3 părți hidroxid de amoniu, 6 părți metanol, 20 părți eter dietilic și 65 părți diclormetan în volume, după care se cristalizează dintr-un amestec de diclormetan, eter dietilic și hexani pentru a se obține 58 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,17, 75% acetat de etil/diclormetan; HPLC: Rt=13,1 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 49. Compusul 49
Urmând procedeul descris în exemplul 83, o soluție din compusul obținut în exemplul 39 A, în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 2,4-difluorbenzensulfonil în prezență de apă și NaHCO3. După diluare cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen și cu o soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător, pentru a se obține produsul dorit.
Exemplul 50. Compusul 50
La o soluție de 30 mg din compusul rezultat în exemplul 58 și 9 ml de clorură de dimetilsulfamoil în 10 ml clorură de metilen, reacționează în aceeași manieră ca cea descrisă în exemplul 14. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, obțin 6,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,2,3% metanol în clorură de metilen. HPLC: Rt=15,96 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obtinut.
Exemplul 51. A. Compusul XXI (A=terțiar butoxicarbonil, D’=izobutil, A’=benziloxicarbonil)
La o soluție a compusului obținut în exemplul 39 A (2,5 g, 7,43 mmoli) în 50 ml clorură de metilen se adaugă 2,1 ml (14,9 mmoli) de trietilamină și apoi se mai adaugă 1,2 ml (8,1 mmoli) cloroformiat de benzii. Amestecul este lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 6 h. Soluția este diluată cu 1 I clorură de metilen, după care se spală cu apă. Extractele organice se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează sub presiune redusă și sunt purificate prin cromatografie pe silicagel. Se utilizează sistemul de solvenți gradient: clorură de metilen urmat de un amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. Compusul din titlu se obține în cantitate de 2,97 g, sub formă de ulei incolor. CSS: Rf=0,14, 3,97 metanol/clorură de metilen. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura produsului.
3540
3545
3550
3555
3560
3565
3570
3575
3580
3585
3590
RO 118747 Β1
B. Compusul XXI (A=H, D’=izobutil, A’=benziloxicarbonil, sarea clorhidrat)
La o soluție de 1,5 g (3,187 mmoli) din compusul obținut în exemplul 51 A în 25 ml acetat de etil la -20°C se barbotează acid clorhidric gazos anhidru timp de 10 min. Baia de gheață se îndepărtează și după un timp de reacție de încă 15 min, se barbotează azot în amestec, după care se concentrează în vid, când se obțin 1,29 g din produsul din titlu, sub formă de produs solid de culoare albă care se utilizează direct în reacția care urmează. CSS: Rf=0,14, 10%CH3OH/CH2CI2.
C. Compusul XXI (A=(S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonil, D’=izobutil, A'-benziloxicarbonil)
La o soluție de 1,077 g din compusul brut obținut în exemplul 51 B (2,647 mmoli) în ml de acetonitril, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 1,61 ml (9,263 mmoli) de diizopropiletilamină și 910 mg (3,97 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. După agitare timp de 3 h, se adaugă încă 223 mg (0,973 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este apoi agitat timp de 16 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu apă, acid clorhidric 0,5 N, o soluție saturată de carbonat acid de sodiu, cu o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând un gradient de 10% până la 25% acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 1,025 g din produsul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,10, 10% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
D. Compusul XXI (A=(S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonil, D’=izobutil, A’=H)
O soluție de 872 g (1,799 mmoli) din compușii obținuți în exemplele 51 C în 10 ml de alcool etilic, la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, se adaugă la o suspensie de 87 mg (10% în greutate) de 10% paladiu pe carbon în 5 ml de alcool etilic și se hidrogenează timp de 16 h la o presiune pozitivă redusă, de hidrogen. Amestecul se filtrează și se concentrează în vid, obținând 553,2 mg din produsul din titlu, sub formă de produs sticlos incolor care este utilizat direct în reacția care urmează. CSS: Rf=0,46,10% CH3OH/CH2CI2.
E. Compusul 51
La o soluție de 72,7 mg (0,207 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 51 D în 4 ml de clorură de metilen, se adaugă 1 ml de soluție apoasă de carbonat acid de sodiu, apoi 22,6 mg (0,27 mmoli) de carbonat acid de sodiu solid și 64,6 mg (0,249 mmoli) de clorură de 2-(pirid-2-il)-tiofen-5-sulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul se purifică apoi prin cromatografie preparativă în strat subțire, utilizând ca eluant 15% până la 30% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 53 mg din produsul din titlu, alb, solid. CSS: Rf=0,25; 25% acetat de etil/clorură de metilen; HPLC: Rf=15,3 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 52. A. Carbonat de N-hidroxisuccinimidil-(RS)-3-hidroxil-tetrahidrofuril
Compusul din titlu este preparat așa cum s-a descris în exemplul 48 A plecând de la 1 g de (RS)-3-hidroxi-tetrahidrofuran și obținând 2,33 g de produs solid, alb.
B. Compusul 52
La o soluție de 105 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, 112 mg din compusul rezultat în exemplul 52 A și 126 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 4 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu apă, cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând ca eluant 5% amestec de metanol și clorură de metilen, obținând astfel 101,4 mg de produs. CSS: Rf=0,52, 5% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=15,05 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
RO 118747 Β1
Exemplul 53. Compusul 53
La o soluție de 72,3 mg (0,19 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 51 D în 4 ml clorură de metilen, se adaugă 1 ml soluție apoasă de carbonat acid de sodiu, apoi 19,2 mg (0,228 mmoli) de carbonat acid de sodiu solid și 61,1 mg (0,228 mmoli) clorură de 4-acetamido-3-clorbenzen sulfonil. După 14 h, amestecul astfel rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul se purifică apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând 20% până la 40% eluant constituit din acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 49,1 mg din produsul din titlu, CSS: Rf=0,29; 50% acetat de etil/clorură de metilen; HPLC: Rf=13,9 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 54. Compusul 54
O soluție de 260 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A și 45 mg clorură de 3acetamido-4-fluorbenzensulfonil în 10 ml clorură de metilen, reacționează în același mod cum s-a descris în exemplul 14. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 1,4 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,25ș 5% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=15,63 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 55. Compusul 55
O cantitate de 35,0 mg din compusul rezultat în exemplul 54, se tratează cu 1 ml soluție apoasă 90% acid trifluoracetic și se lasă în repaus timp de 12 h. Amestecul este concentrat în vid și reziduul este prelucrat apoi cu 10 ml de clorură de metilen uscată, după care se tratează cu 34 μΙ de diizopropiletilamină Dl EA (0,23 mmoli) și cu 20 mg de clorură de 1benzil-3-terțiar-butil-1H-pirazol-5-carbonil. Amestecul este agitat timp de 1,5 h, diluat cu clorură de metilen și spălat cu acid clorhidric 1N. După uscare pe sulfat de magneziu și concentrare în vid, o porțiune din amestec se purifică prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază reversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, obținând 1,1 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,8; 5% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=18,25 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 56. A. Carbonat de S-(-)-1-feniletil-N-hidroxisuccinimidil
Compusul din titlu este preparat cu 9,5 μΙ de S-(-)-1-feniletanol și 30 mg de carbonat de Ν,Ν-disuccinimidil, așa cum s-a descris în exemplul 44 A. Materialul rezultat este utilizat fără o altă purificare. 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul 56
O cantitate de 45,0 mg din compusul rezultat în exemplul 58, se tratează cu 1 ml soluție apoasă 90% acid trifluoracetic și se lasă în repaus timp de 12 h. Amestecul este concentrat apoi în vid și reziduul este prelucrat apoi cu 15 ml de clorură de metilen uscată, și se tratează amestecul de anhidride de mai sus cu 65 μΙ de trietilamină. Amestecul este agitat timp de 14 h, apoi este diluat cu acetat de etil și spălat cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu și cu o soluție salină saturată, apoi, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. O porțiune din amestec se purifică prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă, utilizând un gradient liniar de amestec de CH3CN/H2O de la 35 la 100%, cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, obținând 1,1 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,5; 3% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf= 17,44 min; ’H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 57. Compusul 57
O cantitate de 30 mg din compusul rezultat în exemplul 58, se tratează cu 1 ml soluție apoasă 90% acid trifluoracetic și se lasă în repaus timp de 12 h. Amestecul este concentrat apoi în vid și reziduul este prelucrat apoi cu 25 ml de clorură de metilen uscată, apoi
3645
3650
3655
3660
3665
3670
3675
3680
3685
RO 118747 Β1 se spală cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. O porțiune de 14 mg din amina liberă rezultată, în 10 ml de clorură de metilen, se tratează cu 6 μΙ de clorură de fenoxiacetil și cu 12 μΙ de trietilamină. Amestecul este apoi agitat în atmosferă inertă timp de 1 h după care se diluează cu clorură de metilen și se spală cu acid clorhiric 1N uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid, se purifică o porțiune din amestec prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% de CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 16,5 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,25; 3% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=16,6 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 58. Compusul 58
O soluție de 500 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A și 370 mg clorură de benzofurazan 4-sulfonil în 10 ml clorură de metilen, reacționează în același mod cum s-a descris în exemplul 14. După prelucrare, compusul din titlu se obține prin cristalizare din etanol cald. Prin purificarea în continuare a acestui material prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic, se obțin 2,0 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,35; 3% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=17,00 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 59. A. Carbonatul de R(+)-1-feniletil-N-hidroxisuccinimidil
Compusul din titlu a fost preparat din R(+)-1-feniletanol, așa cum s-a descris în exemplul 56 A, pentru a se obține un produs solid de culoare albă. Materialul care rezultă este utilizat direct în următoarea reacție; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul 59
O porțiune de 36 mg din compusul rezultat în exemplul 58 și 0,21 pmoli din compusul rezultat în exemplul 59 A, reacționează în maniera descrisă în exemplul 56 B. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 1,0 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf=0,45; 3% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=17,34 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 60. Compusul 60
La o soluție de 70 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 3 ml de soluție apoasă saturată, apoi 50 mg carbonat acid de sodiu solid și 53 mg clorură de benzofurazan-4-sulfonil. Amestecul este agitat viguros cun timp de 4 h, apoi amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel utilizând ca eluant un amestec 5% de metanol și clorură de metilen, obținând astfel 80 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf=0,80; 5% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rf=14,96 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 61. Compusul 61
La o soluție de 35,5 mg (0,076 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 16 în 1 ml de diclormetan, se adaugă secvențial 27,6 μΙ (0,159 mmoli) de diizopropiletilamină și 12 μΙ (0,083 mmoli) cloroformiat de benzii. După 1 h, amestecul este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând ca eluant un amestec 50% acetat de etil/diclormetan, când se obțin 38,7 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf=0,63; 50% acetat de etil/diclormetan;
HPLC: Rf=15,45 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
R0118747 Β1
Exemplul 62. A. Acidul benzofurazan-4-sulfonic
La o soluție de 252,0 mg (1,05 mmoli) de sare de sodiu a acidului orto-nitroanilin-msulfonic în 1 ml apă, se adaugă 0,52 ml de acid clorhidric 2,0 N. După 1/2 h, în amestec se adaugă 0,68 ml (1,05 mmoli) de hidroxid de tetrabutilamoniu (40% în apă). După 2 h, amestecul este concentrat în vid. O soluție din acest reziduu în 7 ml de acid acetic, se tratează cu 488,5 mg (1,10 mmoli) de tetraacetat de plumb. După 24 h, precipitatul este filtrat și spălat cu cantități mici de acid acetic. Produsul solid este apoi uscat în vid, pentru a se obține 267,9 mg de produs. CSS: Rf=0,09; 10% CH3OH/CH2CI2.
B. Clorură de benzofurazan-4-sulfonil
La o soluție de 137,0 mg (0,522 moli) de trifenilfosfină în 0,5 ml diclormetan, se adaugă lent 47 μΙ (0,594 mmoli) de cloruri de sulf la 0°C. Baia de apă cu gheață se îndepărtează și compusul brut rezultat în exemplul 62 A în 0,5 ml diclormetan adăugat lent formează un amestec care se lasă 3 h în repaus și apoi se tratează cu 30 ml de 50% eter/hexari. Supernatantul este decantat într-un flacon uscat și amestecul este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin filtrare printr-un strat de silicagel, utilizând ca eluant 25% acetat de etil, obținând astfel 23 mg de produs. CSS: Rf=0,6; 10% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
C. Compusul 62
La o soluție de 55,7 mg (0,166 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 39 A în ml de diclormetan, se adaugă secvențial 0,5 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi cantități mici de NaHCO3 solid și compusul rezultat din exemplul 62 A. După 3 h, amestecul, este diluat cu diclormetan. Cele două straturi se separă și stratul apos este extras o dată cu diclormetan. Stratele organice reunite se spală cu o soluție salină și se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 5,3 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă albă. CSS: Rf=0,40; 50% acetat de etil/diclormetan; HPLC: Rf=16,5 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 63. A.
O soluție de 3,0 mg (0,0058 mmoli) din compusul din titlu rezultat în exemplul 62, în ml de acetat de etil, se tratează cu acid clorhidric gazos (curent moderat), timp de 3 min. Amestecul este concentrat în vid, pentru a se obține produsul brut, ca sare clorhidrat a aminei. CSS: Rf=0,20; 10% metanol/clorură de metilen.
B. Compusul 63
La o soluție a compusului brut rezultat în exemplul 63 A în 1 ml de diclormetan, se adaugă secvențial 2,1 μΙ (0,0121 mmoli) diizopropiletilamină și 0,9 μΙ (0,0064 mmoli) cloroformiat de benzii. După 1 h, amestecul este concentrat în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie preparativă în strat subțire cu 90% amestec de diclormetan și metanol ca eluant, pentru a se obține 2,6 mg din compusul din titlu sub formă de solid alb; CSS: Rf=0,34; 50% acetat de etil/diclormetan; HPLC: Rf=17,1 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 64. A. 5-(Dimetilamino)tioximetoxi)-benzofurazan
La o soluție de 500 mg (3,67 mmoli) de 5-hidroxibenzofurazan în 10 ml de dimetilformamidă, se adaugă 140 mg (4,59 mmoli) NaH în porțiuni mici. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei până nu se mai dezvoltă gaz în amestec. Flaconul este apoi imersat într-o baie de apă și apoi se adaugă 540 mg (4,41 mmoli) clorură de dimetiltiocarbamoil (de la Aldrich). După 5 min, baia de apă este îndepărtată și amestecul este încălzit la 80°C timp de 1 h. După ce amestecul a fost răcit la temperatura camerei, amestecul se toarnă în 20 ml de NaOH 0,5 N de 3 ori și în apă de 3 ori. Produsul solid se usucă în vid pentru a se obține 580 mg de produs care este utilizat în reacția următoare fără o altă purificare; CSS: Rf=0,20; 20% acetat de etil/hexan; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
3740
3745
3750
3755
3760
3765
3770
3775
3780
3785
RO 118747 Β1
3790
3795
3800
3805
3810
3815
3820
3825
3830
Β. 5-(Dimetilaminocarbonil)tio)-benzofuran
Produsul brut în cantitate de 510 mg (2,28 mmoli) din exemplul 64 A, se încălzește la 190°C într-un tub închis. După 5 h, se răcește la temperatura camerei și se adaugă acetat de etil. Soluția este filtrată printr-un strat de silice și conventrată în vid, pentru a se obține 360 mg de produs care este din nou utilizat în reacția următoare, fără o altă purificare. CSS: Rf=0,20; 20% acetat de etil/hexan.
C. 5-Mercaptobenzofuran
La o soluție de 357,4 mg (1,60 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 64 B în 2 ml de metanol, se adaugă 7 ml de NaOH 6 N. Amestecul este încălzit la 90°C timp de 2 h și apoi este turnat peste 100 ml de gheață și acidulat cu acid clorhidric concentrat. Suspensia este filtrată și spălată de 3 ori cu apă. Reziduul este uscat în vid pentru a se obține 145,6 mg de produs; CSS: Rf=0,70; 20% acetat de etil/hexan; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
D. Clorură de benzofurazan-5-sulfonil
Se barbotează clor gazos printr-o soluție de 39,9 mg (0,26 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 64 C într-un amestec de 1 ml de acetat de etil și 0,5 ml de apă, timp de 3 min. Amestecul este apoi spălat în mod repetat cu o soluție salină până ce nu se mai formează precipitat. Stratul organic se apoi usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează, pentru a se obține 30 mg de produs, cu un randament de 52%. CSS: Rf=0,22; 20% acetat de etil/hexan.
E. Compusul 64
O soluție din compușii rezultați în exemplele 52 D și 39 A (cantitățile totale) într-un amestec de 1 ml de diclormetan, 0,3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și o cantitate mică de NaHCO3 solid, se agită la temperatura camerei timp de 3 h. Soluția este diluată cu 30 ml de diclormetan și cele două straturi e separă. Stratul apos se extrage o dată cu clorură de diclormetan. Straturile organice reunite sunt spălate cu o soluție salină, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă cu eluant format din 90% diclormetan și eter, când se obțin 30 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă albă; CSS: Rf=0,46; 10% eter/clorură de metilen; 1H RMN (CDCLg) δ 8,45(s, 1H); 7,96(d, 1H); 7,65(d, 1H); 7,25(m, 5H); 4,65(d, 1H); 3,85(m, 1H); 3,78(m, 1H); 3,30(d, 2H); 3,10(m, 2H); 2,90(m, 2H); 1,90(m, 1H); 1,40(s, 9H); 0,90(d, 6H).
Exemplul 65. Compusul 65
O soluție de 13,1 mg (0,025 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 64 E în 1,5 ml de acetat de etil, se tratează cu acid clorhidric gazos (curent moderat) la 0°C timp de 3 min. Solventul este îndepărtat, obținându-se astfel un reziduu solid care este utilizat în faza de reacție următoare, fără o altă purificare; CSS: Rf=0,52; 10% metanol/clorură de metilen. O soluție din această sare clorhdrat (cantitatea întreagă) se tratează secvențial cu 9,2 μΙ (0,028 mmoli) de diizopropiletilamină și 4,0 μΙ (0,028 mmoli) cloroformiat de benzii. După 3 h amestecul este concentrat și purificat cu ajutorul cromatografiei preparative în strat subțire, utilizând ca eluant 90% ameste de diclormetan și eter, când se obțin 11,7 mg de compus din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,65; 10% eter/clorură de metilen; HPLC: Rt=17,6 min; 1H RMN (CDCL3) δ 8,45(s, 1H); 7,96(d, 1H); 7,65(d, 1H); 7,25(m, 10H); 5,00(m, 2H); 4,85(d, 1H); 3,86(m, 2H); 3,60(bs, 1H); 3,25(m, 12H); 3,05(d, 2H); 2,96(m, 1H); 2,98(m, 1H); 1,88(m, 1H); 0,90(dd, 6H).
Exemplul 66. Compusul 66
O soluție de 100 mg (0,46 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 64 D și 101 mg (0,286 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A, în amestec de 2 ml de diclormetan, 0,5 ml soluție saturată de NaHCO3 și cantități mici de NaHCO3 solid, se agită la temperatura camerei timp de 2 h. Soluția este diluată cu 50 ml de diclormetan și cele două straturi e
3835
R0118747 Β1 separă. Stratul apos se extrage o dată cu diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu o soluție salină, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, cu eluant 20% acetat de etil/ hexan, pentru a se obține 82 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă ușor impură, galben pal. Materialul este apoi purificat prin cromatografie HPLC preparativă, cu un sistem de solvenți gradient liniar de 35% până la 80% acetonitril/apă (0,1% acid trifluoracetic) timp de peste 80 min. După îndepărtarea solvenților, se obțin 50 mg de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,46; 10% eter/clorură de metilen; HPLC; Rt=17,6 min; Ή RMN (CDCLJ δ 8,45(s, 1H); 7,96(d, 1H); 7,65(d, 1H); 7,25(m, 5H); 5,15(m, 1H); 4,85(d, 1H); 3,82(m, 4H); 3,68(d, 1H); 3,20(m, 2H); 3,05(d, 2H); 2,96(m, 1H); 2,88(m, 1H); 2,14(m, 1H); 1,92(m, 2H); 1,50(bs 1H); 0,90(dd, 6H).
Exemplul 67. Compusul 67
Urmând procedeul descris în exemplul 40 B, o soluție din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează cu acid bis-((carboxamido)amino)-acetic, diizopropiletilamină, HOBt și EDC în rapoarte molare 1:1:1:1:1, iar amestecul este agitat timp de 16 h la temperatura ambiantă fiind protejat de umiditate, iar apoi este diluat cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen și spălat secvențial cu apă, soluție saturată de NaHCO3 și o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un eluant corespunzător pentru obținerea produsului din titlu.
Exemplul 68. Compusul 68
Acest compus este preparat în modul descris în exemplul 26, cu excepția că amina din reacție este compusul rezultat în exemplul 39 A (146 mg, 0,43 mmoli) și agentul de ciclizare este clorură de 4-(fluorfenil sulfonil) (27 mg, 0,14 mmoli). După purificare cromatografică pe coloană de silicagel, utilizând ca eluant 8% metanol/clorură de metilen, se obțin 92,8 mg din compusul din titlu. HPLC: Rt=15,9 min; CSS: Rf=0,54; 8% MeOH/CH2CI2; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura compusului.
Exemplul 69. A. O cantitate de 72,1 mg (0,167 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 68, se dizolvă în 3,3 ml 90% soluție apoasă de acid trifluoracetic și amestecul de reacție este agitat timp de 3 h la temperatura camerei, apoi este concentrat la sec. CSS: Rf=0,54; 8% metanol/clorură de metilen.
B. Compusul 69
La o soluție de 41,7 mg (0,09 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 68 în 2 ml clorură de metilen, se adaugă 47 pm (0,27 mmoli) diizopropiletilamină și 33 mg (0,15 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A și reacția continuă timp de 14 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este apoi concentrat și reziduul cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizând ca eluant 8% tetrahidrofuran/clorură de metilen, obținând compusul dorit care este apoi supus la purificare prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 7,8 mg de substanță solidă de culoare albă. HPLC: Rt=13,5 min; CSS; Rf=0,36; 8% THF/CH2CI2; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura compusului.
Exemplul 70. Compusul 70
O soluție formată din 30 mg din compusul rezultat în exemplul 54 și 17,6 mg clorură de 3-acetamido-4-fluorbenzensulfonil în 10 ml de clorură de metilen, reacționează în același mod cum s-a descris în exemplul 14. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC
C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradient liniar de la 15% până la 100%
CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 2,0 mg din compusul din titlu.
CSS: Rf=0,5,10% metanol în clorură de metilen. HPLC; Rt=13,74 min; 'H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
3840
3845
3850
3855
3860
3865
3870
3875
3880
RO 118747 Β1
Exemplul 71. Compusul 71
O porțiune de 30 mg din compusul rezultat în exemplul 58, este deprotejată cu acid trifluoracetic și compusul rezultat reacționează cu 9 μΙ clorură de dimetilsulfamoil în 10 ml de clorură de metilen în maniera descrisă în exemplul 14. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradient liniar de la 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, obțin 6,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,2, 3% metanol în clorură de metilen. HPLC: Rt=15,96 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 72. Compusul 72
O soluție de 31 mg (0,07 mmoli) din compusul rezultat din deprotejarea acidului trifluoracetic în exemplul 69 A în 2 ml clorură de metilen, se adaugă 47 μΙ (0,20 mmoli) clorură de dimetilsulfamoil și reacția se desfășoară timp de 16 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este apoi concentrat și reziduul este cromatografiat pe o placă de silicagel în strat subțire (1,0 mm) utilizând ca eluant 5% tetrahidrofuran și clorură de metilen; se obține compusul dorit care este supus în continuare la purificare prin cromatografie HPLC preparativă obținând 7,8 mg de produs solid, de culoare albă. HPLC: Rt=14,8 min; CSS: Rf=0,44; 5% tetrahidrofuran/clorură de metilen.
Exemplul 73. Compusul 73
O porțiune de 43 mg din compusul rezultat în exemplul 54 se tratează cu 1 ml soluție apoasă 90% acid trifluoracetic și se lasă în repaus timp de 12 h. Amestecul este concentrat în vid și reziduul este prelucrat cu 5 ml de clorură de metilen. La această soluție, se adaugă 3 ml de soluție apoasă saturată de NaHCO3 și 25 mg clorură de 2,5-dimetoxibenzensulfonil și amestecul este agitat timp de 12 h, cu încălzire ușoară la temperatura ambiantă. După concentrarea amestecului în vacuum, reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant 3% metanol/clorură de metilen, după care urmează cromatografierea HPLC C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradient liniar de la 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 5,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,20, 3% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=15,15 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 74. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=ciclopropilmetil, A’=H) La 0,8 g (2,67 mmoli) de soluție a compusului XX (A=terțiarbutoxicarbonil) în 30 ml etanol, se adaugă la 0,18 g (3,2 mmoli) soluție de KOH în 20 ml de etanol și amestecul este agitat timp de 45 min la temperatura camerei. într-un flacon separat, 1,44 g (13,3 mmoli) dintr-o soluție de clorhidrat de ciclopropilmetilamină în 20 ml etanol se tratează cu 0,75 g (13,3 mmoli) de KOH. Amestecul este agitat timp de 30 min la temperatura camerei. Soluțiile sunt apoi reunite și încălzite la temperatura de 85°C timp de 3 h. Soluția este concentrată la presiune redusă și reziduul este amestecat cu dietileter formând o suspensie care se filtrează. Stratul eteric se concentrează, obținând 0,32 g de produs solid de culoare albă. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul 74
La o soluție de 0,1 g (0,30 mmoli) compus rezultat în exemplul 74 A în 20 ml de clorură de metilen, se adaugă o soluție saturată de NaHCO3, apoi se adaugă 30 mg (0,36 mmoli) de NaHCO3 solid și apoi 0,07 g (0,36 mmoli) clorură de 4-fuorobenzensulfonil. Amestecul este lăsat sub agitare la temperatura camerei timp de 4 h. Straturile organice se extrag cu 250 ml clorură de metilen, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și se purifică prin cromatografie în mediu lichid sub presiune, utilizând un sistem gradient de clorură de metilen, apoi un amestec format din 0,5 părți metanol și 99,5 părți clorură de metilen apoi un amestec format dintr-o parte metanol și 99 părți
R0118747 Β1 clorură de metilen. Compusul din titlu este obținut în cantitate de 35 mg de spumă incoloră. HPLC: Rt=16 min; CSS: Rf=0,32,3,97% metanol/clorură de metilen. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 75. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izopropil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (A=terțiarbutoxicarbonil) (1,67 mmoli) în 10 ml etanol, se adaugă la 10 ml de izopropilamină. Soluția se încălzește la 85°C timp de 72 h. Soluția se filtrează, apoi se concentrează la presiune redusă, pentru a se obține 0,56 g din compusul din titlu care este utilizat în continuare fără o altă purificare. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul 75
La o soluție de 0,2 g (0,65 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 75 A în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 3 ml o soluție salină saturată de NaHCO3, apoi se adaugă 0,11 g (1,31 mmoli) de NaHCO3 solid, apoi 0,25 g (1,28 mmoli) clorură de para-fluorbenzensulfonil. Amestecul este agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Substanțele organice sunt extrase cu 100 ml clorură de metilen, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate la presiune redusă, după care se purifică prin cromatografie pe silicagel sub presiune redusă, utilizând un sistem gradient de clorură de metilen, apoi un amestec de 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen. Acest compus este obținut ca o spumă incoloră în cantitate de 200 mg. CSS: Rf=0,22,3,97% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=16,48 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 76. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=morfolinil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (A=Boc) în etanol se adaugă 3 echivalenți molari de N-amino morforlină. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 12 h, apoi este răcit și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă în fază reversă, utilizând un gradient liniar de 5% până la 100% amestec de acetonitril și apă ca eluant, obținând compusul din titlu.
B. Compusul 76
Urmând procedeul descris în exemplul 81, o soluție din compusul rezultat în exemplul
A în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 4-fluorbenzensulfonil în prezență de apă și NaHCO3. După o diluție suplimentară cu clorură de metilen și prelucrare în soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător pentru a se obține produsul din titlu.
Exemplul 77. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=4-(N,N-dimetilamino)benzil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (A=Boc) în etanol se adaugă 3 echivalenți molari de 4-aminometil-(N,N-dimetil)anilină. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 12 h, apoi este răcit și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător, ca eluant pentru a obține compusul din titlu.
B. Compusul 77
Urmând procedeul descris în exemplul 81, o soluție din compusul rezultat în exemplul
A în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 4-fluorbenzensulfonil în prezență de apă și NaHCO3. După o diluare suplimentară cu clorură de metilen și după prelucrare în soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător obținând produsul dorit.
3935
3940
3945
3950
3955
3960
3965
3970
3975
RO 118747 Β1
Exemplul 78. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=ciclopentil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (A=Boc) în etanol se adaugă 10 echivalenți molari de ciclopentilamină. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 12 h, răcit și concentrat în vid. Reziduul este utilizat apoi fără altă purificare.
B. Compusul 78
Urmând procedeul descris în exemplul 81, o soluție din compusul obținut în exemplul
A în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 4-fluorbenzensulfonil în prezență de apă și NaHCOg. După o diluare suplimentară cu clorură de metilen, și după prelucrare în soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător obținând produsul din titlu.
Exemplul 79. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=2-(4-piridil)etil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (A=Boc) în etanol se adaugă 3 echivalenți molari de 4-aminoetilpiridină. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 12 h, răcit și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă în fază reversă, utilizând un gradient liniar de 5% până la 100% acetonitril/apă ca eluant pentru a obține compusul din titlu.
B. Compusul 79
Urmând procedeul descris în exemplul 81, o soluție din compusul rezultat în exemplul
A în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 4-fluorbenzensulfonil în prezență de apă și NaHCOg. După diluare cu o cantitate suplimentară cu clorură de metilen și prelucrare în soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând un sistem de solvenți corespunzător, obținând produsul din titlu.
Exemplul 80. A. 4-Cianotetrahidro-4H-piran
Urmând procedeul descris în mod esențial de Yoneda, R.”Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles Tetrahedron Lett. 30,3681 (1989), o soluție de 9,9 g (97,8 mmoli) de tetrahidro-4H-piran-onă în 50 ml de tetrahidrofuran uscat, reacționează cu 9,7 g (294 mmoli) cianură de litiu și cu 24 g (146 mmoli) de dietilcianofosfonat. Amestecul este agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. Reacția se răcește prin adăugare de 100 ml apă. Produsul este apoi extras în 1,51 eter dietilic, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat sub presiune redusă. Reziduul este dizolvat în 30 ml tetrahidrofuran uscat și se adaugă 7,25 g (97,8 mmoli) de alcool terțiar-butilic. Această soluție se adaugă lent la 75 ml soluție 1M de Sml2. Amestecul se agită timp de 15 h la temperatura ambiantă. Reacția este răcită prin adiție de 100 ml de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul rezultat este extras cu dietil eter și straturile organice se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează sub presiune redusă. Prin purificare prin cromatografie pe silicagel, se obține compusul din titlu.
B. 4-(aminometil)-tetrahidro-4H-piran
La o soluție a compusului obținut în exemplul 80 A (10 g, 89,9 mmoli) în 200 ml de etanol absolut, se adaugă 2 g Nickel Raney, ca suspensie 50% în apă. Amestecul este agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă sub 0,28 atm de hidrogen. Soluția se filtrează prin celită și se concentrează sub presiune redusă. Reziduul este prelucrat cu 2 I de eter, spălat cu o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu anhidru și concentrat sub presiune redusă obținând astfel compusul din titlu.
C. (1S,2R)-N-(1-Benzil-3-(N-(4-(aminometiltetrahidro-4H-piran)-2-hidroxipropil)-terțiar butoxicarbonilamina
La o soluție a compusului obținut în exemplul 80 A (5 g, 48,5 mmoli) în 20 ml de etanol absolut, se adaugă compusul XX (A=Boc) (2,55 g, 9,7 mmoli). Amestecul este agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, obținându-se astfel compusul din titlu.
R0118747 Β1
4035
D. Compusul XXII (A=Boc, D’=(4-tetrahidro-4H-piranil)metil, A’=H)
La o soluție din compusul XX (A=Boc) în etanol, se adaugă 3 echivalenți molari din compusul obținut în exemplul 80 C. Amestecul este încălzit la temperatură de reflux timp de 12 h, răcit și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă în fază inversă, utilizând ca eluant un gradient liniar de la 5% la 100% acetonitril/apă, obținându-se astfel compusul din titlu.
La o soluție din compusul XX (A=Boc) în etanol, se adaugă 3 echivalenți molari de N-aminomorfolină. Amestecul este încălzit la temperatură de reflux timp de 12 h, răcit și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă în fază inversă, utilizând ca eluant un gradient liniar de la 5% la 100% acetonitril/apă, obținându-se astfel compusul din titlu.
E. Compusul 80
Urmând procedeul descris în exemplul 81, o soluție a compusului obținut în exemplul 80 D în clorură de metilen, reacționează cu clorură de 4-fluorbenzensulfonil, în prezență de apă și NaHCO3. După o diluare cu o cantitate suplimentară de clorură de metilen și prelucrare în soluție apoasă, produsul rezultat este uscat pe sulfat de magneziu și concentrat în vid. Reziduule este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel, când se obține produsul din titlu.
Exemplul 81. A. Compusul XXII (A=terțiar butoxicarbonil, D’=izobutil, E=3,4diclorfenil)
O soluție de 316 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturata de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 276 mg clorură de 3,4-diclorbenzensulfonil și 95 mg de NaHCO3. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune joasă, utilizând ca eluant un amestec de 5% eter dietilic/clorură de metilen, obținând astfel 490 mg de produs. CSS: Rf=0,26,5% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt=18,92 min; 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=H, D’=izobutil, E=3,4-diclorfenil, sarea clorhidrică)
O soluție de 467 mg din compusul rezultat în exemplul 81 A în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C cu acid clorhdiric gazos. Acidul clorhidric este barbotat prin amestec timp de 20 min, menținând amestecul la cald până la 20°C. Se barbotează azot prin amestec timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, pentru a se obține 412 mg de produs solid de culoare albă, care este utilizat fără altă purificare.
C. Compusul 81
O soluție de 91 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 25 mg cloroformiat de alil și 52 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 4 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 89 mg din produsul din titlu, solid de culoare albă. CSS: Rf=0,53,5% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt=17,95 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 82. A. (3-Piridil)-metil-4-nitrofenil-carbonatul
La o soluție de 3,65 g de bis-(nitrofenil)carbonat în 25 ml de clorură de metilen la temperatura de 0°C, se adaugă secvențial 0,97 ml de 3-piridil-carbonil și 1,3 ml de 4-metilmorfolină. După agitare la temperatura camerei timp de 24 h, amestecul rezultat este diluat cu 100 ml de clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3, apă și o soluție
4040
4045
4050
4055
4060
4065
4070
4075
4080
RO 118747 Β1 salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin filtrare printr-un strat de silicagel, utilizând ca eluant 0...40% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 1,68 g din produsul din titlu. CSS: Rf=0,19, 5% acetat de etil/hexan.
B. Compusul XXII (A=tertiar butoxicarbonil, D’=izobutil, E=3,4-benzofurazan)
La o soluție de 498,6 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă secvențial 2 ml soluție saturată de carbonat acid de sodiu, apoi o cantitate mică de carbonat acid de sodiu solid și 518,4 mg din compusul rezultat în exemplul 64 D. După agitare la temperatura camerei timp de 3 h, amestecul rezultat este diluat cu 60 ml clorură de metilen, apoi este spălat cu o soluție saturată de carbonat acid de sodiu, apoi este usucat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/hexan, pentru a se obține 300 mg din compusul solid de culoare albă. CSS: Rf=0,80, 50% EtOAc/hexan.
C. Compusul XXII (A=H, D'=izobutil, E=3,4-benzofurazan, sarea clorhidrat)
O soluție de 60,3 mg din compusul rezultat în exemplul 82 B, în 3 ml de acetat de etil la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric gazos timp de 5 min. Baia de gheață se îndepărtează și după un timp suplimentar de 10 min, se barbotează prin amestec azot, apoi se concentrează în vid și produsul solid, alb, astfel rezultat este utilizat în reacția următoare fără o altă purificare.
D. Compusul 82
La o soluție din compusul rezultat din exemplul 82 C (cantitatea întreagă) în 2 ml de clorură de metilen, se adaugă secvențial 45 pl de diizopropiletilamină și 35,1 mg din compusul rezultat în exemplul 82 A. Amestecul este agitat timp de 24 h și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 60% eter/clorură de metilen, după care se purifică prin cromatografie preparativă în fază inversă C18 HPLC, utilizând un gradient liniar de 40% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant. Sarea acidului trifluoracetic care rezultă pentru compusul din titlu, se spală cu o soluție saturată de NaHCO3 pentru a se obține 6,5 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,15,20% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rt=13,52 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 83. A. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=4-acetamido3-clorfenil)
O soluție de 339 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A într-un amestec format din 4 părți de clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 324 mg clorură de 4-acetamido3-clorbenzensulfonil și cu 102 mg NaHCO3. Amestecul este agitat apoi timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune joasă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 498 mg de produs. CSS: Rf=0,27; 20% eter dietilic/clorură de metilen; HPLC: Rt=16,20 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=H, D’-izobutil, E-4-acetamido-3-clorfenil, care clorhidrat)
O soluție de 474 mg din compusul rezultat în exemplul 83 A în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C cu acid clorhidric gazos. Acidul clorhidric este barbotat prin amestec timp de 20 min, timp în care temperatura este lăsată se crească la 20°C pentru încălzirea amestecului. Se barbotează apoi azot prin amestec, timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, când se obțin 421 mg produs solid, alb, care se utilizează fără o altă purificare.
R0118747 Β1
4130
C. Compusul 83
O soluție de 92 mg din compusul rezultat în exemplul 83 B, în clorură de metilen, se se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 24 mg cloroformiat de alil și 52 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat apoi timp de 4 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat în acetat de etil și spălat cu 0,5 N acid clorhidric și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 106 mg din produsul din titlu, solid de culoare albă. CSS: Rf=0,38; 20% eter dietilic/clorură de metilen; HPLC: Rt=15,28 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 84. A. Compusul XXII (A=tetțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=3,4diclorfenil)
La o soluție a compusului rezultat în exemplul 51 D (220 mg, 0,61 mmoli) în 10 ml clorură de metilen se adaugă de 3,4-diclorbenzensulfonil (300 mg, 1,22 mmoli), urmând adiția de soluție saturată de 3 ml NaHCO3, apoi adiția a 0,1 g NaHCO3 solid. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 100 ml clorură de metilen, substanțele organice se separă, amestecul este uscat pe sulfat de magneziu anhidru și substanțele organice în acest amestec se concentrează sub presiune redusă pentru a se obține 0,17 g de produs brut. Acest produs brut este purificat apoi prin cromatografie de lichid sub presiune medie, utilizând clorură de metilen, apoi un amestec din 0,5 părți metanol și 99,5 părți clorură de metilen, apoi o soluție din 1 parte metanol și 99,5 părți clorură de metilen ca solvenți, pentru a se obține 103 mg din compusul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,56 (3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen); HPLC: Rt=19,78 min; 1H RMN (CDCIg) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 85. A. Carbonat de (3-tetrahidrofuril)-metil-4-nitrofenil
La o soluție de 1,21 g cloroformiat de para-nitrofenil în 20 ml de clorură de metilen la 0°C, se adaugă secvențial, 0,51 g tetrahidro-3-furanmetanol și 0,66 ml de 4-metilmorfolină. După agitare la temperatura camerei timp de 2 h, amestecul este concentrat la vid. Reziduul este purificat prin filtrare prin strat de silicagel, utilizând ca eluant 0,50% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 1,17 g din produsul din titlu. CSS: Rf=0,20, 50% acetat de etil/hexan.
B. Compusul 85
La o soluție de 70 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B în 1 ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial, 56 μΙ diizopropilamină și o soluție de 46,6 mg din compusul rezultat în exemplul 85 A, în 1 ml de tetrahidrofuran. Amestecul este agitat timp 24 h și concentrat în vid. Reziduul este diluat cu 60 ml clorură de metilen, spălat cu o soluție 5% de NaHCOg și cu o soluței salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a se obține 120 mg de produs brut. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 20% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 82 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,4, 20% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rt=17,08 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 86. Compusul 86
O soluție de 42 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 41 mg din compusul rezultat în exemplul 52 A și 46 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând acetat de etil ca eluant, pentru a se obține 43 mg din de produs. CSS: Rf=0,44, 20% acetat de etil; HPLC: Rf=13,14 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
4135
4140
4145
4150
4155
4160
4165
4170
4175
RO 118747 Β1
Exemplul 87. A. Compusul XXI (A=H, D’=izobutil, E=4-acetamido-3-fluor)
O soluție de 25 mg din compusul rezultat în exemplul 54 în 10 ml de acetat de etil la 0°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru gazoas, timp de 10 min și se lasă în repaus timp de 12 h în timp ce se încălzește până la temperatura camerei. Amestecul astfel rezultat este apoi concentrat în vid, pentru a se obține compusul dorit, sub formă de substanță solidă de culoare albă care este utilizat în reacția următoare fără altă purificare.
B. Compusul 87
O porțiune de 0,045 mmoli din compusul rezultat în exemplul 87 A, este prelucrată cu 5 ml de clorură de metilen. La această soluție se adaugă apoi 40 pl diizopropiletilamină și 6 μΙ cloroformiat de alil, la temperatura de 0°C și amestecul este agitat timp de 12 h, în î timp ce se încălzește ușor până la temperatura camerei. Amestecul rezultat este diluat cuf clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată salină, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat.|
După concentrare în vid, reziduul se purifică prin cromatografie HPLC C18 preparativă în| fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid tri-f fluoracetic ca eluant, pentru a se obține 11,6 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,20, 5% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=14,6 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 88. Compusul 88
O porțiune de 0,033 mmoli din compusul rezultat în exemplul 87 A, este prelucrată cu 5 ml de clorură de metilen. La această soluție se adaugă apoi 26 μΙ trietilamină și 12 mg din compusul rezultat în exemplul 48 A și se agită timp de 12 h. Amestecul astfel rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu soluție salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. După concentrarea amestecului în vid, reziduul se purifică prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând 5% metanol/clorură de metilen ca eluant și apoi prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 7,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,30, 5% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=13,38 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 89. A. Compusul 89
O soluție de 28 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 8 mg cloroformiat de n-propil și 17 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 31 mg din produsul din titlu, solid de culoare albă. CSS: Rf=0,35, 5% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt=18,12 min; Ή RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 90. A. Compusul 90
O soluție de 28 mg din compusul rezultat în exemplul 83 B în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 7 mg cloroformiat de n-propil și 15 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 30 mg din produsul din titlu, solid de culoare albă. CSS: Rf=0,47,20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt=15,41 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
R0118747 Β1
4230
Exemplul 91. A. Acidul 3-Acetamido-benzen sulfonic
O soluție de 1,48 g de acid 3-aminobenzensulfonic într-un amestec în părți egale de tetrahidrofutan și apă, se tratează cu 1,43 g de NaHCO3 la 0°C. După 5 min, se adaugă 1,30 g de anhidridă acetică sub formă de picături și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot timp de 14 h. Amestecul de reacție este trecut apoi pe o coloană încărcată cu rezină schimbătoare de ioni tip Amberlyst 15, care se eluează cu apă și după concentrare în vid se obține un ulei care după tratare cu benzen și după îndepărtarea apei ca amestec azeotrop, în vid, 1,8 g din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă cristalină, albă. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Sarea de sodiu a acidului 3-acetamidobenzen sulfonic
Compusul rezultat în exemplul 91 A, în apă, se tratează la temperatura de 0°C cu
8.5 ml de hidroxid de sodiu 1N. Amestecul este agitat timp de 3 h și concentrat în vid, pentru a se obține un ulei, din care după tratament cu benzen și amestec azeotropic, prin îndepărtarea apei sub formă de aqzeotrop în vid, se obține produsul din titlu, ca o substanță solidă care se utilizează direct în reacția următoare.
i
C. Clorură de 2-acetamido-benzensulfonil
Compusul care rezultă în exemplul 91 B în clorură de metilen, se tratează la 0°C cu
4.5 g pentaclorură de fosfor în atmosferă de azot. Amestecul este agitat timp de 14 h, extras cu clorură de metilen și concentrat în vid, pentru a se obține 1,7 g din produsul din titlu, sub formă de ulei de culoare brună. CSS: Rf=0,21 (amestec de toluen și eter dietilic în părți egale); 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului obținut.
D. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=3-acetamidofenil)
O soluție de 280 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A, într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 252 mg din compusul rezultat în exemplul 91 C și 105 mg de NaHCO3. Amestecul este agitat timp de 60 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune joasă, utilizând 20% eter dietilic în clorură de metilen ca eluant, pentru a se produce 156 mg din produsul din titlu. CSS; Rf=0,14 (20% eter dietilic în clorură de metilen). Rt=15,39 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
E. Compusul XXII (A=H, D'=izobutil, E=3-acetamidofenil, sarea clorhidrică)
O soluție de 123 mg din compusul rezultat în exemplul 91 D în acetat de etil, se tratează la -20°C, cu acid clorhidric gazos. Acidul clorhidric este barbotat prin amestec timp de 20 min, timp în care temperatura este lăsată să se încălzească la 20°C. Azotul este barbotat prin amestec timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, obținând 118 mg din produsul din titlu, solid, alb, care este utilizat direct în reacțiile următoare.
F. Compusul 91
O soluție de 49 mg din compusul rezultat în exemplul 91 E în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 48 mg din compusul rezultat în exemplul 48 A și 54 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând 5% metanol în clorură de metilen, pentru a se obține 42 mg de produs. CSS: Rf=0,32 (5% metanol în clorură de metilen). HPLC: Rt=13,27 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
4235
4240
4245
4250
4255
4260
4265
4270
RO 118747 Β1
Exemplul 92. Compusul 92
La o soluție de 63,5 mg din compusul rezultat în exemplul 17 B, diastereomerul B în 1 ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 52 μΙ diizopropiletilamină și o soluție de 43,3 mg din compusul rezultat în exemplul 85 A în 1 ml de tetrahidrofuran. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este diluat cu 60 ml de clorură de metilen, spălat cu 5% soluție de NaHCO3 și o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid pentru a se obține 70,7 mg de produs brut. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC C18 preparativă în fază inversă utilizând un gradien liniar 30% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 43,9 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,29; 100% acetat de etil. HPLC: Rt=13,24 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 93. A. Carbonat de N-hidroxisuccinimidil-(R)-3-hidroxitetrahidrofuril
Compusul din titlu se prepară așa cum s-a descris în exemplul 48 A, plecând de la 81 mg de (R)-3-hidroxitetrahidrofuran, pentru a se obține 56 mg din produsul din titlu, de culoare albă. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul 93
La o soluție de 43 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, 27 mg din compusul rezultat în exemplul 93 A și apoi 39 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând 2% metanol în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 45 mg din produsul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,52 (5% metanol/clorură de metilen). HPLC: Rt=14,94 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivite cu structura compusului obținut.
Exemplul 94. Compusul 94
La o soluție de 47 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 28 mg din produsul rezultat în exemplul 93 A și 39 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând 5% metanol în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 40 mg din produsul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,38 (acetat de etil). HPLC: Rt=13,90 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 95. Compusul 95
La o soluție de 72,0 mg (0,189 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 51 D în 4 ml clorură de metilen, se adaugă o soluție apoasă, 1 ml NaHCO3 apoi 19,1 mg NaHCO3 solid (0,227 mmoli) și 57,1 mg (0,227 mmoli) clorură de 2,3-diclortiofen sulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție saturată salină, usucat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune joasă, utilizând 5 până la 12% acetat de etil și clorură de metilen, pentru a se obține 49,1 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,62, 25% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rt=17,3 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 96. A. Carbonatul de (4-acetamido)-fenilmetil-4-nitrofenil
La o soluție de 242,8 mg cloroformiat de para-nitrofenil în 5 ml de acetonitril la 0°C, se adaugă secvențial 165,2 mg de alcool 4-acetamidobenzil și 0,13 ml de 4-metil morfolină.
RO 118747 Β1
Amestecul este agitat timp de 14 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție 5% de NaHCO3 și cu o soluție salină, usucat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, pentru a se obține 320 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,23, 50% EtOAc/hexan.
B. Compusul 96
La o soluție din compusul rezultat în exemplul 40 A, în 1 ml tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 56 pl de diizopropiletilamină și 63 mg din compusul rezultat în exemplul 96 A. Amestecul este agitat timp de 14 h și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând ca eluant 10% metanol/clorură de metilen, după care se cromatografiază prin C18 HPLC preparativă în fază inversă, utilizând un gradien liniar 10% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 50,2 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,43; 10% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=13,54 min; ’H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 97. Compusul 97
La o soluție de 60 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în 1 ml tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 54 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 48,9 mg din compusul rezultat în exemplul 85 A în 1 ml tetrahidrofuran. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este diluat cu 60 ml de clorură de metilen, spălat cu 5% NaHCOg și cu o soluție salină, apoi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 20% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 46,9 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,31; 20% acetat de etil/clorură de metilen; HPLC: Rt=15,18 min; ’H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 98. Compusul 98
La o soluție de 61,0 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în 1 ml tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 49 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 44 mg din compusul rezultat în exemplul 82 A în 1 ml tetrahidrofuran. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 5% metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 61,0 mg din produsul solid de culoare albă. CSS: Rf=0,19,5; 5% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=13,28 min; Ή RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 99. Compusul 99
O soluție de 75 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D și 45 mg de clorură de
4-clorbenzensulfonil, reacționează în modul descris în exemplul 60. După prelucrare și purificare prin cromatografie preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar 35% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 24,6 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,3; 4% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=15,87 min; Ή RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 100. Compusul 100
O soluție de 40 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D și 45 mg de clorură de
4-metoxibenzensulfonil, reacționează în modul descris în exemplul 60. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin
21,4 mg din produsul din titlu, ca un produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,2; 4% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=14,85 min; ’H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
4325
4330
4335
4340
4345
4350
4355
4360
4365
RO 118747 Β1
Exemplul 101. Compusul 101
Acest compus este preparat din compusul rezultat în exemplul 128 prin tratarea acidului clorhidric gazos și apoi prin reacția compusului rezultat în exemplul 48 A de o manieră descrisă în exemplul 132. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CH/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant pe o porțiune din amestecul brut, se obțin 4,2 mg din produsul din titlu, obținut ca un produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,2; 4% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=11,53 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obtinut.
Exemplul 102. Compusul 102
O soluție de 36 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 8 mg cloroformiat de metil și 22 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă utilizând ca eluant 30% eter dietilic în clorură de metilen pentru se obține 27 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf=0,10 (30% eter dietilic în clorură de metilen). HPLC: Rt=13,49 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 103. Compusul 103
O soluție de 29 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 6 mg cloroformiat de metil și 17 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant amestec 5% eter dietilic și clorură de metilen, pentru se obține 29 mg din produsul din titlu, ca produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,24 (5% eter dietilic în clorură de metilen). HPLC: Rt=17,07 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 104. Compusul 104
O soluție de 31 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 8 mg cloroformiat de metil și 21 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu 0,5 N acid clorhidric și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant amestec 5% eter dietilic și clorură de metilen, pentru se obține 24 mg din produsul din titlu, ca produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,23 (5% eter dietilic în clorură de metilen). HPLC: Rt=15,41 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 105. A. Carbonatul de N-hidroxisuccinimidil metalil
La o soluție de 2,9 ml de 1,93 M fosgen în toluen la temperatura de -10°C se adaugă
857 mg de alcool metalilic. Amestecul se agită timp de 2 h la -10°C pentru a se produce o soluție 1,9 M din compusul din titlu care este utilizat direct fără o altă purificare în reacțiile următoare.
R0118747 Β1
4420
B. Compusul 105
Ο soluție de 39 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,05 ml din compusul rezultat în exemplul 105 A și 24 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este apoi agitat timp de 3 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând ca eluant acetatul de etil, pentru se obține 18 mg din produsul din titlu, ca produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,67 (acetat de etil). HPLC: Rt=14,97 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 106. Compusul 106
O soluție de 31 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,04 ml compusul rezultat în exemplul 105 A și 18 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu 0,5 N acid clorhidric și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant amestec 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru se obține 19 mg din produsul din titlu, ca solid de culoare albă. CSS: Rf=0,34 (5% eter dietilic/clorură de metilen). HPLC: Rt=18,24 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 107. Compusul 107
O soluție de 28 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,05 ml compusul rezultat în exemplul 105 A și 19 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant amestec 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru se obține 18 mg din produsul din titlu, ca solid de culoare albă. CSS: Rf=0,25 (5% eter dietilic/clorură de metilen). HPLC: Rt=16,68 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 108. Compusul 108
La o soluție de 62,5 mg din compusul rezultat în exemplul 124 B în 1 ml tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 56 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 49,6 mg din compusul rezultat în exemplul 82 A, în 1 ml tetrahidrofuran. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă utilizând 50% acetat de etil/clorură de metilen ca eluant, după care se cromatografiază prin cromatografie preparativă cu fază inversă C10 HPLC, utilizând un gradient liniar de 30% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pe o porțiune din amestecul brut, 4,2 mg din compusul din titlu se obțin ca un produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,16 (10% metanol/clorură de metilen). HPLC: Rt=13,67 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 109. A. (S)-4-Metoxicarbonil-oxazlidin-2-onă
La o soluție de 4,88 g clorhidrat ester metil serină în 25 ml de apă, se adaugă 6,94 g de carbonat de potasiu. Amestecul se răcește la 0°C și apoi se adaugă sub formă de picături
19,5 ml de fosgen. După agitare la 0°C timp de 3 h, se îndepărtează apa din amestec, pentru a se obține un produs solid alb, care se spală din abundență cu clorură de metilen.
4425
4430
4435
4440
4445
4450
4455
4460
RO 118747 Β1
Soluția organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează, obținând astfel 3,26 g din compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede. 1H RMN (D2O): δ = 3,82(s, 3H);
4,43(dd, 1H), 4,53(dd, 1H); 4,67(t, 1H); 6,29(s, 1H).
B. (S)-4-HidroximetiToxazlidin-2-onă
La o soluție formată din 3,26 g din compusul rezultat în exemplul 109 A în 20 ml de etanol la temperatura de 0°C, se adaugă 0,85 g de borohidrură de sodiu, în porțiuni mici. Baia de gheață este îndepărtată și după un timp suplimentar de 3 h, se adaugă 20 ml de acid clorhidric 2,0 N, după care amestecul este concentrat obținându-se astfel un ulei. Reziduul este extras cu acetat de etil și soluția organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează, obținând astfel 2,50 g din compusul din titlu. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut, δ = 2,48(s, 1H); 3,69(dd, 1H), 4,08(m, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,57(t, 1H).
C. Carbonatul de 4-nitrofenil-(S)-4-oxazlidin-2-onil)-metil
La o soluție de 1,04 g cloroformiat de para-nitrofenil în 20 ml de clorură de metilen la temperatura de 0°C, se adaugă secvențial 0,5 g din compusul rezultat în exemplul 109 B și 0,6 ml de 4-metil morfolină. Amestecul este agitat timp de 2 h la temperatura ambiantă și apoi concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant, 20% acetat de etil/clorură de metilen, pentru se obține 0,57 g din produsul din titlu. CSS: Rf=0,10 (50% acetat de etil/hexan).
D. Compusul 109
La o soluție de 60 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A în 1 ml tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 56 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 51,1 mg din compusul rezultat în exemplul 109 C, în 1 ml acetonitril. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 5% metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 60,4 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,38 (5% metanol/clorură de metilen). HPLC: Rt=14,11 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 110. Compusul 110
La o soluție de 60 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în 1 ml acetonitril, se adaugă secvențial 51 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 46,8 mg din compusul rezultat în exemplul 109, în 1 ml acetonitril. Amestecul este agitat timp de 48 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 10% metanol/clorură de metilen, și apoi prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient liniar de 30% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 16 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,28 (50% acetat de etil/clorură de metilen). HPLC: Rt=12,47 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 111. La o soluție de 0,067 mmoli din compusul rezultat în exemplul 114 D în 5 ml tetrahidrofuran, se adaugă la 20 μΙ de diizopropiletilamină și apoi o soluție în picături din compusul rezultat în exemplul 82 A, în 5 ml tetrahidrofuran, timp de 1 h. Amestecul este agitat timp de 16 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul brut este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant 5% metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 21,8 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,45 (5% metanol/clorură de metilen). HPLC: Rt=14,11 min. Ή RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 112. A. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=3-sulfonamidofenil)
La o soluție de 96,6 mg (0,287 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 A, în 4 ml clorură de metilen, se adaugă 1 ml soluție apoasă de NaHCO3, apoi 36,2 mg de NaHCO3 substanță solidă (0,431 mmoli) și apoi 86,9 mg (1,08 mmoli) de clorură de meta-benzen
R0118747 Β1
4515 disulfonil. După agitare timp de 1 h, se adaugă 30% hidroxid de amoniu. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată salină, usucat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie rapidă, utilizând de la 0% la 10% metanol/clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 49,3 mg din produsul din titlu. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=tefțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=3-furil)
La o soluție de 289,7 mg (0,861 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 A, în 8 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml soluție apoasă de NaHCO3, apoi 108 mg (1,292 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și produsul rezultat din exemplul 113 A în cantitate de 157,8 mg (1,08 mmoli). După agitare timp de 1 h, se adaugă 10 ml hidroxid de amoniu 30%. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată salină, usucat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie rapidă, utilizând ca eluant de la 0% la 15% acetat de etil/clorură de metilen.
C. Compusul XXI (A=H, D=izobutil, E=3-furil, sare clorhidrică)
O soluție de 217,3 mg (0,581 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 113 B în 15 ml acetat de etil la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru gazos timp de 10 min, amestecul de reacție este barbotat cu azot, apoi este concentrat în vid, când se obțin 228 mg din produsul din titlu, ca sare clorhidrat. CSS: Rf=0,52; 10% metanol/clorură de metilen.
D. Compusul 113
La o soluție de 65,3 mg din compusul rezultat în exemplul 113 C (0,162 mmoli) în 3 ml clorură de metilen, se adaugă secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,056 ml (0,324 mmoli) de N,N-diizopropiletilamină și 44,6 mg (0,194 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând un gradient de 3% până la 20% acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, pentru se obține 10,8 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,6; 25% acetat de etil/clorură de metilen). HPLC: Rt=13,9 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 114. A. Aminometilciclopentan
La o soluție de tetrahidrură de litiu și aluminiu LiAIH4 (38 g, 1,0 mmoli) în 21 de eter dietilic, se adaugă 73,2 g (0,77 moli) de ciclopentancarbonil sub formă de soluție în 250 ml de eter. Soluția este agitată până a doua zi la temperatura ambiantă și reacția este încheiată prin adiție a 31 soluție saturată de potasiu, tartrat de sodiu, la amestecul de substanțe organice. Amina este extrasă în 31 de eter, uscată pe K2CO3 anhidru, și concentrată prin distilare până la aproximativ 400 ml volum total. Produsul brut este purificat prin distilare, obținând 58,2 g din compusul din titlu, sub formă de ulei incolor. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D'=ciclopentilmetil, A’=H)
La compusul rezultat din exemplul 114 A (20 g, 0,2 mmoli) se adaugă 5,84 g din compusul XX (A=Boc) și amestecul este agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată prin distilare la presiune redusă. Reziduul este triturat cu hexan și substanțele solide sunt colectate prin filtrare cu aspirare și spălate cu hexan, pentru a se obține
7,08 g de produs alb, solid care se utilizează fără o altă purificare. CSS: Rf=0,59 (amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen); 1H
RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
4520
4525
4530
4535
4540
4545
4550
4555
4560
RO 118747 Β1
C. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=ciclopentilmetil, E=4-fluorfenil)
La o soluție de 200 mg din compusul rezultat în exemplul 114 B (0,55 mmoli) în 10 ml clorură de metilen, se adaugă 210 mg (1,1 mmoli) clorură de 4-fluorbenzen sulfonil, după care se adaugă 3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,01 g (1,2 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este lăsat apoi în repaus la temperatura camerei și apoi se agită până a doua zi. Soluția se diluează cu 100 ml de clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și substanțele organice se concentrează sub presiune redusă, pentru a se obține 0,33 g din produsul brut. Materialul este purificat prin cromatografie de lichid sub presiune medie, utilizând clorură de metilen, apoi un amestec format din 0,5 părți metanol și 99,5 părți clorură de metilen în soluție de sistem de solvenți, pentru a se obține 120 mg (cu un randament de 42%) din compusul din titlu, sub formă de produs alb, solid. CSS: Rf=18,48 (amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen); 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut. HPLC: Rt=18,22 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
D. Compusul XXII (A=H, D’=ciclopentilmetil, E=4-fluorfenil, sare clorhidrică)
O soluție de 266 mg din compusul din titlu în exemplul 114 C în acetat de etil, se tratează cu acid clorhidric gazos la temperatura de -20°C. Se barbotează apoi azot prin amestec timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, obținând 224 mg de produs alb, solid care este utilizat direct fără o altă purificare, în reacția următoare.
E. Compusul 114
O soluție de 31 mg din compusul rezultat în exemplul 114 D în clorură de metilen, se tratează secvențial cu 9 mg de alil cloroformiat și 19 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină, la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot. Amestecul este agitat timp de 3 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 34 mg din compusul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,34 (5% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=17,21 min. *H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 115. Compusul 115
O soluție de 31 mg din compusul rezultat în exemplul 114 B în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, cu 8 mg de cloroformiat de etil și 19 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este apoi agitat timp de 3 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 35 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă, de culoare albă. CSS: Rf=0,32 (5% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=16,86 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 116. A. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=ciclopentilmetil, E=4clorfenil)
Compusul rezultat în exemplul 114 B (252 g) reacționează cu 175 mg clorură de 4clorbenzensulfonil în maniera descrisă în exemplul 166 A. După prelucrare și purificare prin cromatografie pe silicagel utilizând ca eluant un amestec de acetat de etil, se obține produsul dorit sub formă de substanță albă, solidă. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=H, D’=ciclopentilmetil, Ε-4-clorfenil, sare clorhidrică)
O soluție de 320 mg din compusul rezultat în exemplul 116 A în 20 ml de acetat de etil, se tratează cu acid clorhidric gazos anhidru timp de 5 min. Amestecul de reacție este barbotat apoi cu azot și concentrat în vid, obținând un produs solid, alb care se utilizează direct în reacția următoare.
RO 118747 Β1
4615
C. Compusul 116
La o soluție de 63,4 mg din compusul rezultat în exemplul 116 B în 1 ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 54 μΙ de diizopropiletilamină și o soluție de 39,9 ml din compusul rezultat în exemplul 48 A în 1 ml de tetrahidrofuran. Amestecul este apoi agitat timp de 24 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utlizând ca eluant 20% acetat de etil în clorură de metilen, pentru a se obține 0,62 g din compusul din titlu. CSS: Rf=0,71; 40% acetat de etil/clorură de metilen; Rt=16,88 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 117. Compusul 117
O soluție de 66,1 mg din compusul rezultat în exemplul 116 B în 1 ml de tetrahidrofuran, se tratează secvențial cu 56 μΙ de diizopropiletilamină și 19,3 μΙ cloroformiat de alil. Amestecul este apoi agitat timp de 4 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu 50 ml acetat de etil și spălat cu 1,0 N HCI, cu o soluție saturată de NaHCO3, cu o soluție salină, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utlizând ca eluant 20% acetat de etil în hexan, pentru a se obține 69,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,20; 20% acetat de etil/hexan; Rt=17,83 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 118. Compusul 118
La o soluție de 65,3 mg din compusul rezultat în exemplul 116 B în 1 ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 55 μΙ de diizopropiletilamină și 49,2 mg compusul rezultat în exemplul 82 A în 1 ml de tetrahidrofuran. Amestecul este apoi agitat timp de 24 h și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 40% acetat de etil în clorură de metilen, apoi cromatografia HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient liniar de 40% până la 80% CH3N/H2O pentru eluare, obținând 70,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf=0,27; 40% acetat de etil/clorură de metilen; HPLC: Rt=14,85 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 119. Compusul 119
O soluție de 26 mg din compusul rezultat în exemplul 81 B în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, cu 6 mg de cloroformiat de etil și 15 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter/clorură de metilen, pentru se obține 26 mg din produsul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,19 (5% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=17,50 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 120. Compusul 120
O soluție de 30 mg din compusul rezultat în exemplul 40 A în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 8 mg de cloroformiat de etil și 18 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel în start subțire, utilizând ca eluant acetat de etil, pentru se obține 25 mg din produsul din titlu, sub formă de solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,50 (acetat de etil); HPLC: Rt=13,86 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
4620
4625
4630
4635
4640
4645
4650
4655
RO 118747 Β1
Exemplul 121. Compusul 121
O soluție de 26 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, cu 7 mg de cloroformiat de etil și 17 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% dietil eter/clorură de metilen, pentru se obține mg din produsul din titlu, sub formă de solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,14 (5% eter dietilic/clorură de metilen); HPLC: Rt=15,95 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 122. Compusul 122
O soluție de 27 mg din compusul rezultat în exemplul 35 A, în clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, cu 8 mg cloroformiat de alil și 18 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 3 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru se obține mg din produsul din titlu, solid, de culoare albă. CSS: Rf=0,33 (5% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=16,28 min. ’H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 123. A. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izobutil, E=3,4-dimetoxifenil)
La o soluție de 401 mg (1,192 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 A, în 12 ml clorură de metilen, se adaugă 3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și apoi 130 mg (1,549 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 33,8 mg (1,43 mmoli) clorură de 3,4-dimetoxibenzensulfonil. După o perioadă de 14 h, amestecul rezultat este diluat cu acetat de etil, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie rapidă, utilizând ca eluant 5% până la 25% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 440,1 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,72; 20% acetat de etil/clorură de metilen.
B. Compusul XXII (A=H, D’=izobutil, E=3,4-dimetoxifenil, sare clorhidrică)
O soluție de 440 mg (0,820 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 123 A în 15 ml de acetat de etil, la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric gazos anhidru timp de 10 min. Baia de gheață se îndepărtează și după un timp suplimentar de 15 min, amestecul de reacție este barbotat cu azot, apoi este concentrat în vid, obținând 610 mg din produsul din titlu, sub formă de sare a acidului clorhidric. CSS: Rf=0,44; 10% metanol/clorură de metilen.
C. Compusul 123
O soluție de 38,9 mg din compusul rezultat în exemplul 123 B (0,170 mmoli), în 3 ml clorură de metilen, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, cu 0,049 ml (0,283 mmoli) de Ν,Ν-diizopropiletilamină și cu 66,9 mg (169,6 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat timp de 16 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu clorură de metilen și spălat cu o soluție saturată salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant un gradient de 10 până la 25% eter dietilic/clorură de metilen, pentru se obține 57,6 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,39 (25% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=14,3 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
R0118747 Β1
Exemplul 124. A. Compusul XXII (A=teițiarbutoxicaibonil, D’=izobutil, E=3,4-difluorfenil)
La o soluție de 332,7 mg (0,989 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 A, în 12 ml clorură de metilen, se adaugă 3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și apoi 125 mg (1,483 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 231 mg (1,088 mmoli) clorură de 3,4-difluorbenzensulfonil. După o perioadă de 14 h, amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin rapidă cromatografie, utilizând ca eluant 5% până la 25% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 313,6 mg din produsul din titlu. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=H, D’=izobutil, E=3,4-difluorfenil, sarea clorhidrat)
O soluție de 312,6 mg (0,610 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 124 A, în 15 ml acetat de etil, la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru, gazos, timp de 10 min. Baia de gheață se îndepărtează și după un timp suplimentar de 15 min, amestecul de reacție este barbotat cu azot, și apoi este concentrat în vid, obținând 280 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf=0,46; 10% metanol/clorură de metilen.
C. Compusul 124
La o soluție de 64,7 mg din compusul rezultat în exemplul 124 B (0,144 mmoli), în 3 ml clorură de metilen, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă și în atmosferă de azot, 0,050 ml (0,288 mmoli) de diizopropiletilamină și 39,6 mg (172,9 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat timp de 16 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu clorură de metilen și spălat cu o soluție saturată salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant un gradient de 5 până la 20% eter dietilic/clorură de metilen, pentru se obține 44 mg din produsul din titlu. CSS: Rf=0,54 (25% eter dietilic în clorură de metilen); HPLC: Rt=15,4 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 125. Compusul 125
Compusul este preparat din compusul rezultat în exemplul 146 B, în maniera descrisă în exemplul 88. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient liniar de 35% până la 100% CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 10,5 mg din compusul din titlu, ca substanță albă, solidă. CSS: Rf=0,4; 4% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt=14,06 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 126. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’-metil, A’=H)
La o soluție a compusului XX (1,7 mmoli) în 20 ml de etanol, se adaugă metilamină gazoasă la temperatura ambiantă, timp de 30 min. Soluția este agitată până a doua zi, apoi este concentrată sub presiune redusă, pentru a se obține 0,47 g din compusul din titlu, care se utilizează în continuare fără o altă purificare. CSS: Rf=0,19; amestec din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul 126
La o soluție a produsului din exemplul 126 A (0,15 g, 0,51 mmoli) în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 3 ml o soluție saturată de NaHCO3, urmată de adiția a 90 mg (1,1 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și apoi de adiția a 0,25 g (1,1 mmoli) de clorură de
3,4-diclorbenzensulfonil. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă până a doua zi. Substanțele organice se extrag în 100 ml clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și se purifică prin cromatografie pe
4710
4715
4720
4725
4730
4735
4740
4745
4750
4755
RO 118747 Β1 silicagel sub presiune, utilizând un sistem gradient format din clorură de metilen, apoi din 5 părți eter și 95 părți clorură de metilen. Compusul din titlu este obținut sub formă de spumă incoloră, 210 mg. CSS: Rf=0,42; (3 părți metanol în amestec cu 97 părți clorură de metilen).
HPLC: Rt=17,02 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 127. Compusul 127
La o soluție a compusului din exemplul 126 A (0,15 g, 0,51 mmoli) în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 3 ml o soluție saturată de NaHCO3, urmată de adiția a 100 mg (1,0 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă, și apoi de adiția a 0,20 g (1,0 mmoli) de clorură de 4-fluorbenzensulfonil. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă până a doua zi. Substanțele organice se extrag în 100 ml clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și se purifică prin cromatografie pe silicagel sub presiune, utilizând un sistem gradient format din clorură de metilen, apoi din 5 părți eter și 95 părți clorură de metilen. Compusul din titlu este obținut sub formă de solid de culoare albă, 104 mg. CSS: Rf=0,36; (3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=15,86 min. 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 128. Compusul 128
La o soluție a compusului din exemplul 126 A (0,15 g, 0,51 mmoli) în 6 ml de clorură de metilen, se adaugă 3 ml o soluție saturată de NaHCO3, apoi 90 mg (1,1 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă, și apoi 0,24 g (1,0 mmoli) de clorură de acetamidobenzensulfonil. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Substanțele organice se extrag în 100 ml clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și se purifică prin cromatografie pe silicagel sub presiune, utilizând un sistem gradient format din 5 părți acetat de etil și 95 părți clorură de metilen, apoi un amestec format din 10 părți acetat de etil și 95 părți clorură de metilen. Compusul din titlu este obținut sub formă de solid, 244 mg. CSS: Rf=O, 13; (3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=13,47 min. Ή RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 129. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D*=(2-tetrahidrofuril)metil, A’=H)
La o soluție din compusul XX (3,3 mmoli) în 30 ml etanol, se adaugă 1,03 ml (10 mmoli) de tetrahidrofurfurilamină. Amestecul se încălzește la temperatura de 85°C și se agită până a doua zi. Soluția se filtrează și apoi se concentrează la presiune redusă pentru a se obține 1,29 g din compusul din titlu, care se utilizează în continuare fără o altă purificare. CSS: Rf=0,52; amestec de 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
B. Compusul 129
La o soluție de 200 mg (0,55 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 129 A în 6 ml de clorură de metilen, se adaugă 320 mg (1,6 mmoli) clorură de 4-fluorbenzensulfonil, apoi 3 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3, și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă, și apoi 0,24 g (1,0 mmoli). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 100 ml de clorură de metilen, straturile organice sunt separate și concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid sub presiune medie, utilizând un sistem de gradient de solvenți din clorură de metilen, apoi amestec format din 5 părți eter și 95 părți clorură de metilen, apoi un amestec format din 10 părți eter și 95 părți clorură de metilen, pentru a se obține 130 mg din compusul din titlu sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf=0,35; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. HPLC: Rt=16,17 min. 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
RO 118747 Β1
4810
Exemplul 130. A. Compusul XXI (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=izobutenl, A’=H)
La o soluție din compusul XX (A=terțiarbutoxicarbonil) (2,5 mmoli) în 30 ml etanol, se adaugă o soluție de clorhidrat de 2-metilalilamină (1,34 g, 12,5 mmoli) și 0,70 g (12,5 mmoli) de KOH în 20 ml de etanol. Amestecul este agitat timp de 30 min la temperatura ambiantă. Soluțiile se filtrează și se concentrează la presiune redusă pentru a se obține 0,82 g din compusul din titlu, care se utilizează apoi fără o altă purificare. CSS: Rf=0,45; amestec de 1 parte hidroxid de amoniu concentrat, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
B. Compusul 130
La o soluție din compusul obținut în exemplul 130 A (0,20 g, 0,60 mmoli), în 6 ml clorură de metilen, se adaugă 3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și apoi 0,35 g (1,78 mmoli) clorură de para-fluorbenzensulfonil. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Substanțele organice se extrag în 100 ml clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și se purifică prin cromatografie pe silicagel sub presiune, utilizând un sistem gradient clorură de metilen, apoi un amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen. Se obțin astfel 180 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă, albă. CSS: Rf=0,35; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 131. Compusul 131
La o soluție a compusului rezultat în exemplul 130 A (200 mg, 0,60 mmoli) în 6 ml clorură de metilen, se adaugă 410 mg (1,76 mmoli) clorură de 4-acetamidobenzensulfonil, apoi soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 100 ml clorură de metilen, straturile organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și apoi se concentrează la presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie de lichid sub presiune medie, utilizând un gradient sistem solvent de clorură de metilen, apoi un amestec format din 30 părți acetat de etil și 70 părți clorură de metilen, pentru a se obține 140 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță albă, solidă. CSS: Rf=0,19; (amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=15,06 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 132. A. Compusul XXII (A=H, D’=(2-tetrahidrofuril)metil, E=4-fluorfenil, sare clorhidrică)
La o soluție de 30 mg (0,057 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 129 B, în 3 ml amestec greutate la greutate 30% acid clorhidric în 1 ml acetat de etil. Amestecul se agită până a doua zi la temperatura ambiantă. Soluția se concentrează la presiune redusă pentru a se obține 16 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă, albă, care se utilizează apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf=0,60; (amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen).
B. Compusul 132
La o soluție de 16 mg din compusul rezultat din exemplul 132 A în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină și apoi 20 mg (0,09 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este apoi concentrată sub presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană sub presiune medie, utilizând un amestec format din 20 părți acetat de etil, 80 părți clorură de metilen ca un sistem de solvenți, pentru a se obține 7,4 mg. Rf=0,60; (amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen).1 H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
4815
4820
4825
4830
4835
4840
4845
4850
RO 118747 Β1
Exemplul 133. A. Compusul XXI (A=tefțiarbutoxicarbonil, D’=(2-tetrahidrofuril)-metil,
E=4-acetamidofenil)
La o soluție din 200 mg (0,55 mmoli) din compusului rezultat în exemplul 129 A în 6 ml clorură de metilen, se adaugă 380 mg (1,6 mmoli) clorură de 4-acetamidobenzensulfonil, apoi 3 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) de NaHCQ substanță solidă, iar amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 100 ml clorură de metilen, substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și apoi se concentrează la presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie de lichid sub presiune medie, utilizând un gradient sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi 10 părți acetat de etil și 90 părți clorură de metilen, apoi un amestec format din 30 părți acetat de etil și 70 părți clorură de metilen pentru a se obține 120 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță albă, solidă. CSS: Rf=0,13; (amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=15,06 min. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
B. Compusul XXII (A=H, D’=(2-tetrahidrofuril)-metil), E=4-acetamidofenil, sare clorhidrat)
La o soluție de 120 mg (0,22 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 133 A, în 5 ml acetat de etil, se adaugă 2 ml 30% greutate la greutate acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul se agită până a doua zi la temperatura ambiantă. Soluția se concentrează la presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu, care se utilizează apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf=0,50; (amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen).
C. Compusul 133
La o soluție din compusul rezultat din exemplul 133 B în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,2 ml (1,4 mmoli) de trietilamină, apoi 73 mg (0,32 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este apoi concentrată sub presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană sub presiune medie, utilizând un sistem gradient de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen, ca sistem de solvenți, pentru a se obține 87,8 mg. Rf=0,09; (amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=12,53 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
Exemplul 134. A. Compusul XXII (A=H, D’=izobutenil, E=4-acetamidofenil, sare clorhidrat)
La o soluție de 40 mg (0,075 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 131, în 5 ml acetat de etil, se adaugă 30% greutate la greutate, 2 ml acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul se agită până a doua zi la temperatura ambiantă. Soluția se concentrează la presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu, care se utilizează apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf=0,38; (amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen).
B. Compusul 134
La o soluție din compusul rezultat din exemplul 134 A în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină, și apoi 26 mg (0,11 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este apoi concentrată sub presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană sub presiune medie, utilizând sistemul gradient de solvenți format din clorură de metilen, și apoi un amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen, pentru a se obține 10,1 mg din compusul din titlu. Rf=0,11; (amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen). HPLC: Rt=12,86 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului obținut.
RO 118747 Β1
Exemplul 135. A.Compusul XXII (A=H,D’ = (izobutenil, E=4-fluorfenil, sarea clorhidrat).
La o soluție de 50miligrame (0,10 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 130B în 5 ml acetat de etil, se adaugă 30% în greutate acid clorhidric într-un ml acetat de etil. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este concentrată la presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu care este utilizat fără purificare ulterioară. CSS: Rf=0,48, amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
B. Compusul 135
La o soluție formată din compusul rezultat în exemplul 135 A în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină și apoi 35 mg (0,15 m moli) din compusul obținut în exemplul 48A. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este apoi concentrată la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept un gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec format din 20 părți acetat de etil și 80 părți clorură de metilen, pentru a se obține 12 mg produs. Rf= 0,34, amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt =14,64 min; 1H RMN(CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 136. A. Compusul XXI (A=terțiar-butoxicarbonil, D’=2-furfuril, A’=H).
La o soluție a compusului XX (2,5 mmoli) în 30 ml de etanol, se adaugă 0,67 ml (7,5 mmoli) de furfurilamină și amestecul este încălzit până la 85°C timp de 24 h. Soluția este filtrată și concentrată sub presiune, pentru a se obține 0,80 g din produsul din titlu, care este utilizat apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,38, amestec de 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
B. Compusul XXII (A = -terțiar-butoxicarbonil, D’=2-furil, E =-4-fluorenil).
La o soluție a produsului obținut în exemplul 136A (0,20 g, 0,60 mmoli) în 6 ml de clorură de metilen, se adaugă o soluție saturată de 3 ml NaHCO3 și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) NaHCO3 substanță solidă, apoi 0,32 g (1,6 mmoli) de clorură de parafluorbenzensulfonil. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Substanțele organice sunt extrase în 100 ml clorură de metilen, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu anhidru, concentrate sub presiune redusă și purificate prin cromatografie pe silicagel la presiune medie, utilizând un sistem gradient din clorură de metilen, apoi un amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen. Compusul din titlu este obținut în cantitate de 86,1 ml, ca produs solid de culoare albă. CSS: Rf = 0,17 amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt=16,5 min; (1H) RMN(CDCI3) potrivit cu structura compusului.
C. Compusul XXII (A=H, D’ = 2-furil, E = 4-fluorfenil, sarea clorhidrat).
La o soluție de 16 mg (0,031 mmoli) din compusul obținut în exemplul 136B, în 3 ml acetat de etil, se adaugă 1 ml acid clorhidric în acetat de etil 30% concentrație, în greutate. Amestecul este agitat până a doua zi la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu, care este utilizat apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,48, amestec format din 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
D. Compusul 136
La o soluție a compusului rezultat în exemplul 136C în 5 ml clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină, apoi 11 mg (0,05 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este concentrată la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți constituit din clorură de metilen, apoi un amestec din 20 părți acetat de etil și 80 părți clorură de metilen, pentru a se obține 4,9 mg. CSS: Rf = 0,28 (amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen), HPLC: Rt = 14,57 min; (1H) RMN(CDCI3) cu rezultate potrivit structurii compusului.
4905
4910
4915
4920
4925
4930
4935
4940
4945
4950
4955
RO 118747 Β1
Exemplul 137. A. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’ = 2-furil, E = 4-acetamidofenil).
La o soluție de 200 mg (0,55 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 136B în 6 ml de clorură de 4-acetamidobenzensulfonil, apoi 3 ml soluție de NaHCO3 și apoi 0,1 g (1,2 mmoli) de NaHCO3, substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 100 ml de clorură de metilen, substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și apoi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie în mediu lichid la preisune medie utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec din 10 părți acetat de etil și 90 părți clorură de metilen și apoi un amestec din 30 părți acetat de etil și 70 părți clorură de metilen în soluție, pentru a se obține 100 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă albă. CSS: Rf = 0,19, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; (1H) NMR(CDCI3) potrivit structurii.
B. Compusul XXII (A = H,D’ = 2-furil, E = 4-acetamidofenil, sare clorhidrică.
La o soluție de 30 mg (0,054 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 137A în 3 ml de acetat de etil, se adaugă 1 ml de acid clorhidric 30% în acetat de etil, greutate/greutate. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu care este utilizat apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,37; amestec 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 de părți clorură de metilen.
C. Compusul 137
La o soluție a compusului rezultat în exemplul 137A în 5 ml clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină, apoi 19 mg(0,083 mmoli) din compusul rezultat din exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este apoi concentrată sub presiune redusă și produsul brut obținut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem solvent format din clorură de metilen, apoi un amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un sistem solvent format din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi se obțin 8,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,11 (amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen); HPLC: Rt = 12,69 min; (1H) RMN(CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 138. Compusul 138
O soluție formată din 75 mg compusul rezultat din exemplul 51D și 45 mg clorură de 3-clorbenzensulfonil, reacționează de maniera descrisă în exemplul 60. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient linear format de la 35% până la 100% CH3CN/H2O cu 0,1 % acid trifluoracetic ca eluant, se obțin 29,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,3, 4% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,83 min; (’H) RMN(CDCI3) are rezultate potrivit structurii compusului.
Exemplul 139. Compusul 139
La o soluție de 67,9 mg din compusul rezultat în exemplul 116B într-un ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial 57 μΙ diizopropiletilamină și o soluție de 52,6 mg din compusul rezultat în exemplul 109C, în 1 ml tetrahidrofuran. Amestecul este apoi agitat timp de 24 h și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silicagel, utilizând ca eluant 7% metanol în clorură de metilen, pentru a se obține 70,0 mg din compusul din titlu. CSS: Rf - 0,30, 5% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,78 min; (1H) RMN(CDCI3) cu rezultate potrivit structurii.
Exemplul 140. A. Sarea formiat de 3(S)-amino-2-(syn)-hidroxi-4-fenil-1-clorbutan
La o suspensie formată din 16,33 g de 10% paladiu pe cărbune (25% în greutate) în metanol și 400 ml, 1:1 tetrahidrofuran, se adaugă în atmosferă de azot, 65,35 g 3(S)-N(benziloxicarbonil)-amino-1-clor-2(syn)-hidroxi-4-fenilbutan (195, 77 mmoli) sub formă de
RO 118747 Β1
5005 soluție în metanol și 1,2 I de tetrahidrofuran. La această suspensie se adaugă apoi 540 ml de acid formic. După 15 h, amestecul de reacție este filtrat prin pământ de diatomee și concentrat la sec. Produsul sub formă de ulei astfel rezultat este dispersat în toluen și evaporat, apoi este triturat secvențial cu dietileter și cu clorură de metilen, pentru a se obține 47,64 g din produsul dorit, sub formă de substanță solidă granulară, de culoare cafenie. CSS: Rf = 0,17; amestec de 5% acid acetic/acetat de etil.
B. 3(S)-N-3(S)-(tetrahidrofuriloxicarbonil)-amino-1-clor-2(syn)-hidroxi-4-fenilbutan
La o soluție de 1,97 g (7,95 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 140 A, în 20 ml clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluiție saturată de NaHCO3, apoi 1,33 g (17,9 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 2,0 g (8,7 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și concentrate sub presiune redusă. Reziduul este recristalizat dintr-un amestec de acetat de etil și hexan, pentru a se obține 1,01 g din compusul din titlu sub formă de produs solid de culoare albă. CSS: Rf = 0,35, amestec format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. fH) RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
C. Compusul XX (A = 3(S)-tetrahidrofuriloxicarbonil)
La o soluție din 1,0 grame (3,2 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 140 B în etanol absolut, 15 ml, se adaugă 0,21 g (3,8 mmoli) KOH substanță solidă. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă timp de 1,0 h. Soluția este filtrată printr-un strat de Celită și concentrată sub presiune redusă. Reziduul este prelucrat cu 100 ml eter, spălat cu o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 0,88 g din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,49 (amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen); (1H) RMN(CDCI3) potrivit cu structura.
D. Compusul XXI (A=(S)-3-tetrahidrofuriloxicarbonil), D’=-ciclopentilmetil, A’=H)
Compusul rezultat în exemplul 140 C (0,88 g, 3,2 moli) se adaugă la 5,0 grame compus rezultat în exemplul 114A (50,4 mmoli) și se agită timp de 24 h la temperatura ambiantă. Soluția este apoi concentrată prin distilare la presiune redusă. Reziduul este triturat cu hexan și substanța solidă este colectată prin filtrare cu adsorbție, spălată cu hexan, pentru a se obține în acest fel 0,93 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,44; amestec de 1 parte hidroxid de amoniu concentrat, 10 părți metanol, 90 părți clorură de metilen; (1H) RMN (CDCI3) rezultate potrivit structurii.
E. Compusul 140
La o soluție de 0,93 g (2,47 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 140 D, în 20 ml de clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată de NaHCO3 apoi 0,42 g (4,94 mmoli) NaHCO3 substanță solidă și 0,61 g (2,96 mmoli) de clorură de 4-metoxibenzensulfonil, după care amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, iar substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează la presiun redusă. Produși brut este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie, utilizând clorură de metilen și apoi o soluție formată din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, ca sistem eluant, pentru a se obține 1,28 g din compusul din titlu, ca o substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,26, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC·. Rt = 15,66 min; (1H) RMN(CDCI3) are rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 141. A. Compusul XII (A=H,D’-ciclopentilmetil, Ε-4-metoxifenil, sarea clorhidrat)
O soluție de 71,3 ml din compusul rezultat în exemplul 166A în 25 ml acetat de etil la o temperatură de 0°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru, gazos și se lasă în repaus
5010
5015
5020
5025
5030
5035
5040
5045
5050
RO 118747 Β1 timp de 12 h, în timp ce se încălzește la temperatura ambiantă, apoi este concentrat la presiune redusă și produsul rezultat, ca substanță solidă albă, este utilizat, fără purificare ulterioară, în reacția următoare.
B. Compusul 141
Compusul rezultat în exemplul 141A (0,134 mmoli), reacționează cu cloroformiatul de alil în maniera descrisă în exemplul 87 B. După concentrarea amestecului în vid și prelucrare, reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând 5% metanol/clorură de metilen ca eluant, după care urmează cromatografia HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient linear de la 35% la 100% CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 21,6 ml din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,45,5% metanol/clorură de metilen, HPLC: Rt = 16, 96 min.
Exemplul 142. Compusul 142
La o soluție de 4,0 g din compusul rezultat în exemplul 141 A în 45 ml de tetrahidrofuran, s-au adăugat secvențial, 1,96 ml de diizopropiletilemină și o soluție de 2,68 g din compusul rezultat în exemplul 82A, în 45 ml de tetrahidrofuran. Amestecul este agitat apoi timp de 24 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% până la 40% acetat de etil în hexan, când se obțin 3,69 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,41,50% acetat de etil/clorură de metilen.
Exemplul 143. Compusul 143
O soluție de 3,69 g din compusul obținut în exemplul 142 în 100 ml eter etilic, se tratează cu acid clorhidric anhidru, gazos timp de 10 min Amestecul de reacție este barbotat cu azot și apoi filtrat. Substanțele solide sunt prelucrate cu metanol și concentrate pentru a se obține 3,71 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,62, amestec din 90 părți clorură de metilen, 10 părți metanol și 1 parte AcOH; HPLC: Rt = 13,87 min; (1H) RMN(CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 145. A. Compusul XXII (A = -tertiar-butoxicarbonil, D’=izobutil, E = 2(5-izoxazol-3-il)tiofen)
La o soluție de 342,5 ml (1,02 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39A în 8 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml soluție apoasă de NaHCO3 și apoi 257 ml (3,1 mmoli) de NaHCO3 și 254,2 mg (1,02 mmoli) clorură de 5-(izoxazol-3-il)tiofensulfonil. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu CH2CI2, spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă utilizând ca eluant 5% până la 25% acetat de etil/clorură de metilen și apoi se recristalizează din eter și clorură de metilen, pentru a se obține 228,6 ml din compusul din titlu; (1H) RMN (CDCIJ potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A=H, D’=izobutil, E=2-(5-izoxazol-3-il)-tiofen, sarea clorhidrat).
O soluție de 228,6 mg (0,416 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 145 A în 15 ml de acetat de etil la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru gazos timp de 10 min. Baia de gheață este îndepărtată și după un timp suplimentar de 15 min, amestecul de reacție este barbotat cu azot, apoi este concentrat în vid pentru a se obține 223,6 mg din produsul din titlu ca sare clorhidrat. CSS: Rf = 0,48,10% metanol/clorură de metilen.
C. Compusul 145
O soluție de 78,5 mg din compusul rezultat în exemplul 145 B (0,162 mmoli) în 3 ml clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu
0,07 ml (0,408 mmoli) diizopropiletilamină și cu 55,6 mg (0,243 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat timp de 16 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul
RO 118747 Β1 este prelucrat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin HPLC pentru a se produce
48,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,36; 25% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,2 min; (1H) RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 146. A. Compusul XXI (A = terțiar-butoxicarbonil, D’= ciclopentilmetil, E = 4-acetamidofenil).
La o soluție din compusul rezultat în exemplul 114B (300 mg, 0,83 mmoli) în 15 ml de clorură de metilen, se adaugă 580 mg (2,48 mmoli) clorură de 4-acetamidobenzensulfonil, urmată de adiția de 4 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,15 g (1,67 mmoli) NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat apoi la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluția este diluată cu 150 ml de clorură de metilen, apoi substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie lichid la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metil, apoi un amestec din 5 părți acetat de etil și 95 părți clorură de metilen, apoi o soluție din 10 părți acetat de etil și 90 părți clorură de metilen, pentru a da 310 mg din compusul din titlu, ca o substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,10, amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,96 min; (1H) RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit structurii.
B. Compusul XXII (A=H, D’=ciclopentilmetil, E=4-acetamidofenil, sarea clorhidrat)
La o soluție a compusului rezultat în exemplul 146 A (210 mg, 0,38 mmoli), se adaugă 15 ml acid clorhidric 30% în acetat de etil (greutate/greutate). Amestecul este apoi agitat timp de 1 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată la presiune redusă, pentru a se obține astfel 180 mg din compusul din titlu, care se utilizează fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,14; amestec de 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
C. Compusul XXII (A = aliloxicarbonil, D’ = ciclopentilmetil, E = 4-acetamidofenil)
La o soluție de 100 mg (0,20 mmoli) din compusul din titlu din exemplul 146 B în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) de trietilamină, apoi 0,04 ml (0,3 mmoli) cloroformiat de alil. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Soluția este diluată cu 150 ml clorură de metilen, apoi este spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu anhidru și substanțele organice sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți constiuit din clorură de metilen, apoi amestec din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen ca sistem de solvenți, pentru a se obține 103 mg de produs. Rf = 0,22, amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen, HPLC: Rt = 15,29 min; (1H) RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 147. Compusul 147
La o soluție din 80 mg (0,16 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 146 B, se adaugă 0,07 ml (0,48 mmoli) de trietilamină, apoi se mai adaugă lent timp de peste 3 h, 53 mg (0,19 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 82 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 100 ml de clorură de metilen, spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu anhidru și apoi substanțele organice sunt concentrate la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de metanol 1 parte și 99 părți clorură de metilen, apoi sistemul de solvenți este format din 2 părți metanol și 98 părți clorură de metilen, când se obțin 71,7 mg din compusul din titlu. Rf = 0,06; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 12,61 min; (1H) RMN(CDCI3) potrivit cu structura compusului.
5105
5110
5115
5120
5125
5130
5135
5140
5145
5150
RO 118747 Β1
Exemplul 148. A. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’= ciclopentilmetil, E = fenil)
O soluție de 297 mg din compusul rezultat în exemplul 114 B într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție saturată apoasă de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 217 mg clorură de benzensulfonil și 103 mg de NaHCO3. Amestecul este agitat timp de 6 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 426 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,32; 5% eter dietilic/clorură de metilen; (1H) RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura.
B. Compusul XXII (A = H, D’= ciclopentilmetil, E = fenil, sarea clorhidriat)
O soluție de 400 mg din compusul rezultat în exemplul 148 A în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C, cu acid clorhidric gazos, timp de 20 de min, timp în care amestecul se lasă să se încălzească până la 20°C. Se barbotează apoi azot prin amestec timp de 15 min și solventul se îndepărtează în vid, pentru a se obține 349 mg de produs solid, de culoare albă, care se utilizează în reacția următoare direct fără altă purificare.
C. Compusul 148
O soluție de 40 mg din compusul rezultat în exemplul 148 B în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 31 mg din compusul rezultat în exemplul 48A și 35 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este apoi agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCOg și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, când se obțin 45 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,46,20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,78 min; (1H) RMN(CDCI3) potrivit structurii.
Exemplul 149. A. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’= ciclopentilmetil, E = 3-piridil)
La o soluție de 153 mg (0,422 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 114 B în 4 ml de clorură de metilen, se adaugă 1 ml de soluție apoasă de NaHCO3,141,7 mg (1,69 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 156,1 mg (0,879 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 144. După 14 h, amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă utilizând ca eluant 20% până la 40% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 64,7 mg din produsul din titlu. CSS: Rf = 0,24,20% acetat de etil/ clorură de metilen.
B. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’ = ciclopentilmetil, E = 3-piridil, sarea clorhidricat)
O soluție de 273,1 mg (0,572 mmoli de compus rezultat în exemplul 149 A în 15 ml de acetat de etil la temperatura de -20°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru gazos, timp de 10 min Baia de ghiață este îndepărtată și după un timp suplimentar de 15 min, amestecul este barbotat cu azot și concentrat în vid. La o soluție din reziduul astfel obținut în 3 ml clorură de metilen, se adaugă secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, 0,076 ml (0,437 mmoli) de diizopropiletilamină și 34,3 mg (0,150 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat timp de 16 h și apoi concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu clorură de metilen și spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând un gradient de 20% până la 50% acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 11,3 mg din produsul din titlu. CSS: Rf = 0,15; 40% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rt = 13,7 min; (1H) RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
RO 118747 Β1
Exemplul 150. A Clorură de 1-piperidinsulfonil
O soluție de 4 g de clorură de sulf urii în acetonitril, se tratează cu 861 mg de piperidină sub formă de picături la temperatura ambiantă în atmosferă de azot. După ce adiția este completă, amestecul este refluxat timp de 18 h, răcit la temperatura camerei și concentrat în vid, obținând produsul din titlu sub formă de ulei de culoare roșie. CSS: Rf = 0,86, clorură de metilen. (1H) RMN(CDCI3) potrivit structurii.
B. Compusul XXII (A = terțiar butoxicarbonil, D’ = izobutil, E = piperidinil).
O soluție de 73 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A în clorură de metilen, se tratează secvențial la temperatura ambinată în atmosferă de azot, cu 121 mg din compusul rezultat în exemplul 150 A și cu 84 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 70 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,21 (5% eter dietilic în clorură de metilen). HPLC: Rt = 17,40 min; (’H) RMN(CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
C. Compusul XXII (A=H, D’ = izobutil, E = piperidinil, sarea clorhidrat)
O soluție de 70 mg din compusul rezultat în exemplul 150 B în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C cu acid clorhidric gazos, timp de 20 de min, în care timp temperatura este lăsată să atingă valoarea de 20°C. Se barbotează apoi prin amestec azot timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, când se obține un produs vâscos sub formă de ulei care este utilizat apoi direct în reacția următoare.
D. Compusul 150
O soluție din compusul rezultat în exemplul 150 C în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție formată din 50 mg din compusul rezultat în exemplul 48A și 56 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen, după care amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 16 mg din produsul din titlu, sub formă de substanță solidă albă. CSS: Rf = 0,45; (=% eter dietilic/clorură de metilen). HPLC: Rt = 15,00 min; (’H) RMN(CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 151. A. Compusul XXII (A=terțiarbutoxicarbonil, D’=ciclopentilmetil, E=4trifluormetoxifenil)
O soluție de 71 mg din compusul rezultat în exemplul 114 B într-un amestec de 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 76 mg clorură de 4-trifluormetoxivenzensulfonil și cu 25 de mg NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, apoi este spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 92 mg din produsul din titlu, substanță solidă albă. CSS: Rf = 0,34; 5% eter dietilic/clorură de metilen). Analiza (’H) RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A=H, D’=ciclopentilmetil, E=4-trifluormetoxifenil, sarea clorhidrat)
O soluție de 92 mg din compusul rezultat în exemplul 151 A, în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C cu acid clorhidric gazos timp de 20 de min, timp în care temperatura amestecului este lăsată să atingă valoarea de 20°C. Prin amestec se barbotează apoi nitrigen timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, obținând 83 mg de substanță albă, solidă care se utilizează direct în reacția următoare.
5205
5210
5215
5220
5225
5230
5235
5240
5245
5250
RO 118747 Β1
C. Compusul 151
O soluție de 22 mg din compusul rezultat în exemplul 151 b în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 15 mg din compusul rezultat în exemplul 48 A și la 16 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este agitat timp de 60 h, apoi diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 23 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă, alb. CSS: Rf = 0,44; 20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt - 16,99 min; (1H) RMN(CDCI3) are rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 152. A. Compusul XXII (A = terțiar butoxicarbonil, D’= izobutil, E = 4-trifluormetoxifenil)
O soluție de 97 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 113 mg clorură de 4-trifluormetoxibenzensulfonil și cu 36 mg NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat apoi timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 120 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,34 5% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 18,54 min; Analiza (1H) RMN /CDCI3) are rezultate potrivit cu structura.
B. Compusul XXII (A = H, D’= izobutil, E = 4-trifluormetoxifenil, sarea clorhidrică)
O soluție de 100 mg din compusul rezultat în exemplul 152 A în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C cu acid clorhidric gazos timp de 20 de min, în care timp temperatura este lăsată să se încălzească la 20°C. Se barbotează apoi prin amestec azot, timp de 15 min și solventul se îndepărtează în vid, obținând 89 mg de substanță solidă, albă, care se utilizează în reacția următoare.
C. Compusul 152
O soluție de 41 mg din compusul rezultat în exemplul 152B în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă, la o soluție de 28 mg din compusul rezultat în exemplul 48A și la 32 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este apoi agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic în clorură de metilen, pentru a se obține 30 mg din produsul din titlu sub formă de substanță solidă albă. CSS: Rf = 0,08 (5% eter dietilic/clorură de metilen). HPLC: Rt=16,52 min; (1H) RMN (CDCI3) potrivit cu s tructura compusului.
Exemplul 153. A. Compusul XXII (A = terțiar butoxicarbonil, D’=izobutil, E = 4-metoxifenil)
La o soluție de 600 mg (1,77 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39A, în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,55 g (2,66 mmoli) de 4-metoxibenzensulfonil clorură, după care urmează adiția a 3 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,30 g NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Soluție este diluată cu 200 ml de clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și apoi sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie lichidă sub presiune medie utilizând drept gradient un sistem de solvent! format din clorură de metilen, apoi un amestec de 5 părți eter și 95 părți clorură de
R0118747 Β1 metilen, pentru a se obține 630 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf= 0,48, amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A=H, D' = izobutil, E = 4-metoxifenil, sarea clorhidrică)
La o soluție de 0,63 g (1,24 mmoli) din compusul obținut în exemplul 153A în 5 ml acetat de etil se adaugă 5 ml acid clorhidric în acetat de etil soluție 30% greutate la greutate. Amestecul este agitat timp de 6 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă pentru a se obține 0,59 g de produs sub formă de substanță solidă, albă care se utilizează în reacția următoare. CSS: Rf = 0,12; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen.
C. Compusul XXII (A = (3-piridil)-metiloxicarbonil, D’ = izobutil, E = 4-metoxifenil)
La o soluție de 100 mg (0,23 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 153, în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,1 ml (0,72 mmoli) trietilamină, după care se mai adaugă încet, timp de peste 3h, 75 mg (0,27 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 82A, ca soluție de 5 ml de clorură de metilen. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Substanțele organice sunt concentrate la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de 1 parte metnaol și 99 părți clorură de metilen, iar apoi un sistem de solvenți format din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen, pentru a se obține 49,3 mg din compusul din titlu. Rf = 0,33, amestec din 3 părți metanol și 97 părți de clorură de metilen. HPLC: Rf = 13,18 min; 1H RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 154. Compusul 154
La o soluție formată din 100 mg (0,20 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 153 B în 5 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,25 ml (1,8 mmoli) de trietilamină și apoi 0,1 ml (0,94 mmoli) cloroformiat de alil. Amestecul este agitat apoi la temperatura camerei timp de 24 h. Soluția se concentrează sub presiune redusă și produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți din clorură de metilen, apoi un amestec din metanol 1 parte și clorură de metilen 99 părți, pentru a se obține 94 mg din compusul din titlu. Rf = 0,71; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. HPLC: Rt = 16,12 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 155. A. Carbonat de N-hidroxisuccinimidil-1-metoxipropan-3
O soluție din 355 mg de 2-metilen-1,3-propandiol în 30 ml acetonitril, se adaugă secvențial la temperatura ambiantă la 65 mg hidrură de sodiu și 0,25 ml iodmetan. Amesrecul se agită timp de 12 h și apoi se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu 15 ml de acetonitril și tratat secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 1,3 g carbonat de Ν,Ν-disuccinimidil și cu 1,6 ml de trietilamină. După agitare timp de 14 h, amestecul de reacție este concentrat în vid și reziduul este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție salină saturată, apoi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând ca eluant acetatul de etil, pentru a se obține 95 mg din produsul din titlu. 1H RMN (CDCI3) are rezultate potrivit structurii compusului.
B. Compusul 155
O soluție de 0,056 mmoli din compusul rezultat în exemplul 40A, reacționează cu compusul obținut în exemplul 155A în maniera descrisă în exemplul 132. După concentrarea amestecului în vid și prelucrare, reziduul se purifică prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant 7% metanol/clorură de metilen, după care urmează cromatografie
HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient linear de 35% până la 100%
CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 3,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,45; 7% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt = 13,78 min.
5305
5310
5315
5320
5325
5330
5335
5340
5345
5350
RO 118747 Β1
Exemplul 156. A. Clorură de 1-acetilindolin-5-sulfonil
O porțiune de 1,02 g de 1-acetilindolină se tratează cu 1 ml de acid clorsulfonic la temperatura de 0°C. Amestecul este încălzit la 60°C timp de 2 h, apoi se tratează cu ghiață sfărâmată, se filtrează și se usucă, obținând 1,3 g din compusul din titlu care se utilizează în reacția care urmează. CSS: Rf = 0,18; 50% acetat de etil/hexan; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A = terțiar butoxicarbonil), D' = ciclopentilmetil, E = 5-(N-acetil)indolina
La o soluție de 60 mg din compusul rezultat în exemplul 114 B în 15 ml clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată apoasă de NaHCO3, apoi 50,0 mg de NaHCO3 substanță solidă și apoi 60 mg din compusul rezultat în exemplul 156 A. După 4 h, amestecul rezultat este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție salină saturată, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Amestecul este apoi concentrat în vid, obținând produsul dorit care se utilizează în reacția următoare. 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
C. Compusul 156
O soluție de 37 mg din compusul rezultat în exemplul 156 B, în 15 ml acetat de etil la temperatura de 0°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru gazos timp de 10min, și apoi se lasă timp de 12 h să se încălzească până la temperatura camerei. Acest material brut reacționează apoi cu cloroformiat de alil, în maniera descrisă în exemplul 87 B. După concentrarea amestecului în vid și prelucrare, reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant 7% metanol/clorură de metilen, urmând cromatografia HPLC C18 preparativă cu fază inversă utilizând un gradient linear de la 35% la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant pentru a se obține 10,5 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,75,10% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,78 min; 1H RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 157. Compusul 157
O soluție de 37 mg din compusul rezultat în exemplul 156 B în 15 ml de acetat de etil, la temperatura de 0°C, se tratează cu acid clorhidric anhidru, gazoasă timp de 10 min și apoi se lasă în repaus timp de 12 h, amestecul fiind încălzit până la temperatura ambiantă. Acest material brut reacționează apoi cu compusul rezultat în exemplul 48 A, în modul descris în exemplul 88. După concentrarea amestecului în vid, reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient linear de 35% până la 100% CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic, ca eluant, pentru a se obține 17,9 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,6; 10% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt = 14, 68 min; 1H RMN (CDCIg) cu rezultate potrivit structurii compusului.
Exemplul 158. A. Compusul XXII (A = terțiar-butoxicarbonil), D’ = ciclohexilmetil, E = H)
La o soluție din compusul XX (A = Boc) (5,0 mmoli) în 20 ml de etanol, se adaugă 3,25 ml (2,83 mmoli) de ciclohexilmetilamină și amestecul este lăsat sub agitare timp de 3 h la temperatura camerei. Soluția este filtrată și concentrată la presiune redusă, obținând astfel 1,49 g de produs solid de culoare albă care se utilizează în reacția care urmează. CSS: Rf = 0,14, amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit structurii compusului.
B. Compusul XXII (A = terțiar-butoxicarbonil, D’ = ciclohexilmetil, E = 4-metoxifenil)
La o soluție de 400 mg (1,06 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 158 A în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,66 g (3,1 mmoli) clorură de 4-metoxibenzensulfonil, urmată adiția de 3 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,18 g de NaHCO3 substanță solidă.
Amestecul este agitat la temperatura camerei până a doua zi. Soluția este apoi diluată cu
200 ml clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu
RO 118747 Β1 anhidru și apoi sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând clorură de metilen, apoi un sistem de solvenți format din 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, pentru a se obține 340 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,39, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit structurii compusului.
C. Compusul XXI (A = H, D’ = ciclohexilmetil, E = 4-metoxifenil, sarea clorhidrică)
La o soluție de 0,34 g (0,62 mmoli) din compusul obținut în exemplul 158 B, în 10 ml acetat deetil, se adaugă 30% greutate la greutate, 5 ml de acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată la presiune redusă pentru a se obține 0,3 g de produs solid de culoare albă care este utilizat direct pentru rea cția următoare. CSS: Rf = 0,2; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen.
D. Compusul 158
La o soluție de 100 mg (0,21 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 158 în 8 ml clorură de metilen, se adaugă 0,2 ml (1,44 mmoli) de trietilamina și apoi 71 mg (0,31 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h. Soluția este apoi diluată cu 200 ml de clorură de metilen, spălată cu 30 ml soluție saturată de NaHCO3, apoi substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu și concentrate la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din 10 părți acetat deetil și 90 părți clorură de metilen, pentru a se obține 84,9 mg din compusul din titlu. CSS; Rf = 0,48, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. HPLC: Rt = 16,35 min; Ή RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 159. A. Compusul XXII (A = terțiar -butoxicarbonil, D’ = ciclohexilmetil, E = 4-fluorfenil)
La o soluție de 400mg (1,06 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 158 A în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,62g (3,2 mmoli)clorură de 4-fluorobenzensulfonil, după care se adaugă 3 ml de soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,18 g de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura camerei până a doua zi. Soluția este diluată cu 200 ml de clorură de metilen, substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și apoi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie, utilizând un sistem de solvenți format din clorură de metilen apoi un amestec din metanol 1 parte și clorură de metilen 99 părți soluție ca sistem de solvenți, obținându-se astfel 280 mg de substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,47; amestec de metanol 3 părți și clorură de metilen 97 de părți; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A = E, D’- ciclohexilmetil, E = 4-fluorfenil, sarea clorhidrică)
La o soluție de 0,28 g (0,52 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 159 A, se adaugă 10 ml soluție 30% acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată la presiune redusă, când se obțin 0,23 g de substanță solidă, albă care se utilizează direct în reacția următoare.CSS: Rf = 0,13 (amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; analiza (1H) -RMN(CDCI3) cu rezultate pootrivit cu structura compusului.
C. Compusul 159
La o soluție de 100 mg (0,21 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 159 C în 8 ml clorură de metilen, se adaugă 0,2 ml (1,44 mmoli) de trietilamină și apoi 73 mg (0,32 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, spălată cu 30 ml soluție saturată
5405
5410
5415
5420
5425
5430
5435
5440
5445
5450
RO 118747 Β1 de NaHCO3, uscată pe sulfat de magneziu anhidru; substanțele organice sunt concentrate la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de 10 părți acetat de etil și 90 părți clorură de metilen, pentru a se obține 54 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,46; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. HPLC: Rt = 16,48 de min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 160. A. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’ = ciclohexilmetil, E = 4-acetamidofenil)
La o soluție de 400 mg (1,06 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 158 A în 10ml de clorură de metilen, se adaugă 0,75 g (3,2 mmoli) de 4-acetamidobenzensulfonil, după care urmează adiția a 3 ml soluție saturată de NaHCO3 și 0,18 g de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura camerei. Soluția este diluată cu 200 ml de clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și apoi sunt concentrate la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând ca sistem de solvenți clorură de metilen, apoi 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen și apoi amestec din 2 părți metanol și 98 părți clorură de metilen, pentru a se obține 290 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,14, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul XXII (A = H,D’= ciclohexilmetil, E=4-acetamidofenil, sarea clorhidrică)
La 0,29 g (0,51 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 160 A, se adaugă 10 ml soluție 30% greutate la greutate de acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul este apoi agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată sub presiune redusă pentru a se obține 0,28 g de produs solid de culoare albă care este utilizat direct la reacția următoare. CSS: Rf = 0,10, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen.
C. Compusul 160
La o soluție de 100 mg (0,20 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 160 B în 8 ml clorură de metilen se adaugă 0,2 ml (1,44 mmoli) de trietilamină, apoi 67 mg (0,30 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, spălată cu 30 ml soluție saurată de NaHCO3, uscată pe sulfat de magneziu anhidru, iar substanțele organice sunt concentrate la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi amestec din 10 părți acetat de etil și 90 părți de clorură de metilen, apoi un amestec de 20 părți acetat de etil și 80 părți clorură de metilen, pentru a se obține 56,8 mg de substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,17; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen. HPLC: Rt = 14,65 de min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 161. A. Clorură de 4-morfolinsulfonil
O soluție de 4,6 g clorură de sulfuril în acetonitril, se tratează cu 996 mg de morfolină prin picurare la temperatura ambiantă în atmosferă de azot. După ce adiția este completă, amestecul este refluxat timp de 16 h, apoi răcit la temperatura camerei și concentrat în vid, pentru a se produce compusul din titlu, ca un ulei de culoare roșie. CSS: Rf = 0,65 clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A = tertiarbutoxicarbonil, D’ = izobutil, E = morfolinil)
O soluție de 98 g din compusul rezultat în exemplul 39A într-un amestec format din părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 270 mg din compusul rezultat în exemplul 161A și 122 mg din NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este apoi agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul
R0118747 Β1 este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând clorură de metilen cu eluant și apoi prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 22 mg din produsul din titlu, ca un produs solid uleios. CSS: Rf = 0,46, amestec de 20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,50 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
C. Compusul XXII (A = H, D’= izobutil, E = morfolinil, sarea clorhidrat
O soluție de 22 mg din compusul rezultat în exemplul 161 B în acetat de etil, se tratează cu HCI gaz la temperatura de -20°C. Prin amestec se barbotează azot timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, obținând un produs semisolid, uleios care este utilizat în reacția care urmează.
D. Compusul 161
O soluție din compusul rezultat în exemplul 161 C, în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 16 mg din compusul rezultat în exemplul 48A și 18 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul'este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 12 mg din produsul din titlu, ca o substanță solidă uleioasă. CSS: Rf = 0,22, amestec de 20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 13,01 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 162. Compusul 162
O soluție de 30 mg de compus rezultat în exemplul 166A este protejată cu acid clorhidric gazos și compusul rezultat reacționează cu compusul obținut în exemplul 155A în maniera descrisă în exemplul 155B. După concentrarea amestecului în vid și prelucrare, reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant 5% metanol/clorură de metilen, apoi prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient linear de 35% până la 100% CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic ca eluant, pentru a se obține 6,2 mg din compusul din titlu. CSS: Rf ~ 0,65; 5% metanol clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,93 de min; 1H RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 163. Compusul 163
O porțiune de 120, 3 mg din compusul rezultat în exemplul 153 B, reacționează cu compusul obținut în exemplul 82A, cu modul de preparare descris în exemplul 82 B. După prelucrare și concentrare în vid reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 50% acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, apoi, prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient linear de 40% până la 100% acetonitril/apă pentru eluare, când se obțin 44,3 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,18; amestec de 50% acetat de etil/clorură de metilen. HPLC: Rf = 13,13 min; Ή RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 164. A. Carbonat de N-hidroxisuccinimidil-(2-fenil)-etil
O soluție de 306 mg de alcool feniletilic și 535 mg de carbonat de N,N’-disuccinimidil în acetonitril, se tratează la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 810 mg de Ν,Νdiizopropiletilamină. Amestecul este agitat timp de 60 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat apoi cu acetat de etil și spălat cu o soluție saturată de NaHCO3, apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, obținând produsul din titlu sub formă de ulei de culoare galbenă. CSS: Rf = 0,40 (5% metanol în clorură de metilen); 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul 164 A
O soluție de 81 mg din compusul rezultat în exemplul 164 A în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 41 mg din compusul rezultat în exemplul 40A și 45 mg de Ν,Ν-diizopropil etilamină în clorură de metilen.
5500
5505
5510
5515
5520
5525
5530
5535
5540
5545
RO 118747 Β1
Amestecul este agitat timp de 4 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este supus apoi purificrării prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 18 mg din produsul din titlu. CSS: Rf = 0,83 (amestec format din 5 părți hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 85 părți clorură de metilen). HPLC: Rt = 15,78 min; 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 165. Compusul 165
O soluție de 36 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D, într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 20 mg de clorură de para-toluensulfonil și 18 mg de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat apoi timp de 3 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 38 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,15, 5% eter dietilic/clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,27 de min; 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 166. A. Compusul XXII (A=tertiarbutoxicarbonil, D’-ciclopentilmetil, E=4metoxifenil).
La o soluție de 1,8 g (4,96 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 114 B în 10 ml de clorură de metilen, se adaugă 2,10 g (9,93 mmoli) clorură de 4-metoxibenzensulfonil, după care se adaugă 3 ml soluție saturată de NaHCO3 și 0,83 g NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 200 ml de clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și concentrate la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând un sistem solvent format din clorură de metilen, apoi un amestec de metanol 1 parte și clorură de metilen 99 părți, apoi un amestec din 2 părți metanol și 98 părți clorură de metilen, pentru a se obține 1,49 g din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,37; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului.
B. Compusul XXII (A = H, D’ - ciclopentilmetil, E = 4-hidroxifenil)
O soluție de 1,11 g (2,08 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 166 A în 20 ml clorură de metilen, se adaugă la o soluție de tribromură de bor în clorură de metilen (1,0M, 10,4 ml). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este turnată în 40 ml soluție saturată de NaHCO3. Stratul apos este extras cu 250 ml clorură de metilen, apoi se extrage cu 250 ml acetat de etil. Substanțele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se concentrează la presiune redusă și produsul brut este purificat prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec din 2 părți metanol și 98 părți clorură de metilen, urmând apoi o soluție de hidroxid de amoniu 1 parte, metanol 5 părți și clorură de metilen 95 părți, ca sistem solvent, pentru a se obține 0,38 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,18; amestec de 3 părți metanol și 97 părți de clorură de metilen; 1H RMN (CDCIJ potrivit cu structura.
C. Compusul 166
La o soluție de 300 mg (0,69 mmoli din compusul rezultat în exemplul 166 B în 5 ml clorură de metilen, se adaugă 0,12 ml (8,6 mmoli) de trietilamină, apoi se adaugă lent timp de 3 h, 0,21 g (0,77 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 82 A, ca soluție în 5 ml clorură de metilen. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 250 ml clorură de metilen, spălată cu apă, uscată pe sulfat de magneziu anhidru și
RO 118747 Β1
5600 substanțele organice sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de metanol 1 parte clorură de metilen 99 părți, apoi un amestec format din 2 părți metanol și 98 părți clorură de metilen, obținând astfel110 mg de produs solid de culoare albă. CSS: Rf = 0,14 (amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen), HPLC: Rt = 12,69 min; (1H) RMN(CDCI3 potrivit structurii.
Exemplul 167. Compusul 167
O soluție de 102 mg din compusul rezultat în exemplul 51 D într-un amestec de 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 65 de mg clorură de para-nitrobenzensulfonil și 51 mg de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este apoi agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând 20% eter dietilic/clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 124 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,36, 20% eter dietilic/clorură de metilen, HPLC: Rt = 15,15 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 168. Compusul 168
O soluție de 124 mg din compusul rezultat în exemplul 167 în acetat de etil, se tratează la temperatura ambiantă, cu 13 mg de 10% paladiu pe carbon. Amestecul este agitat timp de 14 h în atmosferă de hidrogen, după care se filtrează printr-un strat de Celită ca agent de filtrare și apoi se concentrează în vid. Reziduul este supus cromatografiei HPLC preparative pentru a se obține 82 mg din compusul din titlu ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,10, 20% eter/clorură de metilen. HPLC: Rt = 13,16 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit structurii.
Exemplul 169. Compusul 169
La o soluție de 80 mg (0,10 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 166 B în 15 ml de clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi se mai adaugă 55 mg (0,24 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 5 h. Soluția este diluată cu 200 ml de clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând clorură de metilen ca sistem solvent, apoi un amestec de metanol 1 parte și clorură de metilen 99 părți, pentru a se obține 56 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,24, amestec de 3 părți metanol și 97 părțiclorură de metilen; HPLC: Rf = 14,29 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 170. A. Compusul XXII (A = terțiarbutoxicarbonil, D’ = ciclopentilmetil, E = 4-nitrofenil)
La o soluție de 250 mg (0,69 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 114 B în 15 ml de clorură de metilen, se adaugă o soluție de 15 ml saturată de NaHCO3 și apoi 0,12 g (1,37 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 200 mg (0,0 mmoli) clorură de 4-nitrobenzensulfonil. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, substanțele organice sunt separate, uscate pe sulfat de magneziu anhidru și concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie, utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec din metanol 1 parte șiclorură de metilen 99 părți, pentru a se obține 360 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare portocalie. CSS: Rf = 0,45; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
5605
5610
5615
5620
5625
5630
5635
5640
5645
RO 118747 Β1
5650
5655
5660
5665
5670
5675
5680
5685
5690
B. Compusul XXII (A = H, D’=ciclopentilmetil, E = 4-nitrofenil, sarea clorhidrat)
La 360 mg (0,66 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 170 A, se adaugă 15 ml acid clorhidric 10% (greutate/greutate) acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul este agitat apoi timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată la presiune redusă, pentru a se obține 310 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare portocalie, care se utilizează direct în reacția următoare. CSS: RF = 0,70, amestec de 1 parte hidroxid de amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
C. Compusul 170
La o soluție de 310 mg (0,64 mmoli) de compus rezultat în exemplul 170B în 15 ml clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,11 g (1,3 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 0,18 g (0,77 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 48 A. Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 150 ml clorură de metilen; substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează la presiune redusă. Produsul brut este purificat apoi prin cromatografie de lichid la presiune redusă. Produsul brut este purificat apoi prin cromatografie de lichid la presiune medie, utilizând clorură de metilen, apoi un amestec de 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen ca sistem solvent, obținând astfel 0,32 g din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,28, amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 16,06 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 171. Compusul 171
O soluție de 0,19 g (0,34 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 170 C în 10 ml acetat de etil, se tratează la temperatura ambiantă cu 50 mg de10% paladiu pe cărbune și apoi se hidrogenează timp de 72 h la presiune de hidrogen ușor pozitivă. Amestecul este filtrat și concentrat în vid și produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie, utilizând clorură de metilen, apoi un sistem solvent format dintr-un amestec de 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec format din 3 părți metanol și 97 părți de clorură de metilen, apoi un amestec format din 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen, obținându-se în acest fel 97 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,25; amestec de 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 14,28 min; (1H) RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 172. A. Compusul XXII (A = terțiar butoxicarbonil, D’ = ciclopentilmetil, E = 2,4-dinitrofenil)
La o soluție de 500 mg (1,38 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 114 B în 15 ml de clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată de NaHCO3 și apoi 0,23 g (2,76 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și 440 mg (1,65 mmoli) de clorură de 2,4-dinitrobenzensulfonil. Amestecul este apoi agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Soluția este diluată cu 200 ml clorură de metilen, substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând drept gradient un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi amestec de metanol 1 parte și 99 părți clorură de metilen, obținând astfel o cantitate de 700 mg din compusul din titlu, sub formă de produs solid de culoare brună. CSS: Rf = 0,48; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit structurii.
B. Compusul XXII (A = H, D’=ciclopentilmetil, E-2, 4-dinitrofenil, sare clorhidrică)
La 700 mg (1,18 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 172A, se adaugă 20 ml, de acid clorhidric 10% (greutate/greutate) în acetat de etil. Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă. Soluția este concentrată la presiune redusă, pentru a se obține
590 mg din compusul din titlu, ca produs solid de culoare brună, care este utilizat fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,55, amestec de hidroxid de 1 parte amoniu, 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen.
5695
RO 118747 Β1
5700
C. Compusul 172
La o soluție de 590 mg (1,11 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 172 B în 15 ml de clorură de metilen, se adaugă 5 ml soluție saturată de NaHCO3, apoi 0,19 g (2,2 mmoli) de NaHCO3 substanță solidă și compusul rezultat în exemplul 48 A (0,31 g, 1,3 mmoli). Amestecul este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Soluția este diluată cu 150 ml clorură de metilen, apoi substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și apoi se concentrează la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând ca eluant gradient metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 0,59 g de produs solid de culoare albă. HPLC: Rt = 16,36 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 173. Compusul 173
O soluție de 0,20 g (0,33 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 172 C în 10 ml acetat de etil, se tratează la temperatura ambiantă cu 50 mg de paladiu 10% pe cărbune și se hidrogenează apoi timp de 72 h sub presiune de hidrogen ușor pozitivă. Amestecul este filtrat și concentrat în vid și produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie utilizând un sistem de solvenți format din clorură de metilen, apoi un amestec de 1 parte metanol și 99 părți clorură de metilen, apoi un amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen și un amestec din 10 părți metanol și 90 părți clorură de metilen, pentru a se obține 120,2 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă de culoare brun deschis. CSS: Rf = 0,17; amestec din 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 13,47 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 174. A. Clorură de 4-benziloxibenzensulfonil
La 0,87 g de dimetilformamidă la temperatura de 0°C în atmosferă de azot, se adaugă 1,61 g clorură de sulf urii. Amestecul se agită apoi timp de 15 min și se tratează cu 2,00 g benzii fenil eter. Amestecul este încălzit la temperatura de 100°C timp de 1,5 h, răcit la aproximativ 40°C, turnat pe ghiață, extras cu clorură de metilen, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 10% acetat de etil în hexan, obținând 0,78 g din produsul solid, de culoare albă, dorit. CSS: Rf = 0,46,10% acetat de etil în hexan; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
B. Compusul 174
O soluție de 30 mg din compusul rezultat în exemplul 51D în amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 24 mg din compusul rezultat în exemplul 174 A și 18mg de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen și se obțin astfel 14 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,43; 20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 17,01 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 175. Compusul 175
O soluție de 11 mg din compusul rezultat în exemplul 174B în acetat de etil, se tratează la temperatura ambiantă cu 2 mg 10% paladiu pe cărbune. Amestecul este agitat timp de 14 h în atmosferă de hidrogen, se filtrează printr-un strat de celită ca agent de filtrare și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 10% metanol în clorură de metilen, pentru a se obține 9 mg din produsul din titlu ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,38; 10% metanol în clorură de metilen; HPLC: Rt = 13,37 de min; analiza 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
5705
5710
5715
5720
5725
5730
5735
5740
5745
RO 118747 Β1
Exemplul 176. A. Clorură de 1,3-benzodiazol-5-sulfonil
La 3,50 g de dimetilformamidă la 0°C în atmosferă de azot, se adaugă 6,47 g de clorură de sulfuril. Amestecul este agitat apoi timp de 15 min și tratat cu 5,32 g de 1,3-benxodioxol. Amestecul este apoi încălzit la temperatura de 120°C timp de 45 de min, răcit la aproximativ 40°C, turnat în gheață, extras cu clorură de metilen, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 40% clorură de metilen în hexan, pentru a se obține 2,70 g din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare galbenă. CSS: Rf = 0,37,40% clorură de metilen în hexan; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
B. Compusul XXII (A = terțiar butoxi, D’= izobutil, E = 3,4-benzodioxol
O soluție de 49 mg din compusul rezultat în exemplul 39 A, într-un amestec din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 45 mg din compusul rezultat în exemplul 176 A și 28 mg de NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, obținând 71 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă ceroasă. CSS: Rf = 0,65; 20% eter dietilic/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
C. Compusul XXII (A) = H, D’ = izobutil, E = 3,4-benzodioxol, sarea clorhidrat
O soluție de 71 mg din compusul rezultat în exemplul 176 B în acetat de etil, se tratează la temperatura de -20°C, cu acid clorhidric gazos. Acidul clorhidric este barbotat prin amestec timp de 20 min, timp în care temperatura este lăsată să atingă valoarea de 20°C. Se barbotează apoi azot prin amestec timp de 15 min și solventul este îndepărtat în vid, obținând astfel 66 de mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă care se utilizează direct în reacțiile următoare.
D. Compusul 176
O soluție de 18 g din compusul rezultat în exemplul 176 C în clorură de metilen, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o soluție de 13 mg din compusul obținut în exemplul 48 A și 14 mg de Ν,Ν-diizopropiletilamină în clorură de metilen. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 5% eter dietilic/clorură de metilen, pentru a se obține 9 mg din compusul din titlu sub formă de subtanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,14; 5% eter dietilic/ clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,52 min; Ή RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
Exemplul 177. A. Carbonat de (4-metoxifenil)-metil-4-nitrofenil
La o soluție de 1,50 g cloroformiat de para-nitrofenil în 30 ml de clorură de metilen, la 0°C, se adaugă secvențial 0,77 ml de alcool 4-metoxibenzil și 0,82 ml de 4-metil morfolină. După agitare timp de 30 de min la temperatura ambiantă, amestecul rezultat se diluează cu clorură de metilen, se spală cu apă și cu o soluție salină, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, obținând o substanță solidă de culoare galben pal care se triturează cu un amestec de clorură de metilen/hexan și se filtrează, pentru a se produce 1,51 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,40; 20% acetat de etil/hexan.
B. Compusul 177
La o soluție de 96,7 mg din compusul rezultat în exemplul 141 A în 2 ml de clorură de metilen, se adaugă secvențial, 90 μΙ de diizopropiletilamină și 81,3 mg de compus obținut în exemplul 178 A. După agitare timp de 24 h, amestecul este diluat cu clorură de metilen, spălat cu apă și o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid.
RO 118747 Β1
Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând 5% metanol în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 104,8 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,4; 20% acetat de etil/haxan; HPLC: Rt = 17,66 de min; Ή RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 178. A. Carbonat de (3-metoxifenil)-metil-4-nitrofenil
Compusul este preparat pe aceeași cale descrisă în exemplul 177A, cu excepția alcoolului 3-metoxibenzilic care se utilizează în reacția cu cloroformiat de para-nitrofenil, pentru a se obține compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare galben pal. CSS: Rf = 0,40; 20% acetat de etil/hexan.
B. Compusul 178
La o soluție de 97,8 mg din compusul rezultat în exemplul 141 A în 2 ml clorură de metilen, se adaugă secvențial 91 μΙ diizopropiletilamină și 82,2 mg din compusul rezultat în exemplul 178 A. După agitare timp de 24 h, amestecul este diluat cu clorură de metilen, spălat cu apă și cu o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând 5% metanol în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 25,7 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,4; 20% acetat de etil/hexan. HPLC: Rt = 17,75 de min; 1H RMN (CDCIJ cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 179. A. Carbonatul de (2-metoxifenil)-metil-4-nitrofenH
Compusul este preparat prin metoda descrisă în exemplul 177 A, cu excepția alcoolului 2-metoxibenzilic și se utilizează în reacția cu cloroformiatul de para-nitrofenil, pentru a se obține compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare galben pal. CSS: Rf = 0,40; 20% acetat deetil/hexan.
B. Compusul 179
La o soluție de 97,8 mg din compusul rezultat în exemplul 141 A în 2 ml de clorură de metilen, se adaugă secvențial, 99 μΙ de diizopropiletilamină și 89,2 mg din compusul rezultat în 179 A. După agitare timp de 24 h, amestecul este diluat cu clorură de metilen, spălat cu apă, cu o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie în strat subțire preparativă, utilizând ca eluant 5% metanol în clorură de metilen, obținând astfel 107,0 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,4; 20% acetat de etil/hexan; HPLC: Rt = 17,58 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 180. A.CIorura de 2,3-dihidrobenzofuran-5-sulfonil
La 3,35 g de dimetilformamidă la 0°C în atmosferă de azot, se adaugă 6,18 grame clorură de sulfuril. Amestecul este agitat timp de 15 min și tratat cu 4,69 g de 2,3-dihidrobenzofuran. Amestecul este apoi încălzit la temperatura de 100°C timp de 1,5 h, apoi este răcit până la aproximativ 40°C; se toarnă în gheață, se extrage cu clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil, răcit până la 5°C timp de 16 h și cristalele de culoare roze astfel obținute, sunt colectate prin filtrare sub vid, pentru a se forma 6,12 g din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,41; 10% acetat de etil în hexan; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura.
B. Compusul 180
O soluție de 32 mg din compusul rezultat în exemplul 140 D într-un amestec format din 4 părți clorură de metilen și 1 parte soluție apoasă saturată de NaHCO3, se tratează secvențial la temperatura ambiantă, în atmosferă de azot, cu 22 mg din compusul rezultat în exemplul 180 A și 18 mg din NaHCO3 substanță solidă. Amestecul este agitat timp de 14 h, diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel la presiune redusă, utilizând ca eluant 20% eter dietilic/clorură de metilen, când se obțin 20 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă.
5800
5805
5810
5815
5820
5825
5830
5835
5840
5845
RO 118747 Β1
O soluție CSS: Rf = 0,52; 20% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 15,49 min;
1H RMN (CDCI3) potrivit structurii.
Exemplul 181. Compusul 181
O soluție de 150 mg (0,4 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 140 D în 10 ml clorură de metilen, se adaugă la 5 ml soluție saturată de NaHCO3 și la 0,1 g (1,2 mmoli) și apoi 0,1 g (0,48 mmoli) clorură de 4-cianobenzensulfonil. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Soluția este apoi diluată cu 200 ml clorură de metilen, substanțele organice se separă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și apoi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut este purificat prin cromatografie de lichid la presiune medie, utilizând ca sistem de solvenți clorură de metilen, apoi 1 parte metanol cu 99 părți clorură de metilen și apoi 1 parte metanol cu 99 părți clorură de metilen; se obțin astfel 0,19 g (86% randament) din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,40; 3 părți metanol și 97 părți clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,02 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 182. Compusul 182
Acest compus este preparat din compusul rezultat în exemplul 114 D și din compusul rezultat în exemplul 48 A, în modul descris în exemplul 88. După prelucrare și purificare prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradient linear de 35% până la 100% CHgCN/HjO, cu 0,1% acid trifluoracetic, ca eluant, se obțin 32,8 mg din compusul din titlu sub formă de substanță solidă, albă. CSS; Rf = 0,25; 4% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt = 16,06 min; ’H RMN (CDCI3) cu rezultatele potrivit cu structura compusului.
Exemplul 183. Compusul 183
Acest compus este preparat din compusul rezultat în exemplul 84, prin tratare cu acid clorhidric gazoas după care reacționează cu compusul obținut în exemplul 48 A, prin metoda descrisă în exemplul 132. După prelucrare și purificare prin cristalizare din acetat de etil, se obțin 33,0 mg din compusul din titlu, sub formă de substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,25; 4% metanol/clorură de metilen. HPLC: Rt= 17,71 min; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
Exemplul 184. A. Carbonat de (N-terțiar butoxicarbonil)-(R)-3-pirolidinil-N-hidroxisuccinimidil
La o soluție de 1,0 g de (R)-3-hidroxipirolidină în 50 ml de tetrahidrofuran, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă, 3,75 g de di-terțial butii dicarbonat și 1 ml hidroxid de sodiu 2N. Amestecul este agitat un timp de 1 h, filtrat și concentrat în vid. Compusul rezultat reacționează cu carbonatul de Ν,Ν-disuccinimidil în modul descris în exemplul 155 A. Prin prelucrare și purificare prin cromatografie în strat subțire pe silicagel, utilizând ca eluant acetatul de etil, se obține compusul din titlu, ca substanță solidă, albă; Ή RMN (CDCl3) potrivit cu structura compusului.
B. Compusul 184
O soluție de 350 mg din compusul rezultat în exemplul 166 A, este deprotejată cu acid clorhidric gazos și compusul obținut reacționează cu compusul rezultat în exemplul 184
A, în modul descris în exemplul 88. După concentrarea amestecului în vid și prelucrare, reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe silicagel în strat subțire, utilizând ca eluant
7% metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 120 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,45; 5% metanol/clorură de metilen. HPLC: 16,97 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
RO 118747 Β1
5895
Exemplul 185. Compusul 185
O soluție de 120 mg din compusul rezultat în exemplul 184 B în 25 ml acetat de etil din compusul la temperatura de 0°C, se tratează cu acid clorhidric gazos anhidru, un timp de 10 min și apoi se lasă timp de 12 h când se încălzește până la temperatura ambiantă. Prin concentrare în vid, se obțin 110 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,35,10% metanol/89% clorură de metilen/1% hidroxid de amoniu. HPLC: Rt = 13,72 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 186. A. Compusul XXX (syn, anti)-CH, A = carbobenziloxi, R3 = (s)-secundar butii, R3 =H, D’ = benzii, A' = terțiar butoxicarbonil)
O soluție de 1,37 grame din compusul rezultat în exemplul 1 B în 150 ml clorură de metilen, se tratează cu 1,03 g de Cbz-ll, 523 mg de HOBT-H2O și 742 mg de clorhidrat de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat apoi timp de 18 h, apoi este diluat cu 3 volume de eter dietilic și spălat secvențial cu apă, cu o soluție saturată de NaHCO3, cu o soluție 10% sulfat acid de potasiu KHSO4 și apoi cu o soluție salină. După uscare pe sulfat de magneziu și concentrare în vid, reziduul este purificat prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizând un gradient de la 1% la 1,5% metanol în clorură de metilen, ca eluant, pentru a se obține 2,10 g din compusul din titlu, sub formă de spumă albă. CSS: Rf = 0,51; 5% metanol/clorură de metilen.
B. Compusul XXX(syn, anti)-CH, A = carbobenziloxi, Rt3 = (S)-butil secundar, R3' = H, D = benzii, A’ = H), cu sare clorhidrat
O soluție de 650 mg din compusul rezultat în exemplul 186 A în 12 ml acetat de etil, se răcește pe o baie de gheață/apă și se tratează cu un curent slab de acid clorhidric gazos timp de aproximativ 6 min, sub agitare puternică. Amestecul este apoi izolat și agitat un timp suplimentar de 10 min, apoi este barbotat cu un curent de azot timp de 15 min și apoi este concentrat în vid, când se obține un produs solid de culoare albă care se utilizează apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,18; amestec de 95 părți clorură de metilen, 5 părți metanol și 0,5 părți hidroxid de amoniu concentrat.
C. Compusul 186
O soluție de 20 mg din compusul rezultat în exemplul 186 B în 0,8 ml clorură de metilen, se răcește într-un amesec de gheață/metanol (aproximativ la temperatura de 15°C), apoi se tratează cu 13,8 ul diizopropiletilamină, apoi cu 7,6 mg clorură de alfa-toluen sulfonil. Amestecul este agitat timp de 15 h, încălzindu-l lent până la temperatura camerei. Amestecul este concentrat la volum mic, aplicat pe o placă preparativă de 0,5 ml grosime și se eluează cu 3,5% metanol/clorură de metilen. Banda care conține diastereomerul dorit este izolată și eluată cu 8% metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 4,8 mg din compusul dorit. CSS: Rf = 0,42; 15% eter dietilic/clorură de metilen. HPLC: Rt = 17,81 min; RMN(CDCI3): 0,78 (dd, 6H), 0,84(m, 1H); 1,07 (m, 1H); 1,76-1,86 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 3,14 (s, 2H); 3,49 (dd, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,08 (a, 2H); 5,97 (d, 1H), 7,08 (d, 2H); 7,17 (t, 1H); 7,207,40 (m, 17H).
Exemplul 187. Compusul 187
O cantitate de 100 mg din compusul rezultat în exemplul 54 A, se tratează cu 1 ml soluție 90% de acid trifluoracetic și apoi se lasă în repaus timp de 12 h. Amestecul de clorură de metilen uscată, tratată cu 65 mg (0,235 mmoli), 30 mg de 1-hidroxibenzotriazol (0,22 mmoli) și 42 de mg (0,22 mmoli) de clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat timp de 3 h, apoi este diluat cu clorură de metilen și spălat secvențial cu apă, cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție salină. După uscare pe sulfat de magneziu și concentrare în vid, amestecul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel, utilizând ca eluant 5% metanol în clorură de metilen, obținând compusul din titlu;
5900
5905
5910
5915
5920
5925
5930
5935
5940
RO 118747 Β1 o porțiune din acest compus se purifică prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază i inversă, utilizând un gradient linear de 35% până la 100% de CH3CN/H2O, cu 0,1% acid tri- * ?
fluoracetic pentru eluare, obținând 36,0 mg de compus cu puritate 99,0%. CSS: Rf ~ 0,25; 1
5% metanol în clorură de metilen. HPLC: Rt = 16,45 min; 1H RMN (CDCI3) are rezultate po- ‘ trivit cu structura compusului.
Exemplul 188. Compusul 188
O soluție de 51 mg din compusul rezultat în exemplul 187 A în 15 ml de metanol, este hidrogenată la o presiune de hidrogen slab pozitivă, în prezență de 10 mg de 10%?
Pd(OH)2 timp de 14 h. După filtrare și concentrare în vid, amestecul brut este prelucrat cuJ ml de clorură de metilen și apoi se tratează cu 0,203 ml de diizopropiletilamină și cu/
19,0 mg clorură de 2-chinoxaloil. Amestecul este agitat timp de 6 h, apoi este diluat cu clo-| rură de metilen și spălat cu apă.'
După uscare pe sulfat de magneziu și concentrare în vid, o porțiune din amestec estei purificată prin cromatografie HPLC C18 preparativă cu fază inversă, utilizând un gradientf linear de 35% până la 100% de CH3CN/H2O cu 0,1% acid trifluoracetic pentru aluare, obți-~ nând 2,1 mg din compusul din titlu. CSS: Rf = 0,25, 6% CH3CN/H2O, cu 0,1% acid trifluoracetic pentru eluare, obținând 2,1 mg din compusul din titlu: CSS: Rf = 0,25; 6% CH3OH în CH2CI2. HPLC: Rt = 16,21 de min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 189. A. Compusul XXII (D’=izobutil, A-H, E=4-acetamidofenil, sarea trifluoracetat)
La o soluție de 89,3 mg (0,167 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 39 B într-un ml de clorură de metilen la temperatura de 0°C până la 5°C, se adaugă 1 ml de acid trifluormetansulfonic. După agitare timp de 0,5 h, amestecul rezultat este concentrat în vid, când se obține un produs cu consistență de gumă, de culoare galbenă, care se utilizează fără o purificare ulterioară.
B. Compusul 189
O soluție din compusul rezultat în exemplul 189 A (0,167 mmoli) în clorură de metilen,se tratează secvențial la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 44,2 mg (0,217 mmoli) de acid N-Boc-alfa-aminoizobutiric, 0,044 ml (0,251 mmoli) de diizopropiletilamină, 27,1 mg (0,201 mmoli) hidrat de 1-hidroxibenzotriazol, 38,5 mg (0,201 mmoli) clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h și concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu apă, cu acid clorhidric 0,5 N, cu o soluție de NaHCO3, cu o soluție salină saturată, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 10% până la 35% gradient format din acetat de etil/clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 69,3 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf - 0,46, 60% acetat deetil/clorură de metilen; HPLC: Rt= 15,0 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 190. A. Compusul XXXI (A = H, R3 = metil, R3' = metil, D’ = izobutil, E = 4-acetamidofenil, sarea clorhidrat)
La o soluție de 60,1 mg din compusul rezultat în exemplul 189 B într-un ml de clorură de metilen la o temperatură cuprinsă între 0°C și 5°C, se adaugă 1 ml acid trifluormetansulfonic. După agitare timp de 0,75 h, amestecul rezultat este concentrat în vid și asfel se obține un produs solid de culoare albă, care se utilizează direct în reacția următoare.
B. Compusul 190
La o soluție de 37 mg (0,059 mmoli) din compusul rezultat în exemplul 190 A în 3 ml clorură de metilen, se adaugă secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot,
15,4 mg (0,089 mmoli) de 1-hidroxibenzotriazol hidrat și 17,8 mg (0,089 mmoli) de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat apoi timp de 16 h și
RO 118747 Β1
5990 concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu o soluție saturată salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană în strat subțire de silicagel, utilizând 50% de acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, pentru a obține astfel 32,5 mg din produsul din titlu. CSS: Rf = 0,35; 50% acetat de etil/clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,65 min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 191. A. (2S, 3RS)-S-Amino-1-clor-2-hidroxi-4-fenilbutan)
O soluție de 2,24 g (6,71 mmoli) de (1S,2RS)-N-(1-benzil-3-clor-2-hidroxipropil)benziloxicarbonilamină în 5 ml de metanol, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o suspensie de 0,22 g (10% în greutate) de 10% paladiu pe cărbune în 60 ml de metanol și apoi se hidrogenează timp de 24 h la presiune de hidrogen ușor pozitivă. Amestecul este filtrat și concentrat în vid, obținându-se astfel 1,34 g din compusul urmărit, sub formă de amestec de produse diastereomere. CSS Rf = 0,33; 10% metanol/clorură de metilen.
B. (2S)-2-benziloxicarbonilamino-N1 -((1S, 2RS)-1 -benzil-3-clor-2-hidroxipropil)-N -tritil succinamida
O soluție de 1,34 g (6,71 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 A în 60 ml de diclormetan, se tratează secvențial la temperaura ambiantă în atmosferă de azot, cu 3,58 g (7,05 mmoli) de Cbz-N6-tritil-asparagină, 0,95 g (7,05 mmoli) de 1-hidroxibenzotriazol hidrat, 1,35 g (7,05 mmoli) de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu acetat de etil și spălat cu apă, cu o soluție saturată de NaHCO3 și cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă utilizând ca eluant 10% acetat deetil/diclormetan, obținând 3,08 g total al produșilor în amestec de diastereomeri. CSS: Rf = 0,75; 0,83; 40% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
C. (2S(2-amino-N1-((IS^RSj-l-benzilS-clor^-hidroxipropUj-N4-tritil succinamida
O soluție de 2,80 g (4,06 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 B în 5 ml de metanol, se adaugă la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, la o suspensie formată din 0,28 g (10% în greutate) de 10% paladiu pe cărbune în 100 ml de metanol și se hidrogenează timp de 24 h sub presiune de hidrogen ușor pozitivă. Amestecul este filtrat și concentrat în vid, obținând 2,26 g amestec de produși diastereomeri. CSS: Rf = 0,42; 10% metanol/clorură de metilen.
D. (2S)-2-((1S,2RS)-1-benzil-3-clor-2-hidroxipropil)-N1-((chinolin-2-carbonil)-amino)N*-tritil succinamidă.
O soluție de 2,26 g (4,06 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 C în 60 ml de diclormetan, se tratează secvențial, la temperatura ambiantă în atmosferă de azot, cu 0,74 g (4,27 mmoli) de acid chinaldic 0,58 g (4,27 mmoli) hidrat de 1 -hidroxibenzotriazol și 0,82 g (4,27 mmoli) de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. După 24 h, se adaugă 30 ml de diclormetan. Amestecul este spălat cu apă, cu o soluție 5% de NaHCO3, cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este apoi dizolvat în 50% acetat de etil/hexan și filtrat printr-un strat de silicagel. Prin îndepărtarea solvenților se obțin 2,30 g amestec de produse diastereomere. CSS: Rf = 0,53, 0,58; 40% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
E. (2S)-2-(( 1S, 2RS)-1-benzil-2-hidroxi-3-iodopropil)-N1-((chinolin-2-carbonil)-aminoN4-tritil succinamida
O soluție de 1,05 g (1,48 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 D și 0,36 g (2,37 mmoli) de iodură de sodiu în 15 ml de metil etil cetonă, se încălzește la temperatura de reflux timp de 14 h. Amestecul este răcit la temperatura camerei și apoi este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat cu diclormetan și spălat cu apă, cu o soluție saturată de
5995
6000
6005
6010
6015
6020
6025
6030
6035
6040
RO 118747 Β1 clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, pentru a se obține 1,3 g amestec de produși diastereomeri. CSS: Rf = 0,58; 0,65; 40% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) cu rezultate potrivit cu structura compusului.
F. (2S)-2-((lS, 2syn, anti)-3-(2-metilpropil)amino-1-benzH-2-hidroxipropil)-N1-((chinolin-2-carbonil)-amino-N*-tritil succinamida
O soluție de 207,6 mg (0,26 mmoli) din compușii obținuți în exemplul 191 E și 0,5 ml (5,17 mmoli) de izobutilamină în 9 ml de acetonitril într-un tub închis, se încălzește la temperatura de reflux timp de 24 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul este concentrat în vid. Reziduul este prelucrat ca diclormetan și spălat cu apă, cu o soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid, obținând 209,2 mg amestec de produși diastereomeri. CSS: Rf = 0,11; 10% metanol/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
G. Compusul XIV (syn, anti)-OH, A = chinolin-2-carbonil, D’=izobutil)
O soluție de 192,9 mg (0,26 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 F și 0,07 ml (0,388 mmoli) diizopropil etilamină în 5 ml de diclormetan, se tratează cu 112,9 mg (0,517 mmoli) de diterțiar-butil-dicarbonat. După 24 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Amestecul este spălat cu apă, cu 5% NaHCO3, cu acid clorhidric 0,5N, cu o soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 40% acetat de etil/diclormetan ca eluant, obținând 147,3 mg de amestec de produși diastereomeri. CSS: Rf = 0,60; 0,67; 40% acetat de etil/clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura.
H. Compușii 191
O soluție de 147,3 mg (0,174 mmoli) din compușii rezultați în exemplul 191 G în 2 ml de diclormetan, se tratează cu 2 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid. CSS: Rf = 0,11,10% metanol/clorură de metilen. La o soluție din compusul rezultat în 2 ml de diclormetan, se adaugă secvențial 0,5 ml soluție saturată de NaHCO3, cantități mici de NaHCO3 substanță solidă și 67 mg (0,226 mmoli) amestec de clorură de 4-acetamido-3-fluorbenzensulfonil și clorură de 3-acetamido-4-fluorbenzensulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi se separă și stratul apos este extras odată cu diclormetan. Stratul organic reunit se spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 2% metanol/diclormetan ca eluant, pentru a se obține 64 mg amestec de diastereomeri și regioizomeri care sunt în continuare purificați prin cromatografie HPLC preparativă pentru a se obține 18,9 mg de amestec de regioizomeri cuprinzând compușii 191, sub formă de substanță solidă de culoare albă. CSS: Rf = 0,14; 5% metanol/clorură de metilen; HPLC Rt 13,36 min; 1H RMN (CDCI3) conform structurii.
Exemplul 193. Compusul 193
O soluție de 81,2 mg (0,096 mmoli) din diastereomerul rezultat în exemplele 9/192 A, cu valoarea Rf cea mai scăzută, în 3 ml de diclormetan, se tratează cu 3 ml de acid trifluoracetic. După 4 h, amestecul este concentrat în vid. CSS: Rf = 0,11; 10% metanol/clorură de metilen. La o soluție de 20,6 mg (0,0431 mmoli) din reziduul rezultat, într-un ml de diclormetan, se adaugă secvențial, 0,3 ml soluție saturată de NaHCO3, cantități mici de NaHCO3 substanță solidă, și 12,4 mg (0,053 mmoli) clorură de 4-acetamidobenzensulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi se separă și stratul apos este extras odată cu diclormetan. Stratul organic reunit se spală cu o soluție salină, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă pentru a se obține 8,3 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă de culoare albă; CSS: Rf = 0,10; 5% metanol/clorură de metilen; HPLC Rt = 12,7 min; Ή RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
RO 118747 Β1
6095
Exemplul 194. Compusul 194
La o soluție de 13,0 mg (0,026 mmoli) de acid trifluoracetic produs deprotejat descris în exemplul 193 într-un ml de diclormetan, se adaugă secvențial 0,3 ml soluție saturată de NaHCO3, cantități mici de NaHCO3 substanță solidă și 8,4 mg (0,033 mmoli) clorură de 5(izoxazol-3-il)tiofen-2-sulfonil. După 3 h, amestecul este diluat cu diclormetan. Cele două straturi sunt separate și stratul apos este extras odată cu diclormetan. Straturile organice reunite se spală cu o soluție salină, apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie HPLC preparativă, obținând 5,1 mg din produsul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,27; 5% metanol/clorură de metilen; HPLC: Rt=14,4 min; 1H RMN (CDCI3) conform structurii.
Exemplul 195. A. Compusul XXII (A-(S)-3-tetrahidrofuril; D’=ciclopentilmetil, A’=terțiarbutoxicarbonil)
La o soluție de 264 mg din compusul rezultat în exemplul 140 D în 10 ml clorură de metilen, se adaugă 0,14 ml diizopropiletilamină și 175 de mg diterțiar-butil-pirocarbonat. După agitare timp de 4 h, amestecul este diluat cu 50 ml clorură de metilen, spălat cu acid clorhidric 0,5 N și cu o soluție salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid, obținând astfel 364 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă care se utilizează apoi fără o purificare ulterioară. CSS: Rf = 0,58 40% acetat de etil/clorură de metilen.
B. O soluție de 334 mg din compusul rezultat în exemplul 195 A, în 5 ml de etanol, se hidrogenează la 0,21 atm de hidrogen, în prezență de 80 mg de oxid de platină (IV) timp de 24 h. Amestecul este filtrat și concentrat. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 20% acetat de etil în clorură de metilen ca eluant, pentru a se obține 268 mg din compusul rebricat. CSS: Rf = 0,55; 40% acetat de etil/ clorură de metilen; 1H RMN (CDCI3) conform structurii.
C. O soluție de 268 mg din compusul rezultat în exemplul 195 B în 10 ml acetat de etil, se tratează cu acid clorhidric anhidru, gazos, timp de 5 min Amestecul de reacție este barbotat apoi cu azot și concentrat în vid și produsul solid astfel obținut este utilizat în reacția următoare, fără altă purificare.
D. Compusul 195
La o soluție de 233 mg din compusul brut rezultat în exemplul 195 C în 10 ml clorură de metilen, se adaugă 2 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3 și 149 mg clorură de 4-metiloxibenzen sulfonil. După 3 h, amestecul care rezultă este diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție de NaHCO3, cu o soluție salină, uscată pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel la presiune redusă, utilizând 0% până la 20% acetat de etil/clorură de metilen, pentru a se obține 225 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă. CSS: Rf = 0,40; 20% acetat de etil/ clorură de metilen; HPLC: Rt = 15,65 de min; 1H RMN (CDCI3) potrivit cu structura compusului.
Exemplul 196. A. (1S,2S)-N-(1-izobutil-3-clor-2-hidroxipropil)benziloxicarbonilamina
La o soluție de 2,0 g de N-Cbz-leucina-clormetil cetonă în 20 ml de metanol, se adaugă la temperatura de 0°C, 1 gram de borohidrură de sodiu și amestecul este apoi agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Soluția este concentrată la presiune redusă și reziduul este porționat între 20 ml soluție apoasă saturată de NH4CI și 500 ml eter dietilic. Fracțiunea organică este separată, uscată pe sulfat de magneziu și concentrată în vid și reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel, obținând 1,8 g de produs solid, alb.
B. (1S)-1-1 (S)(carbobenziloxi)amino-2-izobutiloxiran
La o soluție de 300 mg din compusul rezultat în exemplul 196 A în etanol absolut, se adaugă 67 mg de hidroxid de potasiu pulbere. Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura ambiantă, filtrat prin pământ de diatomee și concentrat în vid. Reziduul este apoi dizolvat în eter dietilic, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat, obținând 230 mg de ulei incolor care se utilizează direct în reacția următoare.
6100
6105
6110
6115
6120
6125
6130
6135
6140
RO 118747 Β1
C. (2R, 3S)-N3-Carbobenziloxi-N1-izobutil-1,3-diamino-2-hidroxi-5-metilhexan
O porțiune de 230 mg din compusul rezultat în exemplul 196 B, se suspendă în 5 ml de izobutilamină și amestecul obținut este agitat la temperatura ambiantă până a doua zi. Se concentrează apoi amestecul în vid, obținând 179 mg din compusul din titlu, ca substanță solidă, albă care se utilizează apoi direct în reacția următoare.
D. Compusul I (A = terțiarbutoxicarbonil, X = O, D = izobutil, E = 4-metoxifenil, (s)hidroxi)
Urmând procedeul descris în exemplul 81,0 soluție de 170 mg din compusul rezultat în exemplul 196 C în clorură de metilen, reacționează cu 150 mg clorură de 4-metoxibenzensulfoxil în prezența unei soluții apoase de NaHCO3. După prelucrare și cromatografiere pe silicagel, se obțin 90 mg de produs sub formă de substanță solidă, de culoare albă.
E. Compusul l(A = H, x= O, D = izobutil, E = 4-metoxifenil, (S)-hidroxi)
O soluție de 90 mg din compusul rezultat în exemplul 196 D în etanol, se tratează cu 50 mg de 10% paladiu pe cărbune și amestecul este agitat în atmosferă de hidrogen. După ce reacția este completă, amestecul este filtrat și concentrat în vid, obținând astfel 60 mg din compusul din titlu care este utilizat apoi direct în reacția următoare.
F. Compusul 196
Reacția a 60 mg din compusul rezultat în exemplul 196 E în clorură de metilen, cu 150 mg din produsul obținut în exemplul 48 A, așa cum s-a descris mai înainte și produsul rezultat este prelucrat apoi în soluție apoasă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat în vid; reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând ca eluant metanol/clorură de metilen și astfel se obține produsul din titlu în cantitate de 40 mg, ca substanță solidă de culoare albă. 1H RMN (CDCI3) are rezultate potrivit cu structura.
Exemplul 197. Constantele de inhibiție ale compușilor prezentați în tabelul VII față de HIV-1 proteaze, au fost măsurate prin metoda lui Pennington și colab., citată mai înainte.
Puterea antivirală a compușilor în celule CCRM-CEM prin metoda dată de Meek și colab. citată mai înainte, de asemenea, a fost măsurată. în tabelele de mai jos, valorile K, și ICgo sunt exprimate în nM. în tabelul VIII, sunt utilizate următoarele clasificări:
A. se inhibă replicația HIV la o concentrație de 100 nM sau mai mică
B. se inhibă replicația HIV la o concentrație între 101 și 1000 nM
C. se inhibă replicația HIV la o concentrație între 1,001 și 10000 nM
D. se inhibă replicația HIV la o concentrație între 10001 și 40000 nM
ND: netestat.
Tabelul VII
Comp. KjVal. Comp. KjVal. Comp. KjVal.
1 40 55 430 109 60
2 20 56 60 110 28
3 32 57 200
4 19 58 34 111 3
5 20 59 206 112 40
6 30 60 40 113 30
7 80 114 35
R0118747 Β1
6190
Tabelul VII (continuare)
Comp. KjVal. Comp. KjVal. Comp. KjVal.
8 850 61 40 115 5
9 40 62 72 116 <0,1
10 40 63 70 117 26
64 30 118 <0,1
11 34 65 7 119 18
12 1 66 4 120 11
13 2 67 7400
14 1 68 120 121 20
15 <0,1 69 42 122 12
16 <0,1 70 25 123 10
17 <0,1 124 11
18 <0,1 71 470 125 3
19 <0,1 72 4000 126 310
20 1 73 140 127 650
74 11 128 >5000
21 7 75 290 129 19
22 10 76 ND 130 14
23 15 77 ND
24 32500 78 ND 131 60
25 3000 79 ND 132 6
26 1 80 ND 133 24
27 80 134 84
28 17 81 23 135 27
29 17 82 15 136 18
30 61 83 ND 137 26
84 14 138 14
31 ND 85 40 139 12
32 25 86 50 140 <0,1
33 80 87 10
34 17 88 14 141 1
35 40 89 20 142 <0,1
6195
6200
6205
6210
6215
6220
RO 118747 Β1
Tabelul VII (continuare)
Comp. KjVal. Comp. KjVal. Comp. KjVal.
36 19 90 93 143 <0,1
37 1 144 80
38 15 91 25 145 14
39 17 92 20 146 20
40 1.1 93 8 147 16
94 17 148 2
41 220 95 13 149 17
42 46 96 8 150 60
43 4200 97 25
44 50 98 5 151 8
45 60 99 24 152 25
46 154 100 16 153 2
47 40 154 5
48 14 101 250 155 17
49 90 102 33 156 28
50 11 103 45 157 7
104 55 158 <0,1
51 ND 105 75 159 2
52 4 106 14 160 10
53 27 107 14
54 22 108 20 161 20
162 5
163 5
164 130
165 4
166 <0,1
167 45
168 6
169 <0,1
170 2
171 2
R0118747 Β1
6260
Tabelul VII (continuare)
Comp. KjVal. Comp. KjVal. Comp. KjVal.
172 21
173 6
174 10
175 1
176 <0,1
177 <0,1
178 1
179 4
180 <0,1
181 3
182 2
183 1
184 50
185 35
186 140
187 3
188 115
189 5500
190 ND
191 33
192 67
193 400
194 350
195 2
196 ND
6265
6270
6275
6280
6285
Tabelul VIII
1 C 55 ND
2 B 56 ND
3 C 57 ND
6290
RO 118747 Β1
Tabelul VIII (continuare)
4 C 58 ND
5 B 59 ND
6 B 60 C
7 D
8 ND 61 C
9 B 62 ND
10 B 63 C
11 ND 64 C
12 A 65 C
13 A 66 B
14 A 67 ND
15 A 68 ND
16 B 69 ND
17 B 70 ND
18 B
19 B 71 ND
20 A 72 ND
21 A 73 ND
22 B 74 ND
23 B 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
26 B 78 ND
27 C 79 ND
28 ND 80 ND
29 C
30 ND 81 C
31 ND 82 C
32 C 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 B 86 B
36 ND 87 C
RO 118747 Β1
6330
Tabelul VIII (continuare)
37 B 88 B
38 C 89 C
39 C 90 ND
40 ND
91 B
41 ND 92 ND
42 ND 93 B
43 ND 94 B
44 B 95 C
45 C 96 ND
46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
49 C 100 A
101 ND
51 C 102 ND
52 B 103 C
53 ND 104 C
54 C 105 ND
106 C
107 C
108 C
109 B 163 B
110 ND 164 ND
165 B
111 C 166 A
112 B 167 B
113 B 168 A
114 B 169 A
115 B 170 B
116 A
117 C 171 A
118 B 172 ND
6335
6340
6345
6350
6355
6360
RO 118747 Β1 ί
Tabelul VIII (continuare)
119 C 173 A
120 ND 174 ND
175 A
121 C 176 ND
122 C 177 ND
123 ND 178 ND
124 D 179 ND
125 B 180 ND
126 ND
127 ND 181 ND
128 ND 182 B
129 ND 183 B
130 ND 184 ND
185 ND
131 ND 186 ND
132 ND 187 B
133 ND 188 C
134 ND 189 ND
135 C 190 ND
136 ND
137 ND 191 C
138 B 192 C
139 B 193 ND
140 A 194 ND
195 A
141 B 196 ND
142 B
143 A
144 B
145 B
146 B
147 B
148 A
RO 118747 Β1
Tabelul VIII (continuare)
149 B 6400 6405 6410
150 B
151 C
152 ND
153 ND
154 ND
155 B
156 B
157 B
158 A
159 B
160 A
161 ND
162 C
După cum indică datele din tabelele 7 și 8, s-a demonstrat că toți compușii testați, prezintă activitate inhibitorie și antivirală. Mai mult decât atât, mai mulți dintre acești compuși 6415 prezintă nivelurile de activitate mult mai ridicate decât cele ale inhibitorilor cunoscuți de HIV proteaze.

Claims (20)

  1. 6420 1. Sulfonamidă cu formula I
    D
    A -(Bh -N -CH-CH-CH2-l^l-S02-E (I]
    A 6h D* 6425 în care A este selectat din grupul constând din H, Het; -R1 -Het; -R1 -alchil Ο,-Ο6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul format din hidroxi, alcoxi CrC4, Het, -O-Het, -NR2 -CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2) și -R1 -alchenil C2 -C6,care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din hidroxi, 6430 alcoxi CrC4, Het, -O-Het, -NR2 -CO-N(R2)(R2); și -CO-N(R2)(R2);
    fiecare R1 este ales, în mod independent, din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR-S(O)2, -NR2 -C(O)- și -NR2 -C(O) -C(O);
    fiecare Het este ales independent din grupul format din cicloalchil C3 -C7; cicloalchenil Cg-C^;
    arii C6-C10 și heterociclu saturat sau nesaturat cu 5-7 atomi conținând unul sau mai mulți he- 6435 teroatomi aleși dintre N, N(R2), O, S și S(O)n în care heterociclul menționat poate fi opțional benzocondensat; și în care orice atom al Het menționat poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), alchil 0,-03
    RO 118747 Β1 substituit cu OH și opțional substituit cu Ar, -CN, -CO2 R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S (O)2 -N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -SțOVR2, OCF3, -S(O)n-Ar, metilenedioxi, -N(R2)-S(O)2 (R2), halo, -CF3, -NO2, Ar și -O-Ar;
    fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil C, -C3 opțional substituit cu Ar; cu condiția ca atunci când R2 este alchil -C3 substituit cu Ar, Ar menționat nu poate fi substituit cu un fragment care conține Ar;
    B, când este prezent, reprezintă -N(R2)-C(R3) (R3)-C(O)-;
    x este 0 sau 1;
    fiecare R3 este ales independent din grupul format din H, Het, alchil C1 -C6, alchenil C2 -C6, cicloalchil C 3-C6 și cicloalchenil C5 -C6, în care orice atom al respectivului R3, cu excepția H, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n -N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2,
    NR2-C(O)-R2;
    fiecare n este independent 1 sau 2;
    D și D' sunt selectați independent din grupul format din Ar; alchil Ο,-Ο,, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese dintre cicloalchil C3 -C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; alchenil C2-C4, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din cicloalchil C3-C6, -OR2, -R3, -Ο-Ar și Ar; cicloalchil C3-C6, care poate fi opțional substituit sau condensat cu Ar și cicloalchenil C5-C6,care poate fi opțional susbtituit cu sau condensat cu Ar;
    fiecare Ar este ales independent din grupul format din fenil, carbociclu cu 3-6 atomi și heterociclu cu 5-6 atomi, care conțin unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, N, S, S(O)n și N(R2),în care carbociclul sau heterociclul menționat poate fi saturat sau nesaturat și opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, alchil C, -C3 substituit cu -OH și opțional substituit cu Ar,-CN, -C(O)2-R2, -C(O)-N(R2)(R2), halo, -CF3;
    E este ales din grupul format din Het; O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2 R3; alchil C,-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; alchenil C2-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; carbociclu saturat C3 -C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het și carbociclu nesaturat C5-C6, care poate fi opțional substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2 -NHR2, halo, -NR2 -C(O)-R2 și -CN.
  2. 2. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că numita sulfonamidă are structura reprezentată prin formula XXII:
    (XXII)
    A, D' și E au semnificațiile din revendicarea 1.
    RO 118747 Β1
  3. 3. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, numita sulfonamidă are structura reprezentată prin formula XXIII
    6490 (XXIII)
    6495 și x,Het,R3, D' și E au semnificațiile din revendicarea 1.
  4. 4. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, numita sulfonamidă are structura reprezentată prin formula XXXI
    6500 (XXXI)
    6505 și A,R3, D' și E au semnificațiile din revendicarea 1.
  5. 5. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că A este selectat din grupul constînd din H, -R1 -Het; -R1 -alchil Ο,-Οθ, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări selectate din grupul format din hidroxi, alcoxi C, -C4, Het și -O-Het și -R1 -alchenil C2-C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din hidroxi,alcoxi CrC4, Het, și -O-Het;
    fiecare R1 este ales în mod independent din grupul format din -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2 și -NR2-S(O)2;
    fiecare Het este ales independent din grupul format din cicloalchil C3 -C7; cicloalchenil Cg-C/ arii C6 -C10 și heterociclu saturat sau nesaturat cu 5-7 atomi conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre N,O și S care poate fi opțional benzocondensat, în care orice atom al heterociclului menționat poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, alchil CȚ-C3 substituit cu OH și opțional substituit cu Ar, -CN, -CO2 R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2 -N(R2)2 fiecare R2 este ales independent din grupul format din H și alchil 0,-(¾
    B, când este prezent, reprezintă -NH-CH(R3)-C(O)-;
    x este 0 sau 1;
    R3 este selectat independent din grupul format din Het, alchil Ο,-Οβ, alchenil C2-C6, cicloalchil C3-C6 și cicloalchenil C5 -C6, în care orice atom al respectivului R3, poate fi opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n N(R2)2, Het, -CN, fiecare n este 1 sau 2;
    D și D' sunt aleși independent din grupul format din Ar; alchil C,-C4, care poate fi, opțional, substituit cu cicloalchil C3-C6 sau Ar; alchenil C2-C4, care poate fi, opțional, substituit cu cicloalchil C3 -C6 sau Ar; cicloalchil C3-C6 care poate fi, opțional, substituit sau condensat cu Ar;
    și cicloalchenil C5-C6, care poate fi, opțional, susbtituit cu sau condensat cu Ar;
    Ar este ales independent din grupul format din fenil, carbociclul cu 3...6 atomi și heterociclu cu 5...6 atomi, care conțin unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre O, N și S, în care
    6510
    6515
    6520
    6525
    6530
    6535
    RO 118747 Β1 acești carbocicli sau heterocicli menționați pot fi saturați sau nesaturați și, opțional, substituiți cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, -NțR2)C(O)-R2, alchil ΟΓΟ3 substituit cu -OH, -CN, -C(O)2-R2, -C(O)-N(R2)2, halo, -CF3;
    E este ales din grupul format din Het; -O-R3; -NR2R5; alchil Cj-Cg, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; alchenil C2-C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; carbociclu saturat C3-C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și carbociclu nesaturat C5-C6, care poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din R4 și Het; și fiecare R4 este ales independent din grupul format din -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2 -NHR?, halo și -CN;
    fiecare R5 este independent ales din grupul constînd din H și R3.
  6. 6. Sulfonamidă conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că A este R1-Het; și D’ este ales din grupul format din alchil C^CgȘi alchenil C3 în care numitul alchil sau alchenil poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din cicloalchil C3-C6, -OR2, -Ο-Ar și Ar.
  7. 7. Sulfonamidă conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că R3 este ales din grupul format din alchil C^Cg, alchenil C2-C6, cicloalchil C^-C^, cicloalchenil Q-Q, și un heterociclu saturat sau nesaturat cu 5 sau 6 atomi în care orice atom al numitului R3 poate fi, opțional, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul format din -OR2, -C(O)NH-R2, -S(O)n -NțR2^, Het, -CN, -SR2, -C(O)^F?, NFf-C(O)-Ff și D' este ales din grupul format din alchil C, -C3 și alchenil C3, în care numitul alchil sau alchenil poate fi, opțional, substituit cu una sau mai multe grupări alese din grupul format din cicloalchil C3 -C6, -OR2, -O-Ar și Ar.
  8. 8. Sulfonamidă conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că A este R1-Het; fiecare R3 este independent alchil Ο,-Cg, care poate fi opțional substituit cu un substituent ales din grupul format din -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n -N(R?)2, Het, -CN, -SR?, -C(O>>Ff, NFfC(O)-R2 și D' este alchil C^C,, care poate fi, opțional, substituit cu o grupare aleasă din grupul format din cicloalchil C3 -C6,-OR2, -Ο-Ar și Ar; și E este ales din grupul format din Het, Het-Het și NR2R3.
  9. 9. Sulfonamidă caracterizată prin aceea că este selectată din grupul format din: (S)-N-1-(3-((3-Acetilamino-4-fluor-benzensulfonil)-benzilamino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxipropil)-2- (chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă; și (SjN-1 -(3-((4-Acetilamino-3-fluor-benzensulfonil)-benzilaminoj(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinoline-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (SjN-1 -(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiazol-2-sulfoniljbenzilaminoj(1 S,2sin)-1 -benzil-2- hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1-(1-Benzil-3-(benzil-(5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino) succinamidă;
    (SjN-1 -(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)benzilamino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi- propil)-2-((chinolin-2-carboniljamino)-succinamidă;
    N-1-(1-(S)-Benzil-3-(benzil-(3-sulfamoilbenzensulfonil)-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)- 2-((chinolin-2-carbonil jaminojsuccinamidă;
    (SjN-1 -(1 -(S)-Benzil-2-(sin)-hidroxil-3-(izobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil) -amino) propil)-2-((chinoline-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1-(3-((4-Benzensulfonil-tiofen-2-sulfonil)-izobutil-amino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    R0118747 Β1 (S)-N-1-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1 •‘(3-((4-Acetilamino-3-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1-(3-((3-Acetilamino-4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1S,2sin)-1-benzil2-hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1 -(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiazol-2sulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)succinamidă;
    (S)-N-1 -(3-((3-Acetilamino-benzensulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi- propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1 -(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă);
    N-1 -((1 S-2sin)-1 -Benzil-2-hidroxi-3-(1 -izobutil-3,3-dimetilsulfonamido)-propil)-2-((chinolin-2carbonil)-amino)-succinamidă;
    N-1-(3-((4-Acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2(piridin-2-il-metoxicarbonilamino)-3-S-metilbutiramidă;
    N-1 -(3-((4-Acetilamino-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)-2(piridin-4-il-metoxicarbonilamino)-3-S-metilbutiramidă;
    N-1-(3-((4-Ruor-benzensulfonil)-izobutilamino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2-(piridin2-il-metoxicarbonilamino)-3-S-metilbutiramidă);
    4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil) -Nizobutil-benzenesulfonamidă;
    3,4-Diclor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) -butil)N-izobutil-benzenesulfonamidă;
    N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-izobutil-sulfamoil) fenil)-acetamidă;
    (1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-izobutil-amida acidului 2,4dimetil-tiazol-5-sulfonic;
    N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)- izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butil)-Nizobutil-benzenesulfonamidă; și
    4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil-benzenesulfonamidă;
    ((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-izobutilamida acidului benzo(1,2,5)oxadiazol-5-sulfonic;
    N-(4-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butii} izobutilsulfamoil-fenil)-acetamidă; și
    N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)- izobutilsulfamoil)-fenil) acetamidă;
    N-(2-Fluor-5-(((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)izobutil-sulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    N-(3-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    4-Fluoro-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă;
    6585
    6590
    6595
    6600
    6605
    6610
    6615
    6620
    6625
    6630
    RO 118747 Β1
    N-(4-(((sin)-2-Hidroxi-(S)-4-fenil-3-((tetrahidro-furan-(R)-3-il-oxicarbonilamino)- butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    4-Fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidro-furan-(R)-3-il-metoxicarbonil-amino)-butil)N-izobutil-benzensulfonamidă; și
    4-Fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-il-metoxicarbonilamino)-butil) -N-izobutil-benzensulfonamidă;
    4-Fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)-N- izobutilbenzensulfonamidă;
    4-Clor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)- butil)-izobutil-benzensulfonamidă;
    N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-metoxi-benzensulfonamidă;
    4-Fluor-N-(2-(sin)-hidroxi-3-((2-oxazolidon-(S)-4-il)-metoxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă;
    3- ((2sin,3S)2-hidroxi-4-fenil-3-(3-(S)-tetrahidrofuran-3iloxicarbonilamino)-butil)-izobutil-1amida acidului benzen-1,3-disulfonic;
    (2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)- butil)-isobutil-amida acidului furan-3-sulfonic;
    N-((3-Alliloxicarbonilamino)-(2 sin,3S)-2-hidroxi 4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil-4-fluorobenzensulfonamida;
    N-Ciclopentilmetil-N-((3-etoxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-4-fluorobenzensulfonamida;
    4- Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamida;
    4-Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-penil-3-(piridin-3il-metoxicarbonil)-butil)benzensulfonamidă;
    N-(4-(Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran- 3-iloxicarbonilamino)-butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    3- Clor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil-benzensulfonamidă;
    4- Clor-N-ciclopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroxi3-((2-oxazolidon-4-(S)-il-metil)-oxicarbonilamino)-4fenil-butil)-benzensulfonamidă;
    N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă;
    N-((3-allil-oxicarbonilamino)-(2-sin,3S)-2-hidroxi4-fenil-butil)-N-ciclopentilmetil- 4-metoxibenzensulfonamidă;
    N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)- butil4-metoxi-benzensulfonamidă;
    Sarea acidului trifloracetic a ((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-izobutilamidei acidului piridin-3-sulfonic;
    ((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butil)-izobutilamida acidului 5-izoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonic;
    N-(4-((3-(Allil-oxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciciopentilmetilsulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    N-(4-(Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)-butil)
    -sulfamoil) -fenil) -acetamidă;
    N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) butil)-benzensulfonamidă;
    RO 118747 Β1 Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino)-butil)amida acidului piridin-3-sulfonic; ((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxizcarbonilamino)-butil)- izobutil-amida acidului piperidin-1 -sulfonic; N-4-((2-(sin)-Hidroxi-3-((2-metoximetil-allil-oxicarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-izobutil- sulfa- 6680 moil)-fenil)-acetamidă; ((Allil-oxicarbonilamino)-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-ciclopentilmetil-amidaacidului1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonic; Ciclopentilmetil-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxizarbonilamino)-butil) -amida acidului 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfonic; 6685 N-Ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonil-amino) butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă; N-Ciclohexilmetil-4-fluor-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil) -benzensulfonamidă; N-(4-(Ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonil- 6690 amino)-butil)-sulfamoil-fenil)-acetamidă; N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-(piridin-4-il-metoxicarbonilamino)-butil)- N-izobutil- 4-metoxibenzensulfonamidă; N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-metil-benzensulfonamidă; 6695 N-cidopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il- metoxicarbonilamino) -butil)-benzensulfonamidă; N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-nitro-benzensulfonamidă; 4-Amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N- 6700 izobutil-benzensulfonamidă; N-Ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă; N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)butil)-4-nitro-benezensulfonamidă; 6705 4-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă; 2,4-Diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă; 4-Hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N- 6710 izobutil-benzensulfonamidă; N-Ciclopentilmetil-4-fluor-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă; 3,4-Diclor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă; și 6715 Benziloxicarbonil-(L)-izoleucină-N-(5-((3-amino-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-butil)-izobutilsulfamoil)-2-fluor-fenil)-acetamidă; N-((2sin,3S)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-benzensulfonamidă. 10. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că este ales din grupul 6720 format din: (S)-N-1-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroxil-3-(izobutil-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)- amino)propil)2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă; 6725
    RO 118747 Β1 (S)-N-1-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-2-(sin)-hidroxipropil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1-(37((4-Acetilamino-3-fluor-benzensulfonil)-izobutil-amino)-(1S,2sin)-1-benzil-2-hidroxi-propil)-2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    (S)-N-1 -(3-((Benzo(1,2,5)oxadiazol-4-sulfonil)izobutil-amino)-(1 S,2sin)-1 -benzil-2-hidroxi-propil)2-((chinolin-2-carbonil)-amino)-succinamidă;
    N-1-((1S-2sin)-1-Benzil-2-hidroxi-3-(1-izobutil-3,3-dimetilsulfonamido)-propil)-2-((chinolin-2carbonil)-amino)-succinamidă;
    N-(4-(((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butii)- izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidă;
    N-((2sin,3S)-2-Hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-N-izobutil4-metoxi-benzensulf onamidă;
    4-Clor-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulfonamidă;
    N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă;
    N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(3-piridin-3-il-metoxicarbonilamino)- butil4-metoxi-benzensulf onamidă;
    N-Ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) butil)-benzensulfonamidă;
    N-Ciclohexilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3- iloxicarbonilamino) butil)-4-metoxi-benzensulfonamidă;
    N-(4-(Ciclohexilmetil)-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino) ;butil)-sulfamoil-fenil)-acetamidă;
    N-ciclopentilmetil-4-hidroxi-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoxicarbonilamino)butil)-benzensulfonamidă;
    4-Amino-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă;
    4-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3il-oxicarbonilamino) -butil)-benzensulfonamidă;
    2,4-Diamino-N-ciclopentilmetil-N-((2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)-butil)-benzensulf onamidă;
    4-Hidroxi-N-(2sin,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxicarbonilamino)- butil)-Nizobutil-benzensulfonamidă; și
    N-((2sin,3S)-4-Ciclohexil-2-hidroxi-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxicarbonilamino)-butil)-N-ciclopentilmetil-4-metoxi-benzensulfonamidă.
  10. 11. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că numita sulfonamidă are o masă moleculară mai mică sau egală cu 700 g/mol.
  11. 12. Sulfonamidă conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că numita sulfonamidă are o masă moleculară mai mică sau egală cu 600 g/mol.
  12. 13. Compoziție farmaceutică eficientă împotriva infecției virale, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic dintr-o sulfonamidă conform cu oricare dintre revendicările 1 -4 în asociere cu un purtător, adjuvant sau vehicul acceptabil farmaceutic.
  13. 14. Compoziție farmaceutică conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde și un agent antiviral suplimentar.
  14. 15. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o sulfonamidă conform cu oricare dintre revendicările 1-4, utilizată ca medicament împotriva infecției virale, numitul virus necesitînd o aspartil protează pentru un ciclu de viață obligatoriu.
    RO 118747 Β1
  15. 16. Compoziție farmaceutică conform revendicării 15, caracterizată prin acea că numitul virus este HIV-1, HIV-2 sau HTLV.
    <
  16. 17. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde o sulfonamidă conform cu oricare dintre revendicările 1-4, utilizată ca medicament pentru inhibarea activității enzimatice într-o aspartil protează.
  17. 18. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că aspartil proteaza este proteaza HIV.
  18. 19. Metodă pentru prevenirea infecției HIV la un mamifer, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde administrarea, la respectivul mamifer, a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic din compoziția farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 13-18.
  19. 20. Metodă pentru tratarea infecției HIV la un mamifer, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde administrarea, la respectivul mamifer, a unei cantități eficiente din punct de vedere farmaceutic din compoziția farmaceutică conform cu oricare dintre revendicările 13-18.
  20. 21. Metodă conform revendicării 19 sau 20, caracterizată prin aceea că etapa de administrare cuprinde administrarea orală sau administrarea prin injectare.
RO95-00479A 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament RO118747B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118747B1 true RO118747B1 (ro) 2003-10-30

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00479A RO118747B1 (ro) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament

Country Status (40)

Country Link
US (7) US5585397A (ro)
EP (2) EP0659181B1 (ro)
JP (1) JP3012002B2 (ro)
KR (1) KR100262056B1 (ro)
CN (1) CN1061339C (ro)
AP (1) AP390A (ro)
AT (2) ATE178598T1 (ro)
AU (1) AU691160B2 (ro)
BG (1) BG62488B1 (ro)
BR (1) BR1100824A (ro)
CA (1) CA2143208C (ro)
CO (1) CO4870779A1 (ro)
CY (1) CY2164B1 (ro)
CZ (1) CZ289475B6 (ro)
DE (3) DE69333012T2 (ro)
DK (2) DK0659181T3 (ro)
ES (2) ES2131589T3 (ro)
FI (1) FI120685B (ro)
GE (1) GEP20012579B (ro)
GR (1) GR3030719T3 (ro)
HU (1) HU228198B1 (ro)
IL (1) IL106927A (ro)
IS (1) IS2334B (ro)
LT (1) LT3302B (ro)
LU (1) LU90736I2 (ro)
MX (1) MXPA03010538A (ro)
MY (1) MY142901A (ro)
NL (1) NL300039I2 (ro)
NO (2) NO303444B1 (ro)
NZ (2) NZ256238A (ro)
PH (1) PH31251A (ro)
PL (1) PL185635B1 (ro)
PT (1) PT885887E (ro)
RO (1) RO118747B1 (ro)
RU (1) RU2135496C1 (ro)
SG (1) SG43862A1 (ro)
SK (1) SK281360B6 (ro)
TW (1) TW254927B (ro)
UA (1) UA44694C2 (ro)
WO (1) WO1994005639A1 (ro)

Families Citing this family (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
WO1993020525A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-14 Akiko Itai Procede d'analyse de la structure d'un composite stable de biopolymere et de molecules de coordination
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0656887B1 (en) 1992-08-25 1998-10-28 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK0666843T3 (da) * 1992-10-30 2000-03-20 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der kan anvendes som inhibitorer af retrovirale proteaser
ES2170305T3 (es) 1992-10-30 2002-08-01 Searle & Co Derivados de acido hidroxietilaminosulfamico n-sustituidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
WO1996022287A1 (en) 1995-01-20 1996-07-25 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4124818B2 (ja) 1995-03-10 2008-07-23 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
DE69619067T2 (de) 1995-11-17 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CZ289958B6 (cs) * 1996-03-22 2002-05-15 Glaxo Group Limited Farmaceutický přípravek
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
DE69718168T2 (de) * 1996-06-25 2003-10-23 Glaxo Group Ltd., Greenford Zusammensetzungen enthaltend vx478, zidovudine und 159u89 für die verwendung in der behandlung von hiv
EP0938321B1 (en) * 1996-06-25 2004-01-14 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
IN183408B (ro) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
JP2002515051A (ja) * 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
NZ336898A (en) 1997-04-28 2001-10-26 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
CA2289602A1 (en) * 1997-05-08 1998-11-12 William Edward Bondinell Protease inhibitors
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
BR9810456A (pt) 1997-06-27 2001-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto de sulfonamida, método para sua obtenção e seu uso farmacêutico
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
PL341762A1 (en) * 1997-12-24 2001-05-07 Vertex Pharma Precursors of aspartil protease inhibitors
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
AU770459B2 (en) 1998-06-03 2004-02-19 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
DK1086076T3 (da) * 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
AU771780B2 (en) 1998-06-23 2004-04-01 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Fitness assay and associated methods
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
ES2183584T3 (es) 1998-07-24 2003-03-16 Samsung Fine Chemicals Co Ltd Procedimiento para la preparacion de (s) -3-hidroxi-gamma-butirolactona opticamente pura.
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
EP1159278B1 (en) * 1999-02-12 2005-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B&excl;FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO&excl; -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
EP2314563A3 (en) 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
CA2395987C (en) 2000-01-19 2009-12-22 Abbott Laboratories Improved pharmaceutical formulations
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
PT1370543E (pt) 2001-02-14 2007-02-28 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de protease de vih 2-(amino-substituída)-benzotiazol-sulfonamida de largo espectro
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
EP1397367A2 (en) * 2001-04-09 2004-03-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
US20040009890A1 (en) * 2002-01-07 2004-01-15 Erickson John W. Broad spectrum inhibitors
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EP1509537B9 (en) 2002-04-26 2007-11-14 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such
DE60315984T2 (de) * 2002-05-17 2008-05-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7132568B2 (en) * 2002-06-17 2006-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CA2493940C (en) * 2002-08-14 2011-11-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
PT1546088E (pt) * 2002-10-03 2015-03-16 Novaremed Ltd Compostos para utilização no tratamento de doenças auto-imunes, de doenças imuno-alérgicas e de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
EP1562897B1 (en) 2002-11-12 2009-09-16 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
MXPA05005649A (es) * 2002-11-27 2005-08-16 Elan Pharm Inc Ureas y carbamatos sustituidos.
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
JP5069463B2 (ja) 2003-04-25 2012-11-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似物
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7300924B2 (en) * 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
WO2005028410A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Ube Industries, Ltd. ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
EP1706405B1 (en) * 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
US7674829B2 (en) * 2004-03-26 2010-03-09 Novaremed Limited Compounds for the treatment of AIDS and other viral diseases
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
EP1941799A3 (en) 2004-12-17 2008-09-17 Devgen NV Nematicidal compositions
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
ES2542344T3 (es) * 2006-05-09 2015-08-04 Novaremed Ltd. Uso de inhibidores de tirosina cinasa Syk para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares
KR101518079B1 (ko) 2007-03-12 2015-05-06 넥타르 테라퓨틱스 올리고머-프로테아제 억제제 컨주게이트
WO2008132154A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
BRPI0913613A2 (pt) * 2008-06-05 2016-11-01 Asahi Kasei Pharma Corp composto, medicamento, e, agente antagonizante do receptor sensível a cálcio
WO2010002994A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
NZ590075A (en) 2008-07-08 2012-12-21 Gilead Sciences Inc citrate, malonate and succinate salts of the HIV inhibitor ethyl N-[(S)({ [(2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl]oxy} methyl)phenoxyphosphinoyl]-L-alaninate
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20120328568A1 (en) 2010-02-12 2012-12-27 Emory University Compositions and uses of lectins
KR101794009B1 (ko) 2010-03-02 2017-11-07 주식회사 피에이치파마 Ｒｏｃｋ 저해제로서 헤테로고리 아미드
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
US20130115237A1 (en) 2010-06-09 2013-05-09 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment
CA2803697A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
WO2012024489A2 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Emory University Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
EP2614055A2 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
CA2816022C (en) 2010-10-29 2019-09-10 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
EP2646430B1 (en) 2010-12-03 2016-09-21 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
EP2691095B1 (en) 2011-03-31 2017-07-05 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
WO2012145234A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
AU2012252433A1 (en) 2011-05-09 2013-11-07 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
CA2839956A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
CA2848726C (en) 2011-08-19 2019-09-10 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
ES2560830T3 (es) 2011-08-31 2016-02-23 Amakem Nv Inhibidores novedosos de ROCK suaves
KR20140078710A (ko) 2011-09-30 2014-06-25 온코디자인 에스.에이. 거대고리 flt3 키나제 억제제
ES2583477T3 (es) 2011-09-30 2016-09-21 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
WO2013113722A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
WO2013181135A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
KR20150053971A (ko) 2012-09-11 2015-05-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 프로테아제 억제제
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
WO2014071134A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
MX367818B (es) 2013-01-29 2019-09-09 Redx Pharma Plc Derivados de piridina como inhibidores de serina/treonina rock y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, cardiovasculares, etc.
CN105209040A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 昂科迪塞恩股份有限公司 大环的盐可诱导的激酶抑制剂
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015038596A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Emory University Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto
EP3057619A1 (en) 2013-10-16 2016-08-24 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
EP3068888B1 (en) 2013-11-12 2018-01-31 Vrije Universiteit Brussel Rna transcription vector and uses thereof
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015150472A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
AU2015256266B2 (en) 2014-05-05 2019-01-17 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
US10450293B2 (en) 2014-05-16 2019-10-22 Emory University Chemokine CXCR4 and CCR5 receptor modulators and uses related thereto
WO2016003450A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
WO2016042087A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
SG11201701936WA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Oncodesign Sa Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US9738664B2 (en) 2014-10-29 2017-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of HIV protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
EP3233878B1 (en) 2014-12-15 2025-09-03 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
CN118286245A (zh) 2014-12-26 2024-07-05 埃莫里大学 N4-羟基胞苷和衍生物及与其相关的抗病毒用途
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
PL3288637T3 (pl) 2015-04-28 2022-12-19 Newsouth Innovations Pty Limited Kierowanie nad+ do leczenia indukowanych chemioterapią i radioterapią zaburzenia funkcji poznawczych, neuropatii i nieaktywności
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
EP3423113B1 (en) 2016-02-29 2020-09-02 Oncodesign S.A. Radiolabeled macrocyclic egfr inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US11166967B2 (en) 2016-05-19 2021-11-09 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of PAR-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
CN109923123B (zh) 2016-10-14 2024-01-23 爱默蕾大学 具有结合或阻断pd-l1的分子的纳米颗粒及其在治疗癌症中的用途
EP3532289B1 (en) 2016-10-26 2024-03-06 Emory University Polyoxometalate complexes and uses in managing cancer
EP3544952B1 (en) 2016-11-24 2024-11-06 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
CA3046927A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Emory University Polypeptides for managing viral infections
US20190388426A1 (en) 2017-01-30 2019-12-26 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
EP3585387A4 (en) 2017-02-21 2020-08-12 Emory University CHEMIOKIN CXCR4 RECEIVER MODULATORS AND THEIR USES
US12178805B2 (en) 2017-05-11 2024-12-31 Remynd N.V. Inhibitors of PDE6Delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
WO2018206760A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法
RS66222B1 (sr) 2017-12-07 2024-12-31 Univ Emory N4-hidroksicitidin i derivati i antivirusne upotrebe povezane sa njim
EP3773562A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
IL279732B2 (en) 2018-06-29 2024-06-01 Rejuvenate Biomed Pharmaceutical combination for use in age-related and/or degenerative diseases
PL3833343T3 (pl) 2018-08-07 2024-06-24 Emory University Heterocykliczne pochodne flawonu, kompozycje, i sposoby z nimi związane
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
EP3941916B1 (en) 2019-03-20 2025-10-01 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, and uses related thereto
US20220227757A1 (en) 2019-05-14 2022-07-21 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
CN115175909A (zh) 2020-02-24 2022-10-11 鲁汶天主教大学 吡咯并吡啶和咪唑并吡啶抗病毒化合物
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
WO2021188592A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Emory University Radionuclide tracers of 1-amino-3,4-difluorocyclopentane-1-carboxylic acid, derivatives, and uses thereof
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
PE20241304A1 (es) 2021-07-30 2024-06-24 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o senalizacion mediada por at2r
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024009120A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
WO2024193451A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives, method of making and method of using thereof
WO2025104221A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Université Libre de Bruxelles Uses of protein tyrosine phosphatase receptor kappa inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (ro) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ES2243958T3 (es) * 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1992008699A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
AU662114B2 (en) 1990-11-19 1995-08-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0731088B1 (en) 1990-11-19 2000-10-04 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2081970C (en) 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU676479B2 (en) * 1992-05-20 1997-03-13 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
DK0641325T3 (da) * 1992-05-21 2001-04-17 Monsanto Co Inhibitorer af retroviral protease
DK0656888T3 (da) * 1992-08-25 1998-02-09 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamider, anvendelige som retrovirale protease-inhibitorer
EP0656887B1 (en) * 1992-08-25 1998-10-28 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK0666843T3 (da) * 1992-10-30 2000-03-20 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsyrer, der kan anvendes som inhibitorer af retrovirale proteaser
ES2170305T3 (es) * 1992-10-30 2002-08-01 Searle & Co Derivados de acido hidroxietilaminosulfamico n-sustituidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (ro) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
RU95109928A (ru) 1997-03-20
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
CY2164B1 (en) 2002-08-23
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
CN1087347A (zh) 1994-06-01
IL106927A (en) 2001-01-11
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
SG43862A1 (en) 1997-11-14
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
CN1061339C (zh) 2001-01-31
US7608632B2 (en) 2009-10-27
AP390A (en) 1995-08-02
NZ314376A (en) 1998-10-28
GEP20012579B (en) 2001-11-26
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
FI951059L (fi) 1995-04-18
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
NO303444B1 (no) 1998-07-13
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
HU228198B1 (en) 2013-01-28
MY142901A (en) 2011-01-31
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
IL106927A0 (en) 1993-12-28
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
PH31251A (en) 1998-05-05
CA2143208C (en) 2003-01-07
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
BG99540A (bg) 1995-11-30
SK29395A3 (en) 1995-09-13
NZ256238A (en) 1997-04-24
TW254927B (ro) 1995-08-21
NO950876L (no) 1995-05-08
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
AU691160B2 (en) 1998-05-14
US5585397A (en) 1996-12-17
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
LTIP917A (en) 1994-11-25
US6372778B1 (en) 2002-04-16
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
NO950876D0 (no) 1995-03-07
PT885887E (pt) 2003-10-31
FI120685B (fi) 2010-01-29
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
LT3302B (en) 1995-06-26
HUT71892A (en) 1996-02-28
IS4068A (is) 1994-03-09
US5856353A (en) 1999-01-05
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
AU4852093A (en) 1994-03-29
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
IS2334B (is) 2008-02-15
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
BR1100824A (pt) 1999-08-31
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
JPH08501299A (ja) 1996-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118747B1 (ro) Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ES2351970T3 (es) Sulfonamidas inhibidores de aspartil proteasa que contienen heterociclos oxigenados.
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
HK1023561B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
HK1012631B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
HK1012622A1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
HK1012622B (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
MXPA00006316A (es) Profarmacos de inhibidores de aspartil proteasa