JP3012002B2 - Ｈｉｖ−アスパルチルプロテアーゼのスルホンアミド阻害因子 - Google Patents

Ｈｉｖ−アスパルチルプロテアーゼのスルホンアミド阻害因子

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術背景 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子である
新規スルホンアミド類に関する。一実施態様において、
本発明は、構造的および物理化学的特徴により特徴付け
られるHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害因子類の新規
種に関する。本発明は、また、これらの化合物類を含ん
で成る医薬組成物類に関する。本発明の化合物類および
医薬組成物類は、特に、HIV−１およびHIV−２プロテア
ーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、このことか
ら、HIV−１およびHIV−２ウイルスに対する抗ウイルス
剤として有利に使用できる。本発明は、本発明の化合物
を使用してHIVアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害す
る方法および抗HIV活性について化合物をスクリーニン
グする方法にも関する。
本発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（“HIV"）は、後天性免疫不全
症候群（“AIDS"）・・・・免疫系、特にCD4+T−細胞の
破壊により特徴付けられ、随伴する日和見感染の感染性
を伴う疾患・・・・およびその前段階のAIDS関連症候群
（“ARC"）・・・・・持続性全身性リンパ節症、発熱お
よび体重減少などの症状で特徴付けられる症候群の原因
病原体である。
他の様々なレトロウイルス類の場合のように、HIV
は、感染性ビリオンの形成に必要な過程において前駆ポ
リペプチドの翻訳後切断を実行するプロテアーゼの生産
をコードしている（S.クラウホード等、“ア・ディリー
ション・ミューテーション・イン・ザ・５′・パート・
オブ・ザ・ポル・ジーン・オブ・モロニー・ミューリン
・ロイケミア・ウイルス・ブロックス・プロテオリティ
ック・プロセシング・オブ・ザ・ギャグ・アンド・ポル
・ポリプロテインズ”、ジャーナル・オブ・ヴァイロロ
ジー、53巻、899頁（1985年））。これらの遺伝子産物
は、polを含んでおり、ビリオンRNA−依存性DNAポリメ
ラーゼ（逆転写酵素）、エンドヌクレアーゼ、HIVプロ
テアーゼ、およびビリオンのコアタンパク質をコードす
るgagをコードしている（H.トオ等、“クロース・スト
ラクチャー・リゼンブランス・ビトゥイーン・ピュテー
ティブ・ポリメラーゼ・オブメア・ドロソフィリア・ト
ランスポーサブル・ジェネティック・エレメント・17.6
・アンド・ポル・ジーン・プロダクト・オブ・モロニー
・ミュリン・ロイケミア・ウイルズ”、EMPO J.、４
巻、1267頁（1985年）;L.H.パール等、“ア・ストラク
チュラル・モデル・フォア・ザ・レトロヴァイラル・プ
ロテアーゼス”、ネイチャー、329−351頁（1987年）;
M.D.パワー等、“ヌクレオチド・シーケンス・オブ・SR
V−１、ア・タイプ・Ｄ・シアミン・アクァイアード・
イミュン・デフィシエンシー・シンドローム・レトロヴ
ァイラス”、サイエンス、231巻、1567頁（1986年）。
多くの合成抗ウイルス剤は、HIVの複製サイクルにお
ける様々な段階を標的とするように設計されている。こ
れらの薬剤は、CD4+T−リンパ球へのウイルス結合を遮
断する化合物（例えば、可溶性CD4）、およびウイルス
の逆転写酵素を阻害することによりウイルス複製を妨害
する化合物（例えば、ジダノシンおよびジドブジン（AT
Z））を含んでおり、細胞DNAへウイルスDNAがインテグ
レーションするのを阻害する（M.S.ハーシュおよびR.T.
グクリア、“セラピー・フォア・ヒューマン・イムノデ
フィシエンシー・ヴィラス・インフェクション”、N.En
g.J.Med、328巻、1686頁（1993年））。しかしながら、
そのような薬剤類は、主に、ウイルス複製の初期の段階
を標的とするものであって、慢性的に感染した細胞にお
ける感染性ビリオンの生産を妨害するものではない。更
に、これらの薬剤のあるものを有効量投与すると、細胞
毒性、および望ましくない副作用、例えば、貧血および
骨髄抑制などを引き起こす。
さらに最近、抗ウイルス剤設計の焦点は、ウイルスポ
リタンパク質前駆体のプロセッシングを妨害することに
より感染性ビリオンの形成を阻害する化合物の創製に当
てられている。これらの前駆体タンパク質のプロセッシ
ングは、複製に必須なウイルス−コード化プロテアーゼ
の作用を必要とする（コール、N.E.等、“アクティブ・
HIV・プロテアーゼ・イズ・リクァイアード・フォア・
ヴァイラリ・インフェクティビティー”、プロシーディ
ング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シィズ・USA、85巻、4686頁（1988年））。HIVプロテア
ーゼ阻害が抗ウイルス性である可能性は、ペプチド阻害
因子を用いて示されている。しかしながら、このような
ペプチド化合物は、典型的に、大きく複雑な分子であっ
て、生物学的利用能が乏しい傾向にあり、一般に、経口
投与には適さない。国際特許出願WO−Ａ−92 08701およ
びJ.R.ハフ、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー、34（８）、2305−14頁（1991年）もまた参照。
従って、ウイルスプロテアーゼの作用を効果的に阻害で
き、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置する
薬剤として使用するための化合物に対する要求が依然残
っている。
発明の概要 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIVアス
パルチルプロテアーゼの阻害因子として有用な新規種の
化合物類および医薬的に許容され得るそれらの誘導体類
を提供するものである。これらの化合物は、単独で、ま
たは他の治療剤または予防剤、例えば、抗ウイルス剤、
抗生物質、免疫調整剤またはワクチンなどと組み合わせ
て、ウイルス感染の処置または予防用に使用できる。
好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、ヒト
CD4+T−細胞におけるHIVウイルス複製を阻害する能力が
ある。これらの化合物は、HIV−１および無兆候性感染
を生じることもある関連ウイルスによる感染、AIDS関連
症候群（“ARC"）、後天性免疫不全症候群（“AIDS"）
または免疫系の類似の疾患を処置または予防するための
治療剤および予防剤として有用である。
本発明の主題は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因
子、特に、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害因子であ
る新規スルホンアミド類を提供することである。この新
規種のスルホンアミドは、式I: 式中： Ａは、H;Het;−R1−Het;所望によりヒドロキシ、C1−
C4アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ（R2）
（R2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群から選択
される１またはそれ以上の基で置換されていても良い−
R1−C1−C6アルキル；および、所望によりヒドロキシ、
C1−C4アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ（R
2）（R2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群から
選択される１またはそれ以上の基で置換されていても良
い−R1−C2−C6アルケニル、からなる群から選択され、 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
（Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−お
よび−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択
され、 各Hetは、独立して、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シ
クロアルケニル;C6−C10アリール；およびＮ、Ｎ
（R2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１また
はそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりベンゼン環
と縮合していても良い５−７員の飽和または不飽和複素
環からなる群から選択され、かつ、ここで該Hetのメン
バーはいずれも、所望によりオキソ、−OR2、−R2、−
Ｎ（R2）（R2）、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（R2）
（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）−R2、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ar、メチレ
ンジオキシ、−Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲ
ン、−CF3、−NO2、Arおよび−Ｏ−Arからなる群から選
択される１またはそれ以上の置換基で置換されていても
良く；但し、R2がArで置換されたC1−C3アルキルである
ときは、該ArはAr含有部分で置換されていない； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりArで置換され
ているC1−C3アルキルからなる群から選択され； Ｂは、存在するときは、−Ｎ（R2）−Ｃ（R3）（R3）
−Ｃ（Ｏ）−であり； ｘは、０または１であり； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、C2−C
6アルケニル、C3−C6シクロアルキルおよびC5−C6シク
ロアルケニルからなる群から選択されるが、ここで、該
R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−O
R2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
（R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
で置換されていても良く； 各ｎは、独立して１または２であり； ＤおよびＤ′は、独立して、Ar;所望によりC3−C6シ
クロアルキル、−OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArから選
択される１またはそれ以上の基で置換されていても良い
C1−C4アルキル；所望によりC3−C6シクロアルキル、−
OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArからなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C4
アルケニル；所望によりArで置換されているか、または
Arと縮合していても良いC3−C6シクロアルキル；および
所望によりArで置換されているか、またはArと縮合して
いても良いC5−C6シクロアルケニルからなる群から選択
され； 各Arは、独立して、フェニル；炭素環式３−６員環、
およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（R2）から選択
される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式５
−６員環、ここで該炭素環式または複素環式環は、飽和
または不飽和であり、所望によりオキソ、−OR2、−
R2、−Ｎ（R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−
OHで置換された、および所望によりArで置換されたC1−
C3アルキル、−CN、−CO2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R
2）、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択される１
またはそれ以上の基で置換されていても良い、からなる
群から選択され； Ｅは、Het;O−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所望
によりR4およびHetからなる群から選択される１または
それ以上の基で置換されていても良いC1−C6アルキル；
所望によりR4およびHetからなる群から選択される１ま
たはそれ以上の基で置換されていても良いC2−C6アルケ
ニル；所望によりR4およびHetからなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていても良いC3−C6
飽和炭素環；および所望によりR4およびHetからなる群
から選択される１またはそれ以上の基で置換されていて
も良いC5−C6不飽和炭素環からなる群から選択され：お
よび 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
（Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2およ
び−CNからなる群から選択される、 により表される。
また、式Ｉのスルホンアミド類を含んで成る医薬組成
物類およびHIVアスパルチルプロテアーゼの阻害因子と
してのそれらの使用法を提供することも本発明の目的で
ある。
下記の構造的および物理化学的特徴の新規組み合わせ
により特徴付けられるHIVアスパルチルプロテアーゼプ
ロテアーゼ阻害因子化合物類の新規種を提供すること
は、本発明の更なる目的である： （１）その少なくとも１つは、カルボニルよりも高度に
分極性であり、該部位は同じかまたは異なっており、こ
の化合物が結合するときHIVアスパルチルプロテアーゼ
のフラップ水分子の水素原子と水素結合する能力があ
る、第１および第２の水素結合アクセプター部位； （２）この化合物が結合するとき、該HIVアスパルチル
プロテアーゼのP1およびP1′結合ポケットとアソシエー
トする実質的に疎水性の部位； （３）水素結合ドナーまたはアクセプターのいずれかで
あってよく、この化合物が結合するとき、該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼのAsp25およびAsp25′に同時に水素
結合する能力がある、第３の水素結合部位； （４）この化合物が該HIVアスパルチルプロテアーゼの
活性部位に結合するとき、該HIVアスパルチルプロテア
ーゼの天然基質またはその加水分解できないイソステー
ル（isostere）により満たされていたであろう空間容積
と重複している、少なくとも100Å３の余分の占有空間
容積； （５）この化合物の該HIVアスパルチルプロテアーゼへ
の結合の、10kcal/モルより大でない変形エネルギー；
および （６）この化合物が該HIVアスパルチルプロテアーゼに
結合するときの、化合物とプロテアーゼとの間の全静電
相互作用の合計からは中立のまたはより好都合なエンタ
ルピー寄与。
上記特徴を有する化合物類を含んで成る医薬組成物、
およびそれらのHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害因子
としての使用法を提供することも本発明の目的である。
更に、段階： （ａ）少なくともその１つは、カルボニルよりも高度に
分極性であり、該部位は同じかまたは異なっている、第
１および第２の水素結合アクセプター部位；水素結合ド
ナーまたはアクセプターのいずれかであり得る、第３の
水素結合部位；および少なくとも２つの実質的に疎水性
の部位を含有する、定義した化学構造の候補化合物を選
択する。
（ｂ）該化合物がHIVアスパルチルプロテアーゼの活性
部位に結合するための低エネルギーコンホーメーション
（配座）を測定する； （ｃ）該化合物が該コンホーメーションで該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼに結合するとき、HIVアスパルチル
プロテアーゼのフラップ水分子への水素結合を形成する
該第１および第２の水素結合アクセプター部位の能力を
評価する； （ｄ）該化合物が該コンホーメーションで該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼに結合するとき、HIVアスパルチル
プロテアーゼのP1およびP1′結合ポケットとアソシエー
トする実質的に疎水性の部位の能力を評価する； （ｅ）該化合物が該コンホーメーションで該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼに結合するとき、HIVアスパルチル
プロテアーゼのAsp25およびAsp25′への水素結合を形成
する該第３の水素結合部位の能力を評価する； （ｆ）該化合物が該コンホーメーションで該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼに結合するときの、該化合物の占有
容積の重複、および該ポリペプチドが該HIVアスパルチ
ルプロテアーゼに結合するときのHIVアスパルチルプロ
テアーゼの天然基質またはそれらの加水分解できないイ
ソステールの占有容積を評価する； （ｇ）該化合物の該HIVアスパルチルプロテアーゼへの
結合の変形エネルギーを評価する； （ｈ）該化合物が該コンホーメーションで該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼに結合するとき、化合物とHIVアス
パルチルプロテアーゼとの間の全静電相互作用の合計の
エンタルピー寄与を評価する；および （ｉ）段階（ｂ）から（ｈ）で実施される測定および評
価に基づき、HIVプロテアーゼ阻害因子としての該候補
化合物を受容するか、または拒絶する、 を含んで成る、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害因子
の同定、設計または予測方法を提供することも本発明の
目的である。
図面の簡単な説明 図１は、コンピューターモデリングにより予測した、
化合物140の低エネルギーコンホーメーションの立体図
を示している。
図２は、Ｘ線結晶学により観測した、化合物140の真
の結晶構造の立体図を示している。
図３は、化合物140の予測コンホーメーション（細
線）と観測コンホーメーション（太線）との対比立体図
を示している。
発明の詳細な説明 本明細書に記載した発明がより十分に理解されるため
に、以下に詳細な説明を記載する。記載中、下記略語を
使用する：記号 試薬またはフラグメント Ac アセチル Me メチル Et エチル Bzl ベンジル Trityl トリフェニルメチル Asn Ｄ−またはＬ−アスパラギン Ile Ｄ−またはＬ−イソロイシン Phe Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン Val Ｄ−またはＬ−バリン Boc tert−ブトキシカルボニル Cbz ベンジルオキシカルボニル （カルボベンジルオキシ） Fmoc ９−フルオレニルメトキシカルボニル DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DIC ジイソプロピルカルボジイミド EDC １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド ヒドロクロリド HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール HOSu １−ヒドロキシスクシンイミド TFA トリフルオロ酢酸 DIEA ジイソプロピルエチルアミン DBU 1,8−ジアザビシクロ（5.4.0）ウンデク− ７−エン EtOAc 酢酸エチル 本明細書では下記用語を採用する： 異なる旨を特記しない限り、本明細書で使用する用語
“−SO2−”および“−Ｓ（Ｏ）２−”は、スルホンま
たはスルホン誘導体（即ち、Ｓと結合する両方の付随
基）を表しており、スルフィン酸エステル（sulfinate
ester）ではない。
式Ｉの化合物類およびそれらの中間体の場合、明確に
示されたヒドロキシルの立体化学は、分子を延ばしたジ
グザグ表示で描く場合（例えば、式XI、XV、XXII、XXII
IおよびXXXIの化合物の表示）の、隣接炭素原子上のＤ
に対して定義している。OHおよびＤのいずれもが、化合
物の延びた主鎖により定められる平面の同じ側にあるな
らば、ヒドロキシルの立体化学は、“シン”として表さ
れるであろう。OHおよびＤがその平面の反対側にあるな
らば、ヒドロキシルの立体化学は、“アンチ”として表
されるであろう。
用語“複素環”は、安定な５−７員単環式、または８
−11員二環式複素環で、飽和または不飽和のいずれかで
あり、かつ単環式ならば所望によりベンゼンと縮合し得
るものを表している。複素環それぞれは、窒素、酸素お
よび硫黄からなる群から選択される炭素原子および１か
ら４のヘテロ原子から成る。本明細書で使用する場合、
用語“窒素および硫黄ヘテロ原子”は、窒素および硫黄
の任意の酸化形および任意の塩基性窒素の４級化形を含
む。複素環を環の任意のヘテロ原子により結合させるこ
とができ、その結果、安定な構造をを生み出す。上記定
義の好ましい複素環は、例えば、ベンズイミダゾリル、
イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、
キノリル、イソキノリル、インドリル、ピリジル、ピロ
リル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノクソ
リル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニ
ル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β
−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベン
ゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、ベンゾキサ
ゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オ
キソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、テトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアジアゾイ
ル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、テトラヒドロ
チオフェニルおよびスルホラニルを含む。
用語“HIVプロテアーゼ”および“HIVアスパルチルプ
ロテアーゼ”は、互換的に用いられ、ヒト免疫不全ウイ
ルス１型または２型によりコードされるアスパルチルプ
ロテアーゼを表している。本発明の好ましい実施態様で
は、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパ
ルチルプロテアーゼを表している。
用語“疎水性”は、水に容易に溶解しない傾向にあ
り、かつしばしば脂溶性である部位を表している。疎水
性部位は、炭化水素類、例えば、アルカン類、アルケン
類、アルキン類、シクロアルカン類、シクロアルケン類
および芳香族炭化水素類、例えば、アリール類、ある種
の飽和および不飽和複素環類および実質的に疎水性の、
バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、α−アミノイソブチル酸、アロイソロイシ
ン、チロシンおよびトリプトファンを含む天然および非
天然α−アミノ酸類、の側鎖と同様な部位を含むが、こ
れらに限定されるものではない。
用語“実質的に疎水性”は、化合物がアスパルチルプ
ロテアーゼの活性部位において結合するときに溶媒露出
される部位の領域において、所望により極性原子または
基を含有し得る疎水性部位を表している。
用語“リンカー部位”は、化合物中の基を表してお
り、該基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから成る群から選
択される１−６原子の主鎖から成り、該主鎖は、該化合
物がHIVアスパルチルプロテアーゼに結合するとき、HIV
アスパルチルプロテアーゼのP1またはP1′結合ポケット
とアソシエートする能力のある実質的に疎水性基に対
し、該基で置換されるか、該基と縮合するか、または別
の態様で該基とアソシエートされる。本発明の別の実施
態様では、このようなリンカー部位は、所望により、HI
Vアスパルチルプロテアーゼの天然基質またはそれらの
加水分解できないイソステールにより満たされていたで
あろう空間容積と重複する空間容積を占める基または基
群で置換され得る。
用語“カルボニルよりも高度に分極性である”は、ア
ルデヒド、ケトン、エステルまたはアミド部位に対応す
るカルボニル基の分極率以上の分極率（α）を有する部
位を表している。
用語“医薬的に有効量”は、患者におけるHIV感染の
処置に有効な量を表している。用語“予防的に有効量”
は、患者におけるHIV感染を予防するのに有効な量を表
している。本明細書で使用する場合、用語“患者”は、
ヒトを含む哺乳類を表している。
用語“医薬的に許容され得るキャリアーまたはアジュ
バント”は、本発明の化合物と共に患者に投与でき、そ
れらの薬学的活性を破壊しないような非毒性キャリアー
またはアジュバントを表している。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物類は、式Ｉ
の化合物類を含み、それらの医薬的に許容され得る誘導
体類を含むものと定義される。“医薬的に許容され得る
誘導体”は、本発明の化合物、または受容者に投与する
場合、本発明の化合物またはそれらの抗ウイルス活性代
謝物または残渣を（直接または間接的に）与え得る他の
任意の化合物、の医薬的に許容され得る塩、エステルま
たはそのようなエステルの塩を意味している。
本発明の化合物類の医薬的に許容され得る塩類は、医
薬的に許容され得る無機および有機酸類および塩基類か
ら誘導されるものを含む。適切な酸類の例には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リン酸、グリコール酸、酪酸、サリチル酸、コハ
ク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、
ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸
がある。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は医薬的
に許容され得るものではないが、本発明の化合物類およ
びそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩類を得る際に
中間体として有用な塩の製造において採用され得る。
適切な塩基から誘導される塩類は、アルカリ金属（例
えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニアおよびＮ−（C1-4アルキル）4 +塩
を含む。
用語“チオカルバメート類”は、官能基Ｎ−SO2−Ｏ
を含有する化合物を表す。
本発明の化合物類は、１またはそれ以上の不斉炭素原
子を含有し、そのため、ラセミ化合物およびラセミ混合
物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物お
よび個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化
合物のこのような異性体形は全て、明らかに本発明に包
含されるものである。それぞれのステレオジェン炭素
は、ＲまたはＳ配置であり得る。明示されたヒドロキシ
ルもまた、式Ｉの化合物類で示した窒素の間のジグザグ
に延びたコンホーメーションにおいて、Ｄに対しシンで
あることが好ましい。本発明により構想される置換物お
よび変形物の組み合わせは、安定な化合物類のホーメー
ションを生じるようなもののみである。用語“安定な”
は、本明細書で用いる場合、当該技術分野では知られて
いる方法により製造でき、かつ哺乳類に投与できるに十
分な安定性を有する化合物を表している。典型的には、
このような化合物類は、水分不在または他の化学的反応
条件下、40℃またはそれ以下の温度で少なくとも１週間
安定である。
本発明の化合物類は、無機または有機酸に由来する塩
の形で使用できる。このような酸塩の中には、例えば、
下記のものが含まれる：アセテート、アジペート、アル
ギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンス
ルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレー
ト、カンファレート、カンファスルホネート、シクロペ
ンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスル
フェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘ
プタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェー
ト、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリ
ド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ
エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタン
スルホネート、２−ナフチレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペル
スルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレー
ト、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、ター
トレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカ
ノエート。
本発明は、また本明細書に開示した化合物類のあらゆ
る塩基性窒素含有基の４級化も構想するものである。塩
基性窒素は、当業者に知られている試薬、例えば、メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミ
ド、およびヨージドなどの低級アルキルハライド類、硫
酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む
硫酸ジアルキル類、デシルラウシル、ミリスチルおよび
ステアリルクロリド、ブロミド、およびヨージドなどの
長鎖ハライド類およびベンジルおよびフェネチルブロミ
ドを含むアラルキルハライド類で４級化できる。水溶性
または油溶性もしくは水分散性または油分散性の生成物
は、このような４級化により得ることができる。
本発明の新規スルホンアミド類は、式I: 式中： Ａは、H;Het;−R1−Het;所望によりヒドロキシ、C1−
C4アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ（R2）
（R2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群から選択
される１またはそれ以上の基で置換されていても良い−
R1−C1−C6アルキル；および、所望によりヒドロキシ、
C1−C4アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ（R
2）（R2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群から
選択される１またはそれ以上の基で置換されていても良
い−R1−C2−C6アルケニル、からなる群から選択され、 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
（Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−お
よび−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択
され、 各Hetは、それぞれ独立して、C3−C7シクロアルキル;
C5−C7シクロアルケニル;C6−C10アリール；およびＮ、
Ｎ（R2）、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１ま
たはそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりベンゼン
環と縮合していても良い５−７員の飽和または不飽和複
素環からなる群から選択され、かつここで、該Hetのメ
ンバーはいずれも、所望により、オキソ、−OR2、−
R2、−Ｎ（R2）（R2）、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（R2）
（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）−R2、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ar、メチレ
ンジオキシ、−Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲ
ン、CF3、−NO2、Arおよび−Ｏ−Arからなる群から選択
される１またはそれ以上の置換基で置換されていても良
く； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりArで置換され
ているC1−C3アルキルからなる群から選択され；但し、
R2がArで置換されたC1−C3アルキルであるときは、該Ar
はAr含有部分で置換されていない； Ｂは、存在するときは、−Ｎ（R2）−Ｃ（R3）（R3）
−Ｃ（Ｏ）−であり； ｘは、０または１であり； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、C2−C
6アルケニル、C3−C6シクロアルキルおよびC5−C6シク
ロアルケニルからなる群から選択されるが、ここで、該
R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−O
R2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
（R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
で置換されていても良く； 各ｎは、独立して１または２であり； ＤおよびＤ′は、独立して、Ar;所望によりC3−C6シ
クロアルキル、−OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArから選
択される１またはそれ以上の基で置換されていても良い
C1−C4アルキル；所望によりC3−C6シクロアルキル、−
OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArからなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C4
アルケニル；所望によりArで置換されているか、または
Arと縮合していても良いC3−C6シクロアルキル；および
所望によりArで置換されているか、またはArと縮合して
いても良いC5−C6シクロアルケニルからなる群から選択
され； 各Arは、独立して、フェニル；炭素環式３−６員環、
およびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（R2）から選択
される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式５
−６員環、ここで該炭素環式または複素環式環は、飽和
または不飽和であり、所望によりオキソ、−OR2、−
R2、Ｎ（R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−OH
で置換された、および所望によりArで置換されたC1−C3
アルキル、−CN、−CO2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）
（R2）、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていても良い、から
なる群から選択され； Ｅは、Het;O−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所望
によりR4およびHetからなる群から選択される１または
それ以上の基で置換されていても良いC1−C6アルキル；
所望によりR4およびHetからなる群から選択される１ま
たはそれ以上の基で置換されていても良いC2−C6アルケ
ニル；所望によりR4およびHetからなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていても良いC3−C6
飽和炭素環；および、所望によりR4およびHetからなる
群から選択される１またはそれ以上の基で置換されてい
ても良いC5−C6不飽和炭素環からなる群から選択され：
および 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
（Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2およ
び−CNからなる群から選択される で示される化合物である。
異なる旨を特記しない限り、本明細書中では、変動記
号Ａ、R1−R4、Het、Ｂ、ｘ、ｎ、Ｄ、Ｄ′、Arおよび
Ｅは、式Ｉの化合物についてした前記定義通りの意味で
用いられる。
本発明の一実施態様によると、化合物類のサブクラス
は、式中、下記定義の式Ｉの化合物およびそれらの医薬
的に許容され得る塩類である： Ａは、H;−R1−Het;所望によりヒドロキシ、C1−C4ア
ルコキシ、Hetおよび−Ｏ−Hetからなる群から選択され
る１またはそれ以上の基で置換されていても良い−R1−
C1−C6アルキル；および、所望によりヒドロキシ、C1−
C4アルコキシ、Hetおよび−Ｏ−Hetから選択される１ま
たはそれ以上の基で置換されていても良い−R1−C2−C6
アルケニル、からなる群から選択され、 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
（Ｏ）２およびNR2−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択
され、 各Hetは、独立して、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シ
クロアルケニル;C6−C10アリール；およびＮ、Ｏおよび
Ｓから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含
み、所望によりベンゼン環と縮合していても良い５−７
員の飽和または不飽和複素環からなる群から選択される
が、；該Hetのメンバーはいずれも、所望により、オキ
ソ、−OR2、−R2、−Ｎ（R2）２、−R2−OH、−CN、−C
O2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）２および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
（R2）２からなる群から選択される１またはそれ以上の
置換基で置換されていても良く； 各R2は、独立して、ＨおよびC1−C3アルキルからなる
群から選択され； Ｂは、存在するときは、−NH−CH（R3）−Ｃ（Ｏ）−
であり； ｘは、０または１であり； R3は、Het、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3
−C6シクロアルキルおよびC5−C6シクロアルケニルから
なる群から選択されるが、ここで、該R3のメンバーは、
いずれも、所望により、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）２、Het、および−CNからなる
群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換され
ていても良く； ｎは、１または２であり； ＤおよびＤ′は、ＤがＮに結合している場合、Ｄはメ
チルまたはC2アルケニルではないという条件で、独立し
て、Ar;所望によりC3−C6シクロアルキル、またはArで
置換されていても良いC1−C4アルキル；所望によりC3−
C6シクロアルキルまたはArで置換されていても良いC2−
C4アルケニル；所望によりArで置換されているか、また
はArと縮合されていても良いC3−C6シクロアルキル；お
よび所望によりArで置換されているか、またはArと縮合
していても良いC5−C6シクロアルケニルからなる群から
選択され； Arは、フェニル；炭素環式３−６員環、およびＯ、Ｎ
およびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子
を含む複素環式５−６員環、ここで該炭素環式または複
素環式環は、飽和または不飽和であり、所望により、オ
キソ、−OR2、−R2、−Ｎ（R2）２、−Ｎ（R2）−Ｃ
（Ｏ）−R2、−OHで置換された、および所望によりArで
置換されたC1−C3アルキル、−CN、−CO2R2、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（R2）２、ハロゲンおよび−CF3からなる群
から選択される１またはそれ以上の基で置換されていて
も良い、からなる群から選択され； Ｅは、Het;O−R3;−NR2R5;所望により、１またはそれ
以上のR4またはHetで置換されていても良い、C1−C6ア
ルキル；所望により、１またはそれ以上のR4またはHet
で置換されていても良い、C2−C6アルケニル；所望によ
り、１またはそれ以上のR4またはHetで置換されていて
も良い、C3−C6飽和炭素環；および所望により、１また
はそれ以上のR4またはHetで置換されていても良い、C5
−C6不飽和炭素環からなる群から選択され； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
（Ｏ）２−NHR2、ハロゲンおよび−CNからなる群から選
択され；さらに 各R5は、独立して、ＨおよびR3からなる群から選択さ
れ、ただし少なくともR5の１つは、Ｈではない、 で示される化合物である。
本発明の化合物類の好ましいサブクラスは、約700g/
モル以下の分子量を有する式Ｉの化合物類のサブクラス
である。より好ましくは、約600g/モル以下の分子量を
有する式Ｉの化合物類のサブクラスである。
本発明の他の好ましいサブクラスは、式XXII、XXIII
およびXXXIの化合物類である： 式中、Ａ、R3、Het、Ｄ、Ｄ′、ｘおよびＥは、上記式
Ｉの化合物類の場合で定義したものと同じである。参照
を容易にするため、式XXXIに存在している２つのR3部位
は、R3およびR3′で区別されている。
式XXIIの化合物類の場合、最も好ましい化合物は、式
中、Ａが、R1−Hetであり、Ｄ′が、C1−C3アルキルま
たはC3アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはア
ルケニルは、所望により、C3−C6シクロアルキル、−OR
2、−Ｏ−ArおよびArからなる群から選択される１また
はそれ以上の基で置換されていても良い（上記式Ｉの化
合物類で定義した他の変形を全て伴う）、化合物であ
る。式XXIIIの化合物類の場合、最も好ましい化合物類
は、式中、R3が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、
C5−C6シクロアルキル、C5−C6シクロアルケニルまたは
５−６員環飽和または不飽和複素環であり、ここで、該
R3のメンバーは、いずれも、所望により、−OR2、−Ｃ
（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）（R2）、He
t、−CN、−SR2、−Ｃ（Ｏ）2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−R2か
らなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置
換されていても良く、さらにＤ′が、C1−C3アルキルま
たはC3アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはア
ルケニルは、所望によりC3−C6シクロアルキル、−O
R2、−Ｏ−ArおよびArからなる群から選択される１また
はそれ以上の基で置換されていても良い（上記式Ｉの化
合物類で定義した他の変形を全て伴う）、化合物であ
る。
式XXXIの化合物類の場合、最も好ましい化合物類は、
式中、Ａが、R1−Hetであり、R3が、それぞれ独立し
て、所望により、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）（R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R
2、およびNR2−Ｃ（Ｏ）−R2からなる群から選択される
置換基で置換されていても良いC1−C6アルキルであり、
Ｄ′が、所望により、C3−C6シクロアルキル、−OR2、
−Ｏ−Arからなる群から選択される基で置換されていて
も良いC1−C4アルキルであり、およびＥが、Het、Het−
Hetおよび−NR2R3である、化合物である。
本発明のスルホンアミド類は、下記の表Ｉ−VIに示さ
れる特定の化合物を含む。表Ｉ−IVおよびVIでは、Ａ
は、別に特記しない限り、最右側の結合手によって結合
される。表Ｉ−VIにおける他の置換基は全て、別に特記
しない限り、最左側の結合手を介して結合される。
本発明の好ましい化合物は＊： （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチルアミノ−４
−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミ
ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−１−（３
−（（４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−ベンジル−アミノ）−（1S,2 シン）−１
−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（（キ
ノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシンアミド
（化合物２）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（５−アセチルアミノ−３
−メチル−チアゾール−２−スルホニル）−ベンジル−
アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニ
ル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物５）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−ベンジル−３−（ベンジル−
（５−イソキサゾール−３−イル−チオフェン−２−ス
ルホニル）−アミノ）−（1S,2 シン）−２−ヒドロキ
シ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）
−アミノ）−スクシンアミド（化合物６）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジ
アゾール−４−スルホニル）−ベンジル−アミノ）−
（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
ピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ）−スクシンアミド（化合物９）； Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−（ベンジル−
（３−スルファモイル−ベンゼンスルホニル）−アミ
ノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシン
アミド（化合物10）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−２−（シ
ン）−ヒドロキシ−３−（イソブチル−（５−ピリジン
−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ）
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物12）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−ベンゼンスルホニル
−チオフェン−２−スルホニル）−イソブチル−アミ
ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物13）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−
（（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル
−アミノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−
２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スク
シンアミド（化合物14）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−３
−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物15）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチルアミノ−４
−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物16）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−
（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソ
ブチル−アミノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピ
ル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）
−スクシンアミド（化合物17）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（５−アセチルアミノ−３
−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−イソブチル
−アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニ
ル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物18）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチルアミノ−ベ
ンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2
シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−
２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スク
シンアミド（化合物19）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジ
アゾール−４−スルホニル）−イソブチル−アミノ）−
（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
ピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ）−スクシンアミド（化合物20）； Ｎ−１−（1S−２ シン）−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−３−（１−イソブチル−3,3−ジメチルスルホ
ニルウレア）−プロピル）−２−（（キノリン−２−カ
ルボニル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物21）； Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンス
ルホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピ
リジン−２−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３
−Ｓ−メチル−ブチルアミド（化合物22）； Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンス
ルホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピ
リジン−４−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３
−Ｓ−メチル−ブチルアミド（化合物23）； Ｎ−１−（３−（（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピリジン
−２−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３−Ｓ−
メチル−ブチルアミド（化合物26）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物35）； 3,4−ジクロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ
−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物37）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メトキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモ
イル）−フェニル）−アセトアミド（化合物44）； 2,4−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸−（1,1
−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−（２ シ
ン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−
イソブチル−アミド（化合物46）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチ
ル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化
合物48）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
イソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび４−フルオ
ロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
ベンゼンスルホンアミド（化合物52）； ベンゾ（1,2,5）オキサジアゾール−５−スルホン酸
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
ノ）−ブチル）−イソブチルアミド（化合物82）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチ
ル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミドおよ
びＮ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチ
ル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化
合物86）； Ｎ−（２−フルオロ−５−（（（２ シン,3S）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
ル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−ア
セトアミド（化合物88）； Ｎ−（３−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチ
ル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化
合物91）； ４−フルオロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ
−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物93）； Ｎ−（４−（（（シン）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−
４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−（Ｒ）
−３−イル）−オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトア
ミド（化合物94）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−
（Ｒ）−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチ
ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび
４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−
（Ｓ）−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチ
ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合
物97）； ４−フルオロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メト
キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
ベンゼンスルホンアミド（化合物98）； ４−クロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソ
ブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物99）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物10
0）； ４−フルオロ−Ｎ−（２−（シン）−ヒドロキシ−３
−（（２−オキサゾリドン−（Ｓ）−４−イル）−メト
キシカルボニルアミノ）−４−（Ｓ）−フェニル−ブチ
ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合
物109）； ベンゼン−1,3−ジスルホン酸 １−アミド ３−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
シカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−アミド
（化合物112）； フラン−３−ジスルホン酸（２ シン,3S）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ
フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）
−イソブチル−アミド（化合物113）； Ｎ−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）−（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル）−シクロペンチルメチル−４−フルオロ−ベンゼン
スルホンアミド（化合物114）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（３−エトキシカ
ルボニルアミノ）−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル−ブチル）−４−フルオロ−ベンゼンス
ルホンアミド（化合物115）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
合物116）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−ブチ
ル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物118）； Ｎ−（４−（シクロペンチルメチル−（（２ シン,3
S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−
テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミ
ノ）−ブチル）−スルファモイル）−フェニル）−アセ
トアミド（化合物125）； ３−クロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
イソブチル−ベンゼンスルフォンアミド（化合物13
8）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（２−
（シン）−ヒドロキシ−３−（（２−オキサゾリドン−
４−（Ｓ）−イル−メチル）−オキシカルボニルアミ
ノ）−４−フェニル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物139）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化
合物140）； Ｎ−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）−（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−メトキシ−ベン
ゼンスルホンアミド（化合物141）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−ピリジン
−３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物14
2）； ピリジン−３−スルホン酸（（２ シン,3S）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
ル）−イソブチル−アミド トリフルオロ酢酸塩（化合
物144）； ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−
スルホン酸（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−
アミド（化合物145）； Ｎ−（４−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）
−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブチル）−シクロペンチルメチルスルファモイル）−フ
ェニル）−アセトアミド（化合物146）； Ｎ−（４−（シクロペンチルメチル−（（２ シン,3
S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ピリジン
−３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合物
147）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド（化合物148）； ピリジン−３−スルホン酸 シクロペンチルメチル−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−アミド（化合物149）； ピペリジン−１−スルホン酸（（２ シン,3S）−２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
ル）−イソブチル−アミド（化合物150）； Ｎ−４−（（２−（シン）−ヒドロキシ−３−（（２
−メトキシメチル−アリルオキシカルボニルアミノ）−
４−（Ｓ）−フェニル−ブチル）−イソブチル−スルフ
ァモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合物15
5）； １−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６
−スルホン酸（（アリルオキシカルボニルアミノ）−
（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブ
チル）−シクロペンチルメチル−アミド（化合物15
6）； １−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６
−スルホン酸 シクロペンチルメチル−（２ シン,3
S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−
テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミ
ノ）−ブチル）−アミド（化合物157）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ（（２ シン,3S）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
チル）−４−メトキシ−ベンゼンスルフォンアミド（化
合物158）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロ−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミ
ド（化合物159）； Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）−（（２ シ
ン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−スルファモイル−フェニル）
−アセトアミド（化合物160）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（ピリジン−４−イル−メトキシカルボニル
アミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−
ベンゼンスルホンアミド（化合物163）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（（シン）−テトラヒドロフラン−３−イル
オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル
−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物16
5）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
ノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド（化合物16
6）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物167）； ４−アミノ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物168）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミ
ド（化合物169）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルフォンアミド（化
合物170）； ４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
合物171）； 2,4−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
（化合物173）； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ
−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物17
5）； ４−フルオロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミ
ド（化合物182）； 3,4−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
（化合物183）；および ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシン−
Ｎ−（５−（（３−アミノ−（２ シン,3S）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチル−スル
ファモイル）−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミ
ド（化合物187）； Ｎ−（２ シン,3S）−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イ
ルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−シクロペ
ンチルメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
（化合物195） である。
（＊ 当業者により認識され得るように、化合物を命名
するのに多くの異なる慣用法が使用される。化学命名法
の分野で起こり得る不一致のため、本明細書の表Ｉ−VI
に示した構造は、本発明の化合物１−195の定義を調整
するものである。） 本発明のより好ましい化合物類は： （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−２−（シ
ン）−ヒドロキシ−３−（イソブチル−（５−ピリジン
−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ）
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物12）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−
（（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル
−アミノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−
２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スク
シンアミド（化合物14）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−３
−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
アミノ）−スクシンアミド（化合物15）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジ
アゾール−４−スルホニル）−イソブチル−アミノ）−
（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
ピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ）−スクシンアミド（化合物20）； Ｎ−１−（（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−３−（１−イソブチル−3,3−ジメチルスルフ
ァミド）−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボ
ニル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物21）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチ
ル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化
合物48）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物10
0）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
合物116）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化
合物140）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−ピリジン
−３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物14
2）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物148）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）
−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化
合物158）； Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）−（（２ シ
ン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−スルファモイル−フェニル）
−アセトアミド（化合物160）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
ノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物16
6）； ４−アミノ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物168）； ４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
合物171）； 2,4−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
（化合物173）； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ
−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物17
5）；および Ｎ−（（２ シン,3S）−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−シクロ
ペンチルメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物195） である。
本発明のスルホンアミド類は、常用技術を用いて合成
できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手
できる出発物質から適宜合成される。
本発明の化合物類は、最も容易に合成される知られて
いるHIVプロテアーゼ阻害因子と同等に合成し易い。こ
れまで記載されているHIVプロテアーゼ阻害因子は、し
ばしば、４またはそれ以上のキラル中心や、おびただし
い数のペプチド結合を含み、さらに／またはそれらを効
率良く合成するには空気感受性試薬（有機金属錯体類の
ような）を必要とする。本発明の化合物が比較的容易に
合成できることは、これらの化合物類の大規模生産にお
ける莫大な利点を意味する。
一般に、式Ｉのスルホンアミド類は、一般式Ａ−
（Ｂ）ｘ−NH−CH（Ｄ）−COOH、式中、Ａ、Ｂ、ｘおよ
びＤは、上記式Ｉの化合物類の場合に定義したものと同
じである、を有するα−アミノ酸誘導体から適宜得られ
る。このようなα−アミノ酸誘導体は、しばしば商業的
に入手可能であるか、または商業的に入手可能なα−ア
ミノ酸誘導体から、知られている技術を用いて適宜製造
できる。例えば、T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ、
“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス”、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ（1991年）参照。本発明は、このような出発物質の
ラセミ混合物の使用を構想しているが、ｘ＝０のとき
は、Ｓ配置の単一エナンチオマーが好ましい。
知られている技術を用いて、一般式（Ａ）−（Ｂ）ｘ
−NH−CH（Ｄ）−COOHのα−アミノ酸誘導体を容易に、
一般式Ａ−（Ｂ）ｘ−NH−CH（Ｄ）−CO−CH2−Ｘ、こ
こでＸは適切にα炭素を活性化する（すなわち、求核攻
撃を受け易いメチレンを作る）脱離基である、のアミノ
ケトン誘導体に変換できる。適切な脱離基は、当該技術
分野ではよく知られており、ハライド類およびスルホネ
ート類、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメ
タンスルホネートまたは４−トルエンスルホネートを含
む。Ｘは、その場所で脱離基に変換される（例えば、ジ
アルキルアゾジカルボキシレートの存在下、トリアルキ
ルまたはトリアリールホスフィンでの処理により）ヒド
ロキシルであることもできる。このようなアミノケトン
誘導体の形成法は、当業者にはよく知られている（例え
ば、S.J.フィットカウ、ジャーナル・フュア・プラクテ
ィッシェ・シェミー、315巻、1037頁（1973年）参
照）。別法として、ある種のアミノケトン誘導体は、商
業的に入手できる（例えば、バケム・バイオサイエンシ
ィズ・インコーポレイテッド、フィラデルフィア、ペン
シルバニアから）。
次いで、アミノケトン誘導体は、式Ａ−（Ｂ）ｘ−NH
−CH（Ｄ）−CH（OH）−CH2−Ｘで表される対応するア
ミノアルコールに還元できる。Ａ−（Ｂ）ｘ−NH−CH
（Ｄ）−CO−CH2−Ｘのようなアミノケトン誘導体の還
元技術の多くは、当業者にはよく知られている（ラロッ
ク、R.C.、“コンプリヘンシブ・オーガニック・トラン
スホーメーションズ”、527−547頁、VCHパブリッシャ
ーズ・インコーポレイテッド、1989年およびこれに引用
されている文献）。好ましい還元剤は、ホウ化水素ナト
リウムである。還元反応は、例えば、水性またはニート
テトラヒドロフランまたはメタノールまたはエタノール
などの低級アルコールなどの適切な溶媒系中、約−40℃
から約40℃の温度（好ましくは、約０℃ないし約20℃）
で行われる。本発明は、アミノケトン誘導体Ａ−（Ｂ）
ｘ−NH−CH（Ｄ）−CO−CH2−Ｘの立体選択的および非
立体選択的還元のいずれもを構想するものであるが、立
体選択的還元が好ましい。立体選択的還元は、当該技術
分野では知られているキラル試薬の使用により達成でき
る。本発明では、立体選択的還元は、例えば、非キレー
ト還元条件下、ここで新しく形成されたヒドロキシル基
のキラル導入は、Ｄ基の立体化学（すなわち、フェルキ
ン−アンの水素化物付加）により設定される、で適宜達
成され得る。特に、ヒドロキシルがＤに対しシンとなる
ような立体選択的還元が好ましい。ヒドロキシル基がＤ
に対しシンであるとき、最終スルホンアミド生成物がア
ンチ ジアステレオマーよりも高い可能性をもつHIVプ
ロテアーゼ阻害因子であることを見い出した。
アミノアルコールのヒドロキシル基を、所望により、
任意の知られている酸素保護基（トリアルキルシリル、
ベンジルまたはアルキルオキシメチルなど）で保護し、
式Ａ−（Ｂ）ｘ−NH−CH（Ｄ）−Ｃ（OR6）−CH2−Ｘ、
ここで、R6は、Ｈまたは任意の適切なヒドロキシ保護基
である、を有する保護アミノアルコールを得ることがで
きる。いくつかの有用な保護基がT.W.グリーンおよびP.
G.M.ウツ、“プロテティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス・セカンド・エディション”、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ（1991年）に記載されて
いる。
次いで、アミノアルコールを求核アミン化合物と反応
させて、式III: 式中、ＤおよびR6は、上記定義と同じであり、Ｌは、
Ｄ′（式Ｉの化合物類の場合に記載した通り）または水
素のいずれかである、 の中間体を生成できる。
特に有利な合成経路では、酸素とその隣接メチレンか
らＮ−保護アミノエポキシドを生成し、式II: 式中、Ａ、ＢおよびＤは、式Ｉの化合物類の場合に定義
した通りである、 の中間体を得ることにより、メチレンの活性化とアルコ
ールの保護を同時に達成できる。Ｎ−保護アミノエポキ
シドを調製する適切な溶媒系は、エタノール、メタノー
ル、イソパロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドおよび同等物（それらの混合
物を含む）を含んでいる。エポキシドの製造に適した塩
基は、アルカリ金属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシ
ド、DBUおよび同等物を包含している。好ましい塩基
は、水酸化カリウムである。
Ｎ−保護アミノエポキシドまたは他の適切な活性化中
間体とアミンとの反応は、ニート、すなわち溶媒の不在
下、または低級アルカノール類、水、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒の存在
下で実施する。反応は、約０℃と120℃の間、好ましく
は約20℃と100℃の間で適宜、実施できる。別法とし
て、ポスナーおよびロジャーズ、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティー、99巻、8208頁
（1971年）に記載のように、反応を、不活性溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはtert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル
中、活性化アルミナなどの活性化剤の存在下、ほぼ室温
から約110℃で適宜実施することもできる。他の活性化
剤として、トリエチルアルミニウムなどの低級トリアル
キルアルミニウム種、またはジエチルアルミニウムクロ
リドなどのジアルキルアルミニウムハライド種（オーバ
ーマンおよびフリピン、テトラヘドロン・レターズ、19
5頁（1981年））がある。これらの種を含む反応は、ジ
クロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエンまたは
アセトニトリルなどの不活性溶媒中、約０℃と約110℃
の間で実施できる。更に脱離基をはずす方法、またはエ
ポキシド類をアミン類またはそれらの同等物、例えば、
アジド類またはトリメチルシリルアニドで開環する方法
（ガスマンおよびグッゲンハイム、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、104巻、5849
頁（1982年））は、知られており、当業者には自明であ
る。
式IIおよびIIIの化合物類および官能的に保護された
それらの誘導体は、式Ｉの化合物類製造のための中間体
として有用である。ＬがＤ′を表すこれらの場合では、
式IIIの化合物類は、スルホニル活性化種と反応させて
スルホンアミド類、スルホニルウレア類、チオカルバメ
ート類および同等物を生成することにより、式Ｉの化合
物類に変換できる。このようなスルホニル活性化種を製
造する方法は、充分に当該技術分野の範囲内である。代
表的には、スルホニルハライド類を使用してスルホンア
ミド類を得る。多くのスルホニルハライド類は、商業的
に入手できる；その他は、常用の合成技術を用いて容易
に得ることができる（キルバート、E.E.、“リーセント
・デベロップメンツ・イン・プリパラティブ・スルホネ
ーション・アンド・スルフェーション”、シンセシス、
1969年:3巻（1969年）およびそこに引用されている文献
類；ホフマン,R.V.、“Ｍ−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホニルクロリド”、オーガニック・シンセシス・
コレクション、VII巻、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ（1990年）；ハートマン,G.D.等、“４−サブステ
ィテューテッド・チオフェン・アンド・フラン−２−ス
ルホンアミズ・アズ・トピカル・カルボニック・アンヒ
ドラーゼ・インヒビターズ”、ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー、35巻、3822頁（1992年）および
そこに引用されいている文献類）。スルホニル尿素類
は、通常、アミンをスルフリルクロリドまたはスルフリ
ル−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−
メチルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させるこ
とにより得られる。チオカルバメート類は、代表的に
は、アルコールをスルフリルクロリドまたはスルフリル
−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メ
チルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させること
により得られる。
Ｌが水素である式IIIの化合物類の場合、知られてい
る技術により、生じる第１級アミンを第２級アミンへ変
換できる。このような技術は、アルキルスルホネートの
アルキルハライドとの反応、または例えば、触媒的水素
化またはシアノホウ化水素ナトリウムを用いる、アルデ
ヒドまたはカルボン酸またはそれらの活性化誘導体との
還元的アルキル化を含む（ポーチ等、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、93巻、2897
頁（1971年））。別法として、第１級アミンをアシル化
し、その後、ホウ素または、例えば、クシュマン等、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、56巻、
4161頁（1991年）により記載のように別の適切な還元剤
で還元してもよい。この技術は、特に、Ｂがなく、Ａが
tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキ
シカルボニル（Cbz）などの保護基を表している式IIIの
化合物類において有用である。
式Ｉの特定の化合物のうち変えることのできるＡが、
除去可能な保護基を表すならば、その基を除去し、後に
生じるアミンを適切な活性化剤と反応させることによ
り、有利に式Ｉの異なる化合物を得るであろう。例え
ば、アシルハライド（例えば、酸フルオリド類、酸クロ
リド類および酸ブロミド類）などの活性化カルボキシレ
ート、ニトロフェニルエステルまたは１−ヒドロキシス
クシンイミド（HOSu）エステルなどの活性化エステル、
対称無水物またはイソブチル無水物などの無水物、また
は混合した炭素−リンまたは炭素−ホスフィン無水物類
との反応により、対応するアミドを得るであろう。尿素
類は、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどの
ビス活性化炭酸誘導体類の存在下で、イソシアネート類
またはアミン類との反応により得ることができる。カル
バメート類は、クロロカーボネート類との反応、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）またはHOSuなどの
脱離基でエステル化されたカーボネート類との反応、ま
たはホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのビ
ス活性化炭素誘導体の存在下アルコールとの反応により
得ることができる。特定の反応を促進するために、１ま
たはそれ以上の反応性である可能性のある基を保護し、
次いで、その基を除去することが要求され得ることは、
容易に認識されるであろう。このような上記概略説明し
た反応機構に対する修飾は、当該技術分野の範囲内であ
る。式Ｉの特定の化合物のうち変えることのできるＢが
なく、該化合物のうち変えることのできるＡが除去可能
な保護基を表すならば、Ａを除去し、その後、生じたア
ミンをアミノ酸または適切にＮ−保護したそれらの誘導
体と反応させ、次いで存在するならば遊離のα−アミン
を上記のように反応させると、式Ｉの更なる化合物が得
られるであろう。アミノ酸およびそれらの誘導体の添加
は、ペプチド合成の良く知られている方法により達成さ
れる。これらの方法のいくつかは、一般にボダンスキー
およびボダンスキー、“ザ・プラクティス・オブ・ペプ
チド・シンセシス”、シュプリンゲル・フェルラーク、
ベルリン、ドイツ（1984年）および“ザ・ペプタイ
ズ”、グロス・アンド・マインホファー（出版）；アカ
デミック・プレス、1979年、Ｉ−III巻、に記載されて
おり、これらは、本明細書に参照して組み込んである。
代表的には、ペプチドの液相合成の場合、結合される
べきアミノ酸のα−アミンは、Boc、Cbz、アリルオキシ
カルボニル（Alloc）または９−フルオレニルメトキシ
カルボニル（Fmoc）により保護し、一方、遊離のカルボ
キシルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドヒドロクロリド（EDC）またはジイソプロピ
ルカルボジイミド（DIC）などのカルボジイイドとの、
所望によりHOBT、HOSu、またはジメチルアミノピリジン
（DMAP）などの触媒の存在下での反応により活性化す
る。活性化エステル類、酸ハライド類、酵素活性化アミ
ノ酸およびＮ−カルボキシ無水物類、対称無水物類、混
合炭素無水物、炭素−ホスフィンおよび炭素−リン無水
物を含む無水物の媒介により行われる他の方法もまた適
切である。ペプチドが形成された後、保護基を上記に挙
げた文献に記載の方法、例えば、パラジウム、プラチナ
またはロジウム触媒の存在下での水素化、液体アンモニ
ア、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、トリフル
オロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸、２級ア
ミン類、フッ化物イオン、臭化物およびヨウ化物を含む
トリメチルシリルハライド類またはアルカリ中ナトリウ
ムでの処理により除去できる。
式XVのスルホンアミド類を製造するのに特に有用な合
成反応式の１つは、下記に示される： 式Ｘの化合物類は、容易に入手できる出発物質から有
利に合成できる（D.P.ゲットマン、ジャーナル・オブ・
メディカル・ケミストリー、36巻、288頁（1993年）参
照）。上記反応式の各段階は、一般に上記の通り実行さ
れ得る。
式XXIIの好ましいスルホンアミド類を製造するのに特
に有用な合成反応式は、下記に示される： 式XXの化合物類は、容易に入手できる出発物質から有
利に合成できる（B.E.エバンス等、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、50巻、4615頁（1985
年））。上記合成反応式の各段階は、一般に上記した通
りに実施することができる。
前記反応式で詳説したように式XXの化合物を式XXIの
化合物に変換した後、式XXIの化合物を、別法として、
一般に上記のようにアミノ酸またはアミノ酸誘導体と反
応させて、好ましい式XXXIの化合物を得ることができ
る。特にこの方法を利用する有用な合成反応式は、下記
に記載している： 当業者には認識され得るよう、上記合成反応式は、本
出願で記載および請求した化合物類が合成できる全ての
方法を包括的に列挙して成ることを意図していない。更
なる方法も当業者には明らかであろう。
本発明の化合物類は、適正な官能性を与えて修飾し、
選択的生物学的特性を高めることができる。このような
修飾は、当該技術分野では知られており、与えられた生
物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物
学的浸透力を増大するも、経口利用可能性を増大するも
の、注射による投与を可能にする溶解性を増加するも
の、代謝を変化させるもの、および排出速度を変化させ
るものを含む。
式Ｉの化合物類は、HIVプロテアーゼ活性およびウイ
ルス複製を阻害する優れた能力を特徴とする。本発明者
らは、このことがプロテアーゼと式Ｉの化合物との間の
特定の立体的および電子的相互作用に起因すると固く信
じるものである。この確信は、例えば、ミラー等、“ス
トラクチャー・オブ・コンプレックス・オブ・シンセテ
ィック・HIV−１・プロテアーゼ・ウィズ・ア・サブス
トレート−ベースド・インヒビター・アット・2.3Å・
リソリューション”、サイエンス、246巻、1149−1152
頁（1989年）、これは、本明細書に参照して組み込んで
ある、で報告された構造、並びに実験室で測定した構造
などのHIVプロテアーゼおよび結合した阻害因子の知ら
れている結晶構造を考慮した、式Ｉの化合物類の活性に
対する構造的基礎の分析に由来するものである。これら
の構造に従い、HIVアスパルチルプロテアーゼの活性部
位は、プロテアーゼ基質の様々な側鎖を適応させるため
の複数のサブポケット 慣用のプロテアーゼ命名法に従い、P1−PnおよびP1′−
Pn′として表される、を含有する深溝（a deep groov
e）により定義される。溝の中心には、既知のアスパル
チルプロテアーゼ類の活性部位アスパルテートに定型的
なありようで、２つのアスパラギン酸残基（ミラー等の
番号付け法に従い、Asp25およびAsp25′）が存在し、そ
れらは、酵素の触媒的残基であると信じられている。溝
は、２つのC2−対称的に配列された“フラップ”で覆わ
れており、これは、また結合した基質と様様に直接およ
び間接接触する。
本発明者ら、式Ｉの化合物類の置換基Ａ、Ｄ、Ｄ′お
よびＥは、HIVプロテアーゼと、酵素の結合ポケットに
おける疎水力によりアソシエートすると信じるものであ
る。また、スルホンアミド基は、プロテアーゼのフラッ
プに対する水素結合により保持された水分子（“フラッ
プ水分子";ミラー等の番号付け法に従うと、水分子51
1）に対し強力に水素結合することもまた信じるもので
ある。
上記発見の見地から、本発明の別の実施態様は、ある
種の構造的および物理化学的特徴を有する新規HIVプロ
テアーゼ阻害因子に関するものである。下記の特徴の新
規組合せを有する化合物類が、驚くほど有効なHIVプロ
テアーゼ阻害因子であることを見い出した； （１）その少なくとも１つは、カルボニルよりも高度に
極性化でき、該部位は同じかまたは異なっており、この
化合物が結合するときHIVアスパルチルプロテアーゼの
フラップ水分子の水素原子と水素結合する能力がある、
第１および第２の水素結合アクセプター部位、； （２）この化合物が結合するとき、該HIVアスパルチル
プロテアーゼのP1およびP1′結合ポケットとアソシエー
トする実質的に疎水性の部位； （３）水素結合ドナーまたはアクセプターのいずれかで
あってよく、この化合物が結合するとき、該HIVアスパ
ルチルプロテアーゼのAsp25およびAsp25′に同時に水素
結合する能力がある第３の水素結合部位、； （４）この化合物が該HIVアスパルチルプロテアーゼの
活性部位に結合するとき、該HIVアスパルチルプロテア
ーゼの天然基質またはその加水分解できないイソステー
ル（isostere）により満たされていたであろう空間容積
と重複する少なくとも100Å３の余分の占有空間容積； （５）この化合物を該HIVアスパルチルプロテアーゼへ
結合させる、10kcal/モルより大でない変形エネルギ
ー；および （６）この化合物が該HIVアスパルチルプロテアーゼに
結合するときの、化合物とプロテアーゼとの間の全静電
相互作用の合計からは中立のまたはより好都合なエンタ
ルピー寄与。
上に挙げた特徴を有する化合物類は、当業者には、化
学的推論法およびコンピューター法を用いて容易に同定
または設計できる。例えば、当業者は、特徴（１）−
（３）で要求される水素結合および疎水性部位または基
を容易に同定または選択でき、一方、特徴（４）−
（６）は、構造（例えば、コンホーメーション）および
分子のエネルギー的特性を測定するよく知られているコ
ンピューター法を用いて確かめることができる。
更に上で挙げた特徴（１）から（６）を特徴とする化
合物類は、化学合成および天然物単離を含む常用の技術
を用いて得ることができる。式Ｉの化合物類の場合で上
に詳説した合成反応式を用いるのが好ましい。
HIVプロテアーゼ阻害因子が２つの水素結合部位、少
なくともその１つは、カルボニルよりも高度に分極性で
ある、によりフラップ水分子に対し水素結合を形成する
とき、これらの化合物のHIVプロテアーゼ活性を阻害す
る能力は、従来のHIVプロテアーゼ阻害因子に比べて、
劇的に改善されていることを見い出した。
一方、理論により結合することを望まないとき、フラ
ップ水分子と２つの水素結合部位、少なくともその１つ
は、カルボニルよりも高度に分極性である、との間に生
じる強い水素結合は、阻害因子の結合エネルギー全体を
低くすると信じるものである。当該技術分野で知られて
いる殆どのHIVプロテアーゼ阻害因子は、フラップ水分
子に対する水素結合のためにカルボニル基のみを利用す
るものであり、従って、本発明のものよりも劣る。高度
に分極性の水素結合部位の大きい双極子モーメント（カ
ルボニル部位の双極子モーメントと比較して）が原因と
なって分極化が増大すると、フラップ水分子とのより強
くかつより密な水素結合が生じる。高度に分極性の水素
結合部位として４価の酸素化硫黄、６価の酸素化硫黄お
よび５価の酸素化リンを利用するのが好ましい。４価の
酸素化硫黄および６価の酸素化硫黄は、高度に分極性の
水素結合部位としてより好ましい。６価の酸素化硫黄
（−SO2−）が、最も好ましい。高度に分極性の水素結
合部位がスルホンアミドであるとき、阻害因子の総結合
エネルギーが特に低いことを見い出した。この安定性の
増大は、スルホンアミドＳ−Ｎ結合の特定のコンホーメ
ーション特徴に起因していると信じられる。詳しく言う
と、スルホンアミドＳ−Ｎ結合は、２つの低エネルギー
回転異性体のみに存在する（J.B.ニコラス等、ジャーナ
ル・オブ・フィジカル・ケミストリー、95巻、9803頁
（1991年）およびR.D.ビンダル等、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、112巻、7861
頁（1990年）参照）。これは、高度に分極化したＳ＝Ｏ
酸素の１つまたは両方が、フラップ水との水素結合相互
作用に関係し得るような有利なコンホーメーション中に
分子のその部分を閉じ込める効果を有する。
上記の残り５つの構造的および物理化学的特徴（即
ち、特徴（２）から（６））は、当該技術分野におい
て、化合物のもつHIVプロテアーゼ活性を拮抗的に阻害
する能力を改善すると一般に認識されている。阻害特性
を増大すると考えられる他の特徴（阻害因子主軸の酵素
への結合など）もいくつかあるが、新規要素（１）と共
に上記５つの要素のみの組合せがHIVプロテアーゼ阻害
因子の代表であることを見い出した。
一般に、特定のプロテアーゼ阻害因子の結合エネルギ
ーは、阻害因子上の疎水性部位が酵素の疎水性結合ポケ
ットとアソシエートするように位置していると、低くな
る。HIV−１プロテアーゼの場合、位置およびP1およびP
1′結合ポケットの性質は、当業者には知られている
（例えば、M.ミラー等、上記引用）。十分に明らかにさ
れているP1およびＰ′１結合ポケットに適合する実質的
に疎水性の側鎖も、当業者には知られている。好ましい
側鎖は、HIVプロテアーゼに結合するとき酵素の４Å範
囲内に位置している。好ましい疎水性側鎖は、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フ
ェニルアラニン、α−アミノイソブチル酸、アロイソロ
イシン、チロリンおよびトリプトファンを含む疎水性天
然および非天然α−アミノ酸類のものと実質的に類似の
ものを含む。この側鎖の一部が、バルク溶媒または酵素
外にはみ出したものと接触している範囲では、全体的に
P1またはP1′の範囲内にあるとは見なされず、かつその
位置で荷電したアミンなどの極性官能性を含有すること
もある。
また、HIVプロテアーゼの２つの触媒アスパラギン酸
残基（Asp25およびAsp25′）に近接する水素結合内にヒ
ドロキシル基が存在することが、効果的はHIVプロテア
ーゼ阻害因子の重要な特徴であることは、当該技術分野
において確立されている（例えば、R.ボーン等、“Ｘ−
レイ・クリスタル・ストラクチャー・オブ・ザ・HIV・
プロテアーゼ・コンプレックス・ウィズ・Ｌ−700,417,
アン・インヒビター・ウィズ・シュード・C2・シンメト
リー”、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティー、113巻、9382−84頁（1991年））。更
に、Asp−結合性水素結合部位の幾何構造が特に重要で
あることが理解される。この位置でヒドロキシル基を使
用するのが好ましいが、Asp残基と水素結合を形成する
能力のある任意の水素結合部位が適している。このよう
な水素結合部位は、当業者には知られている（例えば、
ホスフィン酸（D.グロベルニー等、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ンズ、169巻、1111頁（1990年））。
更に、HIVプロテアーゼに対する拮抗性阻害因子の結
合が、天然ポリペプチド基質が酵素の活性部位と結合す
るとき占有する容積と重複する容積を阻害因子に妨げさ
せることにより、最適に達成されることが理解される。
有効なHIVプロテアーゼ阻害因子は、典型的に、それら
が結合している状態と遊離の状態との間のエネルギー差
が比較的小さい（即ち、結合の変形エネルギーが小さ
い）。本発明の最も好ましいHIVプロテアーゼ阻害因子
は、10kcal/モルより大でない結合時の変形エネルギー
を持つ（好ましくは、7kcal/モルより大でない）。しか
しながら、HIVプロテアーゼ阻害因子は、総結合エネル
ギーにおいて類似の１以上のコンホーメーションでHIV
プロテアーゼと相互作用できることを特記すべきである
（K.H.M.マーシー、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、267、（1992年）参照）。このような
場合では、結合時の変形エネルギーは、遊離化合物のエ
ネルギーと阻害因子が酵素に結合するときに観察される
コンホーメーションの平均エネルギーとの差であると見
なされる。
更に、最も効果的なプロテアーゼ阻害因子は、またそ
れらの結合状態での標的プロテアーゼとの反発性静電相
互作用を欠いていると理解される。このような非相補的
（例えば、静電）相互作用は、反発性電荷−電荷、双極
子−双極子および電荷−双極子相互作用を含む。詳細に
は、本発明の最も好ましいHIVプロテアーゼ阻害因子に
おいて、化合物がHIVプロテアーゼに結合するとき、化
合物と酵素の間の静電相互作用全体の合計は、結合のエ
ンタルピーに対し、中立またはより好都合な分布をな
す。
上記特徴（１）−（６）を特徴とする好ましい化合物
類は、式XL: Z1−Q1−L1−Ｍ−L2−Q2−Z2 （XL） 式中： Q1およびQ2は、独立して、HIVアスパルチルプロテア
ーゼのフラップ水分子の水素原子と結合する能力のある
水素結合アクセプター部位であり、ただし、Q1またはQ2
の少なくとも１つは、カルボニルよりも高度に極性化可
能である； Ｍは、水素結合部位であって、水素結合ドナーまたは
アクセプターのいずれかであって良く、該HIVアスパル
チルプロテアーゼのAsp25およびAsp25′に同時に水素結
合する能力がある； L1およびL2はそれぞれ、独立して非環状または環状リ
ンカー部位であり；さらに Z1およびZ2はそれぞれ、所望により存在しても良く、
存在するならば、独立して、該HIVアスパルチルプロテ
アーゼの天然基質で満たされていたであろう空間容積と
重複する空間容積を占める群から選択される、 で示される化合物である。
式XLのより好ましい化合物類は、−SO2−を含んで成
る基Q1またはQ2の少なくとも１つを含有している。式XL
の最も好ましい化合物類は、置換スルホンアミドを含ん
で成る基Q1またはQ2の少なくとも１つを含有している。
本発明の一実施態様では、式XLの化合物類は、更に、
大環状環構造などの“コンホーメーション閉じ込め（co
nformational locks）”により束縛することができる。
このような束縛は、ペプチド疑似物の分野ではよく知ら
れており、結果、強い生物学的活性を有する化合物類を
生じる。例えば、ダノア D.S.等、“ザ・シンセシス・
オブ・ポテント・マクロサイクリック・レニン・インヒ
ビターズ”、テトラヘドロン・レターズ、33巻、1725頁
（1992年）およびフリン,G.A.等、“アン・アシル−イ
ミニウム・イオン・サイクリゼーション・ルート・トゥ
・ア・ノベル・コンホーメーショナリー・リストリクテ
ッド・ジペプチド・ミミック：アプリケーションズ・ト
ゥ・アンギオテンシン−コンバーティング・エンザイム
・インヒビション”、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー、109頁、7914頁（1989
年））。
また、この発明は、構造的および物理化学的特徴
（１）ないし（６）により特徴づけられたHIV阻害剤の
正確な同定、設計または予測に関する新規方法を包合す
る。これらの方法により、当業者は、特に有効なHIVプ
ロテアーゼ阻害因子を、日常的に予測し製造することが
できる。
我々は、有効なHIVプロテアーゼ阻害因子の同定、設
計または予測に関する下記の方法が、特に有用なことを
見いだした。
（ａ）少なくともその１つは、カルボニルよりも高度に
分極性であり、これらの部位は同じかまたは異なってい
る第１および第２の水素結合アクセプター部位；水素結
合ドナーまたはアクセプターのいずれかでっあり得る第
３の水素結合部位；および少なくとも２つの実質的に疎
水性の部位を含有する、定義した化学構造をもつ候補化
合物を選定し、 （ｂ）上記化合物がHIVアスパルチルプロテアーゼの活
性部位に結合するための低エネルギーコンホーメーショ
ンを測定し、 （ｃ）上記化合物が上記コンホーメーションで上記HIV
アスパルチルプロテアーゼに結合するとき、上記第１お
よび第２の水素結合アクセプター部位が上記HIVアスパ
ルチルプロテアーゼのフラップ水分子に対する水素結合
を形成する能力を評価し、 （ｄ）上記化合物が上記コンホーメーションで上記HIV
アスパルチルプロテアーゼに結合するとき、HIVアスパ
ルチルプロテアーゼのP1およびP1′結合ポケットに上記
実質的に疎水性の部位がアソシエートする能力を評価
し、 （ｅ）上記化合物が上記コンホーメーションで上記HIV
アスパルチルプロテアーゼに結合するとき、上記第３の
水素結合部位が上記HIVアスパルチルプロテアーゼのAsp
25およびAsp25′に対する水素結合を形成する能力を評
価し、 （ｆ）上記化合物が上記コンホーメーションで上記HIV
アスパルチルプロテアーゼに結合するときの上記化合物
の占有容積と、当該ポピペプチドが上記HIVアスパルチ
ルプロテアーゼに結合するときのHIVアスパルチルプロ
テアーゼの天然基質またはそれらの加水分解されないイ
ソステールの占有容積の重なりを評価し、 （ｇ）上記HIVアスパルチルプロテアーゼに対する上記
化合物の結合の変形エネルギーを評価し、 （ｈ）上記化合物が上記コンホーメーションで上記HIV
アスパルチルプロテアーゼに結合するとき、上記化合物
とHIVアスパルチルプロテアーゼとの間の全静電相互作
用の合計のエンタルピー寄与を評価し、 （ｉ）段階（ｂ）から（ｈ）で実施した測定および評価
に基づき、上記候補化合物をHIVプロテアーゼ阻害因子
として承認または拒絶すること。
この選別法に述べた新規な段階の組み合わせを用いる
ことにより、当業者は、特定の化合物の酵素阻害活性の
測定について、時間の浪費と不経済な実験を回避できる
という利点がある。またこの方法は、HIV感染の治療お
よび予防剤を含めて、HIVプロテアーゼ阻害剤および抗H
IVウイルス剤の合理的設計の容易化に有用である。した
がって、この発明は、上記選別法により製造されたこの
ような阻害剤および抗ウイルス剤に関するものである。
上記の評価のそれぞれを実施するために、様々な公知
技術を用いることができる。一般に、これらの技術は、
所定の部分の位置と結合に関する接近性、結合した化合
物の空間の占有容積、所定の化合物の結合に関する変形
エネルギーおよび静電相互作用エネルギーの測定を含
む。上記の評価に用いられる従来技術の例としては、量
子機構、分子機構、分子力学、モテカルロ標本法、系統
的研究および距離幾何法が含まれる（ジー・アール・マ
ーシャル、アン・レフ・ファーマコロジー・トキシコロ
ジー、27巻193頁（1987年））。これらの方法を実施す
るために用いる特別なコンピューターソフトが開発され
た。このような用途のために設計されたプログラムの例
には、ガウシアン92、レビジオンＣ（エム・ジェイ・フ
リッシュ、ガウシアン・インコーポレイテッド、ペンシ
ルバニア州ピッツバーグ、1992年版権）、アンバー（AM
BER）、バージョン3.0、（ユー・シー・シング、サン・
フランシスコのユニバージティー・オブ・カリフォルニ
ア、1992年版権）、クアンタ（QUANTA）／チャーム（CH
ARMM）（モレキュラー・シミュレーションズ・インコー
ポレイテッド、マサチューセッツ州バーリントン、1992
年版権）およびインサイトII/ディスカバー（バイオシ
ズム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド、カリフ
ォルニア州サンディエゴ、1992年版権）。これらのプロ
グラムは、例えば、シリコン・グラフィックス・ワーク
ステーション、アイリス（AIRIS）4D/35またはアイビー
エムRISC/6000ワークステーションモデル550を用いて実
行することができる。その他のハードウエアシステムお
よびソフウエアパッケージも知られており、当業者が明
らかに利用できる。
HIVプロテアーゼ・阻害因子複合体の実際の詳細な相
互作用に関する補足的分析を、酵素と結合阻害因子間の
結合性アソシエートをさらに具体的に確認するために使
用することができる。このような分析は、例えば、１次
元および多次元NMR技術によって複合体の溶液を調べる
ことにより実施することができる。有利には、酵素およ
び／または阻害因子に13C、15Nおよび2Hのような安定な
同位元素を補足することができ、それにより結合時のコ
ンホーメーションおよび接近性をさらに容易に測定でき
る。同位元素編集のような技術を、相互作用を観察する
ための解像の向上に用いることができる。
代替または補足分析法として、HIVプロテアーゼ／阻
害因子複合体を単結晶Ｘ線回折により研究することがで
きる。上記のＸ線技術を用いたタンパク質・阻害因子複
合体の構造決定法は知られており、多数の様々な複合体
に使用されている（ティー・エル・ブランデルおよびエ
ル・エヌ・ジョンソン、プロテイン・クリスタログラフ
ィー、アカデミー・プレス（1976年）およびメソッズ・
イン・エンジモロジー、114および115巻、エイチ・ダブ
リュウ・ウイコッフ等編、アカデミック・プレス（1985
年）参照）。この技術は、例えば、緩衝溶液（典型的に
は約4.5−約8.0間のpH）中、問題の阻害因子と複合した
HIV高精製製品を使用することができる。（硫酸アンモ
ニウムのような）沈澱剤の存在下に、複合体の単結晶が
得られる条件下で複合体を結晶化させる。種々の阻害因
子と共にHIVプロテアーゼを結晶化する具体的条件は、
詳しく発表されている（例えば、ジー・ビー・ドライヤ
ー等、バイオケミストリー31巻6646頁（1992年）参
照）。適当に製造し載置した結晶に濃厚Ｘ線ビーム（好
ましくは回転アノードＸ線発生機またはシンクロトロン
からのＸ線ビーム）を照射すると、反射Ｘ線ビームから
回折パターンが得られる。
回折線の検出は、回折Ｘ線に露出した印画紙を可視化
するか、または（シーメンス・アナリティカル・エック
ス・レイ・インスツルメント・インコーポレイテッド
（ウイスコンシン州マジソン）製のもののような）マル
チワイヤー・アリア・ディテクターまたはリガク・コー
ポレイション製（モレキュラー・ストラクチャー・コー
ポレイション配給、テキサス州ザ・ウッドランド）のＲ
軸IIイメージ・プレート・システムを用いて行うことが
できる。Ｘ線回折データを作成し収集するためのその他
のシステムは当業者に知られている。
Ｘ線回折データの精密化によって３次元構造が得られ
る。この解析精密化を実施するための（Ｘ−PLOR（エー
ル・ユニバーシティ、1992年版権）のような）コンピュ
ターソフトウエアが開発されている。
一般に、上記技術と適当に作成された結晶複合体を用
いると、構造はＲ値約0.25以下で約２−３Åまで精密化
することができる。当業者ならば理解できるように、こ
れらの値はHIVプロテアーゼと当該化合物間の相互作用
を測定して、特徴（１）ないし（６）が存在するか否
か、したがって当該化合物がHIVアスパルチルプロテア
ーゼ阻害因子であるか否かを明らかにするに適切であ
る。すなわち、この発明による別の阻害因子を結晶学的
構造情報とコンピューター化分析の組み合わせに基づい
て設計し予測することができる。
例えば、この発明により候補としての阻害因子の結合
を予測するには、阻害因子を調べて、分子がチャーム
（モレキュラー・シミュレーションズ・インコーポレイ
テッド、マサチューセッツ州バーリントン）またはアン
バー（ピー・エイ・コールマン教授、UCSF）の現存フォ
ースフィールドモデルにより充分表現されない官能基を
含むか否かを決定する。もし充分表現されない官能基が
ある場合、このような官能基を含む分子に関するすべて
の公表構造情報を調べ、場合によりこのような官能基を
含む簡単な分子について最初から出発する高水準の計算
を行って、それらの好ましいコンホーメーションと種々
のコンホーメーション間のエネルギー差を決定する。つ
いで、これらの官能基を記載するさらに正確なパラメー
ターをチャームおよび／またはアンバーフォースフィー
ルドのために誘導し、その後の計算に使用することがで
きる。
次に、阻害因子候補を、結合コンホーメーションがＸ
線結晶学により以前に決定されている他の関連阻害因子
と共に３次元空間に配置する。ファン・デル・バール容
積と静電ポテンシャルの両者を、配置過程の方向づけに
使用する。配置は、代表的なものとして、クアンタ（モ
レキュラー・シミュレーションズ）またはインサイトII
（バイオシム・テクノロジーズ、カリフォルニア州サン
ディエゴ）のようなソフトウエアで行う。この配置は、
このソフトウエア中で手作業により行うことができ、ま
たソフトウエア中で自動化配置法（例えばクアンタの
「スーパーインポーズ」オプションまたはインサイトII
の「アペックス」モジュール）を使用することができ
る。この配置の結果は、阻害因子候補の「結合」コンホ
ーメーションの第１推定となる。ついでこの配置をHIV
プロテアーゼの活性部位にドッキングさせ、空間内で固
定されている酵素原子で最低エネルギーにする。この最
低化は、代表的にチャームまたはアンバーフォースフィ
ールドを用いて行う。
時には阻害因子が活性部位内で多様のまたは予期しな
いコンホーメーションで結合することがあるので、つい
で我々はしばしば酵素阻害因子複合体の結合コンホーメ
ーションについてさらに調査を実施する。例えば、種々
のモンテカルロ調査技術（例えば、クアンタのコンホー
メーション調査モジュールにみられるもの）を、高温ダ
イナミックスおよび模擬アニーリングと共に使用するこ
とができる。これらの調査技術は、阻害因子が酵素に結
合し得る別の合理的な低エネルギーコンホーメーション
が存在するか否かを明らかにする。種々の酵素阻害因子
複合体の形成における溶媒和と脱溶媒の効果は、DELPHI
（バイオシム）、ポラリス（モレキュラー・シミュレー
ションズ）およびAMSOL（シー・クラマー教授、ユニバ
ーシティ・オブ・ミネソタ）のようなプログラムで推定
することができる。この調査の結果は、阻害因子候補に
対する１種またはそれ以上の結合コンホーメーションの
組となる。
各低エネルギーコンホーメーションについて、酵素の
活性部位に水を付加し、総システムを緩和させることが
できる。最後に、分子動力学シミュレーションを、酵
素、阻害因子および関連する水分子の詳細な動作の研究
に使用することができる。
残存する低エネルギーコンホーメーションの最終の組
（通例は極めて少数）は、阻害因子候補の結合コンホー
メーションに関する我々の予測を示す。各コンホーメー
ションは、総システム（阻害因子、酵素および水）の動
的柔軟性に関する我々の推定を含む。
酵素の活性部位における可能な結合法について極めて
大きな不確実性がある場合、さらに進んだ方法を通例一
連のものの中の最初の若干の化合物の研究に適用する。
一連のものの中の最近の化合物については、以前の化合
物についての調査から得られた低エネルギー型が阻害因
子化合物の低エネルギー型の可能性についての情報を提
供する。さらに、一連のものの中の以前の化合物の結合
複合体コンホーメーションについての結晶学的情報がし
ばしば入手できる。この古いコンピューター的および構
造的研究は、阻害因子候補分子の結合コンホーメーショ
ンの予測を好都合にも容易にする。
上記選別法を例示するため、我々は以下に示すよう
な、この発明の好ましい化合物である化合物140の下記
評価（第II表）を実施した。
HIVプロテアーゼに対する化合物140の結合コンホーメー
ションおよびエネルギーの予測 化合物140のベンゼンスルホン酸アミド部分に対する
フォースフィールドは、最初から出発する計算により誘
導しアンバーのフォースフィールドに取り込んだ。この
部分に対する最近のチャームフォースフィールドのパラ
メーターは、エネルギー最低化研究に適切であると判明
し、すべてのクアンタ・チャーム計算に使用した。
スルホンアミドシリーズの中の以前の化合物（化合物
16のような）についてのコンホーメーション研究から得
られた低エネルギー型は、化合物140の低エネルギー型
の可能性についての情報を提供した。これらの低エネル
ギー型を、結合コンホーメーションがＸ線結晶学により
以前に決定されている他の関連阻害因子と共に、３次元
空間に配置した。この配置過程は、クアンタ中で手作業
により実施し、場合によりクアンタの「コンホーメーシ
ョン調査」オプションの助けをかりた。この配置に使用
した参照結晶構造は、HIV−１プロテアーゼと化合物16
の複合体であった。この阻害因子構造は、クアンタ／チ
ャームを用いて酵素の活性部位中でエネルギーを最低化
した。酵素原子は、この最低化中、固定して保持した。
フラップ水のみを含ませた。後のシミュレーションは酵
素の緩和を可能にし、種々の誘電近似を使用した。以前
に得られたすべてのコンホーメーションシミュレーショ
ンおよび結晶学的データに調和する単一の低エネルギー
コンホーメーションが得られた（第１図）。この予測結
合コンホーメーションは、後にＸ線結晶学で得た結晶に
基本的に一致することがわかった（第２および３図）。
上で検討したように、この発明の新規化合物は、アス
パルチルプロテアーゼ、特にHIV−１およびHIV−２プロ
テアーゼの優れたリガンドである。したがって、これら
の化合物は、HIV複製の後期事象、すなわちHIVがコード
化するプロテアーゼによるウイルスポリペプチドのプロ
セッシングを標的化し阻害することができる。このよう
な化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害すること
により、ウイルスのポリタンパク質前駆体のタンパク質
切断プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロテア
ーゼは成熟ビリオンの産生に不可欠であるため、このプ
ロセシングを阻害すると、特に慢性感染細胞からの感染
性ビリオンの産生を阻害することにより、ウイルスの拡
散を効果的に遮断することになる。この発明による化合
物は、細胞外p24抗原…ウイルス複製の特異的マーカー
…のアッセイにより測定したところ、HIV−１ウイルス
が不死化ヒトＴ細胞に感染する能力を、何日かの期間に
わたって有利に阻害する。その他の抗ウイルスアッセイ
によっても、これらの化合物の有効性が確認された。
この発明の化合物は、HIVおよびHTLVのような生活環
中の必須事象がアスパルチルプロテアーゼに依存するウ
イルスを処置するために慣用されている方法で使用する
ことができる。このような処置方法、用量水準および要
件は、利用できる方法および技術の中から当業者が選択
することができる。例えば、この発明の化合物は、医薬
上許容される方法とウイルス感染の重さを軽減するに有
効な量で、ウイルス感染患者に投与するための医薬上許
容されるアジュバントと配合される。
別法として、この発明の化合物は、ワクチンとして、
個人をウイルス感染から長期間にわたり保護する方法
に、使用することができる。これらの化合物は、単独で
またはこの発明の他の化合物と共に、慣用されるワクチ
ン用プロテアーゼ阻害剤使用法と調和する方法で、ワク
チンに使用することができる。例えば、この発明の化合
物を、ワクチンに慣用され医薬上許容されるアジュバン
トと配合し、個人を長期間にわたりHIV感染から保護す
るための予防有効量で投与することができる。このよう
に、この発明のプロテアーゼ阻害因子は、哺乳類におけ
るHIV感染の治療または予防剤として投与することがで
きる。
式Ｉの化合物、特に分子量約700g/モル未満のもの
は、経口投与したとき容易に哺乳類の血流に吸収され
る。分子量約600g/モル未満の式Ｉの化合物は経口利用
率を最もよく示すようである。この驚くべき見事な経口
利用率は、これらの化合物を、HIV感染に対する経口投
与治療法および予防法のための優れた薬剤とするもので
ある。
この発明の化合物は、単剤としてまたはHIV複製サイ
クルを妨害する他の抗ウイルス剤との合剤として、健全
者またはHIV感染患者に投与することができる。この発
明の化合物を、ウイルスの生活環中の異なる事象を標的
とする別の抗ウイルス剤と共に投与することにより、こ
の発明の化合物の治療効果が強化される。例えば、平行
投与する抗ウイルス剤は、細胞への侵入、逆転写および
細胞DNAへのウイルスDNAの組み込みのような、ウイルス
の生活環中の早期事象を標的とするものであり得る。こ
のような早期生活環事象を標的とする抗HIV剤には、デ
ィダノシン（ddI）、アルシタビン（ddC）、d4T、ジド
ブジン（AZT）、多硫酸化多糖、sT4（可溶性CD4）、ガ
ニクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸三ナト
リウム、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、
アルファインターフェロンおよびトリメノトレキセート
が含まれる。さらに、TIBOまたはネビラピンのような逆
転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤も、ウイルス脱殻阻
害因子、tatもしくはrevのようなトランス活性化タンパ
クの阻害因子またはウイルスのインテグラーゼの阻害因
子であり得るこの発明の化合物の効果を強化するために
使用することができる。
この発明による組み合わせ療法は、組み合わせの各構
成薬剤がHIV複製の異なる部位に作用するので、HIVの複
製阻害において相乗作用を示す。また、このような組み
合わせの使用は、薬剤が単独療法で使用される場合に較
べて、所期の治療または予防効果に要する従来の抗レト
ロウイルス剤の用量を減少させるという利点がある。こ
れらの組み合わせは、薬剤の抗レトロウイルス活性を損
なうことなく、従来の単剤抗レトロウイルス剤の副作用
を減少または解消する。これらの組み合わせは、随伴す
ることがある毒性を減少すると同時に、単剤療法に対す
る耐性の強さを減少させる。また、これらの組み合わせ
は、随伴する毒性を増加することなく、従来の薬剤の効
果を向上する。特に、我々は、これらの化合物が、ヒト
Ｔ細胞におけるHIV複製の妨害に相乗的に作用すること
を見いだした。好ましい組み合わせ療法には、この発明
の化合物とAZT、ddI、ddCまたはd4Tとの投与が含まれ
る。
別法として、この発明の化合物は、種々のウイルス変
異株または他のHIV準種構成員に対する治療または予防
効果を向上するために、Ro−8959（ロッシュ）、Ｌ−73
5,524（メルク）、XM323（デュポン・メルク）およびＡ
−80,987（アボット）のような他のHIVプロテアーゼ阻
害剤とも平行投与することができる。
我々は、この発明の化合物を、単独でまたはAZT誘導
体もしくは他のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の
ようなレトロウイルス逆転写酵素阻害剤との組み合わせ
として投与することを推奨する。
我々は、この発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵
素阻害剤またはHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の
平行投与が実効ある相乗効果を発揮し、それによりウイ
ルスの感染力およびそれに伴う症状を阻害し、実質的に
減少しまたは完全に消失させると考える。
また、この発明の化合物は、AIDSおよびARCのようなH
IV感染に伴う感染症および疾患を防止し排除するため
に、免疫調節剤（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファ
インターフェロン抗体、IL−２、GM−CSF、メチオニン
エンケファリン、インターフェロンアルファ、ジエチル
ジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンお
よびrEPO）および抗生物質（例えばペンタミジンイセチ
オレート）と組み合わせて投与することができる。
この発明の化合物を他の薬剤との併用療法に使用する
場合、これらは逐次または同時に患者に投与することが
できる。別法として、この発明の医薬または予防組成物
は、この発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子およ
び他の治療または予防剤の組み合わせを含むものであり
得る。
この発明はHIV感染症の治療と予防のためのこの明細
書中に記載した化合物の使用を目的とするものである
が、この発明の化合物はまた、生活環に必須の事象にお
いて同様なアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウ
イルスの阻害剤としても使用することができる。これら
のウイルスには、さる免疫不全症ウイルスのような他の
レトロウイルス性AIDS様疾患と同様、HTLV−ＩおよびHT
LV−IIが含まれるが、これに限定されるものではない。
さらに、この発明の化合物は、他のアスパルチルプロテ
アーゼ、特に、レニンおよびエンドセリン前駆体をプロ
セッシングするアスパルチルプロテアーゼを含む他のヒ
トアスパルチルプロテアーゼの阻害にも使用することが
できる。
この発明の医薬組成物は、この発明の化合物およびそ
の医薬上許容される塩類の任意のものと、医薬上許容さ
れるキャリアー、アジュバントまたは賦形剤がもしあれ
ばそれを、含有する。この発明に使用し得るキャリア
ー、アジュバントまたは賦形剤には、イオン交換物質、
アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト
血清アルブミンのような血清タンパク、リン酸塩のよう
な緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウ
ム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸
プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリ
ウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質塩類、コ
ロイドシリカ、トリ珪酸マグネシウム、ポリビニルピロ
リドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロースナトリウムポリアクリレー
ト、ろう、ポリエチレン・ポリオキシプロピレンブロッ
クポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含
まれるが、これらに限定されるものではない。
この発明の医薬組成物は、経口的に、非経腸的に、吸
入スプレイにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、舌
下的に、経膣的にまたは植え込みレザーバーにより、投
与することができる。我々は、経口投与または注射によ
る投与を推賞する。この発明の医薬組成物は、任意の、
常用、非毒性の医薬上許容される担体、補助薬または賦
形剤を含むことができる。この明細書にいう非経腸の語
は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、
胸骨内、くも膜下、病変内および頭蓋内注射または注入
技術を包含する。
医薬組成物は、例えば無菌の注射用水性または油性懸
濁液のような無水注射用製剤の形であり得る。この懸濁
剤は、（例えばツイーン80のような）適当な分散または
湿潤剤を用いて、当業界で既知の技術により製剤するこ
とができる。また、無水注射用製剤は、例えば1,3−ブ
タノール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容される
希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であ
り得る。使用し得る許容可能な賦形剤または溶媒には、
マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水が含ま
れる。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁液とし
て常用できる。この目的には、合成モノまたはジグリセ
リドを含めて、任意の無刺激性不揮発油を使用できる。
オレイン酸のような脂肪酸またはそのグリセリド誘導体
は、注射用製剤の製造に使用でき、オリーブ油またはひ
まし油のような天然の医薬上許容される油、特にそれら
のポリオキシエチレン化型も同様である。これらの油性
溶液または懸濁液は、スイス局方品または類似のアルコ
ールのような長鎖アルコール性希釈剤または分散剤をも
含むことができる。
この発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤並びに水
性懸濁剤および液剤を非限定的に含む任意の経口上許容
される用量形態で、経口投与することができる。経口用
錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびトウ
モロコシ澱粉が含まれる。ステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤もまた普通に使用される。カプセルでの経
口投与に使用される希釈剤には、乳糖および乾燥トウモ
ロコシ澱粉が含まれる。水性懸濁液を経口投与する場
合、有効成分を乳化および懸濁剤に配合する。所望なら
ば、ある種の甘味または芳香または着色剤を加えること
ができる。
また、この発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形
で投与することができる。この組成物は、この発明の化
合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であ
り、したがって直腸内で溶融して有効成分を放出する、
適当な非刺激性賦形剤と混合して製造することができ
る。このような材料には、カカオ脂、蜜ろうおよびポリ
エチレングリコールが含まれるが、これらに限定される
ものではない。
また、この発明の組成物の局所投与は、所望の処置が
局所投与により容易に接近し得る領域または臓器に関連
する場合に、特に有用である。皮膚への局所投与の場
合、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した
有効成分を含む軟膏で製剤する。この発明の化合物の局
所投与用キャリアーには、鉱油、流動パラフィン、白色
ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含ま
れる。別法として、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁
または溶解した有効成分を含む適当なローションまたは
クリームで製剤することができる。適当なキャリアーに
は、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベー
ト60、セチルエステル類ワックス、セテアリルアルコー
ル、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールお
よび水が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。また、この発明の医薬組成物は、直腸座剤または適
当な浣腸製剤として下部腸管に適用することができる。
局所経皮パッチ剤もまた、この発明に含まれる。
この発明の医薬組成物は、鼻用エアゾルまたは吸入に
より投与することができる。このような組成物は、医薬
製剤分野で周知の技術によって製造され、ベンジルアル
コールまたはその他の適当な保存剤、生物学的利用能を
向上するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／
またはその他の当業界で知られた溶解剤もしくは分散剤
を使用し、食塩水溶液として製造することができる。
１日当たり約0.01ないし約100mg/体重kgの間、好まし
くは１日当たり約0.5ないし約50mg/体重kgの間の用量水
準が、HIV感染症を含めたウイルス感染症の予防および
治療に有用である。普通には、この発明の医薬組成物
は、１日約１回ないし約５回、または別法として、連続
注入により、投与される。このような投与は、慢性また
は急性療法に使用することができる。キャリアー物質と
配合して単一用量形態を製造できる有効成分の量は、処
置される宿主および具体的投与方法によって異なる。代
表的な製剤は、有効成分約５％ないし約95％（w/w）を
含有する。好ましくは、このような製剤は活性化合物約
20％ないし約80％を含有する。
患者の症状が改善されると、必要に応じてこの発明の
化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与する
ことができる。その後、症状と相関して、投与の用量、
頻度または両者を、改善した症状が維持される水準まで
減少することができる。症状が所望の水準まで緩和した
とき、処置を終わる。しかし、病気の症状が再発したと
き、患者に長期的間欠治療が必要になることがある。
当業者ならば理解できるように、上に引用したものよ
り低いまたは高い用量が必要とされることがある。特定
の患者に対する具体的用量および治療法は、使用する具
体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、
食事、投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の
重さおよび経路、感染に対する患者の考え方および処置
する医師の判断を含む種々の要因によって異なる。
また、この発明の化合物は、アスパルチルプロテアー
ゼ類、特にHIVのアスパルチルプロテアーゼに有効に結
合する営業用試薬としても有用である。営業用試薬とし
ては、この発明の化合物およびその誘導体は、標的タン
パク質を封鎖するために使用することができ、また誘導
体化して、アフィニティークロマトグラフィー用途にお
ける束縛基質として安定な樹脂に結合することができ
る。商業用途のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を特徴
づける上記およびその他の用途は、当業者に明かであ
る。
この発明をさらに充分に理解させるために、以下の実
施例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とするも
のであり、如何なる意味でもこの発明の範囲を限定する
ものと理解してはならない。
一般材料および方法 温度はすべてセ氏温度で記載する。薄層クロマトグラ
フィー（TLC）は、厚さ0.25mmのイー・メルクシリカゲ
ル60F254プレートと摘示した溶媒系を使用して行った。
化合物の検出は、プレートを10％ホスホモリブデン酸エ
タノール溶液または0.1％ニンヒドリンエタノール溶液
のような適当な可視化剤で処理し、ついで加熱するか、
および／または適当ならば紫外線またはヨード蒸気にさ
らすことにより行った。厚層シリカゲルクロマトグラフ
ィーもまた、厚さ0.5、1.0または2.0mmのイー・メルク6
0F254プレート（「プレプ」プレート）を使用して行っ
た。プレートの展開後、目的化合物を含むシリカバンド
を分離し、適当な溶媒で溶離した。分析用HPLCは、ウォ
ーターズ・デルタ・パック、５μ5Mシリカ、C18逆相カ
ラム、3.9mm ID×15cm Lを用い、下表により流速1.5mL/
分で行った。
移動相:A＝H2O中0.1％ CF3CO2H B＝CH3CN中0.1％ CF3CO2H 勾配: T＝０分、Ａ（95％）、Ｂ（５％） T＝20分、Ａ（０％）、Ｂ（100％） T＝22.5分、Ａ（０％）、Ｂ（100％） 分取HPLCもまた、C18逆相媒体で行った。HPLCの保持
時間は、分で示した。NMRスペクトルデータは、指示し
た溶媒に溶かしたものを500MHz逆相またはQNPプローブ
を備えたブルカーAMX500を用いて記録した。
我々は、基本的にエム・ダブリュウ・ペニングトン
等、ペプタイズ1990、イー・ギメットおよびディー・ア
ンドリュウ編集、エスコム、オランダ国ライデン（1990
年）に記載された方法を用いて各化合物のHIV−１プロ
テアーゼに対する阻害定数を測定した。
式Ｉの化合物の抗ウイルス効果を、数種のウイルス学
的アッセイで測定した。第１のアッセイでは、化合物
を、ジメチルスルホキシド（DMSO）溶液の形で、標準プ
ロトコル（ティー・ディー・ミーク等、「合成ペプチド
類似体による感染Ｔリンパ球のHIV−１プロテアーゼ阻
害」、ネイチャー343、90頁（1990年）参照）を用いて
予めHIVIII bで急性感染したCCRM−CEM細胞、すなわちC
D4+ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株の試験細胞培養に加え
た。好ましい化合物は、１μＭ以下の濃度でウイルス感
染を90％抑制し得るものである。さらに好ましい化合物
は、100nM以下の濃度でウイルス感染を90％抑制し得る
ものである。
ウイルスの複製阻害に対するこの発明の化合物の効果
は、市販の酵素イムノアッセイ（クールター・コーポレ
イション、フロリダ州ハイアレアから入手）を用いてHI
V細胞外p24抗原濃度を定量する事により測定した。
細胞の型および目的とする読み出し情報に応じて、多
核体生成、逆転写酵素（RT）活性または色素取り込み法
で測定した細胞変性作用も、抗ウイルス活性の読み出し
情報として使用した。エイチ・ミツヤおよびエス・ブロ
ーダー、「２′,3′−ジデオキシヌクレオシドによるヒ
トＴリンパ球性ウイルスIII型／リンパ節腫症関連ウイ
ルス（HTLV−III/LAV）のインビトロ感染および細胞変
性作用の阻害」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・USA、8
3巻1911−1915頁（1986年）参照。他のHIV−１株の臨床
分離体に対する式Ｉの化合物の効果は、HIV感染患者か
ら低経過ウイルスを得て、新製したヒト末梢血単球細胞
（PBMC）で阻害因子のHIVウイルス感染阻害作用をアッ
セイすることにより測定した。
式Ｉの化合物がヒトＴ細胞におけるHIVウイルス複製
を阻害することができ、哺乳類に経口送達できる限り、
これらはHIV感染の処置に関する明かな臨床的用途を有
する。これらの試験は、化合物のインビボHIVプロテア
ーゼ阻害力の予測に役立つ。
実施例１ A.化合物XI（（シン）−OH、Ｄ′＝ベンジル）。184gの
ブロックマン・スーパーＩグレード中性アルミナを十分
なジエチルエーテルでスラリーとし、濃厚な攪拌可能な
懸濁液を形成させて、7.48mlのベンジルアミンで処理し
た。５分間攪拌後、7.28gの（1S,2S）−１−（Ｎ−ベン
ズオキシカルボニル）−アミノ−２−フェニルエチル−
オキシランを加えて、混合物を15時間攪拌した。混合物
を15.28gのジ−tert−ブチルピロカルボネートと4.70ml
のジイソプロピルエチルアミンで処理した。本混合物を
3.5時間攪拌し、次いで600mlのメタノールで処理し、3.
5時間放置し、濾過して黄色油を得、これを塩化メチレ
ン中0.5ないし1.5％のメタノールの勾配を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製して白色固体として3.
88gの所望の生成物を得た。フィルターケーキをメタノ
ールで、そしてメタノール中３％の水酸化アンモニウム
でさらに洗浄して幾つかに分けて、2.2gの４−ベンジル
アミノ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−ヒドロキシ−１−フェニルブタンを得た。これらの各
部分を、別々に塩化メチレン中の溶液として、各々の1.
1モル当量のジ−tert−ブチルピロカルボネートおよび
ジイソプロピルエチルアミンで処理し、次いで、水、10
％水性KHSO4および食塩水で水性後処理し、MgSO4上で乾
燥し、真空で濃縮した。これらの反応の混合生成物を、
塩化メチレン中、５％ないし15％ジエチルエーテルの勾
配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し
た。得られる精製フラクションを集めてこれまでに精製
した生成物と混合し、5.49gの白色固体を得た。TLC:Rf
＝0.56、５％メタノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）
構造と一致。
B.化合物XII（（シン）−OH、Ｄ′＝ベンジル）。40ml
のエタノール中、実施例1Aの生成化合物5.49gの溶液を3
80mgの10％パラジウム炭素の存在で、少し正圧の水素
下、16時間水素化した。濾過および真空での濃縮後、所
望の生成物を4.03gの白色固体として得た。TLC:Rf＝0.2
1、95:5:0.5 CHCl2/メタノール／濃NH4OH。
C.化合物XIII（（シン）−OH、Ａ＝ベンジルオキシカル
ボニル、Ｄ′＝ベンジル）。150mlの塩化メチレン中、
実施例1Bの生成化合物3.02gの溶液を4.35gのＮα−cbz
−Ｎδ−トリチルアスパラギン、1.16gのヒドロキシベ
ンゾトリアゾールヒドラートおよび1.64gの１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩で処理した。混合物を16時間攪拌し、次いで３容
量のジエチルエーテルで希釈し、続いて、水、飽和NaHC
O3溶液、10％KHSO4溶液および食塩水で洗浄した。MgSO4
上で乾燥し、真空で濃縮後、黄色油を得、これを、溶出
液としてCH2Cl2中、０％−25％EtOAcの勾配を用いるフ
ロリジルカラムのクロマトグラフィにより精製して白色
発泡体として8.00gの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.5
1、５％メタノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
D.化合物XIV（（シン）−OH、Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝ベンジ
ル）。150mlのエタノール中、7.90gの実施例1Cの生成化
合物の溶液を550mgの10％パラジウム炭素の存在下で、
わずかに正圧の水素の下、2.5時間水素化し、次いで、
約50mg以上の10％パラジウム炭素を加え、次いで混合物
を濾過し、真空で濃縮して6.66gの白色固体として所望
の生成物を得、これはその後の精製を行うことなく用い
た。TLC:Rf＝0.26、95:5:0.5 CH2Cl2/メタノール／濃NH
4OH。
E.化合物XIV（（シン）−OH、Ａ＝キノリン−２−カル
ボニル、Ｄ′＝ベンジル）。150mlのアセトニトリル
中、1.51gのキナルジン酸と6.17gの実施例1Dの生成化合
物の懸濁液を1.52mlのジイソプロピルエチルアミンと3.
58gのBOP試薬で処理した。混合物を14時間攪拌し、次い
で真空で濃縮した。ゴム状の残渣をエーテルと水の間で
分配し、有機層を食塩水、飽和NaHCO3溶液、水、10％KH
SO4溶液および食塩水で続けて洗浄し、次いで、MgSO4上
で乾燥し、真空で濃縮した。塩化メチレン中０％ないし
8.5％溶媒Ａ（溶媒Ａは90:10:1塩化メチレン／メタノー
ル／濃水酸化アンモニウムと定義する）を用いるシリカ
ゲルカロマトグラフィによる続く精製によって、5.79g
の標題化合物を白色発泡体として、約600mgのわずかに
不純な副生フラクションと共に得た。TLC:Rf＝0.41、５
％メタノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
F.化合物1.実施例1Eの生成化合物の58mg部分を1mlの90
％水性TFAで処理し、17時間放置した。混合物を真空で
濃縮し、残渣を3mlのCH2Cl2に取り、100μｌのDIEAで処
理し、０℃に冷却した。この溶液に26μｌのベンゼンス
ルホニルクロリドを加え、混合物を18時間攪拌し、外界
温度までゆっくりと温めた。混合物を真空で濃縮後、残
渣を、溶離液として５％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層シリ
カゲルクロマトグラフィ、続いて、溶出用に0.1％TFAを
含む40％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取
逆相C18HPLCにより精製して8.3mgの標題化合物を得た。
TLC:Rf＝0.50、５％、MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝17.8
分。NMR（DMSO−d6）δ2.62（dd,1H）;2.76（9d,2H）;
2.80（dd,1H）;3.11（d,2H）;3.34（dd,1H）;4.59（br
s,1H）;4.68（br s,1H）;3.97（m,1H）;4.20（d,1H）;
4.35（d,1H）;4.68（dd,1H）;6.39（d,1H）;6.74（t,1
H）;6.81（t,2H）;6.93（d,2H）;7.12−7.24（m,6H）;
7.51（t,2H）;7.57（t,1H）;7.62（dd,1H）;7.77（t,2
H）;7.96（d,1H）;8.09（d,1H）;8.16（d,1H）;8.31
（d,1H）;8.53（d,1H）。
実施例２ 化合物2.実施例1Eの生成化合物の150mg部分を1mlの90％
水性TFAに溶解し、外界温度で一晩攪拌し、次いで、真
空で濃縮した。粗製のTFA塩残渣を7mlの乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、溶液のpHを1N NaOHでpH8に調節した。４−
フルオロ−３−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリ
ドと３−フルオロ−４−アセタミドベンゼンスルホニル
クロリド（〜1:1）の混合物56mgを加えて、混合物を３
時間、激しく攪拌し、その後、さらに25mgを加えて反応
をさらに12時間続けた。次いで、反応物を50mlのエチレ
ンクロリドで希釈し、有機層を水および食塩水で続けて
洗浄し、MgSO4上で乾燥して真空で濃縮した。粗製の残
渣を、溶離液として塩化メチレン中３％ないし５％MeOH
の勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
カラムを用いて精製して60mgの標題化合物を得た。TLC:
Rf＝0.50、10％メタノール/CH2Cl2;HPLC:Rt＝13.93分。
NMR（CDCl3）；δ9.05（s,1H）,8.65（d,0.5H）,8.58
（t,0.5H）,8.20（dd,0.5H）,7.85（d,1H）,7.75（m,0.
5H）,7.45−7.63（m,1.5H）,7.14−7.25（m,6H）,6.78
−6.95（m,5H）,6.70（d,1H）,6.41（s,0.5H）,6.25
（s,0.5H）,6.18（s,0.5H）,6.10（s,0.5H）,4.88（m,
0.5H）,4.81（m,0.5H）,4.37（d,1H）,4.35（m,1H）,4.
21（d,1H）,4.00（m,1H）,3.46（m,0.5H）,3.35（m,0.5
H）,3.27（d,0.5H）,3.16（d,0.5H）,3.14（d,1H）,2.4
5−2.75（m,5H）;2.16,2.20（2s,計3H）。
実施例３ 化合物3.実施例1Eの生成化合物の23mg部分を1mlの90％
水性TFAで処理し、６μｌのDIEAで処理し、15時間放置
した。混合物を真空で濃縮し、残渣を2mlのCH2Cl2に取
り、０℃まで冷却した。この溶液に23mgの3,5−ジメチ
ルイソキサゾール−４−スルホニルクロリドを加え、混
合物を18時間攪拌し、外界温度までゆっくりと温めた。
混合物を真空で濃縮後、残渣を溶離用に0.1％TFAを含む
35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相
C18HPLCにより精製し、1.1mgの標題化合物を得た。TLC:
Rf＝0.55、10％ MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.5分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例４ 化合物4.実施例1Eの生成化合物の33mg部分を1mlの90％
水性TFAで処理し、15時間放置した。混合物を真空で濃
縮し、残渣を3mlのCH2Cl2に取り、16μｌのDIEAで処理
し、０℃まで冷却した。この溶液に10μｌの３−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを加えて、混
合物を18時間攪拌し、外界温度までゆっくりと加温し
た。混合物を真空で濃縮後、残渣を溶離用に0.1％TFAを
含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取
逆相C18HPLCにより精製して1.1mgの標題化合物を得た。
TLC:Rf＝0.55、10％ MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.5分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例５ 化合物5.実施例1Eの生成化合物の20mg部分を1mlの90％
水性TFAで処理し、18時間放置した。混合物を真空で濃
縮し、残渣を1mlのCH2Cl2に取り、10μｌのDIEAで処理
し、０℃まで冷却した。この溶液に13mgの２−アセトア
ミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド
を加え、混合物を17時間攪拌し、外界温度までゆっくり
と加温した。混合物を真空で濃縮後、残渣を溶離用に0.
1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用
いる分取逆相C18HPLCにより精製して0.40mgの標題化合
物を得た。TLC:Rf＝0.5、10％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝1
3.8分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例６ 化合物6.実施例1Eの生成化合物の33mg部分を1mlの90％
水性TFAで処理し、16時間放置した。混合物を真空で濃
縮し、残渣を2mlのCH2Cl2に取り、16μｌのDIEAで処理
し、０℃まで冷却した。この溶液に11mgの５−（イソキ
サゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルクロ
リドを加えて、混合物を18時間攪拌し、外界温度までゆ
っくりと加温した。混合物を真空で濃縮後、残渣を溶離
用に0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾
配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して1.5mgの標題
化合物を得た。TLC:Rf＝0.7、10％MeOH/CH2Cl2。HPLC:R
t＝14.7分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例７ 化合物7.実施例1Eの生成化合物の35.5mg部分を1mlの90
％水性TFAで処理し、18時間放置した。混合物を真空で
濃縮し、残渣を3mlのCH2Cl2に取り、16μｌのDIEAで処
理し、０℃まで冷却した。この溶液に10mgの３−クロロ
スルホニル安息香酸を加えて、混合物を16時間攪拌し、
外界温度までゆっくりと加温した。混合物を真空で濃縮
後、残渣を溶離用に0.1％tTFAを含む35％ないし100％CH
3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製
して1.6mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.7、10％MeOH
/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.6分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例８ 化合物8.実施例10Aの生成化合物0.04ミリモルをEtOAcと
飽和NaHCO3の間で分配することにより遊離塩基に変換し
た。得られる化合物の過剰の１％HCl/MeOHによる処理と
真空での濃縮により、白色固体として塩酸塩を得た。本
化合物をCH2Cl2中に懸濁し、十分なDIEAで処理してpHを
＞10（湿潤pH紙）とした。溶液を７モル当量のクロロト
リメチルシランで処理し、窒素下で15時間攪拌し、次い
で0.06ミリモルのメタンスルホニルクロリドで処理し、
１時間攪拌した。得られる混合物を少容量まで濃縮し、
厚層シリカゲルプレートに直接適用し、７％MeOH/CH2Cl
2で溶出した。一次UV−消光バンドを分離し、分取逆相H
PLCによりさらに精製して標題化合物を白色固体として
得た。TLC:Rf＝0.65、10％CH3OH/CH2Cl2、HPLC:Rt＝12.
3分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例９および192 A.化合物XIV（シン，アンチ−OH、Ａ＝キノリン−２−
カルボニル、Ｄ′＝イソブチル）。7mlのジクロロメタ
ン中、実施例17Bの生成化合物、ジアステレオマーＢ、3
17mg（0.425ミリモル）および0.11ml（0.637ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミンの溶液を139.1mg（0.637
ミリモル）のジ−tert−ブチルジカルボナートで処理し
た。24時間後、混合物をジクロロメタンで希釈した。混
合物を水、５％NaHCO3、0.5N HCl、食塩水で洗浄し、次
いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣
を溶離液として20％酢酸エチル／ジクロロメタンを用い
る低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し
て81.2mgの高速移動ヒドロキシジアステレオマー、65.8
mgの低速移動ヒドロキシジアステレオマーおよび65.8mg
の混合ジアステレオマーを得た。TLC:Rf＝0.60、0.67、
40％EtOAc/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物９および192。0.8mlのジクロロメタン中、実施
例9/192Aの得られた混合ジアセテレオマー（〜1:1）35.
1mg（0.041ミリモル）の溶液を0.8mlのトリフルオロ酢
酸で処理した。４時間後、混合物を真空で濃縮した。TL
C:Rf＝0.11、10％CH3OH/CH2Cl2。1mlのジクロロメタン
中、得られるトリフルオロ酢酸塩（全収量）の溶液に、
0.3mlの飽和NaHCO3、少量の固体NaHCO3および11.8mg
（0.054ミリモル）のベンゾフラザン−４−スルホニル
クロリドを加えた。３時間後、混合物をジクロロメタン
で希釈した。二層を分離し、水性層をジクロロメタンで
一度抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、次い
で、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣
を分取HPLCにより精製して白色固体として2.0mgの化合
物９を得た。TLC:Rf＝0.20、５％CH3OH/CH2Cl2;HPLC、R
t＝14.2分。2.7mgの化合物192も白色固体として得ら
れ、これはNMRおよびHPLCにより〜25％の化合物９を含
むことが測定された。TLC:Rf＝0.20、５％CH3OH/CH2C
l2;HPLC、Rt＝14.2分。（1H）−NMR構造と一致。
実施例10 A.化合物XV（（シン）−OH、Ａ＝キノリン−２−カルボ
ニル、Ｄ′＝ベンジル;TFA塩）。5mlのCH2Cl2中、実施
例1Eの生成化合物の1.027g部分の０℃溶液を5mlのTFAで
処理し、３時間放置した。混合物を真空で濃縮し、0.95
gの標題化合物を得、これはさらに精製することなく用
いた。
B.化合物10. 3mlのCH2Cl2中30.2mgの実施例10Aの生成
化合物の溶液を0.33mlのDIEAおよび31.1mgのｍ−ベンゼ
ンスルホニルクロリドで処理した。混合物を２時間攪拌
し、次いで2mlの濃水性水酸化アンモニウムで処理し
た。二層の混合物をさらに16時間攪拌し、真空で濃縮
し、残渣を酢酸エチルと食塩水との間に分配した。有機
層を無水MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、残渣を溶離
液として３％MeOH/CH2Cl2を用いる分取厚層シリカゲル
クロマトグラフィにより精製して4.5mgの標題化合物を
得た。TLC:Rf＝0.5、３％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.4
分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例11 化合物11. 5mlのCH2Cl2中、57.9mgの実施例10Aの生成
化合物の溶液を30μｌのDIEAおよび9.3μｌのジメチル
スルファモイルクロリドで処理した。混合物を12時間攪
拌し、次いで、付加的な30μｌのDIEAおよび9.3μｌの
ジメチルスルファモイルクロリドで処理し、反応をさら
に12時間進行させた。次いで混合物をCH2Cl2で希釈し、
飽和NH4Clで洗浄した。水性層をCH2Cl2で洗浄し、混合
した有機抽出物をMgSO4上で乾燥した。濾過および濃縮
により残渣を得、これを溶離液として2.5％MeOH/EtOAc
を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィに付して
僅かに不純な生成物を得、これを、溶出用に0.1％TFAを
含む35％ないし100％CH3/CN/H2Oの直線勾配を用いる分
取HPLCによりさらに精製した。HPLC:Rt＝13.0分。NMR
（CDCl3）：δ9.15（d,1H）,8.34（d,1H）,8.22（d,1
H）,8.18（d,1H）,7.90（d,1H）,7.80（t,1H）,7.65
（t,1H）,7.16−7.38（m,5H）,7.05（d,1H）,6.95（t,1
H）,6.87（t,1H）,5.85（br s,1H）,5.62（br s,1H）,
4.87（M,1H）,4.46（s,2H）,4.08（m,1H）,3.66（m,1
H）,3.30（m,2H）,2.59−2.94（m,4H）,2.81（s,6H）。
実施例12 A.化合物XIV（（シン）−OH、Ａ＝キノリン−２−カル
ボニル、Ｄ′＝ベンジル；トリフルオロ酢酸塩）。CH2C
l2（5ml）中、1.027g（1.164ミリモル）の実施例1Eの生
成化合物の溶液に０゜ないし５℃でトリフルオロメタン
スルホン酸（5ml）を加えた。３時間攪拌後、反応混合
物を真空で濃縮し、0.95gの、１当量のトリフェニルメ
タノールを含む明黄色ゴム状生成物を得、これはその後
の精製を行うことなく用いた。
B.化合物12.CH2Cl2（3ml）中、30.2mg（0.038ミリモ
ル）の実施例12Aの生成化合物の溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.33ml、0.189ミリモル）および２−
（ピリド−２−イル）−チオフェン−５−スルホニルク
ロリド13mg（0.249ミリモル）を加えた。14時間後、得
られる混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
した。残渣を、溶離液として５％ないし100％H2O/アセ
トニトリル勾配を用いる分取逆相クロマトグラフィによ
り精製して標記化合物を得た。
実施例13 化合物13.CH2Cl2（3ml）中、30mg（0.038ミリモル）の
実施例12Aの生成化合物の溶液に、ジイソプロピルエチ
ルアミン（0.33ml、0.189ミリモル）および２−（３−
フェニルスルホニル）チオフェンスルホニルクロリド
（0.113ミリモル）を加えた。２時間攪拌後、反応混合
物を、30％水酸化アンモニウム溶液（2ml）を加えるこ
とにより２相にした。さらに16時間攪拌後、得られる混
合物を真空で濃縮し、酢酸エチル中で還元し、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、
真空で濃縮した。薄相分取クロマトグラフィによる精製
によって所望の化合物を得た。
実施例14 化合物14.実施例17Bの生成化合物、ジアステレオマーＢ
（170mg）を1mlの90％水性TFAで処理し、12時間放置し
た。混合物を真空で濃縮し、残渣を5mlの乾燥CH2Cl2に
取った。この溶液に3mlの水性飽和炭酸水素ナトリウム
と50mgの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを加
えて、混合物を３時間攪拌した。得られる混合物をCH2C
l2で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過した。混合物を真空で濃縮後、残渣部分を溶離
用に0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2の直線勾
配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して3.0mgの標記
化合物を得た。TLC:Rf＝0.25、CH2Cl2中５％CH3OH。HPL
C:Rt＝14.78分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例15 化合物15. ４−フルオロ−３−アセトアミドベンゼン
スルホニルクロリドおよび３−フルオロ−４−アセトア
ミドベンゼンスルホニルクロリドの混合物（約1:1;メイ
ブリッジ・ケミカルズより得た）の試料を、溶離液とし
て10％イソプロピルアルコール／ヘキサンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィによりその各位置異性体に分割
した。10mlのCH2Cl2中、４−アセトアミド−３−フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリド（30mg）と実施例17Bの
生成化合物、ジアステレオマーＢ（80mg）の溶液を実施
例14に関して記載したと同じ方法で反応させた。後処理
および溶離液として0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3
CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCによる一部
の生成物の精製後、1.2mgの標記化合物を白色固体とし
て得た。TLC:Rf＝0.25、CH2Cl2中５％CH3OH。HPLC:Rt＝
12.91分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例16 化合物16. 80mgの実施例17Bの生成化合物、ジアステレ
オマーＢを45mgの３−アセトアミド−４−フルオロベン
ゼンスルホニルクロリドと、実施例14に関して記載した
と同じ方法で反応させた。後処理および溶離液として0.
1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用
いる分取逆相C18HPLCによる一部の生成物の精製後、1.4
mgの標記化合物を得た。TLC:Rt＝0.25、CH2Cl2中５％CH
3OH。HPLC:Rt＝12.91分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例17 A.（2S）−２−（（1S,2R シン，アンチ）−３−（２
−メチルプロピル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシプロピル）−N1−（（キノリン−２−カルボニル）
−アミノ）−N4−トリチルコハク酸アミド。10mlのアセ
トニトリル中、683.1mg（0.96ミリモル）の実施例191D
の生成化合物および1.9ml（19.2ミリモル）のイソブチ
ルアミンの溶液を封管中90−100℃で24時間加熱した。
室温まで冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣をジク
ロロメタンに取り、水、食塩水で洗浄し、次いで、MgSO
4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して783.8mgの混合ジ
アステレオマー生成物を得た。TLC:Rf＝0.11、10％CH3O
H/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XIII（（シン，アンチ）−OH、Ａ＝キノリン−
２−カルボニル、Ｄ′＝イソブチル）。10mlのジクロロ
メタン中、583.8mgの実施例17Aの生成化合物と0.2mlの
ジイソプロピルエチルアミンの溶液を256mgのジ−tert
−ブチルジカルボナートで処理した。24時間後、混合物
をジクロロメタンで希釈した。混合物を水、５％NaHC
O3、0.5N HCl、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液として20％
酢酸エチル／ジクロロメタンを用いる低圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、水酸基中心にア
ンチコンフィグレーションを有することが後に確認され
た、154.6mgの高速移動ジアステレオマーＡ、および水
酸基中心にシンコンフィグレーションを有する。98.8mg
の低速移動ジアステレオマーＢ並びに204.6mgの混合ジ
アステレオマーＡおよびＢを得た。TLC:Rf＝0.60、0.6
7、40％EtOAc/CH2Cl2。
C.化合物17. 1.5mlのジクロロメタン中、64.6mgの実施
例17Bの生成化合物、ジアステレオマーＢの溶液を1.5ml
のトリフルオロ酢酸で処理した。４時間後、混合物を真
空で濃縮してアミントリフルオロ酢酸塩を得た。TLC:Rf
＝0.11、10％CH3OH/CH2Cl2。1mlのジクロロメタン中、1
7.8mgの得られたトリフルオロ酢酸塩の溶液に、0.3mlの
飽和NaHCO3、少量の固体NaHCO3および10.7mgの４−アセ
トアミドベンゼンスルホニルクロリドを続けて加えた。
３時間後、混合物をジクロロメタンで希釈した。二層を
分離し、水性層をジクロロメタンで一度抽出した。混合
した有機層を食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し
て14.4mgの標記化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.54、10％CH3OH/CH2Cl2;HPLC、Rt＝13.58分；（1H）−
NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例18 化合物18. 1mlのジクロロメタン中、実施例17Bからジ
アステレオマーＢとして得た粗製トリフルオロ酢酸塩2
0.8mg（0.041ミリモル）の溶液に、0.3mlの飽和NaHC
O3、少量の固体NaHCO3および13.6mg（0.054ミリモル）
の２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスル
ホニルクロリドを続けて添加した。３時間後、混合物を
ジクロロメタンで希釈した。二層を分離し、水性層をジ
クロロメタンで一度抽出した。混合した有機層を食塩水
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で乾
燥した。残渣を分取HPLCにより精製して4.8mgの標記化
合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.50、10％CH3OH/
CH2Cl2;HPLC:Rt＝13.35分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例19 A.3−アセトアミドベンゼンスルホン酸ナトリウム。0.5
mlの水中118.6mg（0.55ミリモル）の３−アセトアミド
ベンゼンスルホン酸の溶液を0.55ml（0.55ミリモル）の
1.0N NaOHで、０℃で処理した。室温で４時間攪拌後、
混合物を濃縮、乾燥し、さらに精製することなく用い
た。
B.3−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド。実施
例19Aからの粗製混合物を０℃に冷却し、0.29g（1.38ミ
リモル）の五塩化リンを加えた。固体の混合物を３時間
攪拌し、次いで、5mlのジクロロメタンを加えた。24時
間後、スラリーを濾過し、真空で濃縮して81.4mgの固体
生成物を得、これはさらに精製することなく用いた。TL
C:Rf＝0.50、40％EtOAc/CH2Cl2。
C.化合物19. 2mlのジクロロメタン中、82.7mg（0.098
ミリモル）の実施例17Bで得た、ジアステレオマーＢの
溶液を2mlのトリフルオロ酢酸で処理した。４時間後、
混合物を真空で濃縮してアミントリフルオロ酢酸塩を
得、これはさらに精製することなく用いた。TLC:Rf＝0.
11、10％CH3OH/CH2Cl2。2mlのジクロロメタン中、この
塩（全収量）の溶液を0.5mlの飽和NaHCO3、少量の固体N
aHCO3および81.4mg（0.046ミリモル）の実施例19Bの生
成化合物の溶液で続けて処理した。３時間後、混合物を
ジクロロメタンで希釈した。二層を分離し、水性層をジ
クロロメタンで一度抽出した。混合した有機層を食塩水
で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、濾過して、真空
で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して24.7mgの標
記化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.42、10％CH
3OH/CH2Cl2;HPLC:Rt＝13.8分；（1H）−NMR（CDCl3）構
造と一致。
実施例20 化合物20. 5mlのジクロロメタン中、209.0mg（0.24ミ
リモル）の実施例17Bの生成化合物、ジアステレオマー
Ｂの溶液を5mlのトリフルオロ酢酸で処理した。４時間
後、混合物を真空で濃縮した。TLC:Rf＝0.11、10％CH3O
H/CH2Cl2。2mlのジクロロメタン中、本残渣の溶液に、
0.5mlの飽和NaHCO3、少量の固体NaHCO3および70.2mg
（0.32ミリモル）のベンゾフラザン−４−スルホニルク
ロリドを続けて添加した。３時間後、混合物をジクロロ
メタンで希釈した。二層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで一度抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄
し、次いで、MgSO4上で乾燥し、濾過して、真空で濃縮
した。残渣を分取HPLCにより精製して108.0mgの標記化
合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.60、10％CH3OH/
CH2Cl2;HPLC:Rt＝14.95分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例21 化合物21.実施例17Bの生成化合物、ジアステレオマーＢ
（228mg、0.27ミリモル）を1:1 CH2Cl2/TFA（10ml）に
溶解し、反応混合物を3.5時間攪拌し、次いで、濃縮、
乾燥して生成物トリフルオロ酢酸塩を黄色固体として
得、これは精製することなく次の反応に用いた。CH2Cl2
（3ml）中、本残渣（34.7mg、0.05ミリモル）の溶液
に、ホイニッヒ塩基（41μｌ、0.24ミリモル）およびジ
メチルスルファモイルクロリド（11μｌ、0.09ミリモ
ル）を加えて、反応物を室温で17時間攪拌した。次い
で、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NH4Clで洗浄し
て有機層をMgSO4上で乾燥した。濾過および濃縮により
残渣を得、これを溶離液として８％CH3OH/CH2Cl2を用い
るシリカゲルカラムのクロマトグラフィに付して所望の
化合物を得、これをさらに分取HPLCによる精製に付し
た。HPLC:Rt＝13.8分。TLC:Rf＝0.40、８％CH3OH/CH2Cl
2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例22 A.Nα−イソシアノ−Ｌ−バリンメチルエステル。トル
エン（20ml）中、バリンメチルエステルのHCl塩（2.08
g、12.40ミリモル）にトルエン（32ml、62.00ミリモ
ル）中ホスゲンの20％溶液を加え、溶液を12時間加熱還
流した。次いで、反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮
して白黄色溶液を得、これは精製することなく続く反応
に用いた。TLC:Rf＝0.88、50％ヘキサン/EtOAc;（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.Nα−（２−ピリジルメチル）−オキシカルボニル−
Ｌ−バリンメチルエステル。２−ピリジカルビノール
（941μｌ、9.75ミリモル）と実施例22Aの生成化合物
（1.28g、8.12ミリモル）の混合物をCH2Cl2（7ml）中12
時間攪拌し、次いで、反応物を濃縮して、残渣を50％ヘ
キサン/EtOAcによるクロマトグラフィに付して2.03gの
標記化合物を無色の油として得た。TLC:Rf＝0.26、50％
ヘキサン/EtOAc;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.Nα−（２−ピリジルメチル）−オキシカルボニル−
Ｌ−バリン。12N HCl（0.5ml）を含む1N HCl/THF（6m
l）の1/1混合物中、実施例22Bの生成化合物（634mg、2.
38ミリモル）の溶液を室温で15時間にわたって攪拌した
が、TLCによると大量の出発原料が依然存在した。それ
でさらに12N HClを加え（1ml）、反応物をさらに48時間
攪拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、CH2Cl2で希
釈し、所望のカルボン酸を不溶性樹脂として得、これを
さらにCH2Cl2で洗浄して少量の22Bを含む22Cを得た。本
材料はさらに精製することなく、続く反応に用いた。TL
C:Rf＝0.11、８％CH3OH/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）
構造と一致。
D.化合物XXX（Ａ＝（２−ピリジルメチル）−オキシカ
ルボニル、R3＝イソプロピル、R3′＝Ｈ、Ｄ′＝イソブ
チル、Ａ′＝第三ブトキシカルボニル）。CH2Cl2（5m
l）中、実施例21Bの生成化合物（277mg、082ミリモル）
に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩（210mg、1.10ミリモル）、酸22C
（402mg、1.10ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールヒドラート（148mg、1.10ミリモル）を加
えた。反応を室温で12時間進行させ、次いで、CH2Cl2で
希釈し、飽和NH4ClおよびNaHCO3で続けて洗浄し、有機
層をMgSO4上で乾燥した。濾過および濃縮により残渣を
得、これを溶離液として17％THF/CH2Cl2を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィに付し、396mgの生成物を
得た。TLC:Rf＝0.26、17％THF/CH2Cl2;（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
E.化合物22.実施例22Dの生成化合物（396mg、0.69ミリ
モル）を90％水性TFA（11ml）に溶解し、反応混合物を
室温で３時間攪拌し、次いで、濃縮・乾燥した。CH2Cl2
（5ml）中、本残渣（231mg、0.33ミリモル）の溶液に、
過剰の固体NaHCO3（約1g）および水性飽和NaHCO3（20μ
ｌ）、さらにＮ−アセチルスルファニリルクロリド（11
6mg、0.50ミリモル）を加え、反応を室温で12時間続け
た。次いで、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3
で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥した。濾過および濃
縮により残渣を得、これを溶離液として８％CH3OH/CH2C
l2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィに付して
所望の化合物を得、これをさらに分取HPLCによる精製に
付した（76.1mgの３を得た）。HPLC:Rt＝12.1分。TLC:R
f＝0.46、８％CHOH/CH2Cl2;TLC:Rf＝0.46、８％CH3OH/C
H2Cl2;NMR（CDCl3）:8.76（d,1H）,8.40（br s,1H）,8.
26（t,1H）,7.72（d,2H）,7.67（d,2H）,7.58（d,2H）,
7.37（d,1H）,7.25（m,4H）,7.16（br d,1H）,6.47（d,
1H）,5.65（d,1H）,5.26（d,1H）,4.32（m,1H）,3.91
（t,1H）,3.83（m,1H）,3.23（d,1H）,3.05（m,2H）,2.
68−3.10（m,3H）,2.22（m,3H）,2.0（m,1H）,1.82（m,
1H）,0.85（d,3H）,0.80（d,3H）,0.71（d,3H）,0.65
（d,3H）。
実施例23 化合物23.実施例22Aの生成物との反応に４−ピリジルカ
ルビノールを用いた以外、実施例22について記載したも
のと同じ方法により製造した。HPLC:Rt＝12.0分。TLC:R
f＝0.50（８％CH3OH/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例24 化合物24.CH2Cl2中、実施例22Dのトリフルオロ酢酸脱保
護の生成化合物（実施例22Eに記載の通り;215mg、0.31
ミリモル）の溶液を、室温でCH2Cl2中、ジイソプロピル
エチルアミン（214μｌ、1.23ミリモル）とジメチルス
ルファモイルクロリド（40μｌ、0.37ミリモル）で室温
でCH2Cl2中処理し、室温で12時間保持した。反応混合物
を濃縮し、溶離液として５％CH3OH/CH2Cl2によるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィに付し、所望の化合物を
得、これをさらに分取HPLCによる精製に付した（9.5mg
を得た）。HPLC:Rt＝14.4分。TLC:Rf＝0.88、11％CH3OH
/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例25 化合物25.本化合物は、実施例22Aで生成した化合物との
反応に３−ピリジルカルビノールを用い、また、22Eに
対応する反応でトリフルオロアセテート脱保護物質をベ
ンゾフラザン−４−スルホニルクロリドと反応させた以
外は、実施例22に記載される方法により製造した。HPL
C:Rt＝9.4分。TLC:Rf＝0.10、11％CH3OH/CH2Cl2;（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例26 化合物26.CH2Cl2中、実施例22Dのトリフルオロ酢酸脱保
護からの生成化合物（実施例22Eで記載の通り、27mg、
0.14ミリモル）の溶液を、過剰の固体NaHCO3（約1g）と
水性飽和NaHCO3（７μｌ）で処理し、次いで、室温で３
時間激しく攪拌した。反応混合物を固体からデカント
し、濃縮し、次いで、残渣を分取HPLCにより直接精製し
た（3.0mgの白色固体を得た）。HPLC:Rt＝14.7分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例27 化合物27.CH2Cl2中、33mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、20mgのN,N−ジイソ
プロピルエチルアミンと9.3mgのクロロギ酸アリルで処
理した。混合物を３時間攪拌し、次いで、真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClおよび飽和NaCl
で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。残渣を（5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2）：ジ
エチルエーテルの2:1混合物を用いる分取薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製して24mgの標題化合物を
白色固体として得た。TLC:Rf＝0.53、5:10:85 NH4OH/CH
3OH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.53分；（1H）−NMR（CDCl3）
構造と一致。
実施例28 化合物28.CH2Cl2中、47.5mgの実施例40Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で28.7mgのN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミンおよび15.2mgのクロロギ酸イソ
ブチルで続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次い
で、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N H
Clおよび飽和NaClで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を（5:10:85 NH4OH/
CH3OH/CH2Cl2）：ジエチルエーテルの2:1混合物を用い
る分取薄層シリカゲルクロマトグラフィにより精製して
45mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.6
0、5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.58分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例29 化合物29.CH2Cl2中、35.6mgの実施例40aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で21.5mgのN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミンおよび0.083mlの1.0Mクロロギ
酸イソプロピルで続けて処理した。混合物を３時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、
0.5N HClおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。残渣を5:10:85 NH4OH/CH3OH/
CH2Cl2:ジエチルエーテルの2:1混合物を用いる分取薄層
シリカゲルクロマトグラフィにより精製して33.2mgの標
題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.56、5:10:8
5 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.81分；（1H）−NM
R（CDCl3）構造と一致。
実施例30 A.（２−ピロリジノニル−ヒドロキシエチル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミジルカルボネート。アセトニトリル
中、572mgの１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロ
リジノンと1.70gのN,N′−ジスクシニイミジルカルボネ
ートの溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、1717mgのN,
N′−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。混合物
を14時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに
取り、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮し、200mgの白色固体を得た。T
LC:Rf＝0.56、CH2Cl2中10％イソプロパノール；（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物30.CH2Cl2中、68mgの実施例30Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、CH2Cl2中、実施例
40Aの生成化合物32mgと39mgのN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミンの溶液に加えた。混合物を４時間攪拌し、CH2C
l2で希釈し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いで
MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を5:1
0:85 NH4OH/CH3OH/Cl2Cl2:ジエチルエーテルの2:1混合
物を用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィに付し
て45mgの残渣を得た。約20mgの本残渣を分取HPLCにより
精製して、白色固体として13.5mgの標題化合物を得た。
TLC:Rf＝0.47、5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC:Rt
＝12.79分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例31 化合物31。CH2Cl2中、39.7mgの実施例40Aの生成化合物
の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、24mgのN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン及び14.5mgのクロロギ酸フェ
ニルで続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで
真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HCl及
び、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣を5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C
l2:ジエチルエーテルの2:1混合物を用いる分取薄層シリ
カゲルクロマトグラフィによる精製によって、39.7mgの
標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.53、5:10:85 NH4OH/CH3O
H/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.22分；（1H）−NMR（CDCl3）構
造と一致。
実施例32 化合物32。4:1 CH2Cl2/飽和水性NaHCO3中、391mgの実施
例39Aの生成化合物の溶液を窒素雰囲気下、外界温度で2
71mgのフルオロベンゼンスルホニルクロリドと117mgの
炭酸水素ナトリウムで処理した。混合物を14時間攪拌
し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4
上で乾燥した。残渣を溶離液としてCH2Cl2中５％ジエチ
ルエーテルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィに
より精製し、白色固体として420mgの標題化合物を得
た。TLC:Rf＝0.20、CH2Cl2中５％ジエチルエーテル。HP
LC:Rt＝17.41分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例33 化合物33。CH2Cl2中、30mgの実施例40Aの生成化合物の
溶液を窒素雰囲気下、外界温度で18.1mgのN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン及び9.3mgのベンジルイソシアネ
ートで処理した。混合物を14時間攪拌し、次いで真空で
濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和Na
Clで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。残渣を5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2の混合物
を用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィにより精
製して30.2mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:
Rf＝0.56、5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC;Rt＝14.
36分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例34 化合物34.CH2Cl2中、55mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を窒素雰囲気下、外界温度で、33.3mgのN,N−ジイソ
プロピルエチルアミンと17.8mgのクロロギ酸２−メトキ
シエチルで処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真
空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽
和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮した。残渣を（5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C
l2）：ジエチルエーテルの2:1混合物を用いる分取薄層
シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体と
して48.1mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.56、5:10:8
5 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC;Rt＝13.43分；（1H）−NM
R（CDCl3）構造と一致。
実施例35 A.化合物XXI（Ｄ′＝イソブチル、Ａ′＝４−フルオロ
フェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中398mgの実施例32の
生成化合物の溶液を−20℃でHClガスで処理した。HClは
20分間、混合物を通じて泡立て、その時間に渡って温度
を20℃まで加温した。次いで窒素を15分間、混合物を通
じて泡立て、真空で溶媒を除去して白色固体として347m
gの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.82、5:10:85 NH4OH/C
H3OH/CH2Cl2:（1H）−NHR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物35。CH2Cl2中、111mgの実施例35Aの生成化合物
の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度でCH2Cl2中、118mg
の実施例48Aの生成化合物と133mgのN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液に加えた。混合物を14時間攪拌
し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3及び飽和NaCl洗浄し、
次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残
渣を、CH2Cl2中５％CH2Cl2を用いる分取薄層シリカゲル
クロマトグラフィに付して、白色固体として98.8mgの標
題化合物を得た。TLC:Rf＝0.48、CH2Cl2中５％CH3OH。H
PLC;Rt＝15.18分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例36 化合物36.CH2Cl2中、48mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、29.0mgのN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミンと15.1mgのクロロギ酸３−ブテ
ニルで続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで
真空で乾燥した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HCl及
び飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥して濾過
し、真空で濃縮した。残渣を（5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH
2Cl2）：ジエチルエーテルの2:1混合物を用いる分取薄
層シリカゲルクロマトグラフィにより精製して白色固体
として43.8mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.83、5:1
0:85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2:Rf＝0.25、CH2Cl2中５％ジエ
チルエーテル。HPLC:Rt＝14.76分；（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例37 化合物37.4:1 CH2Cl2/飽和水性NaHCO3中、99mgの実施例
51Dの生成化合物の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度
で、83.2mgの3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ドと29mgの炭酸水素ナトリウムで続いて処理した。混合
物を14時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄
し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣をCH2Cl2中５％CH3OHを用いる作動（operativ
e）薄層シリカゲルクロマトグラフィに付して白色固体
として107mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.35（CH2Cl
2中５％CH3OH）。HPLC:Rt＝17.27分；（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例38 化合物38.CH2Cl2中、32mgの実施例35Aの生成化合物の溶
液に、窒素雰囲気下、外界温度で、14mgのクロロギ酸ベ
ンジルと21mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加
えた。混合物を４時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和Na
HCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液としてCH2Cl2中
10％ジエチルエーテルを用いる分取薄層シリカゲルクロ
マトグラフィにより精製して33mgの生成物を得た。TLC:
Rf＝0.62、CH2Cl2中10％ジエチルエーテル。HPLC:Rt＝1
7.27分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例39 A.化合物XXI（Ｄ′＝イソブチル、Ａ＝第三ブトキシカ
ルボニル、Ａ′＝Ｈ）。30mlのエタノール中、4.1gのエ
ポキシドXX（Ａ＝Boc）の溶液を、22.4mlのイソブチル
アミンで処理し、１時間加熱還流した。混合物を濃縮し
て白色固体として標題化合物を得、これは続く精製を行
うことなく用いた。NMR（CDCl3）：δ0.91（d,3H）,0.9
3（d,3H）,1.37（s,9H）,1.68（br s,2H）,2.40（d,2
H）,2.68（d,2H）,2.87（dd,1H）,2.99（dd,1H）,3.46
（dd,1H）,3.75（br s,1H）,3.80（br s1H）,4.69（d,1
H）,7.19−7.32（m,4H）。
B.化合物39.ジクロロメタン（10ml）中514.1mgの実施例
39Aの生成化合物の溶液に水性炭酸水素ナトリウム（5m
l）とＮ−アセチルスルファニリルクロリド（428.4mg）
を加えた。14時間後、得られる混合物を酢酸エチルで希
釈し、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で乾燥した。残
渣をジクロロメタン中20％酢酸エチル溶離液を用いる低
圧シリカゲルクカラムロマトグラフィにより生成して71
4.4mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.63、60％酢酸エ
チル／ジクロロメタン。HPLC:Rt＝15.3分；（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例40 A.化合物XXII（Ｄ′＝イソブチル、Ａ＝Ｈ、Ｅ＝４−ア
セトアミドフェニル））、塩酸塩。酢酸エチル（20ml）
中、691.4mg（1,296ミリモル）の実施例39Bの生成化合
物の溶液に、−20℃で無水HClガスを10分間通気した。
氷浴を除き、続く15分後、反応混合物に窒素を分散さ
せ、次いで真空で濃縮して610mgの標題生成物を得、こ
れはその後の精製を行うことなく用いた。
B.化合物40.5mlのジクロロメタン中、41.5mgの実施例40
Aの粗製の生成化合物の溶液を窒素雰囲気下、外界温度
で、18.1mgのＬ−ジヒドロオロチン酸、0.031ml（0.176
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、15.5mg（0.
115ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物、22mg（0.115ミリモル）のEDCで続けて処理した。
１時間後、スラリーを1mlのジメチルホルムアミドで処
理した。混合物を16時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、水及び飽和食塩水で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残渣を（1/2/17v/v/v30％水酸化アンモニ
ウム／メタノール／ジクロロメタン）溶離液を用いる分
取薄層クロマトグラフィにより精製して、34.2mgの標題
生成物を得た。TLC:Rf＝0.33、1/2/17v/v/v30％水酸化
アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン。HPLC:Rt
＝11.3分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例41 化合物41. 5mlのジクロロメタン中、42.8mgの実施例40
Aの生成化合物の溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で、1
7.2mgのＮ−tert−ブチルグリオキサル酸、0.032mlのジ
イソプロピルエチルアミン、16mgの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物、22.6mgEDCを続けて加えた。混
合物を16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに取り、水、0.5N塩酸で洗浄し、炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を40％酢酸エチル
／ジクロロメタン溶離液を用いる分取薄層クロマトグラ
フィにより精製し、14.9mgの標題生成物を得た。TLC:Rf
＝0.47、40％酢酸エチル／ジクロロメタン、HPLC:Rt＝1
5.2分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例42 化合物42. 5mlのジクロロメタン中、43.5mgの実施例40
Aの粗製の生成化合物の溶液に、窒素雰囲気下、外界温
度で、13.0mgのスクシンアミド酸、0.024mlのジイソプ
ロピルエチルアミン、15.0mgの１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物及び21.3mgのEDCを続けて加えた。混
合物を16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに取り、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空で濃
縮した。残渣を（1/2/11v/v/v/30％水酸化アンモニウム
／メタノール／ジクロロメタン）溶離液を用いる分取薄
層シリカゲルクロマトグラフィにより精製して35.3mgの
標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.25、1/2/11v/v/v/30％水
酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン、HPL
C:Rt＝11.6分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例43 化合物43。5mlのジクロロメタン中、42.8mgの実施例40A
の生成化合物の溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で、1
4.1mgのＬ−ピログルタミン酸、0.024mlのジイソプロピ
ルエチルアミン、14.8mgの１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物及び20.9mgのEDCを続けて加えた。混合物
を16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに取り、水、0.5N塩酸、で洗浄し、炭酸水素ナトリ
ウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して真空で濃縮した。残渣を（1/2/11v/v/v/30
％水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）
溶離液を用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製し
て、29.9mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.33、1/2/11
v/v/v/30％水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロ
メタン、HPLC:Rt＝11.7分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例44 A.3−ピリジルメチル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジ
ルカルボネート。5mlのアセトニトリル中、181.0mgの３
−ピリジンカルビノールの溶液に、窒素雰囲気下、外界
温度で、0.72mlのジイソプロピルエチルアミンと354.1m
gのN,N′−ジスクシンイミジルカルボネートを加えた。
４時間後、得られる混合物を真空で濃縮して黄色固体を
得、これはその後の精製を行うことなく、用いた。
B.化合物44。3mlのジクロロメタン中、58.1mgの実施例4
0Aの粗製の生成化合物の溶液に、窒素雰囲気下、外界温
度で0.075mlのジイソプロピルエチルアミンと46.3mgの
実施例44Aの生成化合物を続けて加えた。混合物を16時
間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジエチルエー
テルに取り、３×25mlの0.5N HClで抽出した。混合した
水性抽出物を固体炭酸水素ナトリウムでpH8に調製し、
３×25mlの酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣を（1/2/17/20v/v/v30％水酸
化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン／ジエチ
ルエーテル）溶離液を用いる分取薄層クロマトグラフィ
により精製し、10.3mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.
4、1/2/17/20v/v/v/30％水酸化アンモニウム／メタノー
ル／ジクロロメタン／ジエチルエーテル、HPLC:Rt＝11.
8分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例45 化合物45. 4mlのジクロロメタン中、28.3mgの実施例39
Aの生成化合物の溶液に、1mlの水性飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、9.2mgの炭酸水素ナトリウム、及び0.013mlの
ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。14時間後、得ら
れる混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で乾燥
した。残渣を10％ジエチルエーテル／ジクロロメタン溶
離液を用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製し1
9.3mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.84、25％ジエチ
ルエーテル／ジクロロメタン、HPLC:Rt＝17.2分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例46 化合物46. 4mlのジクロロメタン中、47.0mg（0.14ミリ
モル）の実施例39Aの生成化合物の溶液に、1mlの水性飽
和炭素水素ナトリウム溶液、17.6mgの固体炭酸水素ナト
リウム及び41.4mgの2,4−ジメチルチアゾール−５−ス
ルホニルクロリドを加えた。14時間後、得られる混合物
酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を25
％酢酸エチル／ジクロロメタン溶離液を用いる分取薄層
クロマトグラフィにより精製して34.6mgの標題生成物を
得た。TLC:Rf＝0.44、25％ジエチルエーテル／ジクロロ
メタン、HPLC:Rt＝16.4分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例47 化合物47. 4mlのジクロロメタン中、50.7mgの実施例39
Aの生成化合物の溶液に、1mlの水性飽和炭素水素ナトリ
ウム、15.2mgの固体炭酸水素ナトリウム及び２−フルオ
ロベンゼンスルホニルクロリド35.2mgを加えた。14時間
後、得られる混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残渣を10％ジエチルエーテル／ジクロロメ
タン溶離液を用いる分取薄層クロマトグラフィにより精
製して40.5mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.44、25％
ジエチルエーテル／ジクロロメタン、HPLC:Rt＝17.2
分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例48 A.N−スクシンイミジル−（Ｓ）−３−テトラヒドロフ
リルカルボネート。トルエン中、12.5mlの1.93Mホスゲ
ンの溶液に、０−５℃で1.3gの（Ｓ）−（＋）−３−ヒ
ドロキシテトラヒドロフランを加えた。２時間攪拌後、
反応混合物に窒素を分散させ、次いで真空で濃縮、乾燥
して1.486gの粗製クロロギ酸エステルを得た。本材料を
10mlのアセトニトリルに取り、窒素雰囲気下、外界温度
で、1.17gのＮ−ヒドロキシスクシンイミド及び1.41ml
のトリエチルアミンで続けて処理した。14時間攪拌後、
反応混合物を真空で濃縮して3.44gの標題生成物を白色
固体として得た。
B.化合物48。5mlのジクロロメタン中、87.2mgの実施例4
0Aの生成化合物の溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で、
0.113mlのジイソブロピルエチルアミン及び68mgの実施
例48の生成化合物を続けて加えた。混合物を16時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、
水、0.5N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮した。残渣を（3/6/20/65v/v/v/v/30％水酸化アン
モニウム／メタノール／ジエチルエーテル／ジクロロメ
タン）溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィによ
り、次いでジクロロメタン、ジエチルエーテル及びヘキ
サンの混合物からの結晶化により精製し、58mgの標題生
成物を得た。TLC:Rf＝0.17、75％酢酸エチル／ジクロロ
メタン、HPLC:Rt＝13.1分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例49 化合物49.実施例83に記載される操作に従って、CH2Cl2
中、実施例39Aの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3の
存在で、2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド
と反応させる。付加的CH2Cl2による希釈及び水性後処理
後、得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮する。次いで残渣を適当な溶媒系を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製して標題生成物を得
る。
実施例50 化合物50. 10mlのCH2Cl2中、30mgの実施例58の生成化
合物及び９μｌのジメチルスルファモイルクロリドの溶
液を、実施例14に記載したと同じ方法で反応させた。後
処理及び溶離液として0.1％TFAを含む35％ないし100％C
H3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆層C18HPLCによる精
製後、6.5mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.2、CH2Cl2
中３％CH3OH。HPLC:Rt＝15.96分；（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例51 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ａ′＝ベンジルオキシカルボニル）。CH2C
l2（50ml）中、実施例39Aの生成化合物（2.5g、7.43ミ
リモル）の溶液に、トリエチルアミン（2.1ml、14.9ミ
リモル）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（1.2ml、
8.1ミリモル）を添加した。混合物を外界温度で６時間
攪拌した。溶液を1lのCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。
有機物を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、次い
でシリカゲルクロマトグラフィで精製した。勾配溶媒
系:CH2Cl2、次いで3:97メタノール/CH2Cl2。標題化合物
（2.97g）を無色油として得た。TLC:Rf＝0.14、3:97メ
タノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXI（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ａ′＝ベン
ジルオキシカルボニル、塩酸塩）。酢酸エチル（25ml）
中、1.5g（3.187ミリモル）の実施例51Aの溶液に、−20
℃で無水HClガスを10分間泡立てた。氷浴を除き、15分
の後、反応混合物に窒素を分散させ、次いで真空で濃縮
して白色固体として1.29gの標題生成物を得、これは続
く反応に直接用いた。TLC:Rf＝0.14、10％メタノール/C
H2Cl2。
C.化合物XXI（Ａ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロフリルオ
キシカルボニル、Ｄ′＝イソブチル、Ａ′＝ベンジルオ
キシカルボニル）。アセトニトリル（10ml）中、1.077g
の実施例51Bの粗製の生成化合物（2.647ミリモル）の溶
液に、窒素雰囲気下、外界温度で、1.61ml（9.263ミリ
モル）のジイソプロピルエチルアミンと910mg（3.97ミ
リモル）の実施例48Aの生成化合物を続けて加えた。３
時間攪拌後、さらに223mg（0.973ミリモル）の実施例48
Aの生成化合物を加えた。混合物を16時間攪拌し、次い
で真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水、0.5N
HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を、CH2Cl2中10％ないし25％酢酸エチルの勾配
の溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィにより精製して白色固体として1.025gの標題生成物を
得た。TLC:Rf＝0.10、10％酢酸エチル/CH2Cl2;（1H）−
NMR（CDCl3）構造と一致。
D.化合物XXI（Ａ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロフリルオ
キシカルボニル、Ｄ′＝イソブチル、Ａ′＝Ｈ）。（10
ml）のエチルアルコール中、8.72mg（1.79ミリモル）の
実施例51Cの生成化合物の溶液を、窒素雰囲気下、外界
温度で、（5ml）エチルアルコール中、87mg（10重量
％）の10％パラジウム炭素のスラリーに添加し、わずか
に正圧の水素の下、16時間水素化した。混合物を濾過
し、真空で濃縮して、無色のガラス質として553.2mgの
標題生成物を得、これは続く反応に直接用いた。TLC:Rf
＝0.46、10％メタノール/CH2Cl2。
E.化合物51.CH2Cl2（4ml）中、72.7mg（0.207ミリモ
ル）の実施例51Dの生成化合物の溶液に、水性炭酸水素
ナトリウム（1ml）、固体炭酸水素ナトリウム22.6mg
（0.27ミリモル）及び２−（ピリド−２−イル）−チオ
フェン−５−スルホニルクロリド64.6mg（0.249ミリモ
ル）を加えた。14時間後、得られる混合物を酢酸エチル
で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空で乾燥した。残渣を15ないし30％
酢酸エチル/CH2Cl2溶離液を用いる分取薄層クロマトグ
ラフィにより精製して、白色固体として53mgの標題生成
物を得た。TLC:Rf＝0.25、25％酢酸エチル/CH2Cl2、HPL
C;Rt＝15.3分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例52 A.N−ヒドロキシスクシンイミジル−（RS）−３−ヒド
ロキシルテトラヒドロフリルカルボネート。標題化合物
は、1.0gの（RS）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラ
ンから出発して実施例48Aに記載されるように製造し
て、2.33gの白色固体を得た。
B.化合物52。CH2Cl2中、105mgの実施例35Aの精製化合物
の溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で、112mgの実施例5
2Aの生成化合物と126mgのN,N−ジイソプロピルエチルア
ミンを加えた。混合物を４時間攪拌し、CH2Cl2で希釈
し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液とし
てCH2Cl2中５％CH3OHを用いる低圧シリカゲルクロマト
グラフィにより精製して101.4mgの生成物を得た。TLC:R
f＝0.52、CH2Cl2中５％CH3OH。HPLC:Rt＝15.05分。
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例53 化合物53.CH2Cl2（4ml）中、72.3mg（0.19ミリモル）の
実施例51Dの生成化合物の溶液に、水性炭酸水素ナトリ
ウム（1ml）、固体炭酸水素ナトリウム19.2mg（0.228ミ
リモル）及び４−アセトアミド−３−クロロベンゼンス
ルホニルクロリド61.1mg（0.228ミリモル）を加えた。1
4時間後、得られる混合物をEtOAcで希釈し、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。20％ないし45％EtOAc/CH2Cl2溶離液を用い
る低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し
て49.1mgの標題生成物を得た。TLC:RF＝0.29、50％EtOA
c/CH2Cl2,HPLC:Rt＝13.9分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例54 化合物54. 10mlのCH2Cl2中、260mgの39Aの生成化合物
及び45mgの３−アセトアミド−４−フルオロベンゼンス
ルホニルクロリドの溶液を、実施例14について記載した
ものと同様の方法で反応させた。後処理及び溶離液とし
て0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配
を用いる分取逆相C18HPLCによる精製後、1.4mgの標題化
合物を得た。TLC:Rf＝0.25、CH2Cl2中、５％CH3OH。HPL
C:Rt＝15.63分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例55 化合物55. 35.0mgの実施例54の生成化合物を1mlの90％
水性TFAで処理し、12時間放置した。混合物を真空で濃
縮し、残渣を10mlの乾燥CH2Cl2に取り、34μｌのDIEA
（0.23ミリモル）及び20mgの１−ベンジル−３−tert−
ブチル−1H−ピラゾール−５−カルボニルクロリドで処
理した。混合物を1.5時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈
し、1N HClで洗浄した。MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮
後、混合物の一部を溶離用に0.1％TFAを含む35％ないし
100％CH3OH/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCに
より精製して1.1mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.8、
CH2Cl2中５％CH3OH。HPLC:Rt＝18.25分；（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例56 A.S（−）−１−フェニルエチル−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミジルカルボネート。標題化合物は、9.5μｌの
Ｓ（−）−１−フェニルエタノールと30mgのN,N−ジス
クシンイミジルカルボネートから実施例44Aに記載され
る通りに製造した。得られる材料は、さらに精製するこ
となく用いた。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物56. 45.0mgの実施例58の生成化合物を1mlの90
％水性TFAで処理し、12時間放置した。混合物を真空で
濃縮し、残渣を15mlの乾燥CH2Cl2に取り、上記混合無水
物と65μｌのトリエチルアミンで処理した。混合物を14
時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。混合物の一
部を溶出用に0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2O
の直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して1.1
mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.5、CH2Cl2中３％CH3
OH。HPLC:Rt＝17.44分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例57 化合物57. 30mgの実施例58の生成化合物を1mlの90％水
性TFAで処理し、12時間放置した。混合物を真空で濃縮
し、残渣を25mlの乾燥CH2Cl2に取り、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空で濃縮した。10mlのCH2Cl2中、14mgの得られ
る遊離アミンの溶液を６μｌのフェノキシアセチルクロ
リドと12μｌのトリエチルアミンで処理した。混合物を
不活性雰囲気下、１時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈
し、1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し
た。混合物の一部を溶離液として0.1％TFAを含む35％な
いし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPL
Cにより精製して16.5mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝
0.25、CH2Cl2中３％MeOH。HPLC:Rt＝16.6分；（1H）−N
MR（CDCl3）構造と一致。
実施例58 化合物58. 10mlのCH2Cl2中、500mgの実施例39Aの生成
化合物と370mgのベンゾフラザン−４−スルホニルクロ
リドの溶液を実施例14について記載したのと同じ方法で
反応させた。後処理後、標題化合物を熱エタノールから
の結晶化により得た。さらに溶離液として0.1％TFAを含
む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆
相C18HPLCによる本材料の精製によって、2.0mgの標題化
合物を得た。TLC:Rf＝0.35、CH2Cl2中３％CH3OH。HPLC:
Rt＝17.00分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例59 A.R（＋）−１−フェニルエチル−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミジルカルボネート。標題化合物は、実施例56A
に記載されるようにＲ（＋）−１−フェニルエタノール
から製造し、白色固体を得た。得られる材料は続く反応
に直接用いた。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物59.36mg部分の実施例58の生成化合物と0.21μ
モルの59Aの生成化合物を実施例56Bに記載される方法で
反応させた。後処理及び溶離液として0.1％TFAを含む35
％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C
18HPLCによる精製の後、1.0mgの標題化合物を白色固体
として得た。TLC:Rf＝0.45、CH2Cl2中３％MeOH。HPLC:R
t＝17.34分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例60 化合物60. 10mlのCH2Cl2中、70mgの実施例51Dの生成化
合物の溶液に、3mlの水性飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、50mgの炭酸水素ナトリウム及び53mgのベンゾフラザ
ン−４−スルホニルクロリドを加えた。混合物を４時間
激しく攪拌し、次いで、得られる混合物をCH2Cl2で希釈
し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過した。混合物の真空での濃縮後、残渣を溶離液
として５％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層シリカゲルクロマ
トグラフィにより精製して、白色固体として80mgの標題
化合物を得た。TLC:Rf＝0.80、CH2Cl2中５％MeOH。HPL
C:Rt＝14.96分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例61 化合物61. 1mlのジクロロメタン中、35.5mg（0.076ミ
リモル）の実施例16の生成化合物の溶液に、27.6μｌ
（0.159ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと12
μｌ（0.083ミリモル）のクロロギ酸ベンジルを続けて
加えた。１時間後、混合物を真空で濃縮した。残渣を溶
離液として50％酢酸エチル／ジクロロメタンによる分取
薄層クロマトグラフィにより精製して白色固体として3
8.7mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.63、50％酢酸エ
チル／ジクロロメタン;HPLC:Rt＝15.45分；（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例62 A.ベンゾフラザン−４−スルホン酸。1mlの水中、252.0
mg（1.05ミリモル）のｏ−ニトロアニリン−ｍ−スルホ
ン酸ナトリウム塩の溶液に、0.52mlの2.0N HClを加え
た。1/2時間後、0.68ml（1.05ミリモル）の水酸化テト
ラブチルアンモニウム（水中40％）を加えた。２時間
後、混合物を真空で濃縮した。7mlの酢酸中、残渣の溶
液を488.5mg（1.10ミリモル）の四酢酸鉛で処理した。2
4時間後、沈澱を濾過し、少量の酢酸で洗浄した。固体
を真空でさらに乾燥して267.9mgの生成物を得た。TLC:R
f＝0.09、10％CH3OH/CH2Cl2。
B.ベンゾフラザン−４−スルホニルクロリド。0.5mlの
ジクロロメタン中、137.0mg（0.522ミリモル）のトリフ
ェニルホスフィンの溶液に、47μｌ（0.594ミリモル）
の塩化スルフリルを０℃でゆっくりと加えた。氷−水浴
を除き、0.5mlのジクロロメタン中、実施例62Aの粗製の
生成化合物をゆっくりと加えた。３時間後、混合物を30
mlの50％エーテル／ヘキサンで処理した。上清を乾燥フ
ラスコにデカントし、真空で濃縮した。残渣を溶離液と
して25％酢酸エチルによるシリカゲルの栓で濾過するこ
とにより精製して、23mgの生成物を得た。TLC:Rf＝0.
6、10％CH3OH/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
C.化合物62. 1mlのジクロロメタン中、55.7mg（0.166
ミリモル）の実施例39Aの生成化合物の溶液に、0.5mlの
飽和NaHCO3、少量の固体NaHCO3及び実施例62Bの生成化
合物を続けて加えた。３時間後、混合物をジクロロメタ
ンで希釈した。二層を分離し、水性層をジクロロメタン
で一度抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取H
PLCにより精製して5.3mgの標題化合物を白色固体として
得た。TLC:Rf＝0.49、50％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン;HPLC:Rt＝16.5分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例63 A.2mlの酢酸エチル中、3.0mg（0.0058ミリモル）の実施
例62の生成標題化合物の溶液を、HClガス（穏やかな
流）で３分間処理した。混合物を真空で濃縮して粗製の
アミン塩酸塩を得た。TLC:Rf＝0.20、10％CH3OH/CH2C
l2。
B.化合物63. 1mlのジクロロメタン中、実施例63Aの粗
製の生成化合物の溶液に、2.1μｌ（0.0121ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミンと0.1μｌ（0.0064ミリ
モル）のクロロギ酸ベンジルを続けて加えた。１時間
後、混合物を真空で濃縮した。残渣を溶離液として90％
ジクロロメタン／メタノールによる分取薄層クロマトグ
ラフィにより精製して2.6mgの標題化合物を白色固体と
して得た。TLC:Rf＝0.34、50％酢酸エチル／ジクロロメ
タン;HPLC Rt＝17.1分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例64 A.5−（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ）−ベンゾ
フラザン。10mlのDMF中、500mg（3.67ミリモル）の５−
ヒドロキシベンゾフラザンの溶液に、140mg（4.59ミリ
モル）のNaHを少量ずつ加えた。得られる混合物を、も
はやガスが発生しなくなるまで室温で攪拌した。次いで
フラスコを冷水浴に浸漬し、540mg（4.41ミリモル）の
ジメチルチオカルバモイルクロリド（アルドリッチ社由
来）を加えた。５分後、水浴を除き、混合物を80℃に１
時間加熱した。室温まで冷却させたのち、混合物を20ml
の0.5N NaOHに３回、水に３回注いだ。固体を真空で乾
燥して580mgの生成物を得、これはさらに精製すること
なく次の反応に用いた。TLC:Rf＝0.20、20％酢酸エチル
／ヘキサン；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.5−（（ジメチルアミノカルボニル）チオベンゾフラ
ザン。実施例64A由来の粗製の生成物510mg（2.28ミリモ
ル）を封管中で190℃に加熱した。５時間後、室温まで
冷却して酢酸エチルを加えた。溶液をシリカの栓で濾過
し、真空で濃縮して360mgの生成物を得、これはさらに
精製することなく次の反応に用いた。TLC:Rf＝0.20、20
％酢酸エチル／ヘキサン。
C.5−メルカプトベンゾフラザン。2mlのメタノール中、
357.4mg（1.60ミリモル）の実施例64Bの生成化合物の溶
液に、7mlの6N NaOHを加えた。混合物を90℃に２時間加
熱した。混合物を100mlの氷に注ぎ、濃HClで酸性にし
た。スラリーを濾過し、３回水でリンスした。残渣を真
空で乾燥して145.6mgの生成物を得た。TLC:Rf＝0.70、2
0％酢酸エチル／ヘキサン；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
D.ベンゾフラザン−５−スルホニルクロリド。1mlの酢
酸エチルと0.5mlの水の混合物中、39.9mg（0.26ミリモ
ル）の実施例64Cの生成化合物の溶液に塩素ガスを３分
間、泡立てた。次いで混合物を食塩水でもはや沈澱が生
じなくなるまで、繰り返し洗浄した。有機層をMgSO4上
で乾燥し、濾過し、濃縮して30mgの生成物（52％）を得
た。TLC:Rf＝0.22、20％酢酸エチル／ヘキサン。
E.化合物64. 1mlのジクロロメタン、0.3mlの飽和NaHCO
3及び少量の固体NaHCO3の混合物中、実施例52D及び39A
の生成化合物（総収量）の溶液を室温で２時間攪拌し
た。溶液を30mlのジクロロメタンで希釈し、２層に分離
した。水性層を塩化ジクロロメタンで１度抽出した。混
合した有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃
縮した。残渣を溶離液として90％ジクロロメタン／エー
テルによる分取薄層クロマトグラフィにより精製して30
mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.46、
10％Et2O/CH2Cl2、HPLC Rt＝17.6分；（1H）−NMR（CDC
l3）：δ8.45（ｓ）,1H;7.96（ｄ）,1H;7.65（ｄ）,1H;
7.25（ｍ）,5H;4.65（ｄ）,1H;3.85（ｍ）,1H;3.78
（ｍ）,1H;3.30（ｄ）,2H;3.10（ｍ）,2H;2.90（ｍ）,2
H;1.90（ｍ）,1H;1.40（ｓ）,9H;0.90（ｄ）,6H。
実施例65 化合物65. 1.5mlの酢酸エチル中、13.1mg（0.025ミリ
モル）の実施例64Eの生成化合物の溶液を、０℃で３分
間、ガス状HCl（緩流）で処理した。溶媒を除去して固
体残渣を得、これをさらに精製することなく次の反応に
用いた。TLC:Rf＝0.52、10％CH3OH/CH2Cl2。1mlのジク
ロロメタン中、本塩酸塩（総収量）の溶液を、9.2μｌ
（0.053ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと4.0
μｌ（0.028ミリモル）のクロロギ酸ベンジルで続けて
処理した。３時間後、混合物を濃縮し、溶離液としての
90％ジクロロメタン／エーテルによる分取薄層クロマト
グラフィにより精製して11.7mgの標題化合物を白色固体
として得た。TLC:Rf＝0.65、10％Et2O/CH2Cl2;HPLC Rt
＝17.6分；（1H）−NMR（CDCl3;δ8.45（ｓ）,1H;7.96
（ｄ）,1H;7.65（ｄ）,1H;7.25（ｍ）,10H;5.00（ｍ）,
2H;4.85（ｄ）,1H;3.86（ｍ）,2H;3.60（bs）,1H;3.25
（ｍ）,12H;3.05（ｄ）,2H;2.96（ｍ）,1H;2.98（ｍ）,
1H;1.88（ｍ）,1H;0.90（dd）,6H。
実施例66 化合物66. 2mlのジクロロメタン、0.5mlの飽和NaHCO3
及び少量の固体NaHCO3の混合物中、100mg（0.46ミリモ
ル）の実施例64Dの生成化合物と101mg（0.286ミリモ
ル）の実施例48Aの生成化合物の溶液を、室温で２時間
攪拌した。溶液を50mlのジクロロメタンで希釈し、２層
に分離した。水性層をジクロロメタンで１度抽出した。
混合有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮
した。残渣を、溶離液として20％酢酸エチル／ヘキサン
による分取薄層クロマトグラフィにより精製して82mgの
標題化合物をわずかに不純な黄白色固体として得た。そ
の材料を35％ないし80％のアセトニトリル／水（0.1％T
FA）の直線勾配溶媒系による分取HPLCにより80分にわた
りさらに精製した。溶媒を除去して、50mgの白色固体を
得た。
TLC:Rf＝0.46、10％Et2O/CH2Cl2;HPLC、Rt＝17.6分；
（1H）−NMR（CDCl3）：δ8.45（ｓ）,1H;7.96（ｄ）,1
H;7.65（ｄ）,1H;7.25（ｍ）,5H;5.15（ｍ）,1H;4.85
（ｄ）,1H;3.82（ｍ）,4H;3.68（ｄ）,1H;3.20（ｍ）,2
H;3.05（ｄ）,2H;2.96（ｍ）,1H;2.88（ｍ）,1H;2.14
（ｍ）,1H;1.92（ｍ）,2H;1.50（bs）,1H;0.90（dd）,6
H。
実施例67 化合物67.実施例40Bに記載した方法に従い、CH2Cl2中、
実施例40Aの生成化合物の溶液をビス−（（カルボキシ
アミド）−アミノ）−酢酸、ジイソプロピルエチルアミ
ン、HOBt及びEDC、1:1:1:1:1のモル比で処理した。混合
物を外界温度で16時間、湿気から保護しながら攪拌し、
次いで付加的CH2Cl2で希釈し、H2O、飽和NaHCO3溶液及
び食塩水で続けて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃
縮した。残渣を適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィにより精製して標題化合物を得た。
実施例68 化合物68.本化合物は、使用した反応アミンが実施例39A
の生成化合物（146mg、0.43ミリモル）であり、アシル
化剤が４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（27m
g、0.14ミリモル）であった以外、実施例26に記載した
経路により製造した。溶離液として８％CH3OH/CH2Cl2を
用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィ精製後、9
2.8mgの標題化合物を得た。HPLC;Rt＝15.9分、TLC:Rf＝
0.54、８％MeOH/CH2Cl2:（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例69 A.実施例68の生成化合物（72.1mg、0.167ミリモル）を9
0％水性TFA（3.3ml）に溶解し、反応混合物を室温で３
時間攪拌し、次いで濃縮・乾燥した。TLC:Rf＝0.29、８
％MeOH/CH2Cl2。
B.CH2Cl2（2ml）中、実施例69Aの生成化合物（41.7mg、
0.09ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン
（47μｌ、0.27ミリモル）と実施例48Aの生成化合物（3
3mg、0.15ミリモル）を加え、反応を室温で14時間進行
させた。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を溶離液とし
て８％THF/CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムのクロマト
グラフィに付して所望の化合物を得、これをさらに分取
HPLCによる精製に付して7.8mgの白色固体を得た。HPLC:
Rt＝13.5分。TLC:Rf＝0.36、８％THF/CH2Cl2;（1H）−N
MR（CDCl3）構造と一致。
実施例70 化合物70. 10mlのCH2Cl2中、30mgの実施例54の生成化
合物と17.6mgの３−アセトアミド−４−フルオロベンゼ
ンスルホニルクロリドの溶液を、実施例14について記載
したと同じ方法で反応させた。後処理及び溶離液として
0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を
用いる分取逆相C18HPLCによる精製後、2.0mgの標題化合
物を得た。TLC:Rf＝0.5、CH2Cl2中10％CH3OH。HPLC:Rt
＝13.74分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例71 化合物71.実施例58の生成化合物の30mg部分をトリフル
オロ酢酸で脱保護し、得られた化合物を10mlのCH2Cl
2中、９μｌのジメチルスルファモイルクロリドと実施
例14に記載した方法で反応させた。後処理及び溶離液と
して0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾
配を用いる分取逆相C18HPLCによる精製後、6.5mgの標題
化合物を得た。TLC:Rf＝0.2、CH2Cl2中３％MeOH。HPLC:
Rt＝15.96分，（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例72 化合物72.CH2Cl2（2ml）中、実施例69Aの、トリフルオ
ロ酢酸で脱保護して得られた化合物（31mg、0.07ミリモ
ル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（47μｌ、
0.27ミリモル）及びジメチルスルファモイルクロリド
（22μｌ、0.20ミリモル）を加え、反応を室温で16時間
進行させた。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を溶離液
として５％THF/CH2Cl2を用いる厚層シリカゲルプレート
（1.0mm）のクロマトグラフィに付して所望の化合物を
得、これをさらに分取HPLCによる精製に付して7.8mgの
白色固体を得た。HPLC:Rt＝14.8分、TLC:Rf＝0.44、５
％THF/CH2Cl2。
実施例73 化合物73.実施例54の生成化合物の43mg部分を1mlの90％
水性TFAで処理し、12時間放置した。混合物を真空で濃
縮し、残渣を5mlのCH2Cl2に取った。この溶液に、3ml飽
和水性炭酸水素ナトリウム及び25mgの2,5−ジメトキシ
ベンゼンスルホニルクロリドを加え、混合物を12時間攪
拌し、ゆっくりと外界温度で加温した。混合物を真空で
濃縮後、残渣を溶離液として３％MeOH/CH2Cl2を用いる
厚層シリカゲルクロマトグラフィにより、次いで溶離液
として0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線
勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して5.5mgの標
題化合物を得た。TLC:Rf＝0.20、30％MeOH/CH2Cl2。HPL
C:Rt＝15.15分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例74 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロプロピルメチル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール（30m
l）中、化合物XX（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル）
（0.8g、2.67ミリモル）の溶液に、エタノール（20ml）
中、KOH（0.18g、3.2ミリモル）の溶液を加え、混合物
を室温で45分間攪拌した。分離フラスコ中で、エタノー
ル（20ml）中、シクロプロピルメチルアミン塩酸塩（1.
44g、13.3ミリモル）の溶液にKOH（0.75g、13.3ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶液を
混合し、85℃で３時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮
し、残当をジエチルエーテル中でスラリーとし、濾過し
た。エーテル層を濃縮して0.32gの白色固体を得た。（1
H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物74.CH2Cl2（20ml）中、実施例74Aの生成化合物
（0.1g、0.30ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム（30
mg、0.36ミリモル）、次いで４−フルオロベンゼンスル
ホニルクロリド（0.07g、0.36ミリモル）を添加した。
混合物を室温で４時間攪拌した。有機物を250mlCH2Cl2
に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、次
いでCH2Cl2、続いて0.5:99.5メタノール/CH2Cl2、続い
て1:99メタノール/CH2Cl2の勾配系を用いる中圧液体ク
ロマトグラフィにより精製した。標題化合物を35mgの無
色発泡体として得た。HPLC:Rt＝16.8分。TLC:Rf＝0.3
2、3:97メタノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例75 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソプロピル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール（10ml）中、化
合物XX（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル）（1.67ミリモ
ル）の溶液をイソプロピルアミン（10ml）で処理した。
溶液を85℃に72時間加熱した。溶液を濾過し、次いで減
圧下に濃縮して0.56gの標題化合物を得、これを続いて
精製することなく用いた。（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
B.化合物75.CH2Cl2（10ml）中、実施例75Aの生成化合物
（0.2g、0.65ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液（3ml）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリ
ウム（0.11g、1.31ミリモル）、次いで、ｐ−フルオロ
ベンゼンスルホニルクロリド（0.25g、1.28ミリモル）
を添加した。混合物を外界温度で一晩攪拌した。有機物
を100mlのCH2Cl2に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧
下に濃縮し、次いでCH2Cl2、続いて1:99メタノール/CH2
Cl2の勾配系を用いる中圧シリカゲルクロマトグラフィ
により精製した。標題化合物を無色発泡体、200mgとし
て得た。TLC:Rf＝0.22、3:97メタノール/CH2Cl2、HPLC:
Rt＝16.48分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例76 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
モルホリニル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール中、化合物XX
（Ａ＝Boc）の溶液に、３モル当量のＮ−アミノモルホ
リンを加える。混合物を還流下に12時間加熱し、冷却
し、混合物を真空で濃縮する。残渣を、溶離液として５
％ないし100％アセトニトリル/H2Oの直線勾配を用いる
分取逆相クロマトグラフィにより精製して、標題化合物
を得る。
B.化合物76.実施例81に記載する方法に従い、CH2Cl
2中、実施例76Aの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3の
存在下に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反
応させる。付加的CH2Cl2による希釈及び水性後処理に続
き、得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮する。次いで残渣を適当な溶媒系を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得
る。
実施例77 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
４−（N,N−ジメチルアミノ）−ベンジル、Ａ′＝
Ｈ）。エタノール中、化合物XX（Ａ＝Boc）の溶液に、
３モル当量の４−アミノメチル−（N,N−ジメチル）−
アニリンを加える。混合物を還流下に12時間加熱し、冷
却し、混合物を真空で濃縮する。残渣を溶離液として適
当な溶媒系を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより
精製して標題化合物を得る。
B.化合物77.実施例81に記載される方法に従って、CH2Cl
2中、実施例77Aの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3存
在下で、フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応さ
せる。付加的CH2Cl2による希釈及び水性後処理に続き、
得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮する。次いで残渣を適当な溶媒系を用いるシリカゲル
クロマトグラフィにより精製して標題生成物を得る。
実施例78 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール中、化合物XX
（Ａ＝Boc）の溶液に、10モル当量のシクロペンチルア
ミンを加える。混合物を還流下に12時間加熱し、冷却
し、混合物を真空で濃縮する。残渣はさらに精製するこ
となく用いる。
B.化合物78.実施例81に記載される方法に従って、CH2Cl
2中、実施例78Aの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3の
存在下で、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと
反応させる。付加的CH2Cl2による希釈及び水性後処理に
続き、得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮する。次いで残渣を適当な溶媒系を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得
る。
実施例79 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
２−（４−ピリジル）エチル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール
中、化合物XX（Ａ＝Boc）の溶液に、３モル当量の４−
アミノエチルピリジンに加える。混合物を還流下に12時
間加熱し、冷却し、混合物を真空で濃縮する。残渣を溶
離液として５％ないし100％アセトニトリル/H2Oの直線
勾配を用いる分取逆相クロマトグラフィにより精製して
標題化合物を得る。
B.化合物79.実施例81に記載される方法に従って、CH2Cl
2中、実施例79Aの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3の
存在下で、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと
反応させる。付加的CH2Cl2による希釈と水性後処理に続
いて、得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮する。次いで残渣を適当な溶媒系を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得
る。
実施例80 A.4−シアノテトラヒドロ−4H−ピラン。ヨネダ,R.「シ
アノホスフェート：アン・エフィシエント・インターメ
ディエイト・フォア・コンバージョン・オブ・カルボニ
ル・コンパゥンズ・ツウ・ニトリルズ」テトラヘドロン
・レターズ、30、3681（1989）の方法に従い、乾燥THF
（50ml）中、テトラヒドロ−4H−ピラノン（9.9g、97.8
ミリモル）の溶液をリチウムシアニド（9.7g、294ミリ
モル）及びジエチルシアノホスホネート（24g、146ミリ
モル）と反応させる。混合物を外界温度で24時間攪拌す
る。反応を100mlH2Oの添加により停止する。生成物を1.
5lのジエチルエーテルに抽出し、無水MgSO4上で乾燥
し、次いで減圧下に濃縮する。残渣を乾燥THF（30ml）
及びtert−ブチルアルコール（7.25g、97.8ミリモル）
に溶解する。溶液を75mlのSmI2の1M溶液に静かに加え
る。混合物を外界温度で15時間攪拌する。反応を100ml
の飽和水性NH4Clの添加により停止する。得られる混合
物をジエチルエーテルで抽出し、無水MgSO4上で乾燥
し、減圧下に濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィに
よる精製により標題化合物を得る。
B.4−（アミノメチル）テトラヒドロ−4H−ピラン。無
水エタノール（200ml）中、実施例80Aの化合物（10g、8
9.9ミリモル）の溶液に、ラネーニッケル（2.0g、水中5
0％スラリー）を加える。混合物を40psigの水素の下、
外界温度で24時間、攪拌する。溶液をセライトを通して
濾過し、溶液を減圧下に濃縮する。残渣をエーテル（2
l）に取り、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次い
で減圧下に濃縮して標題化合物を得る。
C.（1S,2R）−Ｎ−（１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−
（アミノメチル）テトラヒドロ−4H−ピラン））−２−
ヒドロキシプロピル）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ン。
無水エタノール（20ml）中、実施例80Bの化合物（5
g、48.5ミリモル）の溶液に、化合物XX（Ａ＝Boc）（2.
55g、9.7ミリモル）を加える。混合物を外界温度で24時
間攪拌する。溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラム
クロマトグラフィで精製して、標題化合物を得る。
D.化合物XXII（Ａ＝Boc、Ｄ′＝（４−テトラヒドロ−4
H−ピラニル）メチル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール中化合
物XX（Ａ＝Boc）の溶液に、３モル当量の実施例80Cの生
成化合物を加える。混合物を還流下に12時間加熱し、冷
却し、混合物を真空で濃縮する。残渣を溶離液として５
％ないし100％アセトニトリル/H2Oの直線勾配を用いる
分取逆相クロマトグラフィにより精製して標題化合物を
得る。
エタノール中、化合物XX（Ａ＝Boc）の溶液に、３モ
ル当量のＮ−アミノモルホリンを加える。混合物を還流
下に12時間加熱し、冷却し、混合物を真空で濃縮する。
残渣を溶離液として５％ないし100％アセトニトリル/H2
Oの直線勾配を用いる分取逆相クロマトグラフィにより
精製して標題化合物を得る。
E.化合物80.実施例81に記載される方法に従い、CH2Cl2
中、実施例80Dの生成化合物の溶液を、水及びNaHCO3の
存在下で、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと
反応させる。付加的CH2Cl2より希釈及び水性後処理に続
き、得られる生成物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
で乾燥する。次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
より精製して標題化合物を得る。
実施例81 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝3,4−ジクロロフェニル）。4:1 CH2Cl
2/飽和水性NaHCO3中、316mgの実施例39Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、276mgの3,4−ジク
ロロベンゼンスルホニルクロリド及び95mgの炭酸水素ナ
トリウムで続けて処理した。混合物を14時間攪拌し、CH
2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液として５
％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルク
ロマトグラフィにより精製して490mgの生成物を得た。T
LC:Rf＝0.26、CH2Cl2中５％ジエチルエーテル。HPLC:Rt
＝18.92分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝3,4−
ジクロロフェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中467mgの実
施例81Aの生成化合物の溶液を−20℃でHClガスで処理し
た。HClを20分間混合物中で泡立て、この間に温度が20
℃まで暖まった。次いで窒素を15分間混合物中に泡立
て、真空で溶媒を除去して412mgの生成物を白色固体と
して得、これはさらに精製することなく用いた。
C.化合物81.CH2Cl2中91mgの実施例81Bの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、25mgのクロロギ酸ア
リル及び52mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処
理した。混合物を４時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HCl及び飽和NaClで
洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
して89mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.53、CH2Cl2中５％ジエチルエーテル。HPLC:Rt＝17.95
分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例82 A.（３−ピリジル）−メチル−４−ニトロフェニル−カ
ルボネート。25mlのCH2Cl2中、3.65gのビス−（ニトロ
フェニル）カルボネートの溶液に、0.97mlの３−ピリジ
ルカルビノール及び1.3mlの４−メチルモルフィンを０
℃で続けて加えた。室温で24時間攪拌後、得られる混合
物を100mlのCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液として０−
40％EtOAc/CH2Cl2を用い、シリカゲルの栓を通す濾過に
より精製して1.68gの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.1
9、５％EtOAc/ヘキサン。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝3,4−ベンゾフラザン）。10mlのCH2Cl
2中498.6mgの実施例39Aの生成化合物の溶液に、2mlの飽
和炭酸水素ナトリウム、少量の固体炭酸水素ナトリウム
及び518.4mgの実施例64Dの生成化合物を続けて加えた。
室温で３時間攪拌後、得られる混合物を60mlのCH2Cl2で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を溶離液として５％ジエチルエーテル／ヘキサ
ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して
300mgの白色固体を得た。TLC:Rf＝0.80、50％EtOAc/ヘ
キサン。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル;E＝3,4−ベ
ンゾフラザン、塩酸塩）。3mlのEtOAc中60.3mgの実施例
82Bの生成化合物の溶液を−20℃で無水HClガスで５分間
処理した。氷浴を除き、10分後、反応混合物に窒素を分
散させ、次いで真空で濃縮し、得られる白色固体はさら
に精製することなく続く反応に用いた。
D.化合物82.2mlCH2Cl2中、実施例82Cの生成化合物（総
収量）の溶液に、45μｌのジイソプロピルエチルアミン
と35.1mgの実施例82Aの生成化合物を続けて加えた。混
合物を24時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、
溶離液として60％エーテル/CH2Cl2を用いる分取薄層ク
ロマトグラフィにより、続いて溶離液として0.1％TFAを
含む40％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取
逆相C18HPLCにより精製した。得られる標題化合物のTFA
塩を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して6.5mgの標題化
合物を得た。TLC:Rf＝0.15、20％EtOAc/CH2Cl2。HPLC:R
t＝13.52分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例83 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝４−アセトアミド−３−クロロフェニ
ル）。4:1 CH2Cl2/水性飽和NaHCO3中339mgの実施例39A
の生成化合物の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で324m
gの４−アセトアミド−３−クロロベンゼンスルホニル
クロリドと102mgの炭酸水素ナトリウムで続けて処理し
た。混合物を14時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を、溶離液としてCH2Cl2中20％ジエチルエ
ーテルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより
精製して498mgの生成物を得た。TLC:Rf＝0.27（CH2Cl2
中20％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝16.20分。（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−ア
セトアミド−３−クロロフェニル、塩酸塩）。酢酸エチ
ル中474mgの実施例83Aの生成化合物の溶液を、−20℃で
HClガスで処理した。HClガスを20分間、混合物に泡立た
せ、その間に温度は20℃まで暖まった。次いで窒素ガス
を15分間、混合物に泡立たせ、溶媒を真空で除去して42
1mgの生成物を白色固体として得、これはさらに精製す
ることなく用いた。
C.化合物83.CH2Cl2中92mgの実施例83Bの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で24mgのクロロギ酸アリ
ルと52mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続けて
処理した。混合物を４時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
て106mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.38（CH2Cl2中20％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝15.
28分（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例84 化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝イ
ソブチル、Ｅ＝3,4−ジクロロフェニル）。CH2Cl2（10m
l）中、実施例51Dの生成化合物（220mg、0.61ミリモ
ル）の溶液に、3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロ
リド（300mg、1.22ミリモル）を加え、続いて炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液（3ml）の添加、続いて0.1gの固
体炭酸水素ナトリウムの添加を行なった。混合物を外界
温度で１晩攪拌した。溶液を100mlのCH2Cl2で希釈し、
有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥し、有機物を減圧
下に濃縮して0.17gの粗生成物を得た。粗製の生成物
を、溶媒系としてCH2Cl2、次いで0.5:99:5メタノール/C
H2Cl2、次いで1:99メタノール/CH2Cl2を用いる中圧液体
クロマトグラフィにより精製して103mgの標題化合物を
白色固体として得た。TLC:Rf＝0.56（3:97メタノール/C
H2Cl2）、HPLC:Rt＝19.78分、（1H）−NMR（CDCl3）構
造と一致。
実施例85 A.（３−テトラヒドロフリル）−メチル−４−ニトロフ
ェニル−カルボネート。
20mlのCH2Cl2中、1.21gのクロロギ酸ｐ−ニトロフェ
ニルの溶液に、0.51gのテトラヒドロ−３−フランメタ
ノールと0.66mlの４−メチルモルホリンを続けて加え
た。混合物を２時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣を溶
離液として０−50％EtOAc/CH2Cl2を用いシリカゲルの栓
を通す濾過により精製して1.17gの標題化合物を黄白色
固体として得た。TLC:Rf＝0.20、50％EtOAc/ヘキサン。
B.化合物85.1mlのTHF中、70mgの実施例81Bの生成化合物
の溶液に、56μｌのジイソプロピルエチルアミンと1ml
のTHF中、46.6mgの実施例85Aの生成化合物の溶液を続け
て加えた。混合物を24時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を60mlのCH2Cl2で希釈し、５％炭酸水素ナトリ
ウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、真空で濃縮して120mgの粗生成物を得た。残渣
を、溶離液として20％EtOAc/CH2Cl2を用いる分取薄層ク
ロマトグラフィにより精製して82mgの標題化合物を得
た。TLC:Rf＝0.4、20％EtOAc/CH2Cl2。HPLC:Rt＝17.08
分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例86 化合物86.CH2Cl2中、42mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、41mgの実施例52Aの
生成物と46mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続
けて処理した。混合物を14時間攪拌し、CH2Cl2で希釈
し、飽和NaHCO3と飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、溶離液とし
て酢酸エチルを用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラ
フィにより精製して43mgの生成物を得た。TLC:Rf＝0.44
（20％酢酸エチル）。HPLC:Rt＝13.14分。（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例87 A.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−ア
セトアミド、３−フルオロ）。EtOAc（10ml）中、25mg
の実施例54の生成化合物の溶液を、０℃で10分間無水塩
化水素ガスで処理し、12時間放置し、その間に外界温度
まで暖まった。次いで得られる混合物を真空で濃縮して
化合物を白色固体として得、これはさらに精製すること
なく続く反応に用いた。
B.化合物87.実施例87Aの生成化合物の0.045ミリモル部
を5mlのCH2Cl2に取った。この溶液に、０℃で40μｌの
ジイソプロピルエチルアミンと６μｌのクロロギ酸アリ
ルを加え、混合物を12時間攪拌し、この間に外界温度ま
でゆっくりと暖まった。得られる混合物をCH2Cl2で希釈
し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過した。真空で濃縮液、残渣を溶離液として0.1
％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用
いる分取逆相C18HPLCにより精製して11.6mgの標題化合
物を得た。TLC:Rf＝0.20、５％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝
14.6;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例88 化合物88.実施例87Aの生成化合物の0.033ミリモル部を5
mlのCH2Cl2に取った。この溶液に、26μｌのトリエチル
アミンと12mgの実施例48Aの生成化合物を加えて12時間
攪拌した。得られる混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥して濾過した。真空での混合物の濃縮
後、残渣を溶離液として５％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層
シリカゲルクロマトグラフィにより、続いてて溶離液と
して0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾
配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して7.5mgの標題
化合物を得た。TLC:Rf＝0.30、５％MeOH/CH2Cl2。HPLC:
Rt＝13.38分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例89 化合物89.CH2Cl2中、28mgの実施例81Bの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で8mgのクロロギ酸ｎ−
プロピルと17mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで
処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し
て31mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.
35（CH2Cl2中５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝18.12
分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例90 化合物90.CH2Cl2中28mgの実施例83Bの生成化合物の溶液
を、窒素雰囲気下、外界温度で、7mgのクロロギ酸ｎ−
プロピルと15mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで
続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で
濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和Na
Clで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして
真空で濃縮して30mgの標題化合物を白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.47（CH2Cl2中20％ジエチルエーテル）。
HPLC:Rt＝15.41分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例91 A.3−アセトアミドベンゼンスルホン酸。1:1 テトラヒ
ドロフラン／水中、1.48gの３−アミノベンゼンスルホ
ン酸の溶液を、０℃で1.43gの炭酸水素ナトリウムで処
理した。５分後、1.30gの無水酢酸を滴加し、反応物を
窒素雰囲気下、14時間にわたり外界温度に加温した。反
応混合物をアンバーリスト15イオン交換樹脂のカラムを
通し、水で溶出し、真空で濃縮して油を得、これをベン
ゼンによる処理と真空での水の共沸除去により1.8gの標
題生成物を白色結晶性固体として得た。（1H）−NMR（C
DCl3）構造と一致。
B.3−アセトアミドベンゼンスルホン酢酸ナトリウム
塩。水中、実施例91Aの生成化合物を、０℃で8.5mlの1N
水酸化ナトリウムで処理した。混合物を３時間攪拌し、
真空で濃縮して油を得、これをベンゼンによる処理及び
真空での水の共沸除去により標題生成物を褐色固体とし
て得、これは次の反応に直接用いた。
C.3−アセトアミドベンゼンスルホルクロリド。CH2Cl2
中、実施例91Bの生成化合物を、窒素雰囲気下、０℃で
4.5gの五塩化リンで処理した。混合物を14時間攪拌し、
CH2Cl2で抽出し、真空で濃縮して1.7gの標題生成物を褐
色油として得た。TLC:Rf＝0.21（1:1トルエン／ジエチ
ルエーテル）。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
D.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝アセトアミドフェニル）。4:1 CH2Cl2
/水性飽和NaHCO3中、280mgの実施例39Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、252mgの実施例91C
の生成化合物と150mgの炭酸水素ナトリウムで処理し
た。混合物を60時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真
空で濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2Cl2中20％ジエ
チルエーテルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィ
により精製して156mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.1
4（CH2Cl2中20％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝15.39
分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
E.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝３−ア
セトアミドフェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中123mgの
実施例91Dの生成化合物の溶液を、−20℃でHClガスで処
理した。HClを20分間混合物に通じて泡立たせ、その
間、温度を20℃に加温した。次いで窒素を15分間混合物
に通じ泡立たせ、真空で溶媒を除去して118mgの標題化
合物を白色固体として得、これは続く反応に直接、用い
た。
F.化合物91.CH2Cl2中、49mgの実施例91Eの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、CH2Cl2中、48mgの
実施例48Aの生成化合物と54mgのN,N−ジイソプロピルエ
チルアミンの溶液に加えた。混合物を14時間攪拌し、CH
2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、次い
でMgSO4上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をC
H2Cl2中５％CH3OHを用いる分取薄層シリカゲルクロマト
グラフィに付して42mgの生成物を得た。TLC:Rf＝0.32
（CH2Cl2中５％CH3OH）。HPLC:Rt＝13.27分。（1H）−N
MR（CDCl3）構造と一致。
実施例92 化合物92. 1mlのTHF中、63.5mgの実施例17Bの生成化合
物、ジアステレオマーＢの溶液に、52μｌのジイソプロ
ピルエチルアミンと1mlのTHF中、43.3mgの実施例85Aの
生成化合物の溶液を続けて加えた。混合物を24時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣を60mlのCH2Cl2で希釈
し、５％炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、炭酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過して真空で濃縮して70.7mg
の粗製の生成物を得た。残渣を溶離液として0.1％TFAを
含む30％ないし100％CH3CN/H2Oの直接勾配を用いる分取
逆相C18HPLCにより精製して43.9mgの標題化合物を得
た。TLC:Rf＝0.29,100％EtOAc。HPLC:Rt＝13.24分；（1
H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例93 A.N−ヒドロキシスクシンイミジル−（Ｒ）−３−ヒド
ロキシテトラヒドロフリルカルボネート。標題化合物を
81mgの（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから
出発して実施例48Aに記載されるように製造し、56mgの
標題生成物を白色固体として得た。（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
B.化合物93.CH2Cl2中、43mgの実施例35Aの生成化合物の
溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で、27mgの実施例93A
の生成化合物および39mgのN,N−ジイソプロピルエチル
アミンを加えた。混合物を14時間攪拌し、CH2Cl2で希釈
し、飽和NaHCO3と飽和NaClで洗浄し、次いで、MgSO4上
で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣を、溶離液と
してCH2Cl2中２％CH3OHを用いる分取薄層シリカゲルク
ロマトグラフィにより精製して45mgの標題化合物を白色
固体として得た。TLC:Rf＝0.52（５％CH3OH CH2C
l2）。HPLC:Rt＝14.94分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例94 化合物94.CH2Cl2中、47mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で28mgの実施例93Aの生
成物と39mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続け
て処理した。混合物を14時間混合し、CH2Cl2で希釈し、
飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で
乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣を、溶離液とし
てCH2Cl2中５％メタノールを用いる分取薄層シリカゲル
クロマトグラフィにより精製して40mgの標題生成物を白
色固体として得た。TLC:Rf＝0.38（酢酸エチル）。HPL
C:Rt＝13.09分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例95 化合物95.CH2Cl2（4ml）中、72.0mg（0.189ミリモル）
の実施例51Dの生成化合物の溶液に、水性炭酸水素ナト
リウム（1ml）、固体炭酸水素ナトリウム19.1mg（0.227
ミリモル）及び2,3−ジクロロチオフェンスルホニルク
ロリド57.1mg（0.227ミリモル）を加えた。14時間後、
得られる混合物を、EtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮し
た。残渣を５ないし12％EtOAc/CH2Cl2溶離液を用いる低
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して4
9.1mgの標題生成物を得た。TLC:Rf＝0.62、25％EtOAc/C
H2Cl2、HPLC:Rt＝17.3分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例96 A.（４−アセトアミド）−フェニルメチル−４−ニトロ
フェニル−カルボネート。5mlのアセトニトリル中、24
2.8mgのクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの溶液に、165.2
mgの４−アセトアミドベンジルアルコールと0.13mlの４
−メチルモルホリンを続けて加えた。混合物を24時間攪
拌して真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、５％炭酸
水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して320mgの標題化合物
を得た。TLC:Rf＝0.23、50％EtOAc/ヘキサン。
B.化合物96. 1mlのTHF中、実施例40Aの生成化合物の溶
液に、56μｌのジイソプロピルエチルアミンと63mgの実
施例96Aの生成化合物を続けて加えた。混合物を24時間
攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を溶離液として10
％メタノール/CH2Cl2を用いる分取薄層クロマトグラフ
ィにより、続いて溶離液として0.1％TFAを含む30％ない
し100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPLC
により精製して50.2mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.
43、10％メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.54分；
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例97 化合物97. 1mlのTHF中、60mgの実施例35Aの溶液に、54
μｌのジイソプロピルエチルアミンと1mlのTHF中、48.9
mgの実施例85Aの生成化合物の溶液を続けて加えた。混
合物を24時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を60
mlのCH2Cl2で希釈し、５％炭酸水素ナトリウムと食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空
で濃縮した。残渣を、溶離液として20％EtOAc/CH2Cl2を
用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製して標題化
合物46.9mgを得た。TLC:Rf＝0.31、20％EtOAc/CH2Cl2。
HPLC:Rt＝15.18分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例98 化合物98. 1mlのTHF中、61.0mgの実施例35Aの生成化合
物の溶液に、49μｌのジイソプロピルエチルアミンと1m
lTHF中、44mgの実施例82Aの生成化合物の溶液を続けて
加えた。混合物を24時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を溶離液として５％メタノール/CH2Cl2を用い
る分取薄層クロマトグラフィにより精製して、61.0mgの
白色固体を得た。TLC:Rf＝0.19、５％メタノール/CH2Cl
2。HPLC:Rt＝13.28分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例99 A.化合物99. 7mgの実施例51Dの生成化合物の溶液と45m
gの４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを実施例60
に記載した方法で反応させた。後処理及び溶離液として
0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を
用いる分取逆相C18HPLCによる精製後、24.6mgの標題化
合物を得た。TLC:Rf＝0.3。４％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt
＝15.87分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例100 化合物100. 40mgの実施例51Dの生成化合物の溶液と45m
gの４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを実施例6
0に記載した方法で反応させた。後処理及び溶離液とし
て0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配
を用いる分取逆相C18HPLCによる精製後、21.4mgの標題
化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.2、４％MeOH/
CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.85分；（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例101 化合物101.本化合物は、実施例132に記載される方法で
実施例128の生成化合物を塩化水素ガスで処理し、続い
て実施例48Aの生成化合物と反応させることにより製造
した。後処理及び粗製混合物の一部を、溶離液として0.
1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用
いる分取逆相C18HPLCにより精製した後、4.2mgの標題化
合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.2、４％MeOH/CH
2Cl2、HPLC:Rt＝11.53分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例102 A.化合物102。CH2Cl2中、36mgの実施例40Aの生成化合物
の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で8mgのクロロギ酸
メチルと22mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続
けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃
縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を溶離液としてCH2Cl2中30％ジエチルエー
テルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより精
製して27mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.10（CH2Cl2中30％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝1
3.49分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例103 化合物103。CH2Cl2中、29mgの実施例81Bの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で6mgのクロロギ酸メ
チルと17mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続け
て処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HCl及び飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテル/C
H2Cl2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより
精製して29mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:
Rf＝0.24（CH2Cl2中５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt
＝17.07分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例104 化合物104。CH2Cl2中31mgの実施例35Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で8mgのクロロギ酸メチ
ルと21mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続けて
処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテル/CH2Cl
2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより精製
して24mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.23（CH2Cl2中５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝15.
41分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例105 A.N−ヒドロキシスクシンイミジルメタアリルカルボネ
ート。トルエン中、1.93Mホスゲン2.9mlの溶液に、−10
℃で857mgのメタリルアルコールを加えた。混合物を−1
0℃で２時間攪拌して標題化合物の1.9M溶液を得、これ
を続く反応に直接用いた。
B.化合物105.CH2Cl2中、39mgの実施例40Aの生成化合物
の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、0.05mlの実施例
105Aの生成化合物と24mgのN,N−ジイソプロピルエチル
アミンで続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次い
で真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HCl
と飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル
を用いる分取薄層シリカゲルクロマトグラフィにより精
製して18mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.67（酢酸エチル）。HPLC:Rt＝14.97分。（1H）−NM
R（CDCl3）構造と一致。
実施例106 化合物106.CH2Cl2中31mgの実施例81Bの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で0.04mlの実施例105Aの
生成化合物と18mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミン
で続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空
で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和
NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテ
ル/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィに
より精製して19mgの標題生成物を白色固体として得た。
TLC:Rf＝0.34（５％ジエチルエーテル/CH2Cl2）。HPLC:
Rt＝18.24分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例107 化合物107.CH2Cl2中28mgの実施例35Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で0.05mlの実施例105Aの
生成化合物と19mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミン
で続けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空
で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和
NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2Cl2中５％ジエチ
ルエーテルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィに
より精製して18mgの標題生成物を白色固体として得た。
TLC:Rf＝0.25（CH2Cl2中５％ジエチルエーテル）。HPL
C:Rt＝16.68分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例108 化合物108. 1mlのTHF中、62.5mgの124Bの溶液に、56μ
ｌのジイソプロピルエチルアミンと1mlTHF中、49.6mgの
実施例82Aの生成化合物の溶液を続けて加えた。混合物
を24時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を溶離液
として50％EtOAc/CH2Cl2を用いる分取薄層クロマトグラ
フィで精製し、続いて粗製混合物の一部を溶離液として
0.1％TFAを含む30％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を
用いる分取逆相C18HPLCにより精製して、4.2mgの標題化
合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.16、10％メタノ
ール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.67分。（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例109 A.（Ｓ）−４−メトキシカルボニル−オキサズリジン−
２−オン。25mlの水中、4.88gのセリンメチルエステル
塩酸塩の溶液に、6.94gの炭酸カリウムを加えた。混合
物を０℃に冷却して19.5mlのホスゲンを滴加した。０℃
で３時間攪拌後、水を除去して白色固体を得、多量のCH
2Cl2で洗浄した。次いで有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、濃縮して3.26gの標題生成物を澄明
油状物として得た。（1H）NMR（D2）：δ＝3.82（s,3
H）、4.43（dd,1H）、4.53（dd,1H）、4.67（t,1H）、
6.29（s,1H）。
B.（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−オキサズリジン−２
−オン。20mlのエタノール中、3.26gの実施例109Aの生
成化合物の溶液に、０℃で0.85gのホウ素化水素ナトリ
ウムを少量ずつ加えた。氷浴を除き、更に３時間後、2.
0N塩化水素20mlを混合物に加え、次いでこれを濃縮して
油状物を得た。残渣をEtOAcで抽出し、有機溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して2.50gの標
題化合物を得た。（1H）NMR（CDCl3）：δ2.48（s,1
H）、3.69（dd,1H）、4.08（m,1H）、4.31（t,1H）、4.
57（t,1H）。
C.4−ニトロフェニル−（（Ｓ）−４−オキサズリジン
−２−オニル）−メチルカルボネート。20mlのCH2Cl
2中、1.04gのクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの溶液に、
０℃で0.5gの実施例109Bの生成化合物と0.6mlの４−メ
チルモルホリンを続けて加えた。混合物を外界温度で２
時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、CH2Cl
2中、20％EtOAc溶離液を用いる低圧シリカゲルクロマト
グラフィにより精製して、0.57gの標題化合物を得た。T
LC:Rf＝0.10、50％EtOAC/ヘキサン。
D.化合物109. 1mlのTHF中60mgの実施例35Aの生成化合
物の溶液に、56μｌのジイソプロピルエチルアミンと1m
lアセトニトリル中、51.1mgの実施例109Cの生成化合物
の溶液を続けて加えた。混合物を24時間攪拌し、次いで
真空で濃縮した。残渣を、溶離液として５％メタノール
/CH2Cl2を用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製
して60.4mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.38、５％メ
タノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.11分。（1H）NMR（CDCl
3）構造と一致。
実施例110 化合物110. 1mlのアセトニトリル中60mgの実施例40Aの
生成化合物の溶液に、51μｌのジイソプロピルエチルア
ミンと1mlのアセトニトリル中46.8mgの実施例109Cの生
成化合物の溶液を続けて加えた。混合物を48時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣を、10％メタノール/C
H2Cl2溶離液を用いる分取薄層クロマトグラフィ、続い
て溶離液として0.1％TFAを含む30％ないし100％CH3CN/H
2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製して1
6mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.28、50％EtOAc/CH2
Cl2。HPLC:Rt＝12.47分。（1H）NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例111 5mlのテトラヒドロフラン中、0.067ミリモルの実施例
114Dの生成化合物の溶液に、20μｌのジイソプロピルエ
チルアミンを加え、続いて5mlのテトラヒドロフラン中
実施例82Aの生成化合物の溶液を１時間にわたって滴加
した。混合物を16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。
粗製の残渣を、溶離液として５％MeOH/CH2Cl2を用いる
厚層シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、21.8
mgの標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.45。５％MeOH/CH2Cl
2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例112 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝３−スルホンアミドフェニル）。CH2C
l2（4ml）中96.6mg（0.287ミリモル）の実施例39Aの生
成化合物の溶液に、水性炭酸水素ナトリウム（1ml）、
固体炭酸水素ナトリウム36.2mg（0.431ミリモル）及び
ｍ−ベンゼンジスルホニルクロリド86.9mg（1.08ミリモ
ル）を加えた。１時間攪拌後、30％水酸化アンモニウム
（10ml）を加えた。14時間後、得られる混合物をCH2Cl2
で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を０％ないし10
％メタノール/CH2Cl2溶離液を用いるフラッシュクロマ
トグラフィにより精製して、49.3mgの標題生成物を得
た。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝３−ス
ルホンアミドフェニル、塩酸塩）。EtOAc（10ml）中、4
9.3mg（0.089ミリモル）の実施例112Aの生成化合物の溶
液を−20℃で無水HClガスで10分間処理した。氷浴を除
き、更に15分後、反応混合物に窒素を分散させ、次いで
真空で濃縮して53.1mgの標題生成物をHCl塩として得
た。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物112。CH2Cl2（3ml）中、53.1mgの実施例112Bの
生成化合物（0.089ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、
外界温度で0.031mlの（0.177ミリモル）のジイソプロピ
ルエチルアミンと24.3mg（0.106ミリモル）の実施例48A
の生成化合物で続けて処理した。混合物を16時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣を溶離液としてCH2Cl2中５％
ないし20％EtOAcの勾配を用いる低圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィにより精製して10.8mgの標題生成物を
得た。TLC:Rf＝0.4、CH2Cl2中25％EtOAc。HPLC:Rt＝13.
3分；（1H）NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例113 A.3−フランスルホニルクロリド。火炎乾燥ガラス容器
中、窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン中、428mg
（2.909ミリモル）の３−ブロモフランの溶液に、−78
℃で2.0mlのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル濃
度で3.2ミリモル）を加えた。45分後、得られる溶液
を、ジエチルエーテル中スルフリルクロリドの20℃溶液
に、カニューレを通して加えた（5mlとすすぎ分の2m
l）。１時間後、反応を0.5N塩酸により停止し、ジエチ
ルエーテルに抽出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で
濃縮して158mgの標題生成物を得た。（1H）−NMR（CDCl
3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝３−フリル）。CH2Cl2（8ml）中、28
9.7mg（0.861ミリモル）の実施例39Aの生成化合物の溶
液に、水性炭酸水素ナトリウム（2ml）、固体炭酸水素
ナトリウム108mg（1.292ミリモル）及び実施例113Aの生
成化合物157.8mg（1.08ミリモル）を加えた。１時間攪
拌後、30％水酸化アンモニウム（10ml）を加えた。14時
間後、得られる混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮した。残渣を１％ないし15％EtOAc/CH2Cl2を用い
るフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝３−フ
リル、塩酸塩）。EtOAc（15ml）中217.3mg（0.581ミリ
モル）の実施例113Bの生成化合物の溶液を−20℃で無水
HClガスで10分間処理した。氷浴を除き、更に15分後、
反応混合物に窒素を分散させ、次いで真空で濃縮して22
8mgの標題生成物をHCl塩として得た。TLC:Rf＝0.52、10
％メタノール/CH2Cl2。
D.化合物113.CH2Cl2（3ml）中、65.3mgの実施例113Cの
生成化合物（0.162ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気
下、外界温度で、0.056ml（0.324ミリモル）のジイソプ
ロピルエチルアミンと44.6mg（0.194ミリモル）の実施
例48Aの生成化合物で続けて処理した。混合物を16時間
攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中、３％ないし20
％勾配のEtOAc溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィにより精製して10.8mgの標題生成物を得
た。TLC:Rf＝0.6、25％EtOAc/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.9
分；（1H）NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例114 A.アミノメチルシクロペンタン。ジエチルエーテル（2
L）中LiAlH4（38g、1.0モル）の溶液に、エーテル250ml
中の溶液としてシクロペンタンカルボニトリル（73.2
g、0.77モル）を加えた。溶液を外界温度で１晩攪拌
し、次いで有機物を3Lの飽和酒石酸カリウム・ナトリウ
ム溶液へ添加して反応を停止した。アミンを3lのエーテ
ルに抽出し、無水K2CO3上で乾燥し、次いで蒸留により
総容量約400mlまで濃縮した。粗製の生成物を蒸留によ
り生成して58.2gの標題化合物を無色油状物として得
た。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ａ′＝Ｈ）。実施例114Aの生成
化合物（20g、0.2モル）に、化合物XX（Ａ＝Boc）（5.8
4g）を加え、混合物を外界温度で24時間攪拌した。溶液
を減圧下、蒸留により濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕
し、固体を吸引濾過により集め、ヘキサンで洗浄して7.
08gの白色固体を得、これは、さらに精製することなく
用いた。TLC:Rf＝0.59（1:10:90濃NH4OH/メタノール/CH
2Cl2）。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−フルオロフェニル）。
CH2Cl2（10ml）中、実施例114Bの生成化合物（200mg、
0.55ミリモル）の溶液に、４−フルオロベンゼンスルホ
ニルクロリド（210mg、1.1ミリモル）を加え、続いて炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）を添加し、続いて
固体炭酸水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を添加
した。混合物を外界温度で１晩攪拌した。溶液を100ml
のCH2Cl2で希釈し、有機物を分離し、無水MgSO4上で乾
燥し、有機物を減圧下に濃縮して0.33gの粗製の生成物
を得た。本材料を、溶媒系としてCH2Cl2、次いで0.5:9
9.5メタノール/CH2Cl2、次いで1:99メタノール/CH2Cl2
溶液を用いる中圧液体クロマトグラフィにより精製し
て、120mg（収率42％）の標題化合物を白色固体として
得た。TLC:Rf＝0.48（3:97メタノール/CH2Cl2）;HPLC:R
t＝18.22分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
D.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中、
266mgの実施例114Cの生成化合物の溶液を、−20℃でHCl
ガスで20分間処理し、その間に温度は20℃に温めさせ
た。次いで混合物に窒素を15分間泡立たせ、溶媒を真空
で除去して224mgの白色固体を得、これは次の反応に直
接用いた。
E.化合物114.CH2Cl2中31mgの実施例114Dの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、9mgのクロロギ酸
アリルと19mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続
けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃
縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮して34mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.34（CH2Cl2中５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝1
7.21分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例115 化合物115.CH2Cl2中、31mgの実施例114Bの生成化合物の
溶液を窒素雰囲気下、外界温度で、8mgのクロロギ酸エ
チルと19mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続け
て処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで
洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
して35mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.32（５％ジエチルエーテル/CH2Cl2）。HPLC:Rt＝16.8
6分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例116 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−クロロフェニル）。実
施例166Aに記載された方法で、実施例114Bの生成化合物
（252mg）を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（1
75mg）と反応させた。後処理及び溶離液としてEtOAc/CH
2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製に
より、生成物を白色固体として得た。（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−クロロフェニル、塩酸塩）。20mlのEtOAc中320
mgの実施例116Aの生成化合物の溶液を無水HClガスで５
分間処理した。反応混合物に窒素を分散させ、次いで真
空で濃縮して白色固体を得、これは次の反応に直接用い
た。
C.化合物116.1mlのTHF中、63.4mgの実施例116Bの生成化
合物の溶液に、54μｌのジイソプロピルエチルアミンと
1mlのTHF中、39.9mgの実施例48Aの生成化合物の溶液を
続けて加えた。混合物を24時間攪拌し、次いで真空で濃
縮した。残渣をCH2Cl2中20％EtOAc溶離液を用いる低圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィに精製して0.62gの
標題化合物を得た。TLC:Rf＝0.71、40％EtOAc/CH2Cl2。
HPLC:Rt＝16.88分（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例117 化合物117. 1mlのTHF中66.1mgの実施例116Bの生成化合
物の溶液を、56μｌのジイソプロピルエチルアミンと1
9.3μｌのクロロギ酸アリルで続けて処理した。混合物
を４時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣を50mlのEtOA
cに取り、1.0NHCl、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残渣をヘキサン中20％EtOAcを用いる低圧シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製して69.7mgの標題
化合物を得た。TLC:Rf＝0.20、20％EtOAc/ヘキサン。HP
LC:Rt＝17.83分。（1H）NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例118 化合物118. 1mlのTHF中65.3mgの実施例116Bの生成化合
物の溶液に、55μｌのジイソプロピルエチルアミンと1m
lのTHF中49.2mgの実施例82Aの生成化合物の溶液を続け
て加えた。混合物を24時間攪拌し、真空で濃縮した。残
渣を、溶離液としてCH2Cl2中40％EtOAcを用いる低圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィ、続いて溶離用に40％
ないし80％CH3CN/H2Oの直線勾配を用いる分取逆相C18HP
LCにより精製して、70.7mgの標題化合物を得た。TLC:Rf
＝0.27、40％EtOAc/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.85分。（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例119 化合物119.CH2Cl2中26mgの実施例81Bの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、6mgのクロロギ酸エ
チルと15mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続け
て処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで
洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
した。残渣を溶離液として５％ジエチルエーテル/CH2Cl
2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより精製
して26mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.19（CH2Cl2中、５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝1
7.50分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例120 化合物120.CH2Cl2中30mgの実施例40Aの生成化合物の溶
液を、窒素雰囲気下、外界温度で、8mgのクロロギ酸エ
チルと18mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続け
て処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮
した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaClで
洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮
した。残渣を溶離液として酢酸エチルを用いる分取薄層
シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、25mgの標
題生成物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.60（酢酸エ
チル）。HPLC:Rt＝13.86分。（1H）−NMR（CDCl3）構造
と一致。
実施例121 化合物121.CH2Cl2中、26mgの実施例35Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、7mgのクロロギ酸
エチルと17mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続
けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃
縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテル/C
H2Cl2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより
精製して22mgの標題生成物を白色固体として得た。TLC:
Rf＝0.14（５％ジエチルエーテル/CH2Cl2）。HPLC:Rt＝
15.95分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例122 化合物122.CH2Cl2中、27mgの実施例35Aの生成化合物の
溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で、8mgのクロロギ酸
アリルと18mgのN,N−ジイソプロピルエチルアミンで続
けて処理した。混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃
縮した。残渣を酢酸エチルに取り、0.5N HClと飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を、溶離液としてCH2Cl2中５％ジエチルエ
ーテルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィにより
精製して、23mgの標題生成物を白色固体として得た。TL
C:Rf＝0.33、CH2Cl2中５％ジエチルエーテル。HPLC:Rt
＝6.28分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例123 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝3,4−ジメトキシフェニル）。CH2Cl2
（12ml）中、401mg（1.192ミリモル）の実施例39Aの生
成化合物の溶液に、水性炭酸水素ナトリウム（3ml）、
固体炭酸水素ナトリウム130mg（1.549ミリモル）及び3,
4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド33.8mg（1.4
3ミリモル）を加えた。14時間後、得られる混合物をEtO
Acで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を５％ないし
25％EtOAc/CH2Cl2溶離液を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製して、440.1mgの標題生成物を得た。T
LC:Rf＝0.72、20％EtOAc/CH2Cl2。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝3,4−
ジメトキシフェニル、塩酸塩）。EtOAc（15ml）中440mg
（0.820ミリモル）の実施例123Aの生成化合物の溶液を
−20℃で無水HClガスで10分間処理した。氷浴を除去
し、更に15分後、反応混合物に窒素を分散させ、次いで
真空で濃縮して610mgの標題生成物をHCl塩として得た。
TLC:Rf＝0.44、10％メタノール/CH2Cl2。
C.化合物123.CH2Cl2（3ml）中38.9mgの実施例123Bの生
成化合物（0.170ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下、
外界温度で、0.049ml（0.283ミリモル）のジイソプロピ
ルエチルアミンと66.9mg（169.6ミリモル）の実施例48A
の生成化合物で続けて処理した。混合物を16時間攪拌
し、次いで真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中、勾配10％ないし
25％ジエチルエーテル溶離液を用いる低圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製して57.6mgの標題生成
物を得た。TLC:Rf＝0.39、25％ジエチルエーテル/CH2Cl
2。HPLC:Rt＝14.3分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例124 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝3,4−ジフルオロフェニル）。CH2Cl2
（12ml）中、332.7mg（0.989ミリモル）の実施例39Aの
生成化合物の溶液に水性炭酸水素ナトリウム（3ml）、
固体炭酸水素ナトリウム125mg（1.483ミリモル）及び3,
4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド231mg（1.08
8ミリモル）を加えた。14時間後、得られる混合物をCH2
Cl2で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を５％ない
し25％ジエチルエーテル/CH2Cl2溶離液を用いるフラッ
シュクロマトグラフィにより精製して313.6mgの標題生
成物を得た。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝3,4−
ジフルオロフェニル、塩酸塩）。EtOAc（15ml）中312.6
mg（0.610ミリモル）の実施例124Aの生成化合物の溶液
を−20℃で無水HClガスで10分間処理した。氷浴を除
き、更に15分後、反応混合物に窒素を分散させ、次いで
真空で濃縮して280mgの標題生成物を白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.46、10％メタノール/CH2Cl2。
C.化合物124.CH2Cl2（3ml）中64.7mgの実施例124Bの生
成化合物（0.144ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、外
界温度で、0.050ml（0.288ミリモル）のジイソプロピル
エチルアミンと39.6mg（172.9ミリモル）の実施例48Aの
生成化合物で続けて処理した。混合物を16時間攪拌し、
次いで真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中５％ないし20％勾配のジ
エチルエーテル溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィにより精製して、44mgの標題生成物を得
た。TLC:Rf＝0.54、25％ジエチルエーテル/CH2Cl2。HPL
C:Rt＝15.4分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例125 化合物125.本化合物は、実施例88に記載される方法で、
実施例146Bの生成化合物から製造した。後処理及び溶離
液として0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直
線勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製した後、10.
5mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.4、
４％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.06分；（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
実施例126 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
メチル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール（20ml）中、化合物XX
（1.7ミリモル）の溶液に、外界温度で30分間、メチル
アミンガスを加えた。溶液を１晩攪拌し、次いで減圧下
に濃縮して0.47gの標題化合物を得、これは続いて精製
することなく用いた。TLC:Rf＝0.19、1:10:90 NH4OH/メ
タノール/CH2Cl2、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物126.CH2Cl2（10ml）中、実施例126Aの生成物
（0.15g、0.51ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液（3ml）を加え、続いて固体炭酸水素ナト
リウム（90mg、1.1ミリモル）の添加、続いて3,4−ジク
ロロベンゼンスルホニルクロリド（0.25g、1.0ミリモ
ル）を添加した。混合物を外界温度で１晩攪拌した。有
機物を100mlのCH2Cl2に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、
減圧下に濃縮し、次いでCH2Cl2、続いて5:95エーテル/C
H2Cl2の勾配系を用いる中圧シリカゲルクロマトグラフ
ィで精製した。標題化合物を無色発泡体210mgとして得
た。TLC:Rf＝0.42（3:97メタノール/CH2Cl2）、HPLC:Rt
＝17.2分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例127 化合物127.CH2Cl2（10ml）中、実施例126Aの生成物（0.
15g、0.51ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの
飽和溶液（3ml）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウ
ム（100mg、1.0ミリモル）の添加、続いて４−フルオロ
ベンゼンスルホニルクロリド（0.20g、1.0ミリモル）を
添加した。混合物を外界温度で１晩攪拌した。有機物を
100mlのCH2Cl2に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下
に濃縮し、次いでCH2Cl2、続いて5:95エーテル/CH2Cl2
の勾配系を用いる中圧シリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。標題化合物を白色固体104mgとして得た。T
LC:Rf＝0.36、3:97メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝15.86
分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例128 化合物128.CH2Cl2（6ml）中、実施例126Aの生成物（0.1
5g、0.51ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液（3ml）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム
（90mg、1.0ミリモル）の添加、続いてアセトアミドベ
ンゼンスルホニルクロリド（0.24g、1.02ミリモル）を
添加した。混合物を外界温度で１晩攪拌した。有機物を
100mlのCH2Cl2に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下
で濃縮し、続いでCH2Cl2、続いて5:95 EtOAc/CH2Cl2、
続いて10:90 EtOAc/CH2Cl2の勾配系を用いる中圧シリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製した。標題化合物を24
4mgの白色固体として得た。TLC:Rf＝0.13、3:97 メタノ
ール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.47分；（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例129 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
（２−テトラヒドロフリル）−メチル、Ａ′＝Ｈ）。エ
タノール（30ml）中、化合物XX（3.3ミリモル）の溶液
に、テトラヒドロフルフリルアミン（1.03ml、10ミリモ
ル）を加えた。混合物を85℃まで暖め、１晩攪拌した。
溶液を濾過し、そして溶液を減圧下に濃縮して1.29gの
標題化合物を得、これは続いて精製することなく用い
た。TLC:Rf＝0.52、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2C
l2。
B.化合物129.CH2Cl2（6ml）中、実施例129Aの生成化合
物（200mg、0.55ミリモル）の溶液に、４−フルオロベ
ンゼンスルホニルクロリド（320mg、1.6ミリモル）、続
いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）と固体炭素
水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を加えた。混合
物を外界温度で１晩攪拌した。溶液を100mlのCH2Cl2で
希釈し、有機物を分離し、無水MgSO4上で乾燥し、有機
物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をCH2Cl2、続く5:
95 エーテル/CH2Cl2、続く10:90 エーテル/CH2Cl2溶液
の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィにより
精製して、130mgの標題化合物を白色固体として得た。T
LC:Rf＝0.35、3:97 メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝16.3
7分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例130 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブテニル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール（30ml）中化合
物XX（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル）（2.5ミリモ
ル）の溶液に、エタノール（20ml）中、２−メチルアリ
ルアミン塩酸塩（1.34g、12.5ミリモル）とKOH（0.70
g、12.5ミリモル）の溶液を加えた。混合物を外界温度
で30分攪拌した。溶液を集め合わせ、85℃まで24時間加
熱した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物
0.82gを得、これを続いて精製することなく、用いた。T
LC:Rf＝0.45、1:10:90 濃NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
B.化合物130.CH2Cl2（6ml）中実施例130Aの生成物（0.2
0g、0.60ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液（3ml）、続いて固体炭酸水素ナトリウム（0.1
g、1.2ミリモル）、次いでｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニルクロリド（0.35g、1.78ミリモル）を加えた。混合
物を外界温度で24時間攪拌した。有機物をCH2Cl2100ml
に抽出し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、次い
で、CH2Cl2、続く1:99 メタノール/CH2Cl2の勾配系を用
いる中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより、精製し
た。標題化合物180mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝
0.35、3:97 メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝16.82分；（
1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例131 化合物131.CH2Cl2（6ml）中実施例130Aの生成化合物（2
00mg、0.60ミリモル）の溶液に、４−アセトアミドベン
ゼンスルホニルクロリド（410mg、1.76ミリモル）、続
いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）と固体炭酸
水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を加えた。混合
物を外界温度で一晩攪拌した。溶液をCH2Cl2100mlで希
釈し、有機物を分別し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を
減圧下に濃縮した。粗生成物をCH2Cl2、続く30:70 EtOA
c/CH2Cl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマトグ
ラフィーにより、精製して、140mgの標題化合物を白色
固体として得た。TLC:Rf＝0.19、3:97 メタノール/CH2C
l2、HPLC:Rt＝15.06分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例132 A.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝（２−テトラヒドロフリ
ル）−メチル、Ｅ＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。
EtOAc（3ml）中実施例129Bの生成化合物（30mg、0.057
ミリモル）の溶液に、EtOAc（1ml）中30重量％HClを加
えた。混合物を外界温度で一晩攪拌した。溶液を減圧下
に濃縮して、標題化合物16mgを白色固体として得、これ
を続いて精製することなく、用いた。TLC:Rf＝0.60（1:
10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2）。
B.化合物132.CH2Cl2（5ml）中実施例132Aの生成化合物
（16mg）の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミ
リモル）、続いて実施例48Aの化合物（20mg、0.09ミリ
モル）を加えた。混合物を外界温度で24時間攪拌した。
溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶媒系として20:80
EtOAc/CH2Cl2を用いる中圧カラムクロマトグラフィーに
より精製して、7.4mgを得た。Rf＝0.37（3:97 メタノー
ル/CH2Cl2）、HPLC:Rt＝14.19分；（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
実施例133 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
（２−テトラヒドロフリル）−メチル、Ｅ＝４−アセト
アミドフェニル）。CH2Cl2（6ml）中実施例129Aの生成
化合物（200mg、0.55ミリモル）の溶液に、４−アセト
アミドベンゼンスルホニルクロリド（380mg、1.6ミリモ
ル）、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）と
固体炭酸水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を加え
た。混合物を外界温度で一晩攪拌した。溶液をCH2Cl210
0mlで希釈し、有機物を分別し、無水MgSO4で乾燥し、有
機物を減圧下に濃縮した。粗生成物をCH2Cl2、続く10:9
0 EtOAc/CH2Cl2、続く30:70 EtOAc/CH2Cl2溶液の勾配溶
媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより、精製
して、120mgの標題化合物を白色固体として得た。TLC:R
f＝0.13、3:97 メタノール/CH2Cl2、（1H）−NMR（CDCl
3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝（２−テトラヒドロフリ
ル）−メチル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニル、塩酸
塩）。EtOAc（5ml）中実施例133Aの生成化合物（120m
g、0.22ミリモル）の溶液に、EtOAc（2ml）中30重量％H
Clを加えた。混合物を外界温度で一晩攪拌した。溶液を
減圧下に濃縮して、標題化合物を得、これを続いて精製
することなく、用いた。TLC:Rf＝0.50、1:10:90 NH4OH/
メタノール/CH2Cl2。
C.化合物133.CH2Cl2（5ml）中実施例133Bの生成化合物
の溶液に、トリエチルアミン（0.2ml、1.4ミリモル）、
続いて実施例48Aの化合物（73mg、0.32ミリモル）を加
えた。混合物を外界温度で24時間攪拌した。溶液を減圧
下に濃縮し、粗生成物を溶媒系としてCH2Cl2、次いで、
1:99 メタノール/CH2Cl2、続いて3:97 メタノール/CH2C
l2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィー
により精製して、87.8mgを得た。TLC:Rf＝0.09、3:97
メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝12.53分；（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例134 A.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブテニル、Ｅ＝４−
アセトアミドフェニル、塩酸塩）。EtOAc（5ml）中、実
施例131の生成化合物（40mg、0.075ミリモル）の溶液
に、EtOAc（2ml）中30重量％HClを加えた。混合物を外
界温度で一晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題
化合物を得、これを続いて精製することなく用いた。TL
C:Rf＝0.38、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
B.化合物134.CH2Cl2（5ml）中実施例134Aの生成化合物
の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモ
ル）、続いて、実施例48Aの化合物（26mg、0.11ミリモ
ル）を加えた。混合物を外界温度で24時間攪拌した。溶
液を減圧下で濃縮して、粗生成物を溶媒系として、CH2C
l2、続く1:99 メタノール/CH2Cl2、続く3:97 メタノー
ルCH2Cl2の勾配溶媒系を用いる、中圧カラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、10.1mgの標題化合物を得た。
Rf＝0.11（3:97 メタノール/CH2Cl2）、HPLC:Rt＝12.86
分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例135 A.化合物XXI（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブテニル、Ｅ＝４−
フルオロフェニル、塩酸塩）。EtOAc（5ml）中、実施例
130Bの生成化合物（50mg、0.10ミリモル）の溶液に、Et
OAc（1ml）中30重量％HClを加えた。混合物を外界温度
で一晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物
を得、これを続いて精製することなく用いた。TLC:Rf＝
0.48、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
B.化合物135.CH2Cl2（5ml）中実施例135Aの生成化合物
の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモ
ル）、続いて、実施例48Aの化合物（35mg、0.15ミリモ
ル）を加えた。混合物を外界温度で24時間攪拌した。溶
液を減圧下で濃縮して、粗生成物を溶媒系として、CH2C
l2、続く20:80 EtOAc/CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる、中
圧カラムクロマトグラフィーにより精製して、12mgを得
た。Rf＝0.34、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.
64分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例136 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
２−フルフリル、Ａ′＝Ｈ）。エタノール（30ml）中、
化合物XX（2.5ミリモル）の溶液に、フルフリルアミン
（0.67ml、7.5ミリモル）を加えて、混合物を85℃まで2
4時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、0.8
0gの標題化合物を得、これを続いて精製することなく用
いた。TLC:Rf＝0.38、1:10:90濃NH4OH/メタノール/CH2C
l2。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
２−フリル、Ｅ＝４−フルオロフェニル）。CH2Cl2（6m
l）中実施例136Aの生成物（0.20g、0.60ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）を加え、
次いで、固体の炭酸水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモ
ル）、次いでｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
（0.32g、1.6ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で
24時間攪拌した。有機物をCH2Cl2100mlに抽出し、無水M
gSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで、CH2Cl2、続く
1:99 メタノール/CH2Cl2の勾配系を用いる、中圧シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物
（86.1mg）を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.17、3:97
メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.5分；（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝２−フリル、Ｅ＝４−フ
ルオロフェニル、塩酸塩）。EtOAc（3ml）中実施例136B
の生成化合物（16mg、0.031ミリモル）の溶液にEtOAc
（1ml）中30重量％HClを加えた。混合物を外界温度で一
晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を
得、これを続いて精製することなく用いた。TLC:Rf＝0.
48、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
D.化合物136.CH2Cl2（5ml）中実施例136Cの生成化合物
の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモ
ル）、続いて実施例48Aの生成化合物（11mg、0.05ミリ
モル）を加えた。混合物を、外界温度で24時間攪拌し
た。溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶媒系としてCH
2Cl2、続く20:80 EtOAc/CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる中
圧カラムクロマトグラフィーにより精製して、4.9mgを
得た。TLC:Rf＝0.28（3:97 メタノール/CH2Cl2、HPLC:R
t＝14.57分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例137 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
２−フリル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニル）。CH2Cl2
（6ml）中実施例136Bの生成化合物（200mg、0.55ミリモ
ル）の溶液に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルク
ロリド（390mg、1.7ミリモル）、続いて炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液（3ml）と固体炭酸水素ナトリウム（0.1
g、1.2ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で一晩攪
拌した。溶液をCH2Cl2100mlで希釈し、有機物を分別
し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧下に濃縮した。
粗生成物をCH2Cl2、続く10:90 EtOAc/CH2Cl2、続く30:7
0 EtOAc/CH2Cl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロ
マトグラフィーにより、精製して、100mgの標題化合物
を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.19、3:97 メタノー
ル/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝２−フリル、Ｅ＝４−ア
セトアミドフェニル、塩酸塩）。EtOAc（3ml）中実施例
137Aの生成化合物（30mg、0.054ミリモル）の溶液に、E
tOAc（1ml）中30重量％HClを加えた。混合物を外界温度
で一晩攪拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物
を得、これを続いて精製することなく、用いた。TLC:Rf
＝0.37（1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2）。
C.化合物137.CH2Cl2（5ml）中実施例137Aの生成化合物
の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモ
ル）、続いて実施例48Aの化合物（19mg、0.083ミリモ
ル）を加えた。混合物を外界温度で24時間攪拌した。溶
液を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶媒系としてCH2Cl2、
次いで、1:99 メタノール/CH2Cl2、続く3:97 メタノー
ル/CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物8.5mgを得た。TL
C:Rf＝0.11（3:97 メタノール/CH2Cl2）。HPLC:Rt＝12.
69分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例138 化合物138.実施例51Dの生成化合物75mgの溶液と３−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリド45mgを、実施例60に記
載した方法で反応させた。後処理および溶離液として0.
1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を用
いる分取逆相C18HPLCにより精製した後、標題化合物29.
7mgを得た。TLC:Rf＝0.3、４％MeOH/CH2Cl2、HPLC:Rt＝
15.83分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例139 化合物139. 1mlのTHF中実施例116Bの生成化合物67.9mg
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン57μｌとTHF1ml
中実施例109Cの生成化合物52.6mgの溶液を連続して加え
た。混合物を24時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣を
CH2Cl2中７％メタノール溶離液を用いる分取厚層シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物7
0.0mgを得た。TLC:Rf＝0.30、５％メタノール/CH2Cl2。
HPLC:Rt＝15.78分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例140 A.3（Ｓ）−アミノ−２（シン）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−クロロブタンギ酸塩。メタノールとテトラ
ヒドロフラン（400ml、1:1）中16.33gの10％パラジウム
炭素のスラリー（25重量％）にN2下、65.35gの３（Ｓ）
−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−１−ク
ロロ−２（シン）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
（195.77ミリモル）をメタノールとテトラヒドロフラン
（1.2l）中の溶液として加えた。このスラリーに、540m
lのギ酸を加えた。15時間後、反応混合物をケイソウ土
により濾過し、濃縮、乾燥した。残渣油状物をトルエン
中でスラリーとし、蒸発させ、次いで、ジエチルエーテ
ルおよびCH2Cl2で続けて粉砕して、47.64gの生成物を顆
粒状のタン皮色固体として得た。TLC:Rf＝0.17、５％酢
酸／酢酸エチル。
B.3（Ｓ）−Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキ
シカルボニル）−アミノ−１−クロロ−２（シン）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブタン。CH2Cl2（20ml）中実施
例140Aの生成化合物（1.97g、7.95ミリモル）の溶液
に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（5ml）を加え、次
いで、固体の炭酸水素ナトリウム（1.33g、17.9ミリモ
ル）および実施例48Aの生成化合物（2.0g、8.7ミリモ
ル）を加えた。混合物を外界温度で一晩攪拌した。溶液
をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物を分別し、無水MgSO4で
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して、1.01gの標題化合物を白色固体とし
て得た。TLC:Rf＝0.35、3:97 メタノール/CH2Cl2。
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物XX（Ａ＝３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ
カルボニル）。無水エタノール（15ml）中実施例140Bの
生成化合物（1.0g、3.2ミリモル）の溶液に固体KOH（0.
21g、3.8ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で1.0
時間攪拌した。溶液をセライトのパッドにより濾過し、
次いで減圧下に濃縮した。残渣をエーテル（100ml）に
取り、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮
して、0.88gの標題化合物を白色固体として得た。TLC:R
f＝0.49（3:97 メタノール/CH2Cl2）。（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
D.化合物XXI（Ａ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロフリルオ
キシカルボニル、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、Ａ′＝
Ｈ）。実施例140Cの生成化合物（0.88g、3.2ミリモル）
を実施例114Aの生成化合物（5.0g、50.4ミリモル）に加
えて、外界温度で24時間攪拌した。溶液を減圧下に蒸留
により濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して固体を吸引
濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、0.93gの標題化
合物を得た。TLC:Rf＝0.44、1:10:90 濃NH4OH/メタノー
ル/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
E.化合物140.CH2Cl2（20ml）中実施例140Dの生成化合物
（0.93g、2.47ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液（5ml）を加え、次いで、固体の炭酸水素
ナトリウム（0.42g、4.94ミリモル）および４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド（0.61g、2.96ミリモ
ル）を加えた。混合物を外界温度で４時間攪拌した。溶
液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物を分別し、無水MgSO4
で乾燥し、有機物を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離
液系としてCH2Cl2、次いで、1:99 メタノール/CH2Cl2溶
液を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、
標題化合物を白色固体として1.28g得た。TLC:Rf＝0.2
6、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.66分。
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例141 A.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−メトキシフェニル、塩酸塩）。EtOAc（25ml）
中実施例166Aの生成化合物71.3mgの溶液を０℃で無水HC
lガスで10分間処理し、外界温度まで暖めながら、12時
間放置させ、その後、減圧下で濃縮し、生じた白色固体
を精製せずに、次の反応に使用した。
B.化合物141.実施例141Aの生成化合物（0.134ミリモ
ル）を実施例87Bに記載の方法でクロロギ酸アリルと反
応させた。真空下で混合物を濃縮し、後処理後、残渣
を、溶離液として５％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層シリカ
ゲルクロマトグラフィー、次いで、溶離液として0.1％T
FAを含む35％ないし100％の直線勾配のCH3CN/H2Oを用い
る分取逆相C184HPLCにより精製し、標題化合物21.6mgを
得た。TLC:Rf＝0.45、５％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.9
6分。
実施例142 化合物142.THF45ml中実施例141Aの生成化合物4.0gの溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン1.96mlおよび45mlTH
F中実施例82Aの生成化合物2.68gの溶液を連続して加え
た。混合物を24時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を
CH2Cl2に取り、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で
濃縮した。残渣をヘキサン中20％ないし40％EtOAcの溶
離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標題化合物3.69gを得た。TLC:Rf＝0.4
1、50％EtOAc/CH2Cl2。
実施例143 化合物143.エチルエーテル100ml中実施例142の生成化合
物3.69gの溶液を無水HClガスで10分間処理した。反応混
合物に窒素を分散し、次いで濾過した。固体をメタノー
ル中に取って、濃縮し、標題化合物3.71gを得た。TLC:R
f＝0.62、90/10/1 CH2Cl2/MeOH/AcOH。HPLC:Rt＝13.87
分。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例145 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝２−（５−イソオキサゾイ−３−イ
ル）−チオフェン）。CH2Cl2（8ml）中実施例39Aの生成
化合物342.5mg（1.02ミリモル）の溶液に、水性炭酸水
素ナトリウム（2ml）、固体炭酸水素ナトリウム257mg
（3.1ミリモル）および５−（イソオキサゾル−３−イ
ル）−チオフェンスルホニルクロリド254.2mg（1.02ミ
リモル）を加えた。14時間後、得られる混合物をCH2Cl2
で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣を５％ないし25
％EtOAc/CH2Cl2の溶離液を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、エーテルCH2Cl2から再結晶化し
て、標題生成物228.6mgを得た。（1H）−NMR（CDCl3）
構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝２−
（５−イソオキサゾイ−３−イル）−チオフェン、塩酸
塩）。EtOAc（15ml）中実施例145Aで得られた化合物22
8.6mg（0.416ミリモル）の溶液を、−20℃で無水HClガ
スで10分間処理した。氷浴を除去し、更に15分後、反応
混合物に窒素を分散し、次いで真空下で濃縮して、標題
生成物をHCl塩として223.6mg得た。TLC:Rf＝0.48、10％
メタノール/CH2Cl2。
C.化合物145.CH2Cl2（3ml）中実施例145Bの生成化合物7
8.5mg（0.162ミリモル）の溶液を外界温度で、窒素雰囲
気下、ジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.408ミリ
モル）および実施例45Aの生成化合物55.6mg（0.243ミリ
モル）で連続的に処理した。混合物を16時間攪拌し、次
いで、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に取り、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真
空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、標題生
成物48.7mgを得た。TLC:Rf＝0.36、25％EtAOc/CH2Cl2。
HPLC:Rt＝15.2分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例146 A.化合物XXI（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニ
ル）。CH2Cl2（15ml）中実施例114Bの生成化合物（300m
g、0.83ミリモル）の溶液に、４−アセトアミドベンゼ
ンスルホニルクロリド（580mg、2.48ミリモル）を加
え、続いて、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（4ml）お
よび固体炭酸水素ナトリウム（0.14g、1.67ミリモル）
を加えた。混合物を外界温度で一晩攪拌した。溶液を15
0mlのCH2Cl2で希釈し、有機物を分別し、無水MgSO4で乾
燥し、そして、減圧下で有機物を濃縮した。粗生成物を
CH2Cl2、続いて5:95 EtOAc/CH2Cl2、続いて10:90 EtOAc
/CH2Cl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として31
0mg得た。TLC:Rf＝0.10、3:97 メタノール/CH2Cl2、HPL
C:Rt＝15.96分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−アセトアミドフェニル、塩酸塩）。実施例146A
の生成化合物の溶液（210mg、0.38ミリモル）の溶液
に、EtAOc（15ml）中30重量％HClを加えた。混合物を外
界温度で１時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、標
題化合物180mgを得、これを続いて精製せずに使用し
た。TLC:Rf＝0.14、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2C
l2。
C.化合物XXII（Ａ＝アリルオキシカルボニル、Ｄ′＝シ
クロペンチルメチル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニ
ル）。CH2Cl2（10ml）中実施例146Bの生成化合物（100m
g、0.20ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.1m
l、0.72ミリモル）、続いてクロロギ酸アリル（0.04m
l、0.3ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で24時間
攪拌した。溶液を150mlのCH2Cl2で希釈し、水で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧下で濃縮した。
粗精製物を溶媒系として、CH2Cl2、続いて1:99 メタノ
ール/CH2Cl2、続いて3:97 メタノール/CH2Cl2の勾配溶
媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製
し、103mgを得た。Rf＝0.22、3:97 メタノール/CH2C
l2、HPLC:Rt＝15.29分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例147 化合物147.CH2Cl2（5ml）中実施例146Bの生成化合物（8
0mg、0.16ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.0
7ml、0.48ミリモル）を加え、続いてCH2Cl2（3ml）中の
溶液として実施例82Aの生成化合物（53mg、0.19ミリモ
ル）をゆっくりと３時間かけて加えた。混合物を外界温
度で24時間攪拌した。溶液を100mlのCH2Cl2で希釈し、
水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧下で濃
縮した。粗精製物を溶媒系として、CH2Cl2、続いて1:99
メタノール/CH2Cl2、続いて2:98 メタノール/CH2Cl2の
勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物71.7mgを得た。Rf＝0.06、3:97
メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝12.61分、（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例148 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝フェニル）。4:1CH2Cl2/飽
和水性NaHCO3中実施例114Bの生成化合物297mgの溶液
を、窒素雰囲気下外界温度で、ベンゼンスルホニルクロ
リド217mgおよび炭酸水素ナトリウム103mgで連続して処
理した。混合物を６時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和
NaClで洗浄して、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、真
空下で濃縮して、標題生成物426mgを白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.32、５％ジエチルエーテル/CH2Cl2。（1
H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝フェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中実施例148Aの生
成化合物400mgの溶液を、−20℃でHClガスで20分間処理
し、その間、温度は20℃まで暖めた。次いで、窒素を15
分間混合物中に泡立たせ、真空下で溶媒を除去して、白
色固体349mgを得、これを直接、次の反応に使用した。
C.化合物148.CH2Cl2中実施例148Bの生成化合物40mgの溶
液に、窒素雰囲気下、外界温度で、CH2Cl2中実施例48A
の生成化合物31mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン35mgの溶液に加えた。混合物を14時間攪拌し、CH2C
l2で希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次い
でMgSO4で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣
を溶離液として、20％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用い
る低圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
標題生成物45mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.46、
20％ジエチルエーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.78分。（1
H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例149 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝３−ピリジル）。CH2Cl
2（4ml）中実施例114Bの生成化合物153mg（0.422ミリモ
ル）の溶液に、水性炭酸水素ナトリウム（1ml）、固体
炭酸水素ナトリウム141.7mg（1.69ミリモル）、および
実施例144Aの生成化合物156.1mg（0.879ミリモル）を加
えた。14時間後、得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、20％ないし40
％EtOAc/CH2Cl2溶離液を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、標題生成物64.7mgを得た。TLC:Rf＝
0.24、20％EtOAc/CH2Cl2。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝３−ピリジル、塩酸塩）。
EtOAc（15ml）中実施例149Aの生成化合物273.1mg（0.57
2ミリモル）の溶液を、−20℃で無水HClガスで10分間処
理した。氷浴を、除去し、更に15分後、反応混合物に窒
素を分散し、次いで真空下で濃縮した。生じた残渣のCH
2Cl2（3ml）中溶液に、窒素雰囲気下外界温度で、ジイ
ソプロピルエチルアミン0.076ml（0.437ミリモル）およ
び実施例48Aの生成化合物34.3mg（0.150ミリモル）を連
続して加えた。混合物を16時間攪拌し、次いで真空下濃
縮した。残渣をCH2Cl2に取り、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をCH2Cl2中20％ないし50％勾配のEtOAc溶離液を用
いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、標題生成物11.3mgを得た。TLC:Rf＝0.15、40％EtOA
c/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.7分；（1H）−NMR（CDCl3）構
造と一致。
実施例150 A.1−ピペリジンスルホニルクロリド。アセトニトリル
中スルフリルクロリド4gの溶液を、窒素雰囲気下外界温
度でピペリジン861mgを滴下して処理した。完全に添加
後、混合物を18時間還流し、室温まで冷まし、真空下で
濃縮して、標題生成物を赤色油状物として得た。TLC:Rf
＝0.86、CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝ピペリジニル）。CH2Cl2中実施例39A
の生成化合物73mgの溶液を、窒素雰囲気下外界温度で、
実施例150Aの生成化合物121mgおよびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン84mgで連続して処理した。混合物を14時
間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いで
MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、
溶離液として５％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低
圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題生成
物70mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.21（CH2Cl2中
５％ジエチルエーテル）。HPLC:Rt＝17.40分。（1H）−
NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝ピペリ
ジニル、塩酸塩）。酢酸エチル中実施例150Bの生成化合
物70mgの溶液を、−20℃でHClガスで20分間処理し、そ
の間、温度は20℃まで暖めた。次いで、窒素を混合物中
で15分間泡立たせ、真空下で溶媒を除去して、粘性油状
物を得、これを直接次の反応に使用した。
D.化合物150.CH2Cl2中実施例150Cの生成化合物の溶液
を、窒素雰囲気下外界温度で、CH2Cl2中実施例48Aの生
成化合物50mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン5
6mgの溶液に加えた。混合物を14時間攪拌し、CH2Cl2で
希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次いでMg
SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶
離液として20％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低圧
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題生成物
16mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.45（０％ジエチ
ルエーテル/CH2Cl2）。HPLC:Rt＝15.00分。（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例151 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−トリフルオロメトキシ
フェニル）。4:1 CH2Cl2/飽和水性NaHCO3中実施例114B
の生成化合物71mgの溶液を、窒素雰囲気下外界温度で、
４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド
76mgおよび炭酸水素ナトリウム25mgで連続して処理し
た。混合物を14時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaCl
で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃
縮した。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテル/C
H2Cl2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、標題生成物92mgを白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.34、５％ジエチルエーテル/CH2Cl2。（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−トリフルオロメトキシフェニル、塩酸塩）。酢
酸エチル中実施例151Aの生成化合物92mgの溶液を、−20
℃でHClガスで20分間処理し、その間、温度は20℃まで
暖めた。次いで、窒素を混合物中で15分間泡立たせ、真
空下で溶媒を除去して、白色固体83mgを得、これを直接
次の反応に使用した。
C.化合物151.CH2Cl2中実施例151Bの生成化合物22mgの溶
液を、窒素雰囲気下外界温度で、CH2Cl2中実施例48Aの
生成化合物15mgおよびN,N−ジイソブロピルエチルアミ
ン16mgの溶液に加えた。混合物を60時間攪拌し、CH2Cl2
で希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次いで
MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、
溶離液として20％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低
圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題生成
物23mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.44、20％ジエ
チルエーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.99分。（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
実施例152 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）。4:1のCH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液に入れた実施例39
Aの生成化合物97mgの溶液を、外界温度および窒素雰囲
気下で４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルク
ロリド113mgおよび炭酸水素ナトリウム36mgで連続処理
した。混合物を14時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和Na
Clで洗浄し次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空
で濃縮した。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテ
ル/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると標題生成物120mgが白色固体として得
られた。TLC:Rf＝0.34、５％ジエチルエーテル/CH2C
l2。HPLC:Rt＝18.54分。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と
一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−ト
リフルオロメトキシフェニル、塩酸塩）。実施例152Aの
生成化合物100mgを酢酸エチルに入れた溶液を−20℃で2
0分間HClガスで処理し、この間温度を20℃に温めた。次
にこの混合物に窒素を15分間通気し、溶媒を真空で除去
すると白色固体89mgが生成し、これを次の反応に直接使
用した。
C.化合物152。実施例152Bの生成化合物41mgをCH2Cl2に
入れた溶液を、外界温度および窒素雰囲気下で、CH2Cl2
中実施例48Aの生成化合物28mgおよびN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン32mgの溶液に添加した。混合物を14時間
撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで
洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を、溶離液として５％ジエチルエーテル/CH2Cl
2を用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると標題生成物30mgが白色固体として得られた。TL
C:Rf＝0.08（５％ジエチルエーテル/CH2Cl2）。HPLC:Rt
＝16.52分。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例153 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル）。CH2Cl2（10
ml）中の実施例39Aの生成化合物（600mg、1.77ミリモ
ル）の溶液に４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（0.55g、2.66ミリモル）を加え、引続き炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液（3ml）および炭酸水素ナトリウム固
体0.30gを加えた。混合物を外界温度で一夜撹拌した。
この溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物を分離し、無
水MgSO4で乾燥し、この有機物を減圧濃縮した。粗生成
物をCH2Cl2、次いで5:95エーテル/CH2Cl2溶液の勾配溶
媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製す
ると標題化合物630mgが白色固体として得られた。TLC:R
f＝0.48、3:97 メタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl
3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−メ
トキシフェニル、塩酸塩）。EtAc（5ml）中の実施例153
Aの生成化合物（0.63g、1.24ミリモル）の溶液に、EtOA
c（5ml）中の30％w/wHClを加えた。混合物を外界温度で
６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して白色固体0.59gを
得、これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf＝0.12、3:
97メタノール/CH2Cl2。
C.化合物XXII（Ａ＝（３−ピリジル）−メチルオキシカ
ルボニル、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−メトキシフェニ
ル）。CH2Cl2（5ml）中の実施例153Bの生成化合物（100
mg、0.23ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（0.1m
l、0.72ミリモル）を加え、次いでCH2Cl2（5ml）中の溶
液としての実施例82Aの生成化合物（75mg、0.27ミリモ
ル）を３時間かけてゆっくりと加えた。混合物を外界温
度で24時間撹拌した。有機物を減圧濃縮し、粗生成物
を、溶媒系としてCH2Cl2、次いで1:99のメタノール/CH2
Cl2、次いで3:97のメタノール/CH2Cl2の勾配溶媒系を用
いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
標題化合物49.3mgが得られた。Rf＝0.33、3:97 メタノ
ール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.18分、（1H）−NMR（CDC
l3）：構造と一致。
実施例154 化合物154。CH2Cl2（5ml）中の実施例153Bの生成化合物
（100mg、0.20ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（0.25ml、1.8ミリモル）、次いでクロロ蟻酸アリル
（0.1ml、0.94ミリモル）を加えた。混合物を外界温度
で24時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、粗生成物を、溶
媒系としてCH2Cl2、次いで1:99 メタノール/CH2Cl2の勾
配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより
精製すると、標題化合物94mgが得られた。Rf＝0.71、3:
97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.12分、（1H）−NM
R（CDCl3）：構造と一致。
実施例155 A.N−ヒドロキシスクシンイミジル−１−メトキシプロ
パン−３−カルボネート。アセトニトリル（30ml）中の
２−メチレン−1,3−プロパンジオール355mgの溶液に、
外界温度で水素化ナトリウム65mgおよびヨードメタン0.
25mlを連続して加えた。混合物を12時間撹拌し、真空で
濃縮した。次に残渣をアセトニトリル15mlに取り、外界
温度および窒素雰囲気下でN,N−ジスクシンイミジルカ
ルボネート1.3gおよびトリエチルアミン1.6mlで連続し
て処理した。14時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮
し、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をEtOAcを溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると標
題化合物95mgが得られた。（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
B.化合物155。実施例40Aの生成化合物0.056ミリモルの
溶液を、実施例132に記載の方法で実施例155Aの生成化
合物と反応させた。混合物を真空で濃縮し、後処理した
後、残渣を溶離液として７％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層
シリカゲルクロマトグラフィー、引続き0.1％TFAを含む
35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を溶離液として用
いる分取逆相C18HPLCにより精製すると、標題化合物3.7
mgが得られた。TLC:Rf＝0.45、７％MeOH/CH2Cl2。HPLC:
Rt＝13.78分。
実施例156 A.1−アセチルインドリン−５−スルホニルクロリド。
１−アセチルインドリン1.02g部を０℃でクロロスルホ
ン酸2mlで処理した。混合物を60℃で２時間加熱し、次
いで砕氷で処理し、濾過し、乾燥して標題化合物1.3gを
得、これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf＝0.18、50
％EtOAc/ヘキサン。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一
致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝５−（Ｎ−アセチル）−イ
ンドリン）。CH2Cl215ml中、実施例114Bの生成化合物60
mgの溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）、
炭酸水素ナトリウム50.0mg、および実施例156Aの生成化
合物60mgを加えた。４時間後、得られた混合物をCH2Cl2
で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し濾過した。次いで混合物を真空で濃縮して所望の生
成物を得、これを次の反応に直接使用した。（1H）−NM
R（CDCl3）：構造と一致。
C.化合物156。EtOAc（15ml）中、実施例156Bの生成化合
物37mgの溶液を０℃で無水塩化水素ガスで10分間処理
し、外界温度まで加温しつつ12時間放置した。次にこの
粗製物質を実施例87Bに記載の方法でクロロ蟻酸アリル
と反応させた。混合物を真空で濃縮し、後処理した後
に、残渣を溶離液として７％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層
シリカゲルクロマトグラフィー、引続き0.1％TFAを含む
35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を溶離液として用
いる分取逆相C18HPLCにより精製すると、標題化合物10.
5mgが得られた。TLC:Rf＝0.75、10％MeOH/CH2Cl2。HPL
C:Rt＝15.78分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例157 化合物157。EtOAc（15ml）中の実施例156Bの生成化合物
37mgの溶液を０℃で無水塩化水素ガスで10分間処理し、
外界温度まで加温しつつ12時間放置した。次にこの粗製
物質を実施例88に記載の方法で実施例48Aの生成化合物
と反応させた。混合物を真空で濃縮した後、残渣を0.1
％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を溶
離液として用いる分取逆相C18HPLCにより精製すると、
標題化合物17.9mgが得られた。TLC:Rf＝0.6、10％MeOH/
CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.68分；（1H）−NMR（CDCl3）：構
造と一致。
実施例158 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロヘキシルメチル、Ｅ＝Ｈ）。エタノール（20ml）
中の化合物XX（Ａ＝Boc）（5.0ミリモル）の溶液にシク
ロヘキシルメチルアミン（3.25ml、2.83ミリモル）を加
え、混合物を外界温度で３時間撹拌した。溶液を濾過
し、減圧濃縮して白色固体1.49gを得、これを次の反応
に直接使用した。TLC:Rf＝0.14、3:97のメタノール/CH2
Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロヘキシルメチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル）。
CH2Cl2（10ml）中の実施例158Aの生成化合物（400mg、
1.06ミリモル）の溶液に、４−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロリド（0.66g、3.1ミリモル）を加え、引続き飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）および炭酸水素ナト
リウム固体0.18gを加えた。混合物を外界温度で一夜撹
拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機相を分離
し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮した。粗生
成物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/
CH2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製
すると標題化合物340mgが白色固体として得られた。TL
C:Rf＝0.39、3:97 メタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（C
DCl3）：構造と一致。
C.化合物XXI（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシルメチル、
Ｅ＝４−メトキシフェニル、塩酸塩）。EtOAc（10ml）
中の実施例158Bの生成化合物（0.34g、0.62ミリモル）
の溶液に、EtOAc（5ml）中の30％w/wHClを加えた。混合
物を外界温度で３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して白
色固体0.3gを得、これを次の反応に直接使用した。TLC:
Rf＝0.12、3:97のメタノール/CH2Cl2。
D.化合物158.CH2Cl2（8ml）中の実施例158Cの生成化合
物（100mg、0.21ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（0.2ml、1.44ミリモル）、続いて実施例48Aの生成化
合物（71mg、0.31ミリモル）を加えた。混合物を外界温
度で６時間撹拌した。溶液をCH2Cl2（200ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、有
機物を分離し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、この
粗生成物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて10:90 EtOAc/
CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、標題化合物84.9mgが得られた。
TLC:Rf＝0.48、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.
35分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例159 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロヘキシルメチル、Ｅ＝４−フルオロフェニル）。
CH2Cl2（10ml）中の実施例158Aの生成化合物（400mg、
1.06ミリモル）の溶液に４−フルオロベンゼンスルホニ
ルクロリド（0.62g、3.2ミリモル）を加え、続いて飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）および炭酸水素ナトリ
ウム固体0.18gを加えた。混合物を外界温度で一夜撹拌
した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物を分離し、
無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮した。粗生成物
を溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH2Cl2
溶液を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製す
ると、白色固体280mgが得られた。TLC:Rf＝0.47、3:97
メタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一
致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシルメチル、
Ｅ＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。実施例159Aの生
成化合物（0.28g、0.52ミリモル）の溶液にEtOAc（10m
l）中の30％w/wHClを加えた。混合物を外界温度で３時
間撹拌した。この溶液を減圧濃縮して白色固体0.23gを
得、これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf＝0.13（3:
97 メタノール/CH2Cl2）、（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
C.化合物159。CH2Cl2（8ml）中の実施例159Cの生成化合
物（100mg、0.21ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（0.2ml、1.44ミリモル）、続いて実施例48Aの生成化
合物（73mg、0.32ミリモル）を加えた。混合物を外界温
度で６時間撹拌した。溶液をCH2Cl2（200ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、無
水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮し、この粗生成物
を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて10:90 EtOAc/CH2Cl2の
勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーによ
り精製すると、標題化合物54mgが得られた。TLC:Rf＝0.
46、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.48分；
（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例160 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロヘキシルメチル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニ
ル）。CH2Cl2（10ml）中の実施例158Aの生成化合物（40
0mg、1.06ミリモル）の溶液に４−アセトアミドベンゼ
ンスルホニルクロリド（0.75g、3.2ミリモル）を加え、
続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）および炭酸
水素ナトリウム固体0.18gを加えた。混合物を外界温度
で一夜撹拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物
を分離し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮し
た。粗生成物を溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタ
ノール/CH2Cl2および2:98 メタノール/CH2Cl2を用いる
中圧液体クロマトグラフィーにより精製すると、標題化
合物290mgが白色固体として得られた。TLC:Rf＝0.14、
3:97 メタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシルメチル、
Ｅ＝４−アセトアミドフェニル、塩酸塩）。実施例160A
の生成化合物（0.29g、0.51ミリモル）にEtOAc（10ml）
中の30％w/wHClを加えた。混合物を外界温度で３時間撹
拌した。この溶液を減圧濃縮して白色固体0.28gを得、
これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf＝0.10、3:97
メタノール/CH2Cl2。
C.化合物160。CH2Cl2（8ml）中の実施例160Bの生成化合
物（100mg、0.20ミリモル）の溶液に、トリエチルアミ
ン（0.2ml、1.44ミリモル）、続いて実施例48Aの生成化
合物（67mg、0.30ミリモル）を加えた。混合物を外界温
度で６時間撹拌した。溶液をCH2Cl2（200ml）で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、無
水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮し、この粗生成物
を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて10:90 EtOAc/CH2Cl2、
その後20:80 EtOAc/CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる中圧カ
ラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体5
6.8mgが得られた。TLC:Rf＝0.17、3:97 メタノール/CH2
Cl2。HPLC:Rt＝14.65分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
実施例161 A.4−モルホリンスルホニルクロリド。アセトニトリル
中の塩化スルフリル4.6gの溶液を窒素雰囲気下外界温度
でモルホリン996mgを滴下して処理した。添加完了後、
混合物を16時間還流し、室温まで冷まし、真空で濃縮し
て標題生成物を赤色油状物として得た。TLC:Rf＝0.65、
CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
イソブチル、Ｅ＝モルホリニル）。4:1のCH2Cl2/飽和水
性NaCO3水溶液に入れた実施例39Aの生成化合物98mgの溶
液を、窒素雰囲気下外界温度で、実施例161Aの生成化合
物270mgおよび炭酸水素ナトリウム122mgで連続して処理
した。混合物を14時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、MgSO4
で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、CH2Cl2を
溶離液として用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィ
ー、続いて分取HPLCにより精製すると標題生成物22mgが
油状固体として得られた。TLC:Rf＝0.46、20％ジエチル
エーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.50分；（1H）−NMR（CD
Cl3）：構造と一致。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝モルホ
リニル、塩酸塩）。実施例161Bの生成化合物22mgを酢酸
エチルに入れた溶液をHClガスを用いて−２℃で処理し
た。次にこの混合物に窒素を15分間通気し、溶媒を真空
で除去すると油状の半固体の塊が生成し、これを次の反
応に直接使用した。
D.化合物161。実施例161Cの生成化合物をCH2Cl2に入れ
た溶液を、窒素雰囲気下外界温度で、CH2Cl2中の実施例
48Aの生成化合物16mgおよびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン18mgの溶液に添加した。混合物を14時間撹拌し、
CH2Cl2で希釈し、NaHCO3および飽和NaClで洗浄および飽
和し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を、分取HPLCにより精製すると標題生成物21mg
が油状固体として得られた。TLC:Rf＝0.22、20％ジエチ
ルエーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.01分。（1H）−NMR
（CDCl3）：構造と一致。
実施例162 化合物162。実施例166Aの生成化合物30mgの溶液を塩化
水素ガスで脱保護し、得られた化合物を実施例155Bに記
載の方法で実施例155Aの生成化合物と反応させた。混合
物を真空で濃縮し、後処理した後、残渣を溶離液として
５％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層シリカゲルクロマトグラ
フィー、続いて0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H
2Oの直線勾配を溶離液として用いる分取逆相C18HPLCに
より精製すると、標題化合物6.2mgが得られた。TLC:Rf
＝0.65、５％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.93分。（1H）
−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例163 化合物163。実施例153Bの生成化合物120.3mgを実施例82
Bに記載の方法で実施例82Aの生成化合物と反応させた。
後処理し、真空で濃縮した後、残渣をCH2Cl2中50％EtOA
c溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、続いて40％ないし100％アセトニトリル／水の直
線勾配を溶離に用いる分取逆相C18HPLCにより精製して
標題化合物44.3mgを得た。TLC:Rf＝0.18、50％EtOAc/CH
2Cl2。HPLC:Rt＝13.13分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
実施例164 A.N−ヒドロキシスクシンイミジル−（２−フェニル）
エチルカーボネート。アセトニトリル中のフェネチルア
ルコール306mgおよびN,N′−ジスクシンイミジルカーボ
ネート535mgの溶液を、窒素雰囲気下外界温度でN,N−ジ
イソプロピルエチルアミン810mgで処理した。混合物を6
0時間撹拌し真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取
り、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮して標題生成物を黄色油状物
として得た。TLC:Rf＝0.40％（CH2Cl2中５％メタノー
ル）。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物164。CH2Cl2中の実施例164Aの生成化合物81mg
の溶液を、窒素雰囲気下外界温度でCH2Cl2中の実施例40
aの生成化合物41mgおよびN,N−ジイソプロルエチルアミ
ン45mgの溶液に加えた。混合物を４時間撹拌し、CH2Cl2
で希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次いで
MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取H
PLCに付して標題生成物18mgを得た。TLC:Rf＝0.83（5:1
0:85 NH4H/CH3OH/CH2Cl2）。HPLC:Rt＝15.78分。（1H）
−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例165 化合物165。4:1のCH2Cl2/飽和水性NaHCO3水溶液中の実
施例51Dの生成化合物36mgの溶液を、窒素雰囲気下外界
温度でｐ−トルエンスルホニルクロリド20mgおよび炭酸
水素ナトリウム18mgで連続処理した。混合物を３時間撹
拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液と
して５％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低圧シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して標題生成物38mg
を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.15、５％ジエチルエ
ーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.27分。（1H）−NMR（CDCl
3）：構造と一致。
実施例166 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル）。
CH2Cl2（10ml）中の実施例114Bの生成化合物（1.8g、4.
96ミリモル）の溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロリド（2.10g、9.93ミリモル）を加え、続いて飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）および炭酸水素ナト
リウム固体0.83gを加えた。混合物を外界温度で24時間
撹拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物を分離
し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を溶
媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH2Cl2、そ
の後2:98 メタノール/CH2Cl2を用いる中圧液体クロマト
グラフィーにより精製すると、標題化合物1.49gが白色
固体として得られた。TLC:Rf＝0.37、3:97 メタノール/
CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−ヒドロキシフェニル）。CH2Cl2（20ml）中の実
施例166Aの生成化合物（1.11g、2.80ミリモル）の溶液
をCH2Cl2中の三臭化ホウ素の溶液（1.0M、10.4ml）に加
えた。混合物を外界温度で24時間撹拌した。この溶液を
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液40ml上に注いだ。水層を
CH2Cl2250ml、次いでEtOAc250mlで抽出した。集め合わ
せた有機物を無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、粗生成
物を溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH2C
l2、その後9:98 メタノール/CH2Cl2、その後1:5:95濃NH
4OH/メタノール/CH2Cl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧
カラムクロマトグラフィーにより精製すると標題化合物
0.38gが得られた。TLC:Rf＝1.18、3:97 メタノール/CH2
Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
C.化合物166。CH2Cl2（5ml）中の実施例166Bの生成化合
物（300mg、0.69ミリモル）の溶液にトリエチルアミン
（0.12ml、8.6ミリモル）を加え、続いて実施例82Aの生
成化合物（0.21g、0.77ミリモル）をCH2Cl2（5ml）中の
溶液として３時間かけてゆっくりと加えた。混合物を外
界温度で24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2250mlで希釈
し、水洗し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮し
た。この粗生成物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99
メタノール/CH2Cl2、その後2:98 メタノール/CH2Cl2の
勾配溶媒系を溶媒系として用いる中圧カラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、白色固体110mgが得られ
た。TLC:Rf＝1.14（3:97 メタノール/CH2Cl2）、HPLC:R
t＝12.69分、（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例167 化合物167。4:1のCH2Cl2/飽和水性NaHCO3中の実施例51D
の生成化合物102mgの溶液を、窒素雰囲気下外界温度で
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド65mgおよび炭酸
水素ナトリウム51mgで連続処理した。混合物を14時間撹
拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液と
して20％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低圧シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して標題生成物124m
gを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.36、20％ジエチル
エーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.15分。（1H）−NMR（CD
Cl3）：構造と一致。
実施例168 化合物168。酢酸エチル中の実施例167の生成化合物124m
gの溶液を、外界温度で10％パラジウム炭素13mgで処理
した。混合物を水素雰囲気下で14時間撹拌し、セライト
濾過剤のパッドで濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取
HPLCに付し、標題生成物82mgを白色固体として得た。TL
C:Rf＝0.10、20％エーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.16
分。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例169 化合物169。CH2Cl2（15ml）中の実施例166Bの生成化合
物（80mg、0.18ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（5ml）、続いて実施例48Aの生成化合物（55
mg、0.24ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で５時
間撹拌した。この溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物
を分離し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成
物を、溶媒系としてCH2Cl2、次いで1:99 メタノール/CH
2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て標題化合物56mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.2
4、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.29分。
（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例170 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−ニトロフェニル）。CH
2Cl2（15ml）中の実施例114Bの生成化合物（250mg、0.6
9ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5
ml）、続いて炭酸水素ナトリウム固体（0.12g、1.37ミ
リモル）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（200mg、0.9ミリモル）を加えた。混合物を外界温度で
24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有機物
を分離し、無水MgSO4で乾燥し減圧濃縮した。粗生成物
を、CH2Cl2、続いて、1:99 メタノール/CH2Cl2の勾配溶
媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製す
ると標題化合物360mgがオレンジ色固体として得られ
た。TLC:Rf＝0.45、3:97 メタノール/CH2Cl2。（1H）−
NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝４−ニトロフェニル、塩酸塩）。実施例170Aの生成
化合物（360mg、0.66ミリモル）に、EtOAc（15ml）中の
10％w/wHClを加えた。混合物を外界温度で３時間撹拌し
た。溶液を減圧濃縮して標題化合物310mgをオレンジ色
固体として得、これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf
＝0.70、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
C.化合物170。CH2Cl2（15ml）中の実施例170Bの生成化
合物（310mg、0.64ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（5ml）を加え、続いて炭酸ナトリウム
固体（0.11g、1.3ミリモル）および実施例48Aの生成化
合物（0.18g、0.77ミリモル）を加えた。混合物を外界
温度で24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2150mlで希釈し、
有機物を分離し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。
この粗生成物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メ
タノール/CH2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィー
により精製すると、標題化合物0.32が白色固体として得
られた。TLC:Rf＝0.28、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPL
C:Rt＝16.06分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例171 化合物171。EtOAc（10ml）中の実施例170Cの生成化合物
（0.19g、0.34ミリモル）の溶液を外界温度で10％パラ
ジウム炭素50mgで処理し、僅かに正圧の水素の下で72時
間水素化した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、粗生成
物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH
2Cl2、その後3:97 メタノール/CH2Cl2、その後10:90メ
タノール/CH2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィー
により精製して標題化合物97mgを白色固体として得た。
TLC:Rf＝0.25、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝14.
28分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例172 A.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｄ′＝
シクロペンチルメチル、Ｅ＝2,4−ニトロフェニル）。C
H2Cl2（15ml）中の実施例114Bの生成化合物（500mg、1.
38ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（5ml）、続いて炭酸水素ナトリウム固体（0.23g、2.76
ミリモル）および2,4−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド（440mg、1.65ミリモル）を加えた。混合物を外界
温度で２時間撹拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、
有機物を分離し、無水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。
粗生成物を、CH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH2Cl2の
勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより
精製すると標題化合物700mgが茶色固体として得られ
た。TLC:Rf＝0.48、3:97 メタノール/CH2Cl2。（1H）−
NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、
Ｅ＝2,4−ジニトロフェニル、塩酸塩）。実施例172Aの
生成化合物（700mg、1.18ミリモル）の溶液に、EtOAc
（20ml）中の10％w/wHClを加えた。混合物を外界温度で
３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して標題化合物590mg
を茶色固体として得、これをさらに精製することなく使
用した。TLC:Rf＝0.55、1:10:90のNH4OH/メタノール/CH
2Cl2。
C.化合物172。CH2Cl2（15ml）中の実施例172Bの生成化
合物（590mg、1.11ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（5ml）、続いて炭酸水素ナトリウム固
体（0.19g、2.2ミリモル）および実施例48Aの生成化合
物（0.31g、1.3ミリモル）を加えた。混合物を外界温度
で24時間撹拌した。溶液をCH2Cl2150mlで希釈し、有機
物を分離し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮し
た。この粗生成物を、CH3OH/CH2Cl2勾配を溶離液として
用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製すると、
生成物が0.59gの白色固体として得られた。HPLC:Rt＝1
6.36分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例173 化合物173。EtOAc（10ml）中の実施例172Cの生成化合物
（0.20g、0.33ミリモル）の溶液を外界温度で10％パラ
ジウム炭素50mgで処理し、僅かに正圧の水素の下で72時
間水素化した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、粗生成
物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99 メタノール/CH
2Cl2、3:97 メタノール/CH2Cl2および10:90 メタノール
/CH2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精
製して標題化合物120.2mgを明茶色固体として得た。TL
C:Rf＝0.17、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.47
分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例174 A.4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド。ジ
メチルホルムアミド0.87gに、０℃、窒素雰囲気下で塩
化スルフリル1.61gを加えた。混合物を15分間撹拌し、
ベンジルフェニルエーテル2.00gで処理した。次いで混
合物を1.5時間100℃で加熱し、約40℃まで冷まし、氷上
に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そ
して真空で濃縮した。残渣をヘキサン中10％酢酸エチル
を溶離液として用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して標題生成物0.78gを白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.46、ヘキサン中10％酢酸エチル。（1H）
−NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物174。4:1のCH2Cl2/飽和水性NaCO3中の実施例51
Dの生成化合物30mgの溶液を、外界温度および窒素雰囲
気下で、実施例174Aの生成化合物24mgおよび炭酸水素ナ
トリウム18mgで連続処理した。混合物を14時間撹拌し、
CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液として20
％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して標題生成物14mgを白色
固体として得た。TLC:Rf＝0.43、20％ジエチルエーテル
/CH2Cl2。HPLC:Rt＝17.01分；（1H）−NMR（CDCl3）：
構造と一致。
実施例175 化合物175。酢酸エチル中の実施例174Bの生成化合物11m
gを外界温度で10％パラジウム炭素2mgで処理した。混合
物を水素雰囲気下で14時間撹拌し、セライト濾過剤の層
で濾過し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液とし
てCH2Cl2中10％メタノールを用いる低圧シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して標題生成物9mgを白色固
体として得た。TLC:Rf＝0.38、CH2Cl2中10％メタノー
ル。HPLC:Rt＝13.37分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と
一致。
実施例176 A.1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホニルクロリ
ド。ジメチルホルムアミド3.50gに、０℃、窒素雰囲気
下で塩化スルフリル6.47gを加えた。混合物を15分間撹
拌し、1,3−ベンキソジオキソール5.32gで処理した。次
いで混合物を45分間120℃に加熱し、約40℃に冷却し、
氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、そして真空で濃縮した。残渣をヘキサン中40％CH2C
l2を溶離液として用いる低圧シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製して標題生成物2.70gを黄色固体として
得た。TLC:Rf＝0.37、ヘキサン中40％CH2Cl2。（1H）−
NMR（CDCl3）：構造と一致。
B.化合物XXII（Ａ＝tert−ブトキシ、Ｄ′＝イソブチ
ル、Ｅ＝3,4−ベンゾジオキソール）。4:1のCH2Cl2/飽
和NaHCO3水溶液中の実施例39Aの生成化合物49mgの溶液
を、窒素雰囲気下外界温度で、実施例176Aの生成化合物
45mgおよび炭酸水素ナトリウム28mgで連続処理した。混
合物を14時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄
し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。
残渣を溶離液として20％ジエチルエーテル/CH2Cl2を用
いる低圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
標題生成物71mgをロウ状固体として得た。TLC:Rf＝0.6
5、20％ジエチルエーテル/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDC
l3）：構造と一致。
C.化合物XXII（Ａ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝3,4−
ベンゾジオキソール、塩酸塩）。酢酸エチルに入れた実
施例176Bの生成化合物71mgの溶液を−20℃でHClガスで
処理した。HClは20分間この混合物に通気し、その間に
温度20℃に温めた。次に窒素を混合物15分間通気し、溶
媒を真空で除去すると標題生成物66mgが白色落固体とし
て得られ、これを次の反応に直接使用した。
D.化合物176。CH2Cl2中の実施例176Cの生成化合物18mg
の溶液を、窒素雰囲気下外界温度でCH2Cl2中の実施例48
Aの生成化合物13mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン14mgの溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、CH2C
l2で希釈し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、次い
でMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を５
％ジエチルエーテル/CH2Cl2を溶離液として用いる低圧
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題生成
物9mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.14、５％ジエ
チルエーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.52分。（1H）−NMR
（CDCl3）：構造と一致。
実施例177 A.（４−メトキシフェニル）−メチル−４−ニトロフェ
ニルカルボネート。CH2Cl230mlのクロロ蟻酸ｐ−ニトロ
フェニル1.50gの溶液に、０℃で４−メトキシベンジル
アルコール0.77mlおよび４−メチルモルホリン0.82mlを
連続して加えた。外界温度で30分間撹拌した後、得られ
た混合物をCH2Cl2で希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して淡黄色
固体を得、これをCH2Cl2/ヘキサンで摩砕し濾過して標
題化合物1.51gを得た。TLC:Rf＝0.40、20％EtOAc/ヘキ
サン。
B.化合物177。CH2Cl22ml中の実施例141Aの生成化合物9
6.7mgの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン90μＬお
よび実施例178Aの生成化合物81.3mgを連続して加えた。
24時間撹拌した後、この混合物をCH2Cl2で希釈し、水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中５％メタノールを
溶離液として用いる分取薄層クロマトグラフィーにより
精製して標題化合物104.8mgを得た。TLC:Rf＝0.4、20％
EtOAc/ヘキサン。HPLC:Rt＝17.66分。（1H）−NMR（CDC
l3）：構造と一致。
実施例178 A.（３−メトキシフェニル）−メチル−４−ニトロフェ
ニルカルボナート。クロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルとの
反応に３−メトキシベンジルアルコールを使用する外は
実施例177Aの記載と同じ経路により製造して、標題化合
物を淡黄色固体として得た。TLC:Rf＝0.40、20％EtOAc/
ヘキサン。
B.化合物178。CH2Cl22ml中の実施例141Aの生成化合物9
7.8mgの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン91μＬお
よび実施例178Aの生成化合物82.2mgを連続して加えた。
24時間撹拌した後、この混合物をCH2Cl2で希釈し、水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中５％メタノール溶
離液を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し
て標題化合物25.7mgを得た。TLC:Rf＝0.4、20％EtOAc/
ヘキサン。HPLC:Rt＝17.75分。（1H）−NMR（CDCl3）：
構造と一致。
実施例179 A.（２−メトキシフェニル）−メチル−４−ニトロフェ
ニルカルボネート。クロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニルとの
反応に２−メトキシベンジルアルコールを使用する以外
は実施例177Aの記載と同じ経路により製造して、標題化
合物を淡黄色固体として得た。TLC:Rf＝0.40、20％EtOA
c/ヘキサン。
B.化合物179。CH2Cl22ml中の実施例141Aの生成化合物9
7.8mgの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン99μｌお
よび実施例179Aの生成化合物89.2mgを連続して加えた。
24時間撹拌した後、この混合物をCH2Cl2で希釈し、水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中５％メタノール溶
離液を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製し
て標題化合物107.0mgを得た。TLC:Rf＝0.4、20％EtOAc/
ヘキサン。HPLC:Rt＝17.58分。（1H）−NMR（CDCl3）：
構造と一致。
実施例180 A.2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルクロリ
ド。ジメチルホルムアミド3.35gに、０℃、窒素雰囲気
下で塩化スルフリル6.18gを加えた。混合物を15分間撹
拌し、2,3−ジヒドロベンゾフラン4.69gで処理した。次
いで混合物を1.5時間100℃に加熱し、約40℃に冷却し、
氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、そして真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、
16時間５℃まで冷まし、得られた桃色結晶を真空濾過に
より集めて標題生成物6.12gを得た。TLC:Rf＝0.41、ヘ
キサン中10％酢酸エチル。（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
B.化合物180。4:1のCH2Cl2/飽和水性NaHCO3中の実施例1
40Dの生成化合物32mgの溶液を、窒素雰囲気下外界温度
で、実施例180Aの生成化合物22mgおよび炭酸水素ナトリ
ウム18mgで連続処理した。混合物を14時間撹拌し、CH2C
l2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を20％ジエチルエー
テル/CH2Cl2を溶離液として用いる低圧シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して標題生成物20mgを白色固
体として得た。TLC:Rf＝0.52、20％ジエチルエーテル/C
H2Cl2。HPLC:Rt＝15.49分；（1H）−NMR（CDCl3）：構
造と一致。
実施例181 化合物181。CH2Cl2（10ml）中の実施例140Dの生成化合
物（150mg、0.4ミリモル）の溶液に、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（5ml）、続いて炭酸水素ナトリウム固体
（0.1g、1.2ミリモル）および４−シアノベンゼンスル
ホニルクロリド（0.1g、0.48ミリモル）を加えた。混合
物を外界温度で４時間撹拌した。溶液をCH2Cl2200mlで
希釈し、有機物を分離し、無水MgSO4で乾燥し、この有
機物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2、続
いて1:99 メタノール/CH2Cl2溶液を溶媒系として用いる
中圧液体クロマトグラフィーにより精製すると、標題化
合物0.19g（収率86％）が白色固体として得られた。TL
C:Rf＝0.40、3:97 メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.02
分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例182 化合物182。この化合物は実施例88の記載と同じ方法
で、実施例114Dの生成化合物および実施例48Aの生成化
合物から製造した。後処理し、0.1％TFAを含む35％ない
し100％CH3CN/H2Oの直線勾配を溶離液として用いる分取
逆相C18HPLCにより精製した後、標題化合物32.8mgが得
られた。TLC:Rf＝0.25、４％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝1
6.06分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例183 化合物183。この化合物は、実施例132に記載の方法によ
り、実施例84の生成化合物から、塩化水素ガスによる処
理およびその後の実施例48Aの生成化合物との反応によ
って製造した。後処理およびEtOAcからの結晶化による
精製の後、標題化合物33.0mgが白色固体として得られ
た。TLC:Rf＝0.25、４％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝17.71
分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例184 A.（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−（Ｒ）−３−ピ
ロリジニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカルボネ
ート。テトラヒドロフラン（50ml）中の（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシピロリジン1.0gの溶液に、外界温度でジ−tert
−ブチルジカルボネート3.75gおよび2N水酸化ナトリウ
ム1mlを連続して加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過
し、真空で濃縮した。得られた化合物を実施例155Aに記
載の方法によりN,N−ジスクシンイミジルカルボネート
と反応させた。後処理し、EtOAc溶離液を用いる厚層シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合
物を白色固体として得た。（1H）−NMR（CDCl3）：構造
と一致。
B.化合物184。実施例166Aの生成化合物350mgの溶液を塩
化水素ガスで脱保護し、得られた化合物を実施例88に記
載の方法に従って実施例184Aの生成化合物と反応させ
た。混合物を真空で濃縮し、後処理した後、残渣を溶離
液として７％MeOH/CH2Cl2を用いる厚層シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製すると標題化合物120mgが得
られた。TLC:Rf＝0.45、５％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝1
6.97分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例185 化合物185。EtOAc（25ml）中の実施例184Bの生成化合物
120mgの溶液を０℃で無水塩化水素ガスで10分間処理
し、外界温度に加温しながら12時間放置した。真空で濃
縮して標題化合物110mgが得られた。TLC:Rf＝0.35、10
％MeOH/89％CH2Cl2/1％NH4OH。HPLC:Rt＝13.72分。
（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例186 A.化合物XXX（（シン，アンチ）−OH、Ａ＝カルボベン
ジルオキシ、R3＝（ｓ）−sec−ブチル、R3′＝Ｈ、
Ｄ′−ベンジル、Ａ′＝tert−ブトキシカルボニル）。
塩化メチレン150ml中の実施例1Bの生成化合物1.37gの溶
液を1.03gのCbz−Ile、HOBT・H2O523mg、およびEDC742m
gで処理した。混合物を18時間撹拌し、次いで３容量の
ジエチルエーテルで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液、10％
KHSO4溶液、および食塩水で順次洗浄した。MgSO4で乾燥
し、真空で濃縮した後、残渣をCH2Cl2中１％ないし1.5
％MeOHの勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラム上
のクロマトグラフィーにより精製すると標題化合物2.10
gが白色泡状物として得られた。TLC:Rf＝0.51、５％メ
タノール/CH2Cl2。
B.化合物XXX（（シン，アンチ）−OH、Ａ＝カルボベン
ジルオキシ、R3＝（ｓ）−sec−ブチル、R3′＝Ｈ、
Ｄ′＝ベンジル、Ａ′＝Ｈ）、塩酸塩。酢酸エチル12ml
中の実施例186Aの生成化合物650mgの溶液を氷／水浴中
で冷却し、激しく撹拌しながらHClガスの緩流でおよそ
６分間処理した。混合物に蓋をし、さらに10分間撹拌
し、次いで窒素気流で15分間パージし、真空で濃縮して
白色固体を得、これをさらに精製することなく使用し
た。TLC:Rf＝0.18、95:5:0.5のCH2Cl2/メタノール／濃N
H4OH。
C.化合物186。塩化メチレン0.8ml中の実施例186Bの生成
化合物20mgの溶液を氷／メタノール（およそ15℃）中で
冷却し、次いでDIEA13.8μｌ、その後α−トルエンスル
ホニルクロリド7.6mgで処理した。混合物を15時間撹拌
し、徐々に外界温度まで加温した。混合物を少容量に濃
縮し、0.5mm厚さの分取プレートに適用し、35％MeOH/CH
2Cl2で溶出した。所望のジアステレオマーを含むバンド
を分離し、８％MeOH/CH2Cl2で溶出して標題化合物4.8mg
を得た。TLC:Rf＝0.42、15％ジエチルエーテル/CH2C
l2。HPLC:Rt＝17.81分。NMR（CDCl3）:0.78（dd,6H）、
0.84（m,1H）、1.07（m,1H）、1.76−1.86（m,2H）、2.
72（m,2H）、;3.14（s,2H）、;3.49（dd,1H）、3.87（d
d,1H）、3.58（m,1H）、4.01（d,1H）;4.14（d,1H）;4.
26（d,1H）;4.35（d,1H）;4.90（m,1H）;5.08（s,2H）;
5.97（d,1H）、7.08（d,2H）;7.17（t,1H）;7.20−7.40
（m,17H）。
実施例187 化合物187。得られた化合物54A100mgを90％水性TFA1ml
で処理し、12時間放置した。混合物を真空で濃縮し、残
渣を乾燥CH2Cl210mlに取り、Ｎ−Cbz−Ｌ−イソロイシ
ン65mg（0.235ミリモル）、DIEA50μｌ（0.27ミリモ
ル）、HOBt30mg（0.22ミリモル）、および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド42mg（0.22ミリモル）で処理した。混合物
を３時間撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHC
O3溶液、および食塩水で順次洗浄した。MgSO4で乾燥し
真空で濃縮した後、混合物をCH2Cl2中の５％CH3OHを溶
離液として用いるシリカゲルカラムの上のクロマトグラ
フィーにより精製して標題化合物を得、この一部を0.1
％TAFを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線勾配を溶
出に用いる分取逆相C18HPLCにより精製すると、99.0％
純粋な化合物36.0mgが得られた。TLC:Rf＝0.25、CH2Cl2
中５％CH3CN。HPLC:Rt＝16.45分；（1H）−NMR（CDC
l3）：構造と一致。
実施例188 化合物188。メタノール15ml中の実施例187Aの生成化合
物51mgの溶液を10％Pd（OH）210mgの存在下で、僅かに
正圧の水素の下で14時間水素化した。濾過および真空で
濃縮した後、粗製の混合物をCH2Cl210mlに取り、DIEA0.
203mlおよび２−キノキサロイルクロリド19.0mgで処理
した。混合物を６時間撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し水
洗した。MgSO4で乾燥し減圧濃縮した後、この混合物の
一部を0.1％TAFを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの直線
勾配を溶出に用いる分取逆相C18HPLCにより精製する
と、標題化合物2.1mgが得られた。TLC:Rf＝0.25、0.1％
TFAを含む６％CH3CN/H2Oで溶出して標題化合物2.1mgを
得た。TLC:Rf＝0.25、CH2Cl2中６％CH3OH。HPLC:Rt＝1
6.21分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例189 A.化合物XXII（Ｄ′＝イソブチル、Ａ＝Ｈ、Ｅ＝４−ア
セトアミドフェニル、トリフルオロ酢酸塩）。CH2Cl
2（1ml）中の実施例39Bの生成化合物89.3mg（0.167ミリ
モル）の溶液に０℃ないし５℃でトリフルオロメタンス
ルホン酸（1ml）を加えた。0.5時間撹拌した後、得られ
た混合物を真空で濃縮し、得られる黄色ゴム状物質をさ
らに精製することなく使用した。
B.化合物189。CH2Cl2中の実施例189Aの生成化合物（0.1
67ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下外界温度で、Ｎ−Bo
c−α−アミノイソ酪酸44.2mg（0.217ミリモル）、ジイ
ソプロルエチルアミン0.044ml（0.251ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物27.1mg（0.201ミ
リモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド38.5mg（0.0201ミリ
モル）で連続処理した。混合物を16時間撹拌し、次いで
真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水、0.5N塩
酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を10％ないし35％勾配の酢酸エチル/CH2Cl2溶
離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して標題生成物69.3mgを白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.46、60％酢酸エチル/CH2Cl2、HPLC:Rt＝
15.0分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例190 A.化合物XXXI（Ａ＝Ｈ、R3＝メチル、R3′＝メチル、
Ｄ′＝イソブチル、Ｅ＝４−アセトアミドフェニル、塩
酸塩）。CH2Cl2（1ml）中の実施例189Bの生成化合物60.
1mgの溶液に０℃ないし５℃でトリフルオロメタンスル
ホン酸（1ml）を加えた。0.75時間撹拌した後、得られ
た混合物を真空で濃縮し、得られた白色固体を次の反応
に直接使用した。
B.化合物190。CH2Cl2（3ml）中の実施例190Aの生成化合
物37mg（0.059ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下外界
温度で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物15.4mg
（0.089ミリモル）およびEDC17.8mg（0.089ミリモル）
を連続して加えた。混合物を16時間撹拌し次いで真空で
濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を溶離液としてCH2Cl2中の50％EtOAcを用いる
薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題
生成物32.5mgを得た。TLC:Rf＝0.35、50％EtOAc/CH2C
l2、HPLC:Rt＝15.65分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と
一致。
実施例191 A.（2S,3RS）−Ｓ−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン）。メタノール5ml中の（1S,2R
S）−Ｎ−（１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロキ
シプロピル）−ベンジルオキシカルボニルアミン2.24g
（6.71ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下外界温度で、
メタノール60ml中の10％パラジウム炭素0.22g（10重量
％）のスラリーに加え、僅かに正圧の水素の下で24時間
水素化した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、ジアス
テレオマー混合生成物1.34gを得た。TLC:Rf＝0.33、10
％CH3OH/CH2Cl2。
B.（2S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−N1−
（（1S,2RS）−１−ベンジル−３−クロロ−２−ヒドロ
キシプロピル）−N4−トリチルスクシンアミド。ジクロ
ロメタン60ml中の実施例191Aの生成化合物1.34g（6.71
ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下外界温度でCbz−Ｎδ
−トリチル−アスラギン3.58g（7.05ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.95g（7.05ミリ
モル）、EDC1.35g（7.05ミリモル）で連続処理した。混
合物を24時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに取り、水、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し;M
gSO4で乾燥し；濾過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液
として10％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いる低圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、計
3.08gのジアステレオマー混合生成物を得た。TLC:Rf＝
0.75、0.83、40％EtOAc/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDC
l3）：構造と一致。
C.（2S）−２−アミノ−N1−（（1S,2RS）−１−ベンジ
ル−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−N4−トリ
チルスクシンアミド。メタノール5ml中の実施例191Bの
生成化合物2.80g（4.06ミリモル）の溶液を、窒素雰囲
気下外界温度で、メタノール100ml中の10％パラジウム
炭素0.28g（10重量％）のスラリーに加え、僅かに正圧
の水素の下で24時間水素化した。混合物を濾過し、真空
で濃縮して、ジアステレオマー混合生成物2.26gを得
た。TLC:Rf＝0.42、10％CH3OH/CH2Cl2。
D.（2S）−２−（（1S,2RS）−１−ベンジル−３−クロ
ロ−２−ヒドロキシプロピル）−N1−（（キノリン−２
−カルボニル）−アミノ）−N4−トリチルスクシンアミ
ド。ジクロロメタン60ml中の実施例191Cの生成化合物2.
26g（4.06ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下外界温度
で、キナルジン酸0.74g（4.27ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物0.58g（4.27ミリモ
ル）、およびEDC0.82g（4.27ミリモル）で連続処理し
た。24時間後、ジクロロメタン30mlを加えた。混合物を
水、５％NaHCO3溶液、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を50％酢酸エチル／
ヘキサンに溶解し、シリカゲルの栓で濾過した。溶媒を
除去すると、ジアステレオマー混合生成物2.30gが得ら
れた。TLC:Rf＝0.53、0.58、40％EtOAc/CH2Cl2;（1H）
−NMR（CDCl3）：構造と一致。
E.（2S）−２−（（1S,2RS）−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−３−ヨードプロピル）−N1−（（キノリン−２
−カルボニル）−アミノ）−N4−トリチルスクシンアミ
ド。メチルエチルケトン15ml中の実施例191Dの生成化合
物1.05g（1.48ミリモル）およびヨウ化ナトリウム0.36g
（2.37ミリモル）の溶液を24時間加熱還流した。混合物
を室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタンに溶解し、水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ジアステレオマー混
合生成物1.3gが得られた。TLC:Rf＝0.58、0.65、40％Et
OAc/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
F.（2S）−２−（（1S,2シン，アンチ）−３−（２−メ
チルプロピル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピル）−N1−（（キノリン−２−カルボニル）−ア
ミノ）−N4−トリチルスクシンアミド。アセトニトリル
9ml中の実施例191Eの生成化合物207.6mg（0.26ミリモ
ル）およびイソブチルアミン0.5ml（5.17ミリモル）の
溶液を封管中で24時間加熱還流した。室温まで冷ました
後、混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに
取り、水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、真空で濃縮すると、ジアステレオマー混合生成物20
9.2mgが得られた。TLC:Rf＝0.11、10％CH3OH/CH2Cl2;（
1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
G.化合物XIV（（シン，アンチ）−OH、Ａ＝キノリン−
２−カルボニル、Ｄ′＝イソブチル）。ジクロロメタン
5ml中の実施例191Fの生成化合物192.9mg（0.26ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン0.07ml（0.388
ミリモル）の溶液をジ−tert−ブチルジカルボネート11
2.9mg（0.517ミリモル）で処理した。24時間後、混合物
をジクロロメタンで希釈した。混合物を水、５％NaHC
O3、0.5N HCl、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾
過し、真空で濃縮した。残渣を溶離液として40％酢酸エ
チル／ジクロロメタンを用いる低圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー混
合生成物147.3mgを得た。TLC:Rf＝0.60、0.67、40％EtO
Ac/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
H.化合物191。ジクロロメタン2ml中の実施例191Gの生成
化合物147.3mg（0.174ミリモル）の溶液をトリフルオロ
酢酸2mlで処理した。４時間後、混合物を真空で濃縮し
た。TLC:Rf＝0.11、10％CH3OH/CH2Cl2。ジクロロメタン
2ml中の得られた化合物に、飽和NaHCO30.5ml、NaHCO3固
体少量ならびに４−アセトアミド−３−フルオロベンゼ
ンスルホニルクロリドおよび３−アセトアミド−４−フ
ルオロベンゼンスルホニルクロリドの混合物67mg（0.22
6ミリモル）を連続して加えた。３時間後、混合物をジ
クロロメタンで希釈した。二つの層を分離し、水層をジ
クロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を飽和Na
Clで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃
縮した。残渣を溶離液として２％メタノール／ジクロロ
メタンを用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、64mgの混合ジアステレオマーおよび
位置異性体を得、これを分取HPLCでさらに精製すると化
合物191を含む混合位置異性体18.9mgが白色固体として
得られた。TLC:Rf＝0.14、５％CH3OH/CH2Cl2;HPLC:Rt＝
13.36分；（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例193 化合物193。ジクロロメタン3mlに入れた実施例9/192Aで
得られるRfの低い方のジアステレオマー81.2mg（0.096
ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸3mlで処理した。
４時間後、混合物を減圧濃縮した。TLC:Rf＝0.11、10％
CH3OH/CH2Cl2。ジクロロメタン1ml中の得られた残渣20.
6mg（0.0431ミリモル）の溶液に、飽和NaHCO30.3ml、Na
HCO3固体少量および４−アセトアミドベンゼンスルホニ
ルクロリド12.4mg（0.053ミリモル）を連続して加え
た。３時間後、混合物をジクロロメタンで希釈した。二
つの層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で
乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLCによ
り精製して標題化合物8.3mgを白色固体として得た;TLC:
Rf＝0.10、５％CH3OH/CH2Cl2;HPLC:Rt＝12.7分；（1H）
−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例194 化合物194。ジクロロメタン1mlに入れた実施例193に記
載のトリフルオロ酢酸脱保護生成物13.0mg（0.026ミリ
モル）の溶液に飽和NaHCO30.3ml、NaHCO3固体少量およ
び５−（イソキサゾール−３−イル）チオフェン−２−
スルホニルクロリド8.4mg（0.033ミリモル）を連続して
加えた。３時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し
た。二つの層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽
出した。合した有機層を食塩水で洗浄し、次いでMgSO4
で乾燥し、濾過し減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにより
精製して、標題精製物5.1mgを白色固体として得た。TL
C:Rf＝0.27、５％CH3OH/CH2Cl2;HPLC、Rt＝14.4分；（1
H）−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例195 A.化合物XXII（Ａ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロフリル、
Ｄ′＝シクロペンチルメチル、Ａ′＝tert−ブトキシカ
ルボニル）。CH2Cl210ml中の実施例140Dの生成化合物26
4mgの溶液にジイソプロピルエチルアミン0.14mlおよび
−tert−ブチルピロカルボネート175mgを加えた。４時
間撹拌後、混合物をCH2Cl250mlで希釈し、0.5N HClおよ
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空で濃縮して標題化合物364mgを白色固体とし
得、これをさらに精製することなく使用した。TLC:Rf＝
0.58、40％EtOAc/CH2Cl2 B.エタノール5ml中の実施例195Aの生成化合物334mgの溶
液を、酸化白金（IV）80mgの存在下に30psiの水素の下
で24時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣
をCH2Cl2中20％EtOAc溶離液を用いる低圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物268m
gを得た。TLC:Rf＝0.55、40％EtOAc/CH2Cl2。（1H）−N
MR（CDCl3）：構造と一致。
C.EtOAc10ml中の実施例195Bの生成化合物268mgの溶液を
無水HClガスで５分間処理した。反応混合物に窒素を分
散させ、次いで真空で濃縮し、得られた白色固体をさら
に精製することなく次の反応に使用した。
D.化合物195。CH2Cl210ml中の実施例195Cの生成粗製化
合物233mgの溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mlお
よび４−メチルオキシベンゼンスルホニルクロリド149m
gを加えた。３時間後、得られた混合物をCH2Cl2で希釈
し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し減圧濃縮した。残渣を０％ない
し20％EtOAc/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルガラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物225mgを白
色固体として得た。TLC:Rf＝0.40、20％EtOAc/CH2Cl2;H
PLC:Rt＝15.65分。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と一
致。
実施例196 A.（1S,2S）−Ｎ−（１−イソブチル−３−クロロ−２
−ヒドロキシプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ン。メタノール20ml中のＮ−Cbz−ロイシンクロロメチ
ルケトン（2.0g）の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム1.0gを加え、混合物を外界温度で24時間撹拌した。こ
の溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和NH2Cl水溶液20mlおよ
びジエチルエーテル500mlに分配した。有機画分を分離
し、MgSO4で乾燥し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して白色固体1.8gを得た。
B.（1S）−１−１（Ｓ）（カルボベンジルオキシ）アミ
ノ−２−イソブチル−オキシラン。無水エタノール中の
実施例196Aの生成化合物（300mg）の溶液にKOH粉末67mg
を加えた。混合物を外界温度で３時間撹拌し、珪藻土で
濾過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解
し、MgSO4で乾燥し、濃縮して無色油状物230mgを得、こ
れを次の反応に直接使用した。
C.（2R,3S）−N3−カルボベンジルオキシ−N1−イソブ
チル−1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン。実施例196Bの生成化合物230mgをイソブチルア
ミン5mlに懸濁し、混合物を外界温度で一夜撹拌した。
混合物を真空で濃縮して標題生成物を179mgの白色固体
として得、これを次の反応に直接使用した。
D.化合物Ｉ（Ａ＝tert−ブトキシカルボニル、ｘ＝０、
Ｄ＝イソブチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル、（ｓ）−
ヒドロキシ）。実施例81に記載の方法に従い、CH2Cl2中
の実施例196Cの生成化合物（170mg）の溶液をNaHCO3水
溶液の存在下で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ
ド（150mg）と反応させた。後処理およびシリカゲルク
ロマトグラフィーにより生成物90mgを白色固体として得
た。
E.化合物Ｉ（Ａ＝Ｈ、ｘ＝０、Ｄ＝イソブチル、Ｅ＝４
−メトキシフェニル、（Ｓ）−ヒドロキシ）。エタノー
ル中の実施例196Dの生成化合物（90mg）の溶液を10％パ
ラジウム炭素50mgで処理し、混合物を水素雰囲気下で撹
拌した。反応が完結した後、混合物を濾過し、真空で濃
縮すると標題化合物60mgが得られ、これを次の反応に直
接使用した。
F.化合物196。CH2Cl2中の実施例196Eの生成化合物（60m
g）の反応を前記実施例48Aの生成化合物（150mg）と反
応させ、水性後処理を行ない、MgSO4で乾燥し、濾過し
真空で濃縮して残渣を得、これを溶離液としてメタノー
ル/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製すると標題生成物40mgが白色固体として得られ
た。［1H］−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例197 本発明者等は、上記に引用したペニングトン等の方法
を用いて、第VII表に列挙された化合物のHIV−１プロテ
アーゼに対する阻害定数を測定した。
さらに本発明者等は、上記に引用したミーク等の方法
により、CCRM−CEM細胞における当該化合物の抗ウイル
ス力価を測定した。下の表中、KiおよびIC90値はnMで表
す。
第VIII表において、以下の分類が使用された： A:100nMまたはそれ以下の濃度でHIV複製を阻害する。
B:101および1000nMの間の濃度でHIV複製を阻害する。
C:1001および10000nMの間の濃度でHIV複製を阻害す
る。
D:10001および40000nMの間の濃度でHIV複製を阻害す
る。
ND:試験せず。
表VIIおよびVIIIで示したように、試験した全ての化
合物が阻害活性および抗ウイルス活性を表した。更に、
これらの化合物類の幾つかは、知られているHIVプロテ
アーゼ阻害因子の活性レベルよりはるかに大きい活性レ
ベルを示した。
本発明の多くの実施態様を記載したが、根本的な解釈
を変化させて、本発明の生成物および方法を利用する他
の実施態様を提供することもできることは、明らかであ
る。従って、本発明の範囲は、実施例として表した特定
の実施態様よりもむしろ添付の請求の範囲により定義さ
れるものであると認識されるであろう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/34 31/34 31/40 31/40 31/41 31/41 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 31/535 31/535 31/63 31/63 Ｃ０７Ｃ 307/02 Ｃ０７Ｃ 307/02 307/06 307/06 311/18 311/18 311/29 311/29 311/41 311/41 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 207/27 207/27 207/28 207/28 209/10 209/10 213/30 213/30 215/48 215/48 231/14 231/14 239/22 239/22 263/24 263/24 271/08 271/08 277/36 277/36 295/12 295/12 307/14 307/14 307/20 307/20 307/52 307/52 307/64 307/64 307/79 307/79 409/12 ２１５ 409/12 ２１５ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ 413/12 ２１３ 413/12 ２１３ ２１５ ２１５ ３０７ ３０７ 413/14 ２１５ 413/14 ２１５ 417/12 ２１５ 417/12 ２１５ Ｃ０７Ｇ 17/00 Ｃ０７Ｇ 17/00 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/569 33/569 (72)発明者 マーコ、マーク・エイ アメリカ合衆国01746マサチューセッツ 州、ホリストン、マーシャル・ストリー ト520番 (72)発明者 ビセッティ、ゴビンダ・ラオ アメリカ合衆国02173マサチューセッツ 州、レキシントン、グラスランド・スト リート70番 (56)参考文献 特表 平８−501288（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−500824（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−500825（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: 式中： Ａは、H;Het;−R1−Het;所望によりヒドロキシ、C1−C4
    アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ（R2）（R
    2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群から選択さ
    れる１またはそれ以上の基で置換されていても良い−R1
    −C1−C6アルキル；および、所望によりヒドロキシ、C1
    −C4アルコキシ、Het、−Ｏ−Het、−NR2−CO−Ｎ
    （R2）（R2）および−CO−Ｎ（R2）（R2）からなる群か
    ら選択される１またはそれ以上の基で置換されていても
    良い−R1−C2−C6アルケニル、からなる群から選択さ
    れ、 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
    （Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−お
    よび−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択
    され、 各Hetは、独立して、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シク
    ロアルケニル;C6−C10アリール；およびＮ、Ｎ（R2）、
    Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１またはそれ以
    上のヘテロ原子を含み、所望によりベンゼン環と縮合し
    ていても良い５−７員の飽和または不飽和複素環からな
    る群から選択され、かつ、ここで該Hetのメンバーはい
    ずれも、所望により、オキソ、−OR2、−R2、−Ｎ
    （R2）（R2）、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（R2）（R2）、−
    Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｓ（Ｏ）
    ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ar、メチレンジオキ
    シ、−Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−C
    F3、−NO2、Arおよび−Ｏ−Arからなる群から選択され
    る１またはそれ以上の置換基で置換されていても良く； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりArで置換されて
    いるC1−C3アルキルからなる群から選択され；但し、R2
    がArで置換されたC1−C3アルキルであるとき、該ArはAr
    含有部分で置換されていない； Ｂは、存在するときは、−Ｎ（R2）−Ｃ（R3）（R3）−
    Ｃ（Ｏ）−であり； ｘは、０または１であり； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、C2−C6
    アルケニル、C3−C6シクロアルキルおよびC5−C6シクロ
    アルケニルからなる群から選択されるが、ここで、該R3
    のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−OR2、
    −Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）（R2）、
    Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−R2からな
    る群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換さ
    れていても良く； 各ｎは、独立して１または２であり； ＤおよびＤ′は、独立して、Ar;所望により、C3−C6シ
    クロアルキル、−OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArから選
    択される１またはそれ以上の基で置換されていても良い
    C1−C4アルキル；所望によりC3−C6シクロアルキル、−
    OR2、−R3、−Ｏ−ArおよびArからなる群から選択され
    る１またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C4
    アルケニル；所望によりArで置換されているか、または
    Arと縮合していても良いC3−C6シクロアルキル；および
    所望によりArで置換されているか、またはArと縮合して
    いても良いC5−C6シクロアルケニルからなる群から選択
    され； 各Arは、独立して、フェニル；炭素環式３−６員環、お
    よびＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＮ（R2）から選択さ
    れる１またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式５−
    ６員環、ここで該炭素環式または複素環式環は、飽和ま
    たは不飽和であり、所望により、オキソ、−OR2、−
    R2、−Ｎ（R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−
    OHで置換された、および所望によりArで置換されたC1−
    C3アルキル、−CN、−CO2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R
    2）、ハロゲンおよび−CF3からなる群から選択される１
    またはそれ以上の基で置換されていても良い、からなる
    群から選択され； Ｅは、Het;O−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所望に
    よりR4およびHetからなる群から選択される１またはそ
    れ以上の基で置換されていても良いC1−C6アルキル；所
    望によりR4およびHetからなる群から選択される１また
    はそれ以上の基で置換されていても良いC2−C6アルケニ
    ル；所望によりR4およびHetからなる群から選択される
    １またはそれ以上の基で置換されていても良いC3−C6飽
    和炭素環；および所望によりR4およびHetからなる群か
    ら選択される１またはそれ以上の基で置換されていても
    良いC5−C6不飽和炭素環からなる群から選択され：但
    し、Ａが芳香族Ｎ−含有複素環と結合したＣ（Ｏ）−Ｏ
    −であるか、または、所望により芳香族Ｎ−含有複素環
    または芳香族炭素環で置換されたC1−C6アルキルである
    ときは、Ｅは所望によりC1−C3アルキル、−Ｏ−C1−C3
    アルキル、−NO2、アセトアミド、ハロ、−CO2CH3、−S
    O2CH3および−OHで置換されたフェニルで置換されたC1
    −C6アルキル；チオフェン−２−イル；所望によりC1−
    C3アルキル、−Ｏ−C1−C3アルキル、−NO2、アセトア
    ミド、ハロ、−CO2CH3、−SO2CH3および−OHで置換され
    たフェニル；および飽和炭素環ではなく、また、Ａが、
    所望によりCH3で置換された芳香族炭素環または芳香族
    Ｎ−含有複素環と結合した−Ｃ（Ｏ）−であるときは、
    ＥはC1−C6アルキルでもなく所望により−Ｏ−C1−C3ア
    ルキルで置換されたフェニルでもない、そして、 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
    （Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2およ
    び−CNからなる群から選択される、 で示される化合物。
  2. 【請求項２】該化合物が、式XXII: で示される構造を持ち、Ａ、Ｄ′およびＥは、請求の範
    囲第１項で定義したとおりである、請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】該化合物が、式XXIII: で示される構造を持ち、ｘ、Het、R3、Ｄ′およびＥ
    は、請求の範囲第１項で定義したとおりである、請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】該化合物が、式XXXI: で示される構造を持ち、Ａ、R3、Ｄ′およびＥは、請求
    の範囲第１項で定義したとおりである、請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉで示され、式中、 Ａは、H;−R1−Het;所望によりヒドロキシ、C1−C4アル
    コキシ、Het、および−Ｏ−Hetからなる群から選択され
    る１またはそれ以上の基で置換されていても良い−R1−
    C1−C6アルキル；および、所望によりヒドロキシ、C1−
    C4アルコキシ、Hetおよび−Ｏ−Hetから選択される１ま
    たはそれ以上の基で置換されていても良い−R1−C2−C6
    アルケニル、からなる群から選択され、 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
    （Ｏ）２および−NR2−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選
    択され、 各Hetは、独立して、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シク
    ロアルケニル;C6−C10アリール；および所望によりベン
    ゼンと縮合していても良い、Ｎ、ＯおよびＳから選択さ
    れる１またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−７員
    飽和または不飽和複素環からなる群から選択される
    が、；該Hetのメンバーはいずれも、所望により、オキ
    ソ、−OR2、−R2、−Ｎ（R2）２、−R2−OH、−CN、−C
    O2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）２および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
    （R2）２からなる群から選択される１またはそれ以上の
    置換基で置換されていても良く； 各R2は、独立して、ＨおよびC1−C3アルキルからなる群
    から選択され； Ｂは、存在するときは、−NH−CH（R3）−Ｃ（Ｏ）−で
    あり； ｘは、０または１であり； R3は、Het、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C
    6シクロアルキルおよびC5−C6シクロアルケニルからな
    る群から選択されるが、ここで、該R3のメンバーは、い
    ずれも、所望により、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）２、Het、および−CNからなる群
    から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されて
    いても良く； ｎは、１または２であり； ＤおよびＤ′は、独立して、Ar;所望により、C3−C6シ
    クロアルキル、またはArで置換されていても良いC1−C4
    アルキル；所望によりC3−C6シクロアルキルまたはArで
    置換されていても良いC2−C4アルケニル；所望によりAr
    で置換されているか、またはArと縮合していても良いC3
    −C6シクロアルキル；および所望によりArで置換されて
    いるか、またはArと縮合していても良いC5−C6シクロア
    ルケニルからなる群から選択され； Arは、フェニル；炭素環式３−６員環、およびＯ、Ｎお
    よびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を
    含む複素環式５−６員環、ここで該炭素環式または複素
    環式環は、飽和または不飽和であり、所望によりオキ
    ソ、−OR2、−R2、−Ｎ（R2）２、−Ｎ（R2）−Ｃ
    （Ｏ）−R2、−OHで置換された、および所望によりArで
    置換されたC1−C3アルキル、−CN、−CO2R2、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｎ（R2）２、ハロゲンおよび−CF3からなる群
    から選択される１またはそれ以上の基で置換されていて
    も良い、からなる群から選択され； Ｅは、Het;−Ｏ−R3;−NR2R5;所望により１またはそれ
    以上のR4またはHetで置換されていても良いC1−C6アル
    キル；所望により１またはそれ以上のR4またはHetで置
    換されていても良いC2−C6アルケニル；所望により１ま
    たはそれ以上のR4またはHetで置換されていても良いC3
    −C6飽和炭素環；および所望により１またはそれ以上の
    R4またはHetで置換されていても良いC5−C6不飽和炭素
    環からなる群から選択され：但し、Ａが芳香族Ｎ−含有
    複素環と結合したＣ（Ｏ）−Ｏ−であるか、または、所
    望により芳香族Ｎ−含有複素環または芳香族炭素環で置
    換されたC1−C6であるときは、Ｅは所望によりC1−C3ア
    ルキル、−Ｏ−C1−C3アルキル、−NO2、アセトアミ
    ド、ハロ、−CO2CH3、−SO2CH3および−OHで置換された
    フェニルで置換されたC1−C6アルキル；チオフェン−２
    −イル；所望によりC1−C3アルキル、−Ｏ−C1−C3アル
    キル、−NO2、アセトアミド、ハロ、−CO2CH3、−SO2CH
    3および−OHで置換されたフェニル；および飽和炭素環
    でなく、またＡが、所望によりCH3で置換された芳香族
    炭素環または芳香族Ｎ−含有環と結合した−Ｃ（Ｏ）−
    であるとき、ＥはC1−C6アルキルでもなく所望により−
    Ｏ−C1−C3アルキルで置換されたフェニルでもない、そ
    して、 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
    （Ｏ）２−NHR2、ハロゲンおよび−CNからなる群から選
    択され；さらに 各R5は、それぞれ独立して、ＨおよびR3からなる群から
    選択される、 である化合物。
  6. 【請求項６】式中： Ａが、R1−Hetであり；そして Ｄ′が、C1−C3アルキルおよびC3アルケニルからなる群
    から選択されるが、ここで、該アルキルまたはアルケニ
    ルは、所望により、C3−C6シクロアルキル、−OR2、−
    Ｏ−ArおよびArからなる群から選択される１またはそれ
    以上の基で置換されていても良い、 請求の範囲第２項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式中： R3が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C5−C6シク
    ロアルキル、C5−C6シクロアルケニルおよび５−６員飽
    和または不飽和複素環からなる群から選択されるもので
    あるが、ここで、該R3のメンバーは、いずれも、所望に
    より、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ
    （R2）（R2）、Het、−CN、−SR2、−Ｃ（Ｏ）2R2、NR2
    −Ｃ（Ｏ）−R2からなる群から選択される１またはそれ
    以上の置換基で置換されていても良く； Ｄ′が、C1−C3アルキルおよびC3アルケニルからなる群
    から選択されるが、ここで、該アルキルまたはアルケニ
    ルは、所望によりC3−C6シクロアルキル、−OR2、−Ｏ
    −ArおよびArからなる群から選択される１またはそれ以
    上の基で置換されていても良い、 請求の範囲第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】式中： Ａが、R1−Hetであり； 各R3が、独立して、所望により、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−N
    H−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）２、Het、−CN、−S
    R2、−Ｃ（Ｏ）2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−R2からなる群から
    選択される置換基で置換されていても良いC1−C6アルキ
    ルであり；および Ｄ′が、所望により、C3−C6シクロアルキル、−OR2、
    −Ｏ−ArおよびArからなる群から選択される基で置換さ
    れていても良いC1−C4アルキルであり；かつ Ｅが、Het、Het−Hetおよび−NR2R3からなる群から選択
    され；但し、Ａが芳香族Ｎ−含有複素環と結合したＣ
    （Ｏ）−Ｏ−であるか、または、所望により芳香族Ｎ−
    含有複素環または芳香族炭素環で置換されたC1−C6アル
    キルであるときは、Ｅは所望によりC1−C3アルキル、−
    Ｏ−C1−C3アルキル、−NO2、アセトアミド、ハロ、−C
    O2CH3、−SO2CH3および−OHで置換されたフェニルで置
    換されたC1−C6アルキル；チオフェン−２−イル；所望
    によりC1−C3アルキル、−Ｏ−C1−C3アルキル、−N
    O2、アセトアミド、ハロ、−CO2CH3、−SO2CH3および−
    OHで置換されたフェニル；および飽和炭素環でなく、ま
    た、Ａが所望によりCH3で置換された芳香族炭素環また
    は芳香族Ｎ−含有複素環と結合した−Ｃ（Ｏ）−である
    ときは、ＥはC1−C6アルキルでもなく、所望により−Ｏ
    −C1−C3アルキルで置換されたフェニルでもない、 請求の範囲第４項記載の化合物。
  9. 【請求項９】（Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチル
    アミノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジ
    ル−アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒ
    ドロキシ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボ
    ニル）−アミノ）−スクシンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−
    １−（３−（（４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ベ
    ンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ）−（1S,2 シ
    ン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２
    −（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシ
    ンアミド（化合物２）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（５−アセチルアミノ−３−
    メチル−チアゾール−２−スルホニル）−ベンジル−ア
    ミノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキ
    シ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）
    −アミノ）−スクシンアミド（化合物５）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−ベンジル−３−（ベンジル−
    （５−イソキサゾール−３−イル−チオフェン−２−ス
    ルホニル）−アミノ）−（1S,2 シン）−２−ヒドロキ
    シ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）
    −アミノ）−スクシンアミド（化合物６）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジア
    ゾール−４−スルホニル）−ベンジル−アミノ）−（1
    S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピ
    ル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）
    −スクシンアミド（化合物９）； Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−（ベンジル−
    （３−スルファモイル−ベンゼンスルホニル）−アミ
    ノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−２−
    （（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシン
    アミド（化合物10）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−２−（シ
    ン）−ヒドロキシ−３−（イソブチル−（５−ピリジン
    −２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ）
    −プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
    アミノ）−スクシンアミド（化合物12）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−ベンゼンスルホニル−
    チオフェン−２−スルホニル）−イソブチル−アミノ）
    −（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プ
    ロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
    ノ）−スクシンアミド（化合物13）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−（（４
    −フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
    ノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−２−
    （（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシン
    アミド（化合物14）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−３−
    フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
    ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
    −プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
    アミノ）−スクシンアミド（化合物15）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチルアミノ−４−
    フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
    ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
    −プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
    アミノ）−スクシンアミド（化合物16）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−（（４
    −アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル
    −アミノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−
    ２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スク
    シンアミド（化合物17）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（５−アセチルアミノ−３−
    メチル−チアゾール−２−スルホニル）−イソブチル−
    アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロ
    キシ−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニ
    ル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物18）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（３−アセチルアミノ−ベン
    ゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シ
    ン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２
    −（（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシ
    ンアミド（化合物19）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジア
    ゾール−４−スルホニル）−イソブチル−アミノ）−
    （1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
    ピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
    ノ）−スクシンアミド（化合物20）； Ｎ−１−（1S−２ シン）−１−ベンジル−２−ヒドロ
    キシ−３−（１−イソブチル−3,3−ジメチルスルファ
    ミド）−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニ
    ル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物21）； Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスル
    ホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−１
    −ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピリ
    ジン−２−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３−
    Ｓ−メチルブチルアミド（化合物22）； Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−ベンゼンスル
    ホニル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−１
    −ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピリ
    ジン−４−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３−
    Ｓ−メチルブチルアミド（化合物23）； Ｎ−１−（３−（（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
    ル）−イソブチル−アミノ）−（1S,2 シン）−１−ベ
    ンジル−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（ピリジン
    −２−イル−メトキシカルボニル−アミノ）−３−Ｓ−
    メチルブチルアミド（化合物26）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イ
    ソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物35）； 3,4−ジクロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
    −３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
    イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物37）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メトキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイ
    ル）−フェニル）−アセトアミド（化合物44）； 2,4−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸−（1,1−
    ジメチル−エトキシカルボニルアミノ）−（２ シン,3
    S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソ
    ブチル−アミド（化合物46）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
    イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル
    −スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合
    物48）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イ
    ソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび４−フルオロ
    −Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベ
    ンゼンスルホンアミド（化合物52）； ベンゾ（1,2,5）オキサジアゾール−５−スルホン酸
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−イソブチルアミド（化合物82）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−
    イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル
    −スルファモイル）−フェニル）−アセトアミドおよび
    Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
    イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル
    −スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合
    物86）； Ｎ−（２−フルオロ−５−（（（２ シン,3S）−２−
    ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒド
    ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
    ル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−ア
    セトアミド（化合物88）； Ｎ−（３−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
    イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル
    −スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合
    物91）； ４−フルオロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン
    −３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
    イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物93）； Ｎ−（４−（（（シン）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−４
    −フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−（Ｒ）−
    ３−イル）−オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イ
    ソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミ
    ド（化合物94）； ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−
    （Ｒ）−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチ
    ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび
    ４−フルオロ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−
    （Ｓ）−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチ
    ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合
    物97）； ４−フルオロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル−メトキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベ
    ンゼンスルホンアミド（化合物98）； ４−クロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブ
    チル−ベンゼンスルホンアミド（化合物99）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４
    −メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物100）； ４−フルオロ−Ｎ−（２−（シン）−ヒドロキシ−３−
    （（２−オキサゾリドン−（Ｓ）−４−イル）−メトキ
    シカルボニルアミノ）−４−（Ｓ）−フェニル−ブチ
    ル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合
    物109）； ベンゼン−1,3−ジスルホン酸 １−アミド ３−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−アミド
    （化合物112）； フラン−３−ジスルホン酸（２ シン,3S）−２−ヒド
    ロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフ
    ラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
    イソブチル−アミド（化合物113）； Ｎ−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）−（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）
    −シクロペンチルメチル−４−フルオロ−ベンゼンスル
    ホンアミド（化合物114）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（３−エトキシカル
    ボニルアミノ）−（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−
    ４−フェニル−ブチル）−４−フルオロ−ベンゼンスル
    ホンアミド（化合物115）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（２ シ
    ン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物116）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ピ
    リジン−３−イル−メトキシカルボニル）−ブチル）−
    ベンゼンスルホンアミド（化合物118）； Ｎ−（４−（シクロペンチルメチル−（（２ シン,3
    S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−
    テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−スルファモイル）−フェニル）−アセ
    トアミド（化合物125）； ３−クロロ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イ
    ソブチル−ベンゼンスルフォンアミド（化合物138）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（２−
    （シン）−ヒドロキシ−３−（（２−オキサゾリドン−
    ４−（Ｓ）−イル−メチル）−オキシカルボニルアミ
    ノ）−４−フェニル−ブチル）−ベンゼンスルホンアミ
    ド（化合物139）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合
    物140）； Ｎ−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）−（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）
    −Ｎ−シクロペンチルメチル−４−メトキシ−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物141）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−ピリジン−
    ３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−４
    −メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物142）； ピリジン−３−スルホン酸（（２ シン,3S）−２−ヒ
    ドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロ
    フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）
    −イソブチル−アミド トリフルオロ酢酸塩（化合物14
    4）； ５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−ス
    ルホン酸（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フ
    ェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル
    オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−ア
    ミド（化合物145）； Ｎ−（４−（（３−アリルオキシカルボニルアミノ）−
    （２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブ
    チル）−シクロペンチルメチルスルファモイル）−フェ
    ニル）−アセトアミド（化合物146）； Ｎ−（４−（シクロペンチルメチル−（（２ シン,3
    S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ピリジン
    −３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−
    スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合物
    147）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−ベンゼンスルフォンアミド（化合物148）； ピリジン−３−スルホン酸 シクロペンチルメチル−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
    ルボニルアミノ）−ブチル）−アミド（化合物149）； ピペリジン−１−スルホン酸（（２ シン,3S）−２−
    ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒド
    ロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
    ル）−イソブチル−アミド（化合物150）； Ｎ−４−（（２−（シン）−ヒドロキシ−３−（（２−
    メトキシメチル−アリルオキシカルボニルアミノ）−４
    −（Ｓ）−フェニル−ブチル）−イソブチル−スルファ
    モイル）−フェニル）−アセトアミド（化合物155）； １−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−
    スルホン酸（（アリルオキシカルボニルアミノ）−（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
    ル）−シクロペンチルメチル−アミド（化合物156）； １−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−６−
    スルホン酸 シクロペンチルメチル−（２ シン,3S）
    −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テト
    ラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−
    ブチル）−アミド（化合物157）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ（（２ シン,3S）−２
    −ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒ
    ドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチ
    ル）−４−メトキシ−ベンゼンスルフォンアミド（化合
    物158）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロ−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド
    （化合物159）； Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）−（（２ シン,3
    S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−
    テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−スルファモイル−フェニル）−アセト
    アミド（化合物160）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（ピリジン−４−イル−メトキシカルボニルア
    ミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベ
    ンゼンスルホンアミド（化合物163）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（（シン）−テトラヒドロフラン−３−イルオ
    キシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−
    ４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物165）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド（化合物16
    6）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４
    −ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物167）； ４−アミノ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イ
    ソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物168）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
    ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミ
    ド（化合物169）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−４−ニトロ−ベンゼンスルフォンアミド（化合
    物170）； ４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物171）； 2,4−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
    ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
    （化合物173）； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
    −３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
    イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物175）； ４−フルオロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド
    （化合物182）； 3,4−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
    ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
    （化合物183）；および ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシン−Ｎ
    −（５−（（３−アミノ−（２ シン,3S）−２−ヒド
    ロキシ−４−フェニル−ブチル）−イソブチル−スルフ
    ァモイル）−２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
    （化合物187）； Ｎ−（２ シン,3S）−４−シクロヘキシル−２−ヒド
    ロキシ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル
    オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−シクロペン
    チルメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
    （化合物195） からなる群から選択される化合物。
  10. 【請求項１０】該化合物が： （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−２−（シ
    ン）−ヒドロキシ−３−（イソブチル−（５−ピリジン
    −２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−アミノ）
    −プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
    アミノ）−スクシンアミド（化合物12）； （Ｓ）−Ｎ−１−（１−（Ｓ）−ベンジル−３−（（４
    −フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
    ノ）−２−（シン）−ヒドロキシ−プロピル）−２−
    （（キノリン−２−カルボニル）−アミノ）−スクシン
    アミド（化合物14）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（（４−アセチルアミノ−３−
    フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミ
    ノ）−（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
    −プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−
    アミノ）−スクシンアミド（化合物15）； （Ｓ）−Ｎ−１−（３−（ベンゾ（1,2,5）オキサジア
    ゾール−４−スルホニル）−イソブチル−アミノ）−
    （1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロ
    ピル）−２−（（キノリン−２−カルボニル）−アミ
    ノ）−スクシンアミド（化合物20）； Ｎ−１−（（1S,2 シン）−１−ベンジル−２−ヒドロ
    キシ−３−（１−イソブチル−3,3−ジメチルスルファ
    ミド）−プロピル）−２−（（キノリン−２−カルボニ
    ル）−アミノ）−スクシンアミド（化合物21）； Ｎ−（４−（（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４
    −フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
    イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル
    −スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド（化合
    物48）； Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキ
    シカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４
    −メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物100）； ４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物116）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合
    物140）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−ピリジン−
    ３−イル−メトキシカルボニルアミノ）−ブチル）−４
    −メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物142）； Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物148）； Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（（２ シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合
    物158）； Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）−（（２ シン,3
    S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−
    テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−スルファモイル−フェニル）−アセト
    アミド（化合物160）； Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニルアミ
    ノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物16
    6）； ４−アミノ−Ｎ−（（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ
    −４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
    ３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イ
    ソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物168）； ４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２
    シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
    （（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
    ニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物171）； 2,4−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−
    （（２ シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
    ３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカ
    ルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
    （化合物173）； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２ シン,3S）−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン
    −３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−
    イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物175）；
    および Ｎ−（（２ シン,3S）−４−シクロヘキシル−２−ヒ
    ドロキシ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イ
    ルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−シクロペ
    ンチルメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
    （化合物195） からなる群から選択される、請求の範囲第９項記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】該化合物が約700g/モルより少ないか、
    または等しい分子量を持つ、請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】該化合物が約600g/モルより少ないか、
    または等しい分子量を持つ、請求の範囲第11項記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】請求の範囲第１ないし４項のいずれか１
    項に記載の化合物の医薬的有効量、および医薬的に許容
    され得るキャリアー、アジュバントまたは賦形剤を含ん
    で成る、ウイルス感染に対して有効な医薬組成物。
  14. 【請求項１４】別の抗ウイルス剤を更に含んで成る、請
    求の範囲第13項記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】ウイルスが必須の生活環のためにアスパ
    ルチルプロテアーゼを必要とする、該ウイルス感染に対
    する治療剤としての請求の範囲第１ないし４項のいずれ
    か１項に記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】該ウイルスがHIV−１、HIV−２またはHT
    LVである、請求の範囲第15項記載の使用。
  17. 【請求項１７】アスパルチルプロテアーゼにおける酵素
    活性を阻害するための、請求の範囲第１ないし４項のい
    ずれか１項に記載の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】該アスパルチルプロテアーゼがHIVプロ
    テアーゼである、請求の範囲第17項記載の使用。
  19. 【請求項１９】哺乳類におけるHIV感染を予防するため
    の薬物の製造に使用する、請求の範囲第１ないし４項の
    いずれか１項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】哺乳類におけるHIV感染を処置するため
    の薬物の製造に使用する、請求の範囲第１ないし４項の
    いずれか１項に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】化合物が、経口投与用または注射による
    投与用に製剤化される、請求の範囲第19または20項記載
    の化合物。
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