LT3302B - Novel sulfonamide inhibitors of aspartyl protease - Google Patents

Novel sulfonamide inhibitors of aspartyl protease Download PDF

Info

Publication number
LT3302B
LT3302B LTIP917A LTIP917A LT3302B LT 3302 B LT3302 B LT 3302B LT IP917 A LTIP917 A LT IP917A LT IP917 A LTIP917 A LT IP917A LT 3302 B LT3302 B LT 3302B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
compound
hydroxy
syn
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
LTIP917A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D Tung
Mark A Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of LTIP917A publication Critical patent/LTIP917A/xx
Publication of LT3302B publication Critical patent/LT3302B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

NAUJI SULFONAMIDINIAI ASPARTILO PROTEAZĖS INHIBITORIAI
Šis išradimas skirtas naujai sulfamidų, kurie yra aspartilo proteazės inhibitoriai, klasei. Viename įgyvendinime šis išradimas skirtas ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių klasei, besiskiriančiai specifinėmis struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis. Šis išradimas taip pat skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurių sudėtį įeina šie junginiai. Šio išradimo junginiai ir farmacinės kompozicijos yra ypač tinkami ŽIV-1, ir ŽIV-2 proteazės aktyvumo slopinimui, ir todėl gali būti naudingi kaip priešvirusinės priemonės prieš ŽIV-1 ir ŽIV-2 virusus. Šis išradimas taip pat skirtas ŽIV aspartilo proteazės aktyvumo slopinimo būdams, panaudojant šio išradimo junginius, ir junginių aktyvumo prieš ŽIV patikrinimo būdams.
Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) yra priežastinis įgyto imuniteto deficito sindromo (AIDS) -ligos, besiskiriančios imuninės sistemos, ypač CD4+ T-ląstelių, suirimu ir su tuo susijusiu jautrumu oportunistinėms infekcijoms, ir jo pirmtako, su AIDS susijusio komplekso ( ARC )-sindromo, besiskiriančio tokiais simptomais, kaip nuolatinė bendra limf adenopatij a (limfinių mazgų pažeidimas), karščiavimas ir svorio kritimas, veiksnys.
Kaip kelių kitų retrovirusų atveju, ŽIV koduoja proteazės, kuri vykdo polipeptidų pirmtakų potransliacinį suskaidymą procese, reikalingame infekcinių virionų susidarymui, gamybą (S. Crawford ir kt. A Deietion Mutation in the 5 Part of the pol Gene of Moloney Murinę Leukemia Virus Bloks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins , J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Šie genų produktai apima pol, kuris koduoja viriono nuo RNR-priklausomą DNR polimerazę (atvirkštinę transkriptazę) , endonukleazę, ŽIV proteazę, ir gag, kuris koduoja viriono šerdies proteinus (H. Toh ir kt. Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murinę Leukemia Virus, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl ir kt. A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. Power ir kt. Nucleotide Seąuence o f SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, p. 1567 (1986)).
Buvo sukurtos įvairios sintetinės priešvirusinės medžiagos, skirtos įvairioms ŽIV replikacijos ciklo stadijoms. Šios medžiagos apima junginius, kurie blokuoja virusinį ryšį su CDA+ T-leukocitais (pvz., tirpus CD4), ir junginius, kurie trukdo virusinei replikacijai, inhibuodami virusinę atvirkštinę transkriptazę (pvz., didanozinas ir zidovudinas (AZT), ir slopina virusinės DNR integraciją į ląstelinę DNR (M.S. Hirsh and R.T. D'Agulia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eno. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Tačiau tokios medžiagos, kurios visų pirma yra nukreipiamos į ankstyvąsias virusinės replikacijos stadijas, neužkerta kelio infekcinių virionų gamybai chroniškai užkrėstose ląstelėse. Be to, kai kurių iš šių medžiagų vartojimas efektyviais kiekiais sukėlė ląstelės toksiškumą ir nepageidaujamus pašalinius poveikius, tokius kaip anemija ir kaulų čiulpų supresija.
Visai neseniai priešvirusinių vaistų kūrimo dėmesio centras buvo junginių, kurie slopina infekcinių virionų susidarymą, kliudydami virusinių poliproteino pirmtakų perdirbimą, sukūrimas. Šių proteinų pirmtakų perdirbimas reikalauja virusu užkuodotos proteazės veikimo, kuri yra esminė replikacijai (Kohl, N.E. ir kt. Active HIV Protease is Reguired for Virai
Infectivity Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, p. 4686 (1988)). ŽIV proteazės inhibicijos priešvirusinis potencialas buvo pademonstruotas, panaudojant peptidinius inhibitorius. Tačiau tokie peptidiniai junginiai yra sudaryti paprastai iš didelių ir sudėtingų molekulių, kurios pasižymi prastu biotinkamumu ir bendru atveju netinka peroraliniam paskyrimui. Todėl dar tebėra junginių, kurie galėtų efektyviai slopinti virusinių proteazių veikimą, poreikis, kad juos galima būtų naudoti apsisaugojimui nuo chroninių bei ūminių virusinių infekcijų ir jų gydymui.
Šis išradimas pateikia naują farmaciškai priimtinus jų darinius kaip aspartilo proteazės, ypač ŽIV inhibitoriai. Šie junginiai gali arba kombinacijoje su kitomis profilaktinėmis medžiagomis, priešvirusinės medžiagos, imunomoduliatoriai arba vakcinos, gydymui arba profilaktikai.
junginių klasę ir , kurie yra naudingi aspartilo proteazės, būti naudojami vieni terapinėmis arba tokiomis kaip antibiotikai, virusinių infekcijų
Pagal įgyvendinimą, kuriam teikiama pirmenybė, šio išradimo junginiai sugeba inhibuoti ŽIV virusinę replikaciją žmogaus CD4^ T-ląstelėse. Šie junginiai yra naudingi kaip terapinės ir profilaktinės medžiagos gydyti arba užkirsti kelią ŽIV-1 ir giminingiems virusams, kurie gali sukelti besimptominę infekciją, su AIDS susijusį kompleksą (ARC), įgytą imunodeficito sindromą (AIDS) ar panašią imuninės sistemos ligą.
Šio išradimo svarbiausias tikslas yra pateikti naują sulfamidų, kurie yra aspartilo proteazės inhibitoriai ir ypač ŽIV aspartilo proteazės inhibitoriai, klasę. Ši nauja sulfamidų klasė yra aprašoma I formule:
D
I
Λ —<B) -N —CH -CH -CH -N -SO —E x , ( 2 !
H OH D · kurioje
A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het; -i^-Het; -I^-Ci-Cg alkilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Οχ-Ο4 alkoksilo, Het, -0Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir -RX-C2C6 alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het, -Ο-Het, -NR2-C0N(R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ;
kiekvienas R1 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C (O)-, -S(O)2-, -C (O)-C (O), -O-C(O)-,
-O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- ir -NR2-C (O)-C (O)-;
kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3-C7 cikloalkilo; C5-C7 cikloalkenilo; C6-C10 arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N (R2), O, S ir S(O)n, kur minėtas heterociklas gali būti benzokondensuotas; ir kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)N(R2)(R2), -S (O) 2-N (R2) (R2) , -N (R2)-C (O)-R2, -C (O)-R2, S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, metilendioksi, -N(R2)S(O)2(R2), halo, -CF3, -NO2, Ar ir -O-Ar;
kiekvienas R2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir C^-C^ alkilo, pasirinktinai pakeisto Arilu;
B, kai yra, yra -N (R2)-C (R3) (R3)-C (O)-;
x yra 0 arba 1;
kiekvienas R3 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, C^-Cg alkilo, C2-C6 alkenilo, C3-C6 cikloalkilo ir C5-C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R narys, išskyrus H, gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2,
-CO2R2, NR2-C(O)-R2;
kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2;
D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C4-C4 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C3C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C2-C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C3-Cg cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C5C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;
kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N, S, S(O)n ir N (R2), kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2),
-N (R2)-C (O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C (O)-N (R2) (R2) , halogeno ir -CF3;
E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; 0Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; Cį-Cg alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R ir Het; C2-C6 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš R4 ir Het; C3C6 prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R ir Het, ir C3-C6 nepnsotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; ir kiekvienas R4 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo,
NR2-C(O)-R2 ir -CN.
Šio išradimo tikslas taip pat yra pateikti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra I formulės sulfamidų, ir jų panaudojimas kaip ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių.
Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti naują ŽIV aspartilo proteazę inhibuojančiu junginių klasę, besiskiriančią tokia nauja struktūrinių ir fizikiniųcheminių savybių kombinacija:
(1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;
(2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Px ir P'x jungiančiomis sritimis, kai šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;
(3) trečia vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungtį su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25', kai junginys yra su ja surištas;
(4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai 100 A3, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;
(5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/mol; ir (6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.
Šio išradimo tikslas taip pat yra pateikti farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra junginiai, pasižymintys aukščiau minėtomis savybėmis, ir jų panaudojimas kaip ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių.
Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių identifikavimo ir kūrimo būdą, susidedantį iš šių stadijų:
(a) apibrėžtos cheminės struktūros junginio-kandidato, turinčio pirmą ir antrą vandenilinės jungties akceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungtą sudarančią dalą, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobinės dalis, parinkimo;
(b) mažos energijos konformacijos minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro nustatymo;
(c) minėtų pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oje, ąvertinimo;
(d) minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimo jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės Px ir PL' jungimosi sričių ąvertinimo, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje.
(e) minėtos trečios vandenilinę jungtą sudarančios dalies sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ąvertinimo, kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oje;
(f) minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacij oje ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, persidengimo ąvertinimas;
(g) minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energijos įvertinimo;
(h) visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinio indėlio įvertinimas, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacij oj e; ir (i) minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimo arba atmetimo, naudojant nustatymus ir įvertinimus, atliktus pagal (b)-(h) punktus.
TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
Fig. 1 pateiktas 140 junginio mažos energijos konformacijos, nustatytos modeliavimu su kompiuteriu, stereo brėžinys.
Fig. 2 pateiktas 140 junginio tikrosios kristalo struktūros, nustatytos rentgeno kristalografija, stereo brėžinys.
Fig. 3 pateiktas koreliacijos tarp 140 junginio prognozuotos (plona linija) ir stebėtos (stora linija) konformacijos.
SMULKUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Tam, kad čia aprašomas išradimas būtų labiau suprantamas, toliau pateikiamas smulkus aprašymas. Aprašyme naudojami tokie sutrumpinimai:
10
Pažymėj imas Reagentas arba Fragmentas
Ac acetilas
Me metilas
Et etilas
Bzl benzilas
Trityl trifeniĮmetilas
Asn D- arba L-asparaginas
Ile D- arba L-izoleucinas
Phe D- arba L-fenilalaninas
Vai D- arba L-valinas
Boc tret-butoksikarbonilas
Cbz benziloksikarbonilas (karbobenziloksi)
Fmoc 9-fluorenilmetoksikarbonilas
DCC dicikloheksilkarbodiimidas
DIC diizopropilkarbodiimidas
EDC 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimido hidrochloridas
HOBt 1-hidroksibenzotriazolas
HOSu 1-hidroksisukcinimidas
TFA trifluoracto rūgštis
DIEA diizopropiletilaminas
DBU 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undek-7-enas
EtOAc etilo acetatas
Be to, naudojami tokie pažymėjimai:
Jei nenurodyta priešingai, čia naudojami pažymėjimai “-SO2- ir -S(O)2- reiškia sulfona arba sulfono darini (abi pridėtos grupės jungiamos prie S) , o ne sulfinato esterį.
I formulės junginiams ir jų tarpiniams junginiams aiškiai matomo hidroksilo stereochemiją yra apibrėžta D atžvilgiu prie gretimo anglies atomo, kada molekulė yra nubrėžta išplėstiniame zig-zag atvaizdavime (tokiame kaip parodyta formulių XI, XV, XXII, XXIII ir XXXI formulių junginiams) . Jei abu OH ir D yra toje pačioje plokštumos, apibrėžtos išplėstu junginio pagrindu, pusėje, hidroksilo stereochemiją bus vadinama kaip sin. Jei OH ir D yra priešingose šios plokštumos pusėse, hidroksilo stereochemiją bus vadinama anti.
Terminas heterociklinis reiškia patvarų 5-7 narių monociklą arba 8-11 narių biciklinį heterociklą, kuris yra arba prisotintas, arba neprisotintas ir gali būti benzokondensuotas, jei jis monociklinis. Kiekvienas heterociklas sudarytas iš anglies atomų ir iš vienoketurių heteroatomų, parinktų iš grupės, sudarytos iš azoto, deguonies ir sieros. Čia naudojami terminai azoto ir sieros heteroatomai apima bet kurį oksiduotą azoto ir sieros pavidalą ir bet kurio bazinio azoto ketvirtinį pavidalą. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas bet kuriuo ciklo heteroatomų, sudarant patvarią struktūrą. Aukščiau heterociklai, kuriems teiktina pirmenybė, apima, pvz., benzimidazolilą, imidazolilą, imidazolinoilą, imidazolidinilą, chinolilą, izochinolilą, indolilą, piridilą, pirolilą, pirolinilą, pirazolilą, pirazinilą, chinoksolilą, piperidinilą, morfolinilą, tiamorfolinilą, furilą, tienilą, triazolilą, tiazolilą, β-karbolinilą, tetrazolilą, tiazolidinilą, benzofuanoilą, tiamorfolinilo sulfoną, benzoksazolilą, oksopiperidinilą, oksopiroldinilą, oksoazepinilą, azepinilą, izoksazolilą, tetrahidropiranilą, tetrahidrofuranilą, tiadiatuo būdu apibrėžti zoilą, benzodioksolilą, tiofenilą, tetrahidrotiofenilą ir sulfolanilą.
Terminai ŽIV proteazė ir ŽIV aspartilo proteazė yra naudojami pakaitomis ir reiškia aspartilo proteazę, užkoduotą žmogaus imunodeficito 1 arba 2 tipo virusu. Šio išradimo įgyvendinime, kuriam teiktina pirmenybė, šie terminai reiškia žmogaus imunodeficito 1 tipo viruso aspartilo proteazę.
Terminas hidrofobinis reiškia dalą, kuri nelinkusi greitai ištirpti vandenyje ir dažnai yra tirpi riebaluose. Hidrofobinės dalys apima (bet jais neapribojamos), angliavandenilius, tokius kaip alkanai, alkenai, alkinai, cikloalkanai, cikloalkenai, cikloalkinai, ir aromatinius angliavandenilius, tokius kaip arilai, tam tikri prisotintus ir neprisotintus heterociklus ir dalis, kurios yra iš esmės panašios į hodrofobinių natūralių ir nenatūralių a-aminorūgščių, įskaitant valiną, leuciną, izoleuciną, metioniną, fenilaloniną, α-amino izobutirinę rūgštą, aloizoleuciną, tiroziną ir triptofaną, šonines grandines.
Terminas iš esmės hidrofobinės reiškia hidrofobinės dalis, kurios gali turėti poliarinių atomų arba grupių dalies, kuri yra tirpiklio veikiama, srityje, kada junginys yra surištas su aspartilo proteazės aktyviu centru.
Terminas jungianti dalis reiškia grupę junginyje, minėtai grupei susidedant iš 1-6 atomų pagrindo, kur atomai parinkti iš grupės, sudarytos iš C, N, O, S ir P, minėtam pagrindui esant pakeistam arba kondensuotam arba kitaip sujungtam su iš esmės hidrofobine grupe, sugebančia susijungti su Px arba Px ’ ŽIV aspartilo proteazės jungiančiomis sritimis, kai minėtas junginys yra su ja surištas. Alternatyviuose šio išradimo įgyvendinimuose tokios jungiančios dalys gali būti pakeistos grupe arba grupėmis, kurios užima tūrį erdvės, kuri būtų užpildyta ŽIV aspartilo proteazės arba nehidralizuojamo jo izostero natyviu substratu.
Terminas labiau poliarizuojama negu karbonilas reiškia dalį, turinčią poliarizuojamumą (a), kuris yra didesnis už atitinkamo aldehido, ketono, esterio ar amido dalies karbonilo grupės poliarizuojamumą.
Terminas farmaciškai efektyvus kiekis reiškia kiekį, efektyvų paciento gydyme nuo ŽIV infekcijos. Terminas profilaktiškai efektyvus kiekis reiškia kiekį, kuris efektyvus, apsaugant pacientą nuo ŽIV infekcijos. Čia naudojamas terminas pacientas reiškia žinduolį, įskaitant ir žmogų.
Terminas farmaciškai priimtinas nešiklis arba adjuvantas reiškia netoksišką nešiklį arba pagalbinę medžiagą, kurie gali būti paskirti pacientui kartu su šio išradimo junginiu ir kurie nepanaikina jo farmakologinio aktyvumo.
Čia naudojami šio išradimo junginiai, įskaitant I formulės junginius, apima ir farmaciškai priimtinus jų darinius. Farmaciškai priimtinas darinys reiškia bet kurią farmaciškai priimtiną druską, esterį arba tokio esterio, šio išradimo junginio arba kito junginio druską, kurią vartojant recipientui gaunamas (tiesiogiai arba netiesiogiai) šio išradimo junginys ar priešvirusinis metabolitas, ar jo likutis.
Šio išradimo junginio farmaciškai priimtinos druskos apima druskas, gautas iš farmaciškai priimtinų neorganinių ir organinių rūgščių ir bazių. Tinkamų rūgščių pavyzdžiai apima druskos, bromo vandenilio, sieros, azoto, perchloro, fumaro, maleino, fosforo, pieno, salicilo, gintaro, tolueno-pvyno, acto, citrinų, metanosulfoninę, benzoinę, malono, naftalino-2-sulfoninę ir glikolinę, suifoninę, skruzdžių, benzensulfoninę rūgštis. Kitos rūgštys, tokios kaip oksalo, nors pačios nėra farmaciškai priimtinos, gali būti naudojamos gauti druskas, kurios naudingos kaip tarpininkai, gaunant šio išradimo junginius ir jų farmaciškai priimtinas rūgšties druskas.
Druskos, gautos iš tinkamų bazių, apima šarminio metalo (pvz., natrio), žemės šarminio metalo (pvz., magnio), amonio ir N-(C1-4alkilo)4+ druskas.
Terminas tiokarbamatai funkcinę grupę N-SO2-O. reiškia junginius, turinčius
Šio išradimo junginiai turi vieną arba daugiau
nesimetrinių anglies atomų ir, tuo būdu, pasirodo kaip racematai ir raceminiai mišiniai, paprasti enantiomerai, diastereomeriniai mišiniai ir individualūs diastereomerai. Visos tokios šių junginių izomerinės formos yra specialiai Įjungtos į šį išradimą. Kiekviena stereogeninė anglis gali būti R arba S konfigūracijos. Geriau, kai aiškiai matomas hidroksilas yra sin D atžvilgiu išplėstinėje zig-zag konformacijoje tarp azotų, parodytų I formulės junginiuose.
Pagal šį išradimą numatomos tik tos pakaitų ir kintamųjų kombinacijos, kurios duoda patvarių junginių susidarymą. Čia naudojamas terminas patvarus reiškia junginius, kurie pasižymi patvarumu, pakankamu pagaminti ir vartoti žinc Toliams tokiais būdais, kurie žinomi šioje srityje. Būdinga, kad tokie junginiai yra patvarūs 40°C arba žemesnėje temperatūroje, nesant drėgmės arba kitų chemiškai reaktyvių sąlygų, bent savaitę.
Šio išradimo junginiai gali būti naudojami druskų, gautų iš neorganinių arba organinių rūgščių, pavidalo. Tokių rūgščių druskų pavyzdžiai gali būti: acetatas, adipatas, alginatas, aspartatas, benzoatas, benzensulfonatas, bisulfatas, butiratas, citratas, kamparatas, kamparsulfonatas, ciklopentanpropionatas, digliukonatas, dodecilsulfatas, etansulfonatas, fumaratas, gliukoheptanoatas, glicerofosfatas, hemisulf atas, heptanoatas, heksanoatas, chloro vandenilis, bromo vandenilis, jodo vandenilis, 2-hidroksietansulfonatas, laktatas, maleatas, metansulfonatas, 2naftalinsulfonatas, nikotinatas, oksalatas, pamoatas, pektinatas, persulfatas, 3-fenilpropionatas, pikratas, pivalatas, propionatas, sukcinatas, tartratas, tiocianatas, tozilatas ir undekanoatas.
Šis išradimas taip pat numato čia atskleistų junginių bet kurį bazinį azotą turinčių grupių ketvirtinės bazės sudarymą. Ketvirtinė bazė iš bazinio azoto gali būti sudaryta su bet kuriomis medžiagomis, kurios paprastai naudojamos šioje srityje, pvz., žemesniojo alkilo halogenidai, tokie kaip metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai, dialkilo sulfatai, įskaitant dimetilo, dietilo, dibutilo ir diamilo sulfatus; ilgos grandinės halogenidus, tokius kaip decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai; ir aralkilo halogenidus, įskaitant benzilo ir fenetilo bromidus. Tokiu ketvirtinių bazių sudarymu gali būti gauti vandenyje arba aliejuje tirpūs arba išsklaidomi produktai.
Nauji šio išradimo sulfamidai yra aprašomi I formule:
(I)
A —tEO -N —CH —CH -CH _ -N -SO -E χ I , 2 ,
H OH D’ kurioje
A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het; -R1-Het; -R/'-C^-Cg alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het, -0Het, -NR2-CO-N(R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir -RL-C2C6 alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, CL-C4 alkoksilo, Het, -Ο-Het, -NR2-CON(R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ;
kiekvienas R1 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C (O)-, -S(O)2-, -C (O)-C (O)-, -OC(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- ir -NR2-C(O)C(O)-;
kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3-C7 cikloalkilo; C5-C7 cikloalkenilo; C6-C10 arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N (R2), O, S ir S(O)n, kur minėtas heterociklas gali būti benzokondensuotas; ir kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2),
N (R2) (R2),
S(0)n-R2,
-R -OH, -CN, -CO2R , —C(O) —
-C(O)-R2,
-S(O)2-N(RZ) (Rz), -OCF3, -S(O)n-Ar,
-N (R2) -C (O) -R2, metileno dioksi, -N(R )S (O) 2 (R), halo, -CF3, -NO2, Ar ir -O-Ar;
kiekvienas R yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir Ο7-Ο3 alkilo, pasirinktinai pakeisto Arilu;
B, kai yra, yra -N (R2)-C (R3) (R3)-C (O)-;
x yra 0 arba 1;
kiekvienas R3 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, C^Cg alkilo, C2-C6 alkenilo, C3-C6 cikloalkilo ir C5-C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R3 narys, išskyrus H, gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2,
-CO2R2, NR2-C(O)-R2;
kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2;
D ir D’ yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C1-C4 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C2-C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C3-C6 cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C5-C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;
kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomu, parinktų iš O, N, S, S(O)n ir N(R ) , kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2),
-N(R2)OC(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C (O)-N (R2) (R2) , halogeno ir -CF3;
E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; 0Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; 0-0 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; 0-0 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš R4 ir Het; C3-C6 prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; ir C5C6 neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R ir Het; ir kiekvienas R4 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C (O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, NR2-C(O)-R2 ir -CN.
Išskyrus tas vietas, kur aiškiai nenurodyta priešingai, čia naudojami kintamieji A, R1-R4, Het, B, x, n, D, D’, Ar ir E yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau I formulės junginiams.
Pagal vieną šio išradimo įgyvendinimą junginių poklasė yra tie I formulės junginiai ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kuriems:
A yra parenkamas -R1-Het; ^-0-0 pakeistas viena ar susidedančios iš -O-Het, ir -R1-C2-C pakeistas viena ar susidedančios iš iš grupės, susidedančios iš H; alkilo, kuris paprastai gali būti daugiau grupių, parinktų iš grupės, hidroksilo, 0-0 alkoksilo, Het, 6 alkenilo, kuris paprastai gali būti daugiau grupių, parinktų iš grupės, hidroksi, 0-0 alkoksi, Het, ir alkoksi
Het
-O-Het;
kiekvienas R1 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C (O)-, -S(O)2-, -C (O)-C (O)-,
-O-C(O)-, -O-S(O)2, ir -NR2-S(O)2-;
Kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3-C7 cikloalkilo; C5-C7 cikloalkenilo; C6-C10 arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, O, ir S, kuris gali būti benzokondensuotas; kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N(R2)2, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C (O)-N (R2) 2, ir -S (O) 2-N (R2) 2;
kiekvienas R2 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir ^-Ο3 alkilo;
B, kai yra, yra -NH-CH (R3)-C (O)-;
x yra 0 arba 1;
R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het, CjL-Cg alkilo, C2-C6 alkenilo, C3-C6 cikloalkilo ir C5-C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R3 narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2,
-S (O)n-N(R2)2, Het ir -CN;
n yra 1 arba 2;
D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C1-C4 alkilo, kuris gali būti pakeistas C3-C6 cikloalkilu arba Ar; C2-C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas C3-C6 cikloalkilu arba Ar; C3-C6 cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C5-C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; su išlyga, kad kai D yra prijungtas prie N, D gali nebūti metilas arba C2 alkenilas;
Ar yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo;
3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš 0, N, S, kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir paprastai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N (R2) 2, -N (R2)-C (O) R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2,
-C (O)-N (R2) 2, halogeno ir -CF3;
E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; -O-R3-NR2R5; C^-Cg alkilo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R4 arba Het; C2-C6 alkenilo, kuris gali
Ą būti pakeistas vienu ar daugiau R arba Het; C3-C6 prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R arba Het; ir C5-C6 nepnsotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R4 arba Het;
kiekvienas R4 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo ir
-CN; ir kiekvienas R5 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės sudarytos iš H ir R3 su sąlyga, kad vienas R5 yra ne H
Šio išradimo junginių tinkamesnė poklasė yra tie I formulės junginiai, kurie turi molekulinę masę, mažesnę negu maždaug 700. Dar geriau tinka poklasė iš I formulės jungnių, kurių molekulinė masė yra mažiau negu maždaug 600.
Kitos tinkamesnės šio išradimo junginių poklasės yra junginiai aprašomi XXII, XXIII ir XXXI formulėmis:
H OH D' l : I
(XXII) (XXIII)
(XXXI) kurioje A, R3, Het, D, D’, x ir E yra tokie, kaip apibrėžti aukščiau I formulės junginiams. Kad lengviau būtų jas nurodyti, dvi R3 dalys, esančios XXXI formulėje, buvo pažymėtos R3 ir R3’.
Tarp XXII formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriems A yra R1-Het ir D’ yra C1-C3 alkilas arba C3 alkenilas, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš 10 grupės, sudarytos iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -Ο-Ar ir Ar (su visais kitais kintamaisiais tokiais, kokie buvo apibrėžti I formulės junginiams). Tarp kurių XXIII formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriems R3 yra C^-Cg alkilas, C2-C6 alkenilas, C5-C6 cikloalkilas, C5-C6 cikloalkenilas arba 5-6 narių prisotintas arba neprisotintas heterociklas, kur bet kuris minėto R3 narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų įs grupės, sudarytos is -OR , -C(O)-NH-R , -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C(O)2R2, NR2-C(O)-R2 ir D' yra alkilas arba C3 alkenilas, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš C3-C6 cikloalkilo, -OR , -Ο-Ar ir Ar (su visais kitais kintamaisiais tokiais, kokie buvo apibrėžti I formulės junginiams).
Tarp XXXI formulės junginių tinkamiausi yra tie, kuriuose A yra R -Het, kiekvienas R yra nepriklausomai Cj^-Cg alkilas, kuris gali būti pakeistas pakaitu, parinktu iš grupės, sudarytos iš -OR2, -C(O)-NH-R2,
-S (O)n-N(R2) (R2) , -Het, -CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; D' yra Ο3-Ο4 alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, sudarytos iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -Ο-Ar; ir E yra Het, Het-Het ir -NR2R3.
Šio išradimo sulfamidai apima tokius specifinius junginius, pateiktus I-IV lentelėse. I-IV ir VI lentelėse A yra prijungtas dešine jungtimi, jei aiškiai nenurodyta kitaip. Visi kiti pakaitai I-IV lentelėse yra prijungti kaire jungtimi, jei aiškiai nenurodyta kitaip.
I LENTELĖ
JUNGI- NYS A R3 D’ E
1 O . Λ Χη/^νη-, ,„P -o
2 co1 o '^ch2-/^nh2 ,<Q -O’ - \ NHCOCH, —k-NHC OCH, 'F (21)
3 o -30 CH, J;? r
4 O Ϊ ^CH/^NFį •„P -m cf3
5 ,N. Γ j 0 Ji o Λ CH^^NHj X □ s fJHCOCH, JJ CH3 .
6 L ί Χ-Ν o O \ Λ X □ XXj N—O
7 j'''- ί J o JI O X CH< ^NHj cH^ 3 vų
co2h
8 ^NL Γ J o X O X CH< ^NHj 'cHj' □ ch3
9 J/ .hL 'r ^Y r J o O X ^CH^NhS - J CHf 3 X > K
V
10 ^y· lj o L O X Χ/Χ ch^ □ R3 SO2NHj
11 f -N. 1 0 o Λ ch3 —N ch3
12 r o 0 . Λ ch3 J-ch3 —ch2 ^O
13 ^-N *T o O 'x'ch2-x^x'nh2 C H, /-ch3 -ch2 s o.-ZJ
14 -N. j T o O JI ^CH^^Nhį CH-. >-CH, —ch2
15 f -N, r ^*r* S o o Λ ^CH^^NK, ch3 }-ch3 -ch2 -—NHCOC H3
16 [ r · o K O ' Λ CH< Nhį ch3 )—ch3 -ch2 <h NHCOC H3
17 O ch3 Χ<3Η3 —ch2 J Λ, - --^ j—NHCOCHj
18 0 ϊ ch.'^nh. ch3 )—ch3 -ch2 ^..NHCOCHj ~yj CH,
19 o CXY 0 ch3 /~ch3 —ch2 NHCOCBj / (
20 o CXX 0 ch3 )— ch3 —ch2 Ό N.0.N
21 o . X •CH< ^NH, ch3 /-ch3 —ch2 ch3 —N ch3
22 H O črA CF,COO ch3 A„. ch3 Xch3 —ch2 -— N H C OC H 3
23 ’TZT'0'''' CFjCOO’ ch3 A„, ch3 )—ch3 —ch2 -— N H C OC H 3
24 H O 1 l! •,ν A CF3COO’ ch3 A„, ch3 )— ch3 -ch2 ch3 —N ch3
25 CFjCOO f| O ch3 A., ch3 A-CH3 —ch2 '7
26 H O £τ°Λ CF,COO' ch3 A„, C H, CH3 -ch2
II LENTELĖ
OH D'
I
NH .N. F
A' SO^
JUNGI- NYS A D' E
27 0 C H, }-ch3 -ch2 —y~ nhcoch3
28 Xor 0 ch3 }-ch3 -ch2 -— NHCOCH,
29 ^°r 0 ch3 /-ch3 -ch2 --nhcoch,
30 9~Ύ 0 CH, )~ CH3 —ch2 -—NHCOCH,
31 fyV čh3 }~CH3 _CH2 ——nhcocHj
32 γν 1 0 ch3 )—ch3 —ch2 -Cl·’
33 CA' CH, /-ch3 -ch2 -{ \—nhcoch* \ / 9
34 0 ch3 /-ch3 -ch2 /'A -\ 2—NHCOCH,
35 1-\ 0 °C%a ch3 )—CH3 —ch2 o-
36 H 0 ch3 ch3 —ch2 --/ —NHCOCH,
37 Ο-Λ ch3 /-CHj —ch2 Cl —*\ />—Cl
38 ch3 )— CH3 —ch2 -Lb
39 Vr 1 0 CH, /-CH3 —ch2 --{ —NHCOCH-,
40 ..į Αύ H 0 ch3 }-ch3 -ch2 —yjyn hc °c !+
41 H 0 1 0 C H, )—ch3 —ch2 -ζ —NHCOCH3
42 o 0 ch3 )—ch3 —ch2 -—NHCOCH3
43 NH >f 0 C H, j—CH3 —ch2 ——NHCOCH3
44 o ch3 f-CH3 - ch2 -— N HC OC t+)
45 fr 0 ch3 f-CH3 -ch2 0
46 > fr 0 ch3 ch3 —ch2 s^^ch3 V-N ch3
47 /Or 0 CH, f-ch3 -ch2 -V F
48 Cfr '— 0 ch3 f“CH3 ~ch2 -T —NHC OCH3
49 YY ' 0 ch3 /-CH3 -ch2 y yF F
50 ©Y ch3 ch3 -ch2 / \ F
51 ©Y ch3 —ch2
52 Ϋγ ch3 ©CH, -ch2 y.
53 °YY ch3 )-CH3 -ch2 -—NHCOCHj Cl
54 >fV 0 ch3 )-CH3 -ch2 NHCOCH, <©
55 ύ-Ο ch3 /-ch3 -ch2 NHCOCI-U -Y-
56 θγν CH3 0 ch3 ch3 —ch2 - N.o.N
57 0 ch3 )-CH3 -ch2 V
58 Υϊ ch3 )—ch3 -ch2 v
59 ΟΥν ch3 o ch3 /~°Η3 —ch2 44
60 lYY 0 ch3 )-CH3 —ch2 47 V
61 crA ch3 )—ch3 -ch2 -y>~—NHC OC Hj
62 vr ch3 )—CH3 —ch2 yy* no2
63 cr°x ch3 /-ch3 —ch2 —^2^-nh2 no2
64 yv 0 ch3 )-CH3 —ch2 9 ZN 0
65 ch3 >-CH3 -ch2 Nx ZN O
66 ΟΎ ch3 }-CH3 -ch2 b ZN O
67 0 JU 0 NH NHj Λ A/ NHf NH γ 0 ch3 )_ch3 -ch2 -—NHCOCHg
68 vr ch3 /-ch3 —ch2 ch3 —N ch3
69 °Cr°T ch3 ch3 -ch2 ch3 —N ch3
70 NHCOCH3 Ρ-θ-ε°2- ch3 )—ch3 -ch2 NHCOCH, -d-
71 ch3 'n—so2/ ch3 i ch3 >-ch3 —ch2
72 ·« ch3 N—SO2/ z ch3 ch3 /~ CH3 —ch2 ch3 —N ch3
73 . och3 6ch3 ch3 /-ch3 -ch2 nhcoch3
74 >r 'Ύ 0 —ch,x7
75 XV 0 ^ch3 ch3 -V>
76 > r°r 0 —N\ /Q O-F
77 fr 0 -m>C
78 yv 1 0
79 V 0 —Chį-CHj-^^N <0
80 yr ' 0 -CH2-/Q yy
81 0 ch3 —ch3 -ch2 Cl -Cl
82 Our o ch3 )—ch3 -ch2 N N O
83 0 ch3 —ch3 -ch2 -—NHCOCHj Cl
84 > r°r 0 —CH2~^Q} Cl 0>CI
85 °CA°r 0 ch3 CK3 -ch2
86 ch3 )-CH3 -ch2 -—NHC OC H,
87 0 ch3 )-CH3 -ch2 NHCOCHj
88 /—\ 0 <\A ch3 )-CH3 -ch2 NHCOChL
89 y' 0 ch3 )-CH3 -ch2
90 0 ch3 ch3 -ch2 —NHCOCH3 Cl
91 z—v θ cu ch3 )—CH3 -ch2 NHCOCH3 -0
92 kAa ch3 )-CH3 -ch2 ——NHCOCH3
93 UU ch3 )-θΗ3 -ch2 UUF
94 ui ch3 /-CH, -ch2 ——NHCOCH3
95 ch3 )-CH3 -ch2 “U Cl
96 0 ch3 )-CH3 -ch2 --NHC 0C ^3
97 ov O ch3 )—CH3 -ch2 -<Of
98 α,ν o ch3 /~CH3 -ch2 -O
99 ΟΛ ch3 )-CH3 -ch2 -Cl·01
100 Ο,Α ch3 )-CH3 -ch2
101 0,1 ch3 —NHcocHą
102 \ o K ch3 )-CH3 -ch2 -—NHC OC H3
103 0 ch3 CH3 -ch2 Cl -Cl
104 /Or 0 ch3 )-CH3 -ch2 -CP
105 0 ch3 )—ch3 -ch2 ——NHCOCH3
106 0 ch3 ycH3 -ch2 Cl —Cl
107 0 ch3 )—CH3 -ch2
108 H 0 CF3ČOO’ ch3 /-ch3 -ch2 F
109 ox y-nh 0 ch3 )-CH3 -ch2 o
110 y=° o 2 o ch3 y- ch3 -ch2 ——NHCOCH3
111 .N. o CH2- -O
112 /—\ 0 <\A ch3 )—CH3 -ch2 SO2NH2
113 /-\ θ ch3 )—ch3 -ch2
114 0 -CH2-
115 0 —ch2~A? m
116 Al -CH2- l_lc'
117 0 -CH2- “A
118 0 U ch2— H>ci
119 —v 0 ch3 )-CH3 -ch2 Cl yAci
120 0 ch3 /)-CH3 -ch2 —( y—NHCOCH3
121 Y o > ch3 Ych3 -ch2
122 zyY/ 0 ch3 )-CH3 -ch2 YY
123 I-\ 0 ch3 )—ch3 -ch2 -—OCHLj OCH3
124 /-\ 0 ©A ch3 Ych3 -ch2 F
125 / \ 0 -ch2Y? -_y— NHC OC H3
126 YY 1 0 ch3 Cl υΥ°
127 rr ch3 KTf
128 yr 0 ch3 -—NHC OC H3
129 yr 0 <K —ch2-TJ r?r
130 yr 0 ch2 r>F
131 yr 0 ch2 -AHs ——nkcockj
132 !-\ θ CL ~CH2~Cj r~\-F
133 /—\ 0 CL ~CH2~Kj -—NHC OC H3
134 /-\ o ch2 ^ch3 ——NHCOCH3
135 /—\ o ch2 -A„, 9>
136 /-\ o ~CH2~O 0-
137 ——NHCOCH3
138 t-\ θ <λ„Λ ch3 )-CH3 -ch2 Cl 99
139 °κ Vnh 0 —CH2—<^J -Cb“
140 CbA -CH2-<^J -—OCH3
141 r°r CH2- -—OCHj
142 0 u ch2— -—OCI-į
143 o CI*HN^Xjp^X'o^X' -CH2-<^J -—OCHj
144 Į — Λ 0 <\χ ch3 -CH3 -ch2 CF3COO'H
145 /-v 0 ch3 )—ch3 -ch2 N—O
146 0 CH2- -—NHCOC H3
147 CF3COO· II 0 —ch2-A~J -Q—NHCOC H3
148 t-\ θ -CH2-<^J 0
149 /—\ 0 —CH2— 0
150 /-\ 0 <Xa ch3 )-CH3 -ch2 -0
151 CU CH2- —ocf3
152 Ui ch3 —ch3 —ch2 -<^2y^-OCF3
153 Olv o ch3 —ch3 -ch2 ——OCH3
154 0 ch3 4ch3 -ch2 -—OCH3
155 εΗι-ο^γ/χο^ ch3 )—ch3 -ch2 -—NHCOCHj
156 Z^°\/ 0 -CH2- -yO' \_/ COCH3
157 ΟΛ -ch2^Q _ΛΟ \_/ COCH3
158 ΟΛ —ch2-/^2> -—OCHį
159 -CH2a0
160 /-\ 0 °C\A —O -Q—NHC OC K3
161 /—\ 0 <Xa ch3 )-θΗ3 —CH? —N\ z°
162 CHyxo-^j^o^ —ch2— -OCHą
163 ch3 ?-ch3 -£H2 ——OCH3
164 Cua ch3 )—ch3 -ch2 -—NHC OC H3
165 t-\ θ °7λΑ ch3 )-CH3 -ch2 —AA3
166 Cr°x CH2- AAoh
167 ch3 /-ch, -ch2
168 <U ch3 )-CH3 -ch2 -CA2
169 Į-\ 0 -CH2- ^O“°h
170 y—\ 0 (U CH2- —O~N°2
171 /—\ o CH2- ~CZ/_nh2
172 /-\ θ <λχ CH2- -^O-*102 no2
173 /-\ o · —ch2— ^O”NH2 nh2
174 /-\ θ C\A ch3 )—ch3 -ch2
175 /-\ 0 ch3 CH3 -ch2 —y^-pH
176 !-\ θ °C\x CH2- b v
177 CH2- ——0CH3
178 CH2- ——0CH3
179 OCH, O -CH2-<^J —O”00*3
180 /—\ 0 Ua -CH2- iu
181 /—\ o •c\x CH2— -—CN
182 /—\ 0 CH2- O-F
183 /-\ 0 —ch2— Cl \3~ci
184 CH2- -OCHą
185 —CH2— -—OCH3
III LENTELĖ
JUNGI- NYS A D' E
186 qO, —ch2— —c^yy
187 ch3 )-CH3 -ch2 NHCOCH3
188 oy ch3 -ch2 NHCOCH, O-·
IV LENTELE
OH
A. .NH.
'NH Ϊ 'nso2-*
NHCOCH3
JUNGINYS A
189 yr 0
190 oT
JUNGINYS E
191 F NHCOCH3 -NHCOCH3 + —F (2:1)
192 y v
193 -y—NHC OC H3
194 N-0
VI LENTELĖ
JUNGINYS D D’
195 —ch^ —0Η2-θ
196 ch3 /-ch3 -ch2 c h, )~ CH3 —ch2
Šio išradimo junginiai, kuriems teikiama pirmenybė, yra* :
* Kaip suprantama eiliniam šios srities specialistui, vardijant cheminius junginius, čia naudojama daug skirtingų susitarimų. Dėl galimų skirtingumų cheminės nomenklatūros srityje 1-195 šio išradimo junginių definiciją galima patikrinti pagal pateiktą
I-VI lentelėse struktūrą.
(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4-fluorobenzosulfonil)benzil-amino)-(1S, 2 sin)-1 benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas ir (S)-N-l(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzosulfonil)-benzilamino)LT 3302 B (IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (2 junginys);
(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metiltiofeno-2-sulfonil)benzil-amino)-(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (5 junginys);
(S)-N-l-(l-Benzil-3-(Benzil-(5-izoksazol-3-il-tiofeno2-sulfonil)-amino)-(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbinil)-amino)-sukcinamidas (6 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)benzil-amino)-(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (9 junginys);
N-l-(1-(S)-Benzil-3-(benzil-(3-sulfamoilbenzosulfonil)amino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (10 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroksil-3-(izobutil-(5piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)-propil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (12 junginys);
(S)-N-l-(3-((4-Benzosulfoniltiofeno-2-sulfonil)-izobutil-amino)-(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbinil)-amino)-sukcinamidas (13 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluorobenzosulfonil)izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);
(S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzosulfonil)izobutil-amino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)2- ( (chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);
(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4-fluorobenzosulfonil)izobutil-amino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (16 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilaminobenzosulfonil)izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (17 junginys);
(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metiltiofeno-2-sulfonil)izobutilamino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (18 junginys);
(S)-N-l-(3-((3-Acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino) —(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (19 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)izobutilamino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);
N-l-((1S-2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);
N-l-(3-((4-Acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-1-(piridin-l-ilmetoksi-karbonil)-sukcinamidas (22 junginys);
N-l- (3-((4-Acetilaminobenzosulfonil)-izobutilamino)(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2-(piridin-4il-metoksi-karbonil)-sukcinamidas (23 junginys);
N-l- (3-((4-Fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)-(1S, sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-ilmetoksi-karbonil)-sukcinamidas (26 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (35 junginys);
3.4- Dichloro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (37 junginys);
N-(4-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)acetamidas (44 junginys);
2.4- Dimetiltiazolo-5-sulforūgšties-(1,1-dimetiletoksikarbonilamino)-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenilbutil)-izobutilamidas (46 junginys);
N-(4-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil) -fenil) -acetamidas (48 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas ir
4-Fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (52 junginys);
Benzo(1,2,5)oksadiazolo-5-sulforūgšties ( (2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)butil)-izobutilamidas (66 junginys);
N-(4-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil-fenil)-acetamidas ir N-(4-(((2 sin, 3S)-2Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (86 junginys);
N-(2-Fluoro-5-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (88 junginys);
N-(3-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (91 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (93 junginys);
N-(4-(((sin)-2-Hidroksi-(S)-4-fenil-3((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (94 junginys);
4-Fluoro-N-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3( (tetrahidrofuran-(R)-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzosulfamidas ir 4-Fluoro-N-(2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (97 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-piridin-3il-metoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (98 junginys);
4-Chloro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (99 junginys);
N-((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-4-metoksibenzosulfamidas (100 junginys);
4-Fluoro-N-(2-(sin)-hidroksi-3-((2-oksazolidon-(S)-4il)-metoksikarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (109 junginys);
Benzolo-1,3-disulforūgšties 1-amido 3-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(3-(S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilamidas (112 junginys);
Furan-3-sulforūgšties (2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilamidas (113 junginys);
N-((3-Aliloksikarbonilamino)-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-butil)-N-ciklopentilmetil-4-fluorobenzosulfamidas (114 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((3-etoksikarbonilamino)-(2 sin,
3S)-2-hidroksi-4-fenilbutil)-4-fluorobenzosulfamidas (115 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N- ( (2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (116 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonil)-butil) benzosulfamidas (118 junginys);
N-4-(Ciklopentilmetil-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)sulfamoil)-fenil)-acetamidas (125 junginys);
3- Chloro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzosulfamidas (138 junginys);
4- Chloro-N-ciklopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroksi-3-((2oksazolidon-4-(S)-il-metil-oksikarbonilamino)-4fenilbutil)-benzosulfonamidas (139 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksi-benzosulfamidas (140 junginys);
N-((3-aliloksikarbonilamino)-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-būtii)-N-ciklopentilmetil-4-metoksi-benzosulfamidas (141 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3(3-piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-butil)-4-metoksibenzosulfamidas (142 junginys);
Piridino-3-sulforūgšties-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-izobutilamidas, trifluoracto rūgšties druska (144 junginys);
5- Izoksazol-3-il-tiofeno-2-sulforūgšties ((2 sin, 3S)2-hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilamidas (145 junginys);
N-(4-( (-(Aliloksikarbonilamino)-(2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-butil)-ciklopentilmetilsulfamoil)-fenil)acetamidas (146 junginys);
N-(4-(Ciklopentilmetil)-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-butil)sulfamoil)-fenil)-acetamidas (147 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)benzosulfamidas (148 junginys);
Piridino-3-sulforūgšties ciklopentilmetil-((2 sin, 3S)2-hidroksi-4-fenil-3-((S-tetrahidrofuran-3iloksikarbonilamino)-butil)-amidas (149 junginys);
Piperidino-l-sulforūgšties ((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-izobutilamidas (150 junginys);
N-4- ( (-(sin)-Hidroksi-3-((2-metoksimetil-aliloksikarbonilamino)-4-(S)-fenil-butil)-izobutil-sulfamoil)fenil)-acetamidas (155 junginys);
l-Acetil-2,3-dihidro-lH-indolo-6-sulforūgšties ((aliloksikarbonilamino)-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-butil)-ciklopentil-metilamidas (156 junginys);
l-Acetil-2,3-dihidro-lH-indolo-6-sulforūgšties ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-amidas (157 junginys);
N-Cikloheksilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksi-benzosulfamidas (158 junginys);
N-Cikloheksilmetil-4-fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (159 junginys);
N-(4-(Cikloheksilmetil)-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-sulfamoilfenil)-acetamidas (160 junginys);
N-((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-(piridin-4-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4-metoksibenzosulfamidas (163 junginys);
N-( (2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((sin)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4metoksi-benzosulfamidas (165 junginys);
N-ciklopentilmetil-4-hidroksi-N-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (166 junginys);
N-((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4nitrobenzosulfamidas (167 junginys);
4-Amino-N-((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfanidas (168 junginys);
N-Ciklopentilmetil-4-hidroksi-N-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (169 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4nitrobenzosulfamidas (170 junginys);
4-Amino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (171 junginys);
2,4-Diamino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (173 junginys);
4-Hidroksi-N-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (175 junginys);
N-Ciklopentilmetil-4-fluoro-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (182 junginys);
3, 4-Dichloro-N-ciklopentilmetil-N-( (2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (183 junginys);
Benziloksikarbonil-(L)-izoleucino-N-(5-((3-amino(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenilbutil)-izobutil-sulfamoil)-2fluorofenil)-acetamidas (187 junginys);
N-( (2 sin, 3S)-4-Ciklooheksil-2-hidroksi-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nciklopentilmetil-4-metoksibenzosulfamidas (195 junginys);
Labiau tinkami šio išradimo junginiai yra:
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroksil-3-(izobutil-(5piridin-2-sulfonil)-amino)-propil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (12 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluoro-benzosulfonil)izobutil-amino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);
(S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzosulfonil)izobutil-amino)-(IS, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)izobutil-amino)-(1S, 2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);
N-1-((1S, 2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);
N-(4-(((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (48 junginys);
N-( (2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4metoksi-benzosulfamidas (100 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (116 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (140 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3(3-piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (142 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)benzosulfamidas (148 junginys);
N-Cikloheksilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (158 junginys);
N-(4-(Cikloheksilmetil)-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3- ( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-sulfamoilfenil)-acetamidas (160 junginys);
N-ciklopentilmetil-4-hidroksi-N-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (166 junginys);
4-Amino-N-((2 sin, 3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfanidas (168 junginys);
4-Amino-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2-hidroksi-4fenil-3- ( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (171 junginys);
2,4-Diamino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin, 3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (173 junginys);
4-Hidroksi-N-(2 sin, 3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (175 junginys); ir
N-((2 sin, 3S)-4-Ciklooheksil-2-hidroksi-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nciklopentilmetil-4-metoksibenzosulfamidas (195 junginys).
Šie išradimo sulfamidai gali būti sintezuoti, panaudojant įprastus būdus. Naudinga, kad šie junginiai yra patogiai sintezuojami iš lengvai gaunamų pradinių medžiagų.
Šio išradimo junginiai yra tarp greičiausiai sintezuojamų žinomų ŽIV proteazės inhibitorių. Iki šiol aprašyti ŽIV proteazės inhibitoriai dažnai turi keturis arba daugiau chiralinių centrų, daug peptidinių jungčių ir/arba jiems reikalingi atmosferai jautrūs reagentai (tokie kaip metaloorganiniai kompleksai), kad būtų atlikta jų sintezė. Santykinis paprastumas, su kuriuo šio išradimo junginiai sintezuojami, rodo didžiulį šių jungčių gamybos plačiu mastu pranašumą.
Apskritai I formulės sulfamidai yra patogiai gaunami iš α-amino rūgščių darinių, turinčių bendrą formulę A-(B)X-NH-CH(D)-COOH, kurioje A, B, X ir D yra tokie, kaip apibrėžta aukščiau, arba gali būti patogiai gauti iš komerciškai turimų α-amino rūgščių darinių, panaudojant žinomus būdus. Žiūr., pvz., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991). Nors šis išradimas numato tokių pradinių medžiagų raceminių mišinių panaudojimą, kai x=0, yra vienintelis enantijomeras S konfigūracijoje, kuriam teiktina pirmenybė.
Panaudojant žinomus būdus, bendros formulės A- (B) X-NH-CH(D)-COOH α-amino rūgšties darinys gali būti lengvai paverčiamas bendros formulės
A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X junginiu, kurioje X yra liekanti grupė, kuri tinkamai aktyvuoja α-anglį (t. y. daro metileną jautriu nukleofiliniam poveikiui), aminoketono dariniu. Tinkamos liekančios grupės yra srityje ir apima halogenidus ir kaip metansulfonatą, trifluorgerai žinomos šioje sulfonatus, tokius metansulfonatą arba 4-toluensulfonatą, X taip pat gali būti hidroksilas, kuris in situ paverčiamas liekančia grupe (pvz., paveikiant trialkil- arba triarilfosfinu, dalyvaujant dialkilazodikarboksilatui. Tokių amino ketono darinių gavimo būdai taip pat yra gerai žinomi šios srities specialistams (žiūr., pvz., S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, p. 1037 (1973)) . Alternatyviai žinomi aminoketono dariniai komerciškai turimi (pvz., iš Bachem Biosciences, - Ine., Philadelphia, Pennsylvania).
Aminoketono darinys paskui gali būti redukuotas į atitinkamą aminoalkoholį, aprašomą formule A-(B) X-NH-CH (D)-CH (OH)-CH2-X . Eiliniam šios srities specialistui žinoma daug būdų redukuoti aminoketono darinius, tokius kaip A-(B) „-NH-CH (D)-CO-CH2-X, (Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, pp. 527-547, VCH Publishers, Ine.® 1989 ir ten cituojama literatūra). Tinkamesnis reduktorius yra natrio boro vandenilis. Redukcijos reakcija vykdoma maždaug nuo -40°C iki 40°C temperatūroje (geriau apie 0°C-20°C) tinkamoje tirpiklio sistemoje, tokioje kaip, pvz., vandeninis tetrahidrofurano tirpalas arba grynas tetrahidrofuranas arba žemesnysis alkoholis, toks kaip metanolis arba etanolis. Nors šis išradimas numato tiek stereospecifinę, tiek nestereospecifinę aminoketono darinio A-(B) X-NH-CH(D)-CO-CH2-X redukciją, tinkamesnė yra stereoselektyvi redukcija. Stereoselektvyvi redukcija gali būti atlikta, naudojant chiralinius reagentus, žinomus šioje srityje. Šiame išradime stereoselektyvi redukcija gali būti patogiai įvykdyta, pvz., chelatų nesudarančiose sąlygose, kur naujai susidariusios hidroksilo grupės chiralinė indukcija yra nustatoma D grupės stereochemij a (pvz., Felkin-Ahn hidrido pridėjimas). Mes ypač teikiame pirmenybę stereoselektyviai redukcijai, kur gaunama hidroksilo grupė yra sin padėtyje grupės D atžvilgiu. Mes atradome, kad kai hidroksilo grupė yra sin grupei D, galutinis sulfamido produktas yra stipresnis ŽIV proteazės inhibitorius negu antidiastereomeras.
Aminoalkoholio hidroksilo grupė gali būti apsaugota bet kuria žinoma deguonies apsaugine grupe (tokia kaip trialkilsililo, benzilo arba alkiloksimetilo), kad duotų apsaugotą aminoalkoholį, aprašomą formule A-(B) X-NH-CH (D)-C (OR6)-CH2-X, kurioje R6 yra H arba bet kuri tinkama hidroksilo apsauginė grupė. Kelios naudingos apsauginės grupės yra aprašytos T.W. Greene and P.G.M. Wu t s, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991).
Po to aminoalkoholis gali būti paveiktas nukleofiliniu amino junginiu, kad sudarytų III formulės tarpinį produktą:
D
I
A-B-NH-CH-CH-GH2-NH kurioje D ir R6 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, o L yra arba D’ (aprašytas I formulės junginiams), arba vandenilis.
Pagal ypač naudingą sintezės schemą vienalaikė metileno aktyvacija ir alkoholio apsaugojimas gali būti atliktas, sudarant N-apsaugotą amino epoksidą iš deguonies ir jo gretimo metileno, kad būtų gautas II formulės tarpinis produktas
A-B-NH-CH<D>-CH-CH s z 2 <IJ)' o
kurioje A, B ir D yra tokie, kaip apibrėžti I formulės junginiams. Tinkamos tirpiklio sistemos N-apsaugoto amino epoksido gavimui apima etanolį, metanolį, izopropanolį, tetrahidrofuraną, dioksaną, dimetilformamidą ir pan. (įskaitant ir jų mišinius). Tinkamos bazės epoksido gavimui yra šarminio metalo hidroksidai, kalio t-butoksidas, DBU ir pan. Bazė, kuriai reikėtų teikti pirmenybę, yra kalio hidroksidas.
N-apsaugoto aminoepoksido arba kitų tinkamų aktyvuotų tarpinių produktų reakcija su aminu yra atliekama be tirpiklio arba esant poliariniam tirpikliui, tokiam kaip žemesnieji alkoholiai, vanduo, dimetilformamidas arba dimetilsulfoksidas, vykdyti apie 0°C-120°C sistemai. Reakciją patogu temperatūroje, geriau apie
20°C-100°C. Alternatyviai reakcija gali būti vykdoma, dalyvaujant aktyvatoriui, tokiam kaip aktyvuotas aliuminio oksidas, inertiniame tirpiklyje, geriau eteryje, tokiame kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas, dioksanas arba tretbutilmetilo eteris, patogu temperatūroje maždaug nuo kambario temperatūros iki maždaug 110°C, kaip aprašyta Posner and Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, p. 8208 (1977). Kiti aktyvatoriai apima žemesniuosius trialkilaliuminius, tokius kaip trietilaliuminis, arba dialkilaliuminio halogenidus, tokius kaip dietilaliuminio chloridas (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, p. 195 (1981)). Reakcijos, dalyvaujant šiems junginiams, yra patogiai vykdomos inertiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dichlorometanas, 1,2-dichloroetanas, toluenas arba acetonitrilas, temperatūroje tarp maždaug 0°C ir maždaug 110°C. Kiti liekančių grupių išstūmimo arba epoksidų atidarymo su aminais ar jų ekvivalentais, tokiais kaip azidai arba trimetilsililo cianidas, metodai (Gassman and Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, p. 5849 (1982)), yra žinomi eiliniam šios srities specialistui.
II ir III formulės junginiai ir jų funkcionaliai apsaugoti dariniai yra naudingi kaip tarpiniai produktai I formulės junginių gavimui. Tais atvejais, kai L yra D', III formulės junginiai gali būti paversti
I formulės junginiais reakcija su sulfonilu aktyvuotais junginiais, kad sudarytų sulfamidus, sulfonilkarbamidus, tiokatbamatus ir pan. Metodai sulfonilu aktyvuotų junginių gavimui yra žinomi eiliniam šios srities specialistui. Būdinga, kad sulfonilo halogenidai yra naudojami sulfamidų gavimui. Daug sulfonilo halogenidų yra komerciškai turimi, kiti gali būti lengvai gauti, panaudojant visuotinai priimtus sintetinius būdus (Gilbert, E.E. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation Synthesis 1969; 3 (1969) ir ten cituojama literatūra; Hofman, R.V. Μ-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride Org. Synth. Coli. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. ir kt. 4-Substituted Thiophene and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors J. Med. Chem., 35, p. 3822 (1992) ir literatūra, cituojama ten) . Sulfonilo karbamidai yra paprastai gaunami amino reakcija su sulfonilo chloridu arba tinkamu ekvivalentu, tokiu kaip sulfonil-bisimidazolu arba sulfonil-bis-N-metilo imidazolu, kad tiokarbamatai yra gaunami alkoholio reakcija su sulfonilo chloridu arba tinkamu ekvivalentu, tokiu kaip sulfonil-bis-imidazolas arba sulfonil-bis-N-metilo imidazolas.
III formulės junginių atveju, kai L yra vandenilis, gauto pirminio amino pavertimas į antrinį aminą gali būti vykdomas žinomais būdais. Tokie būdai apima alkilo sulfonato reakciją su alkilo halogenidu arba redukcinį alkilinimą su aldehidu arba karboksilo rūgštimi ar jos aktyvuotu dariniu, panaudojant, pvz., katalitinį hidrinimą arba natrio cianoboro vandenilį (Borch ir kt., J. Am. Chem. Soc., 93, p. 2897 (1971)). Alternatyviai pirminis aminas gali būti acilintas, po to redukuotas su boranu ar kitu tinkamu reduktoriumi, pvz., kaip aprašyta Cuschman ir kt., J. Org. Chem., 56,
p. 4161 (1991)). Šis būdas ypač naudingas II formulės junginiuose, kur B nėra, o A yra apsauginė grupė, tokia kaip tret- butoksi-karbonil karbonil (Cbz).
(Boc) arba benziloksiPvz., reakcija su acilo halogenidas
Jei konkretaus I formulės junginio kintamasis A yra nuimama apsauginė grupė, šios grupės nuėmimas ir gauto amino reakcija su tinkamu aktyvuotu reagentu naudingai duos skirtingą I formulės junginį.
aktyvuotu karboksilatu, tokiu kaip (pvz., rūgšties fluoridai, rūgšties chloridai ir rūgšties bromidai), aktyvuotas esteris, toks kaip nitrofenilo esteris arba 1-hidroksisukcinimido (HOSu) esteris, anhidridas, toks kaip simetrinis anhidridas arba izobutilo anhidridas arba mišrūs anglies-fosforo arba anglies-fosfino anhidridai, duos atitinkamą amidą. Karbamidai gali būti gauti reakcija su izocianatais arba aminais, dalyvaujant bis-aktyvuotiems anglies rūgšties dariniams, tokiems kaip fosgenas arba karbonildiimidazolas. Karbamatus galima gauti reakcija su chlorokarbonatais, su karbonatais, esterifikuotais su liekančiomis grupėmis, tokiomis kaip 1-hidroksibenzotriazolas (HOBT) arba HOSu, arba su alkoholiais, dalyvaujant bis aktyvuotiems anglies rūgšties dariniams, tokiems kaip fosgenas arba karbonildiimidazolas. Greitai bus suprantama, kad būtų palengvintos specifinės reakcijos, gali reikėti apsaugoti vieną ar daugiau potencialiai reaktyvių grupių, po to jas išstumiant. Tokios reakcijos schemų, nurodytų aukščiau, modifikacijos yra vidutinių įgūdžių šioje srityje ribose.
Jei konkretaus I formulės junginio kintamojo B nėra, o šio junginio kintamasis A reiškia nuimamą apsauginę grupę, tai A nuėmimas, po to gauto amino reakcija su aminorūgštimi arba tinkamai N-apsaugotu jos dariniu, po to laisvo α-amino, jei yra, rekacija, kaip aprašyta aukščiau, duos kitą I formulės jungini. Aminorūgščių ir jų darinių pridėjimas atliekamas žinomais peptidų sintezės būdais. Kai kurie iš šių būdų išdėstyti Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984) ir The Peptides, Gross and Meinhofer (Eds); Academic Press, 1979, Vols. I-III, kurie čia naudojami.
Peptidų sintezės tirpalo fazei būdinga, kad aminorūgšties α-aminas, kurį reikia prijungti, yra apsaugojamas Boc, Cbz, aliloksikarbonilu (Alloc) arba 9-fluorenilmetoksikarbonilu (Fmoc), tuo tarpu laisvas karboksilas yra aktyvuojamas reakcija su karbodiimidu, tokiu kaip dicikloheksilkarbodiimidu (DCC), l-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridu (EDC) arba diizopropilkarbodiimidu (DIC), paprastai dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip HOBT, HOSu, arba dimetilaminopiridinui (DMAP). Kiti būdai, pagal kuriuos einama per aktyvuotų esterių, rūgšties halogenidų, fermentu aktyvuotų aminorūgščių ir anhidridu, Įskaitant N-karboksi-anhidridus, simetrinius anhidridus, anglies-fosfino ir anglies-fosforo anhidridus, tarpinius produktus, yra tinkami taip pat. Kai peptidas sudarytas, apsauginės grupės gali būti nuimtos būdais, aprašytais literatūroje, kuri nurodyta aukščiau, tokiais kaip hidrinimas, dalyvaujant paladžio, platinos arba radžio katalizatoriui, apdorojimas natriu skystame amoniake, druskos, fluoro vandenilio, bromo vandenilio, skruzdžių, trifluormetansulfoninėje arba trifluoracto rūgštimi, antriniu aminu, fluorido jonu, trimetilsililo halogenidu, iškaitant bromidą ir jodidą, arba šarmu.
Viena ypač naudinga XV formulės sulfamidų gamybos sintetinė schema yra parodyta žemiau:
XIV
XV
X formulės junginiai gali būti naudingai sintezuojami iš greitai gaunamų pradinių medžiagų (žiūr., D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, p. 288 (1993)) . Kiekviena aukščiau pateiktos sintetinės schemos stadija gali būti atlikta, kaip bendrai aprašyta aukščiau.
Ypač naudinga sintetinė schema tinkamesnių XXII formulės sulfamidų gamybai yra parodyta žemiau:
XXII
XX formulės junginiai gali būti sintezuoti iš greitai gaunamų pradinių medžiagų (žiūr. B. E. Evans ir kt., J. Org. Chem., 50, p. 4615 (1985)). Kiekviena aukščiau pateiktos sintetinės schemos stadija gali būti atliekama, kaip bendrai aprašyta aukščiau.
Pavertus XX formulės junginį XXI formulės kaip smulkiai nurodyta priešeinančioj e schemoje, XXI formulės junginys alternatyviai gali būti 10 paveikiamas aminorūgštimi arba aminorūgšties dariniu, kaip bendrai aprašyta aukščiau, kad būtų gautas tinkamesnis XXXI formulės junginys. Ypač naudinga sintezės schema, naudojanti šią strategiją, yra išdėstyta žemiau:
junginiu, reakcijos
H OH D*
I ? I
XXI
XXX y
XXXI
Kaip bus suprantama įgudusiam šioje srityje, aukščiau apteiktos sintetinės schemos neapima visų galimų būdų sintezuoti šiame išradime aprašomus junginius, įeinančius į išradimo apibrėžtį. Kiti tokie būdai bus akivaizdūs eiliniam šios srities specialistui.
Šio išradimo junginiai gali būti modifikuoti, pridedant atitinkamas funkcines grupes, kad būtų padidintos selektyvios biologinės savybės. Tokios modifikacijos žinomos šioje srityje ir apima modifikacijas, kurios padidina biologinį įsiskverbimą į duotą biologinę sistemą (pvz., kraują, limfinę sistemą, centrinę nervų sistemą), padidina oralinį tinkamumą, padidina tirpumą, kad būtų galimas injekcijų įvedimas, keičia metabolizmą ir keičia išskyrimo greitį.
I formulės junginiai skiriasi geresne galimybe slopinti ŽIV proteazės aktyvumą ir virusinę replikaciją. Mes tikime, kad tai yra dėl specifinių erdvinių ir elektroninių sąveikų tarp proteazės ir I formulės junginių. Šis įsitikinimas kyla iš mūsų atliktos struktūrinių bazių analizės I formulės junginių aktyvumui nustatyti, atsižvelgiant į žinomas ŽIV proteazės ir susijusių inhibitorių kristalų struktūras, tokias kaip struktūra, aprašyta Miller et ai. ’’ Strukture of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate-Based inhibitor at 23 A Resolutionn, Science, v.246, pp. 1149-1152 (1989), kuri yra čia cituojama, kaip ir struktūros, nustatytos mūsų laboratorijoje. Pagal šias struktūras ŽIV aspartilo proteazės aktyvus centras yra apibrėžiamas giliu plyšiu, turinčiu posrites įvairių proteazės substrato šoninių grandinių išsidėstymui- vadinamas Pi-Pn ir Pi'-Pn’ pagal visuotinai priimtą proteazės nomenklatūrą. Plyšio centre yra du asparagino rūgšties likučiai (Asp25 ir Asp25' pagal Miller ir kt. numeravimo sistemą) , kaip būdinga žinomų aspartilo proteazių aktyviam centrui, kurie, kaip tikimasi, yra katalitiniai fermento likučiai. Plyšis yra padengtas dviem C2-simetriškai išsidėsčiusiais viename gale pritvirtintais dangteliais, kurie taip pat tiesiogiai arba netiesiogiai sąveikauja su substratais.
Mes tikime, kad I formulės junginių pakaitai A, D, D’ ir E jungiasi su ŽIV proteaze hidrofobinėmis jėgomis fermento jungiančiose srityse. Mes taip pat tikime, kad sulfamido grupės vandenilis tvirtai prisiriša prie vandens molekulės, laikomos vandenilinėmis jungtimis prie proteazės dangtelių (prisijungusi vandens molekulė, vandens molekulė 511, pagal Miller ir kt. numeracijos sistemą).
Atsižvelgiant į aprašytus išradimus, alternatyvus šio išradimo įgyvendinimas skirtas naujiems ŽIV proteazės inhibitoriams, pasižymintiems tam tikromis struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis. Mes išradome, kad junginiai, pasižymintys tokia nauja savybių kombinacija, yra nepaprastai efektyvūs ŽIV proteazės inhibitoriai:
(1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;
(2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Px ir P'x jungiančiomis sritimis, kai šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobinės;
(3) trečia vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungti, su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25’, kai junginys yra su ja surištas;
(4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai
100 A9, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba jos nehidrolizuoj amo izostero substratu;
(5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/mol; ir (6) visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.
Junginiai, pasižymintys aukščiau nurodytomis savybėmis, gali būti lengvai identifikuojami arba sukuriami vidutinio šios srities specialisto, panaudojant cheminių samprotavimų ir skaičiavimų būdus. Pvz., vidutinių įgūdžių specialistas greitai gali identifikuoti arba parinkti vandenilinę jungtį sudarančias arba hidrofobines dalis ar grupes, reikalingas pagal (1)-(3) savybes, tuo tarpu (4)-(6) savybės gali būti nustatytos, naudojant gerai žinomus molekulių struktūrinių (pvz., konformacinių) ir energetinių savybių nustatyme skaičiavimo būdus.
Be to, junginiai, besiskiriantys (1)-(6) savybėmis, išvardintomis aukščiau, gali būti gauti, panaudojant bet kurį visuotinai priimtą būdą, įskaitant cheminę sintezę ir natūralų produktų išsiskyrimą. Mes teikiame pirmenybę sintetinių schemų, smulkiai išdėstytų aukščiau I formulės junginiams, panaudojimui.
Mes atskleidėme, kad kai ŽIV protezės inhibitorius sudaro vandenilinę jungtį su prisijungusia vandens molekule per dvi vandenilį prisijungiančias dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, šių junginių sugebėjimas slopinti ŽIV proteazės aktyvumą smarkiai pagerinamas, lyginant su įprastais ŽIV proteazės inhibitoriais.
Nenorėdami apsiriboti teorija, mes tikime, kad stipri vandenilinė jungtis, kuri susidaro tarp prisijungusios vandens molekulės ir dviejų vandenilį prisijungiančių dalių, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, mažina bendrą inhibitoriaus aktyvacijos energiją. Dauguma ŽIV proteazės inhibitorių, žinomų šioje srityje, naudoja tik karbonilo grupes vandenilio prijungimui prie prisijungusios vandens molekulės ir, tuo būdu, yra blogesni už šio išradimo inhibitorius. Mes tikime, kad padidinta poliarizacija, kuri gaunama dėl didelio labai poliarizuojamos vandenilinės jungties dipolinio momento (palyginus su karbonilo dalies dipoliniu momentu), sudaro stipresnę ir glaudesnę vandenilinę jungtį su prisijungusia vandens molekule. Mes teikiame pirmenybę keturvalentės oksiduotos sieros, šešiavalentės oksiduotos sieros ir penkiavalenčio oksiduoto fosforo, kaip labai poliarizuojamos vandenilinę jungtį sudarančios dalies, panaudojimui. Keturvalentė oksiduota siera ir šešiavalentė oksiduota siera labiau tinka kaip labai poliarizuojamos vandenilinę jungtį sudarančios dalys. O labiausiai tinkama yra šešiavalentė oksiduota siera (-SO2-).
Mes atradome, kad kai labai poliarizuota vandenilį prisijungianti dalis yra sulfamidas, bendra inhibitoLT 3302 B riaus aktyvacijos energija yra ypač maža. Mes tikime, kad šis padidintas stabilumas yra dėl ypatingų sulfamido S-N jungties konformacinių charakteristikų. Būtent, sulfamido S-N jungtis egzistuoja tik dviejuose mažos energijos rotameruose (žiūr. J.B. Nicholas et. ai., J. Phvs. Chem., 95, p. 9803 (1991) ir R.D. Bindal ir kt. J. Am. Chem. Soc., 112, p. 7861 (1990)). Dėl to ši molekulės dalis įjungiama į- tinkamą konformaciją, kur vienas arba du labai poliarizuotos S=O deguonies atomai gali būti įtraukti į vandenilinės jungties sudarymo sąveikas su prisijungusia vandens molekule.
Likusios penkios struktūrinės ir fizikines-cheminės savybės, pakartotinai cituojamos čia (t.y., (2) - (6) savybės) yra apskritai pripažintos šioje srityje, kaip pagerinančios junginio sugebėjimą konkurentiškai inhibuoti ŽIV proteazės aktyvumą. Nors yra kelios kitos savybės, didinančios inhibicinį sugebėjimą (tokios kaip inhibitoriaus pagrindo prijungimas prie fermento), mes atskleidėme, kad penkių aukščiau pacituotų elementų kombinacija kartu su nauja (1) savybe apibūdina efektyvius ŽIV proteazės inhibitorius.
Apskritai atskiro proteazės inhibitoriaus aktyvacijos energija mažėja, kada hidrofobinės dalys inhibitoriuje yra išdėstytos taip, kad susijungtų su fermento hidrofodinėmis jungiančiomis sritimis. ŽIV-1 proteazės atveju Px ir Px' jungiančių sričių išsidėstymas ir prigimtis yra žinomi vidutiniam šios srities specialistui (žiūr., pvz., M. Miller et ai darbą, cituotą aukščiau). Iš esmės hidrofobinės šoninės grandinės, kurios atitinka gerai apibrėžtas Px ir Px ’ jungiančias sritis, yra taip pat žinomos šio srities specialistams. Tinkamesnės šoninės grandinės yra išdėstytos fermento 4 A viduje, kai junginiai su ŽIV proteaze. Tinkamesnės hidrofobinės šoninės grandinės apima tas, kusios iš esmės panašios į hodrofobinių natūralių ir nenatūralių α-amino rūgščių, įskaitant alaminą, valiną, leuciną, izoleuciną, metioniną, fenilalaniną, α-amino izosviesto rūgštį, aloizoleuciną, tiroziną ir triptofaną, šonines grandines. Kur šios šoninės grandinės dalis liečiasi su dideliu tirpiklio kiekiu arba kyšo iš fermento, nėra laikoma, kad ji yra visiškai Px ar P! ’ viduje ir gali turėti toje vietoje poliarinę funkcinę grupę, tokią kaip jonizuotas aminas.
Šioje srityje taip pat yra nustatyta, kad hidroksilo grupės buvimas vandenilinėje jungtyje prie dviejų katalitinių ŽIV proteazės asparagino rūgšties likučių (Asp25 ir Asp25') yra svarbi ŽIV proteazės efektyvaus inhibitoriaus savybė (žiūr., pvz., R. Bone et ai., X-ray Cryptal Strukture of the ŽIV Protease Complex with L-700, 417, an Inhibitor with Pseudo C2 Symmetry, J. Am. Chem. Soc., 113, pp. 9382-84 (1991)). Toliau suprantama, kad Asp-prisijungiančios vandenilinės jungties dalies geometrija turi ypatingą reikšmę. Nors mes teikiame pirmenybę hidroksilo grupės panaudojimui šioje pozicijoje, yra priimtina bet kuri vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri sugeba sudaryti vandenilines jungtis su Asp likučiais. Tokios vandenilines jungtis sudarančios dalys yra žinomos šios srities specialistams (pvz., fosfino rūgštis (D. Grobelny ir kt., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, p. 1111 (1990)).
Toliau suprantama, kad konkurentinis inhibitorių susijungimas su ŽIV proteaze yra optimaliai atliekamas, turint inhibitoriaus jungimosi srityje tūrį, padengiantį tą tūrį, kuris užimtas natyvaus polipeptido substrato, kai jis jungiasi prie fermento aktyvaus centro. Būdinga, kad efektyvūs ŽIV proteazės inhibitoriai turi santykinai mažą skirtumą tarp jų prisijungimo ir laisvų būsenų (t.y. mažą prisijungimo aktyvacijos energiją). Labiausiai tinkami šio išradimo
ŽIV proteazės inhibitoriai turi prisijungimo aktyvacijos energiją, ne didesnę kaip 10 kkal/mol (geriau ne didesnę kaip 7 kkal/mol). Tačiau reikėtų inhibitoriai dalyvauja daugiau negu vienoje panaši pagal bendrą K.H.M. Murthy, J. Biol.
atvejais prisijungimo laisvo junginio energijos itebėtų, kai inhibitorius irgijos skirtumu.
pažymėti, kad ŽIV proteazes sąveikoje su ŽIV proteaze konformacij oj e, kuri yra prisijungimo energiją (žiūr. Chem., 267 (1992)). Tais aktyvacijos energija laikoma ir vidutinės konformacijų, prisijungia prie fermento, en
Be to, yra suprantama, kad efektyviausi proteazės inhibitoriai taip pat neturi atstūmimo elektrostatinės sąveikos su taikinio proteaze jų prisijungimo būsenoje. Tokios nekomplementarios (pvz., elektrostatinės) sąveikos apima atstūmimo krūvis-krūvis, dipolis-dipolis ir krūvis-dipolis sąveikas. Konkrečiai, tinkamiausiems šio išradimo ŽIV proteazės inhibitoriams visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir fermento suma, kada junginys yra prisijungęs prie ŽIV proteazės, įneša neutralų arba palankų indėlį į prisijungimo entalpiją.
Tinkamesni junginiai, apibūdinami aukščiau minėtomis (1)-(6) savybėmis, yra XL formulės junginiai:
Ζ^-ΐΖ-Μ-ΐΖ-ζ^-Ζ2 (XL), kurioje
Q ir Q nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš ę1 ir Q yra labiau poliarizuojama negu karbonilas;
M yra vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungtį su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25’.
L ir L yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir kiekvienas iš Z1 ir Z2 gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai iš grupių, kurios užima tūrį erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.
Tinkamesni XL formulės junginiai turi bent vieną grupę Q ir Q , kurioje yra -SO2-. Tinkamaisui XL formulės junginiai turi bent vieną grupę Q: arba Q2, kurioje yra pakeistas sulfamidas.
Viename šio išradimo įgyvendinime XL formulės junginiai gali toliau būti suvaržyti konformacinių - ryšių, tokių kaip makrociklinio žiedo struktūra. Tokie suvaržymai gerai žinomi peptidomimetikoje ir jų gali būti stipraus biologinio aktyvumo Žiūr., pvz., Dhanoa, D.S. et ai. The of Potent Macrocyklic Renin Inhibitors
Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) ir Flym, G.A. ir kt.
An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).
rezultatas junginiai. Synthesis
Šis išradimas taip pat apima naujus tikslaus ŽIV inhibitorių identifikavimo, kūrimo ir prognozės būdus, besiskiriančius struktūrinėmis ir fizikinėmischeminėmis savybėmis (1)-(6). Naudodamas šiuos būdus, įgudęs specialistas gali lengvai prognozuoti ir gaminti ypatingai efektyvius ŽIV proteazės inhibitorius.
Mes atradome, kad yra ypač naudingi šie efektyvių ŽIV proteazės inhibitorių identifikavimo, kūrimo ir prognozės būdai:
(a) apibrėžtos cheminės struktūros junginio-kandidato, turinčio pirmą ir antrą vandenilinės jungties akceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungti sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis, parinkimo;
(b) mažos energijos konformacijos minėto prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės centro nustatymo;
junginio aktyvaus (c) minėtų akceptoriaus jungtis su pirmos ir antros dalių sugebėjimo prie minėtos ŽIV prisijungusia vandens molekule, su minėta ŽIV aspartilo konformacijoje, įvertinimo;
vandenilinės jungties sudaryti vandenilines aspartilo proteazės kai junginys surištas proteaze minėtoje (d) minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimo jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės Pr ir Px' jungimosi sričių įvertinimo, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje.
(e) minėtos trečios vandenilinę jungtį sudarančios dalies sugebėjimo sudaryti vandenilines jungtis su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' įvertinimo, kai junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje;
(f) minėto junginio užimto tūrio, kai šis junginys yra surištas su ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje ir natyvaus ŽIV aspartilo proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, persidengimo įvertinimas;
(g) minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energijos Įvertinimo;
(h) visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinio indėlio įvertinimas, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje; ir (i) minėto junginio-kandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimo arba atmetimo, naudojant nustatymus ir įvertinimus, atliktus pagal (b)-(h) punktus.
Panaudodamas naujas išdėstytų tinkamumo patikrinimo stadijų kombinacijas, Įgudęs specialistas gali naudingai išvengti laiko nuostolių ir brangaus eksperimentavimo, kad nustatytų konkrečių junginių fermentinį inhibicinį aktyvumą. Šis būdas taip pat naudingas palengvinti racionalų ŽIV proteazės inhibitorių ir medžiagų prieš ŽIV virusą, iškaitant terapines ir profilaktines medžiagas prieš ŽIV infekciją, kūrimą. Atitinkamai šis išradimas skirtas tokiems inhibitoriams ir priešvirusinėms medžiagoms, gautoms aukščiau aprašytu tinkamumo patikrinimo būdu.
Aukščiau minėtų Įvertinimų atlikimui gali būti panaudoti Įvairiausi Įprasti būdai. Apskritai šie būdai apima duotos dalies vietos ir prisijungimo artimumo, prisijungusio junginio užimtos erdvės tūrio, duoto junginio prisijungimo deformacijos energijos ir elektrostatinės sąveikos energijų nustatymą. Įprastų metodų naudingų aukščiau minėtuose įvertinimuose, pavyzdžiai apima: kvantinę mechaniką, Monte-Karlo metodą, sisteminius paieškos ir atstumo geometrijos metodus (G.R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, p. 193 (1987)). Buvo sukurta speciali programinė įranga kompiuteriams šių metodų taikymui. Programų, sukurtų tokiam naudojimui, pavyzdžiai, apima: Gaussian 92, revision C (M.J. Frisch. Gaussian, Ine., Pittsburg, PA® 1992); AMBER, version 3.0 (U.S. Singh, University of California at San Francisco,® 1992); QUANTA/CHARMM (Molecular Simulations, Ine., Burlington, MA® 1992); and Insight II/Discover (Biosysm Technologies Ine., San Diego, CA® 1992). Šios programos gali būti panaudotos, atliekant skaičiavimus, pvz., Silicon Graphics kompiuteriu, IRIS 4D/35 arba IBM RISC/6000 kompiuteriu (modelis 550). Kitos techninės įrangos sistemos ir programinės įrangos paketai ir jų pritaikomumas bus žinomi šios srities specialistui.
Tikslesniam jungiančių ryšių tarp fermento ir prisijungusio inhibitoriaus nustatymui gali būti atlikta papildoma tikrųjų smulkių ŽIV proteazėsinhibitoriaus komplekso sąveikų analizė. Tokia analizė gali būti atlikta, pvz., tiriant šį kompleksą vienmačio ir daugiamačio BMR būdais. Fermentas ir/arba inhibitorius gali būti praturtinti patvariais, tokiais kaip 13C, 15N ir H2, kad būtų lengviau nustatyti prisijungimo konformaciją ir artimumą. Skiriamosios galios, su kuria šios sąveikos yra stebimos, padidinimui gali būti panaudoti tokie būdai, kaip izotopo Įvedimas.
ŽIV proteazės-inhibitoriaus kompleksas gali būti ištirtas monokristaline rentgeno spindulių difrakcija tai bus alternatyvi arba papildoma analizė.
Proteino/inhibitoriaus kompleksų struktūrų nustatymo procesas, naudojant rentgeno spindulių būdus, minėtus aukščiau, yra gerai žinomas ir buvo naudotas įvairiems skirtingiems kompleksams (žiūr. T.L. Blundel and L.N. Johnson, Protein Crystalography, Academic Press, (1976), Methods in Enzymology, v. 114 and 115, H.W. Wyckoff ir kt.; eds., Academic Press (1985)).
Šis būdas gali naudoti, pvz., labai grynos ŽIV proteazės komplekso su mus dominančiu inhibitoriumi gavimą buferiniame tirpale (paprastai pH esant tarp maždaug 4.5 ir maždaug 8.0). Kompleksui leidžiama kristalizuotis, dalyvaujant nusodinimo medžiagai (tokiai kaip amonio sulfatas), sąlygose, kuriose susidaro šio komplekso monokristalai. ŽIV proteazės su įvairiais inhibitoriais kristalizavimo specifinės sąlygos yra gerai aprašytos (Žiūr., pvz., G.B. Dreyer ir kt., Biochemistry, 31, p. 6646 (1992)). Koncentruoto rentgeno spindulių pluošto pritaikymas tinkamai paruoštam ir nustatytam kristalui (geriau, kai rentgeno spindulių pluoštas iš besisukančio anodinių rentgeno spindulių pluošto generatoriaus ar sinchrotrono) duos difrakcijos vaizdą nuo atspindėto rentgeno spindulių pluošto.
Difraguoti spinduliai gali būti aptikti, vizualizuojant fotografinį popierių, eksponuotą difraguotais rentgeno spinduliais, arba alternatyviai panaudojant daugialaidį paviršiaus detektorių (tokį, kuris gaminamas Siemens Analytical Χ-Ray Instruments, Ine. (Madison, WI) arba R-ašies II vaizdo plokštelės sistemą iš Rigaku Corporation (platinamą Molecular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Kitos rentgeno spindulių difrakcijos duomenų generavimo ir surinkimo sistemos bus žinomos eiliniam šios srities specialistui.
Rentgeno spindulių difrakcijos duomenis pagerina trimatė struktūra. Tokiam pagerinimui atlikti yra sukurta kompiuterinė programinė įranga (tokia kaip XPLOR (Yale University, ®1992, platinama Molecular Simulations, Ine.).
Apskritai, panaudojant aukščiau minėtus būdus su tinkamai paruoštu kristalų kompleksu, struktūra gali būti pagerinta iki apie 2-3 A, kai R dydis apie 0.25 ar mažiau. Kaip suprantama specialistui, šitos reikšmės yra tinkamos sąveikų tarp ŽIV proteazės ir duoto junginio nustatymui, kad būtu aišku, ar (1)-(6) savybės galioja ir, tuo būdu, ar duotas junginys yra ŽIV aspartilo proteazės inhibitorius. Todėl papildomi inhibitoriai pagal šį išradimą gali būti sukurti ir prognozuoti, remiantis kristalografinės struktūrinės informacijos ir kompiuterinės analizės kombinacija.
Pvz., tam, kad būtų numatytas kandidato-inhibitoriaus pagal šį išradimą prisijungimas, inhibitorius tikrinamas, kad nustatytume, ar molekulė turi funkcinę grupę, kuri nėra gerai atstovaujama egzistuojančiais modeliais pakete CHARMM (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, MA) arba AMBER (Prof. P.A. Kollman, UCSF) . Jei kokia nors funkcionė grupė nėra gerai atstovaujama, tikriname visą atspausdintą struktūrinę informaciją molekulėms, turinčioms tokią funkcinę grupę, ir kai kuriais atvejais atliekame aukšto lygio ab pradinius skaičiavimus paprastoms molekulėms, turinčioms šias funkciones grupes, kad nustatytume jų tinkamiausias konformacijas ir energijų tarp įvairių konformacijų skirtumus. Tikslesni parametrai, aprašantys funkcines grupes, paskui gali būti išvesti programų paketui CHARM ir/arba AMBER bei panaudoti tolimesniuose skaičiavimuose .
Toliau kandidatas-inhibitorius yra lyginamas trimatėje erdvėje su kitais giminingais inhibitoriais, kurių sujungtos konformacijos yra nustatytos rentgeno spindulių kristalografija. Tiek Van der Walls tūris, tiek elektrostatiniai potencialai yra panaudojami nukreipti procesą. Išlyginimas paprastai atliekamas tokia programine įranga, kaip Quanta (Molecular Simulations) arba Insight II (Biosym Technologies, San Diego, CA) . Šis išlyginimas gali būti atliktas rankomis šios programinės įrangos ribose arba labiau automatizuotais būdais šios programinės įrangos ribose (pvz., superimpose priedas iš Quanta arba ΑΡΕΧ modulis iš Insight II) . Šio išlyginimo rezultatas yra pirmas kandidato-inhibitoriaus jungimosi konformacijos apytikslis apskaičiavimas. Šis inhibitorius paskui yra įjungiamas į ŽIV proteazės aktyvų centrą, ir konformacijos energija minimizuojama fermento atomais, fiksuotais erdvėje. Šios minimizacijos paprastai atliekamos, naudojant paketus CHARMM arba AMBER.
Kadangi inhibitoriai kartais gali jungtis sudėtingose arba nelauktose konformacijose aktyvaus centro viduje, mes dažnai toliau ieškome fermento-inhibitoriaus komplekso jungimosi konformacijos. Pvz., gali būti panaudoti įvairūs Monte Karlo paieškos būdai (pvz., kaip randama Quanta Conformational Search moduliu) kartu su aukštos temperatūros dinamikos ir modeliuotu grūdinimu. Šie paieškos būdai parodo, ar yra alternatyvių priimtinų mažos energijos konformacijų, kuriose inhibitorius gali jungtis prie fermento. Solvatacijos ir desolvatacijos poveikiai įvairių fermento-inhibitoriaus kompleksų susidaryme gali būti įvertinti programomis, tokiomis kaip DELPHI (Biosym), Polaris (Molecular Simulations) ir AMSOL (Profesorius
C. Cramer, University of Minnesota). Šios paieškos rezultatai yra aibė iš vienos ar daugiau kandidatoinhibitoriaus jungimosi konformacijų.
Kiekvienai iš mažos energijos konformacijų i fermento aktyvų centrą gali būti pridėta vandens, ir visa sistema atpalaiduojama. Galiausiai smulkiam fermento, inhibitoriaus ir susijusių vandens molekulių veikimo ištyrimui gali būti panaudotas molekulinės dinamikos modeliavimas.
Galutinė liekančių mažos energijos konformacijų aibė (paprastai labai mažas skaičius) yra mūsų prognozuota kandidato-inhibitoriaus jungimosi konformacij a. Į kiekvieną konformaciją įeina visos sistemos (inhibitoriaus, fermento ir vandens) dinaminio lankstumo ivertis.
Būdinga, kad pažangesnė metodologija naudojama ištirti pirmus kelis junginius sekoje, kai mažiausiai žinoma apie galimą prisijungimo būdą (būdus) fermento aktyviame centre. Kitiems junginiams sekoje mažos energijos konformacijos, gautos ieškant jų pirmiesiems junginiams, pateikia informaciją apie galimas inhibicinių junginių mažos energijos konformacijas. Be to, dažnai turima kristalografinė informacija apie pirmųjų sekos junginių sujungtų kompleksų konformaciją. Šis išankstinis skaičiavimų ir struktūrinis darbas naudingai palengvina kandidato-inhibitoriaus molekulių jungimosi konformacijos prognozę.
Kad pateiktume aukščiau aprašyto tinkamumo Įvertinimo pavyzdi, mes atlikome toliau aprašomą 140 junginio (II lentelė) -tinkamesnio šio išradimo junginioįvertinimą, aprašomą žemiau.
Pradiniais ab skaičiavimais buvo išvestas modelis
140 junginio benzosulfamido daliai ir įjungtas į AMBER paketą. Buvo rasta, kad CHARMM paketo parametrai šiai daliai buvo tinkami energijos minimizacijos tyrimams ir buvo naudojami visuose Quanta/CHARMM skaičiavimuose.
Mažos energijos konformacijos, gautos iš pirmųjų sulfamidų sekos junginių (tokių kaip 16 junginys) konformacinių ieškojimų, suteikė informaciją apie galimas 140 junginio mažos energijos konformacijas. Šios žemos energijos konformacijos buvo išlygintos trimatėje erdvėje su kitais giminingais inhibitoriais, kurių jungimosi konformacijos buvo iš anksto nustatytos rentgeno spindulių kristalografija. Šis išlyginimo procesas buvo vykdomas rankomis Quante viduje, kai kuriais atvejais panaudojant Quanta konformacinės paieškos programą. Standartinė kristalo struktūra, naudota šiame išlyginime, buvo ŽIV-1 proteazės kompleksas su 16 junginiu. Ši inhibitoriaus struktūra buvo minimizuota pagal energiją fermento aktyviame centre, panaudojant Quanta/CHARM. Fermento atomai per šią minimizaciją buvo laikomi
Įtraukta prisijungusi vandens modeliavimas leido atpalaiduoti
Įvairias dielektrines aproksimacijas. Buvo gauta vienintelė mažos energijos konformacij a, kuri buvo suderinama su visais ankstesniais konformaciniais modeliavimais ir kristalografiniais duomenimis (žiūr., 1 brėž.). Numatyta jungimosi konformacija, kaip buvo rasta vėliau, iš esmės atitiko rezultatus, gautus rentgeno spindulių kristalografija (žiūr. 2 ir 3 brėž.).
fiksuoti. Tik buvo molekulė. Tolesnis fermentą ir naudojo
Kaip aptarta aukščiau, nauji šio išradimo junginiai buvo puikūs ligandai aspartilo proteazėms, ypač ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazėms. Todėl šie junginiai sugeba pataikyti i vėlesnės stadijos įvykius ŽIV replikacijoje ir juos slopinti, t.y. apdoroti virusinius poliproteinus ŽIV užkuodotomis proteazėmis. Šie junginiai inhibuoja virusinių poliproteino pirmtakų proteolizinį apdorojimą, inhibuodami aspartilo proteazę. Kadangi aspartilo proteazė yra svarbi subrendusių virionų gamybai, šio apdorojimo inhibicija efektyviai blokuoja viruso plitimą, inhibuodama infekcinių virionų gamybą, ypač iš chroniškai infekuotų ląstelių. Junginiai pagal šį išradimą naudingai inhibuoja ŽIV-1 viruso sugebėjimą infekuoti nemirtingas žmogaus T ląsteles per tokį laikotarpį, kaip nustatyta neląstelinio p24 antigeno — specifinio virusinės replikacijos žymeklio tyrimais. Kiti antivirusiniai bandymai patvirtino šių junginių potenciją.
Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti įprastu būdu gydyti virusus, tokius kaip ŽIV ir ŽTLV, kurie priklauso nuo aspartilo proteazių obligatiniuose įvykiuose jų gyvenimo cikle. Tokie gydymo būdai, jų dozavimo lygiai ir reikalavimai gali būti parinkti specialisto, naudojant turimus metodus ir būdus. Pvz., šio išradimo junginys gali būti sumaišytas su farmaciškai priimtinu adjuvantu ir paskirtas virusu infekuotam ligoniui farmaciškai priimtinu būdu ir tokiu kiekiu, kuris efektyviai sumažina virusinės infekcijos sunkumą.
Alternatyviai šio išradimo junginiai gali būti panaudoti vakcinose arba vieni, arba kartu su kitais šio išradimo junginiais tokiu būdu, kuris yra suderinamas su visuotinai priimtu proteazės inhibitorių panaudojimu vakcinose. Pvz., šio išradimo junginys gali būti sumaišytas su farmaciškai priimtinais adjuvantais, paprastai naudojamais vakcinose, ir paskirtas profilaktiškai efektyviais kiekiais apsaugoti žmones ilgą laiką nuo ŽIV infekcijos. Nauji šio išradimo proteazės inhibitoriai, kaip tokie, gali būti paskirti kaip ŽIV infekcijos gydymo ir profilaktikos žinduoliuose priemonės.
I formulės junginiai, ypač tie, kurių molekulinė masė mažesnė negu maždaug 700 g/mol, gali būti absorbuoti žinduolių kraujotakos po peroralinio vartojimo. I formulės junginiai, kurių molekulinė masė mažesnė už maždaug 600 g/mol, labiausiai tinkami peroraliniams paskyrimams. Dėl šio netikėtai Įspūdingo oralinio tinkamumo tokie junginiai yra puikios priemonės peroraliniam gydymui ir profilaktikai prieš ŽIV infekciją.
Šio išradimo junginiai gali būti paskirti sveikam arba ŽIV infekuotam ligoniui kaip viena priemonė arba kartu su antivirusinių medžiagų, kurios kliudo ŽIV replikacijos ciklui, kombinacija. Vartojant šio išradimo junginius su kitomis antivirusinėmis medžiagomis, kurios taiko į skirtingus viruso gyvenimo ciklus, šių junginių terapinis poveikis yra sustiprinamas. Pvz., kartu paskiriama antivirusinė medžiaga gali būti tokia medžiaga, kuri veikia viruso ciklo ankstyvuosius įvykius, tokius kaip prasiskverbimas į ląstelę, atvirkštinė transkripcija ir virusinės DNR integracija į ląstelinę DNR. Medžiagos prieš ŽIV, veikiančios gyvenimo ciklo alkitabiną (ddC), (AZT), polisulfatuotus polisacharidus, sT4 (tirpus CD4), ganiklovirą, didezoksicitidiną, trinatrio fosfonoformatą, eflornitiną, ribaviriną, aciklovirą, alfa interferoną ir trimenotreksatą. Papildomai gali būti panaudoti atvirkštinės transkriptazės nenukleozidų inhibitoriai, tokie kaip TIBO arba nevirapinas, kad būtų sustiprintas šio išradimo junginių poveikis, taip pat galima naudoti virusinius nepadengtus inhibitorius, transaktyvių proteinų inhibitorius, tokius kaip tat arba rev, arba virusinės integrazės inhibitorius.
tokius ankstyvus didanoziną (ddl), įvykius, apima d4T, zidovudiną
Mišriu gydymu pagal šį išradimą pasiekiamas sinergetinis efektas ŽIV replikacijų slopinime, kadangi kiekvieno komponento veiksnys veikia skirtingas ŽIV replikacijos vietas. Tokio mišraus gydymo panaudojimas naudingai sumažina Įprastą priešretrovirusinių vaistų dozavimą, kuris gali būti reikalingas terapiniam arba profilaktiniam efektui pasiekti, lyginant su tais atvejais, kai gydoma vienais vaistais (imunoterapija). Tokios vaistų kombinacijos gali sumažinti arba pašalinti įprastus monoterapijos (gydymo vienais priešretrovirusiniais vaistais) pašalinius poveikius, netrukdydami priešretrovirusiniam šių vaistų aktyvumui. Šios kombinacijos sumažina atsparumo gydymui vienais vaistais potencialą, minimizuodami bet kuri su tuo susijusį toksiškumą. Šios kombinacijos taip pat gali padidinti Įprastų vaistų efektyvumą, nepadidindami su jais susijusio toksiškumo. Atskiru atveju mes šie junginiai veikia replikaciją žmogaus mišrios terapijos apima atskleidėme, kad stabdydami ŽIV Tinkamesnės sinergetiškai, T ląstelėse, šio išradimo junginio paskyrimą kartu su AZT, ddl. ddC arba d4T.
Alternatyviai šio išradimo junginiai gali būti paskirti 20 kartu su kitais ŽIV proteazės inhibitoriais, tokiais kaip Ro 31-8959 (Roche), L-735, 524 (Merck), XM
323 (Du-Pont Merck) ir A-80, 987 (Abbott) , kad būtų padidintas terapijos arba profilaktikos efektas prieš įvairius virusinius mutantus arba kitus ŽIV kvazi25 tipus.
Mes teikiame pirmenybę šio išradimo junginiams kaip atskiriems vaistams arba kombinacijoje su retrovirusiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, tokiais kaip AZT dariniai, arba kitais ŽIV aspartilo proteazės inhibitoriais. Mes tikime, kad šio išradimo junginius paskiriant kartu su retrovirusim Mis atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais arba IV aspartilo proteazės inhibitoriais galima pasiekti iš esmės sinergetini efektą, tuo apsaugant nuo virusinės infekcijos, iš esmės sumažinant arba visiškai eliminuojant virusini infektyvumą ir su juo susijusius simptomus.
Šio išradimo mišiniai taip pat gali būti paskirti kombinacijoje su imunomoduliatoriais (pvz., bropirimidu, anti žmogaus alfa interferono antikūnu, IL-2, GMKSF, metionino enkefalinu, interferonu alfa, dietilditiokarbamatu, naviko naltreksonu ir rEPO) ir pentamidino izetioratu) apsisaugoti arba kovoti su infekcija ir liga, susijusia su ŽIV infekcijomis, tokiomis kaip AIDS ir ARC.
nekrozės faktoriumi, antibiotikais (pvz.,
Kai išradimo junginiai yra naudojami mišrioje terapijoje su kitais vaistais, jie pacientui gali būti paskiriami po kitų vaistų arba kartu su kitais. Alternatyviai farmacinės arba profilaktinės kompozicijos pagal šį išradimą gali įeiti į šio išradimo aspartilo proteazės inhibitoriaus ir kitų terapinių arba profilaktinių vaistų kombinaciją.
Nors šio išradimo dėmesys sukoncentruotas į čia atskleistų junginių panaudojimą, apsisaugant ir gydant ŽIV infekciją, šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti kaip inhibitoriai kitiems virusams, kurie priklauso nuo panašių aspartilo proteazių obligatiniuose įvykiuose jų gyvenimo cikle. Šių virusų sukeltos ligos apima taip pat į AIDS panašias ligas, sukeltas retrovirusų, tokių kaip imunodeficito virusai ŽTLV-I ir ŽTLV-II, bet jais neapsiriboja. Be to, šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti slopinti kitas aspartilo proteazes ir ypač kitas žmogaus aspartilo proteazes, įskaitant reniną ir aspartilo proteazes, kurios veikia endotelinius pirmtakus.
100 farmaciškai skiedikliu.
priimtinu Farmaciškai skiedikliai, farmacinėse neapsiriboja)
Į farmacinių kompozicijų pagal ši, išradimą sudėti, Įeina kuris nors šio išradimo junginių ir farmaciškai priimtinos jo druskos su kokiu nors nešikliu, adjuvantu arba priimtini nešikliai, adjuvantai ir kurie gali būti panaudoti šio išradimo kompozicijose, apima (bet jais jonitus, aliuminio oksidą, aliuminio stearatą, lecitiną, serumo proteinus, tokius kaip žmogaus serumo albuminas, buferinės medžiagos, tokios kaip fosfatai, glicinas, sorbino rūgštis, kalio sorbatas, daliniai daržovių prisotintų riebiųjų rūgščių glicerido mišiniai, vanduo, druskos arba elektrolitai, tokie kaip protamino sulfatas, dinatrio hidrofosfatas, kalio hidrofosfatas, natrio chloridas, cinko druskos, koloidinis silicio dioksidas, magnio trisilikatas, polivinilo pirolidonas, medžiagos celiuliozės pagrindu, polietileno glikolis, natrio karboksimetilceliuliozė, poliakrilatai, parafinai, polietileno-polioksipropileno-blokiniai polimerai, polietileno glikolis ir lanolinas.
rektaliai, inplantuotą
Šio išradimo farmaciniai mišiniai gali būti vartojami peroraliai, parenteraliai, inhaliacijomis, lokaliai, Į nosĮ, Į burną, vaginaliai arba per rezervuarą. Mes teikiame pirmenybę peroraliniam vartojimui arba injekcijoms. Šio išradimo farmacinių kompozicijų sudėtyje gali būti bet kurie Įprasti netoksiški farmaciškai priimtini nešikliai, adjuvantai arba skiedikliai. Čia naudojamas terminas parenteralus apima poodines injekcijas, injekcijas Į raumenis, Į arteriją, i sąnario ertmę, Į krūtinkaulĮ, Į audinius, Į žaizdos vietą, Į kaukolės ertmę arba infuzijos būdus.
Farmacinės kompozicijos gali būti sterilaus
Įšvirkščiamo preparato pavidalo, pvz., kaip sterili
101 vandeninė arba aliejinė įšvirkščiama suspensija. Šios suspensijos gali būti sudarytos pagal žinomus šioje srityje būdus, naudojant tinkamas disperguojančias arba drėkinančias medžiagas (tokias kaip, pvz., Tween 80) ir suspenduojančias medžiagas. Sterilus įšvirkščiamas preparatas taip pat gali būti sterilus tirpalas arba suspensija netoksiškame priimtiname skiediklyje arba ^tirpiklyje, įšvirkščiamas parenteraliai pvz., kaip tirpalas 1,3-butandiole, tirpiklių, kurie gali
Tarp priimtinų skiediklių ir būti panaudoti yra manitas, vanduo, Ringer tirpalas ir izotoninis natrio chlorido tirpalas. Be to, kaip tirpiklis arba suspenduojanti terpė paprastai naudojami sterilūs, stabilūs aliejai. Tam tikslui gali būti panaudotas bet koks raminantis aliejus, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus. Riebiosios rūgštys, tokios kaip oleino rūgštis ir jos glicerido dariniai yra naudingi, gaminant įšvirkščiamus preparatus, kokie yra natūralūs farmaciškai priimtini aliejai, tokie kaip alyvų aliejus arba ricinos aliejus, ypač jų polioksietilinti variantai. Tie aliejaus tirpalai arba suspensijos gali taip pat turėti savo sudėtyje ilgos grandinės alkoholio skiediklį arba dispergentą, tokį kaip Ph. Helv ar panašų alkoholį.
Šio išradimo farmacinės kompozicijos gali- būti vartojamos peroraliai bet kuriomis priimtinomis tokiam vartojimui dozavimo formomis, įskaitant (bet neapsiribojant) kapsules, tabletes, vandenines suspensijas ir tirpalus. Tablečių peroraliniam vartojimui atveju nešikliai, kurie yra paparastai naudojami, yra laktozė ir kukurūzų krakmolas. Paprastai taip pat yra pridedama ir tepimo medžiagų, tokių kaip magnio stearatas. Kapsulių peroraliniam vartojimui tinkami skiedikliai apima laktozę ir išdžiovintą kukurūzų krakmolą. Kai vandeninės suspensijos skirtos peroraliniam naudojimui, aktyvus ingredientas yra maišomas su emulgatoriais ir suspenduojančiomis
102 medžiagomis. Jei reikia, pridedama saldančių, skonį bei kvapą pagerinančių ir/arba dažančių medžiagų.
Šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti paskiriamos žvakučių rektaliniam naudojimui pavidc. u. Šios kompozicijos gali būti paruoštos, sumaišant šio išradimo junginį su tinkamu neerzinančiu nešikliu, kuris kambario temperatūroje yra kietas, bet skystas rektalinėje temperatūroje, todėl ištirpsta tiesiojoje žarnoje, atpalaiduodamas aktyvius junginius. Tokie nešikliai apima (bet jais neapsiriboja) kokoso sviestą, bičių vašką ir polietileno glikolius.
Lokalinis šio išradimo farmacinių kompozicijų vartojimas yra ypač naudingas, kai reikalingas gydymas tose srityse ar organuose, kurie yra lengvai prieinami. Kad galėtų būti naudojamos odai, farmacinės kompozicijos turėtų būti sudaromos su tinkamais tepalais, turinčiais aktyvius komponentus, suspenduotus arba ištirpintus nešiklyje. Nešikliai šio išradimo junginių lokaliniam paskyrimui apima (bet jais neapsiriboja) mineralinį aliejų, skystą naftą, šviesius naftos produktus, propileno glikolį, polioksietileno polioksipropileno junginį, emulguojantį vašką ir vandenį. Alternatyviai farmacinės kompozicijos gali būti sudarytos su tinkamu pavilgu arba kremu, kurio sudėtyje yra aktyvus junginys, suspenduotas arba ištirpintas nešiklyje. Tinkami nešikliai apima (bet jais neapsiriboja) mineralinį aliejų, sorbito monostearatą, polisorbatą 60, cetilo esterių vašką, stearilo alkoholį, 2-oktidodekanolį, benzilo alkoholį ir vandenį. Šio išradimo farmacinės kompozicijos gali būti lokaliai panaudotos žemutinėje žarnyno trakto dalyje rektalinių žvakučių priemonėse arba tinkamose klizmos priemonėse. Lokalinės-perodinės priemonės taip pat įeina į šį išradimą.
103
Farmacinės šio išradimo kompozicijos gali taip pat būti vartojamos aerozoliais nosiai arba inhaliacijomis. Tokios kompozicijos gaminamos gerai žinomais farmacinių priemonių gamybos būdais ir gali būti pagamintos kaip tirpalai fiziologiniame skiediklyje, panaudojant benzilo alkoholį arba kitus tinkamus konservantus, absorbcijos promotorius biotinkamumo padidinimui, fluoro vandenilius ir/arba kitas tirpinančias arba disperguojančias medžiagas, žinomas šioje srityje.
Virusinių infekcijų, įskaitant ir. ŽIV infekciją, profilaktikai ir gydymui yra naudingos apie 0.01-100 mg/kūno svorio kilogramui per dieną, geriau apie 0.5-50 mg/kūno svorio kilogramui per dieną aktyvaus junginio dozės. Šio išradimo farmacinės kompozicijos įprastai skiriamos apie 1-5 kartus per dieną arba alternatyviai kaip tolydinė infuzija. Toks paskyrimas gali būti naudojamas kaip pastovi arba ūminė terapija. Aktyvaus ingrediento kiekis, kuris bus maišomas su nešikliais vienos dozės gavimui, keisis, atsižvelgiant į gydomą asmenį ir konkretų paskyrmo būdą. Būdingas preparatas turės apie 5%-95% aktyvaus junginio tūrio. Geriau, kai tokie preparatai turi apie 20%-80% aktyvaus junginio.
Gerėjant ligonio būklei, jei reikia, gali būti paskirta palaikanti junginio, kompozicijos arba kombinacijos dozė. Po to dozė arba paskyrimo dažnis (arba abu) gali būti sumažinti, atsižvelgiant į simptomus, iki tokio lygio, kuriame būklės pagerėjimas išsilaiko, ir kada simptomai pasikeičia iki reikalingo lygio, gydymas baigiamas. Tačiau ligoniams gali reikėti ilgalaikio gydymo su pertraukomis, jei ligos simptomai kartojasi.
Kaip bus suprantama specialistui, gali reikėti mažesnių arba didesnių dozių, negu paminėtos aukščiau. Specialus dozavimas ir gydymo režimai konkrečiam ligoniui
104 priklausys nuo daugybės faktorių, įskaitant naudojamo specifinio junginio aktyvumą, amžių, kūno svorį, bendrą sveikatos būklę, lytį, dietą, paskyrimo laiką, sekrecijos greitį, vaistų kombinaciją, infekcijos sunkumą ir jos kursą, ligonio dispoziciją ligai ir gydačio gydytojo sprendimus.
Šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip komerciniai reagentai, kurie efektyviai jungiasi prie aspartilo proteazių, ypač ŽIV aspartilo proteazės. Kaip komerciniai reagentai, šio išradimo junginiai ir jų dariniai gali būti panaudoti blokuoti taikinio peptido proteolizę arba gali būti perdirbti prisijungimui prie patvarios dervos kaip pritvirtintas substratas afininės chromatografijos panaudojimams. Šie ir kiti panaudojimai, kurie charakterizuoja komercinius aspartilo proteazės inhibitorius, bus akivaizdūs eiliniam šios srities specialistui.
Tam, kad šis išradimas būtų geriau suprastas, toliau pateikiami pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra tik kaip iliustracijos ir jie jokiu būdu neapriboja išradimo apimties.
BENDROS MEDŽIAGOS IR BŪDAI
Visos temperatūros matuojamos Celsijaus laispniais. Plonasluoksnė chromatografija (PSC) buvo vykdoma, panaudojant 0.25 mm storio E. Merck silikagelio 60 F254 plokšteles ir išplovimą nurodyta tirpiklio sistema. Junginiai buvo nustatomi, paveikiant plokštelę su tinkamu vizualizuojančiu agentu, tokiu kaip 10% fosfomolibdeno rūgšties tirpalas etanolyje arba 0.1% ninhidrino tirpalas etanolyje, po to pašildant ir/arba paveikiant UV šviesa arba jodo garais, kada tai yra tinkama. Plonasluoksnė silikagelio chromatografija taip pat buvo vykdoma, panaudojant E. Merck 60 F254
105 plokšteles (prep plokšteles), kurių storis 0.5, 1.0 arba 2.0 mm. Po plokštelės apdorojimo kvarco sluoksnis, turintis reikalingą junginį, buvo atskiriamas ir išplaunamas su tinkamu tirpikliu. DSSC (didelio skiriamumo skystinė chromatografija, HPLCangl.) buvo vykdoma, naudojant Vandens Delta pak, 5 μΜ kvarcą, Cia atvirkštinės fazės kolonėlę, 3.9 mm vidinio skersmens x 15 cm ilgio su 1.5 ml min. srauto greičiu, pagal tokią lentelę:
Judančioji fazė: A=0.1% CF3CO2H tirpalas H2O
B=0.1% CF3CO2H tirpalas CH3CN
Gradientas: t=0 min.; A (95%), B (5%) t=20 min.; A (0%), B (100%) t=22.5 min.; A (0%), B (100%)
Preparatyvinė DSSC buvo taip pat atliekama, naudojant C1B atvirkštinės fazės terpę. DSSC išlaikymo laikas buvo žymimas minutėmis. BMR spektriniai duomenys buvo registruojami Bruker ΑΜΧ 500 spektrometru, įrengtu arba su atvirkštiniu, arba QNP zondu, esant 500 MHz, ir tai buvo atliekama nurodytame tirpiklyje.
Mes matavome kiekvieno junginio inhibicijos konstantas ŽIV-1 proteazės atžvilgiu, panaudodami būdą, iš esmės aprašytą M.W. Pennington ir kt., Peptides 1990, Gimėt, E. and D. Andrew, Eds., Escom; Leiden, Netherlands (1990).
I formulės junginių antivirusinė potencija buvo tiriama keliuose virusologiniuose bandymuose. Pirmame bandyme junginiai buvo pridedami kaip tirpalas dimetilsulfokside (DMSO), į tiriamą CCRM-CEM ląstelių kultūrą, CD4 + žmogaus T-ląstelių limfomos ląstelių, iš anksto staigiai infekuotų ŽIVIIIb, kamieną panaudojant standartinius būdus (žr. Meek, T.D. ir kt., Inhibition
106 of HIV protease in infected T-lymphocites by synthetic peptide analogues, Nature, 343, p. 90 (1990). Junginiai, kuriems teikiama pirmenybė, yra tokie junginiai, kurie gali inhibuoti 90% virusinio infektyvumo, esant 1 μΜ arba mažesnei koncentracijai. Dar tinkamesni yra tie junginiai, kurie gali inhibuoti 90% virusinio infektyvumo, esant 100 nM ar mažesnei koncentracijai.
Junginių poveikis, slopinant viruso replikaciją, buvo matuojamas, nustatant ŽIV neląstelinio p24 antigeno koncentraciją, panaudojant komercinę fermento imunologinę analizę (gautą iš Coulter Corporation, Hialeah, FL).
Priklausomai nuo ląstelės tipo ir reikalingų duomenų, sincitijaus susidarymas, atvirkštinės transkriptazės (AT) aktyvumas arba ląstelės patalogijos požymiai, nustatyti dažų absorbcijos būdu, taip pat gali būti naudojami kaip antivirusinio aktyvumo duomenys. Žr. H. Mitsuya and S. Broder, Inhibition of T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLVIII/LAV) by 2’, 3'-dideoxynucleosides, Proc. Nat., Acad, Sci, USA, vol. 83 pp. 1911-1915 (1986). I formulės junginių poveikis kitų ŽIV-1 štamt) klinikiniams izoliatams buvo nustatytas, gaunant mažo pernešamumo virusą iš ŽIV infekuotų pacientų ir tiriant inhibitorių poveikį, apsaugant nuo ŽIV viruso infekcijos šviežiai paruoštas žmogaus periferinio kraujo vienabranduoles ląsteles (PBMCs).
Kadangi I formulės junginiai gali inhibuoti ŽIV viruso replikaciją žmogaus T-J.ąstelėse ir, be to, gali būti paskiriami peroraliniam vartojimui žinduoliams, akivaizdus jų klinikinis panaudojimas ŽIV infekcijos gydymui. Šie bandymai prognozuoja junginių sugebėjimą inhibuoti ŽIV proteazę in vivo.
107 pavyzdys
A. XI junginy* ((sin)-OH,D' e benzilas). 184 g Brockman Super I rūšies neutralaus aliuminio oksido buvo supilta į pakankamą dietilo eterio kiekį, kad susidarytų tiršta maišoma suspensija, ir paveikta 7.48 ml benzilamino. Pamaišius 5 minutes, buvo pridėta 7.28 g (IS, 2S)-1(N-benzioksikarbonil)-amino-2-feniletiloksirano, ir mišinys buvo maišomas 15 valandų. Mišinys buvo paveiktas 15.28 g di-tret-butilpirokarbonatu ir 4.70 ml diizopropiletilamino. Šis mišinys buvo maišomas
3.5 valandos, tada paveiktas 600 ml metanolio, po to paliktas stovėti 3.5 valandos ir nufiltruotas, gaunant geltoną aliejų, kuris buvo gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant 0.5-1.5% metanolio tirpalo metileno chloride gradientą, ir gauta 3.88 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos. Tolesniu nuosėdų perplovimu metanoliu ir 3% amonio hidroksidu metanolyje gauta 2.2 g 4-benzilamino-2-N-benziloksikarbonilamino3-hidroksi-l-fenilbutano keliomis dalimis. Kiekviena iš šių dalių atskirai buvo veikiama kaip tirpalas metileno chloride 1.1 molinio ekvivalento di-tret-butilpirokarbonato ir 1.1 molinio ekvivalento diizopropiletilamino, po to apdorojama vandeniu, 10% vandeniniu KHSO4 tirpalu ir druskos tirpalu, išdžiovinama MgSO4 ir koncentruojama vakuume. Sujungti šių reakcijų produktai buvo išgryninti silikagelio chromatogtafij a, panaudojant 5-15% dietilo eterio tirpalo metileno chloride gradientą. Gautos grynos frakcijos surenkamos ir sumaišomos su anksčiau išgrynintu produktu, kad būtų gauta 5.49 g baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.56, 5% metanolis/CH2CH2;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
/
108
B. XII junginys ((ein)-OH, D’ = benzilas). 5.49 g gauto IA pvz. junginio 40-tyje ml etanolio buvo hidrinama silpname teigiamame vandenilio slėgyje, esant 380 mg 10% Pd/C, 16 valandų. Po filtravimo ir koncentravimo vakuume buvo gauta 4.03 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.21, 95:5:0.5 CH2Cl2/metanolis/koncentruotas
NH4OH.
C. XIII junginys ((sin)-OH, A = benziloksikarbonilas,
D' = benzilas). 3.02 gauto IB pvz. tirpalo 150-tyje ml metileno chlorido buvo paveikta 4.35 g Na-Cbz-Ns-tritilo asparagino, 1.16 g hidroksibenzotriazolo hidrato ir
1.64 g 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas 16 valandų, tada ištirpinamas 3 tūriuose dietilo eterio ir perplaunamas iš eilės vandeniu, prisotintu NaHCO3 tirpalu, 10% KHSO4 tirpalu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus MgSO4 ir sukoncentravus vakuume, buvo gautas geltonas aliejus, kuris išgrynintas chromatografija Florisil kolonėlėje, panaudojant 0%-25% EtOAc tirpalo CH2C12 gradientą kaip eliuentą, ir gauta 8.00 g norimo junginio kaip baltų putų.
PSC: Af = 0.51, 5% metanolio/CH2Cl2;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
D. XIV junginys ((sin)-OH, A = H, D'= benzilas). 7.90 g gauto IC pvz. junginio 150-tyje ml etanolio hidrinama silpname teigiamame vandenilio slėgyje, esant 550 mg 10% Pd/C, 2.5 valandos, tada pridėta dar apie 50 mg 10% Pd/C, ir mišinys buvo filtruotas ir koncentruotas vakuume, ir gauta 6,66 g reikalingo produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
109
PSC: Af = 0.26, 95:5:0.5 CH2Cl2/metanolis/koncentruotas
NH4OH.
E. XIV junginys ((sin)-OH, A = chinolin-2-karbonilas,
D'—benzilas). 1.51 g chinaldino rūgšties ir 6.17 g gauto 1D pvz. junginio suspensija 150-tyje ml acetonitrilo buvo veikiama 1.52 ml diizopropiletilamino i 3.58 g BOP reagento. Mišinys buvo maišomas valandų, tada koncentruotas vakuume. Lipnus likutis buvo paskirstytas tarp eterio ir vandens, organinis sluoksnis buvo perplautas iš eilės druskos tirpalu, prisotintu NaHCO3 tirpalu, vandeniu, 10% KHSO4 tirpalu, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO4 ir sukoncentruotas vakuume. Po to atliktas gryninimas silikagelio chromatografija, panaudojant 0-8.5% metileno chloride kaip 99:10:1, metanolis/koncentruotas amonio hidroksidas), taip gauta 5.79 g norimo junginio kaip baltų putų kartu su maždaug 6000 mg nevisai grynų pašalinių frakcijų.
tirpiklio A apibrėžiamas (kur tirpiklis A yra metileno chloridas/
PSC: Af = 0.41, 5% metanolis/CH2Cl2;
(1H)-BMR (CDCL3) atitiko struktūrą.
F. 1 junginy8. Gauto IE pvz. junginio 58 mg dalis buvo paveikta su 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 17 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 3 ml CH2C12, paveiktas 100 gg DIEA bei atšaldytas iki 0°C. Į šį tirpalą pridėta 26 μΐ benzensulfonilo chlorido, ir mišinys maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume, likutis išgrynintas storo sluoksnio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to atlikta preparatyvinė atvirkštinės frazės C panaudoj ant
110
40-100% CH,CN/H2O ir 0,1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, ir gauta 8,3 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.50, 5% MEOH/CH2C12
HPLC : DSS IL = = 17,8 min. BMR(DMSO-d6) δ 2,62 (dd, 1H) ;
2,76 (9 d, 2H) ; 2,80 (dd, 1H); 3,11 (d, 2H) ; 3,34 (dd,
1H) ; 4,59 (pt s, 1H); 4,68 (pt s, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ;
4,20 (d, 1H) ; 4,35 (d, 1H); 4,68 (dd, 1H); 6,39 (d,
1H) ; 6,74 (t, , 1H) ; 6,81 (t, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ;
7,12 -7,24 (m, 6H); 7,51 (t, 2H); 7,57 (t, 1H) ;
7, 62 (dd, 1H) ; 7,77 (t, 2H) ; 7,96 (d, 1H) ; 8,09 (d,
1H) ; 8,16 (d, 1H) ; 8,31 (d, 1H) ; 8,53 (d, 1H) .
pavyzdys junginys. 150 mg gauto IE pvz. junginio dalis buvo ištirpinta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir maišoma kambario temperatūroje per naktį, tada sukoncentruota vakuume. Nevalytas TFA druskos likutis ištirpintas 7iuose ml sauso metileno chlorido, ir tirpalo pH buvo palaikomas apie 8 su IN NaOH. Buvo pridėta 56 g 4fluoro-3-acetamidbenzolo sulfonilchlorido ir 3-fluoro4-acetamidbenzolo sulfonilchlorido (-1:1) ir mišinys buvo smarkiai maišomas 3 valandas, po to buvo pridėta dar 25 mg šio,junginio, ir reakcijai leista tęstis dar 12 valandų. Tada reakcijos mišinys buvo atskiestas 50 ml etileno chlorido, ir organinis sluoksnis buvo perplautas iš eilės vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas virš MgSO4 bei sukoncentruotas vakuume. Nevalytas likutis buvo išgrynintas, panaudojant silikagelio impulsinės chromatografijos kolonėlę ir 3%-5% MeOH tirpalo metileno chloride gradientą kaip eliuentą, ir gauta 60 mg norimų junginių.
PSC: Af = 0.50, 10% MEOH/CH2C12.
111
DSSC: II = 13.93 min. BMR(CDC13)6
9.05 (s, IH): 8.65 (d, 0,5H
0,5H) r 7,85 (d, IH); 7,7
1,5H) 7,14-7,25 (m, 6H);
IH) ; 6, 41 (s, 0,5H); 6,25
6,10 (s, 0,5H); 4,88 (m,
4,37 (d, IH); 4,35 (m, IH) ;
3, 46 (m, 0,5H); 3,35 (m,
3, 16 (d, 0,5H); 3,14 (d, 11
2,20 (s, 3H bendras).
; 8,58 (t, 0.5H); 8.20 (dd, (m, 0,5H); 7,45-7, 63 (m, ,78-6, 95 (m, 5H); 6,70 (d, j, 0,5H); 6,18 (s, 0,5H);
0,5H); 4,81 (m, 0,5H);
,“21 (d, IH); 4,00 (m, IH) ; 0,5H); 3,27 (d, 0,5H);
2,45-2,75 (m, 5H); 2,16, pavyzdys junginys. 23 mg IE pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeniniu TFA tirpalu ir palikta stovėti 15 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 2 ml CH2C12, paveiktas 6 μΐ DIEA ir atšaldytas iki 0°C. 1 ši tirpalą buvo pridėta 23 mg
3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonilchlorido, ir mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis buvo išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tirpalu gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.55, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.5 min.; ChJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 33 mg gauto IE pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 15 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume,
112 ir likutis ekstrahuotas 3 ml CH2C12, paveiktas 16 μΐ DIFA ir atšaldytas iki 0°C. Į ši tirpalą buvo pridėta 10 μΐ 3-trifluormetilbenzolo sulfonilchlorido, ir šis mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesini 35%-100% CH3 CN/H2O su 0,1 TFA gradientą eliucijai-, taip gaunant 1,1 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.55, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.5 min.: (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 20 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 18 valandų. Mišinys buvo koncentruotas vakuume ir likutis buvo ekstrahuotas 1 ml CH2C12, paveiktas 10 ml DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į šį tirpalą buvo pridėta 13 mg 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilchlorido, ir šis mišinys buvo maišomas 17 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros.
koncentracijos vakuume likutis buvo preparatyvine atvirkštinės fazės C10 DSSC, tiesini 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1 TFA
Po mišinio išgrynintas panaudoj ant gradientą eliucijai, taip gaunant 0.4 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.5, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.8 min.: (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
113 pavyzdys junginys. 33 mg gauto 1E pvz. junginio dalis buvo paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA, ir mišinys paliktas stovėti 16 valandų. Mišinys buvo sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 2 ml CH2C12, paveiktas 16 μΐ DIEA ir atšaldytas iki 0°C. Į šį tirpalą buvo pridėta 11 mg 5-(izoksazol-3-il)tiofeno-2-sulfonilchlorido, ir mišinys buvo maišomas 18 valandų, lėtai pašildant iki kambario temperatūros. Po mišinio koncentracijos vakuume likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesini 35%-100%. CH3CN/H2O su 0.1 TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 1.5 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.7, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.7 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 35.7 mg gauto 1E pvz. junginio dalis paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo, ir mišinys stovėti 18 valandų. Mišinys sukoncentruotas paliktas vakuume ir likutis paveiktas 16 μΐ DIEA tirpalą buvo pridėta rūgšties, ir šis mišinys pašildant iki kambario koncentracijos vakuume, išekstrahuotas 3 ml CH2C12, ir atšaldytas iki 0°C. Į šį 10 mg 3-chlorsulfonilbenzoinės maišomas 16 valandų, lėtai temperatūros likutis preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC,
Po mišinio išgrynintas panaudojant
PSC: Af = 0.7, 10% MeOH/CH2Cl2.
tiesinį 35%-100% CH3CN/H2) su 0.1% TFA gradientą eliucijai, taip gaunant 1,6 mg norimo junginio.
114
DSSC: 11 struktūrą. 13,6 min. : ^H)-BMR (CDC13) atitiko
pavyzdys
MeOH/CH2Cl2, atskirtas junginys. 0.04 mmol gauto 10A pvz. junginio paverčiama laisva baze, paskirstant tarp EtOAc ir prisot. NaHCO3. Gautą junginį paveikus 1% HCl/MeOH pertekliumi ir sukoncentravus vakuume, gauta chloro vandenilio druska kaip balta kieta medžiaga. Šis junginys suspenduotas CH2C12 ir paveiktas pakankamu DIEA kiekiu, kad pH būtų >10 (drėgnas pH indikatoriaus lapelis). Tirpalas paveiktas 7 moliniais chlortrimetilsilano ekvivalentais ir maišomas 15 valandų azote, tada paveiktas 0.06 mmol metansulfonilo chloridu ir maišomas 1 valandą. Gautas mišinys sukoncentruotas iki mažo tūrio, tiesiog patalpintas ant plono sluoksnio silikagėlio plokštelės ir atlikta eliucija 7% Pirminis UV-paveiktas sluoksnis buvo ir toliau gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės DSSC, taip gaunant norimą junginį kaip baltą kietą medžiagą.
PSC: Af = 0.65, 10% CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 12.3 min.; (CDC13) atitiko struktūrą.
ir 192 pavyzdžiai
λ. XIV junginys ((sin, anti-OH, A — chinolin-2karbonilas, D' = izobutilas). 317 mg (0.425 mmol) gauto 17B pvz. junginių diastereomero B ir 0.11 ml (0.637 mmol) diizopropiletilo amino tirpalas 7-iuose ml dichlormetano paveiktas 139.1 mg (0.637 mmol) di-tertbutilo dikarbonatu. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Šis mišinys perplautas vandeniu, 5%
DSSC: II
115
NaHCO3, 0.5 N HCl, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% etilo acetato/ dichlormetano kaip eliuentą, taip gaunant 81,2 mg greit judančio hidroksilo diastereomero, 65,8 mg lėčiau judančio hidroksilo diastereomero ir 65,8 mg mišrių diastereomerų. PSC: Af = 0,60^ 0, 67, 40% EtOAc/CH2Cl2; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 9 ir 192 junginiai. 35,1 mg (0.041 mmol) gautų 9/192 A pvz. mišrių diastereomerų (1:1) tirpalas 0.8 ml dichlormetano paveiktas 0.8 ml trifluoracto rūgštimi. Po 4 valandų mišinys koncentruojamas vakuume. PSC: Af = 0.11, 10% CH3OH/CH2Cl2. Į visą gautą trifluoracto rūgšties druskos tirpalą 1 ml-e dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHCO3, mažas kiekis kieto NaHCO3 ir 11.8 mg (0.054 mmol) benzofuran-4-sulfonilchlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 2.0 mg 9 junginio kaip baltos kietos medžiagos:
PSC: Af = 0.20, 5% CH3OH/CH2C12; DSSC: II = 14.2 min.
2.7 mg 192 junginio buvo taip pat gauta kaip balta kieta medžiaga, kurioje, kaip buvo nustatyta BMR ir DSSC, buvo «25% 9-tojo junginio.
PSC: Af = 0.20, 5% CH3OH/CH2C12.
= 14.2 min.; (XH)-BMR atitiko struktūrą.
116 pavyzdys
A. XV junginys ((sin)-OH, A = chinolin-2-karbonilaa, D' = benzilas; TFA druska). 0°C temperatūros 1.027 g gauto 1E pvz. junginio tirpalas 1-ame ml CH2C12 buvo paveiktas 5 ml TFA ir paliktas stovėti 3 valandas. Mišinys buvo koncentruotas vakuume, taip gaunant 0.95 g antraštės junginio, kuris buvo «naudojamas be tolesnio gryninimo.
B. 10 junginys. 30.2 mg gauto 10A pvz. tirpalo 3-juose ml CH2C12 paveikta 0.33 ml DIEA ir 31.1 mg mbenzoldisulfonilo chlorido. Mišinys maišomas 2 valandas, tada paveiktas 2 ml koncentruoto vandeninio amonio hidroksido tirpalo. Dvifazis mišinys maišomas dar 16 valandų, sukoncentruotas vakuume, ir likutis paskirstytas tarp etilo acetato ir druskos tirpalo. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruotas vakuume, o likutis išgrynintas preparatyvinę plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 3% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 4.5 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.5, 3% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.4 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 57.9 mg gauto 10A pvz. junginio tirpalas
5-iuose ml CH2C12 paveiktas 30 μΐ DIEA ir 9.3 μΐ dimetilsulfamoilo chlorido. Mišinys maišomas valandų, tada paveiktas dar 30-cia μΐ DIEA bei
9.3 μΐ dimetilsulfamoilo chlorido, ir reakcijai leista vykti dar 12 valandų. Tada mišinys atskiestas CH2C12 ir perplautas prisotintu NH4C1, vandeninis sluoksnis
117 perplautas CH2C12, sujungti organiniai ekstraktai išdžiovinti MgSO4. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 2.5% MeOH/EtOAc kaip eliuentą, taip gaunant nevisai gryną produktą, kuris toliau buvo gryninamas preparatyvine DSSC, panaudojant 35%-100% CH3/CN/H2) 0.1 TFA gradientą eliucijai.
DSSC: II = 13.0 minučių.
BMR(CDCL3) : δ
9.15 (d, IH) ; 8.34 (d, IH) : 8.22 (d, IH); 8,18 (d, IH)
7.90 (d, IH) ; 7.80 (t, IH); 7,65 (t, IH) ; 7.16- -7.38 (m
5H) ; 7.05 (d, IH) ; 6,95 (t, IH) ; 6.8 7 (t, IH); 5.85 (b;
s, 1 H) ; 5.62 (pi s, IH) ; 4.87 (m, IH); 4.46 (s, 2H)
4.08 (m, IH) ; 3.66 (m, IH); 3.30 (m, 2H) ; 2.59- -2.94 (m
4H) ; 2.81 (s, 6H) .
pavyzdys
λ. XIV junginys ((sin)-OH, A = chinolin-2-karbonilas, D' = benzilas; trifluoracetato druska). Į 1,027 g (1,164 mmol) gauto 1E pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) 0°C-5°C temperatūroje buvo pridėta trifluormetansulfoninės rūgšties (5 ml) . Po 3 valandų maišymo reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 0.95 g šviesiai geltono, lipnaus produkto, turinčio vieną ekvivalentą trifenilmetanolio, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.
B. 12 junginys. Į 30.2 mg (0.038 mmol) gauto 12A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (3 ml) buvo pridėta diizopropiletilamino (0.33 ml, 0.189 mmol) ir 13 mg 2(pirid-2-il)-tiofeno-5-sulfonilo chlorido (0.249 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas
118 magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant 5%-100% H20/acetonitrilo gradientą kaip eliuentą, taip gaunant norimą produktą.
pavyzdys junginys. Į 30.2 mg (0.038 mmol) gauto 12A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (3 ml) pridėta diizopropiletilamino (0.33 ml, 0.189 mmol) ir fenilsulfonil)tiofeno sulfonilo chlorido mg 2-(3(0.113 mmol).
Po 2 valandų maišymo reakcijos mišinys padarytas dvifazis, pridedant 30% (2 ml) . Po maišymo dar sukoncentruotas vakuume, amonio hidroksilo tirpalo 16 valandų gautas mišinys redukuotas etilo acetate, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir vėl sukoncentruotas vakuume. Gryninant plonasluoksne preparatyvine chromatografija, gautas pageidaujamas junginys.
pavyzdys junginys. Gautas 17B pvz. junginys, diastereomeras B (170 mg) paveiktas 1 ml 90% vandeninio TFA ir paliktas stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis išimtas Į 5 ml sauso CH2C12. Į ŠĮ tirpalą buvo pridėta 3 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 50 mg 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido, ir mišinys maišomas 3 valandas. Gautas mišinys atskiestas CH2C12 ir perplautas vandeniu, išdžiovintas virš magnio sulfato ir filtruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume likučio dalis buvo išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant ties..nį 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA gradientą eliucij ai, taip gaunant 3.0 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.25, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
119
DSSC: II = 14.78 min.; ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 4-fluoro-3-acetamidbenzolsulfonilo chlorido ir
3-f luoro-4-acetamidbenzolsulfoni*io chlorido (apytikriai 1:1; gauta iŠ Maybridge Chemicals) mišinio pavyzdys išskirtas į jo atitinkamus regioizomerus silikagelio chromatografija, panaudojant 10% izopropilo alkoholį/heksaną, kaip eliuentą. 4-acetamidofluorbenzolsulfonilo chlorido (30 mg) ir gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B (80 mg) tirpalas 10 ml CH2C12 buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pavyzdyje. Apdorojus ir išgryninus šio produkto dalį preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 1.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.25, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 12.91 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 80 mg gauto 17B junginio, diastereomero B, paveikta 45 mg 3-acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chloridu tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Apdorojus ir išgryninus šį produktą preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, gauta 1.4 mg antraštės junginio.
PSC: Af = 0.25, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
120
DSSC: II = 12.91 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. (2S)-2-((lS, 2R sin, anti)-3-(2-metilpropil)amino-lb«nzil-2-hidroksipropil) -N1- ((chfinolin-2-karbonil) amino) -N4-tritilo sukcinamidas
683.1 mg (0.96 mmol) gauto 191D pvz. junginio ir 1.9 ml (19.2 mmol) izobutilamino tirpalas 10-tyje ml acetonitrilo uždarame vamzdelyje buvo šildomas 90-100°C temperatūroje 24 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu ir perplautas vandeniu, druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO4 nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 783.8 mg diastereomerinių produktų mišinį.
PSC: Af = 0.11, 10% CH3OH tirpalas CH2C12.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XIII junginys ((sin, anti)-OH, A — chinolin-2karbonilas, D' = izobutilas). 583.8 mg gautų 17A pvz.
junginių ir 0.2 ml diizopropiletilamino tirpalas 10tyje ml dichlormetano paveiktas 256 mg di-tret-butilo dikarbonato. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHCO3, 0.5 N HCl, druskos tirpalu ir išdžiovintas MgSO4, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 154.6 mg greitai judančio diastereomero A, kuris, kaip buvo nustatyta vėliau, turi anti konfigūraciją prie hidroksilo centro, 98.8 mg
121 lėčiau judančio diastereomero B, turinčio sin konfigūraciją prie hidroksilo centro, ir 204.6 mg diastereomerų A ir B mišinį.
PSC: Af = 0.60, 0.67, 40% EtOAc/CH2Cl2.
1-ame ml prisotinto
C. 17 junginys. 64,6 mg gauto 17B junginio, diastereomero B tirpalas 1.5 ml dichlormetane paveiktas
1.5 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume ir gaunama amino trifluoracto druska. PSC: Af = 0.11, 10% CH3OH/CH2C12. Į 17,8 mg gautos trifluoracto rūgšties tirpalą dichlormetano iš eilės pridėta 0,3 ml
NaHCO3, mažas kiekis kieto NaHCO3 ir 10% mg 4-acetamidobenzolsulfonilo chlorido. Po 4 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti, ir vandens sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai buvo perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir sukoncentruota išgrynintas preparatyvinę DSSC, antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.
vakuume. ir gauta
Likutis 14.4 mg
PSC: Af = 0.54, 10% CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 13.58 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 20.8 mg (0.041 mmol) nevalytos trifluoracetato druskos, gautos taip, kaip 17B pvz., izomero B tirpalą 1-ame ml dichlormetano iš eilės pridėta 0,3 ml prisotinto NaHCO3, mažas kiekis kieto NaHCO3 ir 13.6 mg (0.054 mmol) 2-acetamido-4-metil-5-tiazolsulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandens sluoksnis
122 ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 4.8 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.50, 10% CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 13.35 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. Natrio 3-acetamidbenzolsulfonatas. 118.6 mg (0.55 mmol)
3-acetamidbenzolsulfoninės rūgšties tirpalas 0.5 ml vandens paveiktas 0.55 ml (0.55 mmol) 1.0 N NaOH 0°C temperatūroje. Po 4 valandų maišymo kambario temperatūroje, mišinys sukoncentruotas iki sausumo ir naudotas be tolesnio gryninimo.
B. 3-Acetamidbenzolsulfonilo chloridas. Nevalytas mišinys iš 19A pvz. atšaldytas iki 0°C ir pridėta 0.29 g (1.38 mmol) fosforo pentachlorido. Kietų medžiagų mišinys maišomas 3 valandas, tada pridėta 5 ml dichlormetano. Po 24 valandų masė filtruota ir koncentruota vakuume, taip gaunant 81.4 mg kieto produkto, kuris buvo panaudotas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.50, 40% EtOAC/CH2Cl2.
C. 19 junginys. 82.7 mg (0.098 mmol) diastereomero B, gauto 17B pvz., tirpalas 2 ml dichlormetano paveiktas 2 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume, ir gauta amino trifluoracetato druska, kuri naudojama be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0.11, 10% CH3OH/CH2C12. Šios druskos (viso gauto kiekio) tirpalas 2-juose ml dichlormetano paveiktas iš eilės
123
0.5 ml prisotinto NaHCO3, mažu kiekiu kieto NaHCO3 ir
81.4 mg (0.046 mmol) gauto 19B pavyzdyje junginio tirpalo. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC ir gauta 24.7 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos;
PSC: Af = 0.42, 10% CH3OH/CH2C12.
DSSC: Ii = 13.8 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 209.0 mg (0.24 mmol) gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B tirpalas 5-iuose ml dichlormetano paveiktas 5-iais ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys sukoncentruotas vakuume. PSC: Af = 0.11, 10% CH3OH/CH2C12. Į šio likučio tirpalą
2-iuose ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.5 ml prisotinto NaHCO3, mažas kiekis kieto NaHCO3 ir 70.2 mg (0.32 mmol) benzofurazan-4-sulfonilo chlorido. Po valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir koncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, ir gauta 108.0 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos;
PSC: Af = 0.60, 10% CH3OH/CH2C12.
DSSC: Ii = 14.95 min.; ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
124 pavyzdys junginy·. Gautas 17B pvz. junginys, diastereomeras B, (228 mg, 0.27 mmol) ištirpinta 1:1 CH2C12/TFA (10 ml) , ir reakcijos mišinys maišomas 3,5 valandos, tada sukoncentruotas iki sausumo, ir pagaminta trifluoracetato druska kaip geltona kieta medžiaga, kuri buvo naudojama kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo. Į šio likučio (34.7 mg, 0.05 mmol) tirpalą CH2C12 (3 ml) buvo pridėta Heunig bazė (41 μΐ, 0.24 mmol) bei dimetilsulfamoilo chloridas (11 μΐ, 0.09 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 17 valandų kambario temperatūroje. Šis reakcijos mišinys tada atskiestas CH2C12 bei perplautas prisotintu NH4C1, organinis sluoksnis išdžiovintas MgSO4. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis, kuris gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 8% CH3OH/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris buvo toliau gryninamas preparatyvine DSSC.
PSC: Af = 0.40, 8% CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 13.8 min.; (V-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. N“-izociano-L-valino metilo esteris. Į valino metilo esterio (2.08 g, 12.40 mmol) HCl druską toluole (20 ml) pridėta 20% fosgeno toluole (32 ml, 62.00 mmol), ir tirpalas šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų. Tada mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume, ir gautas blyškiai geltonas skystis, kuris buvo naudojamas kitoje reakcijoje be gryninimo.
125
PSC: Af = 0.88, 50% Heksanas/EtOAc;
(’Ή)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. N“-(2-piridilmetil)-oksifcarbonil-L-valino metilo esteris
2-piridilkarbinolis (941 μΐ, 9.75 mmol) ir gautas 22A pvz. junginys (1.28 g, 8.12 mmol) maišomi CH2C12 (7 ml) 12 valandų, tada reakcijos mišinys sukoncentruotas ir likutis gryninamas chromatografija su 50% heksano/EtOAc, kad būtų gauta 2.03 g antraštės junginio kaip bespalvio aliejaus.
PSC: Af = 0.26, 50% Heksanas/EtOAc;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. N“- (2-pi r idi lme til) -oksikarbonil-L-valinas. Gauto 22B pvz. junginio (6.34 mg, 2.38 mmol) tirpalas IN HCl/TFH (1/1) mišinyje, turinčiame 12 N HCl (0.5 ml) , maišomas kambario temperatūroje 15 valandų, bet daug pradinės medžiagos dar pateikta PSC. Taigi, buvo pridėta dar 12 N HCl (1 ml), ir reakcijos mišinys maišomas dar 48 valandas, tada sukoncentruotas iki sausumo ir atskiestas CH2C12, taip gaunant pageidaujamą karboksilo rūgštį kaip netirpią dervą, kuri perplauta papildomu CH2C12 kiekiu, gaunant 22C junginį, kuriame buvo nežymus kiekis 22B junginio. Ši medžiaga naudojama po to vykdomoje reakcijoje be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.11, 8% CH3OH/CH2C12.
^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
D. XXX junginys. (A = (2-pi ridi lme til) -oksikarbonilas,
R3 = izopropilas, R3' = H, D' = izobutilas, A' =
126 tretbutoksikarbonilas). Į gauto 21B pavyzdžio junginio (227 g, 0.82 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta l-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (210 g, 1.1 mmol), 22C rūgšties (402 mg, 1.10 mmol) ir
1-hidroksibenzotriazolo hidrato (148 gi, 1.1 mmol). Reakciją vykdo 12 valandų kambario temperatūroje, tada mišinys atskiestas CH2C12 ir perplautas iš eilės prisotintu NH4C1 ir NaHCO3, ir organinis sluoksnis buvo išdžiovintas virš MgSO4. Filtravimu ir koncentravimu gautas likutis, kuris gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant 17% THF/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 396 mg produkto.
PSC: Af = 0.26, 17% THF/CH2C12.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
E. 22 junginys. Gautas 22D pavyzdyje junginys (396 mg, 0.69 mmol) buvo ištirpintas 90% vandeniniame TFA tirpale (11 ml) , ir reakcijos mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, tada sukoncentruotas iki sausumo. Į šio likučio (231 mg, 0.33 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta kieto NaHCO3 (maždaug 1 g) pertekliaus bei prisotinto vandeninio NaHCO3 tirpalo (20 ml), po to N-acetilsulfanililo chlorido (116 mg, 0.5 mmol), ir reakcijos mišinys atskiestas CH2C12 bei perplautas prisotintu NaHCO3, o organinis sluoksnis išdžiovintas MgSO4. Filtruojant ir koncentruojant, gautas likutis gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje, panaudojant CH3OH/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą jungini, kuris toliau gryninamas preparatyvine DSSC (gauta 76.1 mg 3-io junginio).
DSSC: II = 12.1 min. PSC: Af = 0.46, 8% CH3OH/CH2C12;
BMR (CDC13) : 8.76 (d, 1H) ; 8.40 (pi s, 1H) ; 8.26 (t,
1H); 7.72 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.37 (d,
127
IH) ; 7.25 (m, 4H); 7.16 (pl d, IH) r 6.47 (d, IH) ;
5.65 (d, IH); 5.526 (d, IH); 4.32 (m, IH) ; 3.91 (t,
IH) ; 3.83 (m, , IH); 3.23 (d, IH) ; 3.05 (m, 2H) ;
2.68- 3.10 (m. 3H); 2.22 (m, IH) ; 2.00 (m, IH) ; 1.82 (m,
1H) ; 0.85 (d, 3H); 0.80 (d, 3H) ; 0.71 (d, 3H) ; 0.65 (d,
3H) .
pavyzdys junginys. Junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 22 pavyzdyje, išskyrus tai, kad reakcijai su 22A pvz. produktu buvo panaudotas 4-piridilkarbonolis.
DSSC: II = 12,0 min. PSC: Af = 0.50 (8% CH3OH/CH2C12) ;
f1!!) BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Gauto trifluoracto rūgšties 22D pvz. junginio deblokavimu (kaip aprašyta 22E pvz.; 215 mg, 0.31 mmol) junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje veikiamas diizopropiletilaminu (214 μΐ, 1.23 mmol) ir dimetilsulfamoilo chlorido (40 μΐ, 0.37 mmol) tirpalu CH2C12 kambario temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys sukoncentruotas ir gryninamas chromatografija silikagelio kolonėlėje su 5% CH3OH/CH2C12 kaip eliuentu, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris toliau gryninamas preparatyvine DSSC (gauta 9.5 mg junginio).
DSSC: II = 14.4 min. PSC: Af = 0.88, 11% CH3OH/CH2C12;
^H) BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
128 pavyzdys junginys. Šis junginys gautas būdu, aprašytu 22 pvz., išskyrus tai, kad reakcijoje su 22A pvz. gautu junginiu panaudotas 3-piridilkarbinolis, o reakcijoje, atitinkančioje 22E pvz., trifluoracetato deblokuota medžiaga paveikta benzofurazan-4-sulfonilo chloridu.
DSSC: II = 9.4 min. PSC: Af = 0.10, 11% CH3OH/CH2C12;
(1H) BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Gauto 22D pvz. trifluoracto rūgšties deblokuoto junginio (kaip aprašyta 22E; 27 mg, 0.14 mmol) tirpalas CH2C12 veikiamas kieto NaHCO3 pertekliumi (maždaug 1 g) ir prisotintu vandeniniu NaHCO3 (7 μΐ) , tada smarkiai maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Reakcijos mišinys dekantuoj amas nuo kietos medžiagos, koncentruojamas, tada likutis išgrynintas tiesiai preparatyvine DSSC: (gauta 3.0 mg baltos kietos medžiagos).
DSSC: II = 14.7 min. (’ή) BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 33 mg gauto 40A pvz., junginio tirpalas CH2C12 veikiamas nuosekliai kambario temperatūroje azoto atmosferoje 20 mg N,N-diizopropiletilamino ir 9.3 mg alilo chloroformiato. Šis mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant
129 (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12) : dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 24 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos. PSC: Af = 0.53, 5:10:85
NH4OH/CH3OH/CH2C12;
DSSC: II = 14.53 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 47.5 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH2C12 iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 28.7 mg N,N-diizopropiletilamino ir 15.2 mg izobutilo chloroformiato. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12) : dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 45 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.60, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12;
DSSC: II = 15.58 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 35,6 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH2C12 iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 21.5 mg N,N-diizopropiletilamino ir 0,83 nl izopropilo chloroformaito. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas ir
130 koncentruotas vakuume. Likutis buvo išgrynintas preparatyvine plonasluoksne siiikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12) : dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 33.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12;
DSSC: II = 14.81 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. (2-Pirolidinolin-hidroksietil-N-hidroksisukcinimidilo karbonatas ir 1.70 g acetonitrile atmosferoje
Mišinys maišomas vakuume. Likutis
572 mg 1-(2-hidroksietil)-2-pirolidinono N,N'-disukcinimidilo karbonato tirpalas veikiamas kambario temperatūroje azoto 1717 mg N,N-diizopropiletilamino.
valandų, tada sukoncentruotas ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas prisotintu NaHCO3 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 200 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.56, 10% izopropanolio tirpalas CH2C12;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 30 junginys. 68 mg gauto 30A pvz. junginio tirpalas CH2C12 pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 1 32 mg gauto 40A pvz. junginio ir 39 mg N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu
NaHCO3 bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis
131 gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant (5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12) : dietiio eterio mišinį, ir gauta 4 5 mg likučio. Apie 20 mg šio likučio buvo išgryninta preparatyvine DSSC, taip gaunant 13,5 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.47, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12;
DSSC: II = 12.79 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 39.7 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 iš eilės veikiamas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 24 mg N,N-diizopropiletilamino ir 14.5 mg fenilo chloroformato. Mišinys maišomas 3 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12 dietiio eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant
39.7 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.53, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 15.22 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 391 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas
4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeninio NaHCO3 tirpale iš eilės paveiktas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 271 mg 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido ir
132
117 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagėlio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterio tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 420 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.20, dietilo eteris CH2C12.
DSSC: II = 17.41 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 30 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo CH2C12 veikiamas iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 18.1 mg N,N-diizopropiletilamino ir 9.3 mg benzilo izocianato. Mišinys maišomas 14 valandų, paskui sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagėlio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12 mišinį, taip gaunant 30.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 14.36 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 55 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo
CH2C12 iš eilės veikiama kambario temperatūroje azoto atmosferoje 33.3 mg N,N-diizopropiletilamino ir 17.8 mg
133
2-metoksietilo chloroformiato. Mišinys maišomas 3 valandas, po to sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCI bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12: dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 48.1 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.56, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12.
DSSC: II = 13.43 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
junginys
λ. XXI junginys (D* = izobutilas, A’ = 4-fluorofenilas, druskos rūgštis). 393 mg gauto 32 pvz. junginio tirpalas etlo acetate paveiktas -20°C temperatūroje HCI dujomis. HCI buvo leidžiamos per mišinį 20 minučių, ir per tą laiką temperatūra pakilo iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių praleista azoto, tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 347 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.82, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 35 junginys. 111 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalo CH2C12 pridėta kambario temperatūroje azoto atmosferoje į 118 mg gauto 48A pvz. junginio ir 133 mg N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis
134 gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH3OH tirpalą CH2C12, taip gaunant
98.8 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.48, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 15.18 min.; ^HJ-BMR (CDCl3) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 48 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalo
CH2C12 paveikta iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 29.0 mg N,N-diizopropiletilamino ir 15.1 mg
3-butenilo chloroformato. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12 dietilo eterio mišinį santykiu 2:1, taip gaunant 43,8 mg antraštės junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.83, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2C12; Af = 0.24,
5% dietilo eterio tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 14.76 min.; ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 99 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalo
4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 veikiamas iš eilės kambario temperatūroje azoto atmosferoje 83 mg
3,4-dichlorobenzolsulfonilo chlorido bei 29 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas
135
CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas operatyvia plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH3OH tirpalą CH2C12, taip gaunant 107 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.35, (5% CH3OH tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 17.27 min.; YhJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. I 32 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalo CH2C12 pridėta kambario temperatūroje azoto atmosferoje 14 mg benzilo chloroformiato ir 21 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 10% CH3OH tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 33 mg produkto.
PSC: Af = 0.62, 10% dietilo eterio tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 17.27 min.; (Y)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. XXI junginys. (D1 = izobutilas, A = tretbutoksikarbonilas, A'=H). 4,1 mg XX epoksido (A=Boc)
30-tyje ml etanolio paveikta 22,4 ml izobutilamino ir šildoma su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Mišinys sukoncentruotas, taip gaunant antraštėje nurodytą
136 junginį kaip baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
BMR (CDC13) : δ 0.91 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.68 (pi s, 2H); 2.40 (d, 2H) ; 2.68 (d, 2H) ; 2.87 (dd, 1H) ; 2.99 (dd, 1H) ; 3.46 (dd, 1H) ; 3.75 (pi s, 1H) ; 3.80 (pi s, 1H); 4.68 (d, 1H); 7.19-7.32 (m, 4H).
B. 39 junginys. Į 514.1 mg gauto 39 A pvz. junginio tirpalą dichlormetane (10 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (5 ml) ir N-acetilsulfanililo chlorido (428.4 mg). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas natrio bikarbonatu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfato, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas žemo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% etilo acetato tirpalo dichlormetane, taip gaunant 714.4 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.63, 60% etilo acetatas/dichlormetanas.
DSSC: II = 15.3 min.; (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. XXII junginys (D' = izobutilas, A=H, E=4acetamidofenilas), chloro vandenilio druska. Į 691.4 mg (1.296 mmol) gauto 39 pvz. junginio tirpalą etilo acetate (20 ml) -20°C temperatūroje 10 minučių leidžiamos bevandenės HCl dujos. Buvo pašalinta ledo vonia, ir dar 15 minučių į reakcijos mišinį leista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 610 mg antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
137
B. 40 junginys. 41.5 mg 40A pvz. gauto nevalyto junginio tirpalo 5 ml dichlormetano veikiamas kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės 18,1 mg Ldihidrooroto rūgšties, 0,031 ml (0.176 mmol) diizopropiletilamino, 15,5 mg (0.115 mmol) hidroksibenzotriazolo hidratu, 22 mg (0.115 mmol) EDC. Po 1 valandos masė paveikta 1 ml dimetilformamido. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninimas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/17 pagal tūrį 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant 34.2 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.33, 1/2/17 pagal tūrį 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,
DSSC: II = 11.3 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 42.8 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą ml dichlormetano atmosferoje pridėta glioksalo rūgšties, temperatūroje azoto
17.2 mg N-tret-butilo diizopropiletilamino, kambario iš eilės 0.032 ml mg 1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 22.6 mg EDC. Mišinys maišomas 15 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 40% etilo acetato/
138 dichlormetano eliuentą, taip gaunant 14.9 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0,47, 40% etilo acetatas/dichlormetanas,
DSSC: II = 15.2 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 43,5 mg gauto nevalyto 40A pvz. junginio tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 13.0 mg sukcinamido rūgšties, 0,024 ml diizopropiletilamino, 15.0 mg
1-hidroksibenzotriazolo hidrato ir 21,3 mg EDC. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant 35.3 mg norimo produkto.
PSC: Af = 0.25, 1/2/11 pagal tūri, 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,
DSSC: II = 11.6 min.; ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 42.8 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 14.1 mg L-pirogliutamino rūgšties, 0.024 ml diizopropiletilamino, 14.8 mg 1hidroksibenzotriazolo hidrato ir 20.9 mg EDC. Mišinys
139 maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/11 pagal tūrį 30% amonio hidroksido/ metanolio/dichlormetano) eliuentą, taip gaunant
29,9 norimo produkto.
PSC: Af = 0.33, 1/2/11 pagal tūrį 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas,
DSSC: Ii = 11.7 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. 3-Piridilmetil-N-hidroksisukcimidilo karbonatas. Į
181 mg 3-piridinkarbinolio tirpalą 5 ml acetonitrilo kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.72 ml diizopropiletilamino ir 354.1 mg N,N'disukcinimidilo karbonato. Po 4 valandų gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, kad būtų gauta geltona kieta medžiaga, kuri naudojama be tolesnio gryninimo.
B. 44 junginys. Į 58.1 g gauto 40A pvz. nevalyto junginio tirpalą 3 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.075 ml diizopropiletilamino ir 46.3 mg gauto 20A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų ir paskui sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dietilo eteriu į 3 x 25 ml 0.5 N HCl. Sujungtų vandeninių ekstraktų pH buvo sureguliuotas iki 8 kietu natrio bikarbonatu, ir jie po to ekstrahuoti 3 x 25 ml etilo acetato. Sujungti organiniai ekstraktai perplauti prisotintu druskos tirpalu, išdžiovinti magnio sulfatu,
140 nufiltruoti ir sukoncentruoti vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant (1/2/17/20 pagal tūrį 30% amonio hidroksido/metanolio/dichlormetano/dietilo eterio) eliuentą, taip gaunant 10.3 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.4, 1/2/17/20 pagal tūrį 30% amonio hidroksidas/metanolis/dichlormetanas/dietilo eteris.
DSSC: II = 11.8 min.; Ch) -BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 28.3 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalą ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 9,2 ml natrio bikarbonato ir 0.013 ml benzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 10% dietilo eterio/dichlormetanc eliuentą, taip gaunant 19.3 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.84=, 25% dietilo eteris/dichlormetanas;
DSSC: II = 17.2 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 47.0 mg (0.140 mmol) gauto 39A pvz.
junginio tirpalą 4 ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo,
141
17.6 mg kieto natrio bikarbonato ir 41.4 mg 2,4dimetiltiazol-5-sulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 25% etilo acetato/dichlormetano eliuentą, taip gaunant 34.6 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.44, 25% dietilo eteris/dichlormetanas,
DSSC: II = 16.4 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 50.7 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalą 4 ml dichlormetano pridėta 1 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 15.2 mg kieto natrio bikarbonato ir 32.5 mg 2-fluorbenzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 10% dietilo eterio/dichlormetano eliuentą, taip gaunant 40,5 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.44, 25% dietilo eteris/dichlormetanas;
DSSC: II = 17.2 min.; ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. N-sukcinimidlil-(S)-3-tetrahidrofurilo karbonatas. Į
12.5 ml 1.93 M fosgeno tirpalą toluole 0-5°C
142 temperatūroje pridėta 1.3 g (S) -( + )-3-hidroksitetrahidrofurano. Po 2 valandų maišymo į reakcijos mišinį įleista azoto ir tada mišinys sukoncentruotas iki sausumo vakuume, taip gaunant 1.486 nevalyto chloroformiato. Ši medžiaga sudėta į 10 ml acetonitrilo ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveikta 1.17 g N-hidroksisukcinimido ir 1.41 ml trietilamino. Po 14 valandų maišymo, reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 3.44 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
B. 48 junginys. į 87,2 mg gauto 40A pvz. tirpalą 5 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 0.113 ml diizopropiletilamino ir 68 mg gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N HCl, prisotintu natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas silikagelio chromatografija, panaudojant (3/6/20/65 pagal tūrį 30% amonio hidroksido/metanolio/dietilo eterio/dichlormetano) eliuentą, po to perkristalizuotas iš dichlormetano, diėtilo eterio ir heksanų mišinio, taip gaunant 58 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.17, 75% etilo acetatas/dichlormetanas;
DSSC: II = 13.1 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Pagal būdą, aprašytą 83 pvz. gauto 39A pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveikiamas 2,4-difluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir
143
NaHCO3. Po atskiedimo papildomu CH2C12 ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Likutis išgryninamas silikagėlio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant norimą produktą.
pavyzdys junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio ir 9 μΐ dimetilsulfamoilo chlorido tirpalas 10 ml CH2C12 paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 6.5 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.2, 3% CH3OH tirpalas CH2Cl2.
DSSC: II = 15.96 min.; ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. XXI junginys (A = tre t-butoksikarbonilas, D' = izobutilas, A' = benziloksikarbonilas). Į gauto 39A pvz. junginio (2.5 g, 7.43 mmol) tirpalą CH2C12 (50 ml) pridėta trietilamino (2.1 ml, 14.9 mmol), po to benzilo chloroformiato (1.2 ml, 8.1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 1 1 CH2C12 ir perplautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje išgrynintas silikagėlio chromatografija. Gradiento tirpiklio sistema: CH2C12, po to 3:97 metanolis/CH2Cl2. Antraštėje nurodytas junginys (2.97 g buvo gautas kaip bespalvis aliejus.
144
PSC: Af = 0.14, 3:97 metanolis/CH2Cl2;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXI junginys (A = H, D* = izobutilas, A' = benziloksikarbonilas, chloro vandenilio druska). Į
1,5 g (3.187 mmol) gauto 51A junginio tirpalą etilo acetate (25 ml) - 20°C temperatūroje 10 min. leidžiamos bevandenės HCl dujos. Ledo vonia buvo nuimta ir papildomai 15 minučių į reakcijos mišiną buvo leista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1,29 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai buvo panaudota kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0,14, 10% metanolis/CH2Cl2.
natrio bikarbonatu, išdžiovintas magnio
C. XXI junginys (A = (S)-3-tetrahidrofuriloksikarbonilas, D' = izobutilas, A* = benziloksikarbonilas). Į 1.077 g gauto 51B (2.647 mmol) nevalyto junginio tirpalą acetonitrile (10 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės pridėta 1.61 ml (9.263 mmol) diizopropiletilamino ir 910 mg (3.97 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Po 3 valandų maišymo, pridėta dar 223 mg (0.973 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N HCl, prisotintu prisotintu sulfatu, sukoncentruotas vakuume. Likutis slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10%-25% etilo acetato tirpalo CH2C12 gradiento eliuentą, taip gaunant 1,025 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
druskos tirpalu, nufiltruotas ir išgrynintas mažo
PSC: Af = 0,10, 10% etilo acetatas/CH2Cl2;
145 (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
D. XXI junginys (A = (S)-tetrahidrofuriloksikarbonilas, D’ e izobutilas, A’ = H). 872 mg (1,799 mmol) gautų 51C pvz. junginių tirpalas etilo alkoholyje (10 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėtas į skystą 87 mg (10% pagal svorį) 10% Pd/C masę 5-iuose ml etilo alkoholio ir hidrinamas 16 valandų mažame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 553,2 mg antraštėje nurodyto produkto kaip bespalvio stiklo, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0,46, 10% metanolis/CH2Cl2.
E. 51 junginys. Į 72,7 mg (0.207 mmol) gauto 51D pvz.
junginio tirpalą CH2C12 (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (4 ml) . 22,6 mg (0,27 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 64,6 mg (0.249 mmol) 2-(pirid-2-il) tiofen-5-sulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne preparatyvine chromatografija, panaudojant 15-30% etilo acetato/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip baltą kietą medžiagą.
PSC: Af = 0.25, 25% etilo acetatas/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.3 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. N-hidroksisukcinimidil-(RS)-3-hidroksil-tetrahidrofurilo karbonatas
146
Antraštėje nurodytas junginys buvo gautas kaip aprašyta 48A pvz., pradedant su 1.0 g (RS)-3-hidroksitetrahidrofuranu ir gaunant 2,33 g baltos kietos medžiagos.
B. 52 junginys. Į 105 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 112 mg gauto 52A pvz. junginio ir 126 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% CH3OH tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant
101,4 mg produkto.
PSC: Af = 0,52, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 15,05 min.; ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 72,3 mg (0,19 mmol) gauto 51D pvz. junginio tirpalą CH2C12 (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (1 ml) . 19,2 mg (0, 228 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 61,1 mg (0,228 mmol) 4-acetamido-3chlorbenzolsulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20%-45% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 13,9 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
147 pavyzdys junginys. 260 mg gauto 39A pvz. junginio ir 45 mg 3acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chlorido tirpalas 10tyje ml CH2C12 buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pavyzdyje. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C1B DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O su 0,1 TFA gradientą kaip eliuentą, gauta 1,4 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.25, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 15.63 min.; (V-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 35,0 mg gauto 54 pvz. junginio paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, likutis ekstrahuotas 10 ml sauso CH2C12, paveiktas 34 μΐ DIEA (0.23 mmol) ir 20 mg l-benzil-3-tretbutil-lH-pirazol-5karbonilo chlorido. Mišinys maišomas 1,5 valandos, atskiestas CH2C12 ir perplautas 1 N HCl. Po išdžiovinimo MgSO4 ir koncentravimo vakuume, mišinio dalis išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0,8, 5% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 18,25 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
148 pavyzdys
λ. S(-)-1-feniletil-N-hidroksisukcinimidilo karbonatas
Šis antraštėje nurodytas junginys gautas iš 9,5 μΐ S(-)-1-feniletanolio ir 30 ml N,N-disukcinimidilo karbonato, kaip aprašyta 44A pvz. Gauta medžiaga panaudota be tolesnio gryninimo.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 56 junginys. 45.0 mg gauto 58 pvz. junginio paveikta 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 15 ml sauso CH2C12, paveiktas anksčiau sumaišytu anhidridu ir 65 μΐ trietilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, tada atskiestas etilo acetatu ir perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Mišinio dalis buvo gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesini, gradientą eliucijai, taip gaunant 1.1 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.5, 3% CH3OH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 17.44 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio paveikta 1 ml
90% vandeninio TFA ir palikta stovėti 12 valandų.
Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas ml sauso CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas
149 ir sukoncentruotas vakuume. 14 mg gauto laisvo amino tirpalas CH2C12 buvo paveiktas 6 μΐ fenoksiacetilo chlorido ir 12 μΐ trietilamino. Mišinys maišomas inertinėje atmosferoje 1 valandą, tada atskiestas CH2C12 ir perplautas 1 N HCl, po to buvo išdžiovintas MgSO4 ir sukoncentruotas vakuume. Mišinio dalis išgryninta preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2€ ir 0,1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 16,5 mg junginio.
PSC: Af = 0,25, 3% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 16,6 min.; ChJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 500 mg gauto 39A pvz. junginio ir 370 mg benzofurazan-4-sulfonilo chlorido tirpalas 10-tyje ml CH2C12 veikiamas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo norimas junginys gautas kristalizuojant iš karšto etanolio. Tolesniu šios medžiagos gryninimu preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, buvo gauta 2,0 mg norimo junginio,
PSC: Af = 0,35, 3% CH3OH CH2C12.
DSSC: II = 17.00 min.; ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. R(+)-1-feniletil-N-hidroksisukcinimidilo karbonatas.
Šis antraštėje nurodytas junginys buvo gautas iš
R(+)-1-feniletanolio, kaip aprašytas 56 pvz., kaip
150 kieta medžiaga. Gauta medžiaga buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 59 junginys. 36 mg gauto 58 pvz. junginio dalis ir 0.21 pmol gauto 59A pvz. junginio veikiama tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 56B pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, buvo gauta 1.0 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos medžiagos.
PSC: Af = 0.45, 3% MeOH tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 17.34 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 1 70 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalą ml CH2C12 pridėta 3 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. 50 mg natrio bikarbonato ir 53 mg benzofurazan-4-sulfonilo chlorido. Mišinys smarkiai maišomas 4 valandas, tada atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO4 ir nufiltruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume, likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 80 mg norimo junginio kaip baltos medžiagos.
PSC: Af = 0.80, 5% MeOH / CH2C12.
DSSC: II = 14.96 min.; (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
151 pavyzdys junginys. Į 35.5 mg (0.076 mmol) gauto 16 pvz.
junginio tirpalą 1 ml dichlormetano buvo iš eilės pridėta 27.6 μΐ (0.159 mmol) diizopropiletilo amino ir 12 μΐ (0.083 mmol) benzilo chloroformiato. Po valandos mišinys buvo koncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvinę plonasluoksne chromatografija, panaudojant 50% etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant norimą jungini kaip baltą kietą medžiagą.
PSC: Af = 0,63, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;
DSSC: II = 15.45 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. Benzofurazan-4-sulfoninė rūgštis. Į 252.0 mg (1.05 mmol) o-nitroanilino-m-sulfoninės rūgšties natrio druskos tirpalą 3 ml vandens pridėta 0.52 ml 2.0 N HCl. Po pusės valandos pridėta 0.68 ml (1.05 mmol) tetrabutilamino hidroksido (40% tirpalas vandenyje). Mišinys po 2 valandų sukoncentruotas vakuume. Likučio tirpalas 7-iuose ml acto rūgšties paveiktas 488,5 mg (1.10 mmol) švino tetraacetatu. Po 24 valandų nuosėdos nufiltruotos ir perplautos mažu acto rūgšties kiekiu. Kieta medžiaga toliau išdžiovinta vakuume, taip gaunant
267,9 mg produkto.
PSC: Af = 0.09, 10% CH3OH/CH2C12.
B. Benzofurazan-4-sulfonilo chloridas. Į 137.0 mg (0.522 mmol) trifenilfosfino tirpalą 0.5 ml dichlormetano 0°C temperatūroje buvo lėtai pridėta 47 μΐ (0,594 mmol) sulfurilo chlorido. Ledo-vandens vonia
152 buvo nuimta ir lėtai pridėta nevalyto gauto 62A pvz. junginio tirpalo 0,5 ml dichlormetano. Po 3 valandų mišinys buvo paveiktas 30 ml 50% eterio/heksano. Paviršiaus sluoksnis dekantuotas i sausą kolbą ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas, filtruojant per silikagėiio filtrą, naudojant 25% etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 23 mg produkto.
PSC: Af = 0.6, 10% CH3OH/CH2C12.
(XH) -BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. 62 junginy·. Į 55.7 mg (0.0166 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą 1 ml dichlormetano buvo iš eilės įdėta 0.5 ml prisotinto NaHCO3, mažas kiekis kieto NaHCO3 ir gauto 62B pvz. junginio. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai buvo atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas vieną kartą dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, filtruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine DSSC, taip gaunant 5,3 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos;
PSC: Af = 0,4, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;
DSSC: Ii = 16.5 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. 3.0 mg (0.0058 mmol) gauto 62 pvz. antraštės junginio tirpalas 2 ml etilo acetate paveiktas HCl dujomis (vidutine srove) tris minutes. Mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant nevalytą amino chloro vandenilio druską.
153
PSC: Af = 0.20, 10% CH3OH/CH2C12.
B. 63 junginys. Į nevalyto gauto 63A pvz. junginio tirpalą dichlormetane iš eilės pridėta 2,1 ml (0,012 mmol) diizopropiletilamino ir 0.9 ml (0.0064 mmol) benzilo chlorof ormiato. Po 1 valandos mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas plonasluoksne chromatografija, panaudojant 90% dichlormetaną/metanolį kaip eliuentą, taip gaunant 2,6 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos;
PSC: Af = 0.34, 50% etilo acetatas/dichlormetanas;
DSSC: II = 17.1 min.; (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. 5- (Dimetilamino) tioksometoksi-benzofurazanas
Į 500 mg (3.67 mmol) 5-hidroksibenzofurazano tirpalą 10 ml DMF mažomis porcijomis pridėta 140 mg (4.59 mmol) NaH. Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje, kol nebeišsiskyrė dujos. Tada kolba panardinta i šalto vandens vonią ir į ją pridėta 540 mg (4.41 mmol) dimetiltiokarbamoilo chlorido (iš Aldrich). Po 5 minučių vandens vonia nuimta, mišinys šildomas iki 80°C 1 valandą. Atšalęs iki kambario temperatūros mišinys tris kartus išpiltas i 20 ml 0.5 N NaOH ir tris kartus i vandeni. Kieta medžiaga išdžiovinta vakuume, gaunant 580 mg produkto, kuris buvo panaudotas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0.20, 20% etilo acetatas/heksanas;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
154
B. 5-((Dimetilamino)karbonil)tio)-benzofurazanas
510 mg (2.28 mmol) nevalyto gauto 64A pvz. produkto pašildyta iki 190°C užlydytoje ampulėje. Po 5 valandų jis atšaldytas iki kambario temperatūros, ir pridėta etilo acetato. Tirpalas filtruotas per silicio dioksido filtrą ir sukoncentruotas vakuume, ir gauta 360 mg produkto, kuris vėl buvo naudojamas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0,20, 20% etilo acetatas/heksanas.
C. 5-Merkaptobenzofurazanas. Į 357.4 mg (1.60 mmol) gauto 64B pvz. junginio tirpalą 2 ml metanolio pridėti 90°C ml 6 N NaOH. Mišinys šildomas iki Mišinys išpiltas ant 100 ml ledo koncentruota HCl. Masė nufiltruota perskalauta vandeniu. Likutis išdžiovintas vakuume ir duoda 145,6 mg produkto.
valandas, ir rūgštinamas ir tris kartus
PSC: Af = 0.70, 20% etilo acetatas/heksanas (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą,
D. Benzofurazan-6-sulfonilo chloridas
Chloro dujos leidžiamos per 39.9 mg (0.26 mmol) 64C pvz. junginio tirpalą 1 ml etilo acetato ir 0.5 ml vandens mišinyje 3 minutes. Tada mišinys greitai perplautas druskos tirpalu, kol nebesusidarė nuosėdų. Organinis sluoksnis išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir koncentruotas, taip gaunant 30 mg produkto (52%).
PSC: Af = 0.22, 20% etilo acetatas/heksanas.
E. 64 junginys. Gautų 52D pvz. ir 39A pvz. junginių (viso gauto kiekio) tirpalas 1 ml dichlormetano, 0.3 ml
155 prisotinto NaHCO3 ir mažo kiekio kieto NaHCO3 mišinyje maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalas atskiestas 30 ml dichlormetano ir du sluoksniai atskirti. Vandeninis sluoksnis buvo ekstrahuotas vieną kartą dichlormetano chloridu. Sujungti organinis sluoksnis buvo perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas virš MgSO4 ir koncentruotas. Likutis buvo gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 90% dichlormetaną/eterį kaip eliuentą, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.46, 10% Et2O/CH2Cl2.
DSSC: 11 - = 17. . 6 min (: lH)-BMR (Cl DC13) : δ
8.45 (s) , 1H: 7.96 (d) , 1H; 7.65 (d) , 1H; 7.25 (m) , 5H;
4.65 (d), 1H; 3.85 (m) , 1H; 3.78 (m) , 1H; 3.30 (d), 2H;
3.10 (m) , 2H; 2.90 (m) , 2H; 1.90 (m) , 1H; 1.40 (s) , 9H;
0.90 (d) , 6H.
pavyzdys junginys.
13.1 mg (0.025 mmol) gauto 64E pvz
HCI dujomis (vidutine srove) 0°C 3 minutes. Tirpiklis buvo atskirtas, junginio tirpalas 1,5 ml etilo acetato buvo veikiamas temperatūroje gaunant kietą likutį, kuris naudojamas kitoje reakcijoje be tolesnio gryninimo; PSC: Af = 0,52, 10% CH3OH/CH2C12. Šios chloro vandenilio druskos (viso gauto kiekio) tirpalas 1 ml dichlormetano buvo iš eilės veikiamas 9,2 μΐ diizopropilo etilo aminu ir 4.0 μΐ benzilo chloroformiatu. Po 3 valandų mišinys buvo koncentruotas ir gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, naudojant 90% dichlormetano/eterio eliuentą, taip gaunant 11.7 mg (0.053 mmo1) (0.028 mmol)
156 antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.65, 10% Et2O/CH2Cl2 DSSC: 11 = 17.6 min.;
(H)- BMR (CDC13) δ 45 (s), IH; 7.96 (d) , IH; 7.65 (d),
1H; 7.25 (m), 10H; 5.00 (m), 2H; 4.85 (d), IH;
3.86 (m),; 2H; 3.60 bs), IH; 3.25 (m), 12H; 3.05 (d),
2H; 2.96 (m), IH; 2.98 (m), IH; 1.88 (m), IH;
0.90 (dd), 6H.
pavyzdys junginys. 100 mg (0.46 mmol) gauto 64D pvz. junginio ir 101 mg (0.0286 mmol) gauto 48A pvz. junginio tirpalas 2 ml dichlormetano, 0.5 ml prisotinto mažo kiekio kieto NaHCO3 mišinyje buvo 2 valandas. Tirpalas ir du sluoksniai buvo vieną kartą organinis
NaHCO3 ir maišomas kambario temperatūroje atskiestas 50 ml dichlormetano atskirti. Vandeninis sluoksnis ekstrahuotas su dichlormetanu. Mišrus sluoksnis perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas MgSO4, ir sukoncentruotas. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20% etilo acetatą/heksaną kaip eliuentą, taip gaunant 82 mg antraštėje nurodyto produkto kaip nevisai grynos blyškiai geltonos kietos medžiagos. Medžiaga buvo toliau gryninama preparatyvine DSSC su 35%-80% acetonitrilo/vandens (0.15 TFA) tiesiniu gradientu 80 min. Atskyrus tirpiklius, buvo gauta 50 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.46, 10% Et2O/CH2Cl2 DSSC: II = 17.6 min.;
(XH) -BMR (CDC13) δ 8.45 (s) , IH; 7.96 (d) , IH; 7.65 (d)
IH; 7.25 (m), 5H; 5.15 (m) , IH; 4.85 (d) , IH; 3.82 (m)
4H; 3.68 (d), IH; 3.20 (m) , 2H; 3.05 (d) , 2H; 2.96 (m)
157
IH; 2.88 (m), IH; 2.14 (m), IH; 1.92 (m), 2H; 1.50 (pi
s), 1H; 0.90 (dd), 6H.
pavyzdys junginys. Pagal būdą, aprašytą 40B pvz., gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 veikiamas bis((karboksamido)-amino)-acto rūgštimi, diizopropiletilaminu, HOBt ir EDC moliniu santykiu 1:1:1:1:1. Mišinys maišomas 16 valandų kambario temperatūroje, apsaugotas nuo drėgmės, tada atskiedžiamas papildomu CH2C12 kiekiu ir perplaunamas iš eilės H2O, prisotintu NaHCO3 tirpalu ir druskos tirpalu, tada išdžiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą eliuentą, ir gautas antraštėje nurodytas produktas.
pavyzdys junginys. Šis junginys gautas būdu, aprašytu 26 pavyzdyje, išskyrus tai, kad reaguojantis aminas 39A pvz. gautas junginys (146 mg, 0.43 mmol) bei acetilinanti medžiaga buvo fluorenilsulfonilo chloridas (27 mg, 0.14 mmol). Po chromatografinio gryninimo silikagelio kolonėlėje, panaudojant 8% CH3OH/CH2C12 kaip eliuentą, buvo gauta 92,8 mg antraštėje nurodyto junginio.
DSSC: Af = 15.9 min.; PSC; Af = 0.54, 8% MeOH/CH2Cl2;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. Gautas 68 pvz. junginys (72.1 mg, 0.167 mmol) buvo ištirpintas 90% vandeniniame TFA tirpale (3.3 ml) , ir
158 reakcijos mišinys buvo maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, tada koncentruotas iki sausumo.
PSC: Af = 0,19, 8% MeOH/CH2Cl2.
B. 69 junginys. Į
0.09 mmol) tirpalą etilamino junginio 14 valandų gauto 69A pvz. junginio (41.7 mg,
CH2C12 (2 ml) pridėta diizopropil0,27 mmol) bei gauto 48A pvz.
reakcija vyko Tada reakcijos (47 μΐ, (33 mg, 0,15 mmol), ir kambario temperatūroje, mišinys buvo koncentruotas, o likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 8% THF/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris toliau gryninamas preparatyvinę DSSC, taip gaunant 7.8 mg baltos kietos medžiagos.
DSSC: Af = 13.5 min.; PSC: Af = 0.36, 8% THF/CH2C12;
(A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 30 mg gauto 54 pvz. junginio ir 17.6 mg
3-acetamido-4-fluorbenzolsulfonilo chlorido tirpalas 10-tyje ml CH2C12 buvo paveiktas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 14 pvz. Po apdorojimo ir išgryninimo preparatyvinę atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 2 mg antraštėje nurodyto junginio.
DSSC: II = 13.74 min.; PSC: Af = 0.5, 10% CH3OH tirpalas CH2C12;
(A)-BMR (CDC1J atitiko struktūrą.
159 pavyzdys junginys. 30 mg gauto 58 pvz. junginio dalis buvo deblokuota trifluoracto rūgštimi ir gautas junginys paveiktas 9 μΐ dimetilsulfamoilo chloridu 10-tyje ml CH2C12 būdu, aprašytu 14 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O ir -0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 6,5 mg antraštėje nurodyto junginio.
DSSC: Af = 15,95 min.; PSC: Af = 0,2, 3%. MeOH tirpalas CH2C12;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į gauto iš 69A pvz. trifluoracto rūgšties deblokavimo junginio tirpalą CH2C12 (2 ml) buvo pridėta diizopropiletilamino (47 μΐ, 0.27 mmol) bei dimetilsulfamoilo chlorido (22 μΐ, 0.2 mmol), ir reakcija vyko 16 valandų kambario temperatūroje. Tada reakcijos mišinys koncentruotas, likutis išgrynintas chromatografija ant plono sluoksnio siiikagelio plokštelės (1.0 mm), panaudojant 5% THF/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant pageidaujamą junginį, kuris buvo toliau gryninamas preparatyvine DSSC, ir gauta 7.8 mg baltos kietos medžiagos.
DSSC: II = 14.8 min.; PSC: Af = 0.44, 5% THF/CH2C12;
pavyzdys junginys. 43 mg gauto 54 pvz. junginio dalis buvo veikiama 1 ml 90% vandeninio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, o
160 mišinys kambario vakuume, šildant iki koncentracij os likutis ekstrahuotas 5 ml CH2C12. Į šį tirpalą pridėta 3 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 25 mg
2,5-dimetoksibenzolsulfonilo chlorido, ir maišomas 12 valandų, lėtai temperatūros. Po mišinio likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 3% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant tiesinį 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, ir gauta 5.5 mg norimo junginio.
DSSC: II = 15.15 min.; PSC: Af = 0.2, 3% MeOH/CH2Cl2;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. XXI junginys (A = tret-butoksikarbonilas, D' — ciklopropilmetilas, A' = H).
Į XX junginio (A = tret-butoksikarbonilas) (0.8 g, 2.67 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) buvo pridėtas KOH tirpalas (0.18 g, 3,2 mmol) etanolyje (20 ml), ir mišinys buvo maišomas 45 minutes kambario temperatūroje. Atskiroje kolboje į ciklopropilmetilamino hidrochlorido (1,44 g, 13,3 mmol) tirpalą etanolyje (20 ml) buvo pridėta KOH (0.75 g, 13,3 mmol). Mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Tirpalai sumaišyti ir šildomi 85°C temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o likutis suspenduotas dietilo eteryje ir filtruotas. Eterinis sluoksnis sukoncentruotas, taip gaunant 0.32 g baltos kietos medžiagos;
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
161
B. 74 junginys. Į gauto 74A pvz. junginio (0.1 g, 0.30 mmol) tirpalą CH2C12 (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo, po to kieto natrio bikarbonato (30 mg, 0.36 mmol), tada 4-fluorbenzolsulfonilo chlorido (0.07 g, 0.36 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 250 ml CH2C12, išdžiovintas bevandeniniu MgSO4, koncentruotas sumažintame slėgyje, paskui gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 0,5:99,5 metanolio/CH2Cl2, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento sistemą. Antraštėje nurodytas junginys buvo gautas kaip 35 mg bespalvių putų.
DSSC: II = 16,8 min.; PSC: Af = 0,32, 3:97 metanolis/CH2Cl2; (:H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. XXI junginys (A = tre t-butoksikarbonilas, D* = izopropilas, A' = H).
XX junginio (A = tret-butoksikarbonilo) (1.67 mmol) tirpalas etanolyje (10 ml) buvo paveiktas izopropilaminu (10 ml). Tirpalas buvo pašildytas iki 85°C 72 valandas, tada nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.56 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
ČH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 75 junginys. Į gauto 75A pvz. junginio (0.2 g, 0,65 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato (3 ml) , po to kieto natrio bikarbonato (0,11 g, 1,31 mmol), tada p-fluorbenzolsulfonilo chlorido (0,25 g, 1,28 mmol).
162
Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH2C12, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio chromatografija, panaudojant CH2C12, po to
1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento sistemą. Antraštės junginys buvo gautas kaip 200 g bespalvių putų.
DSSC: II = 16.48 min.; PSC: Af = 0.22,
3:97 metanolis/CH2Cl2;
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. XXI junginys (A = tret-butoksikarbonilas, D' = morfolinilas, A' = H).
į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje buvo pridėti 3 N-amino morfolino ekvivalentai. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldytas ir mišinys koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant tiesinį 5%-100% acetonitrilo/H20 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
B. 76 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 76A pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveikiamas
4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHCO3. Po atskiedimo papildomu CH2C12 kiekiu ir vandeninio apdorojimo,
MgSO4, filtruojamas ir likutis gryninamas panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, antraštėje nurodytą junginį.
gautas produktas džiovinamas koncentruojamas vakuume. Tada silikagelio chromatografija, taip gaunant
163 pavyzdys
λ. XXI junginys (A = tret-butoksikarbonilas, D' = 4(N,N-dimetilaxnino)-benzilas, A' = H) .
Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedami 4aminometil-(Ν,Ν-dimetil)-anilino 3 moliniai ekvivalentai. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldytas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgryninamas silikagėiio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
B. 77 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 77A pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, esant vandeniui ir NaHCO3. Po atskiedimo papildomu CH2C12 kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagėiio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
pavyzdys
A. XXI junginys (A = tret-butoksikarbonilas, D' = ciklopentilas, A’ = H).
virinamas atšaldomas
Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedama 10 molinių ekvivalentų ciklopentilamino. Mišinys su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, ir koncentruojamas vakuume. Likutis yra naudojamas be tolesnio gryninimo.
B. 78 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 78A pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir
164
NaHCO3. Po atskiedimo papildomu CH2C12 kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą juginį.
pavyzdys
A. XXI junginys (A = tret-butoksikarbonilas, D' =2(4-piridil)etilas, A' = H).
Į XX junginio (A = Boc) tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentai 4-aminoetilpiridino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, po to koncentruojamas vakuume. Likutis išgryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant tiesinį 5%-100% acetonintrilo/H20 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
B. 79 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 79A pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHCO3. Po atskiedimo papildomu CH2C12 kiekiu ir vandeninio apdorojimo, gautas produktas džiovinamas MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Tada likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant tinkamą tirpiklio sistemą, taip gaunant antraštėje nurodytą jungini.
pavyzdys
A. 4-Cianotetrahidro-4H-piranas. Iš esmės pagal Yoneda R. Cyanophosphate: An Efficient intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitriles, Tetrahidron Lett., 30, 3681 (1989) tetrahidro-4H-piranono (9.9 g, 97.8 mmol) tirpalas sausame THF (50 ml)
165 paveikiamas ličio cianidu (9.7 g, 294 mmol) ir dietilcianofosfonatu (24 g, 146 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Reakcija užgesinama, pridedant 100 ml H2O. Produktas ekstrahuojamas
1,5 1 dietilo eterio, išdžiovinamas bevandeniu MgSO4, tada sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpinamas sausame THF (30 ml) ir tret-butilo alkoholyje (7.25 g, 97.8 mmol). Šis tirpalas lėtai supilamas į 75 ml 1 M S ml2 tirpalą. Mišinys maišomas 15 valandų kambario temperatūroje. Reakcija užgesinama, pridedant 100 ml prisotinto vandeninio NH4C1 tirpalo. Gautas mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu, ir organiniai sluoksniai išdžiovinami MgSO4 bei koncentruojami sumažintame slėgyje. Gryninant silikagelio chromatografija, gaunamas antraštėje nurodytas junginys.
B. 4-(aminometil)tetrahidro-4H-piranas. Į gauto 80 pvz. junginio (10 g, 89.9 mmol) gryname etanolyje (200 ml) pridedama Renėjaus nikelio (2.0 g, 50% masė vandenyje). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje
275,8 kPa (40 svarų/kv. colį) vandenilio slėgyje. Tirpalas filtruojamas per ceolitą ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ekstrahuojamas eteriu (21), perplaunamas druskos tirpalu, išdžiovinamas bevandeniu MgSO4, tada koncentruojamas sumažintame slėgyje, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
C. (1S,2R)-N-(l-Benzil-3-(N-(4-(aminometil)tetrahidro4H-piran))-2-hidroksipropil)-tret-butoksikarbonilaminas. Į gauto 80B pvz. junginio (5 g, 48.5 mmol) tirpalą gryname etanolyje (20 ml) pridedamas XX junginys (A=Boc) (2.55 g, 9.7 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir nevalytas produktas praleidžiamas per chromatografinę kolonėlę, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
166
D. XXII junginys (A = Boc, D' = (4-tetrahidro-4Hpiranil)metil, A' = H). ξ XX (A = Boc) junginio tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentiniai gauto 80C pvz. junginio. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldomas, ir mišinys koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės f-azės chromatografija, panaudojant 5%-100% acetonitrilo/H20 tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
XX (A=Boc) junginio tirpalą etanolyje pridedami 3 moliniai ekvivalentai N-amino morfolino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 12 valandų, atšaldomas, ir mišinys koncentruojamas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės chromatografija, panaudojant 5%-100% acetonitrilo/H20 tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
E. 80 junginys. Pagal būdą, aprašytą 81 pvz., gauto 80D pvz. junginio tirpalas CH2C12 yra paveikiamas 4-fluorbenzolsulfonilo chloridu, dalyvaujant vandeniui ir NaHCO3. Atskiedus papildomu CH2C12 kiekiu ir apdorojus vandeniu, gautas produktas išdžiovinamas virš MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas vandeniu. Likutis išgryninamas silikagelio chromatografija, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį.
pavyzdys
A. XXII junginys. (A = tret-butoksikarbonilas,
D'=izobutilas, E=3,4-dichlorfenilas). 316 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės veikiamas 275 mg 3,4-dichlorLT 3302 B
167 natrio bikarbonatu, atskiestas CH2C12, išdžiovintas MgSO4, vakuume. Likutis benzolsulfonilo chloridu ir 95 g Mišinys maišomas 14 valandų, perplautas prisotintu NaCl, tada filtruotas ir sukoncentruotas išgrynintas mažo slėgio silikagėlio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 490 mg produkto.
PSC: Af = 0.26, 5% dietilo eterio tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 18.92 min.; (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII (A=H, D'^izobutilas, E=3,4-dichlorofenilas, chloro vandenilio druska). 467 mg gauto 81A pvz. junginio tirpalas etilo acetate buvo veikiamas -20°C temperatūroje HCl dujomis. HCl leidžiamos per mišinį 20 min., per kurias temperatūrai buvo leista pakilti iki 20°C. Tada per tirpalą 15 min. buvo leidžiamas azotas, tirpiklis nugarintas vakuume, taip gaunant 412 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
C. 81 junginys. 91 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 25 mg alilo chlorformiato ir 52 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį kaip baltą kietą medžiagą.
PSC: Af = 0.53, 5% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 17.95 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
168 pavyzdys
A. (3-Piridil)-metil-4-nitrofenil-karbonątas.
Į 3, 65 g bis-(nitrofenil) karbonato tirpalą 25 ml CH2C12 0°C iš eilės pridėta 0.97 ml 3-piridilo karbinolio ir 1,3 ml 4-metilmorfino. Po maišymo kambario temperatūroje 24 valandas, gautas mišinys atskiestas 100 ml CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas filtracija per silikagelio filtrą, panaudojant 0-40% EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą.
PSC: Af = 0.19, 50% EtOAc/heksanas.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=3,4-benzofurazanas). Į 498.6 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalą 10 ml CH2C12 iš eilės pridėta 2 ml prisotinto natrio bikarbonato, nedidelis kiekis kieto natrio bikarbonato ir 518.4 mg gauto 64D pvz. junginio. Po 3 valandų maišymo kambario temperatūroje, gautas mišinys atskiestas 60 ml CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/heksaną kaip eliuentą, taip gaunant 300 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.80, 50% EtOAc/heksanas.
C. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3,4benzofurazanas, chloro vandenilio druska). 60.3 mg gauto 82B pvz. junginio tirpalas 3 ml EtOAc -20°C temperatūroje buvo veikiamas bevandėmis HCl dujomis
169 min. Ledo vonia nuimta, ir po dar 10 minučių į reakcijos mišinį įleistas azotas, ir po to mišinys sukoncentruotas vakuume, o gauta balta kieta medžiaga naudojama be tolesnio gryninimo kitoje reakcijoje.
D. 82 junginys. Į gauto 82C pvz. junginio (viso gauto kiekio) tirpalą 2 ml CH2C12 buvo iš eilės pridėta 45 μΐ diizopropilamino ir 35.1 mg gauto 82A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 60% eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 40%-100% CH3CN/H2O ir 0,1% TFA tiesinį gradientą. Gauta antraštėje nurodyta TFA druska buvo perplauta prisotintu natrio bikarbonatu, taip gaunant 6,5 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.15, 20% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.52 (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
λ. XXII junginys (A=trst-butoksikaxbonilae, D'=izobutilas, E=4-acetamido-3-chlorofenilas). 339 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 324 mg 4-acetamido-3chlorbenzolsulfonilo chloridu ir 102 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 498 mg produkto.
PSC: Af = 0.27, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
170
DSSC: II = 16.20 min. (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=4-acetamido-3chlorofenilas, chloro vandenilio druska). 474 mg gauto
83A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 5 min. HCl leidžiamos per tirpalą 20 min., ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C Tada per tirpalą 15 minučių leidžiamas azotas, tirpiklis atskirtas vakuume, taip gaunant 421 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
C. 83 junginys. 92 mg gauto 83B junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas iš eilės 24 mg alilo chlorformiato ir 52 mg Ν,Ν-diizopropilamino. Mišinys maišomas 4 valandas, tad sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCI, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 106 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.38, (20% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 15.28 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'^izobutilas,
E=3,4-dichlorofenilas) . Į 220 mg (0.61 mmol) gauto 51D pvz. junginio tirpalą CH2C12 (10 ml) buvo pridėta 3,4dichlorbenzolsulfonilo chlorido (300 mg, 1.22 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato (3 ml), paskui 0.1 g
171 kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tada mišinys atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.17 g nevalyto produkto. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 0,5:99,5 metanolį/CH2Cl2 tirpalą kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 103 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.56, (3:97 metanolis/CH2Cl2) ,
DSSC: II = 19.78 min. ^Hj-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. (3-Tetrahidrofuril)-metil-4-nitrofenil-karbonetas. Į
1.21 g p-nitrofenilo chloroformiato 20-tyje ml CH2C12 iš eilės pridėta 0.51 g tetrahidro-3-furanmetanolio ir 0.66 ml 4-metilmorfolino. Po maišymo kambario temperatūroje 2 valandas, gautas mišinys sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas filtracija per silikagelio filtrą, panaudojant 0-50% EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 1.17 g antraštėje nurodyto produkto kaip blyškiai geltonos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.20, 50% EtOAc/heksanas.
B. 85 junginys. Į 70 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF buvo iš eilės pridėta 56 μΐ diizopropiletilamino ir 46.6 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis atskiestas 60 ml CH2C12, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovinamas magnio sulfatu, nufiltruotas ir
172 sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 120 mg nevalyto produkto. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 82 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 17.08 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko stuktūrą.
pavyzdys junginys. 42 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas
CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas iš eilės 41 mg gauto 52A pvz. junginio ir 46 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 43 mg produkto.
PSC: Af = 0.44, (20% etilo acetatas).
DSSC: II = 13.14 (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
junginys
λ. XXII junginys (A=H, D'^izobutilas, E=4-acetamido, 3fluoro). 25 mg gauto 54 pvz. junginio tirpalas EtOAc (10 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 min., tada paliktas stovėti 12 valandų, per tą laiką sušildant iki kambario temperatūros. Gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant junginį kaip baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be gryninimo tolesnėje reakcijoje.
173
B. 87 junginys. 0.045 mmol gauto 87A pvz. dalis pridėta į 5 ml CH2C12. 1 šį tirpalą 0°C temperatūroje pridėta μΐ diizopropiletilamino bei 6 μΐ alilo chloroformiato, ir mišinys maišomas 12 valandų, lėtai sušildant iki kambario temperatūros. Gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir filtruotas. Po koncentravimo vakuume likutis gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės C1B DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 116 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.20, 5% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.6 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 0.033 mmol gauto 87A pvz. junginio dalis pridėta į 5 ml CH2C12. Į šį tirpalą buvo pridėta 26 μΐ trietilamino bei 12 ml gauto 48A pvz. junginio, ir mišinys maišomas 12 valandų. Gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu bei prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir nufiltruotas. Po mišinio koncentravimo vakuume, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/H2O kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% tiesinį CH3CN/H2O ir 0.1% TFA gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 7,5 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.30, 5% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.38 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
174 pavyzdys junginys. 28 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 8 mg n-propilchloroformiato ir 17 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas virš MgSO4, filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant 31 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.35, (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 18.12 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 28 mg gauto 83B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo veikiamas iš eilės 7 mg n-propilchloroformiato ir 15 mg N,N-diizopropilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas bei koncentruotas vakuume, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.47, (20% dietilo eterio tirpalas CH2Cl2) .
DSSC: II struktūrą.
15.41 min.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko
175 pavyzdys
λ. 3-Acetamidobenzeneulfoninė rūgštis. 1.48 g 3-aminobenzensulfoninės rūgšties tirpalas 1:1 tetrahidrofurane/vandenyje 0°C temperatūroje veikiamas 1.43 g natrio bikarbonato. Po 5 min. įlašinta 1.30 g acto anhidrido, ir reakcijos mišiniui leista sušilti iki kambario temperatūros azoto atmosferoje per 14 valandų. Reakcijos mišinys praleistas per Amberlyst 15 jonų mainų dervos kolonėlę, atlikta eliucija vandeniu, ir koncentruotas vakuume, taip gaunant aliejų, kurį paveikus benzenu bei atlikus azeotropinį vandens pašalinimą vakuume, gauta 1.8 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos kristalinės medžiagos.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 3-Acetamidobenzėno sulfoninė rūgštis, natrio druska.
Gautas 91A pvz. junginio tirpalas vandenyje paveiktas 0°C temperatūroje 8.5 ml 1 N natrio hidroksido. Mišinys maišomas 3 valandas ir sukoncentruotas vakuume, gaunant aliejų, kurį paveikus benzenu bei atlikus azeotropinį vandens pašalinimą vakuume, gautas antraštėje nurodytas produktas kaip gelsvai ruda kieta medžiaga, kuri tiesiai buvo panaudota kitoje reakcijoje.
C. 3-Acetamidobenzensulfonilo chloridas. Gauto 91B pvz. junginio tirpalas CH2C12 paveiktas 0°C temperatūroje
4,5 g fosforo pentachlorido azoto atmosferoje. Mišinys maišomas 14 valandų, ekstrahuotas CH2C12 ir sukoncentruotas vakuume, gaunant 1.7 g antraštėje nurodyto junginio kaip rudo aliejaus.
PSC: Af = 0.21, (1:1 toluolas/dietilo eteris).
(*11)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
176
D. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=3-acetamidofenilas). 280 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės buvo paveiktas 252 mg gauto 91C pvz. junginio bei 105 mg natrio bikarbonato. Mišinys buvo maišomas 60 valandų, atskiestas CH2C12, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis- buvo slėgio silikagelio chromatografija, diėtilo eterio tirpalą CH2C12 kaip gryninamas mažo panaudojant 20% eliuentą, taip gaunant 156 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.14, (20% diėtilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 15.39 min. ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
S. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). 123 mg gauto 91D pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje paveiktas bevandenėmis HCl dujomis. HCl leidžiamos per mišinį 20 min., ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Po to per mišinį 15 min. leidžiamas azotas, paskui tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 118 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama tolesnėse reakcijose.
P. 91 junginys. 49 mg gauto 91E pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėtas į 48 mg gauto 48A pvz. junginio ir 54 mg N,Ndiizopropilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotinta NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija,
177 panaudojant 5% CH3OH tirpalą CH2C12, taip gaunant 42 mg produkto.
PSC: Af = 0,32 (5% CH3OH tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 13.27 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 63,5 mg gauto 17B pvz. junginio, diastereomero B tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 52 μΐ diizopropiletilamino ir 43,3 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo atskiestas 60 ml CH2C12, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas virš magnio sulfato, filtruotas ir koncentruotas vakuume, taip gaunant 70.7 mg nevalyto produkto. Likutis buvo gryninamas preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 0.1% TFA kaip eliuentą, taip gaunant 43,9 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.29, 100% EtOAc.
DSSC: II = 13.24 min. (XH) -BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
A. N-h i Hrolcni anieji nimi H-i 1 - (R) -3-hidroksitetrahidrofurilo karbonatas. Šioje antraštėje nurodytas junginys gautas, kaip aprašyta 43A pvz., pridedant 81 mg (R)-3hidroksitetrahidrofurano, taip gaunant 56 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
178
B. 93 junginys. Į 43 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta į 27 mg gauto 93A pvz. junginio ir 39 mg N,Ndiizopropilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12 perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 2% CH3OH tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 45 mg produkto.
PSC: Af = 0.52, (5% CH3OH tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 14.94 min. Ch)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 47 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje paveiktas 28 mg gauto 93A pvz. junginio ir 39 mg N,Ndiizoprilamino tirpalo CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO., nufiltruotas bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 40 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.38, (etilo acetatas).
DSSC: II = 13.09 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
179 pavyzdys junginys. Į 72.0 mg (0.189 mmol) 51D pvz. junginio tirpalą CH2C12 (4 ml) pridėt 19.1 mg (0.227 mmol) vandeninio natrio bikarbonato tirpalo ir 57.1 mg (0.227 mmol) 2,3-dichlorotiofensulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 5%-12% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 49.1 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.62, 25% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 17.3 min. (*11)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys
k. (4-Acetamido) -fenilraetil-4-nitrofenil-karbonatas. Į
242,8 mg p-chloroformiato tirpalą 5 ml acetonitrilo 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 165.2 mg 4-acetamidobenzilo alkoholio ir 0.13 ml 4-metilo morfolino. Mišinys maišomas 24 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH2C12 ir perplautas 5% natrio bikarbonatu bei druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, filtruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 320 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0,23, 50% EtOAc/heksanas.
B. 96 junginys. Į gauto 40A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 μΐ diizopropiletilamino ir 63 mg gauto 96A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 10% metanolĮ/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to
180 atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 30%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 50.2 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.43, 10% metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.54 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. Į 60 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 54 μΐ diizopropiletilamino ir
48.9 mg gauto 85A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis atskiestas 60 ml CH2C12, perplautas 5% natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, džiovinamas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 20%
EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip antraštėje nurodyto junginio. gaunant 46.9 mg
PSC: Af = 0.31, 20% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: 11 = 15.18 min. (XH)-BMR struktūrą. (CDC13) atitiko
98 pavyzdys
98 junginys. į 61.0 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą
ml THF iš eilės pridėta 49 μΐ diizopropiletilamino ir 44 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 61,0 mg baltos kietos medžiagos.
181
PSC: Af = 0,19, 5% metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 13,28 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
pavyzdys junginys. 75 mg gauto 51D pvz. junginio ir 45 mg 4chlorbenzensulfonilo chlorido tirpalas paveiktas taip pat, kaip ir 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvinę atvirkštinės fazės Cia DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 24.6 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.3, 4% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.87 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
100 pavyzdys
100 junginys. 40 mg gauto 51D pvz. junginio ir 45 mg 4metoksibenzensulfonilo chlorido tirpalas paveiktas taip pat, kaip ir 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvinę atvirkštinės fazės C10 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, gauta 21.46 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.2, MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.85 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
182
101 junginys
101 junginys. Šis junginys buvo gautas iš gauto 128 pvz. junginio, paveikiant chloro vandenilio dujomis, paskui atliekant reakciją su gautu 48A pvz. junginiu tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 132 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą nevalyto mišinio daliai, buvo gauta 4.2 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0,2, 4% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 11,53 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
102 pavyzdys
102 junginys. 36 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 8 mg metilo chloroformiato ir 22 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, filtruotas ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 30% dietilo eterio tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 27 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.10, (30% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II struktūrą.
13.49 min.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko
183
103 pavyzdys
103 junginys. 29 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės paveiktas 6 mg metilo chlorof ormiato ir 17 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N-HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 29 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.24, (5% dietilo eteris CH2C12) .
DSSC: II = 17.07 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
104 pavyzdys
104 junginys. 31 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės paveiktas 8 mg metilo chlorof ormiato ir 21 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 24 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.23, (5% dietilo eteris CH2C12) .
184
DSSC: II = 15.41 min. ChJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
105 pavyzdys
λ. N-hidroksisukcinimidilo metaiilo karbonatas. 1
2.9 ml 1.93 M fosgeno toluene -10°C temperatūroje pridėta 857 mg metalilo alkoholio. Mišinys maišomas 2 valandas -10°C temperatūroje ir gautas antraštėje nurodytas junginys, kuris buvo tiesiai naudojamas kitose reakcijose.
B. 105 junginys. 39 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.05 ml gauto 105A pvz. junginio ir 24 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 18 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.67, (etilo acetatas).
DSSC: II = 14.97 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
106 pavyzdys
106 junginys. 31 mg gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.04 ml gauto 105 pvz. junginio ir 18 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl ir prisotintu NaCl, tada
185 išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 19 mg norimo produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.34, (5% dietilo eteris CH2C12) .
DSSC: II = 18.24 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
107 pavyzdys
107 junginys. 28 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas
CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.05 ml gauto 105A pvz. junginio ir 17 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HC1 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 18 mg norimo produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.25, (5% dietilo eteris CH2C12) .
DSSC: II = 16.68 min. ^H) -BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
108 pavyzdys
108 junginys. Į gauto 124B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 μΐ diizopropiletilamino ir
49.6 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne
186 chromatografija, panaudojant 50% EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 30%-100% CH3CN/H2O su 0,1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą nevalyto mišinio daliai, taip gaunant 4.2 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.16, 10% metanolis/CH?Cl2.
DSSC: II 13.67 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
109 pavyzdys
λ. (S)-4-Metokaikarbonil-oksazlidin-2-onas. Į 4.88 g serino metilo esterio hidrochlorido tirpalą 25 ml vandens pridėta 6.94 g kalio karbonato. Mišinys atšaldytas iki 0QC temperatūros, ir įlašinta 19.5 ml fosgeno. Po maišymo 0°C temperatūroje 3 valandas, vanduo buvo atskirtas, taip gaunant baltą kietą medžiagą, kuri perplauta dideliu CH2C12 kiekiu. Organinis tirpalas išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas, taip gaunant 3.26 g antraštėje nurodyto junginio kaip skaidraus aliejaus.
(XH) BMR (D2O) : δ =3.82 (s, 3H), 4.4H3 (dd, 1H),
4.53 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H) , 6.29 (s, 1H) .
B. (S)-4-Hidroksimetil-oksazlidin-2-onas. Į 3.26 gauto 109A pvz. junginio tirpalą 20 ml etanolio 0°C temperatūroje mažomis dalimis pridėta natrio borohidrido. Ledo vonia nuimta, ir dar po papildomų 3 valandų į mišinį pridėta 2.0 N chloro vandenilio, mišinys sukoncentruotas, taip gaunant aliejų. Likutis ekstrahuotas ETOAc ir organinis tirpalas išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas bei sukoncentruotas, taip gaunant 2.50 g norimo junginio.
187 (XH) BMR (CDC13) : δ =2.48 (s,lH), 3.69 (dd, 1H) , 4.08 (m, 1H), 4.31 (t,1H), 4.57 (t,1H).
C. 4-Nitrofenil-(S)-4-oksazlidin-2-onil)-metilo karbonatas. Į 1.04 g p-nitrofenilo chloroformiato tirpalą 20 ml CH2C12 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 0.5 g gauto 109 pvz. junginio ir 0.6 ml 4-metilo morfolino. Mišinys maišomas 2 valandas - kambario temperatūroje, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas mažo slėgio silikagėlio chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 0.57 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.10, 50% EtOAc/CH2Cl2.
D. 109 junginys. Į 60 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 56 μΐ diizopropiletilamino ir 51.1 mg gauto 109C pvz. junginio tirpalo 1 ml acetonitrilo. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanoli,/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 60.4 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.38, 5% metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.11 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
110 pavyzdys
110 junginys. Į 60 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalą 1 ml acetonitrilo iš eilės pridėta 51 μΐ diizopropiletilamino ir 46.8 mg gauto 109C pvz. junginio tirpalo 1 ml acetonitrilo. Mišinys buvo maišomas 48 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija,
188 panaudojant 10% metanolio/CH2Cl2 eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 30%-100% CH3CN/H2O su 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 16 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.28, 50% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 12.47 min. (^y-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
111 pavyzdys
Į 0.067 mmol gauto 114D pvz. junginio tirpalą 5 ml tetrahidrofurano pridėta 20 μΐ diizopropiletilamino, po to per valandą įlašinta gauto 82A pvz. junginio tirpalo 5 ml tetrahidrofurano. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Nevalytas likutis išgrynintas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant
21,8 mg norimo junginio.
PSC: Af = 0.45, 5% MeOH/CH2Cl2.
^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
112 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, B=3-sulfonamidofenilas) . Į 96.6 mg (0.287 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (1 ml), 36.2 mg kieto natrio bikarbonato ir 86.9 ag m-benzeno disulfonilochlorido. Mišinys maišomas 1 valandą, tada pridėta 30% amonio hidroksido (10 ml). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas
MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis (0.431 mmol) (1.08 mmol)
189 buvo gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 0%-10% metanolio/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 49,3 mg antraštėje nurodyto produkto.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3-sulfonamidofenilas, chloro vandenilio druska). 49.3 mg (0.089 mmol) gauto 112A pvz. junginio tirpalas EtOAc (10 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HCl dujomis 10 minučių. Ledo vonia nuimta ir po papildomų minučių į reakcijos mišinį buvo įleista azoto, tada mišinys koncentruotas vakuume, gaunant 53.1 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HCl druskos.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. 112 junginys. 53.1 mg gauto 112B pvz. junginio (0.089 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 0.031 ml (0.177 mmol) diizopropiletilamino ir 24.3 mg (0.106 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas MgSO., nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagėiio chromatografija, panaudojant 5%-20% EtOAc/CH2Cl2 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant
10,8 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.4, 25% EtOAc tirpalas CH2C12.
DSSC: Ii = 13.3 min. (1H)-BMR(CDC13) atitiko struktūrą.
190
113 pavyzdys
λ. 3-Furansulfonilo chloridas. Liepsnoje išdžiovintame stikliniame inde į 428 mg (2.909 mmol) bromofurano tirpalą bevandeniame tetrahidrofurane azoto atmosferoje -78°C temperatūroje pridėta ličio 2,0 ml n-butilo (3.2 mmol 1.6 moliaringumo heksane). Po 45 minučių gautas tirpalas per kaniulę buvo suleistas į 20°C sulfurilo chlorido tirpalą dietilo eteryje (5 ml plius 2 ml perskalavimui). Po 1 valandos reakcija užgesinta 0.5 N druskos rūgštimi ir ekstrahuota dietilo eteriu. Eteriniai ekstraktai perplauti prisotintu druskos tirpalu, išdžiovinti magnio sulfatu, nufiltruoti ir sukoncentruoti vakuume, gaunant 158 mg antraštėje nurodyto tirpalo.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=3-furilaa). Į 289.7 mg (0.861 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (8 mmol) buvo pridėta vandeninio natrio bikarbonato (2 ml), 108 mg kieto natrio bikarbonato (1.292 mmol), ir 157.8 mg gauto 113A pvz. junginio (1.08 mmol). Po 1 valandos maišymo pridėta 30% amonio hidroksido (10 ml). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija, panaudojant 1%-15% EtOAc/CH2Cl2.
C. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3-furilas, chloro vandenilio druska). 217.3 mg (0.581 mmol) gauto 113B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C veikiamas 10 min. bevandenėmis HCl dujomis. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių i, reakcijos mišinį buvo įleista azoto, tada mišinys koncentruotas vakuume,
191 taip gaunant 228 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HCl druską.
PSC: Af - 0.52, 10% metanolis/CH2Cl2.
junginio kambario paveiktas valandų, ekstrahuotas
Likutis druskos
D. 113 junginys. 65.3 mg gauto 113C pvz (0.162 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės
0.056 mg (0.324 mmol) diizopropiletilamino ir 44.6 mg (0.194 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas tada sukoncentruotas vakuume.
CH2C12, perplautas prisotintu tirpalu, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 3%-20% EtOAc/CH2Cl2 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant
10.8 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.6, 25% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.9 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
114 junginys
λ. Aminometilciklopentana·. Į LiAIH4 (38 g, 1.0 mol) tirpalą dietiio eteryje (2 1) pridėta ciklopentankarbonitrilo (73.2 g, 0.77 mol) tirpalo 250-iuose ml eterio. Tirpalas maišomas per naktį kambario temperatūroje, tada užgesintas, įdedant organinį sluoksnį į 31 prisotinto kalio, natrio tartrato tirpalą. Aminas ekstrahuotas 3 1 eterio, išdžiovintas bevandeniu K2CO3, tada sukoncentruotas distiliacija iki apytikriai 400 ml bendro tūrio. Nevalytas produktas gryninamas distiliacija, taip gaunant 58,2 g antraštėje nurodyto junginio kaip bespalvio aliejaus.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
192
B. XXI junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, A'=H). Į gautą 114A pvz. junginį (20 g, 0.2 mol) pridėtas XX junginys (A=Boc) (5.84 g), ir mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas distiliuojant sumažintame slėgyje. Likutis smulkiai sutrintas su heksanu, kietos medžiagos surinktos nusiurbiant- ir perplautos heksanu, gaunant 7,08 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.59, (1:10:90 koncentruotas NH4OH/metanolis/CH2Cl2) .
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=4-fluorofenilas).
Į gauto 114B pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4-florobenzolsulfonilo chlorido (210 mg, 1.1 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml), po to kieto natrio bikarbonato (0.1 g,
1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.33 g nevalyto produkto. Ši medžiaga gryninama vidutinio slėgio skystinę chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 0.5:99.5 metanolio/CH2Cl2, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 tirpalą kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 120 mg (42% išeiga) antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.48, (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
193
DSSC: II = 18.22 min. (Y)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
D. XXII junginys (A=H, D'=ciklopentilmetilas, E=4fluorofenilas, chloro vandenilio druska).
266 mg gauto 114C pvz. junginio tirpalo etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas - HCl dujomis 20 minučių, per tą laiką leidžiant temperatūrai pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 5 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis atskirtas vakuume, gaunant 224 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcij oj e.
E. 114 junginys. 31 mg gauto 114D pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 9 mg alilo chloroformiato ir 19 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, ir gauta 34 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.34 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) ;
DSSC: 11 17.21 min. (Y)-BMR (CDC13) atitiko
struktūrą.
115 pavyzdys
115 junginys. 31 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalas
CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 19 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl,
194 tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 35 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.32 (5% dietilo eteris/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 16.86 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą. 116 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=4-chlorofenilas).
Gautas 114B pvz. junginys (252 mg) paveiktas 4chlorobenzensulfonilo chloridu (175 mg) būdu, aprašytu 166A pvz. Apdorojimu ir gryninimu silikagelio chromatografija, panaudojant EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, buvo gautas produktas kaip balta kieta medžiaga.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'^eikįopentilmetilas, E=4chlorofenilas, chloro vandenilio druska).
320 mg gauto 116A pvz. junginio tirpalas 20-tyje ml EtOAc veikiamas HCl dujomis 5 minutes. Reakcijos mišinys prileidžiamas azoto, tada sukoncentruotas vakuume, gaunant baltą kietą medžiagą, kuri tiesiai buvo naudojama kitoje reakcijoje.
C. 111 junginys. Į 63.4 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 54 ui diizopropiletilamino ir 39.9 mg gauto 48A pvz. junginio tirpalo 1 1 THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20%
195
EtOAc tirpalo CH2C12 eliuentą, taip gaunant 0.62 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.71 40% EtOAc/CH2Cl2;
DSSC: 11 16.88 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko
struktūrą.
117 pavyzdys
117 junginys. 66.1 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalas 1 ml THF buvo iš eilės veikiamas 56 μΐ diizopropiletilamino ir 19,3 μΐ alilo chloroformiato. Mišinys maišomas 4 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas 50 ml EtOAc ir perplautas 1,0 N HCl, prisotintu natrio bikarbonatu, druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/heksanas eliuentą, taip gaunant 69.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.20, 20% EtOAc/heksanas.
DSSC: II = 17.83 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
118 pavyzdys
118 junginys. Į 65,3 mg gauto 116B pvz. junginio tirpalą THF iš eilės pridėta 55 μΐ diizopropiletilamino ir 49.2 mg gauto 82A pvz. junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 40% EtOAc/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 40%-80% CH3CN/H2O tiesinį gradientą
196 eliucijai, taip gaunant 70.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.27, 40% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.85 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
119 pavyzdys
119 junginys. 26 g gauto 81B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 6 mg etilo chloroformiato ir 15 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, panaudojant 5% taip gaunant dietilo 2 6 mg antraštėje junginio kaip baltos kietos medžiagos
PSC: Af = 0.19 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) ;
DSSC: II = 17.50 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą .
120 pavyzdys
120 junginys. 30 mg gauto 40A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 18 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys buvo maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparaLT 3302 B
197 tyvine plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant etilo acetatą kaip eliuentą, taip gaunant 25 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.60 (etilo acetatas);
DSSC: II = 13.86 min. (^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
121 pavyzdys
121 junginys. 26 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 7 mg etilo chloroformiato ir 17 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 22 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.14 (5% dietilo eteris/CH2Cl2) .
DSSC: 11 struktūrą. 15.95 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko
122 pavyzdys
122 junginys. 27 mg gauto 35A pvz. junginio tirpalas
CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 8 mg etilo chloroformiato ir 18 mg N,Ndiizopropiletilamino. Mišinys maišomas 3 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, perplautas 0.5 N HCl bei prisotintu NaCl, tada
198 išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 3 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.33 (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 16.28 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
123 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilaa, E=3,4-dimetoksifenilas).
Į 401 mg (1.192 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (12 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (3 ml), 130 mg (1.549 mmol) kieto natrio bikarbonato ir
3,4-dimetoksibenzensulfonilo chlorido (33.8 mg,
1.43 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% EtOAc./CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant
440.1 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.72, 20% EtOAc/CH2Cl2.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3,4-dimetoksifenilas, chloro vandenilio druska).
440 mg (0.820 mmol) gauto 123A pvz. junginio tirpalas
EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HCI dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta ir po papildomų 15 minučių į reakcijos mišinį įleista azoto,
199 tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 610 mg antraštėje nurodyto produkto kaip HCl druskos.
PSC: Af = 0.44, 10% metanolis/CH2Cl2.
junginio kambario veikiamas
C. 123 junginys. 38.9 mg gauto 123B pvz (0.170 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės
0.049 ml (0.283 mmol) diizopropiletilamino ir 66.9 mg (169.6 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas tada sukoncentruotas vakuume. Likutis CH2C12 ir perplautas išdžiovintas MgSO4, valandų, ekstrahuotas tirpalu, prisotintu druskos nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 10%-25% dietilo eterio tirpalo CH2C12 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 57.6 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.39, 25% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.3 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
124 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=3,4 difluorofenilas).
Į 332.7 mg (1.989 mmol) gauto 39A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (12 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato (3 ml) , 125 mg (1.483 mmol) kieto natrio bikarbonato ir 231 mg (1.088 mmol) 3,4-difluorobenzensulfonilo chlorido. Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% dietilo eterio/CH2Cl2
200 eliuentą, taip gaunant 313.6 mg antraštėje nurodyto produkto.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (λ=Η, D'=izobutilae, E=3,4difluorofenilas, chloro vandenilio druska).
312.6 mg (0.610 mmol) gauto 124A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HCl dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta ir po papildomų 15 minučių, į reakcijos mišinį Įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 280 mg antraštėje nurodyto produkto kaip HCl druskos.
PSC: Af = 0.46, 10% metanolis/CH2Cl2.
valandų, ekstrahuotas tirpalu, išdžiovintas sukoncentruotas vakuume, slėgio silikagelio
C. 124 junginys. 64.7 mg gauto 124B pvz. junginio (0.144 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 0.050 ml (0.288 mmol) diizopropiletilamino ir 39.6 mg (172.9 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas tada koncentruotas vakuume. Likutis CH2C12 ir perplautas prisotintu druskos MgSO4, nufiltruotas ir Likutis buvo gryninamas mažo kolonėlės chromatografija, panaudojant 5%-20% dietilo eterio/CH2Cl2 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 44 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af
0,54,
15% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.4 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
201
125 pavyzdys
125 junginys. Šis junginys gautas iš gauto 146B pvz. junginio būdu, aprašytu 88 pvz. Po apdirbimo ir gryninimo atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CH/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, gauta 10.5 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.4, 4% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.06 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
126 pavyzdys
λ. XXI junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D’=metilas, A'=H).
Į XX junginio (1.7 mmol) tirpalą etanolyje (20 ml) kambario temperatūroje 30 minučių leidžiamos metilamino dujos. Tirpalas maišomas per naktį, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.47 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.19, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 126 junginys. Į 126B pvz. junginio (0.15 g, 0.51 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml), po to kieto natrio bikarbonato (90 mg, 1.1 mmol), po to 3,4dichlorobenzensulfonilo chlorido (0.25 g, 1.0 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH2C12,
202 išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 5:95 eterio/CH2Cl2 gradiento sistemą. Antraštėje nurodyto junginio gauta 210 mg bespalvių putų pavidalu.
PSC: Af = 0.42 (3:97 metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II = 17,2 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
127 pavyzdys
127 junginys. 1 126A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta bikarbonato tirpalo (3 ml), po bikarbonato (100 mg, 1.0 mmol), benzensulfonilo chlorido (0.20 g, (0.15 g, 0.51 mmol) prisotinto natrio to kieto natrio po to 4-fluoro
1.0 mmol) maišomas kambario temperatūroje per naktį, sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH,C1
Mišinys
Organinis
2/ išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio chromatografija, panaudojant CH2C12,
5:95 eterio/CH2Cl2 gradiento skystine po to Antraštėje sistemą.
nurodyto junginio gauta 104 mg bespalvių putų pavidalu.
PSC: Af = 0.36 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 15.86 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
128 pavyzdys
128 junginys. Į 126A pvz. junginio (0.15 g, 0.51 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) , po to kieto natrio bikarbonato (90 mg, 1.0 mmol), po to acetamidobenzensulfonilo chlorido (0.24 g, 1.02 mmol). Mišinys
203 maišomas kambario temperatūroje per naktį. Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH2C12, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada išgrynintas vidutinio slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 5:95 EtOAc/CH2Cl2, po to 10:90 EtOAc/CH2Cl2 gradientų sistemą. Antraštėje nurodyto junginio buvo gauta 244 mg baltos kietos medžiagos pavidalu.
PSC: Af = 0.13 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 13.47 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
129 pavyzdys
λ. XXI junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=(2tetrahidrofurilas)-metilas, A'=H).
Mišinys Tirpalas slėgyje, junginio, į XX junginio (3.3 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridėta tetrahidrofurilamino (1.03 ml, 10 mmol).
šildomas iki 85°C ir maišomas per naktį, nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame taip gaunant 1.29 g antraštėje nurodyto kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.52, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
B. 129 junginys. Į 129A pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta 4fluorobenzensulfonilo chlorido (320 mg, 1.6 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) , ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas
204 produktas gryninamas vidutinio slėgio skystinę chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 5:95 eterio/CH2Cl2, po to 10:90 eterio/CH2Cl2 gradientų sistemą taip gaunant 130 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.35 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 16.37 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
130 pavyzdys
λ. XXI junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=(izobutenilas, A=H)).
į XX junginio (A=tretbutoksikarbonilas) (2.5 mmol) tirpalą etanolyje (30 ml) pridėtas 2-metilalilamino hidrochlorido (1.34 g, 12.5 mmol) ir KOH (0.70g,
12.5 mmol) tirpalas etanolyje (20 ml). Mišinys maišomas 30 minučių kambario temperatūroje. Tirpalai buvo sumaišyti ir šildomi iki 85°C 24 valandas. Tirpalas nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0,82 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.45,
NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
1:10:90 koncentruotas
B. 130 junginys. Į 130A pvz. produkto (0.20 g, 0.60 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato (3 ml) tirpalo, paskui pfluorobenzensulfonilo chlorido (0.35 g, 1.78 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje
Organinis sluoksnis ekstrahuotas išdžiovintas bevandeniu MgSO4, per naktį. 100 ml CH2C12, sukoncentruotas sumažintame slėgyje, tada gryninamas vidutinio slėgio
205 silikagelio chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento sistemą. Antraštėje nurodytas junginys gautas kaip balta kieta medžiaga.
PSC: Af = 0.35 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 16.82 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
131 pavyzdys
131 junginys. Į gauto 130A pvz. junginio (200 mg, 0.60 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (410 g, 1.76 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystinę chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 30:70 EtOAc/CH2Cl2 tirpalo gradiento sistemą taip gaunant 140 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.19 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 15.06 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
132 pavyzdys
λ. XXII junginys. (A=H, D'=(2-tetrahidrofuril)-metilas, E=4-fluorofenilas, chloro vandenilio druska).
Į gauto 129B (30 mg, 0.057 mmol) junginio tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30% svorio HCl tirpalo EtOAc (1 ml) .
206
Mišinys maišomas per naktą kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 16 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos, kuri naudojama be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.60 (1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2) .
B. 132 junginys. Į gauto 132A pvz. junginio (16 mg) tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (20 mg, 0.09 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant 20:80 EtOAc/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, gaunant 7.4 mg.
PSC: Af = 0.37 (3:97 metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II = 14.19 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
133 pavyzdys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=(2tetrahidrofuril)-metilas, E=4-acetamidofenilas). Į gauto 129A pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (380 g, 1.60 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktą. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 10:90 EtOAc/CH2Cl2 tirpalo gradiento sistemą, taip
207 gaunant 120 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.13 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D*=(2-tetrahidrofuril)-metilas, E=4-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 133A pvz. junginio (120 g, 0.22 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30 sv. % HCl tirpalo EtOAc (2 ml). Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas koncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.50, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
C. 133 junginys. Į gauto 133B pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta triėtilamino (0.2 ml; 1.4 mmol), po to 48A pvz. junginio (73 mg, 0.32 mmol) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2, po to 3:97 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą, taip gaunant 87.8 mg.
Af = 0.09, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: Ii = 12.53 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
134 pavyzdys
A. XXII junginys (A=H, D'=izobutenilas, E=4acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto
208
131 pvz . junginio (40 mg, 0. 075 mmol) tirpalą EtOAc
(5 ml) pridėta 30 sv. % HCl tirpalo EtOAc (2 ml).
Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje.
Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.38, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
B. 134 junginys. Į gauto 134A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (26 mg, 0.11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas koncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:91 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą, gaunant
10.1 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.11 (3:97 metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II = 12.86 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
135 pavyzdys
λ. XXI junginys (A=H, D'=(izobutenilas, E=4fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 130B pvz. junginio (50 mg, 0.10 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30% svorio HCl tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.48, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
209
B. 135 junginys. Į gauto 134A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) buvo pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (35 mg, 0.15 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 20:80 EtOAc/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 12 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.34 (3:97 metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II struktūrą.
14.64 min. (XH) -BMR (CDC13) atitiko
136 pavyzdys
λ. XXI junginys furfurilas, A'=H).
etanolyje (30 ml) (A=tret-butoksikarbonilas, D'=2Į XX junginio (2.5 mmol) tirpalą pridėta furfurilamino (0.67 ml,
7.5 mmol), ir mišinys šildomas iki 85°C 24 valandas.
Tirpalas nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.80 g antraštėje nurodyto junginio, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.38,
NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
1:10:90 koncentruotas
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=2furilaa, E=4-fluorofenilas). Į gauto 136A pvz. junginio (0.20 g, 0.60 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol), fluorobenzolsulfonilo chlorido (0.32 g,
Mišinys maišomas kambario temperatūroje
Organinis sluoksnis ekstrahuotas 100 ml CH2C12, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažinpridėta ir kieto paskui p1.6 mmol). per nakti,.
210 tame slėgyje, tada gryninamas vidutinio slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 tirpalo gradiento sistemą.
Antraštėje nurodytas junginys gautas kaip balta kieta medžiaga (86.1 mg).
PSC: Af = 0.17 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
DSSC: II = 16.5 min. (Y)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXII junginys (A-H, D'=2-furilas, E=4-fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 136B pvz. junginio (16 mg, 0.031 mmol) tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30% svorio HCl tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą jungini, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.48, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
D. 136 junginys. Į gauto 136C pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (11 mg, 0.05 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 20:80 EtOAc/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą, gaunant
4.9 mg.
PSC: Af = 0.28 (3:97:metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II = 14.57 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
211
137 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=furilas, E=4-acetaxnidofenilas) . Į gauto 136B pvz. junginio (200 mg, 0.55 mmol) tirpalą CH2C12 (6 ml) pridėta 4acetamidobenzensulfonilo chlorido (390 g, 1.70 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 10:90 EtOAc/CH2Cl2, po to 30:70 EtOAc/CH2Cl2 tirpalo gradiento sistemą, taip gaunant 100 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.19 (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=2-furilas, E=4-acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 137B pvz. junginio (30 mg, 0.054 mmol) tirpalą EtOAc (3 ml) pridėta 30 sv. % HCl tirpalo EtOAc (1 ml) . Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant antraštėje nurodytą jungini, kuris buvo naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.37, (1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2) .
C. 137 junginys. Į gauto 137A pvz. junginio tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to 48A pvz. junginio (19 mg, 0.083 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas
212 sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2, po to 3:97 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą, gaunant 4.9 mg.
PSC: Af = 0.11 (3:97:metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: II = 12.69 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
138 pavyzdys
138 junginys. 75 mg gauto 51D pvz. junginio ir 45 mg 3chlorobenzensulfonilo chlorido tirpalas veikiamas būdu, aprašytu 60 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvine atvirkštinės fazės C10 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, gauta 29.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.3, 4% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: 11 = 15.83 min. (A)-BMR struktūrą. (CDC13) atitiko
139 pavyzdys
139 junginys. Į 67.9 mg gauto 116B pvz. junginio
tirpalą 1 ml THF iš eilės pridėta 57 μΐ
diizopropiletilamino ir 52.6 mg gauto 109C pvz.
junginio tirpalo 1 ml THF. Mišinys buvo maišomas
valandas, tada koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvinę plonasluoksne silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 7% metanolio tirpalo CH2C12 eliuentą, taip gaunant 70.0 mg antraštėje nurodyto junginio.
213
PSC: Af = 0.30, 5% metanolis/CH2Cl2;
DSSC: II = 15.78 min. (CDC13) atitiko struktūrą.
140 pavyzdys
A. 3(S)-amino-2(sin)-hidroksi-4-fenil-l-chlorobutano formato druska. Į 16.33 10% paladžio/anglies (25% pagal svorį) tirpalo metanolyje ir tetrahidrofurane (400 ml, 1:1) masę azoto atmosferoje pridėta 65.35 g 3(S)-N(benziloksikarbonil)-amino-l-chloro-2(sin)-hidroksi-4fenilbutano (195.77 mmol) tirpalo metanolyje ir tetrahidrofurane (1.2 1). Į šią masę pridėta 540 ml skruzdžių rūgšties. Po 15 valandų reakcijos mišinys filtruotas per diatomitą ir sukoncentruotas iki sausumo. Gautas išgarintas, tada aliejus sutrintas supiltas į į miltelius tolueną iš eilės ir su dietilo eteriu ir Ch2Cl2, taip gaunant 47.64 g produkto kaip granuliuotos gelsvai rudos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.17, 5% acto rugštis/etilo acetatas.
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahidrofurilokaikarbonil)-amino-lchloro-2 (sin) -hidroksi -4-f enilbutanas . Į gauto 140A pvz. junginio (1.97 g, 7.95 mmol) tirpalą CH2C12 (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) ir kieto natrio bikarbonato (1.33 g, 17.9 mmol) bei gauto 48A pvz. junginio (2.0 g, 8.7 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis perkristalizuotas iš etilo acetato/heksano, taip gaunant 1.01 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.35, 3:97 metanolis/CH2Cl2;
214 (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XX junginy·. (A=3(s)-tetrahidrofuriloksikarbonilas). Į gauto 140B pvz. junginio (1.0 g, 3.2 mmol) tirpalą gryname etanolyje (15 ml) pridėta kieto KOH (0.21 g,
3.8 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpalas nufiltruotas per ceolito sluoksnĮ, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis ekstrahuotas eteriu (100 ml), perplautas druskos tirpalu, išdžiovintas MgSO4, tada sukoncentruotas sumažintame slėgyje, gaunant 0.88 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.49, (3:97 metanolis/CH2Cl2) ;
(XH)-BMR (CDCI3) atitiko struktūrą.
D. XXI junginys (A=(S)-3-tetrahidrofuriloksikarbonilas, D'=ciklopent±lmetilas, A'=H). Gautas 140C pvz. junginys (0.88 g, 3.2 mol) pridėtas Į gautą 114A pvz. jungini, (5.0 g, 50.4 mmol) ir maišoma 24 valandas kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas distiliacija sumažintame slėgyje. Likutis smulkiai sutrintas su heksanu ir kieta medžiaga nufiltruota per poringą filtrą perplauta heksanu, gaunant 0.93 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.44, 1:10:90 koncentruotas NH4OH/metanolis/
CH2C12;
(XH)-BMR (CDCI3) atitiko struktūrą.
E. 140 junginys. Į gauto 140D pvz. junginio (0.93 g, 2.43 mmol) tirpalą CH2C12 (20 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.42 g, 4.94 mmol) bei 4-metoksiLT 3302 B
215 benzensulfonilo chlorido (0.61 g, 2.96 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 tirpalą kaip eliuento sistemą, taip gaunant 1.28 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.26, 3:97 metanolis/CH2Cl2;
DSSC: II = 15.66 min., ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
141 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=H, D' =ciklopentilxne tilas, E=4metoksifenilas, chloro vandenilio druska). 71.3 mg gauto 166A pvz. junginio tirpalas EtOAc (25 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HC1 dujomis minučių, tada paliktas sušilo iki kambario sukoncentruotas sumažintame stovėti 12 valandų, kol temperatūros, paskui slėgyje, ir gauta balta medžiaga naudojama be gryninimo tolesnėje reakcijoje.
B. 141 junginys. Gautas 141A pvz. junginys (0.134 mmol) paveiktas aūlo chloroformiatu būdu, aprašytu 87B pvz. Mišinys koncentracijos vakuume ir likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 21,6 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.45, 5% MeOH/CH2Cl2;
216
DSSC: II = 16.96 min.
142 pavyzdys
142 junginys. Į 4.0 g gauto 141A pvz. junginio tirpalą 45 ml THF buvo iš eilės pridėta 1.96 ml diizopropiletilamino ir 2.68 g gauto 82A pvz. junginio tirpalo 45 ml THF. Mišinys maišomas 24 valandas, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonatu ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio chromatografija, panaudojant CH2C12 eliuentą, taip gaunant siiikagelio kolonėlės 20%-40% EtOAc tirpalo
3.69 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.41, 50% EtOAc/CH2Cl2;
DSSC: II = 15.78 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
143 pavyzdys
143 junginys. 3.69 g gauto 142 pvz. junginio tirpalas 100 ml etilo eterio veikiamas bevandenėmis HCl dujomis 10 minučių, tada į reakcijos mišinį įleista azoto ir mišinys nufiltruotas. Kieta medžiaga sudėta į metanolį ir sukoncentruota, taip gaunant 3.71 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.62, 90/10/1 CH2Cl2/MeOH/AcOH.
DSSC: II = 13.87 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
217
145 pavyzdys
D'=izobu342.5 mg tirpalą
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, tilas, E=2-(5-izoksazoi-3-il)-tiofenas). Į (1.02 mmol)
CH2C12 (8 ml) junginio gauto 39A pvz.
pridėta vandeninio natrio bikarbonato (2 ml) , kieto natrio bikarbonato (257 mg, 3,1 mmol) ir
5-(izoksazol-3-il)-tiofensulfonilo chlorido (254.2 mg,
1.02 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys
CH2C12, perplautas prisotintu druskos išdžiovintas bevandeniu MgSO4 ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 5%-25% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, ir perkristalizuotas iš eterio CH2C12, taip gaunant 228.6 mg antraštėje nurodyto junginio.
atskiestas tirpalu, (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=2-(5izoksazoi-3-il)-tiofenas, chloro vandenilio druska).
228.6 mg (0.416 mmol) gauto 145A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HCl dujomis 10 minučių. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių į reakcijos mišinį įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 223.6 mg antraštėje nurodyto junginio kaip HCl druskos.
PSC: Af = 0.48, 10% metanolis/CH2Cl2.
junginio kambario veikiamas valandų, sudėtas į
Likutis druskos
C. 145 junginys. 78.5 mg gauto 145B pvz (0.162 mmol) tirpalas CH2C12 (3 ml) temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės
0.07 ml (0.408 mmol) diizopropiletilamino ir 55.6 mg (0.243 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas tada sukoncentruotas vakuume.
CH2C12 ir perplautas prisotintu
218 tirpalu, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas preparatyvine DSSC, gaunant 48.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.36, 25% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.2 min. (rH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
146 pavyzdys
λ. XXI junginys. (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentiĮmetilas, E=4-acetamidofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (300 mg, 0,83 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (580 mg,
2.48 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (4 ml) ir kieto natrio bikarbonato (0.14 g, 1.67 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 150 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 5:95 EtOAc/CH2Cl2 gradiento
tirpalą kaip eliuento sistemą, taip gaunant 310 g
antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos
medžiagos.
PSC: Af = 0.10 ., 3:97 metanolis/CH2Cl2;
DSSC: 11 15.96 min., (XH)-BMR (CDC13) atitiko
struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=ciklopentilmetilas, E=4acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 146A pvz. (210 mg, 0.38 mmol) junginio tirpalą pridėtas 30% HCl tirpalas EtOAc (15 ml). Mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 180 mg
219 antraštėje nurodyto junginio, kuris naudojamas be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.14, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2;
C. XXII junginys (A=aliloksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas E=4-acetamidofenilas). Į gauto 146B pvz. junginio (100 mg, 0.20 mmol) CH2C12 (10 ml) pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to alilchloroformiato (0.04 ml, 0.3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH2C12, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2, po to 3:97 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklių sistemą, gaunant 103 mg.
PSC: Af = 0.22, 3:97 metanolis/CH2Cl2) .
DSSC: = II 15.29 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
147 pavyzdys
147 junginys. Į gauto 14 6B pvz. junginio (80 mg, 0.16 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.07 ml, 0.48 mmol), po to per tris valandas lėtai pridėta gauto 82A pvz. junginio (53 mg, 0.19 mmol) kaip tirpalo CH2C12 (3 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 100 ml CH2C12, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2, po to 2:98 metanolio/CH2Cl2
220 gradiento tirpiklių sistemą, gaunant 71.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.06, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 12.61 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
148 junginys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=fenilas). 297 mg gauto 114B pvz.
junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 217 g benzensulfonilo chlorido ir 103 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 6 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 426 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.32, 5% dietilo eteris/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=ciklopentilmetilas, E=fenilas, chloro vandenilio druska). 400 mg gauto 148A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 349 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama reakcijoje.
C. 148 junginys. 40 mg gauto 148B pvz. junginio tirpalas CH2C12 pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje į 31 mg gauto 48A pvz. junginio ir 35 mg
221
N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgSO4, nufiltruotas vakuume. Likutis chromatografija, eterį/CH2Cl2 kaip gryninamas mažo panaudojant eliuentą, taip ir sukoncentruotas slėgio silikagelio antraštėje medžiagos.
nurodyto junginio kaip
20% gaunant baltos dietilo 45 mg kietos
PSC: Af = 0.46, 20% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.78 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
149 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=3-piridilas). Į 153 mg (0.422 mmol) gauto 114B pvz. junginio tirpalą CH2C12 (4 ml) pridėta vandeninio natrio bikarbonato, 141.7 mg (1.69 mmol) kieto natrio bikarbonato ir gauto 144A pvz. junginio (156.1 mg, 0.879 mmol). Po 14 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas impulsine chromatografija, panaudojant 20%-40% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, gaunant 64.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.24, 20% EtOAc/CH2Cl2.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, Ε-3-piridilas, chloro vandenilio druska). 273.1 mg (0.572 mmol) gauto 149A pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) -20°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis HCI dujomis 10 min. Ledo vonia nuimta, ir po papildomų 15 minučių į reakcijos mišinį įleista
222 azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume. Į gauto likučio tirpalą CH2C12 (3 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta iš eilės 0.076 ml (0.437 mmol) diizopropiletilamino ir 34.3 mg (0.150 mmol) gauto 48A pvz. junginio. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas CH2C12 ir perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20%-50% EtOAc tirpalo CH2C12 gradiento eliuentą, taip gaunant 11.3 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.15, 40% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.7 min. (7H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
150 pavyzdys
A. l-Piperidinsulfonilo chloridas. 4 g sulfurilo chlorido tirpalas acetonitrile kambario temperatūroje azoto atmosferoje lašinant paveiktas 861 mg piperidino. Sudėjus visą piperidiną, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 valandų, atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip raudoną aliejų.
PSC: Af = 0.86, CH2C12.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=piperidilas). 73 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje buvo iš eilės veikiamas 121 mg gauto 150A pvz. junginio ir 84 mg N,N-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu
223
NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 70 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0,21, (5% dietilo eterio tirpalas CH2C12) .
DSSC: II = 17,40 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=piperidinilas, chloro vandenilio druska). 70 mg gauto 150B pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant klampų aliejų, kuris buvo tiesiai naudojamas tolesnėje reakcijoje.
D. 150 junginys. Gauto 150C pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 50 mg gauto 48A pvz. junginio ir 56 mg N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 16 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0,45, (20% dietilo eteris/CH2Cl2) .
DSSC: II struktūrą.
15.00 min. (A)-BMR (CDC13) atitiko
224
151 pavyzdys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=4-trifluormetoksifenilas) . 71 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 76 mg 4-trifluorometoksibenzensulfonilo chlorido ir 25 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% diėtilo eterį/CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 92 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.34, (5% diėtilo eteris/CH2Cl2) .
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=ciklopentilmetilas, E=4trifluormetoksifenilas, chloro vandenilio druska).
mg gauto 151A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 83 mg baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai naudojama tolesnėje reakcijoje.
C. 151 junginys. 22 mg gauto 151B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 15 mg gauto 48A pvz. junginio ir 16 mg N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 60 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4,
225 nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 23 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.44, (20% dietilo eteris/CH2Cl2) .
DSSC; II = 16.99 min. (^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
152 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilaa, D'=izobutilas, E=4-trifluormetoksifenilas). 97 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame vandeniniame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 113 mg 4-trifluorometoksibenzensulfonilo chlorido ir 36 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eteri/CHzCl2 kaip eliuentą, taip gaunant 120 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.34, 5% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 18.54 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=4-trifluormetoksifenilas, chloro vandenilio druska). 100 mg gauto 152A pvz. junginio tirpalas etilo acetate -20°C temperatūroje veikiamas HCl dujomis 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. Tada per
226 mišinį 15 minučių leidžiamas azotas, ir tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 89 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama tolesnėje reakcijoje.
C. 152 junginys. 41 mg gauto 152B pvz. junginio tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 28 mg gauto 48A pvz. junginio ir 32 mg N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas virš MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio siiikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 30 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.08, (5% dietilo eteris/C.0Cl2) .
DSSC: II = 16.52 min. (1H)-BMR (CDCl3j atitiko struktūrą.
153 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilaa, D'=izobutilaa, E=4-metoksifenilas). Į gauto 39A pvz. junginio (600 mg, 1.77 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4trifluorometoksibenzensulfonilo chlorido (0.55 g,
2.66 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) ir 0.30 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per nakti. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 5:95 eterio/CH2Cl2 tirpalo gradiento
227 sistemą, taip gaunant 630 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.48, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=4-metoksifenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 153A pvz. junginio (0.63 g, 1.24 mmol) tirpalą EtOAc (5 ml) pridėta 30% HCl tirpalo EtOAc (5 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.59 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0.12, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
C. XXII junginys (A=(3-piridilas)-metiloksikarbonilas, D'=izobutilas, E=4-metoksifenilas). Į gauto 153B pvz. junginio (100 mg, 0.23 mmol) tirpalą CH2C12 (5 ml) buvo pridėta trietilamino (0.1 ml, 0.72 mmol), po to lėtai per 3 valandas pridėta gauto 82A pvz. junginio (75 mg, 0.27 mmol) kaip tirpalo CH2C12 (5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklio sistemą,o taip gaunant 49,3 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0,33 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.18 min., (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
228
154 pavyzdys
154 junginys,
0.20 mmol) trietilamino
Į gauto 153B pvz. junginio (100 mg, tirpalą CH2C12 (5 ml) buvo pridėta (0.25 ml, 1.8 mmol), po to alilchloroformiato (0.1 ml, 0.94 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento tirpiklių sistemą, taip gaunant 94 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.71, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 16.12 min., (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
155 junginys
A. N-hidrokaisukcinimidil-l-metoksipropano-3-karbonatas. Į
355 mg 2-metileno-l,3-propandiolio tirpalą acetonitrile (30 ml) kambario temperatūroje iš eilės Įdėta 65 mg natrio hidrido ir 0.25 ml jodmetano. Mišinys maišomas 12 valandų ir sukoncentruotas vakuume. Likutis sudėtas 1 15 ml acetonitrilo ir kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės paveiktas 1,3 g N,Ndisukcinimidilo karbonato bei 1,6 ml trietilamino. Po 14 valandų maišymo, reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume, likutis atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas silikagelio chromatografija su EtOAc kaip eliuentu, taip gaunant 95 mg antraštėje nurodyto junginio.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
229
B. 155 junginys. 0.056 mmol gauto 40 pvz. junginio tirpalas paveiktas gautu 155A pvz. junginiu būdu, kuris aprašytas 132 pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesini, gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 3,7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.45, 7% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.78 min.
156 pavyzdys
A. l-Acetilindolino-5-sulfonilo chloridas. 1.02 g 1acetilindolino paveikta 2 ml chlorosulfoninės rūgšties 0°C temperatūroje. Mišinys šildomas 60°C temperatūroje valandas, tada apdorotas nufiltruotas ir išdžiovintas, antraštėje nurodyto junginio, naudojamas kitoje reakcijoje.
susmulkintu ledu, taip gaunant 1.3 g kuris tiesiai buvo
PSC: Af = 0.18, 50% EtOAc/heksanas.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklopentilmetilas, E=5-(N-acetil)-indolinas). Į 60 mg gauto 114B pvz. junginio tirpalą 15 ml CH2C12 pridėta (5 ml) prisotinto vandeninio natrio bikarbonato tirpalo, 50.0 mg natrio bikarbonato ir 60 mg gauto 156A pvz. junginio. Po 4 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu ir nufiltruotas. Mišinys sukoncentruotas
LT 33Γ2 B
230 vakuume, taip gaunant pageidaujamą produktą, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje.
(lH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. 156 junginys. 37 mg gauto 156B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 minučių, po to jis paliktas stovėti 12 valandų, kol sušyla iki kambario temperatūros. Ši nevalyta medžiaga po to paveikta aūlo chloroformiatu būdu, aprašytu 37B pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo, likutis gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą, kaip eliuentą, taip gaunant 10,5 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.75, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.78 min., (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
157 pavyzdys
157 junginys. 37 mg gauto 156B pvz. junginio tirpalas EtOAc (15 ml) 0°C temperatūroje veikiamas bevandenėmis chloro vandenilio dujomis 10 minučių, po to jis paliktas stovėti 12 valandų, kol sušyla iki kambario temperatūros. Po to ši nevalyta medžiaga paveikta gautu 48A pvz. junginiu būdu, aprašytu 88 pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo likutis gryninamas preparatyvine fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 17.9 mg antraštėje nurodyto junginio.
231
PSC: Af = 0.6, 10% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: 11 = 14.68 min., (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
158 pavyzdys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=ciklohekailmetilas, E=H). Į XX junginio (A=Boc) (5 mmol) tirpalą etanolyje (20 ml) pridėta cikloheksilmetilamino mišinys maišomas 3 valandas Tirpalas nufiltruotas ir sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant
1.49 g baltos kietos medžiagos, kuri naudojama tiesiai kitoje reakcijoje.
(3.25 ml, kambario
2.83 mmol) ir temperatūroje.
PSC: Af = 0.14, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=cikloheksilmetilas, E=4-metoksifenilas). Į gauto 158A pvz.
junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4-metoksibenzensulfonilo chlorido (0.66 g,
3,1 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2Cl2, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 340 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.39, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
232 (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXI junginys (A=H, D1=cikloheksilmetilas, E=4metoksifenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 158B pvz. junginio (0.34 g, 0.62 mmol) tirpalą EtOAc (10 ml) pridėta 30% HCl tirpalo EtOAc (5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.3 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0.12, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
D. 158 junginys. Į gauto 158C pvz. junginio (100 mg, 0.21 mmol) tirpalą CH2C12 (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (71 mg, 0.31 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml), organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 10:90 EtOAc/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant
84.9 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.48, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 16.35 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
159 pavyzdys
A. XXII junginys (A-tret-butoksikarbonilas, D'=cikloheksilmetilas, E=4-fluorofenilas). Į gauto 158A pvz.
junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4-fluorobenzensulfonilo chlorido (0.62 g,
233
3.2 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4 ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 280 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.47, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=cikloheksilmetilas, E=4fluorofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 159A pvz. junginio (0.28 g, 0.52 mmol) tirpalą pridėta 30% HCl tirpalo EtOAc (10 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.23 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0.13 (3:97 metanolis/CH2Cl2) .
(XH)-BMR (CDCI3) atitiko struktūrą.
C. 159 junginys. Į gauto 159C pvz. junginio (100 mg, 0.21 mmol) tirpalą CH2C12 (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (73 mg, 0.32 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml), išdžiovintas bevandeniu MgSO4, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to
234
10:90 EtOAc/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 54 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.46, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 16.48 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
160 pavyzdys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=cikloheksilraetilas, E=4-acetamidofenilas). Į gauto 158A pvz. junginio (400 mg, 1.06 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido (0.75 g, 3.2 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.18 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystinė chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 ir 2:98 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 290 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.14, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D’=cikloheksimetilas, E=4acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 160A pvz. junginio (0.29 g, 0.51 mmol) tirpalą pridėta 30% HCl tirpalo EtOAc (10 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 0.28 g baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
235
PSC: Af
0.10,
3:97 metanolis/CH2Cl2.
C. 160 junginys. Į gauto 160B pvz. junginio (100 mg, 0.20 mmol) tirpalą CH2C12 (8 ml) pridėta trietilamino (0.2 ml, 1.44 mmol), po to gauto 48A pvz. junginio (67 mg, 0.30 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, perplautas prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (30 ml) , išdžiovintas bevandeniu MgSO4, organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 10:90 EtOAc/CH2Cl2, po to 20:80 EtOAc/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 56.8 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.17, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.65 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
161 pavyzdys
A. 4-Morfolinsulfonilo chloridas. 4.6 g sulfurilo chlorido tirpalas acetonitrile veikiamas lašinant 996 mg morfolino kambario temperatūroje azoto atmosferoje. Sudėjus visą morfoliną, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų, po to atšaldytas iki kambario temperatūros, sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip raudoną aliejų.
PSC: Af = 0.65, CH2C12.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
236
B. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'=izobutilas, E=morfolinilas) . 98 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 270 mg gauto 161A pvz. junginio ir 122 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant CH2C12 kaip eliuentą, po to preparatyvine DSSC, taip gaunant 22 mg antraštėje nurodyto produkto kaip aliejingo kieto produkto.
PSC: Af = 0.46, 20% dietilo eterio/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.50 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=morfolinilas, chloro vandenilio druska). 22 mg junginio tirpalas etilo acetate temperatūroje HCl dujomis 20 min.
gauto 161B pvz. veikiamas -20°C
Tada per mišinį min. leidžiamas azotas, tirpiklis atskirtas vakuume, taip gaunant aliejingą pusiau kietą masę, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
D. 161 junginys. Gauto 161C pvz. junginio tirpalas CH2C12 (8 ml) pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje į 16 mg gauto 48A pvz. junginio ir N,Ndiizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 21 mg antraštėje nurodyto produkto kaip aliejingos kietos medžiagos.
237
PSC: Af = 0.22, 20% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.01 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
162 pavyzdys
162 junginys. 30 mg gauto 166A pvz. junginio tirpalas deblokuotas chloro vandenilio dujomis, ir gautas junginys paveiktas gautu 155A pvz. junginiu būdu, aprašytu 155B pvz. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdorojimo likutis gryninamas plonalsuoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 5% MeOH/CH2Cl2 kaip eliuentą, po to preparatyvinę atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA kaip eliuentą, taip gaunant 6.2 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af - 0.65, 5% MeOH/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.93 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
163 pavyzdys
163 junginys. 120.3 mg gauto 153B pvz. junginio buvo paveikta gautu 82A pvz. junginiu būdu, aprašytu 82B pvz. Po apdorojimo ir mišinio sukoncentravimo vakuume, gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 50% EtOAc tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, po to preparatyvinę atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 40%-100% acetonitrilo/vandens tiesinį gradientą eliucijai, taip gaunant 44,3 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.18, 50% EtOAc/CH2Cl2.
238
DSSC: II = 13.13 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
164 pavyzdys
λ. N-hidroksisukcinimidil-(2-fenil)etilo karbonatas.
306 mg fenetilo alkoholio ir 535 mg N,N'disukcinimidilo karbonato tirpalas acetonitrile kambario temperatūroje azoto atmosferoje paveiktas 810 mg N,N'-diizopropiletilamino. Mišinys maišomas 60 valandų ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas prisotintu NaHCO3, prisotintu NaCl, tada išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį kaip geltoną aliejų.
PSC: Af = 0.40, 5% metanolio tirpalas CH2C12.
(A)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 164 junginys. 81 mg gauto 164A pvz.· junginio tirpalas CH2Cl2 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 41 mg gauto 40A pvz. junginio ir 45 mg N,N'diizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 4 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl bei sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvinę DSSC, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą.
PSC: Af = 0.83, 5:10:85 NH4H/CH3OH/CH2C12.
DSSC: II - 15.76 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
165 pavyzdys
165 junginys. 36 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas
4:1 CH2Cl2/prisotintame NaHCO3 kambario temperatūroje
239 azoto atmosfetoje iš eilės veikiamas 20 mg ptoluolsulfonilo chloridu ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 3 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 5% dietilo eterio/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 38 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.15, 5% dietilo eterio/CH2Cl2.
DSSC: II 15.27 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
166 pavyzdys
A. XXII junginys (A=tret-butoksikarbonilas, D'“cikloheksiImetilas, E=4-metoksifenilas) . I, gauto 114B pvz. junginio (1.8 g, 4.96 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta 4-metoksibenzolsulfonilo chlorido (2.10 g, 9.93 mmol), po to prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (3 ml) bei 0.83 g kieto natrio bikarbonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolį/CH2Cl2 ir 2:98 metanolį/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 1.49 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.37, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
^H)-BMR (CDClj) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D ' =ciklc>pcntilmetilas, E- 1 hidroksifenilas). Gauto 166A pvz. junginio (1.11 g,
LT 330? B
240
2.08 mmol) tirpalas CH2C12 (20 ml) pridėtas į boro tribromido tirpalą CH2C12 (1.0 M, 10.4 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Gautas tirpalas užpiltas į 40 ml prisotinto natrio bikarbonato tj'palą. Vandens sluoksnis ekstrahuotas 250 ml CH2C12, po to 250 ml EtOAc sujungti organiniai sluoksniai buvo išdžiovinti bevandeniu MgSO4, koncentruota sumažintame slėgyje, ir nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolį/CH2Cl2 ir 2:98 metanoli,/CH2Cl2, po to 1:5:95 koncentruotą NH4OH/metanoli,/CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 0.38 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.37, 3:97 metanolis/CH ?12.
(*Η)-BMR (CDCl3) atitiko struktūrą.
C. 166 junginys. Į gauto 166B pvz. junginio (300 mg,
0.69 įnmol ) tirpalą CH2C12 (5 ml) pridėta trietilamino (0.12 ml, 8.6 mmol), po to lėtai per 3 valandas pridėta gauto 82A pvz. junginio (0.21 g. 0.77 mmol) kaip tirpalo CH2C12 (5 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 250 ml
CH2C12, perplautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu
MgSO4 ir organinis sluoksnis sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio kolonėlės chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolį/CH2Cl2, po to 2:98 metano] i,/CH2C12 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 110 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.14, (3:97 metanolis/CII2Cl2) .
3‘> DSSC: II = 12.69 min. (’h)-BMR (CDCl3) atitiko struktūrą.
241
167 pavyzdys
167 junginys. 102 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės buvo veikiamas 65 mg pnitrobenzensulfonilo chlorido ir 51 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eterio/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 124 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.36, 20% dietilo eterio/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.15 min. (’n)-BMR (CDC13) atitiko s' r ukt.ūrą.
168 pavyzdys
168 junginys. 124 mg gauto 167 pvz. junginio tirpalas etilo acetate kambario temperatūroje paveiktas 13 mg 10% paladžio/anglies. Mišinys maišomas vandenilio atmosferoje 14 valandų, filtruotas per ceolito filtro sluoksnį ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, gaunant 82 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.10, 20% eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 13.16 man. (1}])-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
169 pavyzdys
L Y 3302 B
242
169 junginys. Į gauto 166B pvz. junginio (80 mg, 0.18 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) bei gauto 48A pvz. junginio (55 mg, 0.24 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to
1:99 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 56 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.24, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 14.29 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
] Ί0_ pavyzdys /7A. XXII junginys (A-lret-butoksikarbonilas, D'=ciklopontilmetilas, E=4-nitrofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (250 mg, 0.69 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) buvo pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.12 g, 1.37 mmol) ir 4nitrobenzensulfonilo chlorido (200 mg, 0.9 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncen30 truotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2, taip gaunant 360 mg antraštėje nurodyto junginio kaip oranžinės kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.45, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
243
Yh)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=H, D'=ciklopentilmetilas, E=4nitrofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 170A pvz. junginio (360 mg, 0.66 mmol) tirpalą pridėta 10% HCl tirpalo EtOAc (15 ml) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 310 mg baltos kietos medžiagos, kuri tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
PSC: Af = 0.70, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
C. 170 junginys. Į gauto 170B pvz. junginio (310 mg, 0.64 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.11 g, 1.3 mmol) ir gauto 48A pvz. junginio (0.18 g, 0.77 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH2C12 organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 0.32 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.28, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II = 16.06 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
171 pavyzdys
171 junginys. Gauto 170C pvz. junginio (0.19 g,
0.34 mmol) tirpalas EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje paveiktas 50 mg 10% paladžio/anglies ir hidrinamas 72 valandas nedideliame teigiamame
244 vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolį/CH2Cl2, po to 3:97 metanolį/CH2Cl2, po to 10:90 metanolį/CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemą, taip gaunant 97 mg baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.25, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: II 14.28 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
172 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=tret-butokaikarbonilas, D'-ciklopentilmetilas, E=dinitrofenilas). Į gauto 114B pvz. junginio (500 mg, 1.38 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml), kieto natrio bikarbonato (0.23 g, 2.76 mmol) ir 2,4dinitrobenzolsulfonilo chlorido (440 mg, 1.65 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 gradiento sistemą, taip gaunant 700 mg antraštėje nurodyto junginio kaip rudos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.48, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
i1!!)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A+H, D'=ciklopentilmetilas, E=2,4dinitrofenilas, chloro vandenilio druska). Į gauto 172A pvz. junginio (700 mg, 1.18 mmol) tirpalą buvo pridėta
10% HCl tirpalo EtOAc (20 ml) . Mišinys maišomas
245 kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje, taip gaunant 590 mg antraštėje nurodyto junginio kaip rudos kietos medžiagos, kuri naudojama be tolesnio gryninimo.
PSC: Af = 0.55, 1:10:90 NH4OH/metanolis/CH2Cl2.
C. 172 junginys. Į gauto 172B pvz. junginio (590 mg, 1.11 mmol) tirpalą CH2C12 (15 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml) , kieto natrio bikarbonato (0.19 g, 2.2 mmol) ir gauto 48A pvz. junginio (0.31 g, 1.3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas atskiestas 150 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas virš bevandenio MgSO4, koncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystinę chromatografija, panaudojant CH3OH/CH2C12 gradientą kaip eliuentą taip gaunant 0.59 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
DSSC: II = 16.36 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
173 pavyzdys
173 junginys. Gauto 172C pvz. junginio (0.20 g, 0.33 mmol) tirpalas EtOAc (10 ml) kambario temperatūroje paveiktas 50 mg 10% paladžio/anglies ir buvo hidrinamas 72 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystinę chromatografija, panaudojant CH2C12, po to 1:99 metanoli/CH2Cl2, po to 3:97 metanoli/CH2Cl2, po to 10:90 metanoli/CH2Cl2 kaip tirpiklio sistemą, taip gaunant 120.2 mg šviesiai rudos kietos medžiagos.
246
PSC: Af = 0.17, 3:97 metanolis/Ch2Cl2.
DSSC: II = 13.47 min. ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
174 pavyzdys
A. 4-Benzilokeibenzolsulfonilo - chloridas. Į 0.87 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 1,61 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 minučių ir paveiktas 2.00 g benzilo fenilo eteriu. Tada mišinys pašildytas iki 100°C 1.5 valandos, atšaldytas iki 40°C, išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH2Cl2, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagėlio chromatografija, panaudojant 10% etilo acetato tirpalo heksane eliuentą, taip gaunant 0.78 g antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.46, 10% etilo acetato tirpalas heksane.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 174 junginy·. 30 mg gauto 51D pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 24 mg gauto 174A pvz. junginio ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagėlio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri,/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 14 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.43, 20% dietilo eteris/CH2Cl2.
247
DSSC: II = 17.01 min. (Yj-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
175 pavyzdys
175 junginys. 11 mg gauto 174B pvz. junginio tirpalas etilo acetate kambario temperatūroje paveiktas 2 mg 10% paladžio/anglies. Mišinys maišomas 14 valandų vandenilio atmosferoje, filtruotas per ceolito filtro sluoksnį, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant 10% metanolio tirpalą CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant 9 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.38, 10% metanolio tirpalas CH2C12.
DSSC: II = 13.37 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
176 pavyzdys
λ. 1,3-Benzodioksolo-5-sulfonilo chloridas. Į 3.50 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 6.47 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 min. ir paveiktas 5.32 g 1,3-benzodioksolu. Po to mišinys pašildytas iki 120°C 45 min., atšaldytas iki
40°C, išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH2C12, išdžiovintas MgSCų, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 40% CH2C12 tirpalo heksane eliuentą, taip gaunant 2.70 g antraštėje nurodyto produkto kaip geltonos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.37, 40% CH2C12 tirpalas heksane.
248 (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. XXII junginys (A=tret-butoksi, D'=izobutilas, E=3,4benzodioksolas). 49 mg gauto 39A pvz. junginio tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame NaHCO3 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 25 mg gauto 176A pvz. junginio ir 28 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio siiikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietilo eteri/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 71 mg antraštėje nurodyto produkto kaip panašios į vašką kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.65, 20% dietilo eteris/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. XXII junginys (A=H, D'=izobutilas, E=3,4-benzodioksolas, chloro vandenilio druska). 71 mg gauto 176B pvz. junginio tirpalas etilo acetate veikiamas -20°C temperatūroje HCl dujomis. HCl leidžiamos per mišinį 20 minučių, ir per tą laiką temperatūrai leista pakilti iki 20°C. tada per mišinį 15 min. leidžiamas azotas, tirpiklis pašalintas vakuume, taip gaunant 66 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitose reakcijose.
D. 176 junginys. 18 mg gauto 176 C pvz. junginio tirpalas CH2C12 pridėtas kambario temperatūroje azoto atmosferoje į 13 mg gauto 48A pvz. junginio ir 14 mg N,N-diizopropiletilamino tirpalą CH2C12. Mišinys maišomas 16 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaHCO3 ir prisotintu NaCl, tada išdžiovintas bevandeniu MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas
249 gryninamas mažo slėgio silikagelio panaudojant 5% dietilo eliuentą, gaunant 9 mg antraštėje kaip baltos kietos medžiagos.
vakuume. Likutis chromatografija, eterį/CH2Cl2 kaip nurodyto produkto
PSC: Af = 0.14, 5% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.52 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
177 pavyzdys
A. (4-Metoksifenil)-metil-4-nitrofenilo karbonatas. Į
1.50 g p-nitrofenilo chloroformiato tirpalą 30 ml CH2C12 0°C temperatūroje iš eilės pridėta 0.77 ml 4metoksibenzilo alkoholio ir 0.82 ml 4-metilo morfolino. Po pusės valandos maišymo kambario temperatūroje, gautas mišinys atskiestas CH2C12, perplautas vandeniu, druskos tirpalu, išdžiovintas virš magnio sulfato, nufiltruotas ir sukoncentruotas, taip gaunant blyškiai geltoną kietą medžiagą, kuri smulkiai sutrinta su CH2Cl2/heksanu ir nufiltruota, taip gaunant 1.51 g antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.40,- 20% EtOAc/heksanas.
B. 177 junginys. Į gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH2C12 iš eilės pridėta 90 μΐ diizopropiletilamino ir 81.3 mg gauto 178A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvinę plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalo CH2C12 eliuentą, taip gaunant 104,8 mg antraštėje nurodyto junginio.
250
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/heksanas.
DSSC: II = 17.66 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
178 pavyzdys
A. (3-Metoksifenil)-metil-4-nitsofenilo karbonatas. Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 177A pvz., išskyrus tai, kad 3-metoksibenzilo alkoholis panaudotas reakcijoje su p-nitrofenilo chloroformiatu, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį kaip blyškiai geltoną kietą medžiagą.
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/heksanas.
B. 178 junginys. Į gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH2C12 iš eilės pridėta 91 μΐ diizopropiletilamino ir 82.2 mg gauto 178A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas Vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio CH2C12 eliuentą, taip gaunant 25.7 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/heksanas.
DSSC: II = 17.75 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
179 pavyzdys
A. (2-Metoksifenil)-metil-4-nitrofenilo karbonatas. Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 177A pvz., išskyrus tai, kad 2-metoksibenzilo alkoholis panaudotas reakcijoje su p-nitrofenilo chloroformiatu,
251 taip gaunant antraštėje nurodytą junginį kaip blyškiai geltoną kietą medžiagą.
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/heksanas.
B. 179 junginys. Į 97.8 mg gauto 141A pvz. junginio tirpalą 2 ml CH2C12 iš eilės buvo pridėta 99 μΐ diizopropiletilamino ir 89^2 mg gauto 179A pvz. junginio. Mišinys maišomas 24 valandas, atskiestas CH2C12, perplautas vandeniu ir prisotintu druskos tirpalu, tada išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine plonasluoksne chromatografija, panaudojant 5% metanolio tirpalo CH2C12 eliuentą, taip gaunant 107.0 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af = 0.4, 20% EtOAc/heksanas.
DSSC: II = 17.58 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
180 pavyzdys
A. 2,3-dihidrobenzofuran-5-aulfonilo chloridą·. Į
3.35 g dimetilformamido 0°C temperatūroje azoto atmosferoje buvo pridėta 6.18 g sulfurilo chlorido. Mišinys maišomas 15 min. ir paveiktas 4.69 g 2,3dihidrobenzofurano. Po to mišinys šildomas 120°C temperatūroje 1.5 vai., atšaldytas iki 40°C išpiltas ant ledo, ekstrahuotas CH2C12, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu, šaldomas iki 5°C 16 valandų, ir gauti rožinės spalvos kristalai surinkti vakuumine filtracija, taip gaunant 6.12 g antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af = 0.41, 10% etilo acetato tirpalas heksane.
252 (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 180 junginys. 32 mg gauto 140D tirpalas 4:1 CH2Cl2/prisotintame temperatūroje azoto atmosferoje iš pvz. junginio
NaHCO3 kambario eilės veikiamas mg gauto 180A pvz. junginio ir 18 mg natrio bikarbonato. Mišinys maišomas 14 valandų, atskiestas CH2C12, perplautas prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 20% dietiio eteri/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant 20 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.52, 20% dietiio eteris/CH2Cl2.
DSSC: II = 15.49 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
181 junginys. Į gauto 140D pvz. junginio (150 mg, 0.4 mmol) tirpalą CH2C12 (10 ml) pridėta prisotinto natrio bikarbonato tirpalo (5 ml), kieto natrio bikarbonato (0.1 g, 1.2 mmol) ir 4-cianobenzensulfonilo chlorido (0.1 g, 0.48 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpalas atskiestas 200 ml CH2C12, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, sukoncentruotas sumažintame slėgyje. Nevalytas produktas gryninamas vidutinio slėgio skystine chromatografija, panaudojant CH2C1 , po to 1:99 metanolio/CH2Cl2 kaip tirpiklių sistemų, taip gaunant 0.19 g (86% išeiga) antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af = 0.40, 3:97 metanolis/CH2Cl2.
DSSC: 11=15.02 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą
253
182 pavyzdys
182 junginys. Šis junginys gautas iš 114D pvz. gauto junginio ir 48A pvz. gauto junginio tuo pačiu būdu, kuris aprašytas 88 pvz. Po apdorojimo ir gryninimo preparatyvinę atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą kaip eliuentą, buvo gauta 32,8 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af=0.25, 4% MeOH/CH2Cl2 .
DSSC: 11=16.06 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
183 pavyzdys
183 junginys. Šis junginys gautas iš 84 pvz. gauto junginio, paveikiant chloro vandenilio dujomis, ir po to reakcija su gautu 48A pvz. junginiu būdu, aprašytu 132 pvz. Po apdorojimo ir kristalizacijos iš EtOAc, gauta 33.0 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.25, 4% MeOH/CH2CU .
DSSC: 11=17.71 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
184 pavyzdys
A. (N-tret-butoksikarbonil)-(R)-3-pirolidinil-N-hidroksisukcinimidilo karbonatas. Į 1.0 g (R)-3-hidroksipirolidino tirpalą tetrahidrofurane (50 ml) kambario temperatūroje iš eilės įdėta 3.75 g di-tret-butilo dikarbonato ir 1 ml 2N natrio hidroksido. Mišinys maišomas 1 valandą, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Gautas junginys paveiktas N,N-disukcinimidilo
254 karbonatu būdu aprašytu 155A pvz. Apdirbimu ir gryninimu plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant EtOAc eliuentą, gautas antraštėje nurodytas junginys kaip balta kieta medžiaga.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
B. 194 junginy*. 350 mg gauto -166A junginio tirpalas deblokuotas chloro vandenilio dujomis, ir gautas junginys paveiktas gautu 184A pvz. junginiu būdu, aprašytu 88 pavyzdyje. Po mišinio koncentracijos vakuume ir apdirbimo likutis gryninamas plonasluoksne silikagelo chromatografija, panaudojant 7% MeOH/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 120 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af=0.45, 5% MeOH/CH2Cl2 .
DSSC: 11=16.97 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
185 junginys
185 junginy*. 120 mg gauto 184B pvz. junginio tirpalas EtOAc paliktas stovėti 12 valandų, kol sušilo iki kambario temperatūros. Koncentruojant vakuume gAii+ą 110 mg antraštėje nurodyto produkto.
PSC: Af=0.35, 10% MeOH/89%CH2Cl2 /1% NH4OH.
DSSC: 11=13.72 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
186 pavyzdys
λ. XXX junginys ((sin, anti)-OH, A=karbobenziloksi,
R3=(e)-sek-butilas, R3'=H, D’ = benzilas, A ^tretbutoksikarbonilas). 1.37 g gauto IB pvz. junginio tirpalas 150 ml metileno chlorido paveiktas 1.03 mg
255
Cbz-Ile, 523 mg HOBT.H2O ir 742 mg EDC. Mišinys maišomas 18 valandų, atskiestas 3 tūriais dietilo eterio ir iš eilės perplautas vandeniu, prisotintu NaHCO3 tirpalu, 10% KNSO4 tirpalu ir druskos tirpalu. Po džiovinimo MgSO4 ir koncentravimo vakuume, likutis gryninamas silikagėiio kolonėlės chromatografija, panaudojant l%-5% MeOH tirpalo CH2C12 gradientą kaip eliuentą, taip gaunant 2.19 g antraštėje nurodyto junginio kaip baltų putų.
PSC: Af=0.51, 5% MeOH/CH2Cl2.
B. XXX junginys ((sin, anti)-OH, A=karbobenziloksi, R3=(S)-sek-butilas, R3'=H, D'=benzilas, A'=H), chloro vandenilio druska. 650 mg gauto 12A pvz. junginio tirpalas etilo acetate atšaldytas ledo/vandens vonioje ir paveiktas lėta HCl dujų srove maždaug 6 minutes, smarkiai maišant. Mišinys uždengtas ir maišomas dar 10 minučių, tada 15 minučių per jį leidžiama azoto srovė, gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, taip gaunant baltą kietą medžiagą, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
PSC: Af=0.18, 95:5:0,5 CH2Cl2/metanolis/koncentruotas NH4OH.
C. 186 junginys. 20 mg gauto 186B pvz. junginio tirpalas 8 ml metileno chlorido buvo atšaldytas ledo/metanolio mišinyje (maždaug 15°C) , tada paveiktas
13.8 μΐ DIEA, po to 7.6 mg α-tolueno šildant iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruotas iki mažo tūrio, sudėtas į 0.5 mm storio lėkštelę ir atlikta eliucija 3.5% MeOH/CH2Cl2. Sluoksnis, turintis pageidaujamą diastereomerą, atskirtas, o atlikus eliuciją 3.5% MeOH/CH2Cl2, buvo gauta 4.8 mg antraštėje nurodyto junginio.
256
PSC: Af=0.42, 15% dietilo eteris/CH2Cl2.
DSSC: 11=17.81 min.
(XH)-BMR (CDC13) : 0.78 (dd, 6H) ; 0,84 (m, IH) ; IH); 1.76-1.86 (m, 2H); 2.72 ( (m, 2H) ; 3.14 3.49 (dd, IH) ; 3.87 (dd, IH) ; 3.58 (m, IH) ; IH); 4.14 (d, IH); 4.26 (d, IH); 4.35 (
4.90 (m, IH); 5.08 (s, 2H); 5.97 (d, IH); 7.08 717 (t, IH); 7.20-7.40 (m, 17H).
1.07 (m, (s, 2H);
4.01 (d, (d, IH) ; (d, 2H);
187 pavyzdys
187 junginys. 100 mg gauto 54A pvz. junginio pavekta 1 ml 90% vandenilio TFA tirpalo ir palikta stovėti 12 valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume ir likutis ekstrahuotas 10 ml sauso CH2C12, paveiktas 65 mg N-CbzL-izoleucino (0.235 mmol), 50 μΐ DIEA (0.27 mmol), 30 mg HOBt (0.22 mmol) ir 42 mg 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido (0.22 mmol). Mišinys maišomas 3 valandas, tada atskiestas CH2C12 ir perplautas iš eilės vandeniu, prisotintu NaHCO3 tirpalu ir druskos tirpalu. Po džiovinimo MgSO4 ir koncentravimo vakuume, mišinys gryninamas chromatografija silikagelio kolonėje, panaudojant 5% CH3OH CH2C12 kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį, kurio dalis gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės C18 DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H2O ir 0.1% TFA tiesinį gradientą eliucijai, ir gauta 36.0 mg 99.0% gryno junginio.
PSC: Af=0.25, 5% CH3OH/CH2C12.
DSSC: 11=16.45 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
257
188 pavyzdys
187 junginys. 51 g gauto 187A pvz. junginio tirpalas 15 ml metanolio hidrinamas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje, dalyvaujant 10 mg 10% Pd(OH)2, 14 valandų. Po filtravimo ir koncentracijos vakuume, nevalytas mišinys sudėtas į 10 ml CH2Cl2 ir paveiktas 0.203 ml DIEA bei 19.0 mg 2-chinoksaloilo chlorido. Mišinys maišomas 6 valandas, tada atskiestas CH2C12 ir perplautas vandeniu. Išdžiovinus MgSO4 ir sukoncentravus vakuume, mišinio dalis gryninama preparatyvine atvirkštinės fazės Cia DSSC, panaudojant 35%-100% CH3CN/H20 ir 0.5% TFA tiesinį gradientą eliucijai, ir gauta 2.1 mg atraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af=0.15, 6% CH3OH/CH2C12.
DSSC: 11=16.21 min. ^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
189 pavyzdys
λ. XXII junginys (D'=izobutilas, A=H, E=4 -acetamidofenilas, trifluoracetato druska). į gauto 39B pvz. junginio (89.3 mg, 0.167 mmol) tirpalą CH2C12 (1 ml) 0°C-5°C temperatūroje pridėta trifluormetansulfoninės rūgšties (1 ml). Po 0.5 valandos maišymo gautas mišinys sukoncentruotas vakuume, ir gauta geltona derva buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
B. 189 junginys. Gauto 189A pvz. junginio (0.167 mmol) tirpalas CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 44.2 mg (0.217 mmol) N-Boc-aaminoizosviesto rūgšties 0.044 ml (0.251 mmol) diizopropiletilamino, 27.1 mg (0.201 mmol) 1-hidroksibenzotriazolo hidrato, 38.5 mg (0.201 mmol) 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas 16 valandų ir tada sukoncentruotas
258 vakuume. Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, 0.5 N druskos rūgštimi, natrio bikarbonatu, prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 10%-35% etilo acetato/CH2Cl2 gradientą kaip eliuentą, gaunant 69.3 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.46, 60% etilo acetatas/CH2Cl2.
DSSC: 11=15.0 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
190 pavyzdys
A. XXXI junginys (A=H, Ra=metilas, R3 ’=metilas, D'=izobutilas, E=4=acetamidofenilas, chloro vandenilio druska). Į 60.1 mg gauto 189B pvz. junginio tirpalą CH2C12 (1 ml) 0°C-5°C temperatūroje pridėta ' trifluormetansulfoninės rūgšties (1 ml) . Po maišymo 0.75 vai. gautas mišinys sukoncentruotas vakuume ir gauta balta kieta medžiaga tiesiai panaudota tolesnėje reakcijoje.
B. 190 junginys. Į 37 mg (0.059 mmol) gauto 190A pvz. junginio tirpalą 3 ml CH2C12 kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėta 15.4 mg (0.089 mmol) 1hidroksibenzotriazolo hidrato ir 17.8 mg (0.038 mmol) EDC. Mišinys maišomas 16 valandų, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas EtOAc, perplautas prisotintu druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas plonasluoksne silikagelio chromatografija, panaudojant 50% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 32.5 mg antraštėje nurodyto junginio.
PSC: Af=0.35, 50% EtOAc/CH2Cl2.
259
DSSC: 11=15.65 min. ^H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
191 pavyzdys
A. (2S,3RS)-S-Amino-l-chloro-2-hidroksi-4-fenilbutanas.
2.24 g (6.71 mmol) (1S,2RS0-N-(l-benzil-3-chloro-2hidroksipropil)-benziloksikarbonilamino tirpalas 5 ml metanolio kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 0.22 g (10% pagal svorį) 10% paladžio/ anglies 60-tyje ml metanolio masę ir hidrinamas 24 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1.34 g mišrių diastereomerinių produktų.
PSC: Af=0.33, 10% CH3OH/CH2C12.
B. (2S) -2-Benziloksikarbonilarnino-N' - ((1S,2RS) -l-benzil-3chloro-2-hidroksipropil) -l^-tritilo sukcinamidas. 1.34 g (6.71 mmol) gauto 191A pvz. junginio tirpalas 60 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje iš eilės veikiamas 3.58 g (7.05 mmol) Cbz-N8-tritilasparagino, 0.95 g hidrato ir 1.35 g 24 valandas, tada
1-hidroksibenzotriazolo EDC. Mišinys maišomas (7.05 mmol) (7.05 mmo1) sukoncentruotas vandeniu vakuume.
Likutis ekstrahuotas etilo acetatu ir perplautas vandeniu, prisotintu NaHCO3, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo chromatografija, panaudojant 10% dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 3.08 g mišrių diastereomerinių produktų.
ir sukoncentruotas slėgio silikagelio etilo acetatą/ iš viso
PSC: Af=0.75, 0.83, 40% EtOAc/CH2Cl2 (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
260
C. (2S) -2-Amino-N1 - ((1S,2RS) -l-benzil-3-chloro-2-hidroksipropil) -N4-tri tilo sukcinamidas. 2.80 g (4.06 mmol) gautų 191B junginių tirpalas 5 ml metanolio kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridėtas į 0.28 g (10% pagal svorį) 10% paladžio/anglies lOOe ml metanolio masę ir hidrinamas 24 valandas nedideliame teigiamame vandenilio slėgyje. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 2.26 g mišrių diastereomerinių produktų.
PSC:Af=0.47, 10% CH3OH/CH2C12.
D. (2S)-2-((1S,2RS)-l-Benzil-3-chloro-2-hidroksipropil)-N1((chinolino-2-karbonil) -amino) -N*-tritilo sukcinamidas.
2.26 g (4.06 mmol) gautų 191C pvz. junginių tirpalas 60 ml dichlormetano kambario temperatūroje azoto atmosferoje veikiamas 0.74 g (4.27 mmol) chinaldino rūgšties. 0.58 g (4.27 mmol) 1-hidroksibenzoltriazolo hidrato ir 0.82 g (4.27 mmol) EDC. Po 24 valandų pridėta 30 ml dichlormetano.
vandeniu, 5% NaHCO3 tirpalu, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas
Mišinys perplautas prisotintu NaCl, ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ištirpintas 50% etilo acetate/heksane ir nufiltruotas per silikagelio tirpiklį. Atskyrus tirpiklį, gauta 2.30 g mišrių diastereomerinių produktų.
PSC: Af=0.53, 0.58, 40% EtOAc/CH2Cl2 (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
E. (2S)-1-((1S,2RS)-l-Benzil-2-hidroksi-3-jodopropil)N1 ((chinolino-2-karbonil) -amino) -N^-tritilo sukcinamidas.
1.05 g (1.48 mmol) gautų 191D pvz. junginių ir 0.36 g (2.37 mmol) natrio jodido tirpalas 15 ml metilo etilo ketone šildomas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, tada
261 kocentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu, perplautas vandeniu, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 1.3 g mišrių diastereomerinių produktų.
PSC: Af=0.58, 0.65, 40% EtOAc/CH2Cl2.
(1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
F. (2S)-2-((lS, 2 sin, anti)-3-(2-metilpropil)amino-1benzil-2-hidroksipropil) -N1- ((chinolino-2-karbonil) amino)-N4-tritilo sukcinamidas. 207.6 mg (0.26 mmol) gautų 191E pvz. junginių ir 0.5 ml (5.17 mmol) izobutilamino tirpalas 9 ml acetonitrilo uždarame vamzdelyje šildomas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, tada sukoncentruotas vakuume. Likutis ekstrahuotas dichlormetanu, perplautas vandeniu, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant 209.2 mg mišrių diastereomerinių produktų.
PSC: Af=0.11, 10% CH3OH/CH2C12.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
G. XVI junginys ((sin,anti)-OH, A=chinolino-2karbonilas, D'=izobutilas). 192.9 mg (0.26 mmol) gautų
191F junginių ir 0.07 ml (0.388 mmol) diizopropiletilamino tirpalas 5 ml dichlormetano paveiktas 112.9 mg (0.517 mmol) di-tret-butildikarbonato. Po 24 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Mišinys perplautas vandeniu, 5% NaHCO3, 0.5 N HCl, prisotintu NaCl, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio kolonėlės chromatografija, panaudojant 40%
262 etilo acetatą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 147.3 mg mišrių diastereomerinių produktų.
PSC: Af=0.60, 0.67, 40% EtOAc/CH2Cl2 .
(Yj-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
H. 191 junginys. 147.3 mg (0.174 mmol) gautų 191G pvz. junginių tirpalas 2 ml dichlormetano buvo paveiktas 2 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų mišinys buvo koncentruotas vakuume. PSC: Af=0.11, 10% CH3OH/CH2C12. Į gauto junginio tirpalą 2 ml dichlormetano buvo iš eilės pridėta 0.5 ml prisotinto NaHCO3, nedidelis kiekis kieto NaHCO3 ir 67 mg (0.226 mmol) 4-acetamido-3fluorobenzensulfonilo chlorido bei 3-acetamido-4fluorobenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai perplauti prisotintu NaCl, tada išdžiovinta MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis buvo gryninamas mažo slėgio silikagelio chromatografija, panaudojant 2% metanolą/dichlormetaną kaip eliuentą, taip gaunant 64 mg mišrių diasteromerų ir regioizomerų, kurie buvo toliau gryninami preparatyvine DSSC, taip gaunant
18.9 mg mišrių regioizomerų, turinčių sudėtyje 191 junginius kaip baltą kietą medžiagą.
PSC: Af=0.14, 5% CH3OH/CH2C12.
DSSC: 11 = 13.36 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
193 pavyzdys
193 junginys. 81.2 mg (0.096 mmol) gauto 9/192 pvz.
mažesnės Af diastereomero tirpalas 3 ml dichlormetano paveiktas 3 ml trifluoracto rūgšties. Po 4 valandų
263 mišinys sukoncentruotas vakuume. PSC: Af=0.11, 10%
CH3OH/CH2C12. Į 20.6 mg (0.0431 mmol) gauto likučio tirpalą 1 ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHCO3, nedidelis kiekis kieto NaHCO3 ir
12.4 mg (0.053 mmol) 4-acetamidobenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandens sluoksnis vieną kartą ekstrahuotas dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai buvo perplauti druskos tirpalu, išdžiovinta MgSO4, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 8.3 mg norimo junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.10, 5% CH3OH/CH2C12.
DSSC: 11=12.7 min.(xH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
194 pavyzdys
194 junginys. Į 13.0 mg (0.026 mmol) trifluoracto rūgšties deblokavimo produkto, aprašyto 193 pvz., tirpalą 1 ml dichlormetano iš eilės pridėta 0.3 ml prisotinto NaHCO3, nedidelis kiekis kieto NaHCO3 ir
8.4 mg (0.33 mmol) 5-(izoksazol-3-il)-tiofen-2sulfonilo chlorido. Po 3 valandų mišinys atskiestas dichlormetanu. Du sluoksniai atskirti ir vandens sluoksnis vieną kartą ekstrahuotas dichlormetanu Sujungti organiniai sluoksniai buvo praplauti druskos tirpalu, tada išdžiovinta MgSO4, nufiltruota ir sukoncentruota vakuume. Likutis gryninamas preparatyvine DSSC, taip gaunant 5.1 mg antraštėje nurodyto produkto kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.27, 5% CH3OH/CH2C12.
DSSC: 11=14.4 min. (XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
264
195 pavyzdys
λ. XXII junginys (A=(S)-3-tetrahidrofurilas, D'=ciklopentilmetilas, A'=tret=butoksikarbonilas). Į 264 mg gauto 140D junginio tirpalą 10 ml CH2C12 pridėta 0.14 ml diizopropilamino ir 175 mg di-tret-butilpirokarbonato. Po 4 valandų maišymo mišinys atskiestas 50 ml CH2C12, perplautas 0.5 N HCl ir druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas vakuume, taip gaunant 364 mg junginio kaip baltos kietos ir sukoncentruotas antraštėje nurodyto medžiagos, kuri buvo naudojama be tolesnio gryninimo.
PSC: Af=0.58, 40% EtOAc/CH2Cl2.
B. 334 mg gauto 195A pvz. junginio tirpalas etanolyje hidrinamas 206,8 kPa (30 svarų/1 kv. coli) vandenilio slėgyje, dalyvaujant platinos (IV) oksidui, 24 valandas. Mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagelio' kolonėlės chromatografija, panaudojant 20% EtOAc/CH2Cl2 eliuentą, taip gaunant 268 mg norimo junginio.
PSC: Af=0.55, 40% EtOAc/CH2Cl2.
^HJ-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
C. 268 mg gauto 195B pvz. junginio tirpalas 10 ml EtOAc 5 min. veikiamas bevandenėmis HCl dujomis. Į reakcijos mišinį Įleista azoto, tada mišinys sukoncentruotas vakuume ir gauta balta kieta medžiaga buvo naudojama be tolesnio gryninimo kitoje reakcijoje.
D. 195 junginys. Į 233 mg gauto 195C jungino tirpalą 10 ml CH2C12 buvo pridėta 2 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir 149 mg 4-metiloksibenzensulfonilo chlorido. Po 3 valandų gautas mišinys atskiestas CH2C12,
265 perplautas natrio bikarbonatu, druskos tirpalu, išdžiovintas magnio sulfatu, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume. Likutis gryninamas mažo slėgio silikagėlio kolonėlės chromatografija, panaudojant 0%-20% EtOAc/CH2Cl2, taip gaunant 147,3 mg antraštėje nurodyto junginio kaip baltos kietos medžiagos.
PSC: Af=0.40, 20% EtOAc/CH2Cl2.
DSSC: 11=15.65 min. (1H)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
196 pavyzdys
A. (1S,2S)-N-(l-Izobutil-3-chloro-2-hidroksipropil)benziloksikarbonilamino. Į N-Cbz-leucino chlormetilo ketono (2.0 g) tirpalą 20 ml metanolio 0°C temperatūroje pridėta 1.0 g natrio borohidrido, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje ir likutis padalintas tarp 20 ml prisotinto vandeninio NH4C1 tirpalo ir 500 ml dietilo eteriui. Organinė frakcija atskirta, išdžiovinta MgSO4 ir sukoncentruota vakuume, o likutis išgrynintas silikagėlio chromatografija, taip gaunant 1.8 g baltos kietos medžiagos.
B. (lS)-l-l(S) (Karbobenziloksi) amino-2-izobutil-oksiranas. Į gauto 196A pvz. junginio (300 mg) tirpalą gryname etanolyje pridėta 67 mg miltelių pavidalo KOH. Mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje, nufiltruotas per diatomitą ir sukoncentruotas vakuume. Likutis ištirpintas dietilo eteryje, išdžiovintas MgSO4 ir sukoncentruotas, taip gaunant 230 mg bespalvio aliejaus, kuris buvo naudojamas tiesiai kitoje reakcijoje.
C. (2R,3S) -N3-Karbobenziloksi-N1-izobutil-l, 3-diamino-2hidroksi-5-raetilheksanas, 230 g gauto 196B pvz.
junginio suspenduota 5 ml izobutilamino, ir mišinys
266 maišomas per naktį kambario temperatūroje, po to sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip 179 mg baltos kietos medžiagos, kuri buvo tiesiai naudojama kitoje reakcijoje.
D. I junginys (A=tret-butoksikarbonilas, x=0, D=izobutilas, E=4-metoksifenilas, (s)-hidroksi). Kaip aprašyta 81 pvz., gauto 196C pvz. junginio (170 mg) tirpalas CH2C12 buvo paveiktas 4-metoksibenzensulfonilo chloridu (150mg), esant vandeniniam NaHOC3 tirpalui. Po apdorojimo ir silikagelio chromatografijos, gauta 90 mg produkto kaip baltos kietos medžiagos.
E. I junginys (A=H, x=0, D=izobutilas, E=4-metoksifenilas, (S)-hidroksi). Gauto 196D pvz. junginio (90 mg) tirpalas etanolyje paveiktas 50 mg 10% paladžio/ anglies, ir mišinys maišomas vandenilio atmosferoje. Reakcijai pasibaigus, mišinys nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, taip gaunant antraštėje nurodytą junginį, kuris buvo tiesiai naudojamas kitoje reakcijoje.'
F. 196 junginys. Gauto 196 pvz. junginio (60 mg) tirpalas CH2C12 buvo paveiktas gautu 48A pvz. produktu (150 mg), kaip aprašyta anksčiau, po to apdorotas vandeniu, išdžiovintas MgSO4, nufiltruotas ir sukoncentruotas vakuume, o likutis gryninamas silikagelio chromatografija, panaudojant metanolį/CH2Cl2 kaip eliuentą, taip gaunant antraštėje nurodytą produktą kaip 40 mg baltos kietos medžiagos.
(XH)-BMR (CDC13) atitiko struktūrą.
197 pavyzdys
Mes matavome junginių, pateiktų VII lentelėje,
ŽIV-1 aspartilo proteazės inhibicijos konstantas, naudodami aukščiau cituotus Pennigton ir kt. metodus.
267
Mes taip pat matavome šių junginių antivirusinę potenciją CCRM-CEM ląstelėse aukščiau cituotu Meek ir kt. metodu. Lentelėse žemiau Kx ir IC90 dydžiai yra išreikšti nM.
VII lentelėje naudojama tokia klasifikacija:
A: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 100 nM ir mažesnei koncentracijai.
B: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 101-1000 nM koncentracijai.
C: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 1001-10000 nM koncentracijai. t
D: inhibuoja ŽIV replikaciją, esant 10001-40000 nM koncentracijai.
ND: netirta.
Kaip rodo VII ir VIII lentelės, visi tirti junginiai pasižymi inhibiciniu ir antivirusiniu aktyvumu. Be to, keli iš šių junginių parodė žymiai didesnį aktyvumą negu žinomų ŽIV aspartilo proteazės inhibitorių aktyvumas.
Nors mes aprašėme tam tikrus šio išradimo įgyvendinimus, akivaizdu, kad mūsų bazinės konstrukcijos gali būti keičiamos, taip gaunant kitus įgyvendinimus, kurie panaudoja šio išradimo produktus. Tuo būdu suprantama, kad šio išradimo sritis apibrėžiama pridedama išradimo apibrėžtimi, o ne konkrečiais įgyvendinimais, kurie buvo pateikti kaip pavyzdžiai.
268
VII LENTELĖ
Junginys Κχ Junginys Ki Junginys Ki
1 4.0 55 430 109 6.0
2 2.0 56 60 110 28
3 32 57 200
4 19 58 34 111 0.3
5 2.0 59 206 112 4.0
6 3.0 60 4.0 113 3.0
7 8.0 114 0.35
8 850 61 4.0 115 0.5
9 4.0 62 72 116 <0.1
10 4.0 63 7.0 117 0.26
64 3.0 118 <0.1
11 34 65 0.7 119 1.8
12 0.1 66 0.4 120 11
13 0.2 67 7,400
14 0.1 68 120 121 2.0
15 <0.1 69 42 122 1.2
16 <0.1 70 25 123 10
17 <0.1 124 1.1
18 <0.1 71 470 125 0.3
19 <0.1 72 4000 126 310
20 0.1 73 140 127 650
74 11 128 >5000
269
VII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys Κχ Junginys Κχ Junginys Ki
21 0.7 75 290 19
22 1.0 76 ND 130 14
23 1.5 77 ND
24 32,500 78 ND 131 60
25 3, 000 79 ND 132 6.0
26 0.1 80 ND 133 24
27 8.0 134 8.4
28 17 81 2.3 135 2.7
29 17 82 1.5 136 18
30 61 83 ND 137 26
84 1.4 138 1.4
31 ND 85 4.0 139 1.2
32 2.5 86 5.0 140 <0.1
33 80 87 10
34 17 88 1.4 141 0.1
35 4.0 89 2.0 142 <0.1
36 19 90 93 143 <0.1
37 0.1 144 8.0
38 1.5 91 2.5 145 1.4
39 17 92 20 146 2.0
40 1,100 93 0.8 147 1.6
94 1.7 148 0.2
41 220 95 1.3 149 1.7
42 46 96 8.0 150 6.0
43 4,200 97 2.5
270
VII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys Kį Junginys Κ± Junginys KL
44 5.0 98 0.5 151 0.8
45 6.0 99 0.24 152 2.5
46 154 100 0.16 153 0.2
47 4.0 154 0.5
48 1.4 101 250 155 1.7
49 9.0 102 33 156 2.8
50 11 103 4.5 157 0.7
104 5.5 158 <0.1
51 ND 105 7.5 159 0.2
52 0.4 106 1.4 160 1.0
53 27 107 1.4
54 22 108 2.0 161 20
162 0.5
163 0.5
164 130
165 0.4
166 <0.1
167 0.45
168 0.6
169 <0.1
170 0.2
171 0.2
172 21
173 0.6
174 10
271
VII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys Kį Junginys Kt Junginys Kx
175 0.1
176 <0.1
177 <0.1
178 0.1
179 0.4
180 <0.1
181 0.3
182 0.2
183 0.1
184 5.0
185 3.5
186 140
187 0.3
188 11.5
189 5, 500
190 ND
191 33
192 67
193 400
194 350
195 0.2
196 ND
272
VIII LENTELĖ
Junginys IC90 Junginys IC90
1 C 55 ND
2 B 56 ND
3 C 57 ND
4 C 58 ND
5 B 59 ND
6 B 60 C
7 D
8 ND 61 C
9 B 62 ND
10 B 63 C
11 ND 64 C
12 A 65 C
13 A 66 B
14 A 67 ND
15 A 68 ND
16 B 69 ND
17 B 70 ND
18 B
19 A 71 ND
20 A 72 ND
21 A 73 ND
22 B 74 ND
23 B 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
273
VIII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys IC90 Junginys IC,
26 B 78 ND
27 C 79 ND
28 ND 80 ND
29 C
30 ND 81 C
31 ND 82 C
32 C 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 B 86 B
36 ND 87 C
37 B 88 B
38 C 89 C
39 C 90 ND
40 ND 91 B
41 ND 92 ND
42 ND 93 B
43 ND 94 B
44 B 95 C
45 C 96 ND
46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
49 B 99 B
49 C 100 A
274
VIII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys IC90 Junginys IC9
50 c 101 ND
51 c 102 ND
52 B 103 C
53 ND 104 C
54 C 105 ND
106 C
107 C
108 C
109 B 163 B
110 ND 164 ND
165 B
111 C 166 A
112 B 167 B
113 B 168 A
114 B 169 A
115 B 170 A
116 A
117 C 171 A
118 B 172 ND
119 C 173 A
120 ND 174 ND
175 A
121 C 176 ND
122 C 177 ND
123 ND 178 ND
275
VIII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys IC90 Junginys IC,
124 D 179 ND
125 B 180 ND
126 ND
127 ND 181 ND
128 ND 182 B
129 ND 183 B
130 ND 184 ND
185 ND
131 ND 186 ND
132 ND 187 B
133 ND 188 C
134 ND 189 ND
135 C 190 ND
136 ND
137 ND 191 C
138 B 192 C
139 B 193 ND
140 A 194 ND
195 A
141 B 196 ND
142 A
143 A
144 B
145 B
146 B
276
VIII LENTELĖ (tęsinys)
Junginys IC90 Junginys
IC90
147 B
148 A
149 B
150 B
151 C
152 ND
153 ND
154 ND
155 B
156 B
157 B
158 A
159 B
160 A
161 ND
162 C

Claims (15)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1 2
L ir L yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir
1 2 kiekvienas iš Z ir Z gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūrį erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.
1-Acetil-2,3-dihidro-lH-indolo-6-sulforūgšties ((aliloksikarbonilamino)-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenilbutil)-ciklopentilmetilamidas (156 junginys);
l-Acetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-sulforūgšties ciklopentilmetil-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-amidas (157 junginys);
N-Cikloheksilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (158 junginys);
N-Cikloheksilmetil-4-fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (159 junginys);
291
N-(4-(Cikloheksilmetil)-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-sulfamoilfenil)-acetamidas (160 junginys);
N-( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-(piridin-4-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutil-4metoksibenzosulfamidas (163 junginys);
N-((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((sin)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-4-metilbenzosulfamidas (165 junginys);
N-Ciklopentilmetil-4-hidroksi-N-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (166 junginys);
N-((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3- ( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-4-nitrobenzosulfamidas (167 junginys);
1. Junginys, formulės I
D 1
Ą-<B> -N — CH-CH -CH. -N -SO -E (I'' i i 2 i 2
H OH D ’ kurioj e
A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; Het; -R^Het; -R1-C1-C6 alkilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N(R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ; ir -R1-C2-C6 alkenilo, kuris pasirinktinai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ir -CO-N (R2) (R2) ;
kiekvienas R1 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C (O)-, -S(O)2-, -C (O)-C (O)-, -O-C (O)-,
-O-S (O) 2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- ir -NR2-C (O) -C (O)-;
kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3-C7 cikloalkilo; C5-C7 cikloalkenilo; C6-C10 arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, N (R2), O, S ir S(O)n, heterociklas gali būti benzokondensuotas;
kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš kur minėtas ir kur bet okso, -OR2
-N (R2) (R2) ,
-S (O)2-N(R2) (R2) ,
-R2,
-R -OH, -CN, -CO2R , -N (R2) -C (O) -R2, -C (O)-R2, S (O)-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, metilendioksi, -N (R2)-S (O) 2 (R2) , halogeno, -CF3, -NO2, Ar ir -O-Ar;
-C (O)-N (R2) (R2) ,
278 kiekvienas R yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir ^-03 alkilo, pasirinktinai pakeisto arilu;
B, kai ji yra, yra -N (R2)-C (R3) (R3)-C (O)-;
x yra O arba 1;
kiekvienas R3 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H, Het, Ci-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo, C3-C6 cikloalkilo ir C5-C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R3 narys, išskyrus H, gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2,
-CO2R2, NR2-C(O)-Rz;
kiekvienas n yra nepriklausomai 1 arba 2;
D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, C!-C4 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena arba daugiau grupių, parinktų iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C2-C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -R3, -Ο-Ar ir Ar; C3-C6 cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C3-C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar;
kiekvienas Ar yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo; 3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomų, parinktų iš O, N, S, S(O)n ir N(R ) , kur minėtas karbociklinis arba heterociklinis žiedas gali būti prisotintas arba neprisotintas ir pasirinktinai pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR , -R ,
279
-N (R2) (R2), -N (R2)-C (O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2,
-C (O)-N (R2) (R2) , halogeno ir -CF3;
E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; Cx-C6 alkilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; C2-C6 alkenilo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, sudarytos iš R4 ir Het; C3-C6 prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; ir C5-C6 neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš R4 ir Het; ir kiekvienas R4 yra nepriklausomai parenkamas iŠ -grupės, susidedančios iš -OR2, -C (O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halogeno, NR2-C(O)-R2 ir -CN.
(2) dalys, kurios jungiasi su minėtos ŽIV aspartilo proteazės P3 ir P'l jungiančiomis sritimis, kai šis junginys yra su ja surištas, yra iš esmės hidrofobines;
2,4-Diamino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (173 junginys);
2.4- Diamino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (173 junginys);
2.4- Dimetil-tiazolo-5-sulforūgšties-(1,1— dimetiletoksikarbonilamino)-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenilbutil)-izobutilamidas (46 junginys);
N-(4-(((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil) -fenil) -acetamidas (48 junginys);
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XXII formulę kurioje A, D' ir E yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte.
(3) trečia vandenilinę jungti sudaranti dalis, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius, sugeba tuo pat metu sudaryti vandenilinę jungtį su minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25’, kai junginys yra su ja surištas;
3.4- Dichloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-benzosulfamidas (183 junginys);
ir
Benziloksikarbonil-(L)-izoleucino-N-(5-((3-amino(2 sin, 3S) -2-hidroksi-4-fenilbutil) -izobutilsulfamoil)-2-fluoro-fenil)-acetamidas (187 junginys);
N- ( (2 sin,3S)-4-Ciklooheksil-2-hidroksi-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksokarbonilamino)-butil)-Nciklopentilmetil-4-metoksibenzosulfamidas (195 junginys).
3- Chloro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (138 junginys);
3.4- Dichloro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3- ( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (37 junginys);
N-(4-(((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3ilmetoksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoil)fenil)-acetamidas (44 junginys);
3-6 narių karbociklinio žiedo ir 5-6 narių heterociklinio žiedo, kuriame yra vienas arba daugiau heteroatomu, parinktų iš O, N, S, kur minėtas karbociklinis prisotintas žiedas gali būti ir pasirinktinai arba heterociklinis arba neprisotintas pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N(R2)2, -N (R2)-C (O) R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C (O)-N (R2) 2, halogeno ir -CF3;
E yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het; -O-R3, -NR2R5; Cy-C6 alkilo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R4 arba Het; C2-C6 alkenilo, kuris gali _ Ą būti pakeistas vienu ar daugiau R arba Het; C3-C6 prisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ar daugiau R4 arba Het; ir C5-C6 neprisotinto karbociklo, kuris gali būti pakeistas vienu ''ar daugiau R arba Het;
kiekvienas R4 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C (O)-NHR2, -S (O)-NHR2, halogeno ir -CN; ir kiekvienas R5 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, sudarytos iš H ir R3, su sąlyga, kad bent vienas R5 yra ne H.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XXIII formulę
280
Het—(CH2)x x 'y'
O
H QH r Ck -N.
Ό’ 'SOo-E (χχιΐΐ), 'R3 kurioje x, Het, R , D' ir E yra tokie, kaip apibrėžta 1 punkte.
(4) papildomas užimtas erdvės tūris yra mažiausiai
100 A, kai junginys yra surištas su minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyviu centru, minėtai erdvei persidengiant su tūriu erdvės, kuri būtų užpildyta natyviu minėtos ŽIV aspartilo proteazės arba ' jos nehidrolizuojamo izostero substratu;
4-Hidroksi-N-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (175 junginys);
N-((2 sin,3S)-4-Ciklooheksil-2-hidroksi-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nciklopentilmetil-4-metoksibenzosulfamidas (195 junginys).
4-Amino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3- ( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (171 junginys);
4-Amino-N-((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzosulfamidas (168 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (116 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (140 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3(3-piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-buti1-4metoksibenzosulfamidas (142 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)benzosulfamidas (148 junginys);
294
N-Cikloheksilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (158 junginys);
N-(4-(Cikloheksilmetil)-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-sulfamoilfenil)-acetamidas (160 junginys);
N-ciklopentilmetil-4-hidroksi-N-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (166 junginys);
4-Hidroksi-N-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (175 junginys);
N-Ciklopentilmetil-4-fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (182 junginys);
4-Amino-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (171 junginys);
292
4-Amino-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzosulfamidas (168 junginys);
N-Ciklopentilmetil-4-hidroksi-N((2 sin,3S)-2-hidroksi4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (169 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4nitrobenzosulfamidas (170 junginys);
4- Chloro-N-ciklopentilmetil-N-(2-(sin)-hidroksi-3-((2oksazolidon-4-(S)-il-metil)-oksikarbonilamino)-4fenilbutil)-benzosulfonamidas (139 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-4metoksibenzosulfamidas (140 junginys);
N- ( (3-aliloksikarbonilamino)-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenilbutil)-N-ciklopentilmetil-4-metoksibenzosulfamidas (141 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3(3-piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-buti1-4-metoksibenzosulfamidas (142 junginys);
Piridin-3-sulforūgšties ((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilamidas, trifluoracto rūgšties druska (144 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonil)butil)benzosulfamidas (118 junginys);
289
N-(4-(Ciklopentilmetil-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-sulfamoil)-fenil)-acetamidas (125 junginys);
4-Chloro-N-ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-benzosulfamidas (116 junginys);
4-Fluoro-N-(2-(sin)-hidroksi-3-((2-oksazolidon-(S)-4il)-metoksikarbonilamino)-4-(S)-fenilbutil)-Nizobutilbenzosulfamidas (109 junginys);
Benzen-1,3-disulforūgšties 1-amido 3-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(3-(S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilamidas (112 junginys);
Furan-3-sulforūgšties (2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilamidas (113 junginys);
N-((3-Aliloksikarbonilamino)-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenilbutil)-N-ciklopentilmetil-4-fluorobenzosulfamidas (114 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((3-etoksikarbonilamino)(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenilbutil)-4fluorobenzosulfamidas (115 junginys);
4-Chloro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (99 junginys);
N-((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3- ( (S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-4-metoksibenzosulfamidas (100 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-piridin-3ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (98 junginys);
288
4-Fluoro-N-(2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran- (R)-3-iloksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas ir 4-Fluoro-N-(2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((tetrahidrofuran-(S)-3-ilmetoksikarbonilamino)-butil)-N-izobutilbenzosulfamidas (97 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-benzosulfamidas (93 junginys);
N-(4 - ( ((sin)-2-Hidroksi-(S)-4-fenil-3((tetrahidrofuran-(R)-3-il)-oksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (94 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (52 junginys);
287
Benzo(1,2,5)oksadiazolo-5-sulforūgšties((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-(piridin-3-ilmetoksikarbonilamino)butil)-izobutilamidas (66 junginys);
N- (4- ( ( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilsulfamoilfenil)-acetamidas ir N-(4-(((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4fenil-3- ( (S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (86 junginys);
N-(2-Fluoro-5-(((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (88 junginys);
N- (3- ( ( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (91 junginys);
4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((R)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas ir
4-Fluoro-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutilbenzosulfamidas (35 junginys);
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis 5 tuo, kad jo struktūra atitinka XXXI formulę (XXXI)
kurioje A, R3, D' ir 1 punkte. E yra tokie, kaip apibrėžta 5. Junginys formulės I, kurioje A yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš H; -R^Het; -R1-C1-C6 alkilo , kuris pasirinktinai gali būti
pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het,
15 -Ο-Het, ir -R1-C2-C6 alkenilo, kuris paprastai gali būti pakeistas viena ar daugiau grupių, parinktų iš grupės, susidedančios iš hidroksilo, Cx-C4 alkoksilo, Het, ir -O-Het;
281 kiekvienas R1 yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš -C (O)-, -S(0)2-, -C (O)-C (O)-, -O-C(O)-,
-0-S(0)2 ir -NR2-S(O)2-;
kiekvienas Het yra nepriklausomai parinktas iš grupės, susidedančios iš C3-C7 cikloalkilo; C5-C7 cikloalkenilo; C6-C10 arilo; ir 5-7 narių prisotinto arba neprisotinto heterociklo, turinčio vieną arba daugiau heteroatomų, parinktų iš N, O ir S, kuris gali būti benzokondensuotas; kur bet kuris minėto Het narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš okso, -OR2, -R2, -N(R2)2,
-R2-OH, -CN, -CO2R2, -C (O)-N (R2) 2 ir -S (O) 2-N (R2) 2;
kiekvienas R yra nepriklausomai parenkamas iš grupės, susidedančios iš H ir ^-Ο3 alkilo;
B, kai yra, yra -NH-CH (R3)-C (O)-;
x yra 0 arba 1;
R yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het, Cy-Cg alkilo, C2-C6 alkenilo, C3-C6 cikloalkilo ir C5-C6 cikloalkenilo, kur bet kuris minėto R3 narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2,
-S (O) n-N (R2) 2, Het ir -CN;
n yra 1 arba 2;
D ir D' yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš Ar, Ci~C4 alkilo, kuris gali būti pakeistas C3-C6 cikloalkilu arba Ar; C2-C4 alkenilo, kuris gali būti pakeistas C3-C6 cikloalkilu arba Ar; C3-C6 cikloalkilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; ir C5-C6 cikloalkenilo, kuris gali būti pakeistas arba kondensuotas su Ar; su sąlyga, kad
282 kai D yra prijungtas prie N, D gali nebūti metilas arba C2 alkenilas;
Ar yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš fenilo;
5 Q yra labiau poliarizuota negu karbonilas;
M yra vandenilinę jungti, sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę
(5) šio junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energija ne didesnė kaip 10 kkal/mol; ir (6) Visų elektrostatinių sąveikų tarp junginio ir proteazės sumos, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze, entalpinis indėlis yra neutralus arba palankus.
15. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas iš Qx ir Q2 yra pakeistas sulfamidas.
297
16. Junginys pagal bet kuri iš 1“4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, kai šių virusų obligatiniams gyvenimo ciklo įvykiams reikalinga aspartilo proteaze.
17. Junginys pagal 16 punktą, skirtas naudoti kaip terapinė medžiaga prieš virusines infekcijas, besiskiriantis tuo, kad minėtais virusais yra ŽIV-1, ŽIV-2 ir žmogaus T limfocitų > leukemijų virusas (HTLV).
18. Junginys pagal bet kuri iš 1-4 ir 13-14 punktų, skirtas naudoti aspartilo proteazės fermentinio aktyvumo inhibicijai.
19. Junginys pagal 18 punktą, skirtas naudoti prieš minėtą aspartilo proteazę, besiskiriantis tuo, kad aspartilo proteaze yra ŽIV proteaze.
20. Farmacinė kompozicija, efektyvi prieš virusines infekcijas, besiskirianti tuo, kad į jos sudėti Įeina terapiškai aktyvus bet kuris junginys pagal 1-4 ir 13-14 punktus ir farmaciškai priimtinas nešiklis, adjuvantas arba tirpiklis.
21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad i jos sudėti dar papildomai įeina priešvirusinė medžiaga.
22. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi aktyvaus junginio pagal 1-4 ir 13-14 punktus kiekį, skirta naudoti žinduolių apsaugojimui nuo ŽIV infekcijos.
23. Farmacinė kompozicija pagal 20 ir 21 punktus, besiskirianti tuo, kad ji turi terapiškai
298 aktyvaus junginio pagal 1-4 ir 13-14 punktus kiekį, skirtą naudoti žinduolių gydymui nuo ŽIV infekcijos.
24. Farmacinė kompozicija pagal 22 arba 23 punktą, besiskirianti tuo, kad ji skiriama naudoti oraliai arba injekcijomis.
25. ŽIV proteazės inhibitoriaus identifikavimo ir kūrimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš šių stadijų :
(a) parenka apibrėžtos cheminės struktūros junginįkandidatą, turintį pirmą ir antrą vandenilinės jungties aceptoriaus dalis, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuota negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms; trečią vandenilinę jungtį sudarančią dalį, kuri gali būti vandenilinės jungties donoras arba akceptorius; ir bent dvi iš esmės hidrofobines dalis;
(b) nustato mažos energijos konformaciją minėto junginio prisijungimui prie ŽIV aspartilo proteazės aktyvaus centro;
(c) įvertina pirmos ir antros vandenilinės jungties akceptoriaus dalių sugebėjimą sudaryti vandenilines jungtis su prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės prisijungusia vandens molekule, kai junginys surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze minėtoje konformacijoje;
(d) įvertina minėtų iš esmės hidrofobinių dalių sugebėjimą jungtis prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės P! ir P/ jungimosi sričių, kai minėtas junginys yra surištas su ja minėtoje konformacijoje;
299 minėtos trečios vandenilinę jungtį dalies sugebėjimą sudaryti vandenilines minėtos ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir junginys yra su ja surištas minėtoje (e)įvertina sudarančios jungtis su Asp25', kai konformacijoje;
užimto tūrio, ŽIV aspartilo natyvaus ŽIV kai šis proteaze aspartilo (f)įvertina minėto junginio junginys yra surištas su minėtoje konformacijoje ir proteazės arba nehidrolizuoj amo jos izostero substrato užimto tūrio, persidengimą, kai šis polipeptidas yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;
(g) įvertina minėto junginio prisijungimo prie minėtos ŽIV aspartilo proteazės aktyvacijos energiją;
(h) įvertina visų elektrostatinių sąveikų tarp minėto junginio ir minėtos ŽIV aspartilo proteazės sumos entalpinį indėlį, kai minėtas junginys yra su ja surištas minėtoje konformacijoje; ir (i)naudoja nustatymus ir įvertinimus minėto junginiokandidato, kaip ŽIV proteazės inhibitoriaus, priėmimą arba atmetimą, atliktus pagal (b)-(h) punktus.
26. ŽIV proteazės inhibitorius, besiskiriantis tuo, kad jis identifikuotas ir sukurtas pagal 25 punktą.
27. ŽIV proteazės inhibitorius pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulę:
Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL), kurioje
300
Qx ir Q2 nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Qx ir
5- Izoksazol-3-il-tiofen-2-sulforūgšties ((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-izobutilamidas (145 junginys);
N-(4-((-(Aliloksikarbonilamino)-(2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenilbutil)-ciklopentilmetilsulfamoil)fenil)-acetamidas (146 junginys);
290
N-(4-(Ciklopentilmetil)-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-(piridin-3-il-metoksikarbonilamino)-butil)sulfamoil)-fenil)-acetamidas (147 junginys);
N-Ciklopentilmetil-N-((2 sin,3S)-2-hidroksi-4-fenil-3((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)benzosulfamidas (148 junginys);
Piridin-3-sulforūgšties ciklopentilmetil-((2 sin,3S)-2hidroksi-4-fenil-3-((S-tetrahidrofuran-3iloksikarbonilamino)-butil)-amidas (149 junginys);
Piperidino-l-sulforūgšties((2 sin,3S)-2-hidroksi-4fenil-3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)butil)-izobutil-amidas (150 junginys);
N-4-((-(sin)-Hidroksi-3-((2-metoksimetil-aliloksikarbonilamino)-4-(S)-fenilbutil)-izobutilsulfamoil)fenil)-acetamidas (155 junginys);
6. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad
A yra Rx-Het; ir
D1 yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš CrC3 alkilo ir C3 alkenilo, kur minėtas alkilas arba
283 alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, parinktų iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -Ο-Ar ir Ar.
7. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad
R yra parenkamas iš grupės,
C1-C6 alkilo, C2-C6 alkenilo,
C5-C6 cikloalkenilo ir 5-6 narių neprisotinto heterociklo, kur bet kuris minėto R3 narys gali būti pakeistas vienu ar daugiau pakaitų, parinktų iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2,
-S (O)n-N(R2) (R2)2, Het, -CN, -SR2, -C(O)2R2, NR2-C(O)-R2;
ir susidedančios iš C5-C6 cikloalkilo, prisotinto arba
D' yra parenkamas iš grupės, susidedančios iš Cx-C3 alkilo ir C3 alkenilo, kur minėtas alkilas arba alkenilas gali būti pakeisti viena ar daugiau grupių, susidedančių iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -Ο-Ar ir Ar.
8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad
A yra Rx-Het;
kiekvienas R3 yra nepriklausomai Cį-Cg alkilas, kuris gali būti pakeistas pakaitu, parinktu iš grupės, susidedančios iš -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) 2, Het,
-CN, -SR2, -CO2R2, NR2-C(O)-R2; ir
D* yra C3-C4 alkilas, kuris gali būti pakeistas grupe, parinkta iš grupės, susidedančios iš C3-C6 cikloalkilo, -OR2, -Ο-Ar ir Ar; ir
E parenkamas iš grupės, susidedančios iš Het, Het-Het ir -NR2R3.
284
9. Junginys, parenkamas iš grupės, kurią sudaro šie junginiai:
(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4-fluoro-benzosulfonil)benzilamino)-(ls,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas ir (S)-N-l(3-((4-Acetilamino-3-fluoro-benzosulfonil)-benzilamino) - (1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (2 junginys);
(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metiltiofeno-2-sulfonil)benzilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2( (chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (5 junginys);
(S)-N-l-(l-Benzil-3-(Benzil-(5-izoksazol-3-iltiofeno-2-sulfonil)-amino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2hidroksi-propil)-2-((chinolin-2-karbinil)-amino)sukcinamidas (6 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)benzilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (9 junginys);
N-l-(1-(S)-Benzil-3-(benzil-(3-sulfamoilbenzosulfonil)amino)-2-(sin)-hidroksi-propil)-2-((chinolin-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (10 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroksil-3-(izobutil-(5piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-amino)-propil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (12 junginys);
(S)-N-l(3-((4-Benzosulfonil-tiofen-2-sulfonil)izobutilamino)-(1S,2 sin)-1-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolin-2-karbinil)-amino)-sukcinamidas (13 junginys);
285 (S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluorobenzosulfonil)izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);
(S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluorobenzolsulfonil)izobutilamino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);
(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-4fluorobenzosulfonil)izobutilamino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (16 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-acetilaminobenzosulfonil)izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolin-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (17 junginys);
(S)-N-l-(3-((5-Acetilamino-3-metil-tiofen-2-sulfonil)izobutilamino)-(1S,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (18 junginys);
(S)-N-l-(3-((3-Acetilamino-benzosulfonil)izobutilamino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (19 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)izobutilamino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksi-propil) -2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);
N-l-((lS-2 sin)-1-Benzil-2-hidroksi-3-(1-izobutil-3,3dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);
N-l-(3-((4-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-ilmetoksikarbonil)-sukcinamidas (22 junginys);
286
N-l-(3-((4-Acetilamino-benzosulfonil)-izobutilamino)(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-4-ilmetoksikarbonil)-sukcinamidas (23 junginys);
N-l-(3-((4-Fluorobenzosulfonil)-izobutilamino)(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-(piridin-2-ilmetoksikarbonil)-sukcinamidas (26 junginys);
10 jungtį su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25';
10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys parenkamas iš grupės, kurią sudaro šie junginiai:
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-2-(sin)-hidroksil-3-(izobutil-(5piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-amino)-propil)-2((chinolin-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (12 junginys);
(S)-N-l-(1-(S)-Benzil-3-((4-fluoro-benzosulfonil)izobutilamino)-2-(sin)-hidroksipropil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (14 junginys);
293 (S)-N-l-(3-((4-Acetilamino-3-fluoro-benzolsulfonilo)izobutilamino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2((chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (15 junginys);
(S)-N-l-(3-((Benzo(1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonil)izobutil-amino)-(IS,2 sin)-l-benzil-2-hidroksipropil)-2-{(chinolino-2-karbonil)-amino)-sukcinamidas (20 junginys);
N-l-((1S-2 sin)-l-Benzil-2-hidroksi-3-(l-izobutil-3,3dimetilsulfonilkarbamido)-propil)-2-((chinolino-2karbonil)-amino)-sukcinamidas (21 junginys);
N- (4- (((2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S)tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)izobutilsulfamoil)-fenil)-acetamidas (48 junginys);
N- ( (2 sin,3S)-2-Hidroksi-4-fenil-3-((S) tetrahidrofuran-3-iloksikarbonilamino)-butil)-Nizobutil-4-metoksibenzosulfamidas (100 junginys);
11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 700.
295
12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo molekulinė masė yra mažesnė arba lygi 600.
13. Junginys pagal bet kurį iš prieš tai einantį punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūra atitinka XL formulę
Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL), kurioje
Qr ir Q2 nepriklausomai yra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, sugebančios prisijungti ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomus su sąlyga, kad bent viena iš Qr ir Q yra labiau poliarizuota negu karbonilas;
M yra vandenilinę jungtį sudaranti dalis, kuri gali būti arba vandenilinės jungties donoras, arba akceptorius, sugebantis vienalaikiai sudaryti vandenilinę jungtį su ŽIV aspartilo proteazės Asp25 ir Asp25' ;
L1 ir L2 yra nepriklausomai aciklinė arba ciklinė jungties dalys; ir
14. Junginys pagal 13 punktą, besiskriantis tuo, kad jis pasižymi tokiomis struktūrinėmis ir fizikinėmis-cheminėmis savybėmis:
296 (1) pirma ir antra vandenilinės jungties akceptoriaus dalys, iš kurių bent viena yra labiau poliarizuojama negu karbonilas, minėtoms dalims esant tapačioms arba skirtingoms, sugeba sudaryti vandenilinę jungti su prie ŽIV aspartilo proteazės prisijungusios vandens molekulės vandenilio atomais, kai junginys yra surištas su minėta ŽIV aspartilo proteaze;
15 kiekvienas iš Z1 ir Z2 gali nebūtinai būti ir, jeigu yra, yra nepriklausomai parenkami iš grupių, kurios užima tūri erdvės, persidengiančios su tūriu erdvės, kuri turėtų būti užpildyta natyvaus ŽIV aspartilo proteazės substrato.
LTIP917A 1992-09-08 1993-09-01 Novel sulfonamide inhibitors of aspartyl protease LT3302B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP917A LTIP917A (en) 1994-11-25
LT3302B true LT3302B (en) 1995-06-26

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP917A LT3302B (en) 1992-09-08 1993-09-01 Novel sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (lt)
EP (2) EP0659181B1 (lt)
JP (1) JP3012002B2 (lt)
KR (1) KR100262056B1 (lt)
CN (1) CN1061339C (lt)
AP (1) AP390A (lt)
AT (2) ATE178598T1 (lt)
AU (1) AU691160B2 (lt)
BG (1) BG62488B1 (lt)
BR (1) BR1100824A (lt)
CA (1) CA2143208C (lt)
CO (1) CO4870779A1 (lt)
CY (1) CY2164B1 (lt)
CZ (1) CZ289475B6 (lt)
DE (3) DE69333012T2 (lt)
DK (2) DK0659181T3 (lt)
ES (2) ES2131589T3 (lt)
FI (1) FI120685B (lt)
GE (1) GEP20012579B (lt)
GR (1) GR3030719T3 (lt)
HK (2) HK1012631A1 (lt)
HU (1) HU228198B1 (lt)
IL (1) IL106927A (lt)
IS (1) IS2334B (lt)
LT (1) LT3302B (lt)
LU (1) LU90736I2 (lt)
MX (1) MXPA03010538A (lt)
MY (1) MY142901A (lt)
NL (1) NL300039I2 (lt)
NO (2) NO303444B1 (lt)
NZ (2) NZ314376A (lt)
PH (1) PH31251A (lt)
PL (1) PL185635B1 (lt)
PT (1) PT885887E (lt)
RO (1) RO118747B1 (lt)
RU (1) RU2135496C1 (lt)
SG (1) SG43862A1 (lt)
SK (1) SK281360B6 (lt)
TW (1) TW254927B (lt)
UA (1) UA44694C2 (lt)
WO (1) WO1994005639A1 (lt)

Families Citing this family (299)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
ATE199109T1 (de) * 1992-03-27 2001-02-15 Akiko Itai Verfahren zur analyse der struktur von stabilen zusammengesetzten biopolymerligandmolekuelen
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ES2134924T3 (es) * 1992-10-30 1999-10-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
DE69331421T2 (de) 1992-10-30 2002-08-01 G.D. SEARLE &amp; CO., CHICAGO N-substituierte Hydroxyethylaminosulfamidsäure-Derivate verwendbar als Inhibitoren retroviraler Proteasen
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
JP4014220B2 (ja) 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) * 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4124818B2 (ja) * 1995-03-10 2008-07-23 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
DE69619067T2 (de) 1995-11-17 2002-10-02 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxo-1-Halogenpropan-Derivaten
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
EE04093B1 (et) * 1996-03-22 2003-08-15 Glaxo Group Limited HIV proteaasi inhibiitorit VX 478 ja vees lahustuva vitamiin E derivaati vitamiin E-TPGSi sisaldavad preparaadid
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
HUP9903098A3 (en) * 1996-06-25 2000-01-28 Glaxo Group Ltd Combination comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 and pharmaceutical composition containing them
US6544961B1 (en) * 1996-06-25 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
IN183408B (lt) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
NZ336386A (en) 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
TR200101905T2 (tr) 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
PL337755A1 (en) * 1997-05-08 2000-09-11 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
KR20010014183A (ko) 1997-06-27 2001-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
KR20010033595A (ko) * 1997-12-24 2001-04-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
AP1717A (en) * 1998-06-19 2007-01-30 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
EP1100953B1 (en) 1998-07-24 2002-10-09 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. CONTINUOUS PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE ($i(S))-3-HYDROXY-GAMA-BUTYROLACTONE
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
DK1159278T3 (da) * 1999-02-12 2006-04-10 Vertex Pharma Inhibitorer af aspartylprotease
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
PL204924B1 (pl) 1999-10-06 2010-02-26 Tibotec Pharm Ltd Heksahydrofuro [2,3-b] furanylo-3-N-{3(1,3-benzodioksolilo-5-sulfonylo) (izobutylo) amino] -1-benzylo-2-hydroksypropylo} karbaminian oraz jego zastosowanie
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
IL157171A0 (en) 2001-02-14 2004-02-08 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
JP4417010B2 (ja) * 2001-04-09 2010-02-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広範囲２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
WO2003057173A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Sequoia Pharmaceuticals Broad spectrum inhibitors
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
CN1313472C (zh) 2002-04-26 2007-05-02 吉里德科学公司 Hiv蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物的细胞蓄积及这类化合物
NZ536496A (en) * 2002-05-17 2006-06-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7132568B2 (en) * 2002-06-17 2006-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100994759B1 (ko) * 2002-08-14 2010-11-16 티보텍 파마슈티컬즈 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
SI1546088T1 (sl) * 2002-10-03 2015-04-30 Novaremed Ltd. Spojine za uporabo v zdravljenju avtoimunskih bolezni, imunoalergijskih bolezni in zavrnitve transpalantata organa ali tkiva
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
AU2003291308B2 (en) 2002-11-12 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7427636B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
AU2004233897A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
WO2005028410A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Ube Industries, Ltd. ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
BRPI0417988A (pt) * 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US7772411B2 (en) 2003-12-23 2010-08-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
JP4939396B2 (ja) * 2004-03-26 2012-05-23 ノヴァレメッド リミテッド Ａｉｄｓ及び他のウイルス性疾患及びｈｉｖ関連感染症の改善又はその治療用化合物及びそのような化合物を含む組成物、そのような疾患及び感染症の治療方法及びそのような化合物及び組成物の製造方法
ATE505196T1 (de) 2004-07-27 2011-04-15 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
WO2006058905A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-CARBOXAMIDO SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH ION CHANNELS, IN PARTICULAR WITH ION CHANNELS FROM THE Kv FAMILY
US20080146445A1 (en) 2004-12-17 2008-06-19 Devgen Nv Nematicidal Compositions
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
EP2026775B1 (en) * 2006-05-09 2015-04-29 Novaremed Ltd. Use of syk tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
WO2008112289A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
WO2008132154A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Methods for the preparation of n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide derivatives
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
PT2292592E (pt) * 2008-06-05 2012-11-12 Asahi Kasei Pharma Corp Composto de sulfonamida e sua aplicação
EP2307345A4 (en) * 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
US20100093667A1 (en) 2008-07-08 2010-04-15 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP2012530069A (ja) 2009-06-12 2012-11-29 ネクター セラピューティックス プロテアーゼ阻害剤、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分を含む共有結合体
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
WO2011100528A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Emory University Compositions and uses of lectins
BR112012021889B1 (pt) 2010-03-02 2022-01-11 Ph Pharma Co., Ltd Compostos de amidas heterocíclicas e composição que as compreende para a prevenção ou o tratamento de doenças oculares
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
US20130115237A1 (en) 2010-06-09 2013-05-09 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment
JP2013533239A (ja) 2010-06-25 2013-08-22 ファキュルテ ユニヴェルシテール ノートル−ダム ド ラ ペ 増殖性疾患の治療に有用なβカルボリン誘導体
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
CA3052927C (en) 2010-08-18 2023-01-03 Scott D. Boden Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
CA2816022C (en) 2010-10-29 2019-09-10 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
WO2012075362A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Emory University Chemokine cxcr4 receptor modulators and used related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
US11179500B2 (en) 2011-02-24 2021-11-23 Emory University JAB1 inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
EP2691095B1 (en) 2011-03-31 2017-07-05 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
WO2012145234A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
AU2012252433A1 (en) 2011-05-09 2013-11-07 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
WO2012177618A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
WO2013028543A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CA2846752A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Amakem Nv Biphenylcarboxamides as rock kinase inhibitors
CA2850350A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
WO2013045653A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Oncodesign S.A. Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
EP2810198B1 (en) 2012-01-30 2023-07-12 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
US9593125B2 (en) 2012-07-27 2017-03-14 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
BR112015005347A2 (pt) 2012-09-11 2017-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp E Merck Canada Inc composto, composição farmacêutica, e, método para tratamento ou profilaxia de infecção por hiv ou para tratamento, profilaxia, ou atraso no início de aids
WO2014059034A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CA2890075C (en) 2012-11-05 2021-01-05 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
PL2951172T3 (pl) 2013-01-29 2018-03-30 Redx Pharma Plc Pochodne pirydynowe jako łagodne inhibitory ROCK
US9586975B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
WO2015055796A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
CA3191243A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vrije Universiteit Brussel Rna transcription vector and uses thereof
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
AU2015239108A1 (en) 2014-04-01 2016-10-20 Institut Jules Bordet New strategies for treating melanoma
US9980936B2 (en) 2014-05-05 2018-05-29 Emory University BH4 antagonists and methods related thereto
WO2015175855A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
US10676486B2 (en) 2014-09-17 2020-06-09 Oncodesign S.A. Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors
SG11201701936WA (en) 2014-09-17 2017-04-27 Oncodesign Sa Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
SG10202013032YA (en) 2014-12-15 2021-02-25 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
PL3288637T3 (pl) 2015-04-28 2022-12-19 Newsouth Innovations Pty Limited Kierowanie nad+ do leczenia indukowanych chemioterapią i radioterapią zaburzenia funkcji poznawczych, neuropatii i nieaktywności
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
AU2017226878B2 (en) 2016-02-29 2020-07-23 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Radiolabeled macrocyclic EGFR inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017198753A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of par-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
EP3532488A4 (en) 2016-10-14 2020-04-29 Emory University NANOPARTICLES WITH MOLECULES FOR BINDING OR BLOCKING PD-L1 AND USED IN THE TREATMENT OF CANCER
CN110049866B (zh) 2016-10-26 2022-04-05 爱默蕾大学 多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物
WO2018096088A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
EP3554533B1 (en) 2016-12-13 2021-06-09 Emory University Polypeptides for managing viral infections
EP3573608A1 (en) 2017-01-30 2019-12-04 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
AU2018225556A1 (en) 2017-02-21 2019-10-03 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
EA201992397A1 (ru) 2017-05-11 2020-03-16 Реминд Н.В. Соединения для лечения эпилепсии, нейродегенеративных нарушений и других нарушений цнс
SI3661937T1 (sl) 2017-08-01 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb
CA3081553C (en) 2017-11-17 2022-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders
JP6804790B1 (ja) 2017-12-07 2020-12-23 エモリー ユニバーシティー Ｎ４−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途
EP3773562A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
KR102576433B1 (ko) 2018-06-29 2023-09-12 리주베나떼 바이오메드 노화-관련 질환 및/또는 퇴행성 질환에 사용하는 약제학적 결합물
ES2974972T3 (es) 2018-08-07 2024-07-02 Univ Emory Derivados heterocíclicos de flavona, composiciones y métodos relacionados con los mismos
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
US20220227757A1 (en) 2019-05-14 2022-07-21 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivatives as parp inhibitors
WO2021170600A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Katholieke Universiteit Leuven Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
WO2023006893A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
EP4387629A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
KR200498007Y1 (ko) 2022-01-20 2024-05-17 주식회사 다우기업 내용물 유출 방지 기능이 향상된 윤활유 용기
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024009120A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (lt) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (lt) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
AU662114B2 (en) 1990-11-19 1995-08-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE69132423T2 (de) 1990-11-19 2001-04-26 Monsanto Co., St. Louis Inhibitoren retroviraler Proteasen
CA2096407C (en) 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
ATE170169T1 (de) * 1990-11-19 1998-09-15 Monsanto Co Retrovirale protease inhibitoren
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0641333B1 (en) * 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
JPH07508020A (ja) * 1992-05-21 1995-09-07 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
RU2146668C1 (ru) * 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
DK0656887T3 (da) * 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5463104A (en) * 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69331421T2 (de) * 1992-10-30 2002-08-01 G.D. SEARLE &amp; CO., CHICAGO N-substituierte Hydroxyethylaminosulfamidsäure-Derivate verwendbar als Inhibitoren retroviraler Proteasen
ES2134924T3 (es) * 1992-10-30 1999-10-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (lt) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLUNDELL, T. L., JOHNSON, L. N.: "Protein Crystallography"
DALJIT S. DHANOA ET AL.: "The synthesis of potent marcocyclic renin inhibitors", TETRAHEDRON LETTERS, 1992, pages 1725 - 1728
DREYER, G.B. ET AL.: "Hydroxyethylene isostere inhibitors of human immunodeficiency virus-1 protease: structure-activity analysis using enzyme kinetics, X-ray crystallography, and infected T-cell assays", BIOCHEMISTRY, 1992, pages 6646, XP000560376, DOI: doi:10.1021/bi00144a004
EVERETT E. GILBERT: "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation", SYNTHESIS, 1969, pages 3 - 10
G. A. FLYM ET AL.: "An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Application to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition", J. AM. CHEM. SOC., 1989, pages 7914
GROBELNY D, WONDRAK EM, GALARDY RE, OROSZLAN: "Selective phosphinate transition-state analogue inhibitors of the protease of human immunodeficiency virus", BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN., 1990, pages 1111, XP024837541, DOI: doi:10.1016/0006-291X(90)92010-W
H. MITSUYA, S. BRODER: "Inhibition of T-lymphotropic virus type III/ lymphoadenopathy-asociated virus (HTLV-III/LAV) by 2,3-dideoxynucleosides", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 1986, pages 1911 - 1915
H. TOH ET AL: "Close structural resemblance between putative polymerase of a Drosophila transposable genetic element 17.6 and pol gene product of Moloney murine leukaemia virus", EMBO J, 1985, pages 1267
H. W. WYCKOFF ET AL.: "Methods in enzymology: Vols. 114 and 115"
HARTMAN G.D., HALCZENKO W. ET AL.: "4-substituted thiophene- and furan-2-sulfonamides as topical carbonic anhydrase inhibitors", J MED CHEM., 1992, pages 3822, XP002124736, DOI: doi:10.1021/jm00099a010
HIRSCH M.S. ET AL.: "Therapy for human immunodeficiency virus infection", N ENGL J MED, 1993, pages 1686
JOHN B. NICHOLAS: "A molecular mechanics valence force field for sulfonamides derived by ab initio methods", J. PHYS. CHEM., 1991, pages 9803
LARRY E. OVERMAN, LEE A. FLIPPIN: "Facile aminolysis of epoxides with diethylaluminum amides", TETRAHEDRON LETTERS, 1981, pages 195
MARK CUSHMAN ET AL.: "Development of methodology for the synthesis of stereochemically pure Phe.psi.[CH2N]Pro linkages in HIV protease inhibitors", J. ORG. CHEM., 1991, pages 4161
N. E. KOHL, E. A. EMINI ET AL.: "Active human immunodeficiency virus protease is required for viral infectivity", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 1988, pages 4686, XP002024828
PEARL LH, TAYLOR WR: "A structural model for the retroviral proteases", NATURE, 1987, pages 351 - 354, XP001316966
POWER M.D. ET AL.: "Nucleotide sequence of SRV-1, a type D simian acquired immune deficiency syndrome retrovirus", SCIENCE, 1986, pages 1567
R. . LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", pages: 527 - 547
R. BONE, J. P. VACCA, P. S. ANDERSON, M. K. H: "X-ray crystal structure of the HIV protease complex with L-700, 417, an inhibitor with pseudo C2 symmetry", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1991, pages 9382 - 9384
RAJESHWAR D. BINDAL ET AI.: "Ab initio calculations on N-methylmethanesulfonamide and methyl methanesulfonate for the development of force field torsional parameters and their use in the conformational analysis of some novel estrogens", J. AM. CHEM. SOC., 1990, pages 7861
RICHARD F. BORCH ET AL.: "Cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent", J. AM. CHEM. SOC., 1971, pages 2897, XP002508635, DOI: doi:10.1021/ja00741a013
S. CRAWFORD, S. P. GOFF: "A deletion mutation in the 5 part of the pol gene of Moloney murine leukemia virus blocks proteolytic processing of the gag and pol polyproteins", JOURNAL OF VIROLOGY, 1985, pages 899, XP000651443
T. D. MEEK ET AL.: "Inhibitionof HIV protease in infected T-lymphocites by synthetic peptide analodues", NATURE, 1990, pages 90
THEODORA W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis (2nd) Second Edition"
YONEDA R.: "Cyanophosphate: An Efficient intermediate forConversion of Carbonyl compounds to Nitriles", TETRAHIDRON LETT., 1989, pages 3681

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71892A (en) 1996-02-28
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
US7608632B2 (en) 2009-10-27
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
NZ256238A (en) 1997-04-24
MY142901A (en) 2011-01-31
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
BG99540A (bg) 1995-11-30
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
NZ314376A (en) 1998-10-28
HU228198B1 (en) 2013-01-28
PT885887E (pt) 2003-10-31
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
IS2334B (is) 2008-02-15
AU691160B2 (en) 1998-05-14
SG43862A1 (en) 1997-11-14
NO950876L (no) 1995-05-08
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
AP390A (en) 1995-08-02
US5856353A (en) 1999-01-05
NO950876D0 (no) 1995-03-07
LTIP917A (en) 1994-11-25
IL106927A0 (en) 1993-12-28
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
CN1087347A (zh) 1994-06-01
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
IS4068A (is) 1994-03-09
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
SK29395A3 (en) 1995-09-13
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
US6372778B1 (en) 2002-04-16
GEP20012579B (en) 2001-11-26
CY2164B1 (en) 2002-08-23
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
AU4852093A (en) 1994-03-29
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
FI120685B (fi) 2010-01-29
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
FI951059A (fi) 1995-04-18
TW254927B (lt) 1995-08-21
CN1061339C (zh) 2001-01-31
BR1100824A (pt) 1999-08-31
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
RU95109928A (ru) 1997-03-20
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
US5585397A (en) 1996-12-17
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
IL106927A (en) 2001-01-11
NO303444B1 (no) 1998-07-13
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
CA2143208C (en) 2003-01-07
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
PH31251A (en) 1998-05-05
NL300039I2 (nl) 2001-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135496C1 (ru) Сульфонамидные ингибиторы hiy - аспартил-протеазы, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ идентификации ингибитора
US6392046B1 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
RU2146668C1 (ru) Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
JP2008512476A (ja) 非環式１，３−ジアミンおよびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130901