FI120685B - Menetelmä HIV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittoreiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä HIV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittoreiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120685B
FI120685B FI951059A FI951059A FI120685B FI 120685 B FI120685 B FI 120685B FI 951059 A FI951059 A FI 951059A FI 951059 A FI951059 A FI 951059A FI 120685 B FI120685 B FI 120685B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
syn
hydroxy
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
FI951059A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951059A0 (fi
FI951059A (fi
Inventor
Roger D Tung
Mark A Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of FI951059A0 publication Critical patent/FI951059A0/fi
Publication of FI951059A publication Critical patent/FI951059A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120685B publication Critical patent/FI120685B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Menetelmä HlV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittorei-den valmistamiseksi
Keksinnön tekninen alue 5 Tämä keksintö koskee menetelmää sulfarnidiryhmän valmistamiseksi, jotka sulfamidit ovat aspartyyliproteaasi-inhibiittoreita. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat erityisen hyvin HIV-1- ja HIV-2-proteaasi-aktiivisuuden inhiboimiseen ja sen vuoksi niitä voidaan 10 edullisesti käyttää virusten vastaisina aineina HIV-1- ja HIV-2-viruksia vastaan.
Keksinnön tausta
Ihmisen immuunikatovirus ("HIV") aiheuttaa hankitun immuunikato-oireyhtymän ("AIDSrn") - sairauden, jolle on 15 luonteenomaista immuunijärjestelmän, erityisesti CD4+-T-so~ lujen, tuhoutuminen sekä sen seurauksena alttius opportunistisille infektioille - ja sen edeltäjän AIDS:iin liittyvän kompleksin ("ARC:n") - oireyhtymän, jolle ovat luonteenomaisia oireet, kuten toistuva yleinen imusolmuketauti, 20 kuume ja painon menetys.
Kuten on useiden muiden retrovirusten tapauksessa, ··· V ; HIV koodaa proteaasin tuotantoa, joka proteiini toteuttaa j prekursoripolypeptidien translaation jälkeisen lohkaisun prosessissa, jota tarvitaan infektiovirionien muodostukseen ··· ····· 25 (S. Crawford et ai., "A Deletion Mutation in the 5' Part of : .·. the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Pro- .·;·[ teolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J.
• · ·
Virol., 53, s. 899 (1985)). Näissä geenituotteissa on pol, ... joka koodaa virionin RNA:sta riippuvaa DNA-polymeraasia • · · 30 (käänteiskopioijaentsyymi), endonukleaasia, HIV-proteaasia, • · *···* ja gag, joka koodaa virionin ydinproteiineja (H. Toh et :***; al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polyme- ··· ♦...j rase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO *·* ] 35 J., 4, s. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Mo- *· *ί del for the Retroviral Proteases", Nature, s. 329 - 351 2 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, s. 1567 (1986)).
On suunniteltu useita synteettisiä virusten vastai-5 siä aineita HIV:n replikaatiosyklin eri vaiheiden säätämiseen. Näihin aineisiin kuuluvat yhdisteet, jotka estävät viruksen sitoutumisen CD4+-T-lymfosyytteihin (esimerkiksi liukoinen CD4), ja yhdisteet, jotka estävät virusreplikaa-tion inhiboimalla viruksen käänteiskopioijaentsyymiä (esi-10 merkiksi didanosiini ja zidovudiini (AZT)) ja inhiboivat virus-DNA:n integraatiota solu-DNA:han (M.S. Hirsh ja R.T. D'Agulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, s. 1686 (1993)). Tällaiset aineet, jotka on suunnattu ensisijaisesti virusreplikaation 15 alkuvaiheisiin, eivät kuitenkaan estä infektiovirionien muodostumista kroonisesti infektoituneissa soluissa. Lisäksi joidenkin näistä aineista antaminen tehokkaina määrinä on johtanut solutoksisuuteen ja ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin, kuten anemiaan ja luuydinsupressioon.
20 Viime aikoina viruksen vastaisen lääkkeen suunnit telu on keskitetty yhdisteiden kehittämiseen, jotka inhi-: boivat infektiovirionien muodostusta estämällä virusten po- • lyproteiiniprekursorien prosessointia. Näiden prekursori- • ·· · .·**. proteiinien prosessointi edellyttää viruskoodattujen prote- • · · 25 aasien toimintaa, jotka proteiinit ovat välttämättömiä rep- • « ; m·' likaatiota varten (Kohl, N.E. et ai., "Active HIV Protease • · · *11." is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sei.
* * USA, 85, s. 4686 (1988)). HIV-proteaasi-inhibition virusten vastainen potentiaali on osoitettu käyttäen peptidisiä in- • · · *·* * 30 hibiittoreita. Tällaiset peptidiset yhdisteet ovat kuiten- • « · kin tavallisesti suuria ja monimutkaisia molekyylejä, joil- .·**. la on taipumus heikkoon biosaatavuuteen eivätkä ne yleensä ··· sovi oraaliseen antamiseen. Katso myös kansainvälinen pa- • · • tenttihakemus WO-A-92 08701 ja J.R. Huff, Journal of Medi- ··· *·* * 35 cinal Chemistry, 34(8), s. 2305 - 2314 (1991). Siten tarvi- • · taan edelleen yhdisteitä, jotka pystyvät tehokkaasti inhi- 3 boimaan virusproteaasien toimintaa, käytettäviksi aineina kroonisten ja akuuttien virusinfektioiden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon.
Keksinnön yhteenveto 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I:
D
A (B)*“N CH Cp H—CHj-N—SOj*-E
||| ' *· · H OH D* jossa: 10 A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; Het; -F^-Het; ~R1“Ci-6~alkyyli, joka voi mahdollisesti olla subs-tituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ja -CO-N (R2) (R2) ; ja -Rl-C2-6-alke-15 nyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci~4-alkoksi, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N (R2) - (R2) ja -CO-N (R2) (R2) ; • · · ^ • · · - . kukin R on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • · « 20 jonka muodostavat -C(O)-, -S{0)2-, -C(0)-C(0)-, -O-C(O)-, :···| -0-S(0)2, -NR2-S(0)2“, -NR2-C(0)- ja -NRZ-C (0) -C (O) -; ***** kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • · · jonka muodostavat C3_7-sykloalkyyli; Cs-7-sykloalkenyyli; ij*: C6-i0-aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymä- 25 tön heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia hetero- ;*j*. atomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, .···. N (R2), 0, S ja S (O) n, jolloin mainittu heterosykli voi mah- ··· t· dollisesti olla bentsofuusioitunut; ja jolloin mikä tahansa * * *···* mainitun Het: n jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu ***** 30 yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu .*j*. ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2)(R2}, Λ : -r2-oh, -cn, -C02R2, -C (0) -N (R2) (R2) , -S (0) 2-N (R2) (R2) , ♦ ·· -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S (O)n-Ar, mety- 4 leenidioksi, -N (R2) -S (0) 2 (R2) , halogeeni, -CF3, -N02/ Ar ja -O-Ar; kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat H ja Ci-3-alkyyli, joka on mahdollisesti 5 substituoitu Ar:lla; edellyttäen, että kun R2 on aryylillä substituoitu Ci-3-alkyyli, Ar ei voi olla substituoitu Ar:n sisältävällä ryhmällä; B, kun se on läsnä, on -N (R2) -C {R3) (R3) -C (0) x on 0 tai 1; 10 kukin R3 on toisista riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, Het, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3_6~ sykloalkyyli ja Cs-6-sykloalkenyyli, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen, paitsi H, voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on 15 valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (O) n-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0)-R2; kukin n on toisista riippumatta 1 tai 2; D ja D' on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat Ar; Ci_4-alkyyli, joka voi mahdollisesti 20 olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Cj-e-sykloalkyyli, -0R2, -R3, -O-Ar ja Ar; C2-4-alkenyyli, joka voi mahdollisesti ol- • la substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on • · · · .·1·. valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, 25 -R3, -O-Ar ja Ar; C3-6~sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti • · . . olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; ja • · · -1 • · · C5-6-sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoi- • · · * tu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; kukin Ar on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • · · • · · *.1 1 30 jonka muodostavat fenyyli; 3 - 6-jäseninen karbosyklinen • 1 · rengas ja 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka si-.**·. sältää yhden tai useampia heteroatomeja, jotka on valittu • · · a ryhmästä, jonka muodostavat 0, N, S, S(0)n ja N(R), joi- • · • loin mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas voi • · · *·1 1 35 olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja voi mahdollisesti oi- • · ·.1·· la substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on 5 valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2)-(R2), -N (R2)-C (0)-R2, Ci-3-alkyyli, joka on substituoitu OH: 11a ja mahdollisesti Arilla, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)- (R2) , halogeeni ja -CF3; 5 E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; Ο-Het; Het-Het; -0-R3; -NR2R3; Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; C2-6-alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yh-10 dellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; tyydyttynyt C3-6~karbosykli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja tyydyttymätön Cs-g-karbosykli, joka voi 15 mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2-NHR2, halogeeni, 20 -NR2-C(0)~R2 ja -CN, tunnettu siitä, että (a) nukleofiilinen amiiniyhdiste saatetaan reagoi- • · · : maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (II) φ · • · · • · · • · · · • ·· A-B'NH-CH(D) -CH-CHa ·:··: \ / 0 (II) • · · • · · · ···”. 25 • · · jossa A, B ja D ovat kuten edellä on määritelty, kaavan (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi • · · • « • · ···
• D
··· I
! a-b-nh-ch-ch-ch2-nh
1 , I
ORs L (III) • · · 1 · • · · • · · • · 6 jossa R6 on H tai mikä tahansa sopiva hydroksin suojaryhmä; L on H tai D' kuten edellä on määritelty; ja B ja D ovat kuten edellä on määritelty; (b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoi-5 maan sulfonyyliaktivoitujen aineiden kanssa ja (c) poistetaan mahdollisesti suojaavat ryhmät vaiheen (b) tuotteesta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 10 pystyvät inhiboimaan HIV-virusreplikaatiota ihmisen CD/-T-soluissa. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapeuttisina ja ennaltaehkäisevinä aineina hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä HIV-l:n ja sen kaltaisten virusten aiheuttamaa infektiota, joka voi johtaa oireettomaan infektioon, 15 AIDS:iin liittyvään kompleksiin ("ARC"), hankittuun im muunikato-oireyhtymään ("AIDS") tai immuunijärjestelmän samankaltaiseen sairauteen.
Tämän keksinnön tärkeimpänä tavoitteena on tarjota uusi ryhmä sulfonamideja, jotka ovat aspartyyliproteaasi-20 inhibiittoreita ja erityisesti HIV-aspartyyliproteaasi- inhibiittoreita. Tämä uusi ryhmä sulfonamideja kuvataan :T: kaavalla I: • · • · · : d ··· i S02-E (I) ·:··: h OH D· • · • · · ::i.: jossa: • » · ** ’ 25 A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; Het; -R1-Het; -R^Ci-e-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu • · · *.* * yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, • · · jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het, -O-Het, .···. -NR2-CO-N (R2) (R2) ja -CO-N (R2) (R2) ; ja -R1-C2_6-alkenyyli, jo- 30 ka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useani- • · . maila ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodosta- • · · : vat hydroksi, C^-alkoksi, Het, -Ο-Het, -NR2-C0-N (R2) (R2) ja O·! -CO-N (R2) (R2) ; 7 kukin R1 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-, -0-S<0)2, -NR2-S(0)2-, -NR2-C(0)- ja -NR2-C(O)-C(0)-; kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka 5 muodostavat C3-7-sykloalkyyli; C5_7-sykloalkenyyli; Cg-io-aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia heteroatome-ja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, N(R2), 0, S ja S(0)n, jolloin mainittu heterosykli voi mahdolli-10 sesti olla bentsofuusioitunut; ja jolloin mikä tahansa mainitun Het:n jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C(O)-N(R2) (R2) , -S (O) 2-N (R2) (R2) , 15 -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)-R2, -S(0)n-R2, -0CF3, -S(0)n-Ar, mety- leenidioksi, -N (R2)-S (0) 2 (R2) , halogeeni, -CF3, -N02, Ar ja -0-Ar; kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat H ja Ci-3-alkyyli, joka on mahdollisesti substi-20 tuoitu Ar:lla; edellyttäen, että kun R2 on aryylillä substituoitu C1-3 alkyyli, Ar ei voi olla substituoitu Arin sisälsi : tävällä ryhmällä; • :*; B, kun se on läsnä, on -N (R2) -C (R3) (R3) -C (0)-; ··· · ·**·. x on 0 tai 1; • · ··· 25 kukin R on toisxsta riippumatta valittu ryhmästä, jonka • · ; muodostavat H, Het, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3_6~syklo- ··* * jll.' alkyyli ja C5_6-sykloalkenyyli, jolloin mainitun R :n mikä * tahansa jäsen, paitsi H, voi mahdollisesti olla substituoi tu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu '·* * 30 ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (0)n-N <R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -COzR2, NR2-C(0)-R2; kukin n on toisista riippumatta 1 tai 2; • · · D ja D* on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka • · • muodostavat Ar; Ci-4-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla • · · '·* * 35 substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on va- • · ·.*·· littu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6~sykloalkyyli, -0R2, 8 -R3, -O-Ar ja Ar; C2-.j-alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, -R3, -O-Ar ja Ar; C3_6-sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti 5 olla substituoitu Ar:lla tai fuusioitunut sen kanssa; ja Cs-6~sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; kukin Ar on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat fenyyli; 3 - 6-jäseninen karbosyklinen rengas 10 ja 5 - β-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää yhden tai useampia heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 0, N, S, S(0)n ja N(R2), jolloin mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja voi mahdollisesti olla substituoi-15 tu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N{RZ)(R2), -N (R2)-C (O)-R2, -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) (R2), halo geeni ja -CF3; E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; O-Het; 20 Het-Het; -O-R3; -NR2R3; Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on :#Γ: valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; C2-6~ • alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä • ·· · .**·. tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka 25 muodostavat R ja Het; tyydyttynyt C3_6-karbosykli, joka voi • · • mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryh- ♦ · · .
mällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R ja • · · * Het; ja tyydyttymätön Cs-ö-karbosykli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka ’·* * 30 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja ··« ·...· kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka .***. muodostavat -OR2, -C(0)-NHR2, -S{0)2-NHR2, halogeeni, .III: -NR2-C(0)-R2 ja -CN.
• · • Tämän keksinnön vielä eräänä tavoitteena on tarjota ’·* * 35 uusi ryhmä HIV-aspartyyliproteaasi-inhibiittoriyhdisteitä, • · • · · • ♦· • » 9 joille on luonteenomaista rakenteellisten ja fysikaaliske-miallisten piirteiden seuraava uusi yhdistelmä: (1) ensimmäinen ja toinen vetysidosakseptoriryhmä, joista ainakin toinen on enemmän polaroituva kuin karbonyy- 5 li, jolloin mainitut ryhmät ovat samoja tai erilaisia ja ne voivat muodostaa vetysidoksen HIV-aspartyyliproteaasin läp-pävesimolekyylin vetyatomien kanssa, kun yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin; (2) oleellisesti hydrofobiset ryhmät, jotka liitty-10 vät mainitun HIV-aspartyyliproteaasin Pi- ja Pi'-sitoutu- mistaskuihin, kun yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin; (3) kolmas vetysidoksen muodostava ryhmä, joka voi olla joko vetysidosdonori tai -akseptori ja joka pystyy samanaikaisesti muodostamaan vetysidoksen mainitun HIV-as- 15 partyyliproteaasin Asp25:een ja Asp25':een, kun yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin; (4) tilavuudeltaan vähintään 100 Ä3:n varattu lisätila, kun yhdiste on sitoutunut mainitun HIV-aspartyyliproteaasin aktiiviseen kohtaan, jolloin mainittu tila menee 20 päällekkäin sen tilan tilavuuden kanssa, joka olisi täyttynyt mainitun HIV-aspartyyliproteaasin tai sen hydrolysoitu- • · · : mattoman isosteerin luontaisella substraatilla; • :*; (5) yhdisteen mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin • ·· i ;***. sitoutumisen deformaatioenergia, joka on korkeintaan 25 10 kcal/mol (42 kJ/mol) ; ja • · ; .·. (6) neutraali tai positiivinen entalpinen myötävai- • · · *!!.* kutus yhdisteen ja proteaasin välisten kaikkien elektro- • · · * staattisten vuorovaikutusten summasta, kun yhdiste on sitoutunut mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin.
• · · *.* * 30 Piirustusten lyhyt kuvaus ···
Kuviossa 1 kuvataan yhdisteen 140 pienenergiakon- .***. formaation stereopiirustus tietokonemallin avulla ennustet- ....: tuna.
• ♦
Kuviossa 2 kuvataan yhdisteen 140 todellisen kide- • · · *.* * 35 rakenteen stereopiirustus röntgenkristallografiän avulla • · ·.**: todettuna.
10
Kuviossa 3 kuvataan stereopiirustus yhdisteen 140 ennustetun (ohut viiva) ja havaitun (paksu viiva) konfor-maation välisestä korrelaatiosta.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 5 Jotta tässä kuvattu keksintö tulisi täydellisemmin ymmärretyksi, esitetään seuraava yksityiskohtainen kuvaus. Kuvauksessa käytetään seuraavia lyhennyksiä:
Merkintä Reagenssi tai fragmentti Ac asetyyli 10 Me metyyli
Et etyyli
Bzl bentsyyli
Trityyli trifenyylimetyyli
Asn D- tai L-asparagiini 15 Ile D- tai L-isoleusiini
Phe D- tai L-fenyylialaniini
Vai D- tai L-valiini
Boc tert-butoksikarbonyyli
Cbz bentsyylioksikarbonyyli (karbobentsyy- 20 lioksi)
Fmoc 9-fluorenyylimetoksikarbonyyli DCC disykloheksyylikarbodi-imidi • DIC di-isopropyylikarbodi-imidi • ·· · .···. E DC 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3- ··· 25 etyylikarbodi-imidivetykloridi • · . HOBt 1-hydroksibentsotriatsoli • · · ***/ HOSu 1-hydroksisukkinimidi • · · *·* * TFA trifluorietikkahappo DIEA di-isopropyylietyyliamiini ··· V * 30 DBU 1,8-diatsabisyklo(5.4.0)undek-7-eeni • · ·
EtOAc etyyliasetaatti .···. Tässä käytetään seuraavia termejä: • ·
Ellei nimenomaan ole muutoin ilmoitettu, termit • · . "~S02-" ja "_S(0) 2~" tässä käytettyinä viittaavat sulfoniin • · · V * 35 tai sulfonijohdannaiseen (so. molemmat liittyneet ryhmät • · kiinnittyneinä S: ään) eivätkä sulfinaattiesteriin.
11
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden välituotteiden kyseessä ollessa nimenomaisesti osoitetun hydroksyy-lin stereokemia on määritelty suhteessa viereisen hiiliatomin D:hen, kun molekyyli on kuvattu laajennettuna siksak-5 esityksenä (kuten kaavan XI, XV, XXII, XXIII ja XXXI mukaisille yhdisteille on piirretty) . Jos sekä OH että D ovat yhdisteen pitkän runkon määrittelemän tason samalla puolella, hydroksyylin stereokemiaan viitataan sanalla "syn". Jos OH ja D ovat tämän tason vastakkaisilla puolilla, hydrok-10 syylin stereokemiaan viitataan sanalla "anti".
Termi "heterosyklinen" viittaa stabiiliin 5 - 7-jä-seniseen monosykliin tai 8 - 11-jäseniseen bisykliseen he-terosykliin, joka on joko tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja joka voi mahdollisesti olla bentsofuusioitunut, jos se on 15 monosyklinen. Kukin heterosykli koostuu hiiliatomeista ja 1-4 heteroatomista, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat typpi, happi ja rikki. Tässä käytettyinä termit "typpi- ja rikkiheteroatomit" käsittävät typen ja rikin minkä tahansa hapettuneen muodon ja minkä tahansa emäksisen 20 typen kvaternisoituneen muodon. Heterosyklinen rengas voi olla kiinnittyneenä syklin minkä tahansa heteroatomin avul-ΓΓ: la, josta aiheutuu stabiilin rakenteen syntyminen. Edulli- • :*j siä edellä määriteltyjä heterosyklejä ovat esimerkiksi ··· · .**·. bentsimidatsolyyli, imidatsolyyli, imidatsolinoyyli, imi- ··· 25 datsolidinyyli, kinolyyli, isokinolyyli, indolyyli, pyri- • · . dyyli, pyrrolyyli, pyrrolinyyli, pyratsolyyli, pyratsinyy- • · · *11.’ li, kinoksolyyli, piperidinyyli, morfolinyyli, tiamorfoli- • · · • nyyli, furyyli, tienyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli, β-kar- bolinyyli, tetratsolyyli, tiatsolidinyyli, bentsofuanoyyli, *.* * 30 tiamorfolinyylisulfoni, bentsoksatsolyyli, oksopiperidinyy- ··· li, oksopyrrolidinyyli, oksoatsepinyyli, atsepinyyli, isok- .**·. satsolyyli, tetrahydropyranyyli, tetrahydrofuranyyli, tia- • · · diatsoyyli, bentsodioksolyyli, tiofenyyli, tetrahydrotiofe- • · • nyyli ja sulfolanyyli.
*.* * 35 Termejä "HIV-proteaasi" ja "HIV-aspartyyliproteaa- • · ·.’·· si" käytetään erotuksetta ja ne viittaavat ihmisen im- 12 muunikatoviruksen tyypin 1 tai 2 koodaamaan aspartyylipro-teaasiin. Tämän keksinnön edullisessa toteutusmuodossa nämä termit viittaavat ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 as-partyyliproteaasiin.
5 Termi "hydrofobinen" viittaa ryhmään, jolla on tai pumus olla liukenematta helposti veteen ja joka on usein rasvaliukoinen. Hydrofobisia ryhmiä ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta mm. hiilivedyt, kuten alkaanit, alkeenit, al-kyynit, sykloalkaanit, sykloalkeenit, sykloalkyynit ja aro-10 maattiset hiilivedyt, kuten aryylit, tietyt tyydyttyneet ja tyydyttymättömät heterosyklit ja ryhmät, jotka ovat oleellisesti samanlaisia kuin hydrofobisten luonnollisten ja ei-luonnollisten α-aminohappojen sivuketjut, joita «-aminohappoja ovat mm. väliini, leusiini, isoleusiini, metioniini, 15 fenyylialaniini, α-aminoisovoihappo, alloisoleusiini, tyro-siini ja tryptofaani.
Termi "oleellisesti hydrofobinen" viittaa hydrofobiseen ryhmään, joka voi mahdollisesti sisältää ryhmän alueella polaarisia atomeja tai ryhmiä, jotka altistuvat liu-20 ottimelle, kun yhdiste sitoutuu aspartyyliproteaasin aktiiviseen kohtaan.
• · · ϊ.ί ϊ Termi "liitososa" viittaa ryhmään yhdisteen sisäl- lä, jolloin mainittu ryhmä koostuu 1-6 atomin rungosta, ;***; jotka atomit on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C, N, • · · 25 O, S ja P, jolloin mainittu runko on substituoitu, fuusioi- : .·, tu tai muulla tavalla liitetty oleellisesti hydrofobisen • · · ryhmän kanssa, joka pystyy liittymään HIV-aspartyylipro- • · · teaasin Pi- tai Pi'-sitoutumistaskuun, kun mainittu yhdiste ... on sitoutunut tähän proteaasiin. Tämän keksinnön vaihtoeh- • · · *·* * 30 toisissa toteutusmuodoissa tällaiset liitososat voivat olla ··· • · ’···* mahdollisesti substituoituja ryhmällä tai ryhmillä, jotka :***; varaavat tilan tilavuuden, joka menee päällekkäin sen tilan ··· ·...: tilavuuden kanssa, joka olisi täyttynyt HlV-aspartyylipro- .;. teaasin tai sen hydrolysoitumattoman isosteerin luontaisel- 35 la substraatilla.
• · • ♦ · • ·· I · · 13
Termi ’’enemmän polaroituva kuin karbonyyli" viittaa ryhmään, jonka polaroituvuus (a) on suurempi kuin vastaavan aldehydi-, ketoni-, esteri- tai amidiryhmän karbonyyliryh-män polaroituvuus.
5 Termi "farmaseuttisesti tehokas määrä" viittaa mää rään, joka on tehokas hoidettaessa HIV-infektiota potilaassa. Termi "profylaktisesti tehokas määrä" viittaa määrään, joka on tehokas HIV-infektion ennaltaehkäisyssä potilaassa. Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa nisäkkääseen, ih-10 minen mukaan luettuna.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja tai adjuvantti" viittaa ei-toksiseen kantajaan tai adjuvant-tiin, joka voidaan antaa potilaalle yhdessä tämän keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa ja joka ei tuhoa sen farmakolo-15 gista aktiivisuutta.
Tässä käytettyinä tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, kaavan I mukaiset yhdisteet mukaan luettuina, määritellään siten, että ne käsittävät niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdannaiset. "Farmaseuttisesti 20 hyväksyttävä johdannainen" tarkoittaa tämän keksinnön mu kaisesti valmistetun yhdisteen tai minkä tahansa muun yh-: disteen mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, • esteriä tai tällaisen esterin suolaa, joka muu yhdiste, kun ··· · ;***. se annetaan saajalle, pystyy tuottamaan (suoraan tai epä- ··· 25 suorasti) tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen • · ; tai sen virusten vastaisen aktiivisen metaboliitin tai ryh- • · · • · · · ... män.
• · · • · · * Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. suolat, • · · ’·* * 30 jotka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä epäor- :...: gaanisista ja orgaanisista hapoista ja emäksistä. Esimerk- .***. kejä sopivista hapoista ovat mm. vetykloridi-, vetybromi- ··· ....: di-, rikki-, typpi-, perkloori-, fumaari-, maleiini-, orto- • · fosfori-, glykoli-, maito-, salisyyli-, meripihka-, toluee- ♦ · · *·* * 35 ni-p-sulfoni-, viini-, etikka-, sitruuna-, metaanisulfoni-, • · ·.*·: muurahais-, bentsoe-, maloni-, naftaleeni-2-sulfoni- ja 14 bentseenisulfonihapot. Muita happoja, kuten oksaalihappoa, vaikka ne eivät itsessään ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voidaan käyttää välituotteina käyttökelpoisten suolojen valmistuksessa valmistettaessa keksinnön mukaisia yh-5 disteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja.
Suoloja, jotka on johdettu sopivista emäksistä, ovat mm. alkalimetalli- (esim. natrium-), maaalkalimetalli-(esim. magnesium-), ammonium- ja N-(Ci_4-alkyyli) 4+-suolat.
10 Termi "tiokarbamaatit" viittaa yhdisteisiin, jotka sisältävät funktionaalisen ryhmän N-S02-0.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja siten ne esiintyvät rasemaatteina ja raseemisina seoksina, 15 yksittäisinä enantiomeereinä, diastereomeerisinä seoksina ja yksittäisinä diastereomeereinä. Näiden yhdisteiden kaikki tällaiset isomeerimuodot sisällytetään varta vasten tähän keksintöön. Kukin stereogeeninen hiili voi olla R- tai S-konfiguraatiossa. Selvästi osoitetun hydroksyylin on 20 edullisesti oltava syn-asennossa D:hen nähden laajennetussa siksak-konformaatiossa typpien välillä, jotka on esitetty ;*:*· kaavan I mukaisissa yhdisteissä.
ί Tämän keksinnön huomioon ottamia substituenttien ja • · · • ·· · .···, muuttujien yhdistelmiä ovat vain yhdistelmät, jotka johta- • · 1H|· 25 vat stabiilien yhdisteiden muodostumiseen. Termi "stabiili" • · . . viittaa tässä käytettynä yhdisteisiin, joiden stabiilisuus ·**.* riittää valmistuksen ja nisäkkäälle antamisen alalla tunne- • · ♦ tuilla menetelmillä mahdollistamiseen. Tavallisesti tällaiset yhdisteet ovat stabiileja 40 °C:n lämpötilassa tai sitä φφφ * 30 pienemmässä lämpötilassa ilman kosteutta tai muita kemial-lisesti reaktiivisia olosuhteita ainakin viikon ajan.
,···. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä • φ voidaan käyttää suoloina, jotka on johdettu epäorgaanisista « · . tai orgaanisista hapoista. Tällaisiin happosuoloihin kuulu- φφφ ·.· · 35 vat esimerkiksi seuraavat: asetaatti, adipaatti, alginaat- φ · ί.*·· ti, aspartaatti, bentsoaatti, bentseenisulfonaatti, bisul- 15 faatti, butyraatti, sitraatti, kamforaatti, kamferisulfo-naatti, syklopentaanipropionaatti, diglukonaatti, dodekyy-lisulfaatti, etaanisulfonaatti, fumaraatti, glukoheptano-aatti, glyserofosfaatti, hemisulfaatti, heptanoaatti, hek-5 sanoaatti, vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, 2~hydrok-sietaanisulfonaatti, laktaatti, maleaatti, metaanisulfo-naatti, 2-naftaleenisulfonaatti, nikotinaatti, oksalaatti, pamoaatti, pektinaatti, persulfaatti, 3-fenyylipropionaat-ti, pikraatti, pivalaatti, propionaatti, sukkinaatti, tart-10 raatti, tiosyanaatti, tosylaatti ja undekanoaatti.
Tämä keksintö ottaa myös huomioon tässä esitettyjen yhdisteiden mahdollisten emäksisen typen sisältävien ryhmien kvaternisoitumisen. Emäksinen typpi voidaan kvaternisoi-da millä tahansa tavallisen alan ammattimiehen tuntemalla 15 aineella, mukaan lukien esimerkiksi alemmat alkyylihaloge-nidit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliklori-din, -bromidit ja -jodidit; dialkyylisulfaatit, mukaan lukien dimetyyli-, dietyyli-, dibutyyli- ja diamyylisulfaa-tit; pitkäketjuiset halogenidit, kuten dekyyli-, lauryyli-, 20 myristyyli- ja stearyylikloridit, -bromidit ja -jodidit; ja aralkyylihalogenidit, mukaan lukien bentsyyli- ja fenetyy-libromidit. Tällaisella kvaternisoinnilla voidaan saada ve- ♦ • si- tai öljyliukoisia tai dispergoituvia tuotteita.
··· · .*·*. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia sul- ··· ....· 25 fonamideja ovat sulfonamidit, joilla on kaava I: • ψ • · • · · r\ • · · L) ··· · | a~(0)xh^h~ch-ch2-n--so2-e (i)
• * l I
H OH 0' ··· • · · jossa: ··· j ♦ · - *··** A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; Het; -R -Het; :***; -R1-Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu ··· 30 yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, .·. jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het, -O-Het, :f ; -NR2-CO-N (R2) (R2) ja -CO-N (R2) (R2) ; ja -R^Ca-e-alkenyyli, jo- • · · *· *t ka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useam- 16 maila ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N (R2) (R2) ja -CO-N (R2) <R2) ; kukin R1 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka 5 muodostavat -C(0)~, -S(0)2~, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-, -0-S(0)2, -NR2-S(0)2-, -NR2-C(0)~ ja -NR2-C(0)-C{0)-; kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat C3-7-sykloalkyyli; C5-7-sykloalkenyyli; Ce-ιο-aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymätön 10 heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia heteroatome-ja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, N(R2) , 0, S ja S(O)n, jolloin mainittu heterosykli voi mahdollisesti olla bentsofuusioitunut; ja jolloin mikä tahansa mainitun Het:n jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu yh-15 della tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2), -R2-0H, -CN, -C02R2, -C (0)-N (R2) (R2) , -S (0) 2-N (R2) (R2) , -N(R2)-C(0) ~R2, -C(0)-R2, -S(0}n-R2, -0CF3, -S(0)n-Ar, mety- leenidioksi, -N (R2)-S (0) 2 (R2), halogeeni, -CF3, -N02, Ar ja 20 -0-Ar; kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka • · · : muodostavat H ja Ci-3-alkyyli, joka on mahdollisesti substi- : tuoitu Arilla; edellyttäen, että kun R2 on aryylillä subs- • ·· · ;***· tituoitu Ci-3-alkyyli, Ar ei voi olla substituoitu Ar:n si- • · · 2 5 sältävällä ryhmällä; • · ; B, kun se on läsnä, on -N (R2) -C (R3) (R3) -C (0)-; • · · x on 0 tai 1; • · · ♦ ♦ · » * kukin R on toisista riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, Het, Cx-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3.6-syklo-• · · - 30 alkyyli ja C5-6-sykloalkenyyli, jolloin mainitun R :n mikä ··· tahansa jäsen, paitsi H, voi mahdollisesti olla substituoi- j*“. tu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu • · · ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C{0)-NH-R2, ♦ · ^ -S (0) „-N (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C(0)-R2; ♦ · · *.* * 35 kukin n on toisista riippumatta 1 tai 2; • · • · · • ·· • · 17 D ja D' on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat Ar; Ci-4-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, 5 -R3, -Ο-Ar ja Ar; C2-4-alkenyyli, joka voi mahdollisesti ol la substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3_6-sykloalkyyli, -OR2, -R3, -0~Ar ja Ar; C3-6-sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; ja 10 Cs-6-sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; kukin Ar on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat fenyyli; 3 ~ 6-jäseninen karbosyklinen rengas ja 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää yh-15 den tai useampia heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat O, N, S, S(0)n ja N(R2), jolloin mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryh-20 mästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2) (R2), -N(R2)-C(0)-R2, -R2-0H, -CN, -CO2R2, -C (O) -N(R2) (R2) , halo- :T: geeni ja -CF3; : E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; 0~Het; .···. Het-Het; -O-R3; -NR2R3; Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti • · 25 olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on • · .
. . valittu ryhmästä, jonka muodostavat R ja Het; C2-6_alke- • · 1 :1j#· nyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai • · · *·1 1 useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muo dostavat R4 ja Het; tyydyttynyt C3-6~karbosykli, joka voi ··· ·.· · 30 mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryh- maila, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja .·1·. Het; ja tyydyttymätön C5-6-karbosykli, joka voi mahdollises- • « **’. ti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka . on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja ··· • » · • · · · • · · • · · • · 18 kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2-NHR2, halogeeni, -NR2-C(0)-R2 ja -CN.
Ellei nimenomaan ole muutoin ilmoitettu, muuttujien 5 A, R1 - R4, Het, B, x, n, D, D', Ar ja E määritelmät tässä käytettyinä on käsitettävä sellaisiksi, kuin ne on edellä määritelty kaavan I mukaisille yhdisteille.
Tämän keksinnön yhden toteutusmuodon mukaisesti yhdisteiden alaryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdis-10 teet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa : A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; -R1-Het; -R'-Ci-e-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla subs-tituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu 15 ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci_4-alkoksi, Het ja -Ο-Het; ja -R1-C2-6~alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het ja -O-Het; 20 kukin R1 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -C(O)-, -S(0)2-, -C(0)-C<0)-, -O-C(O)-, :T: -o-s (O) 2 ja -nr2-s(0)2-; • kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka • ·· · ;***; muodostavat C3-7-sykloalkyyli; C5-7-sykloalkenyyli; C^-io- • · · 25 aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymätön • · ; heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia heteroatome- • · · *".* ja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, O ja S, ♦ ♦ · * * joka heterosykli voi mahdollisesti olla bentsofuusioitunut; jolloin mikä tahansa mainitun Het:n jäsen voi mahdollisesti ··· ♦ · · *.* * 30 olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, ·♦· jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, .*··. -R2, -N(R2)2, “R2-OH, -CN, -C02R2, -C{0)-N(R2)2 ja .III: ~S (O) 2-N (R2) 2; • · #· kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka *.* * 35 muodostavat H ja Ci-3-alkyyli; • · ·.’·· B, kun se on läsnä, on -NH-CH (R3) -C (O) 19 x on O tai 1; R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het, Ci_6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3-6-sykloalkyyli ja C5-6-sykloalkenyyli, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen voi mahdollisesti ol-5 la substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, —C(O)— NH-R2, -S(0)n-N(R2)2, Het ja -CN; n on 1 tai 2/ D ja D' on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka 10 muodostavat Ar; Ci-4-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C3-6_sykloalkyylillä tai Arilla; C2-4~alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C3-6~sykloalkyy-lillä tai Arilla; C3_6-sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; ja 15 C5-6-sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; edellyttäen, että kun D on kiinnittynyt N:ään, D ei saa olla metyyli tai C2-alkenyyli;
Ar on valittu ryhmästä, jonka muodostavat fenyyli; 3-6-20 jäseninen karbosyklinen rengas ja 5 - β-jäseninen hetero-syklinen rengas, joka sisältää yhden tai useampia heteroni : atomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat O, N
• ja S, jolloin mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen ··· · rengas voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja voi mah- ··· 25 dollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmäl- • · : ... lä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, ::i.: -OR2, -R2, ~N(R2)2, -N{R2)-C(O) R2, -R2-OH, -CN, -C02R2, • · · * -C (0)-N (R2) 2, halogeeni ja -CF3; E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; -O-R3; -NR2R5; • · · *·* * 30 Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yh- ··· della tai useammalla R4:llä tai Hetillä; C2-6-alkenyyli, jo- .***. ka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useam- ··· Δ maila R : llä tai Hetillä; tyydyttynyt C3.6-karbosykli, joka • · ^ voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla • · · Λ *«* * 35 R illä tai Hetillä; ja tyydyttymätön C5-6-karbosykli, joka • · • · · • ·· ♦ · 20 voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla R4:llä tai Het:llä; kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)~NHR2, -S(0)2~NHR2, halogeeni ja -CN; 5 ja kukin R5 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat H ja R3, edellyttäen, että ainakin yksi R5 ei ole H.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-10 den edullisen alaryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden moolimassa on alle noin 700 g/mol. Edullisemmin kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmässä moolimassa on alle noin 600 g/mol.
Muita edullisia alaryhmiä muodostavat ne yhdisteet, 15 joilla on kaavat XXII, XXIII ja XXXI: H QH D' so2-e A/ : ΎΊ ... (XXII) • · · • · · • · • · · • · · • · · ·
• M
ί D* h 9H r • · I : l . . A M .fsl
! Het-(CHj)^ Y S02-E
0 ^"r3 (XXIII) • · · • · · • · · • · ·
r\ r3' 9H
0: H 0 (XXXI) 21 joissa A, R3, Het, D, D', x ja E ovat edellä kaavan I mukaisille yhdisteille määritellyt. Merkityksen helpottamiseksi kaavassa XXXI läsnä olevat kaksi R3-ryhmää on merkitty R3:ksi ja R3':ksi.
5 Kaavan XXII mukaisista yhdisteistä edullisimpia yh disteitä ovat ne, joissa A on R1-Het ja D' on Ci-3-alkyyli tai C3~alkenyyli, jolloin mainittu alkyyli tai alkenyyli voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6-10 sykloalkyyli, -ORz, -O-Ar ja Ar (jolloin kaikki muut muuttujat on määritelty edellä kaavan I mukaisille yhdisteille) . Kaavan XXIII mukaisista yhdisteistä edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa R3 on Ci-6-alkyyli, C2-6_alkenyyli, C5_6-sykloalkyyli, C5-6-sykloalkenyyli tai 5 - 6-jäseninen 15 tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosykli, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (O) nN (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C(0)2R2 ja NR2-C(0)-R2, ja 20 D' on Ci-3-alkyyli tai C3-alkenyyli, jolloin mainittu alkyyli tai alkenyyli voi mahdollisesti olla substituoitu yhdel-:T: lä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jon- • ;*: ka muodostavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, -O-Ar ja Ar (jolloin • · · · .··*. kaikki muut muuttujat on määritelty edellä kaavan I mukai- 25 sille yhdisteille) .
• · . Kaavan XXXI mukaisista yhdisteistä edullisimpia yh- • · · - - *1!.* disteitä ovat ne, joissa A on R -Het, kukin R on toisista • · · ·* ’ riippumatta Ci-e-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla subs tituoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä, jonka V ·* 30 muodostavat -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (O) nN (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -CO2R2 ja -NR2-C (O)-R2; D' on Ci-4-alkyyli, joka voi .·**. mahdollisesti olla substituoitu ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3_6-sykloalkyyli, -OR2, -O-Ar; • · . ja E on Het, Het-Het tai -NR2R3.
• · · *.* * 35 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut sulfonamidit • · ·.**: käsittävät seuraavat spesifiset yhdisteet, jotka sisältyvät 22 taulukoihin I - VI. Taulukoissa I - IV ja VI A on kiinnittynyt oikeanpuoleisimman sidoksen kautta, ellei toisin ole nimenomaan ilmoitettu. Kaikki muut substituentit taulukoissa I - VI ovat kiinnittyneet vasemmanpuoleisimman sidoksen 5 kautta, ellei toisin ole nimenomaan ilmoitettu.
Taulukko 1 r3 qh γ
As JL X.N E
ΝΚγ S02
° O
Yhdiste A K3 »' E
oy- y» -no -o s yy-voy e··· —f V-fJHCOCHj ···1 (2:1) • _____ li; ’ cö^ 10 Xo
VasN
_ • · · 1' —i II·. — > " I " 1 ♦ · · ·«· • · • · ··· ··· • · • · ·♦· • · ··· • · · • · · · • · · • ·· • · 23 lay-UJ.-0!^ cf3 O 0 S^NHCOCH,
5 ay-'· -,Λ, ,HrO A
* aA -»a1 'oHiO
7 co1 -A, yO -Q
CO2H
.·:·. OA ^hAnh, 'chtO CH3 • · · 1 • · • · · • · · • ·· · ·«· '' 1 "' ' ' ' " '" ΤΓ- ' '' ~ -r-nn r-r- -i —— -- '
iv; ’ oA Ά -CHrO -O
.·:·. N. JH
·.· · vo • · · • · · • · · • · · • · • · ··« • · · • · • · • · · • · • · · • · « • · · · • · · • · · • · 24
" oo1 -«O
~ co1· ^ “ co3' '»Λ1 χΓ° 5 f:.'; 14 ocr^ '•»A1 _oh?CH3 A>f ··· · • · · • · • · • ·· ····· i i M »1.111···'. ' »>»·— -I.............-..».··, .. . .^.>1...· • · ·=·:’: is ,^»«1 ! l!ch -Q-“1 :.T: Clj "ch/o1 ^ηΓ > • · · • · · • · ·
• Λ im— l l«lnWHII»< - «' I II—»—I IPIIIII I in. . 4 ι ·ιι M
··· • · • · • · · • · · • · • · ··· • · • · · • · · • · · · • · · • ·· • · 25
—— J -r- - - I ~ ~ X
16 rrNr^ -- X ~Q_F
UU ^-ΟΗ,-^ΝΗ, _CHf “«KCOCH, ’ ^λΛ i c&h -Ο-**™1-CkJ "cvKh, _CHf 3 9 O CH3 S NHCOCHj " CCr^ ^ ^ y 9 O CH, NHCOCH3 CÖ^ -{5
K ’ ccr1- ^Λ, Jr1 ~Q
• · 0 ··· v • ........ ·«'—..., «1···1 Ml i '1 «I 1 1 ' 1,11 -- -r- -I·.·. ''» »Ml II» ! . .
··«·· • · J ,, f 9 CH3 CH3 OOX "<1A1 -chXHi -< h • L.n3 • · ·
• · · .........W.I.................. » I· I 11111 m I I ' 1 «·»«»........ I 1..... —.............,..,, -, M
• · · ··· • · • · • · · • · · • · • · • · · • · ··· • · · • · · · • · · • · # • · 26 Λ ? CH3 9Η3 -/"Λ—NHCOCH, 22 •'"'Χ Η3 “GHz CFjCOO' ύ 23 .^Q-A f3 pCHä -O-1™"· CFjCOO- ΥχΗ3 “CHj 24 4^1 ?H3 Y3 ,CH3 f X >-0Η, —fvj '"'XHg -CH2 Vh CFjCOO ά O Π3 __;____v_ Y a > -o
·.· · CFjCOO’ J
• · • · · • · · • ·· · • · ··· • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · ··· • · • · ··· ··· • · * · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 27
Taulukko II
pH D' NH Λ. .N. E A T SO2 Ό
Yhdiste A D' E
2, -ζ}-™**», 0 -CH2 I 9^3 -/ N—NMCOCHj 1 "CH2 o 29 Ύ°Ύ" Pch» -0-"c“H· I o “CH2 • · · • · · • · · • ·
• · · ....................... .....................—......... - -i.inifriin.--L.! ιΓ - I ......... ......... ......... P
• · · • · · · ·♦· • · • · ··· • · • · • · · • · · ··· · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • m • · • · · ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · 1 · • · · • · · • · 28 10 Q^v -o— O ° -ch2 51 ΓΥ°ν K^J O “CH2 " YY O -O' 33 f ^ ~/~\~NHCCCH} A hCH3 w Q^nh -ch2 34 CHs -hQh-^coch, ::: o /~"CH3 w -ch2 • · · • · · ··· · ··· • 1 • · ··· .... .... .. ... .... _ .. .. , S - <αλ °a -o .·:·. \··' o ^ -ch2 W=/ • · · 1 ··· .....„ ______ - —I - - , ----— .....,-t-- ------ ----------L - -, _ ---- • · · • · · IM • · * · ··· ··· • · • m ··· • · • · · • « · * · · · • · · • ·· • · 29 ^ 9¾ -/ V—WHCOCMj 36 pen, ^~r h “°H2 r—·> 0 CH3 Cl
OsA -A' _/-A
\e ·.«. /
" ^-A -O
39 >Γ°Υ" >1η, -O1»»' ' O ~CH2 40 J pCH3 .1:1. il ~CH2 ;·;.; °Vr • · · · • · · - " " 1 " 1 ' "' ' Ί—'— 1 • · • · 41 V 9 -Q^"00^ !.·'; V Is .·:·. I 0
1_1_I I
• · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 30 • !-Λύ| 1-°— o 43 JT\ . “A»»
nhx' -JT
o 44 f c\j1_u ——<^ NHC0CH3 -cJT1 y°r cAh5 ~/~\ ‘ o -CHZ \==/ 46 U3 >^XH, ;?·; ^ S ~pf ch3 • · • · · .r·...J " 111 in π—m.-innr —iir-rinn-rn· "' - ' " ' ‘ 1 J ....................- '
S " γγ CY -Q
... ! o -ch2 y1J
F
___________________ • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 31 « O'V'V' pOH3 “O"***001 V—V o _ch2 * γγ cA=h3 -7"Vf ! o —ch2 \=j
F
” >r°T J5·1 -Q
V
” <yy Jh 'tr® i; ” <cPr Jr1 "O"
··· · 1·—ιι··ιι1 Q
• · · • · • · • · · • · · · · ....................... .....— 1 1 ,1.1...1-.1111..1. 1,1 ' !—> I.·.··»·····'· ' ' • · j|j 53 ογγ ^ : '-' o -CH2 Cl • · · • · · • · · • I I Mil ι·>— I. ' ' 1 — m 1 ..n 1,..· ι'·μ.·μ • · · • · • · • ·· • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 32 CH, NHCOCH3 ·· >rY ^ _<γ "%{} -=¾ ~Λ_λ~ρ
“^CVv > -R
ch3 O ν' N
0
” cy1 ^ ~Q
^ Nv ,N
0 i:i-i - yv -r\ .···. O ~ch2 \-/
;i"i____VN
? 1 CVr > -R
ch3 o Jn .···.
• · • · · 1..1111-1 ' I —1-1·».·· Γ <I1«WI»WP^W—»«... » --«— .—. 1... .. L. —... 1M. - I.
• · · • · • · ··· • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 33 • |ού| ~Ρ~· I -β 61 f ^ -f~\— {JHCOC^ U ^ • >rY Jh -Q~· NO2 • rr-Ά -J» “Q^" N°2 ··· s. On, / \ ::.: 64 >rY A1 n : : : 1 O -ch2 \ / • ·· · h'1' u
yH
··· O
• · · · · - un II- -I I II - ............... - ..... ............. . - — - • · : :’: 0 ch3 \
:»·: “ ^ O
CT ~CHz Vi
N, yN
··· O
• · · • · · M , ... t ..._______-. .-- 1-____ -- i .. ... _____________ 1 • · · • · • · • · · ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 34 “ ΙούΙ Jr- I b ΓΛ 57 y 9Η3 —/"""Y-NHCOCHj Ο ΝΗ^·ΝΗ2 /^3 \**/ 0 - >f°r >y 1 0 -0¾ 'CH3 69 cAh, W 0 ch3 ;·;·: 70 F_^so,_ -cYCHs • · · • · • · • · · • · - - 1 1 " .....1 Γ ' Γ·1·'11-1—-n..—I-I · . ' --o—I 1 71 CH3 CH3 /~“\ :T: V-S02- _ λ1™3 \ ? CH3 CHz )—{ N.
.·:·. x0 • · · v • 1 . i- I I I - - « • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · 1 · • · · • · · • · 35 * CvH3 tin /CH3
Nh-SOo- /-0¾ —N
CH3 ~°Η1 ch3 och3 CH3 NHCOCH3 6ch3 14 γγ “cHi_<i -γγ 75 γγ -/” -o 0 ch3 :T: M -O “^Z)7-14 • · · ^ • · · «·· · • · · • · • · • · · 5 - Yr -γγ ··· I · · · "' ..................................I +, ..1111 1» — " ............J II I· I· , .1.,1 • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · ··· • · ··· • · · • · · · • · · • · · • · 36 γγ -ο -o to -™-ο
80 —QHl—{ /° —/ \—F
I 0 \τπτ=s/ « /Cl I )-ch3 0 -CH2 —\_y 01 (Λι c£ Va
v; ίΧν >”CH3 O
::': I "CH2 H
·::.1 o »k ^ : : 0 ί .1. 83 9Ha —\ V-NHCOCHs !:.v X XCH= A/ V Ϊ 0 ~ch2 01 • · · 1 . . .-..».«u;^....r . . ........Jr -1.1--.I -TT,,,- -1 1,1 ^nr-n- 1 — • · · • · · • · • · • · · ··· • · • · • · · • · ··· • · · • · · · • · · • ·· • · 37 „ yy 5^·1 2 3 4· _/~ζ_ o ~ch2 —r V-ci 86 /-\ 9 9H3 —/~\~NHC0CH5 <a<A >-ch1 ^ ° ~ch2 87 NHC0CH3 T Jr1 -<5- ::: « /~V Ϊ ^ ***** i >: W ^ -Ö- • · · ^ • · • · ··· • · ·.'·.. — ........................... -».....—........ ......... 1 .............................I ........... II ' -......... --- UM.»...... .......
::i.: s? °vlru /Cl T ^ _rL· • · · • « · • · · • ___ _ • · · • · • · • · · ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · · 2 • · · 3 • · · 4 • · 38 90 9H3 —( y)—NHCOCHj
T )-ch3 M
0 -ch2 Ο, Γ-Λ 0 CH3 NHCOCHa ^<A -c^“· ~0 52 pcHs -O^ ~CH2 · ίχΛ P- “O' ^ ° -ch2 v« ’4 <Γ\ X cpcH3 -O™ • ·1· 0 „r>L| • · · Uno • · · · ^- • · · • · • · ··· • --------. - — I »I M. I I — I I .11·· .. -- I- -- -- - - • · • ·1· os j—v o ch3 y>\ 5#i y-t"1 --Of 2 Cl • · · • · · • · · .. · . I ...!-»·..> i ‘ —. .- ........ — • · · • · • · • · · ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • ·· • · 39 * CW1XXv l!CH3 -0~'“°ch· o / -CH2 ” o^v $^ch3 -0“f O ”CM2 ^7- ol-v <y
O
<CXA JP2 ~0~CI
:;v 100 (ζχΧ °Ah3 -O-00"· :.: : ' 0 -CH2 • · · • · * · • · · * · · · · 11 1 “ 1 111 ·1“·“““ Γ " “ .- rmHr 1 · · - - r — .....
• · :.: : ιοί / \ 9 —/~\-nhcochj ··· Λ \ [1 r
* · · Uv XX
• · · * · · • · · -— ... -- - I- I „n.i -- 1- — vl-- - • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · 2 • · 40 »«M.......... 1Ι·.Ι.·>»ΙΜΙ««»1·.Ι·....... ......I...... ............................................. -"I...........................................
102 9^3 -\ V-NHCOCHj I )—ch3 0 -CH2 ^ T -CH^CHä 104 yay pCH3 —(3^ ° -ch2 w 105 I _ 9H3 —{ V-NHCOCHa
/~CH3 W
I -ch2 g -CHgCH3 _^0, • · ·
:T: 107 )^CH3 —F
I -CH2 • · · • · · • · · • · · • · • · • · · M1 • · • · • · · • · • · · • · · · • · · • · · • · 41
“ I A-A I pCH3 I -O-F
kj "CH2
CF3COO' F
109 >^0H3 -0“F
T -ch2 HO °V-NH 9H3 —{ V-NHCOCHj
O / CH3 W
T 1~CH2
0 A
0 :·:·: m ΓΛ 9 9H3 N^il o' X X Xchj I j :.:: v' X y :...: S02NHj • · · · · ,, _ . , . . -. .
m ΓΛ ? -V> :·” ΧχΑ _c^CHi • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 42 —. —m. I . ‘""'‘"""‘"j 1 w —™
,14 —CH2—_^y_F
>» οιν^,ογ' _(,Η2_^/^ _H/~y_F
“ α0χ -^o -o- π? CH2 1(^j
I;;·; m ,q~0X -c1-0 -O
• · • · · '& 119 νΛ/ ylCH /Cl ° -°¾ —\_y~c| • · · • · • · Ml I I HI .........«Ml— muJ.ii··.· Ill..................... .............................. — ....... -- I l. —................. .....
• · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · · • · · • · · • · 43 120 9¾ —/3“ nhcoch, 0 ~ch2
- '-Ar CA«. -O
0 -ch2 w “ ?ch3 -O-1 0 ~αζ '—' u. ΓΛ ? Ο^Λ ch>~ch’ ^=< “ r\ ? Liru -A-f ?? °-·^ _cJr > • · · p • · · Γ • · · · • · · • · • · —»»-»III I 0 11111 1 1·^ will I I I—iw.nww—m- I " I 'FIM. I ·Ι·| — • · m 125 / y 9 ~ch2-Y^1 -hQh-nhcoch, :.: i °\ A-o^ ^ ··· v • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · ··· ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 44 “ I YY I CHa r-t
! O ff y\_QJ
127 γΥ CHs -A-f i Q XäImSä/ 128 CHS “^3~ΝΗε°0Η3 0 ’ Of -O -O'
::: " Or -Λ -O
• · · • · · · • · · • · • « ··· ..........
: ;1; 131 >γΟγ^ jH2 —^y-NHCOCHj :T: 0 Ssv'//WsCH3 • ·· • · « -, .-1-.- 1 .-1. - 1— .
• · · • · · • · • · • · · • » · • t • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 45 iM <OnA ~ch1~ö O~f 133 / \ 9 —(V-NHCOC^ <C\A -CHKJ ^ 134 j y 9 9^2 —Ö--NHCOCH, °χΛΑ 'v^v/^CH3 ” o-x -x, -o
:·:'·:' “ ί\Α ~CHi~ö ~0~F
• · · • · • · • · · • · “· ζ\χ -X) • ·· • · · • · · • · · - - 1 1 - - I .
• · • · * · · ♦ · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 46 „0 /—V 0 CH3 Cl 138 / \ Il \ J / °ν.·^οΑ » °x%^> —'=h2—q -<f~y-c> 'X^ 140 o(3XoX ~ciHs~0 “O-00"5 141 -CH2--^Xy~-OCH3 s 0 =:"= 142 Ν-γ-0Χ -CH’-~0 “O^· !.·': kj • · · • · • · ··· • · · · · • · '« cr-„QpoÄ —CH 2—Q -^k-ooh, • · · • · · .......1 1 _ • · · • · · • · • · ··· • · · • · • · ··· • · • · · • · · • · · 1 · • · · • · · • · 47 ,—v O CH3 /“1\ oCX Λ, >-ch» “O.
0 "CH2 CF3COO' h
OsA
X 0 ^ -CH2 N-0 m -CH2-Q -(J-nhcoch, H7 X -^3-~hooch, kJL^v^
CF3COO1 I
oCk0X ~CH2^D -o • · · • · · • · • · · • · · • · · ·________ _ _ ___ :¾ ” »TAA O -<3 • · · 1 • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · ··» • · • · • · · • · · · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 48 >» Γλ ? —f/ \ °SA X }-ch3 \_j 0 -CH2
QnA -“--O -O"· - aX ?«. -O-”· X·" 0 ^ -ch2
m Cl o cAh3 -CW
-οηΓ
O
« ^°γ CH,c -O-00”1 • · r\ / :.: : 0 ~CH2 ··« • · • · ··· ····· r Γ" '' Tl" Γ 1 n— m ΓΤΓ I...· .. I IΓ '·— • · : 155 ch,^ ^ X 9Ha —XVnhcoch, /-CH3 w -ch2 ··· • · · • · · • I—' I I 1 1 1 I »»»«. >-<..». — -1-.1. — ··· • · • · ··· • · » • · • · ··· • · ··· • · 1 • · · · • · · • · · • · 49 -- ' 156 -ch’-Q -cfL^ 157 ~CH2_0 ^CP'ooch, 158 oQk0JL _ch2“0 -O001
159 Ojl -CHi-0 O
:;V 160 ? -αΐ-(~) ^>NHC00Hi • · · \··' o • ·· · • · · • · • · • · · ····· _________._____________________________ .-- -....................................
• · " 1 ' :γ~λ o ch, /—\ *‘s Ovk _CH^CHa v_y • · · • · « • · · • _ I ^ _ • · · • · • · ··· • · · • · • · ··· • · • · · • · · • · · · • · · • ·· • · 50 162 0Η3νο^γ^οΛν —CH2“<^J -iy^y> 0083 163 0Λ cHpCH3 -O00”· 164 (Χ-Λ pcH3 -0“^
-CHJ
,65 O ? -TVcH, 0' X X >-ch3 -\_/ CH3 0 -ch2 • · · • · ·
g 166 q^A ~CH2~O -^Ch0H
• · • · • · · • · · .1Γ — r .n.irnu irn.- ' ' 1,11 r'“ ' ' m • · · · • · · V : ,,,/-v O CH3 /"“λ <CXA λ-™1 \XN°2 ··· N’ U _p Li : ; : • · · • · • · • · · • - 1 I » .1 — I- - ··· • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 51 “ OJL CA». -O”· x 0 ~ch2
169 <QsA ~chKD “O"0H
170 Oj< ~CH’~0 -O1 171 o(^kox. ”CH2_0 -O-™2 [;!·: 172 _CH2“0 -XD^102 w>2 • · ·
• · -Γ- I ΊΙΙ. NTT .--1·. | r Il r - --I I
$ 173 cCXjl _CH2_0 -0~nH2 nh2 ··· 1 • · · • · · • · · '· ·"“ "Il ' <· i .nm· >· 1 ll·1·' • · • · ··· • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 52 --- π< r\ ϊ °Λ ^ „ Π ΆΛ XT' ” .QnA ^ -ο- 0 -CH2 π6 <OsA -™>-0 h ΓΛ °Ν/° Π7 Ι^ΙΓ^0^' -^2--Q-OCH, CHjcr'^ .·;·. 178 ch»0is^Vj-^.0^n -CH2-<^J “—^ ^—OCHj • · · • · · • « · · ··· • · • · ··· _ _ % ” ΧχΛ -ch>~O O-™· • 1 · »- - 1 1 . I " ’ I I 11.- ? 1t - -- • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • « »«· • · · • · · · • · · • · · • · 53
<CsA _CH2_0 K
Ο3
ο(χΧ -O
” Ο-Λ ~Ch - x^kxx -°1-0 -o«1 • · · • · • · · • · · • ·· · ··· • · « · ................................... .......— ........................»1.«.»« Ill ........-—I..,·.......II···.»......
··· 185 cr1HiW(3X0^ -Ooch, ··· · ··· • · · • · · ··· • · · • · · ··· • · • · ··· ··· • · • · ··· • · • ·· • · · • · · · • · · • ·· • · 54
Taulukko III
"V^ QH D'
%H^NY^VE
Yhdiste £ D1 Έ * -°1-o -°1-o U 0 m 9 ch3 rcoc^ 0Γ°Λ -cf1 ~Ö^ 9': .» ! z™ b oy- • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 55
Taulukko IV
γ 9H f"' a-nh\nh>^nso2-{ y~-NHcocHa 0 Ό
Yhdiste A
189 >ί°Υ
O
... o a 00^ • · * · · • · ίΛ:·.| j_....... - - .......n......-....... ............ --I--_________!.· .j-n.-nj- • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · 1 · • · · • · · • · 56
Taulukko V
XCONH, f Γ ^ΝΗγΛ^Νδ0ίΕ
Yhdiste E
192 ,F NHCOCH3 -—NHCOCH3 + -^ ^—p __CT_
-O
o o ··· • · · • · · • · ______ ___________ . - ,.............- . . . - - --— —______________ • · · • · · • · · · ’;;;! 193 —^-νηοοοη3 • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • ......—....... 1 ........1 ....... ...................- "" .......................... »» :ϊ ” ΛΜ
*...· N—O
·· 1 • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 57
Taulukko VI
OH D1
Yhdiste D D1 195 — 0Η2-/~Λ ~CH2_0 CH3 CH3 196 >-CH3 )-ch3 ~ch2 -ch2 • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · • · ··· • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · ··· • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 58
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat*: (S)-N-l-(3-((3-asetyyliamino-4-fluoribentseenisul-fonyyli)bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksi-5 propyyli)-2-({kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi ja (S)-N-l-(3-{(4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisulfonyyli)-bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli)- 2-({kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdisteet 2); (S)-N-l-(3-((5-asetyyliamino-3-metyylitiofeeni-2-10 sulfonyyli)bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok- sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 5); (S)-N-l-(l-bentsyyli-3-(bentsyyli-(5-isoksatSol-3-yylitiofeeni-2-sulfonyyli)amino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-15 hydroksipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukki namidi (yhdiste 6); (S)-N-l-(3-((bentso(1,2,5)oksadiatsoli-4~sulfonyy-li)bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyy-li)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 9); 20 N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-(bentsyyli-(3-sulfamoyyli- bentseenisulfonyyli)amino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2- ··· ϊ.ί ! ((kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 10); : (S)-N~l-(l-(S)-bentsyyli-2-(syn)-hydroksyyli-3-(iso- • · · · :***; butyyli- (5-pyridin-2-yylitiofeeni-2-sulfonyyli) amino)pro- • · » 25 pyyli)-2-( (kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdis- : .·. te 12) ; • · · (S)-N-l-(3-((4-bentseenisulfonyylitiofeeni-2-sulfo- • · · * nyyli)isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipro- pyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdis- :·1 1 30 te 13); ··· • · • · • · 9 ··· • · • · 1 1 ' ~ΓΊΊ ' ''' ' 1 ··· *:*·: ’Kuten alan ammattimies ymmärtää, kemiallisten yhdisteiden nimeämisessä y..m käytetään monia eri sopimuksia. Koska kemiallisen terminologian alalla on mahdollisia poikkea- • · · l . vuuksia, tässä taulukoissa I - VI esitetyt rakenteet ovat määrääviä tämän keksinnön mukaisten • ♦ · yhdisteiden 1-195 määritelmälle.
59 (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2-((ki-noliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 14); (S)-N-l-(3-((4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisul-5 fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok- sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 15); (S)-n~1-(3-((3-asetyyliamino-4-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok-10 sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 16) ; (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-asetyyliaminobent-seenisulfonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)- 2-((kinoliini-2~karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 17); 15 (S)-N-l-(3-((5-asetyyliamino-3-metyylitiofeeni-2- sulfonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hyd-roksipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 18); (S)-N-l-(3-{(3-asetyyliaminobentseenisulfonyyli)-20 isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyy- li)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste :T: 19); • :*: (S) -N-l- (3- ( (bentso (1,2, 5) oksadiatsoli-4-sulfonyy- ··· · .***. li) -isobutyyliamino) - (IS, 2-syn) -l-bentsyyli-2-hydroksipro- ··· 25 pyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdis- • · : .·. te 20) ; [II.* N-l- ( {IS, 2-syn) -l-bentsyyli-2-hydroksi-3- (1-isobu- • · ♦ * tyyli-3,3-dimetyylisulfonyyliurea)propyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 21); • · « *·* * 30 N-l-(3-((4-asetyyliaminobentseenisulfonyyli)-isobu- • · · tyyliamino) - (IS, 2-syn) -l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli) -2- .***. (pyridin-2-yylimetoksikarbonyyli) sukkinamidi (yhdiste 22); ··· N-l- (3- ( (4-asetyyliaminobentseenisulfonyyli) -isobu- • · '•mm tyyliamino) - (IS, 2-syn) -l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli) -2- • · · *♦* ' 35 (pyridin-4-yylimetoksikarbonyyli) sukkinamidi (yhdiste 23); • · • · · • ·· • · 60 N-l-(3-{(4~fluoribentseenisulfonyyli)-isobutyyli-amino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli)-2-(pyri-din-2-yylimetoksikarbonyyli)sukkinamidi {yhdiste 26); 4-fluori-N-{(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S) — 5 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 35); 3.4- dikloori-N-((2-syn,33)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 37); 10 N-(4-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin- 3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyylisulfamoyy-li)fenyyli)asetamidi (yhdiste 44); 2.4- dimetyylitiatsoli-5-sulfonihappo-(1,1-dimetyy-lietoksikarbonyyliamino)-(2-syn,33)-2-hydroksi-4-fenyylibu- 15 tyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 46); N-(4-{((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)tetra-hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyyli-sulfamoyyli}fenyyli)asetamidi (yhdiste 48); 4-fluori-N- ( (2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((R) - 20 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliaraino)butyyli)-N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi ja 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hyd- • · · : roksi-4-fenyyli-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyli- jj’: amino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdisteet 52); • · · ·...: 25 bentso (1,2,5) oksadiatsoli-5-sulfonihappo-( (2- ; .·. syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbo- • · · nyyliamino) butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 66); N-(4-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((R)-tet- ... rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyyli- • · · *·[ ‘ 30 sulfamoyylifenyyli) asetamidi ja N-(4-( ((2-syn, 3S)-2-hydrok- si-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyli- ·***: amino)butyyli) -isobutyylisulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yh- ··· ....: disteet 86); • · N- (2—f luori-5- { ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- • · · *;* ] 35 ((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli)- *·’: isobutyylisulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 88); 61 N-(3-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4~fenyyli-3-((S)-tet-rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)isobutyyli-sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 91); 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((R)-5 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 93); N-(4-{((syn)-2-hydroksi-(S)-4-fenyyli-3-((tetrahyd-rofuraani-(R)-3-yyli)oksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyy-lisulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 94); 10 4-fluori-N-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((tet- rahydrofuran-(R)-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi ja 4-fluori-N-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((tetrahydrofuran-(S)-3-yylimetoksikarbonyyliamino) butyyli) -N-isobutyylibentseenisulfonamidi 15 (yhdisteet 97); 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(py-ridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-bentseenisulfonamidi (yhdiste 98); 4-kloori~N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-20 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 99); ϊ.ϊ · N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahyd- j rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -N-isobutyyli-4- metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 100); ·*· 25 4-fluori-N-(2-(syn)-hydroksi-3-( (2-oksatsolidon-(S)- : .·. 4-yyli)metoksikarbonyyliamino) -4- (S) -fenyylibutyyli) -N-iso- • · · butyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 109); • · · bentseeni-1,3-disulfonihappo-l-amidi-3-((2-syn,3S)- ... 2-hydroksi-4-fenyyli-3-(3-(S)-tetrahydrofuran-3-yylioksi- • · · * 30 karbonyyliamino) butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 112); ’...· furaani-3-sulfonihappo- (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fe- ·’**: nyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) bu- • · · tyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 113); N- ( (3-allyylioksikarbonyyliamino) - (2-syn, 3S) -2-hyd- • · · *·* | 35 roksi-4-fenyylibutyyli)-N-syklopentyylimetyyli-4-fluoribent- '· *: seenisulfonamidi (yhdiste 114); 62 N-syklopentyylimetyyli-N-((3-etoksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-4-fluoribentseeni-sulfonamidi (yhdiste 115); 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-5 hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo-nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 116); 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyli)butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 118); 10 N-(4-syklopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4- fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 125); 3- kloori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3~((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu- 15 tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 138); 4- kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-(2-(syn)-hydrok-si-3-((2-oksatsolidon~4-(S)-yylimetyyli)oksikarbonyyliami-no)-4-fenyylibutyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 139); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4- 20 fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)bu tyyli) -4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 140); i.J J N- ((3-allyylioksikarbonyyliamino) - (2-syn, 3S) -2-hyd- jj1: roksi-4-fenyylibutyyli)-N-syklopentyylimetyyli-4-metoksi- j2j bentseenisulfonamidi (yhdiste 141) ; 25 N-syklopentyylimetyyli-N- ((2-syn, 3S) -2-hydroksi-4- • .·. fenyyli-3- (3-pyridin1“3-yylimetoksikarbonyyliamino) butyyli- • · · 4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 142) ; • · · pyridiini-3-sulfonihappo-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)bu- • · · *l!.1 tyyli)-isobutyyliamidi, trif luorietikkahapposuola (yhdis- :...Σ te 144) ; ;'3j 5-isoksatsol-3-yylitiofeeni-2-sulfonihappo- ( (2- • · · syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yyli- m·" oksikarbonyyliamino) butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 145); • · · • · · · • · · 2 • · 3 • · · 63 N-(4-((3-(allyylioksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)syklopentyylimetyylisulfamoyyli)fe-nyyli)asetamidi (yhdiste 146); N-(4-(syklopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-5 4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)- sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 147); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 148); 10 pyridiini-3-sulfonihapposyklopentyylimetyyli-((2- syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yyli-oksikarbonyyliamino)butyyli)amidi (yhdiste 149); piperidiini-l-sulfonihappo-((2-syn,3S)-2-hydroksi~ 4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran~3-yylioksikarbonyyliami-15 no)butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 150); N-4-((2-(syn)-hydroksi-3~((2-metoksimetyyliallyyli-oksikarbonyyliamino)-4-(S)-fenyylibutyyli)-isobutyylisulfa-moyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 155); l-asetyyli-2,3-dihydro~lH-indoli-6-sulfonihappo-20 ((allyylioksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fe- nyylibutyyli)syklopentyylimetyyliamidi (yhdiste 156); ··· ·.· · l-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indoli-6-sulfonihapposyk- j.j : lopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)- :***; tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) amidi • · · ·;·.· 25 (yhdiste 157); ; .·. N-sykloheksyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4- ,··♦. fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami- « · · no)butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 158); ... N-sykloheksyylimetyyli-4-f luori-N- ( (2-syn, 3S) -2- • · · **[#1 30 hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · *···1 nyyliamino) butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 159); N-(4-(sykloheksyylimetyyli)- ((2-syn,3S)-2-hydroksi- ··· ·...{ 4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami- .;. no) butyyli) sulfamoyylifenyyli) asetamidi (yhdiste 160); • · · • · · · • · · • · · • · 64 N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-4-yy-limetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-metoksibent-seenisulfonamidi (yhdiste 163); N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((syn)-tetra-5 hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) -N-isobutyyli-4-metyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 165) ; N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliami-no)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 166); 10 N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-{(S)-tetrahyd- rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-nitrobentseenisulfonamidi (yhdiste 167); 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu-15 tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 168); N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3~((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo-nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 169); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-20 fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami- no)butyyli)-4-nitrobentseenisulfonamidi (yhdiste 170); • · · :.· * 4-amino-N-syklopentyylimetyyli-N-( (2-syn, 3S)-2-hyd- • · j#; : roksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyy- :***; liamino) butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 171); ·;··· 25 2,4-diamino-N-syklopentyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2- ; hydroksi-4-fenyyli-3~ ( (S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · · nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 173); • · · 4-hydroksi-N-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3- ... ((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N- • · · **|t* 30 isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 175); • · *···' N-syklopentyylimetyyli-4-f luori-N- ( (2-syn, 3S) -2- hydroksi-4-fenyyli-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · ·;··· nyyliamino) butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 182); 3, 4-dikloori-N-syklopentyylimetyyli-N- ((2-syn, 3S) - • · · *·* ] 35 2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikar- • · · *· *: bonyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 183); ja 65 bentsyylioksikarbonyyli-(L)-isoleusiini-N-(5-((3-amino-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-isobutyyli-sulfamoyyli)-2-fluorifenyyli)asetamidi (yhdiste 187); N-((2-syn,3S)-4-sykloheksyyli-2-hydroksi-3-((S)-tet-5 rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-syklopen- tyylimetyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 195). Edullisempia yhdisteitä ovat: (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-2-(syn)-hydroksyyli-3-(iso-butyyli-(5-pyridin-2~yylitiofeeni-2-sulfonyyli)amino)propyy-10 li)-2-{(kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdis te 12) ; (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2-((ki— noliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 14); 15 (S)-N-l-(3-((4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisul- fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok-sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 15); (S)-N-l-(3-((bentso(1,2,5)oksadiatsoli-4-sulfonyy-20 li)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipro- pyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdisti’: te 20) ; • N-l-( (lS-2-syn) -l-bentsyyli-2-hydroksi-3- (1-isobu-··· · ;***. tyyli-3, 3-dimetyylisulfonyyliurea) propyyli) -2- ( (kinoliini- ··· 25 2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 21); j N- (4- ( ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) tetra- • · · hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyyli-’ sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 48); N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahyd- • · · *·1 1 30 rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4- • · · metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 100) ; .2·. 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2- • · · hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 116); • · · • · · · • · · • «· 2 • · 66 N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4~ fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami-no)butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 140); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-5 fenyyli-3-(3-pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 142); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4~ fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran~3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) bent seenisulfonamidi (yhdiste 148); 10 N-sykloheksyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4- fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) -4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 158); N-(4-(sykloheksyylimetyyli)-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami-15 no)butyyli)sulfamoyylifenyyli)asetamidi (yhdiste 160); N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliami-no)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 166); 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-20 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 168); :V: 4-amino-N-syklopentyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2- • hydroksi-4-fenyyli-3-( (S)-tetrahydrofuran-3- • · · · .***. yylioksikarbonyyliamino) butyyli) bentseenisulfonamidi (yh- 25 diste 171); • · ; 2,4-diamino-N-syklopentyylimetyyli-N- ((2-syn, 3S) -2- • · · ‘II.* hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · * * nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 173); 4-hydroksi-N-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)- ♦ · ♦ *·* * 30 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu-··« tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 175) ; ja .*·*. N- ((2-syn, 3S) -4-sykloheksyyli-2-hydroksi-3- ((S) -tet- rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -N-syklopen- • · '· tyylimetyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 195).
* 35 Yhdisteet kuuluvat helpoimmin syntetisoitaviin tun- • · nettuihin HIV-proteaasi-inhibiittoreihin. Aikaisemmin kuva- 67 tut HIV-proteaasi-inhibiittorit sisältävät usein neljä tai useampia kiraalikeskuksia, lukuisia peptidisidoksia ja/tai niiden synteesin toteuttamiseen tarvitaan ilmalle herkkiä reagensseja (kuten metalliorgaanisia komplekseja). Suhteel-5 linen helppous, jolla tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida, on valtava etu näiden yhdisteiden suuren mittakaavan tuotannossa.
Yleensä kaavan I mukaiset sulfonamidit saadaan sopivasti yleisen kaavan A- (B)X-NH-CH(D)-COOH mukaisista a-ami-10 nohappojohdannaisista, joissa A, B, X ja D ovat edellä kaavan I mukaisille yhdisteille määritellyt. Tällaiset a-ami-nohappojohdannaiset ovat usein kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa sopivasti kaupallisesti saatavissa olevista α-aminohappojohdannaisista käyttäen tunnettuja me-15 netelmiä. Katso esimerkiksi T.W. Greene ja P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. painos, John Wiley and Sons (1991) . Vaikka tämä keksintö käsittää tällaisten lähtöaineiden raseemisten seosten käytön, kun x = 0, yksittäinen enantiomeeri S-konfiguraatiossa on edullinen.
20 Tunnettuja menetelmiä käyttäen yleisen kaavan A-(B) X-NH-CH(D)-COOH mukainen α-aminohappojohdannainen voi-daan helposti muuttaa yleisen kaavan A- (B) X-NH-CH (D) -CO- • CHa-X mukaiseksi aminoketoni johdannaiseksi, jossa X on M· · poistuva ryhmä, joka sopivasti aktivoi α-hiilen (so. tekee • · · 25 metyleenin alttiiksi nukleofiiliselle hyökkäykselle) . Sopi- • · • m'm vat poistuvat ryhmät ovat alalla hyvin tunnettuja ja niitä • · · ‘II.* ovat mm. halogenidit ja sulfonaatit, kuten metaanisulfo- • · t * * naatti, trifluorimetaanisulfonaatti tai 4-tolueenisulfo- naatti. X voi myös olla hydroksyyli, joka muutetaan in situ *·* * 30 poistuvaksi ryhmäksi (esim. käsittelemällä trialkyyli- tai • · · ·...· triaryylifosfiinilla dialkyyliatsodikarboksylaatin läsnä oi- .*··. lessa) . Menetelmät tällaisten aminoketonijohdannaisten vai- • · · mistamiseksi ovat myös alan ammattimiehen hyvin tuntemia • · • (katso esimerkiksi S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, s.
• ·· *.* * 35 1037 (1973)). Vaihtoehtoisesti tietyt aminoketonijohdannai- • · • · · • · · • · 68 set ovat kaupallisesti saatavissa (esim. yritykseltä Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
Aminoketonijohdannainen voidaan sitten pelkistää vastaavaksi aminoalkoholiksi, jolla on kaava A-(B)X-NH~ 5 CH(D)-CH(OH)-CH2-X. Monet menetelmät aminoketonijohdannaisten, kuten A- (B)χ-NH-CH(D)-CO-CH2-X:n, pelkistämiseksi ovat tavallisen alan ammattimiehen hyvin tuntemia (Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations", s. 527 - 547, VCH Publishers, Inc.c 1989 ja siinä mainitut viitteet). Edulli-10 nen pelkistin on natriumboorihydridi. Pelkistysreaktio suoritetaan noin -40 °C:n - noin 40 °C:n lämpötilassa (edullisesti noin 0 °C:ssa - noin 20 °C:ssa) sopivassa liuotinsys-teemissä, kuten esimerkiksi vesipitoisessa tai puhtaassa tetrahydrofuraanissa tai alemmassa alkoholissa, kuten me-15 tanolissa tai etanolissa. Vaikka tämä keksintö käsittää aminoketoni johdannaisen A-* (B) X-NH-CH (D)-CO-CH2-X sekä ste-reospesifisen että ei-stereospesifisen pelkistyksen, ste-reoselektiivinen pelkistys on edullinen. Stereoselektiivi-nen pelkistys voidaan toteuttaa käyttämällä alalla tunnet-20 tuja kiraalisia reagensseja. Tässä keksinnössä stereoselek-tiivinen pelkistys voidaan aikaansaada sopivasti esimerkiksi*: si ei-kelatoivissa pelkistysolosuhteissa, jolloin juuri • muodostuneen hydroksyyliryhmän kiraalisen induktion määrää ··· · .···. D-ryhmän stereokemia (so. hydridin Felkin-Ahn-additio) . Pi- ♦ ·· 25 dämme erityisesti parempina stereoselektiivisiä pelkistyk- • · . siä, joissa muodostuva hydroksyyli on syn-asennossa D:hen • · · nähden. Olemme todenneet, että kun hydroksyyliryhmä on syn- • · · asennossa D:hen nähden, lopullinen sulfonamidituote on HIV-proteaasi-inhibiittori, jolla on suurempi tehokkuus kuin «·· *.* * 30 antidiastereomeerillä.
·»·
Aminoalkoholin hydroksyyliryhmä voidaan mahdolli-.*·*. sesti suojata millä tahansa tunnetulla hapen suojaryhmällä (kuten trialkyylisilyylillä, bentsyylillä tai alkyylioksi- • · . metyylillä), jolloin saadaan suojattu kaavan A-(B)X-NH~ • · · V * 35 CH (D)-C (OR6)-CH2-X mukainen aminoalkoholi, jossa R6 on H tai • · ·.’·· mikä tahansa sopiva hydroksin suojaryhmä. Useita käyttökel- 69 poisia suojaryhmiä on kuvattu julkaisussa T. W. Greene ja P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. painos, John Wiley and Sons (1991).
Aminoalkoholi voidaan sitten saattaa reagoimaan 5 nukleofiilisen amiiniyhdisteen kanssa, jolloin muodostuu välituote, jolla on kaava III:
D
A-B-NH-CH-CH-CH,-NH (ΠΙ)
I , ’ I
OR* L
jossa D ja R6 ovat edellä kuvatut ja L on joko D' (kuten kaavan I mukaisille yhdisteille on kuvattu) tai vety.
10 Erityisen edullisessa synteesikaaviossa samanaikai nen metyleenin aktivointi ja alkoholin suojaus voidaan toteuttaa muodostamalla N-suojattu aminoepoksidi hapesta ja sen viereisestä metyleenistä, jolloin saadaan välituote, jolla on kaava II: A-B-NH-CH (D)-CH-CHj <IX) \ / ·.· · o : 15 • · · · ··· • · ’···* jossa A, B ja D ovat edellä kaavan I mukaisille yhdisteille ***· määritellyt. Sopivat liuotinsysteemit N-suojatun aminoepok- • · : sidin valmistamiseksi käsittävät etanolin, metanolin, iso- propanolin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyliforma-20 midin ja niiden kaltaiset (niiden seokset mukaan luettui-·*". na) . Sopivia emäksiä epoksidin valmistusta varten ovat mm.
.···. alkalimetallihydroksidit, kalium-t-butoksidi, DBU ja niiden kaltaiset. Edullinen emäs on kaliumhydroksidi.
• · *···* N-suojatun aminoepoksidin tai muiden sopivasti ak- *·**· 25 tivoitujen välituotteiden reaktio amiinin kanssa toteute- taan puhtaana, so. ilman liuotinta tai niin, että läsnä on .·. : polaarinen liuotin, kuten alemmat alkanolit, vesi, dimetyy- • · · liformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Reaktio voidaan to- 70 teuttaa sopivasti välillä noin 0 - 120 °C, edullisesti välillä noin 20 - 100 °C. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa aktivointiaineen, kuten aktivoidun alumiinioksidin, läsnä ollessa inertissä liuottimessa, edullisesti eet-5 terissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai tert-butyylimetyylieetterissä, sopivasti noin huoneenlämpötilassa - noin 110 °C:ssa, kuten on kuvattu julkaisussa Posner ja Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, s. 8208 (1977). Muita aktivointireagensseja ovat mm. alem- 10 mat trialkyylialumiiniaineet, kuten trietyylialumiini, tai dialkyylialumiinihalogenidiaineet, kuten dietyylialumiini-kloridi (Overman ja Flippin, Tetrahedron Letters, s. 195 (1981)). Reaktiot, jotka käsittävät nämä aineet, toteutetaan sopivasti inerteissä liuottimissa, kuten dikloorime-15 taanissa, 1,2-dikloorietaanissa, tolueenissa tai asetonit-riilissä, välillä noin 0 °C - noin 110 °C. Muut menetelmät poistuvien ryhmien syrjäyttämiseksi tai epoksidien avaamiseksi amiineilla tai niitä vastaavilla aineilla, kuten at-sideilla tai trimetyylisilyylisyanidilla (Gassman ja Gug-20 genheim, J. Am. Chem. Soc., 104, s. 5849 (1982)), ovat tunnettuja ja tavalliselle alan ammattimiehelle ilmeisiä.
Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ja niiden • funktionaalisuussuojatut johdannaiset ovat käyttökelpoisia ··· · välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukses- *·· 25 sa. Niissä tapauksissa, joissa L on D', kaavan III mukaiset • · : ... yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi • · · reaktiolla sulfonyyliaktivoitujen aineiden kanssa, jolloin • · · ’ muodostuu sulfonamideja, sulfonyyliureoita, tiokarbamaatte- ja ja niiden kaltaisia. Alan ammattimies tuntee hyvin mene- • · · *.* * 30 telmät tällaisten sulfonyyliaktivoitujen aineiden valmista-··· miseksi. Tavallisesti käytetään sulfonyylihalogenideja, joi- .***. loin saadaan sulfonamideja. Monet sulfonyylihalogenidit • · » ovat kaupallisesti saatavissa, muut voidaan saada helposti • · käyttäen tavanomaisia synteettisiä menetelmiä (Gilbert, E.
• · · *·* * 35 E. "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sul- • · ·.**: fation" Synthesis 1969: 3 (1969) ja siinä mainitut viit- 71 teet; Hoffman, R. V. "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Voi. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G. D. et ai. "4-Substituted Thiophene and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibi-5 tors" J. Med. Chem., 35, s. 3822 (1992) ja siinä mainitut viitteet). Sulfonyyliureat saadaan tavallisesti amiinin reaktiolla sulfuryylikloridin tai sopivan vastaavan aineen, kuten sulfuryyli-bis-imidatsolin tai sulfuryyli-bis-N-me-tyyli-imidatsolin, kanssa. Tiokarbamaatit saadaan tavalli-10 sesti alkoholin reaktiolla sulfuryylikloridin tai sopivan vastaavan aineen, kuten sulfuryyli-bis-imidatsolin tai sul-furyyli-bis-N-metyyli-imidatsolin, kanssa.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden kyseessä ollessa, jolloin L on vety, muodostuneen primäärisen amiinin muutta-15 minen sekundääriseksi amiiniksi voidaan toteuttaa tunnetuilla menetelmillä. Tällaisia menetelmiä ovat mm. reaktio alkyylisulfonaatin alkyylihalogenidin kanssa tai pelkistävä alkylointi aldehydillä tai karboksyylihapolla tai sen aktivoidulla johdannaisella käyttäen esimerkiksi katalyyttistä 20 hydrausta tai natriumsyaaniboorihydridiä (Borch et ai., J. Am. Chem. Soc., 93, s. 2897 (1971)). Vaihtoehtoisesti «·· V 1 2 primäärinen amiini voidaan asyloida, minkä jälkeen suorite- • · •4j: taan pelkistys boraanilla tai muulla sopivalla pelkistimel- :***: lä, esimerkiksi kuten julkaisussa Cushman et ai., J. Org.
··· 25 Chem., 56, s. 4161 (1991) on kuvattu. Tämä menetelmä on : .·. erityisen käyttökelpoinen kaavan III mukaisille yhdisteil- ··· · le, joissa ei ole B:tä ja A on suojaryhmä, kuten tert-bu- • ♦ · toksikarbonyyli (Boc) tai bentsyylioksikarbonyyli (Cbz).
... Jos kaavan I mukaisen tietyn yhdisteen muuttuja A
• · · 30 on poistettava suojaryhmä, tämän ryhmän poistamisella ja • · *·«1 sen jälkeen muodostuneen amiinin reaktiolla sopivan akti- voidun reagenssin kanssa saadaan edullisesti erilainen kaa- ·:··· van I mukainen yhdiste. Esimerkiksi reaktiolla aktivoidun .1. karboksylaatin, kuten asyylihalogenidin (esim. happofluori- • · · # 35 dien, happokloridien ja happobromidien), aktivoidun este- • · · 2 rin, kuten nitrofenyyliesterin tai 1-hydroksisukkinimidies- 72 terin (HOSu-esterin), anhydridin, kuten symmetrisen anhyd-ridin tai isobutyylianhydridin, tai hiili-fosfori- tai hii-li-fosfiiniseka-anhydridien, kanssa saadaan vastaava amidi. Ureat voidaan saada reaktiolla isosyanaattien tai amiinien 5 kanssa niin, että läsnä on bis-aktivoituja hiilihappojoh-dannaisia, kuten fosgeenia tai karbonyylidi-imidatsolia. Karbamaatit voidaan saada reaktiolla kloorikarbonaattien kanssa, karbonaattien kanssa, jotka on esteröity poistuvilla ryhmillä, kuten 1-hydroksibentsotriatsolilla (HOBT:llä) 10 tai HOSu:lla, tai alkoholien kanssa niin, että läsnä on bis-aktivoituja hiilihappojohdannaisia, kuten fosgeenia tai karbonyylidi-imidatsolia. Helposti ymmärretään, että tiettyjen reaktioiden helpottamiseksi yhden tai useampien mahdollisesti reaktiivisten ryhmien suojaus ja sen jälkeen tä-15 män ryhmän poisto voi olla tarpeen. Tällainen muunnelma edellä esitettyihin reaktiokaavioihin on tavallisen alan ammattimiehen tuntema.
Jos tietyssä kaavan I mukaisessa yhdisteessä ei ole muuttujaa B ja tämän yhdisteen muuttuja A on poistettava 20 suojaryhmä, A:n poistolla ja sen jälkeen muodostuneen amiinin reaktiolla aminohapon tai sen sopivasti N-suojatun joh- • · · : dannaisen kanssa ja sen jälkeen vapaan α-amiinin seuraaval- • la reaktiolla, mikäli α-amiini on läsnä, kuten edellä on • ·· · kuvattu, saadaan toinen kaavan I mukainen yhdiste. Amino- • · · 25 happojen ja niiden johdannaisten lisäys suoritetaan pepti- ; disynteesin hyvin tunnetuilla menetelmillä. Jotkut näistä • · · *11.‘ menetelmistä on yleisesti esitetty julkaisuissa Bodanszky • · · * ja Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Sprin-ger-Verlag, Berliini, Saksa (1984), ja "The Peptides", • · · *·1 1 30 Gross ja Meinhofer (toimittajat); Academic Press, 1979, ·♦· ·...· Vois. I - III, jotka sisällytetään tähän viittauksella.
Tavallisesti peptidien liuosfaasisynteesiä varten • · · liitettävän aminohapon α-amiini suojataan Boc:lla, Cbz:lla, • · ^ allyylioksikarbonyylillä (Alloc :11a) tai 9-fluorenyylime~ *·1 1 35 toksikarbonyylillä (Fmoc:lla), kun taas vapaa karboksyyli • · aktivoidaan reaktiolla karbodi-imidin, kuten disykloheksyy- 73 likarbodi-imidin (DCC:n), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidivetykloridin (EDC:n) tai di-isopropyyli-karbodi-imidin (DIC:n), kanssa mahdollisesti niin, että läsnä on katalyytti, kuten HOBT, HOSu tai dimetyyliaminopy-5 ridiini (DMAP). Muut menetelmät, jotka tapahtuvat aktivoitujen esterien, asyylihalogenidien, entsyymiaktivoitujen aminohappojen ja anhydridien, mukaan lukien N-karboksian-hydridien, symmetristen anhydridien, hiiliseka-anhydridien, hiili-fosfiini- ja hiili-fosforianhydridien, välivaiheiden 10 kautta, ovat myös sopivia. Kun peptidi on muodostettu, suo-jaryhmät voidaan poistaa menetelmillä, jotka on kuvattu edellä luetelluissa viitteissä, kuten hydrauksella palladium-, platina- tai rodiumkatalyytin läsnä ollessa, käsittelemällä natriumilla nestemäisessä ammoniakissa, vetyklori-15 di-, vetyfluoridi-, vetybromidi-, muurahais-, trifluorime-taanisulfoni- tai trifluorietikkahapossa, sekundäärisillä amiineilla, fluoridi-ionilla, trimetyylisilyylihalogeni-deilla, bromidi ja jodidi mukaan luettuina, tai alkalilla.
Eräs erityisen käyttökelpoinen synteesikaavio kaa-20 van XV mukaisten sulfonamidien valmistamiseksi on esitetty alla: • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · • · • · · • « · • · · · • · · • · · • · · • ·· • · · • · · • · · • · • · • ·· • · · • · • · ··· • · • » · • · · • · · 1 · • · · • · · • · 74 ; ” Λο 0
h oh d· __ vXX/O
1 ° S3° ^ Srf ^So” ^So""
XIV XV
··· • · · / / Kaavan X mukaiset yhdisteet voidaan edullisesti • · · syntetisoida helposti saatavissa olevista lähtöaineista *...1 (katso D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, s. 288 (1993)).
*·1’· 5 Edellä esitetyn synteesikaavion kukin vaihe voidaan toteut- • · ·.· · taa kuten edellä on yleisesti kuvattu.
:T: Erityisen käyttökelpoinen synteesikaavio kaavan XXII mukaisten edullisten sulfonamidien valmistamiseksi on esitetty alla: • · · • · • · • · · ··· • · • · ··· • · • ·· • · · • · · · • · · • · · • · 75 H H ON D’ I ,,Ο I : |
So ‘ So
XX XXI
f H QH D1 N. A. jV-so2~e K \
XXII
Kaavan XX mukaiset yhdisteet voidaan edullisesti syntetisoida helposti saatavissa olevista lähtöaineista »«· ·.· : (katso B. E. Evans et ai., J. Org. Chem., 50, s. 4615 : 5 (1985)). Edellä esitetyn synteesikaavion kukin vaihe voi- :2: daan toteuttaa kuten edellä on yleisesti kuvattu.
• ··
Kun kaavan XX mukainen yhdiste on muutettu kaavan ; .·. XXI mukaiseksi yhdisteeksi kuten edellisessä reaktiokaavi- • · 1 ossa on yksityiskohtaisesti esitetty, kaavan XXI mukainen • 4 · * 10 yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti saattaa reagoimaan amino hapon tai aminohappojohdannaisen kanssa, kuten edellä on • · · ’·1 1 yleisesti kuvattu, jolloin saadaan kaavan XXXI mukainen ··· edullinen yhdiste. Erityisen käyttökelpoinen synteesikaa- .·3. vio, jossa käytetään tätä strategiaa, on esitetty alla: ··· • · ··· • · · • · ♦ ♦ • · ♦ 2 • · 3 • · ♦ 76
H pH D' R3 _R3 9H Y
^ a^nJKnh^A^n-a‘
‘ So 4 0 *O
XXI XXX
f R3 _R3 OH D‘ a^JK^hh^ä^n--so2~e
H O
u
XXXI
Kuten alan ammattimies ymmärtää, edellä esitettyjen synteesikaavioiden ei tarkoiteta käsittävän laajaa luetteloa kaikista keinoista, joilla tässä hakemuksessa kuvatut 5 ja patenttivaatimusten kohteena olevat yhdisteet voidaan .*j*; syntetisoida. Muut menetelmät ovat tavalliselle alan ämmät- : .·. timiehelle ilmeisiä.
• · · .···] Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan modifi- • · oida tarkoituksenmukaisilla lisäfunktionaalisuuksilla se- . 10 lektiivisten biologisten ominaisuuksien lisäämiseksi. Täi- • · · ··· · laiset modifikaatiot ovat alalla tunnettuja ja niihin kuu- • · · ’·* * luvat modifikaatiot, joilla lisätään biologista penetraa- tiota tiettyyn biologiseen systeemiin (esim. vereen, imuku- • · · V 5 dosjärjestelmään, keskushermostoon), lisätään oraalista käyt- 15 tökelpoisuutta, lisätään liukoisuutta injektion avulla an- •I. tamisen mahdollistamiseksi, muutetaan aineenvaihduntaa ja ♦ · ***. muutetaan erittymisnopeutta.
*. * Kaavan I mukaisille yhdisteille on luonteenomaista • ·· •t·· ensiluokkainen kyky inhiboida HIV-proteaasiaktiivisuutta ja 20 virusreplikaatiota. Uskomme, että tämä johtuu spesifisistä steerisistä ja elektronisista vuorovaikutuksista proteaasin 77 ja kaavan I mukaisten yhdisteiden välillä. Tämä usko perustuu kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuuden rakenteelliselle analyysillemme ottaen huomioon HIV-proteaasin ja sitoutuneiden inhibiittorien tunnetut kiderakenteet, kuten 5 rakenteen, josta on raportoitu julkaisussa Miller et ai. "Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate-Based Inhibitor at 2.3 Ä Resolution", Science, vol. 246, s. 1149 - 1152 (1989), joka sisällytetään tähän viittauksella, sekä laboratorioissamme määritetyt raken-10 teet. Näiden rakenteiden mukaisesti HIV-aspartyyliproteaa-sin aktiivisen kohdan määrittelee syvä ura, joka sisältää alataskuja proteaasisubstraatin erilaisten sivuketjujen sovittamiseen, joihin sivuketjuihin viitataan merkinnöillä Pi - Pn ja Pi' - Pn' tavanomaisen proteaasiterminologian mu-15 kaisesti. Uran keskellä on kaksi asparagiinihappotähdettä (Asp25 ja Asp25’ Miller et al.:n numerointijärjestelmän mukaisesti) tavalla, joka on tyypillinen tunnettujen aspar-tyyliproteaasien aspartaattien aktiiviselle kohdalle, joiden tähteiden uskotaan olevan entsyymin katalyyttisiä ryh-20 miä. Uraa peittää kaksi C2~symmetrisesti sijoittunutta "läppää", joilla myös on erilaisia suoria ja epäsuoria kon- • · · l.i : takteja sitoutuneiden substraattien kanssa.
: Uskomme, että kaavan I mukaisten yhdisteiden subs- ·***; tituentit A, D, D' ja E liittyvät HIV-proteaasiin entsyymin • · · 25 sitoutumistaskujen hydrofobisten voimien avulla. Uskomme : .·, myös, että sulfonarnidiryhmän vety sitoutuu lujasti vesimo- • » i *!!.* lekyyliin, joka pysyy vetysidosten avulla kiinni proteaasin • · · * läpissä ("läppävesimolekyyli"; vesimolekyyli 511 Miller et al.:n numerointijärjestelmän mukaan).
• · · *·’ * 30 Olemme havainneet, että yhdisteet, joilla on seu- • · · *...· raava piirteiden uusi yhdistelmä, ovat yllättävän tehokkai- ·’**· ta HIV-proteaasi-inhibiittoreita:
«M
(1) ensimmäinen ja toinen vetysidosakseptoriryhmä, • · t· joista ainakin toinen on enemmän polaroituva kuin karbonyy- • · · *·* * 35 li, jolloin mainitut ryhmät ovat samoja tai erilaisia ja ne • · ·.*·; voivat muodostaa vetysidoksen HIV-aspartyyliproteaasin läp- 78 pävesimolekyylin vetyatomien kanssa, kun yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin; (2) oleellisesti hydrofobiset ryhmät, jotka liittyvät mainitun HIV~aspartyyliproteaasin Pi~ ja Ρχ'-sitoutu- 5 mistaskuihin, kun yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin; (3) kolmas vetysidoksen muodostava ryhmä, joka voi olla joko vetysidosdonori tai -akseptori ja joka pystyy samanaikaisesti muodostamaan vetysidoksen mainitun HIV-aspar-tyyliproteaasin Asp25:een ja Asp25':een, kun yhdiste on si- 10 toutunut tähän proteaasiin; (4) tilavuudeltaan vähintään 100 A3:n varattu lisätila, kun yhdiste on sitoutunut mainitun HlV-aspartyyli-proteaasin aktiiviseen kohtaan, jolloin mainittu tila menee päällekkäin sen tilan tilavuuden kanssa, joka olisi täytty- 15 nyt mainitun Hiv-aspartyyliproteaasin tai sen hydrolysoitu- mattoman isosteerin luontaisella substraatilla; (5} yhdisteen mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin sitoutumisen deformaatioenergia, joka on korkeintaan 10 kcal/mol (42 kJ/mol); ja 20 (6) neutraali tai positiivinen entalpinen myötävai kutus yhdisteen ja proteaasin välisten kaikkien elektro- • · · V * staattisten vuorovaikutusten summasta, kun yhdiste on si- toutunut mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin.
Alan ammattimies voi helposti identifioida tai • · · •;..j 25 osoittaa yhdisteet, joilla on edellä mainitut piirteet, : käyttäen kemiallisen logiikan ja tietokonemenetelmien yh- • · · t«J.| distelmää. Alan ammattimies voi esimerkiksi helposti iden- • · · tifioida tai valita vetysidoksen muodostavat ja hydrofobi- ... set ryhmät tai piirteiden (1) - (3) määräämät ryhmät, kun • · · ’·] * 30 taas piirteet (4) - (6) voidaan todeta käyttäen hyvin tun- • · *··.* nettuja tietokonernenetelmiä molekyylien rakenteellisten :***: (esim. konformaatio-) ja energeettisten ominaisuuksien mää- ··· rittämiseksi.
• ·
Lisäksi yhdisteet, joille ovat luonteenomaisia • · · *·* * 35 edellä luetellut piirteet (1) - (6), voidaan saada käyttäen • · • · · *. *: mitä tahansa tavanomaista menetelmää, mukaan lukien kemial- 79 lisen synteesin ja luonnon tuotteen eristämisen. Pidämme parempana käyttää synteettisiä kaavioita, jotka on esitetty yksityiskohtaisesti edellä kaavan I mukaisille yhdisteille.
Olemme havainneet, että kun HIV-proteaasi~inhibiit-5 tori muodostaa vetysidoksia läppävesimolekyyliin kahden ve-tysidoksen muodostavan ryhmän kautta, joista ainakin toinen on enemmän polaroituva kuin karbonyyli, näiden yhdisteiden kyky inhiboida HIV-proteaasiaktiivisuutta on merkittävästi parempi tavanomaisiin HIV-proteaasi-inhibiittoreihin ver-10 rattuna.
Vaikka ei haluta sitoutua teoriaan, uskomme, että voimakkaat vetysidokset, jotka muodostuvat läppävesimole-kyylin ja kahden vetysidoksen muodostavan ryhmän välille, joista ainakin toinen on enemmän polaroituva kuin karbonyy-15 li, pienentävät inhibiittorin kokonaissitoutumisenergiaa.
Useimmissa alalla tunnetuissa HIV-proteaasi-inhibiittoreis-sa käytetään vain karbonyyliryhmiä vetysidoksen muodostamiseen läppävesimolekyyliin ja siten ne ovat huonompia kuin tämän keksinnön mukaiset inhibiittorit. Uskomme, että li-20 sääntynyt polaroituminen, joka johtuu vetysidoksen muodos tavan erittäin hyvin polaroituvan ryhmän suuresta dipolimo- ··· V · mentista (karbonyyliryhmän dipolimomenttiin verrattuna), saa aikaan voimakkaamman ja lujemman vetysidoksen läppävesimo- ;***: lekyylin kanssa. Pidämme parempana käyttää nel jäarvoista ♦ ·· 25 hapettunutta rikkiä, kuusiarvoista hapettunutta rikkiä ja : .·. viisiarvoista hapettunutta fosforia erittäin hyvin polaroi- • · · .·!/ tuvana vetysidoksen muodostavana ryhmänä. Neljäarvoinen ha- • · ♦ pettunut rikki ja kuusiarvoinen hapettunut rikki ovat edul- ... lisempia erittäin hyvin polaroituvina vetysidoksen muodos- ♦ ♦ ♦ *·* 1 30 tavina ryhminä. Kuusiarvoinen hapettunut rikki (—S02—) on • · *·..* edullisin.
;***; Olemme todenneet, että kun erittäin hyvin polaroi- «·· tuva vetysidoksen muodostava ryhmän on sulfonamidi, inhi- .·. biittorin kokonaissitoutumisenergia on erityisen pieni. Us- • · · *·* " 35 komme, että tämä suurempi stabiilisuus johtuu sulfonamidin i *: S-N-sidoksen erityisistä konformaatio-ominaisuuksista. Eri- 80 tyisesti sulfonamidin S-N-sidos esiintyy ainoastaan kahdessa pienenergiarotameerissä {katso J. B. Nicholas et ai., J. Phys. Chem., 95, s. 9803 (1991) ja R. D. Bindal et ai., J. Am. Chem. Soc., 112, s. 7861 (1990)). Tällä on se vaikutus, 5 että molekyylin tämä osa lukkiutuu edulliseen konformaati-oon, jossa yksi tai kumpikin erittäin hyvin polaroituva S=0-happi voi olla mukana vetysidoksen muodostumisvuorovai-kutuksissa läppäveden kanssa.
Jäljelle jäävien edellä mainittujen viiden raken-10 teellisen ja fysikaaliskemiallisen piirteen (so. piirteiden (2) - (6)) ymmärretään alalla yleisesti parantavan yhdis teen kykyä kilpailukykyisesti inhiboida HIV-proteaasiaktii-visuutta. Vaikka on useita muita piirteitä, joiden uskotaan lisäävän inhibointiominaisuutta (kuten inhibiittorirungon 15 sitoutumista entsyymiin), olemme havainneet, että ainoastaan viiden edellä mainitun tekijän yhdistelmä yhdessä uuden tekijän (1) kanssa on tyypillinen tehokkaille HIV-pro-teaasi-inhibiittoreille.
Yleensä tietyn proteaasi-inhibiittorin sitoutumis-20 energia pienenee, kun inhibiittorin hydrofobiset ryhmät sijaitsevat niin, että ne ovat liittyneinä entsyymin hydrofo- • · · V · bisiin sitoutumistaskuihin. HIV-l-proteaasin kyseessä ol- : lessa tavallinen alan ammattimies tuntee Ρχ- ja Pi'~sitou- • · · · ;***; tumistasku j en sijainnin ja luonteen (katso esimerkiksi • ·· 25 M. Miller et ai., mainittu edellä). Alan ammattimies tuntee • · : .·. myös oleellisesti hydrofobiset sivuketjut, jotka sopivat • · · "j/ hyvin määriteltyihin Pi- ja Pj.'-sitoutumistaskuihin. Edul- • · · liset sivuketjut sijaitsevat 4 Ä:n sisällä entsyymistä, kun se on sitoutunut HIV-proteaasiin. Edullisia hydrofobisia • · · *·| * 30 sivuketjuja ovat mm. ne sivuketjut, jotka ovat oleellisesti samanlaisia kuin hydrofobisten luonnollisten ja keinote- :***j koisten α-aminohappojen sivuketjut, joihin aminohappoihin • · · kuuluvat alaniini, väliini, leusiini, isoleusiini, metio- • · niini, fenyylialaniini, α-aminoisovoihappo, alloisoleusii- • · · ’·* 35 ni, tyrosiini ja tryptofaani. Sikäli kuin tämän sivuketjun • · · *· *: osa on kosketuksessa liuoksen pääosan kanssa tai pistää esiin entsyymistä, sen katsotaan olevan kokonaan Pi:n tai
Pi':n sisällä ja se voi sisältää polaarisen funktionaali suuden, kuten varautuneen amiinin, tässä paikassa.
81
Alalla on myös tunnettua, että hydroksyyliryhmän 5 läsnäolo vetysidoksessa HIV-proteaasin kahden katalyyttisen asparagiinihappotähteen lähellä (Asp25 ja Asp25') on tehokkaan HIV-proteaasi-inhibiittorin merkittävä piirre (katso esimerkiksi R. Bone et ai., "X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700,417, an Inhibitor with 10 Pseudo C2 Symmetry", J. Am. Chem. Soc., 113 s. 9382 - 9384 (1991)). Edelleen ymmärretään, että Asp-sitoutuvan ve-tysidoksen muodostavan ryhmän geometria on erityisen merkityksellinen. Vaikka pidämme parempana käyttää hydroksyyli-ryhmää tässä asemassa, mikä tahansa vetysidoksen muodostava 15 ryhmä, joka pystyy muodostamaan vetysidoksia Asp-ryhmien kanssa, on hyväksyttävä. Alan ammattimiehen tuntevat tällaiset vetysidoksen muodostavat ryhmät (esim. fosfiinihappo (D. Grobelny et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, s. 1111 (1990)) ) .
20 Edelleen ymmärretään, että kilpailevien inhibiitto rien sitoutuminen HIV-proteaasiin toteutetaan optimaalises- ··· i.i · ti, kun inhibiittori kulkee tilavuuden läpi, joka menee : :*: päällekkäin luontaisen polypeptidisubstraatin täyttämän ti- • · · · ;***· lavuuden kanssa, kun inhibiittori on sitoutunut entsyymin • · · 25 aktiiviseen kohtaan. Tehokkailla HIV-proteaasi-inhibiitto- : .·, reillä on tavallisesti suhteellisen pieni energiaero niiden • · · sitoutuneiden ja vapaiden tilojen välillä (so. pieni sitou- • · · * tumisen deformaatioenergia). Tämän keksinnön mukaisten edullisimpien HIV-proteaasiinhibiittorien sitoutumisen de- • · · *.* * 30 formaatioenergia on korkeintaan 10 kcal/mol (42 kJ/mol) • · · *...· (edullisesti korkeintaan 7 kcal/mol (2,9 kJ/mol) ) . Tulisi .***. kuitenkin huomata, että HIV-proteaasi-inhibiittorit voivat • · · olla vuorovaikutuksessa HIV-proteaasin kanssa useammassa • · kuin yhdessä konformaatiossa, jonka kokonaissitoutumisener- • « · V * 35 gia on samanlainen (katso K. H. M. Murthy, J. Biol. Chem., • · ·.**: 267 (1992)). Näissä tapauksissa sitoutumisen deformaatio- 82 energiaa pidetään erona vapaan yhdisteen energian ja konfirmaatioiden keskimääräisen energian välillä, joka todetaan inhibiittorin ollessa sitoutuneena entsyymiin.
Lisäksi ymmärretään, että useimmilla tehokkailla 5 proteaasi-inhibiittoreilla ei myöskään ole hylkivää elekt-rostaattista vuorovaikutusta kohdeproteaasin kanssa niiden sitoutuneessa tilassa. Tällaisia ei-komplementaarisia (esim. elektrostaattisia) vuorovaikutuksia ovat mm. hylkivät varaus-varaus-, dipoli-dipoli- ja varaus-dipolivuorovaikutuk-10 set. Erityisesti tämän keksinnön mukaisissa edullisimmissa HIV-proteaasi-inhibiittoreissa yhdisteen ja entsyymin välisten kaikkien elektrostaattisten vuorovaikutusten summa, kun yhdiste on sitoutunut HIV-proteasiin, vaikuttaa neutraalisti tai positiivisesti sitoutumisentalpiaan.
15 Edullisia yhdisteitä, joille ovat luonteenomaisia edellä esitetyt piirteet (1) - (6), ovat yhdisteet, joilla on kaava XL: Z1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2 (XL) 20 jossa: I Q ja Q merkitsevät toisistaan riippumatta vetysidosaksep- : toriryhmiä, jotka pystyvät sitoutumaan HIV-aspartyyliprote- ··· · ·*"· aasin läppävesimolekyylin vetyatomien kanssa, edellyttäen, • ·· 25 että ainakin toinen radikaaleista Q1 ja Q2 on enemmän pola- • · : .·, roituva kuin karbonyyli; • · · *11.* M on vetysidoksen muodostava ryhmä, joka voi olla joko ve- • · t * tysidosdonori tai -akseptori ja joka pystyy samanaikaisesti muodostamaan vetysidoksen mainitun HIV-aspartyyliproteaasin *·* * 30 Asp25:een ja Asp25':een; ··· ·...* L1 ja L2 ovat toisistaan riippumatta asyklisiä tai syklisiä .***. liitososia; ja • · -* Z1 ja Zz voivat kumpikin mahdollisesti olla läsnä, ja jos • # ne ovat läsnä, ne on valittu toisistaan riippumatta ryhmis- • · · *·* * 35 tä, jotka varaavat tilan tilavuuden, joka menee päällekkäin • · • i « • ·· • · 83 sen tilan tilavuuden kanssa, joka olisi täyttynyt mainitun HIV-aspartyyliproteaasin luontaisella substraatilla.
Edullisemmat kaavan XL mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin yhden ryhmän Q1 tai Q2, jossa on -S02-. Edulli-5 simmat kaavan XL mukaiset yhdisteet sisältävät ainakin yhden ryhmän Q1 tai Qz, jossa on substituoitu sulfonamidi.
Tämän keksinnön yhdessä toteutusmuodossa kaavan XL mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen rajoittaa "konformaa-tiolukoilla", kuten makrosyklisellä rengasrakenteella. Täl-10 laiset rajoitteet ovat peptidomimeettien alalla hyvin tunnettuja ja niillä voidaan aikaansaada yhdisteitä, joilla on voimakas biologinen aktiivisuus. Katso esimerkiksi Dhanoa, D. S. et ai. "The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors" Tetrahedron Lett. 33, 1725 (1992) ja Flynn, G. A. 15 et ai. "An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide Mimic: Applications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition" J. Am. Chem. Soc. 109, 7914 (1989)).
Näiden menetelmien nojalla alan ammattimies voi ru-20 tiininomaisesti ennustaa ja valmistaa erityisen tehokkaita HIV-proteaasi-inhibiittoreita.
• · · V · Olemme todenneet, että seuraava menetelmä tehokkai- j den HIV-proteaasi-inhibiittorien identifioimiseksi, suun- nittelemiseksi tai ennustamiseksi on erityisen käyttökel- • · · 25 poinen: : .·, (a) valitaan yhdiste-ehdokas, jolla on määritelty • · · *".* kemiallinen rakenne ja joka sisältää ensimmäisen ja toisen • · · vetysidosakseptoriryhmän, joista ainakin toinen on enemmän ... polaroituva kuin karbonyyli, ja mainitut ryhmät ovat samoja • · · 30 tai erilaisia; kolmannen vetysidoksen muodostavan ryhmän, *··.* joka voi olla joko vetysidosdonori tai -akseptori; ja aina- :***: kin kaksi oleellisesti hydrofobista ryhmää; »t» (b) määritetään pienenergiakonformaatio mainitun .;. yhdisteen sitoutumiselle HIV-aspartyyliproteaasin aktiivi- « · · *·* 35 seen kohtaan; • · • · · • · · • · 84 (c) arvioidaan mainittujen ensimmäisen ja toisen vetysidosakseptoriryhmän kyky muodostaa vetysidoksia mainitun HIV-aspartyyliproteaasin läppävesimolekyyliin, kun mainittu yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin mainitussa 5 konformaatiossa; (d) arvioidaan mainittujen oleellisesti hydrofobisten ryhmien kyky liittyä mainitun HIV-aspartyyliproteaasin Pi~ ja Pi'-sitoutumistaskuihin, kun mainittu yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin mainitussa konformaatiossa; 10 (e) arvioidaan mainitun kolmannen vetysidoksen muo dostavan ryhmän kyky muodostaa vetysidoksia mainitun HIV-aspartyyliproteaasin Asp25:een ja Asp25':een, kun mainittu yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin mainitussa konformaatiossa; 15 (f) arvioidaan mainitun yhdisteen varatun tilavuu den päällekkäisyys, kun mainittu yhdiste on sitoutunut mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin mainitussa konformaatiossa, HIV-aspartyyliproteaasin tai sen hydrolysoitumattoman isosteerin luontaisen substraatin varatun tilavuuden kans-20 sa, kun mainittu polypeptidi on sitoutunut mainittuun HIV-aspartyyliproteaasiin; (g) arvioidaan mainitun yhdisteen mainittuun HIV- j aspartyyliproteaasiin sitoutumisen deformaatioenergia; ·♦· · .···. (h) arvioidaan mainitun yhdisteen ja mainitun HIV- « · 25 aspartyyliproteaasin välisten kaikkien elektrostaattisten • · . . vuorovaikutusten summan entalpinen myötävaikutus, kun mai- • · · nittu yhdiste on sitoutunut tähän proteaasiin mainitussa • · · *·’ * konformaatiossa; ja (i) hyväksytään tai hylätään mainittu yhdiste- «·· V * 30 ehdokas HIV-proteaasi-inhibiittorina vaiheissa {b) - (h) • · · ϊ.,.ϊ toteutettujen määritysten ja arviointien perusteella.
.···. Käyttämällä uutta tässä seulontamenetelmässä esi- • · tettyä vaiheyhdistelmää alan ammattimies voi edullisesti • · . välttää aikaa vievät ja kalliit kokeet tiettyjen yhdistei- • · · ·.· · 35 den entsymaattisen inhibitioaktiivisuuden määrittämiseksi.
• ·
Menetelmä on myös käyttökelpoinen HIV-proteaasi-inhibiitto- 85 rien ja HIV-virusten vastaisten aineiden, mukaan lukien HIV-infektion vastaisten terapeuttisten ja ennaltaehkäisevien aineiden, rationaalisen suunnittelun helpottamiseksi. Siten tämä keksintö koskee tällaisia inhibiittoreita ja vi-5 rusten vastaisia aineita, jotka on tuotettu edellä kuvatulla seulontamenetelmällä.
Kunkin edellä mainitun arvioinnin toteuttamiseen voidaan käyttää erilaisia tavanomaisia menetelmiä. Yleensä nämä menetelmät käsittävät tietyn ryhmän sijainnin ja si-10 toutumisläheisyyden, sitoutuneen yhdisteen tilan varaaman tilavuuden, tietyn yhdisteen sitoutumisen deformaatioener-gian ja elektrostaattisten vuorovaikutusenergioiden määrittämisen. Esimerkkejä tavanomaisista menetelmistä, jotka ovat käyttökelpoisia edellä mainituissa arvioinneissa, 15 ovat: kvanttimekaniikka, molekyylimekaniikka, molekyylidy namiikka, Monte Carlo -näytteenotto, systemaattiset tutkimukset ja etäisyysgeometriamenetelmät (G. R. Marshall, Ann. Ref. Pharmacol. Toxicol., 27, s. 193 (1987)). Näiden menetelmien toteuttamisessa käyttöä varten on kehitetty spesi-20 fisiä tietokoneohjelmistoja. Esimerkkejä ohjelmista, jotka on suunniteltu tällaisia käyttötarkoituksia varten, ovat: Gaussian 92, revision C (M.J. Frisch, Gaussian, Inc., : Pittsburgh, PA c1992); AMBER, version 3,0 (U. C. Singh, • · · · .··*. University of California, San Francisco, C1992) ; QUAN- 25 TA/CHARMM (Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA c1992) • · .^ ja Insight II/Discover (Biosysm Technologies Inc., San Die- • · · *".* go, CA 1992). Nämä ohjelmat voidaan toteuttaa esimerkiksi • · ·
'·* * käyttäen Silicon Graphics -työasemaa, IRIS 4D/35 tai IBM
RISC/6000 -työasemaa, malli 550. Muut ohjelmistojärjestel- ··· V * 30 mät ja ohjelmistopaketit ovat alan ammattimiehen tuntemia • · · ja ilmeisen käyttökelpoisia.
.··*. HIV-proteaasi-inhibiittorikompleksin todellisten yk- sityiskohtaisten vuorovaikutusten lisäanalyysiä voidaan käyt- • · • tää entsyymin ja sitoutuneen inhibiittorin välisten sitou- • · · *.* * 35 tumisyhteyksien toteamiseksi tarkemmin. Tällainen analyysi • · :.‘*i voidaan toteuttaa esimerkiksi tutkimalla kompleksin liuosta 86 yksi- ja moniulotteisilla NMR-menetelmillä. Edullisesti entsyymi ja/tai inhibiittori voidaan rikastaa stabiileilla isotoopeilla, kuten 13C:llä, 15N:llä ja 2H:lla sitoutumis-konformaation ja -läheisyyden määrittämiseksi helpommin. 5 Menetelmiä, kuten isotooppikäsittelyä, voidaan käyttää sen resoluution lisäämiseen, jolla vuorovaikutuksia todetaan.
Joko vaihtoehtoisena tai täydentävänä analyysinä HIV-proteaasi-inhibiittorikompleksia voidaan tutkia yksiki-de-röntgen-diffraktion avulla. Menetelmä proteiini/inhi-10 biittorikompleksien rakenteiden määrittämiseksi käyttäen edellä kuvattuja röntgenmenetelmiä on hyvin tunnettu ja sitä on käytetty monille erilaisille komplekseille (katso T. L. Blundel ja L. N. Johnson, Protein Crystallography, Academic Press (1976) ja Methods in Enzymology, osat 114 ja 15 115, H. W. Wyckoff et ai., toim., Academic Press (1985)).
Tässä menetelmässä voidaan käyttää esimerkiksi erittäin hyvin puhdistettua valmistetta, jonka muodostaa HIV-proteaa-si, joka on kompleksoituneena mielenkiinnon kohteena olevan inhibiittorin kanssa puskuriliuoksessa (tavallisesti pH-alu-20 eella noin 4,5 - noin 8,0). Kompleksin annetaan kiteytyä saostusaineen (kuten ammoniumsulfaatin) läsnä ollessa olo- • · · ί,ί ϊ suhteissa, joilla saadaan kompleksin yksittäisiä kiteitä.
: Spesifiset olosuhteet HIV-proteaasin kiteyttämiseksi eri- • · · · laisten inhibiittorien kanssa on dokumentoitu hyvin (katso • ·· 25 esimerkiksi G. B. Dreyer et al·., Biochemistry, 31, s. 6646 : (1992)). Keskitetyn röntgensäteen käytöllä sopivasti vai- • · · mistettuun ja kiinnitettyyn kiteeseen (edullisesti röntgen- • · · * säde pyörivästä anodiröntgengeneraattorista tai synkrotro-nista) saadaan diffraktiokuva heijastuneesta röntgensätees- **·*’ ** 30 tä.
• · · ·...* Taipuneiden säteiden toteaminen voidaan toteuttaa ;'**· tekemällä taipuneille röntgensäteille altistettu valoku- • · · vauspaperi näkyväksi tai vaihtoehtoisesti käyttäen monilan- ^ ka-aluedetektoria (kuten sellaista kuin Siemens Analytical • · · *·* * 35 X-Ray Instruments, Inc. (Madison, WI) valmistaa) tai R~axis *.**: II -kuvalevysysteemiä Rigaku Corporationilta (jakelu Mole- 87 cular Structure Corporation, The Woodlands, TX). Muut järjestelmät röntgendiffraktiotulosten aikaansaamiseksi ja kokoamiseksi ovat tavallisen alan ammattimiehen tuntemia.
Röntgendiffraktiotulosten jatkokäsittelyllä saadaan 5 kolmiulotteinen rakenne. Tämän jatkokäsittelyn toteuttamiseen on kehitetty tietokoneohjelmisto (kuten X-PLOR (Yale University, c1992, jakelu Molecular Simulations, Inc.).
Yleensä kun käytetään edellä mainittuja menetelmiä sopivasti valmistetulla kiteisellä kompleksilla, rakenne 10 voidaan jatkokäsitellä noin 2-3 Ä:ksi, jolloin R-arvo on noin 0,25 tai vähemmän. Kuten alan ammattimies voi ymmärtää, nämä arvot ovat riittäviä HIV-proteaasin ja tietyn yhdisteen välisten vuorovaikutusten määrittämiseen, niin että käy selväksi, ovatko piirteet (1) - (6) olemassa, ja sen 15 seurauksena, onko tämä tietty yhdiste HIV-aspartyyliprote-aasi-inhibiittori. Siten tämän keksinnön mukaisia muita in-hibiittoreita voidaan suunnitella ja ennustaa kristallogra-fisen rakenneinformaation ja tietokoneanalyysin yhdistelmän perusteella.
20 Esimerkiksi tämän keksinnön mukaisesti valmistetun inhibiittoriehdokkaan sitoutumisen ennustamiseksi inhibiit-: tori tutkitaan määrittämällä, sisältääkö molekyyli funktio- • ;*: naalisuuden, jota olemassa olevat voimakenttämallit • · · · .***. CHARMM:ssa (Molecular Simulations Incorporated, Burlington, ....: 25 MA) tai AMBER: ssa (Professori P. A. Kollman, UCSE) eivät • · . hyvin vastaa. Jos mahdollisen funktionaalisuuden vastaavuus • · · *11.* ei ole hyvä, tutkimme sitten kaikki julkaistun rakennein- * formaation molekyyleille, jotka sisältävät tällaisen funktionaalisuuden, ja joissakin tapauksissa suoritamme korkean • · · *.* * 30 asteen ab initio -laskelmia yksinkertaisille molekyyleille, • · · :...: jotka sisältävät näitä funktionaalisuuksia, niiden edullis- 9 .··*. ten konformaatioiden ja eri konformaatioiden välisten ener- • · · giaerojen määrittämiseksi. Tarkemmat parametrit, jotka ku- • · • vaavat näitä funktionaalisia ryhmiä, voidaan sitten johtaa • · · V : 35 CHARMM- ja/tai AMBER-voimakenttiä varten ja käyttää seuraa- • 9 ·.**: vissa laskelmissa.
88
Seuraavaksi inhibiittoriehdokas asetetaan 3-ulot-teiseen tilaan rinnakkain muiden samankaltaisten inhibiittorien kanssa, joiden sidotut konformaatiot on aikaisemmin määritetty röntgenkristallografian avulla. Rinnakkainaset-5 teluprosessin ohjaamiseen käytetään sekä Van der Walls -tilavuutta että elektrostaattisia potentiaaleja. Rinnak-kainasettelu toteutetaan tavallisesti ohjelmistolla, kuten Quantalla (Molecular Simulations) tai InsightII:11a (Biosym Technologies, San Diego, CA) . Tämä rinnakkainasettelu voi-10 daan toteuttaa käsin tämän ohjelmiston puitteissa tai voidaan käyttää automaattisempia rinnakkainasettelumenetelmiä ohjelmiston puitteissa (esim. Quantan "superimpose"-valin-taa tai InsightII:n "APEX"-moduulia) . Tämän rinnakkainaset-telun tulos on inhibiittori-ehdokkaan "sidotun" konformaa-15 tion ensimmäinen arvaus. Sen jälkeen tämä inhibiittori voidaan kiinnittää HIV-proteaasin aktiiviseen kohtaan ja kon-formaatio on minimienergiatilassa, kun entsyymiatomit ovat tilassa kiinnittyneinä. Nämä minimoinnit toteutetaan tavallisesti käyttäen CHARMM- tai AMBER-voimakenttiä.
20 Koska inhibiittorit voivat joskus sitoutua moniin tai odottamattomiin konformaatioihin aktiivisessa kohdassa, • · · : toteutamme usein sitten entsyymi-inhibiittorikompleksin si- :dotun konformaation muita tutkimuksia. Voidaan käyttää esi-··· · j***; merkiksi erilaisia Monte Carlo -tutkimusmenetelmiä (esim.
• · · 25 kuten on Quantan Conformational Search Modulessa) korkean • · : .·. lämpötilan dynamiikan ja simuloidun hehkutuksen kanssa. Nä- • · · mä tutkimusmenetelmät paljastavat, onko olemassa vaihtoeh- t · · * toisia järkeviä pienenergiakonformaatioita, joilla inhibiittori voi sitoutua entsyymiin. Solvataation ja desolva- • · · *·* * 30 taation vaikutuksia erilaisten entsyymi-inhibiittorikomp- • · · *...· leksien muodostuksessa voidaan arvioida ohjelmilla, kuten i*“; DELPHI:llä (Biosym), Polariksella (Molecular Simulations) • · · ja AMS0L:lla (Professori C. Cramer, University of Minneso- • · ta). Tämän tutkimuksen tuloksena on yhden tai useamman si- • · · *·* * 35 dotun konformaation sarja inhibiittoriehdokkaalle.
• · • · · • ·· • · 89
Kuhunkin pienenergiakonformaatioon voidaan sitten lisätä vesimolekyylejä entsyymin aktiiviseen kohtaan ja re-laksoida koko systeemi. Lopuksi voidaan käyttää molekyyli-dynamiikkasimulaatioita entsyymin, inhibiittorin ja liitty-5 neiden vesimolekyylien yksityiskohtaisten liikkeiden tutkimiseen.
Viimeinen ryhmä jäljelle jääneitä pienenergiakon-formaatioita (tavallisesti hyvin pieni määrä) muodostaa ennusteemme inhibiittoriehdokkaan sidotulle konformaatiolle. 10 Kukin konformaatio käsittää meidän arviomme koko systeemin (inhibiittori, entsyymi ja vesimolekyylit) dynaamiselle joustavuudelle.
Kehittyneempää metodologiaa käytetään tavallisesti sarjan muutaman ensimmäisen yhdisteen tutkimiseen, kun mah-15 dollisesta sitoutumistavasta (-tavoista) entsyymin aktiivi sessa kohdassa on suurin epätietoisuus. Sarjan myöhempien yhdisteiden kyseessä ollessa tutkimuksista aikaisemmilla yhdisteillä saadut pienenergiakonformeerit tarjoavat tietoa inhibiittoriyhdisteiden mahdollisista pienenergiakonformee-20 reistä. Lisäksi on usein saatavissa kristallografista tietoa ryhmän aikaisempien yhdisteiden sitoutuneiden komplek- : sien konformaatiosta. Tämä ensimmäinen tietokone- ja raken- • netyö helpottaa edullisesti inhibiittorimolekyyliehdokkai-
Ml · .***. den sidotun konformaation ennustamista.
• · • · · 25 Edellä esitetyn seulontamenetelmän valaisemiseksi • · j olemme toteuttaneet yhdisteen 140 (taulukko II), tämän kek- • i · *11.* sinnön mukaisen edullisen yhdisteen, seuraavan arvioinnin, • · · • · « * kuten jäljempänä on kuvattu.
Yhdisteen 140 HIV-proteaasiin sitoutumisen konfor- • · · *.* * 30 maation ja energian ennustaminen ··· ’...* Voimakenttä yhdisteen 140 bentseenisulfonamidiosal- .*·*. le johdettiin ab initio -laskelmista ja liitettiin AMBER- ··· voimakenttään. Tämän ryhmän viimeisimpien CHARMM-voima ken t- • · • täparametrien todettiin olevan riittäviä energiaminimointi- • · · *.* * 35 kokeisiin ja niitä käytettiin kaikissa Quanta/CHARMM-las- • · ·.*·· kelmissä.
90
Konformaatiotutkimuksista aikaisemmilla sulfonami-disarjan yhdisteillä (kuten yhdisteellä 16) saadut pie-nenergiakonformeerit tarjosivat tietoa yhdisteen 140 mahdollisista pienenergiakonformeereista. Nämä pienenergiakon-5 formeerit asetettiin 3-ulotteiseen tilaan rinnakkain muiden samankaltaisten inhibiittorien kanssa, joiden sidotut konfirmaatiot oli aikaisemmin määritetty röntgenkristallogra-fiällä. Tämä rinnakkainasetteluprosessi toteutettiin käsin Quantan puitteissa ja joissakin tapauksissa apuna käytet-10 tiin Quantan ,,konformaatiotutkimus"-valintaa. Tässä rinnak-kainasettelussa käytetty vertailukiderakenne oli HIV-1-pro-teaasin kompleksi yhdisteen 16 kanssa. Tämä inhibiittorira-kenne oli minimienergiatilassa entsyymin aktiivisessa kohdassa, kun käytettiin Quanta/ CHARM:a. Entsyymiatomit pi-15 dettiin kiinnittyneinä tämän minimoinnin aikana. Ainoastaan läppävesi kuului mukaan. Myöhemmissä simuloinneissa entsyymin annettiin relaksoitua ja käytettiin erilaisia dielekt-risiä likiarvoja. Saatiin yksittäinen pienenergiakonformaa-tio, joka vastasi kaikkia aikaisempia konformaatiosimulaa-20 tioita ja krystallografisiä tuloksia (katso kuvio 1). Tämän ennustetun sitoutumiskonformaation todettiin myöhemmin • · · ί oleellisesti vastaavan röntgenkristallografiällä saatuja : tuloksia (katso kuviot 2 ja 3) .
• · · · ·***· Kuten edellä on esitetty, tämän keksinnön mukaises- • · · 25 ti valmistetut uudet yhdisteet ovat erinomaisia ligandeja : aspartyyliproteaaseille, erityisesti HIV-1- ja HIV-2-pro- • * · "1/ teaaseille. Siten nämä yhdisteet pystyvät säätämään ja in- • · · * hiboimaan HIV-replikaation myöhäisen vaiheen tapahtumia, so. prosessoimaan viruspolyproteiineja HIV-koodattujen pro- • · · 30 teaasien avulla. Tällaiset yhdisteet inhiboivat viruspoly- ··· proteiiniprekursorien proteolyyttistä prosessointia inhi- ·***; boimalla aspartyyliproteaasia. Koska aspartyyliproteaasi on ··» välttämätön täysin kehittyneiden virionien tuotannolle, tä- #·# män prosessoinnin inhibitio estää tehokkaasti viruksen le- • · · 35 viämisen, kun infektiovirionien tuotanto inhiboituu, eri- • · *.**: tyisesti kroonisesti infektoituneista soluista. Tämän kek- 91 sinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat edullisesti HIV-1-vi-ruksen kykyä infektoida immortalitoituja ihmisen T-soluja vuorokausien pituisen jakson aikana määritettynä analysoimalla solun ulkopuolinen p24-antigeeni - virusreplikaation 5 erityinen leima. Muut virusten vastaiset analyysit ovat vahvistaneet näiden yhdisteiden tehokkuuden.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisella tavalla hoidettaessa viruksia, kuten HIV:a ja HTLV:a, joiden elämän syklin välttämät-10 tömät tapahtumat riippuvat aspartyyliproteaaseista. Alan ammattimies voi valita tällaiset hoitomenetelmät, niiden annostustasot ja vaatimukset käytettävissä olevista menetelmistä ja tekniikoista. Tämän keksinnön mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävän 15 adjuvantin kanssa annettavaksi virusten infektoimalle potilaalle farmaseuttisesti hyväksyttävällä tavalla ja määränä, joka on tehokas virusinfektion vakavuuden vähentämiseen.
Vaihtoehtoisesti yhdisteitä voidaan käyttää rokotteissa ja menetelmissä yksilöiden suojaamiseksi virusinfek-20 tiota vastaan pitkällä aikavälillä. Yhdisteitä voidaan käyttää tällaisissa rokotteissa joko yksinään tai yhdessä • · · it: ί muiden yhdisteiden kanssa tavalla, joka vastaa proteaasi- • ;*: inhibiittorien tavanomaista käyttöä rokotteissa. Tämän kek- • · · · ·***. sinnön mukaisesti valmistettu yhdiste voidaan esimerkiksi ··· 25 yhdistää farmaseuttisesti hyväksyttävien adjuvanttien kans- : #·. sa, joita tavanomaisesti käytetään rokotteissa, ja antaa • · · *11.* profylaktisesti tehokkaina määrinä yksilöiden suojaamiseksi • · · * pitkällä aikavälillä HIV-infektiota vastaan. Tällaisina uudet proteaasi-inhibiittorit voidaan antaa aineina HIV- • · · *·* * 30 infektion hoitoon tai ennaltaehkäisyyn nisäkkäässä.
• · · ·...* Kaavan I mukaiset yhdisteet, erityisesti yhdisteet, .·**. joiden moolimassa on vähemmän kuin noin 700 g/mol, voivat • · · helposti absorboitua nisäkkäiden verivirtaan, kun ne anne- • · • taan oraalisesti. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden moo- • · · *.* * 35 limassa on vähemmän kuin noin 600 g/mol, ovat todennäköi- • · ·.**: simmin oraalisesti käyttökelpoisia. Tämä yllättävän tehokas 92 oraalinen käyttökelpoisuus tekee tällaiset yhdisteet erinomaisiksi aineiksi oraalisesti annettaviin hoito- ja ennal-taehkäisyohjelmiin HIV-infektiota vastaan.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 voidaan antaa terveelle tai HIV-infektoituneelle potilaalle joko yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä muiden virusten vastaisten aineiden kanssa, jotka estävät HIV:n replikaa-tiosykliä. Kun yhdisteitä annetaan muiden virusten vastaisten aineiden kanssa, jotka säätävät viruksen elämän syklin 10 eri tapahtumia, näiden yhdisteiden terapeuttinen vaikutus tehostuu. Yhdessä annettu virusten vastainen aine voi esimerkiksi olla sellainen, että se säätää viruksen elämän syklin ensimmäisiä tapahtumia, kuten soluun pääsyä, kään-teistranskriptiota ja virus-DNA:n yhdistymistä solu-DNA:han. 15 HIV:n vastaisia aineita, jotka säätävät tällaisia ensimmäisiä elämän syklin tapahtumia, ovat mm. didanosiini (ddl), alkitabiini (ddC), d4T, zidovudiini (AZT), polysulfatoidut polysakkaridit, sT4 (liukoinen CD4), ganikloviiri, dideok-sisytidiini, trinatriumfosfonoformaatti, eflornitiini, ri-20 baviriini, asikloviiri, α-interferoni ja trimenotreksaatti. Lisäksi käänteiskopioijaentsyymin ei-nukleosidi-inhibiitto- ΓΓ: reita, kuten TIBO:a tai nevirapiinia, voidaan käyttää tämän • keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen tehostamiseksi, • · · · .‘••j kuten myös viruksen paljastavia inhibiittoreita, transakti- • · · 25 voivien proteiinien inhibiittoreita, kuten tat tai rev, tai • · . #.t virusintegraation inhibiittoreita.
• · · *".* Yhdistelmähoidoissa käytetään synergististä vaiku- • · · ·* * tusta inhiboitaessa HIV-replikaatiota, koska yhdistelmän kukin aineosa vaikuttaa HIV-replikaation eri kohtaan. Täi- ··· *.* * 30 laisten yhdistelmien käyttö vähentää myös edullisesti tie-
»M
*...· tyn tavanomaisen retrovirusten vastaisen aineen annostusta, .*·*. joka tarvittaisiin haluttuun terapeuttiseen tai ennaltaeh- ··· käisevään vaikutukseen, verrattuna siihen, että ainetta an- • · • netaan monoterapiana. Nämä yhdistelmät voivat vähentää tai • · · *.* * 35 poistaa tavanomaisten yksittäisen retrovirusten vastaisen • · *.*·; aineen hoitojen sivuvaikutukset eivätkä ne estä näiden ai- 93 neiden retrovirusten vastaista aktiivisuutta. Nämä yhdistelmät vähentävät resistenssin mahdollisuutta yksittäisen aineen hoitoja vastaan samalla, kun ne minimoivat mahdollisen näihin hoitoihin liittyvän toksisuuden. Nämä yhdistel-5 mät voivat myös lisätä tavanomaisen aineen tehokkuutta lisäämättä siihen liittyvää toksisuutta. Erityisesti olemme havainneet, että nämä yhdisteet toimivat synergistisesti HIV:n replikaation ennaltaehkäisyssä ihmisen T-soluissa. Edulliset yhdistelmähoidot käsittävät tämän keksinnön mu-10 kaisen yhdisteen antamisen AZT:n, ddl:n, ddC:n tai d4T:n kanssa.
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan myös antaa yhdessä muiden Hiv-pro-teaasi-inhibiittorien kanssa, kuten Ro 31-8959:n (Roche), 15 L-735,524:n (Merck), XM 323:n (Du-Pont Merck) ja A-80,987:n (Abbott) kanssa, hoidon tai ennaltaehkäisyn vaikutuksen lisäämiseksi erilaisia virusmutantteja tai muiden HIV-kvasi-lajien jäseniä vastaan.
Me pidämme parempana antaa yhdisteet yksittäisinä 20 aineina tai yhdistelmänä retroviruskäänteiskopioijaentsyy- mi-inhibiittorien kanssa, kuten AZT:n johdannaisten kanssa, ·<· V · tai muiden HlV-aspartyyliproteaasi-inhibiittorien kanssa.
Uskomme, että yhdisteiden antamisessa yhdessä retrovirus- :***; käänteiskopioijaentsyymi-inhibiittorien tai HIV-aspartyyli- • · · 25 proteaasi-inhibiittorien kanssa voidaan käyttää oleellista ; .·. synergististä vaikutusta, jolloin ennaltaehkäistään, oleel- • · · ”j.’ lisesti vähennetään tai täysin poistetaan virusinfektiivi- • · · * syys ja siihen liittyvät oireet.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet • · · *·* * 30 voidaan myös antaa yhdistelmänä immunomodulaattorien (esim.
·*** bropirimiinin, anti-ihmis-a-interferonivasta-aineen, IL-2:n, GM-CSF:n, metioniinienkefaliinin, interferoni-a:n, dietyy- • · · liditiokarbamaatin, kasvainkuolioteki jän, naltreksonin ja rEP0:n) ja antibioottien (esim. pentamidiini-isetioraatin) • · · 35 kanssa infektion ja HIV-infektioihin liittyvän sairauden, • · *. *: kuten AIDS:n ja ARC:n, ennaltaehkäisyyn tai vastustamiseen.
94
Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan yhdistelmähoidoissa muiden aineiden kanssa, ne voidaan antaa potilaalle peräkkäin tai samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset 5 tai profylaktiset koostumukset voivat koostua tämän keksinnön mukaisen aspartyyliproteaasi-inhibiittorin ja toisen terapeuttisen tai profylaktisen aineen yhdistelmästä.
Vaikka tässä keksinnössä keskitytään tässä esitettyjen yhdisteiden käyttöön HIV-infektion ennaltaehkäisemi-10 seksi ja hoitamiseksi, tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös käyttää inhiboivina aineina muille viruksille, joiden elämän syklin välttämättömät tapahtumat riippuvat samankaltaisista aspartyyliproteaaseis-ta. Näitä viruksia sekä muita retrovirusten, kuten ihmis-15 apinaimmuunikatovirusten, aiheuttamia AIDS:n kaltaisia sairauksia ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta mm. HTLV-I ja HTLV-II. Lisäksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää muiden aspartyyliproteaasien inhiboimi-seen ja erityisesti muiden ihmisen aspartyyliproteaasien 20 inhiboimiseen, reniini ja aspartyyliproteaasit mukaanluettuina, jotka prosessoivat endoteliiniprekursoreita.
:1·1: Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet j .1. ovat myös käyttökelpoisia kaupallisina reagensseina, jotka • · · · .···. sitoutuvat tehokkaasti aspartyyliproteaaseihin, erityisesti 25 HIV-aspartyyliproteaasiin. Kaupallisina reagensseina tämän • · . keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden • · · **·.1 johdannaisia voidaan käyttää kohdepeptidin proteolyysin es- • · · *·1 1 tämiseen tai ne voidaan derivatisoida niin, että ne sitou tuvat stabiiliin hartsiin sidottuna substraattina, affini- V 1 30 teettikromatografiakäyttötarkoituksia varten. Nämä ja muut • · · ;...ί käyttötarkoitukset, jotka ovat luonteenomaisia kaupallisil- .1··. le aspartyyliproteaasi-inhibiittoreille, ovat tavalliselle ♦ · alan ammattimiehelle ilmeisiä.
• · . Tämän keksinnön käsittämiseksi täydellisemmin esi- • · · 35 tetään seuraavat esimerkit. Nämä esimerkit on tarkoitettu • · • · · • ·· • · 95 ainoastaan valaisutarkoitukseen, eikä niitä tule pitää keksinnön piiriä millään tavalla rajoittavina.
Yleiset materiaalit ja menetelmät
Kaikki lämpötilat rekisteröidään celsiusasteina.
5 Ohutkerroskromatografointi (TLC) toteutettiin käyttäen 0,25 mm:n paksuista E. Merckin silikageeli 60 F254 -levyjä ja eluointi käyttäen ilmoitettua liuotinsysteemiä. Yhdisteiden detektointi toteutettiin käsittelemällä levy sopivalla visualisointiaineella, kuten fosfomolybdeenihapon 10 10“%:isella liuoksella etanolissa tai ninhydriinin 0,l-%:isella liuoksella etanolissa, minkä jälkeen kuumennettiin ja/tai altistettiin UV-valolle tai jodihöyrylle, mikäli se oli tarkoituksenmukaista. Paksukerrossilikageeli-kromatografointi toteutettiin myös käyttäen E. Merckin 15 60 E254 -levyjä ("prep-levyt") , joiden paksuus oli 0,5, 1,0 tai 2,0 mm. Levyn kehittämisen jälkeen piidioksidivyöhyke, joka sisälsi halutun yhdisteen, eristettiin ja eluoitiin sopivalla liuottimena. Analyyttinen HPLC toteutettiin käyttäen Water's Delta Pak:ia, 5 μΜ piidioksidia, C18-kään-20 teisfaasikolonnia, 3,9 mm (sisähalk.) x 15 cm (pituus), 1,5 ml/min:n virtausnopeudella käyttäen seuraavaa tauluk-koa: : Liikkuva faasi: A = 0,1 % CF3CC>2H:a f^Orssa • ·· · ;···. B - 0,1 % CF3CO2H: a CH3CN: ssa 25 Gradientti: T = 0 min, A (95 %), B (5 %) • · ..... T = 20 min, A (0 %) , B (100 %) :.\Y T = 22,5 min, A (0 %), B (100 %) • · ♦ * Preparatiivinen HPLC toteutettiin myös käyttäen Cig-kään-teisfaasiväliainetta. HPLC-retentioajat rekisteröitiin mi- • · · *·* * 30 nuutteina. NMR-spektritulokset rekisteröitiin käyttäen Bru- ··· ker AMX500:aa, joka oli varustettu joko käänteisellä tai QNP-koettimella, 500 MHz:n taajuudella ja ne saatiin ilmoi- ·· · tetussa liuottimessa.
• · • Olemme mitanneet kunkin yhdisteen inhibitiovakiot • ·· « · · V * 35 HIV-proteaasia vastaan käyttäen menetelmää, joka on kuvattu *.*·; oleellisesti julkaisussa M. W. Pennington et ai., Peptides 1990, Gimet, E. ja D. Andrew, toim., Escom; Leiden, Alanko maat (1990).
96
Kaavan I mukaisista yhdisteistä tutkittiin niiden virusten vastainen tehokkuus useissa virologisissa analyy-5 seissä. Ensimmäisessä analyysissä yhdisteet lisättiin liuoksena dimetyylisulfoksidissa (DMSO) CCRM-CEM-solujen, CD4+ ihmisen T-solun lymfoomasolujen kannan, koesoluviljelmään, joka oli aikaisemmin infektoitu akuutisti HIVIi:tb:llä käyttäen tavanomaisia menettelyjä (katso Meek, T. D. et ai., 10 "Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature, 343, s. 90 (1990).
Edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet, jotka pystyvät inhiboimaan 90 % virusinfektiivisyydestä 1 μΜ:η tai sitä pienempänä pitoisuutena. Edullisempia yhdisteitä ovat yhdis-15 teet, jotka pystyvät inhiboimaan 90 % virusinfektiivisyydestä 100 nM:n tai sitä pienempänä pitoisuutena.
Yhdisteiden tehokkuus viruksen replikaation inhi-boinnissa mitattiin määrittämällä HIV:n solun ulkopuolisen p24-antigeenin pitoisuus käyttäen kaupallista entsyymi-20 immunoanalyysiä (saatiin yritykseltä Coulter Corporation, Hialeah, FL).
• · · : Solutyypistä ja halutusta mitasta riippuen solusit- : kosten muodostusta, käänteiskopioijaentsyymin (RT) aktiivi- • · · · ;***. suutta tai sytopaattista vaikutusta värinottokykymenetel- ··· 25 maila analysoituna voidaan myös käyttää virusten vastaisen • · : .·. aktiivisuuden mittoina. Katso H. Mitsuya ja S. Broder, "In- • · · hibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect • · · * of human T-lymphotropic virus type III/ lymphoadenopathy- associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleo- *·’ * 30 sides", Proc. Natl. Acad. Sei. USA, voi. 83, s. 1911 - 1915 ··· *...· (1986) . Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus muiden HIV- 1-kantojen kliinisiin isolaatteihin määritettiin ottamalla • · · HIV-infektoituneista potilaista heikosti kulkeutuvaa virus- • · ta ja analysoimalla inhibiittorien vaikutus HIV-viruksen • · · *·* * 35 infektion ennaltaehkäisyssä juuri valmistetuissa ihmisen • · ·.**: perifeerisissä veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC:t).
97
Mikäli kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät inhiboimaan HIV-viruksen replikaatiota ihmisen T-soluissa ja lisäksi ne voidaan antaa nisäkkäille oraalisesti, ne ovat selvästi kliinisesti käyttökelpoisia HIV-infektion hoitoon.
5 Näillä kokeilla ennustetaan yhdisteiden kykyä inhiboida HIV-proteaasia in vivo.
Esimerkki 1 A. Yhdiste XI ((syn)-OH, D' = bentsyyli). 184 g
Brockman Super I -laatuluokan neutraalia alumiinioksidia 10 lietettiin riittävään määrään dietyylieetteriä paksun, sekoitettavan suspension aikaansaamiseksi ja käsiteltiin 7,48 ml:lla bentsyyliamiinia. Sekoitettiin 5 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 7,28 g (IS,2S)-1-(N-bentsyylioksi-karbonyyli)amino-2-fenyylietyylioksiraania ja seosta sekoi-15 tettiin 15 tuntia. Seosta käsiteltiin 15,28 g:11a di-tert-butyylipyrokarbonaattia ja 4,70 ml:11a di-isopropyylietyy-liamiinia. Tätä seosta sekoitettiin 3,5 tuntia, sitten käsiteltiin 600 milliä metanolia, annettiin seistä 3,5 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka puh-20 distettiin silikageelikromatografiällä käyttäen metanolin gradienttia metyleenikloridissa 0,5 %:sta 1,5 %:iin, jol-loin saatiin 3,88 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä • aineena. Suodatuskakkua pestiin edelleen metanolilla ja ··· i .**·. 3-%:isella ammoniumhydroksidilla metanolissa, jolloin saa- ··· 25 tiin 2,2 g 4-bentsyyliamino-2-N-bentsyylioksikarbonyyli- • · • amino-3-hydroksi-l-fenyylibutaania useina erinä. Kutakin • · · *”.* näistä eristä käsiteltiin erikseen liuoksena metyleeniklo- • · · • * ridissa 1,1 mooliekvivalentilla di-tert-butyylipyrokarbo~ naattia ja di-isopropyylietyyliamiinia, minkä jälkeen suo-*.* * 30 ritettiin vesikäsittely vedellä, 10-%:isella vesipitoisella • i· ·...· KHSOyjilla ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja väke- .*·*. voitiin tyhjössä. Näiden reaktioiden yhdistetyt tuotteet • · · puhdistettiin silikageelikromatografialla käyttäen dietyy- • · • lieetterin gradienttia metyleenikloridissa 5 %:sta 15 %:iin.
··· *.* * 35 Muodostuneet puhtaat fraktiot otettiin talteen ja yhdistet- • · *.*·· tiin aikaisemmin puhdistetun tuotteen kanssa, jolloin saa- 98 tiin 5,49 g valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf = 0,56, 5 % metanolia CH2Cl2:ssa; (XH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XII ((syn)-OH, D1 = bentsyyli). Liuosta, jonka muodosti 5,49 g muodostunutta esimerkin IA yhdistettä 5 40 mlrssa etanolia, hydrattiin lievästi positiivisessa ve- typaineessa niin, että läsnä oli 380 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä, 16 tuntia. Suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen haluttu tuote saatiin 4,03 g:na valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf = 0,21, 95:5:0,5 CH2CI2 10 / metanoli / väkevä NH4OH.
C. Yhdiste XIII ((syn)-OH, A = bentsyylioksikarbo-nyyli, D' = bentsyyli). Liuosta, jonka muodosti 3,02 g muodostunutta esimerkin IB yhdistettä 150 ml:ssa metyleeniklo-ridia, käsiteltiin 4,35 g:lla Na-Cbz-N6-trityyliasparagii- 15 nia, 1,16 g:11a hydroksibentsotriatsolihydraattia ja 1,64 g: 11a 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidive-tykloridia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia, sitten laimennettiin 3 tilavuudella dietyylieetteriä ja pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä NaHC03~liuoksella, 10-%:isella 20 KHS04-liuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattiin MgSC^lla ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen saatiin keltainen öljy, • · · V · joka puhdistettiin kromatografiällä Florisil-kolonnissa käyttäen EtOAc;n gradienttia CH2Cl2:ssa 0 %:sta 25 %:iin ;***; eluenttina, jolloin saatiin 8,00 g otsikon yhdistettä vai- ··· 25 koisena vaahtona. TLC: Rf = 0,51, 5 % metanolia CH2Cl2:ssa; : .·. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · ]···] D. Yhdiste XIV ((syn)-OH, A = H, D’ = bentsyyli).
• · ·
Liuosta, jonka muodosti 7,90 g muodostunutta esimerkin 1C
... yhdistettä 150 ml:ssa etanolia, hydrattiin lievästi posi- • · · '·' * 30 tiivisessa vetypaineessa niin, että läsnä oli 550 mg ’···* 10-%:ista palladiumia hiilellä, 2,5 tuntia, sitten lisät- tiin vielä n. 50 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä, sen • · · jälkeen seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin .·. saatiin haluttu tuote 6,66 g:na valkoista kiinteää ainetta, • φ · *·* m 35 joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,26, *♦ *: 95:5:0,5 CH2CI2 / metanoli / väkevä NH4OH.
99 E. Yhdiste XIV ((syn)-OH, A = kinoliini-2-kar-bonyyli, D' = bentsyyli). Suspensiota, jonka muodosti 1,51 g kinaldiinihappoa ja 6,17 g muodostunutta esimerkin ID yhdistettä 150 ml:ssa asetonitriiliä, käsiteltiin 1,52 ml:lla 5 di-isopropyylietyyliamiinia ja 3,58 g:11a BOP-reagenssia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, sitten väkevöitiin tyhjössä. Kumimaista jäännöstä jakouutettiin eetterillä ja vedellä ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin suolaliuoksella, kylläisellä NaHCCb-liuoksella, vedellä, 10-%:isella KHSO^-liu-10 oksella ja suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgSO^lla ja väkevöitiin tyhjössä. Seuraavaksi puhdistettiin silikagee-likromatografialla käyttäen liuotinta A metyleenikloridissa 0 %:sta 8,5 %:iin (jolloin liuotin A määritellään 90:10:1-suhteisena metyleenikloridin, metanolin ja väkevän ammoni-15 umhydroksidin seoksena), jolloin saatiin 5,79 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona sekä n. 600 mg hiukan epäpuhtaita sivufraktioita. TLC: Rf = 0,41, 5 % metanolia CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
F. Yhdiste 1. 58 mg:n erää muodostunutta esimerkin 20 IE yhdistettä käsiteltiin 1 ml:11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 17 tuntia. Seos väkevöitiin tyh-jössä ja jäännös otettiin talteen 3 ml:aan CH2Cl2:a, käsi- • ;’j teltiin 100 pl:lla DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän • ·♦ · .··*. liuokseen lisättiin 26 μΐ bentseenisulfonyylikloridia ja • · · 25 seosta sekoitettiin 18 tuntia lämmittäen samalla hitaasti • · .^ ympäristön lämpötilaan. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä • · · *11.* jälkeen jäännös puhdistettiin paksukerrossilikageelikroma- • · · *·* * tografialla käyttäen 5-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Cig-HPLC:llä *.* * 30 käyttäen eluointiin CH3ClSI:n lineaarista gradienttia H20:ssa ··· :...· 40 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin .***. 8,3 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,50, 5 % MeOH:a .!!!: CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,8 min. NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (dd, • · . 1H), 2,76 (d, 2H), 2,80 (dd, 1H) , 3,11 (d, 2H) , 3,34 (dd, «t· V : 35 1H), 4,59 (leveä s, 1H), 4,68 (leveä s, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,35 (d, 1H) , 4,68 (dd, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 100 6,74 (t, 1H) , 6,81 (t, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 7,12 - 7,24 (m, 6H) , 7,51 (t, 2H) , 7,57 (t, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,77 (t, 2H) , 7,96 (d, 1H), 8,09 <d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,31 (d, 1H) , 8,53 (d, 1H) .
5 Esimerkki 2
Yhdiste 2. 150 mg:n erä muodostunutta esimerkin IE yhdistettä liuotettiin 1 ml: aan 90-%:.ista vesipitoista TFA:a ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli, sitten väkevöitiin tyhjössä. Raakatuotteena oleva TFA-10 suolajäännös liuotettiin 7 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8 käyttäen 1 N NaOH:a. Lisättiin 56 mg 4-fluori-3-asetamidobentseenisulfonyyliklori-din ja 3-fluori-4-asetamidobentseenisulfonyylikloridin seosta (n. 1:1) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 3 tuntia, 15 minkä jälkeen lisättiin vielä 25 mg ja reaktion annettiin jatkua vielä 12 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin 50 ml:lla etyleenikloridia ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgSO,}:lla ja väkevöitiin tyhjössä. Raakatuote jäännös puh-20 distettiin käyttäen silikageeli-flash-kromatografiapylvästä käyttäen eluenttina MeOH:n gradienttia metyleenikloridissa :T: 3 %:sta 5 %:iin, jolloin saatiin 60 mg otsikon yhdisteitä.
• :1: TLC: Rf = 0,50, 10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa; HPLC: Rt = 13,93 min.
. NMR (CDC13) : δ 9,05 (s, 1H) , 8,65 (d, 0,5H), 8,58 (t, 0,5H), ..‘"I 25 8,20 (dd, 0,5H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 0,5H), 7,45 - 7,63 . i.> (m, 1,5H), 7,14 - 7,25 (m, 6H) , 6,78 - 6,95 (m, 5H), 6,70 ‘‘li/ (d, 1H), 6,41 (s, 0,5H) , 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), • · · 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m, 0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,46 (m, 0,5H), ··· : 30 3,35 (m, 0,SH), 3,27 (d, 0,5H), 3,16 (d, 0,5H), 3,14 (d, 1H) , 2,45 - 2,75 (m, 5H) , 2,16, 2,20 (2s, 3H yhteensä).
··· • · • · ··· • · ··· • · · • · · · • · · • ·· • · 101
Esimerkki 3
Yhdiste 3. 23 mg:n erää muodostunutta esimerkin IE yhdistettä käsiteltiin 1 ml:11a 90-%:ista vesipitoista TFA: a ja annettiin seistä 15 tuntia. Seos väkevöitiin tyh-5 jössä ja jäännös otettiin talteen 2 ml:aan CH2Cl2:a, käsi teltiin 6 pl:lla DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 23 mg 3,5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sul-fonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia lämmittäen samalla hitaasti ympäristön lämpötilaan. Kun seos oli väke-10 vöity tyhjössä, jäännös puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-C18-HPLC:llä käyttäen eluointiin CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 1,1 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,55, 10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,5 rain; 15 (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 4
Yhdiste 4. 33 mg: n erää muodostunutta esimerkin IE yhdistettä käsiteltiin 1 ml :11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 15 tuntia. Seos väkevöitiin tyh-20 jössä ja jäännös otettiin talteen 3 ml:aan CH2Cl2:a, käsi teltiin 16 μ1:11β DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 10 μΐ 3-trifluorimetyylibentseenisulfo- • nyylikloridia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia lämmittäen • ·· · .·*·. samalla hitaasti ympäristön lämpötilaan. Kun seos oli väke- • · · 25 vöity tyhjössä, jäännös puhdistettiin preparatiivisella • · . käänteisfaasi-Cie-HPLC: llä käyttäen eluointiin CH3CN:n line- • · · *I*.‘ aarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli • · · ** 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 1,1 mg otsikon yhdistettä.
TLC: Rf = 0,55, 10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,5 min; ··· *.* · 30 (1H)-NMR (CDC3) vastasi rakennetta.
«··
Esimerkki 5
.*·*. Yhdiste 5. 20 mg:n erää muodostunutta esimerkin IE
··· yhdistettä käsiteltiin 1 ml :11a 90-%:ista vesipitoista • · • TFA:a ja annettiin seistä 18 tuntia. Seos väkevöitiin tyh- • · · *.* * 35 jössä ja jäännös otettiin talteen 1 ml:aan CH2Cl2:a, käsi- • · ·.**: teltiin 10 pl:lla DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän 102 liuokseen lisättiin 13 mg 2-asetamido-4-metyyli-5-tiatsoli-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 17 tuntia lämmittäen samalla hitaasti ympäristön lämpötilaan. Kun seos oli väkevöity tyhjössä, jäännös puhdistettiin preparatiivisella 5 käänteisfaasi-Cis-HPLC:llä käyttäen eluointiin CH3CN:n line aarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 0,40 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,5, 10 % MeOHra CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,8 min; (XH) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
10 Esimerkki 6
Yhdiste 6. 33 mg:n erää muodostunutta esimerkin IE yhdistettä käsiteltiin 1 ml :11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 16 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 2 ml:aan CH2Cl2:a, käsi-15 teltiin 16 pl:lla DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 11 mg 5-(isoksatsol-3-yyli)tiofeeni-2-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia lämmittäen samalla hitaasti ympäristön lämpötilaan. Kun seos oli väkevöity tyhjössä, jäännös puhdistettiin preparatiivisella 20 käänteisfaasi-Cig-HPLC: llä käyttäen eluointiin CHgCNkn lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 1,5 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,7, 10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,7 min; • · · · .1·1. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
··· 2 5 Esimerkki 7 • · . Yhdiste 7. 35,5 mg:n erää muodostunutta esimerkin • · · *11.1 IE yhdistettä käsiteltiin 1 ml :11a 90-%:ista vesipitoista • · · * TFA:a ja annettiin seistä 18 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 3 ml:aan CH2Cl2:a, käsi- *·1 1 30 teltiin 16 pl:lla DIEA:a ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän • · · liuokseen lisättiin 10 mg 3-kloorisulfonyylibentsoehappoa .1·1. ja seosta sekoitettiin 16 tuntia lämmittäen samalla hitaas- • · ··· ti ympäristön lämpötilaan. Kun seos oli väkevöity tyhjössä, • · jäännös puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Cjg- ··· *.1 1 35 HPLC: llä käyttäen eluointiin CHgCNtn lineaarista gradient- *.1·· tia H20:ssa 35 %: sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, joi- loin saatiin 1,6 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,7, 10 %
MeOH: a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,6 min; (1H) -NMR (CDC13) 103 vastasi rakennetta.
Esimerkki 8
5 Yhdiste 8. 0,04 mmol muodostunutta esimerkin 10A
yhdistettä muutettiin vapaaksi emäkseksi jakouuttamalla EtOAc:lla ja kyll. NaHCCbilla. Saatua yhdistettä käsiteltiin ylimäärällä l-%:ista HC1 MeOH:ssa ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vetykloridisuola valkoisena kiinteä-10 nä aineena. Tämä yhdiste suspendoitiin CH2Cl2:iin ja käsiteltiin riittävällä määrällä DIEA:a pH:n saamiseksi arvoon > 10 (kostea pH-paperi). Liuosta käsiteltiin 7 mooliekvivalen-tilla klooritrimetyylisilaania ja sekoitettiin 15 tuntia käyttäen typpeä suojakaasuna, sitten käsiteltiin 0,06 15 mmol:11a metaanisulfonyylikloridia ja sekoitettiin 1 tunti. Muodostunut seos väkevöitiin pieneen tilavuuteen, levitettiin suoraan paksukerrossilikageelilevylle ja eluoitiin 7-%:isella MeOH:11a CH2Cl2:ssa. Ensimmäinen UV-pysäytetty vyöhyke eristettiin ja jatkopuhdistettiin preparatiivisella 20 käänteisfaasi-HPLC:llä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,65, 10 % CH30H:a :T: CH2Cl2:ssa, HPLC: Rt = 12,3 min; (XH) -NMR (CDC13) vastasi : rakennetta.
• ·· · • · · • · • · ··· • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · ··· • · · • · · ··· • · • · ··· ··· • · • · ··· • · ··· • · · • · · 1 · • · · • ·· • · 104
Esimerkit 9 ja 192 A. Yhdiste XIV ((syn,anti-OH, A = kinoliini-2-karbonyyli, D' = isobutyyli). Liuosta, jonka muodostivat 317 mg (0,425 mmol) muodostuneita esimerkin 17B yhdisteitä, 5 diastereomeeriä B, ja 0,11 ml (0,637 mmol) di-isopropyy-lietyyliamiinia 7 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 139.1 mg:11a (0,637 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia.
24 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Seos pestiin vedellä, 5-%:isella NaHC03:lla, 0,5 N HCl:lla, 10 suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgSCVlla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesi-likageelipylväskromatografialla käyttäen 20-%:ista etyyliasetaattia dikloorimetaanissa eluenttina, jolloin saatiin 81,2 mg nopeasti liikkuvaa hydroksyylidiastereomeeriä, 15 65,8 mg hitaammin liikkuvaa hydroksyylidiastereomeeriä ja 65,8 mg sekadiastereomeerejä. TLC: Rf = 0,60, 0, 67, 40 %
EtOAcra CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdisteet 9 ja 192. Liuosta, jonka muodosti 35.1 mg (0,041 mmol) muodostuneita esimerkin 9/192A seka-20 diastereomeerejä (n. 1:1) 0,8 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0,8 ml :11a trifluorietikkahappoa. 4 tunnin kulut- ··· V · tua seos väkevöitiin tyhjössä. TLC: Rf = 0,11, 10 % CH3<0H:a ί^:*: CH2Cl2:ssa. Saadun trifluorietikkahapposuolan (koko saanto) :***: liuokseen 1 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin peräkkäin • · · 25 0,3 ml kylläistä NaHC03:a, pieni määrä kiinteää NaHC03:a ja ί 11,8 mg (0,054 mmol) bentsofuratsaani-4-sulfonyylikloridia.
• · · *···* 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla.
• · · • · ·
Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutet- ... tiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen ker- • · ♦ *·] 1 30 ros pestiin suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgS04:lla, • · *··.* suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin :***: preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 2,0 mg yhdis- ··· tettä 9 valkoisena kiinteänä aineena: TLC: Rf = 0,20, 5 % .·. CH3OH:a CH2Cl2:ssa; HPLC, Rt 14,2 min. 2,7 mg yhdistettä 192 ♦ ♦ · *·* ] 35 saatiin myös valkoisena kiinteänä aineena, jossa määritet- *: tiin NMR:n ja HPLC:n avulla olevan epäpuhtautena n. 25 % 105 yhdistettä 9: TLC: Rf = 0,20, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; HPLC, Rt = 14,2 min. (lH)-NMR vastasi rakennetta.
Esimerkki 10 A. Yhdiste XV ({syn)~OH, A = kinoliini-2-karbo-5 nyyli, D' = bentsyyli; TFA-suola). 0-°C:ista liuosta, jonka muodosti 1,027 g:n erä muodostunutta esimerkin IE yhdistettä 5 mlrssa CH2Cl2:a, käsiteltiin 5 ml:lla TFA:a ja annettiin seistä 3 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,95 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin ilman 10 jatkopuhdistusta.
B. Yhdiste 10. Liuosta, jonka muodosti 30,2 mg muodostunutta esimerkin 10A yhdistettä 3 mlrssa CH2Cl2:a, käsiteltiin 0,33 ml:11a DIEAra ja 31,1 mg:11a m-bent-seenidisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, 15 sitten käsiteltiin 2 ml :11a väkevää vesipitoista ammonium- hydroksidia. Kaksifaasista seosta sekoitettiin vielä 16 tuntia, väkevöitiin tyhjössä ja jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla ja väkevöitiin tyhjössä ja 20 jäännös puhdistettiin preparatiivisella paksukerrossilika- geelikromatografiällä käyttäen eluenttina 3-%:ista MeOHra • · · V* ·' CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 4,5 mg otsikon yhdistettä.
TLC: Rf = 0,5, 3 % MeOHra CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin ·*“: saatiin 4,5 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,5, 3 % ··· 25 MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt - 13,4 min; (1H)-NMR (CDC13) : vastasi rakennetta.
• · · **!.* Esimerkki 11 * · · • · ·
Yhdiste 11. Liuosta, jonka muodosti 57,9 mg muodos- ... tunutta esimerkin 10A yhdistettä 5 mlrssa CH2Cl2:a, käsi- *·^* 30 teltiin 30 plrlla DIEAra ja 9,3 plrlla dimetyylisulfamoyy- • · *·..* likloridia. Seosta sekoitettiin 12 tuntia, sitten käsitel- ;***: tiin vielä 30 ylrlla DIEAra ja 9,3 plrlla dimetyylisulfamo- ·♦· yylikloridia ja reaktion annettiin jatkua vielä 12 tuntia.
.·. Sen jälkeen seos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin kyl- • · ♦ *·* 35 Iäisellä NH4Cl:lla, vesipitoinen kerros pestiin CH2Cl2:lla • · · *· ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgSO^lla. Suo- 106 datettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoltiin silikageelikolonnilla käyttäen 2,5-%:ista MeOH:a EtOAc:ssa eluenttina, jolloin saatiin hiukan epäpuhdas tuote, jota puhdistettiin edelleen preparatiivisella 5 HPLCrllä käyttäen eluointiin CH3CN:n lineaarista gradient-tia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a. HPLC: Rt = 13,0 minuuttia. NMR (CDC13) : δ 9,15 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,16 - 738 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 10 6,95 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,85 (leveä s, 1H) , 5,62 (leveä s, 1H), 4,87 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 4,08 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,59 - 2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 6H) . Esimerkki 12 A. Yhdiste XIV ((syn)-OH, A = kinoliini-2-karbo-15 nyyli, D' = bentsyyli; trifluoriasetaattisuola). Liuokseen, jonka muodosti 1,027 g (1,164 mmol) muodostunutta esimerkin IE yhdistettä CH2Cl2:ssa (5 ml) 0 °C:ssa - 5 °C:ssa, lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoa (5 ml) . Sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, 20 jolloin saatiin 0,95 g vaaleankeltaista kumimaista tuotetta, joka sisälsi yhden ekvivalentin trifenyylimetanolia ja : joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
• ;*: B. Yhdiste 12. Liuokseen, jonka muodosti 30,2 mg
Ml · j**·. (0, 038 mmol) muodostunutta esimerkin 12A yhdistettä ··· 25 CH2Cl2:ssa (3 ml), lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia • · ; (0,33 ml, 0,189 mmol) ja 2-(pyridi-2-yyli) tiofeeni-5-sulfo- • · i nyylikloridia (13 mg, 0,249 mmol). 14 tunnin kuluttua saatu • · · * seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet- • · · *·* * 30 tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin prepa- M· *...· ratiivisella käänteisfaasikromatografiällä käyttäen eluent- .*·*. tina H20:n gradienttia asetonitriilissä 5 %:sta - 100 %:iin, ··· jolloin saatiin otsikon tuote.
• · • Esimerkki 13 ··· *.* * 35 Yhdiste 13. Liuokseen, jonka muodosti 30 mg • · ·.’·· (0,038 mmol) muodostunutta esimerkin 12A yhdistettä 107 CH2Cl2:ssa (3 ml), lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (0,33 ml, 0,189 mmol) ja 2-(3-fenyylisulfonyyli)tiofeeni-sulfonyylikloridia (0,113 mmol). Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos tehtiin kaksifaasiseksi lisäämäl-5 la 30-%:ista ammoniumhydroksidiliuosta (2 ml). Sekoitettiin vielä 16 tuntia, minkä jälkeen saatu seos väkevöitiin tyhjössä, saatettiin käyttömuotoon etyyliasetaatissa, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin uudelleen tyhjössä. Puhdis-10 tettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä, jolloin saatiin haluttu yhdiste.
Esimerkki 14
Yhdiste 14. Muodostunutta esimerkin 17B yhdistettä, diastereomeeriä B (170 mg), käsiteltiin 1 ml:lla 90-%:ista 15 vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 5 mlraan kuivaa CH2Cl2:a. Tähän liuokseen lisättiin 3 ml kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja 50 mg 4-fluoribent-seenisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. 20 Saatu seos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun seos ··· V · oli väkevöity tyhjössä, osa jäännöksestä puhdistettiin pre- jj’: paratiivisella käänteisfaasi-Cis-HPLC: llä käyttäen eluointiin ·*’*; CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, ··· ·:··· 25 jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 3,0 mg otsikon yh- : .·. distettä. TLC: Rf = 0,25, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = • · · ]···[ 14,78 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · ·
Esimerkki 15 ... Yhdiste 15. Erä 4-fluori-3-asetamidobentseenisulfo- • · · *·] * 30 nyylikloridin ja 3-fluori-4-asetamidobentseenisulfonyyli- • « *···* kloridin seoksesta (suunnilleen 1:1, saatu yritykseltä May- :***; bridge Chemicals) erotettiin vastaaviksi alueisomeereikseen ··· silikageelikromatografiällä käyttäen 10-%:ista isopropyyli- .;. alkoholia heksaanissa eluenttina. Liuos, jonka muodostivat • · · *·* ] 35 4-asetamido-3-fluoribentseenisulfonyylikloridi (30 mg) ja • · · *· *J muodostunut esimerkin 17B yhdiste, diastereomeeri B (80 mg), 108 10 ml:ssa CH2Cl2:a, saatettiin reagoimaan samalla tavalla kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Osa tuotteesta käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 5 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 1,2 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,25, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 12,91 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 16 10 Yhdiste 16. 80 mg muodostunutta esimerkin 17B yh distettä, diastereomeeriä B, saatettiin reagoimaan 45 mg:n kanssa 3-asetamido-4-fluoribentseenisulfonyylikloridia samalla tavalla kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Osa tuotteesta käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteis- 15 faasi-Cie-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 1,4 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,25, 5 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 12,91 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 17 A. (2S) -2-((IS,2R-syn,anti)-3-(2-metyylipropyy-:T: li) amino-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli) -N1- ( (kinoliini-2- • j*j karbonyyli)amino)-N4-trityylisukkinamidi. Liuosta, jonka muo- • · · ·
dostivat 683, 1 mg (0,96 mmol) muodostuneita esimerkin 191D
• · · 25 yhdisteitä ja 1,9 ml (19,2 mmol) isobutyyliamiinia 10 ml:ssa • · . asetonitriilia suljetussa putkessa, kuumennettiin 90 - • · · *”.* 100 °C:ssa 24 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä • · · *·* * jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä, suolaliuoksella, sit- • · · *.* * 30 ten kuivattiin MgSO/i:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- • · ·
jössä, jolloin saatiin 783,8 mg sekadiastereomeerisiä tuot-teitä. TLC: Rf = 0,11, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; (XH) -NMR
• · (CDC13) vastasi rakennetta.
• · . B. Yhdiste XIII ( (syn,anti)-OH, A = kinoliini-2- »»» V * 35 karbonyyli, D’ ® isobutyyli) . Liuosta, jonka muodostivat • · :.*·· 583, 8 mg muodostuneita esimerkin 17A yhdisteitä ja 0,2 ml 109 di-isopropyylietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 256 mg:11a di-tert-butyylidikarbonaattia. 24 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Seos pestiin vedellä, 5-%:isella NaHC03:lla, 0,5 N HCl:lla, suo-5 laliuoksella, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesili-kageelipylväskromatografiällä käyttäen eluenttina 20-%:ista etyyliasetaattia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 154,6 mg nopeasti liikkuvaa diastereomeeriä A, jossa hydroksyylikes-10 kuksessa identifioitiin myöhemmin olevan anti-konfiguraa-tio; 98,8 mg hitaammin liikkuvaa diastereomeeriä B, jonka hydroksyylikeskuksella oli syn-konfiguraatio, ja 204,6 mg sekadiastereomeerejä A ja B. TLC: Rf = 0, 60, 0, 67, 1 40 %
EtOAcra CH2Cl2:ssa.
15 C. Yhdiste 17. Liuosta, jonka muodosti 64,6 mg muo dostuneita esimerkin 17B yhdisteitä, diastereomeeriä B, 1,5 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1,5 ml:11a trif-luorietikkahappoa. 4 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin amiinitrifluoriasetaattisuola. TLC: 20 Rf = 0,11, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. Liuokseen, jonka muodosti 17,8 mg saatua trifluoriasetaattisuolaa 1 ml:ssa dikloo-:J1 2: rimetaania, lisättiin peräkkäin 0,3 ml kylläistä NaHC03:a, • pieni määrä kiinteää NaHC03:a ja 10,7 mg 4~asetamido-··· · .3. bentseenisulfonyylikloridia. 3 tunnin kuluttua seos laimen- • · · 25 nettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja • · . vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla.
• · · "/./ Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, sit- ♦ · · * 1 ten kuivattiin MgSO^.-lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh jössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä, *.1 · 30 jolloin saatiin 14,4 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiin- • · · teänä aineena; TLC: Rf = 0,54, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; .·1·. HPLC, Rt = 13,58 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · · • · • · · • · · • · · · 2 • ♦ · • ·♦ 3 • « 110
Esimerkki 18
Yhdiste 18. Liuokseen, jonka muodosti 20,8 mg (0,041 mmol) raakatuotteena olevaa esimerkistä 17B saatua trifluoriasetaattisuolaa, diastereomeeriä B, 1 ml:ssa di-5 kloorimetaania, lisättiin peräkkäin 0,3 ml kylläistä NaH-CC>3:a, pieni määrä kiinteää NaHC03:a ja 13,6 mg (0,054 mmol) 2-asetamido-4-metyyli-5-tiatsolisulfonyylikloridia. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutet-10 tiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä, jolloin saatiin 4,8 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,50,
15 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; HPLC: Rt - 13,35 min; (XH)-NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 19 A. Natrium-3-asetamidobentseenisulfonaatti. Liuosta, jonka muodosti 118,6 mg (0,55 mmol) 3-asetamidobent-20 seenisulfonihappo 0,5 mlissa vettä, käsiteltiin 0,55 ml:lla (0,55 mmol) 1,0 N NaOH:a 0 °C:ssa. Sekoitettiin huoneenläm-pötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen seos haihdutettiin kui- • viin ja käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
• · · · .·1·. B. 3-asetamidobentseenisulfonyylikloridi. Raakatuot- 25 teenä oleva esimerkin 19A seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja • · . ^ lisättiin 0,29 g (1,38 mmol) fosforipentakloridia. Kiinteän • · · ***.’ aineen seosta sekoitettiin 3 tuntia, sitten lisättiin 5 ml • · · ’·’ ’ dikloorimetaania. 24 tunnin kuluttua liete suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 81,4 mg kiinteää tuo- • · · *.1 1 30 tetta, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = • · · 0,50, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
.···. C. Yhdiste 19. Liuosta, jonka muodosti 82,7 mg • · • · · (0,098 mmol) diastereomeeriä B, joka oli saatu esimerkissä • · • 17B, 2 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 2 ml:11a trif- • · · 35 luorietikkahappoa. 4 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyh-
Ill käytettiin ilman jatkopuhdistusta; TLC: Rf = 0,11, 10 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. Tämän suolan (koko saanto) liuosta 2 ml:ssa dikloorimetaania käsiteltiin peräkkäin 0,5 ml:11a kylläistä NaHCHC>3:a, pienellä määrällä kiinteää NaHCCV.a ja liuoksel-5 la, jonka muodosti 81,4 mg (0,046 mmol) muodostunutta esimerkin 19B yhdistettä. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, sitten 10 kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLCillä, jolloin saatiin 24,7 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,42, 10 % CH3OH/ CH2C12; HPLC: Rt = 13,8 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 20
Yhdiste 20. Liuosta, jonka muodosti 209,0 mg (0,24 mmol) muodostunutta esimerkin 17B yhdistettä, diaste-reomeeriä B, 5 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 5 ml:11a trifluorietikkahappoa. 4 tunnin kuluttua seos väkevöitiin 20 tyhjössä. TLC: Rf = 0,11, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. Tämän jäännöksen liuokseen 2 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin • · · ν' ! peräkkäin 0,5 ml kylläistä NaHC03:a, pieni määrä kiinteää : NaHCChia ja 70,2 mg (0,32 mmol) bentsofuratsaani-4-sulfo~ ;***: nyylikloridia. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloo- • · · 25 rimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista : .·. kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty • · · orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, sitten kuivat- • · · tiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jään- ... nös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saa- • ♦ · ' 30 tiin 108,0 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ai- neena; TLC: Rf = 0,60, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; HPLC: Rt = « 14,95 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··« • · ♦ ·· • ♦ ♦ • · · 1 · • · · • · · • · 112
Esimerkki 21
Yhdiste 21. Muodostunut esimerkin 17B yhdiste, dia-stereomeeri B (228 mg, 0,27 mmol), liuotettiin l:l-suh-teiseen CH2Cl2:n ja TFA:n seokseen (10 ml) ja reaktioseosta 5 sekoitettiin 3,5 tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuote, trifluoriasetaattisuola, keltaisena kiinteänä aineena, joka käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta. Tämän jäännöksen (34,7 mg, 0,05 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (3 ml) lisättiin Heunigin emästä (41 μΐ, 10 0,24 mmol) ja dimetyylisulfamoyylikloridia (11 μΐ, 0,09 mmol) ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin kylläisellä NH4Cl:lla ja orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla. Suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saa-15 tiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina 8~%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin haluttu yhdiste, jolle suoritettiin jatkopuhdistus preparatiivisella HPLC:llä. HPLC: Rt - 13,8 minuuttia. TLC: Rf = 0,40, 8 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; (XH) -NMR (CDC13) vastasi 20 rakennetta.
Esimerkki 22 • · · *.ϊ * Ä. N^-isosyaani-L-valiinimetyyliesteri. Valiinime- : tyyliesterin HCl-suolaan (2,08 g, 12,40 mmol) tolueenissa :***: (20 ml) lisättiin fosgeenin 20-%:ista liuosta tolueenissa ··· 25 (32 ml, 62,00 mmol) ja liuosta kuumennettiin palautusjääh- : .·. dyttäen 12 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin • ♦ · ]·!/ huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin • · · vaaleankeltainen neste, joka käytettiin seuraavassa reakti- ... ossa ilman puhdistusta. TLC: Rf = 0,88, 50 % heksaania EtO- *·’ 30 Äc:ssa; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··· *.·.* B. N“-(2-pyridyylimetyyli)oksikarbonyyli-L-valiini- j***j metyyliesteri. Seoksen, jonka muodostivat 2-pyridyylikar- ··· binoli (941 μΐ, 9,75 mmol) ja muodostunut esimerkin 22A yh- .;. diste (1,28 g, 8,12 mmol), annettiin sekoittua CH2Cl2:ssa • · · 35 (7 ml) 12 tuntia, sitten reaktioseos väkevöitiin ja jäännös • · • ♦ · *. *: kromatografoitiin käyttäen 50-%:ista heksaania EtOAc:ssa, 113 jolloin saatiin 2,03 grammaa otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. TLC: Rf = 0,26, 50 % heksaania EtOAc:ssa; (1H)-NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
C. N“—(2-pyridyylimetyyli)oksikarbonyyli-L-valiini.
5 Liuoksen, jonka muodosti muodostunut esimerkin 22B yhdiste (634 mg, 2,38 mmol) 1/1-suhteisessa 1 N HCl:n ja THF:n seoksessa (6 ml), joka sisälsi 12 N HCl:a (0,5 ml), annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 15 tuntia, mutta TLC:n mukaan läsnä oli edelleen paljon lähtöainetta. Siten lisät-10 tiin vielä 12 N HCl:a (1 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 48 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja laimennettiin CH2Cl2:lla, jolloin saatiin haluttu karboksyylihappo liukenemattomana hartsina, joka pestiin lisäerällä CH2Cl2:a, jolloin saatiin yhdiste 22C, joka si-15 sälsi vähäisiä määriä yhdistettä 22B. Tämä aine käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta. TLC: Rf = 0,11, 8 % CH3OH:a CHjC^ssa; ^H) -NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
D. Yhdiste XXX (A = (2-pyridyylimetyyli)oksikarbo-nyyli, R3 = isopropyyli, R3' = H, D' = isobutyyli, A' = tert- 20 butoksikarbonyyli). Muodostuneeseen esimerkin 21B yhdisteeseen (277 mg, 0,82 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml) lisättiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidivetykloridia • :*; (210 mg, 1,10 mmol), happoa 22C (402 mg, 1,10 mmol) ja • · · · .*·*. 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia (148 mg, 1,10 mmol).
··· 25 Reaktion annettiin jatkua 12 tuntia huoneenlämpötilassa, • · . sitten laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin peräkkäin kyl- • · · ”1." Iäisellä NH4Cl:lla ja NaHC03:lla ja orgaaninen kerros kui- • · · * vattiin MgSO^lla. Suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelikolon- • · · V* 30 nilla käyttäen 17-%:ista THF:a CH2Cl2:ssa eluenttina, joi- ··· loin saatiin 396 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,26, 17 % THF:a .***. CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··· E. Yhdiste 22. Muodostunut esimerkin 22D yhdiste • · • (396 mg, 0,69 mmol) liuotettiin 90-%:iseen vesipitoiseen ··· *·* * 35 TFA:han (11 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huo- • · ‘.‘•i neenlämpötilassa, sitten haihdutettiin kuiviin. Tämän jään- 114
nöksen (231 mg, 0,33 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (5 ml) lisättiin ylimäärä kiinteää NaHCC>3:a (suunnilleen 1 g) ja kylläistä vesipitoista NaHCChra (20 μΐ) ja sen jälkeen N-asetyylisulfanilyylikloridia (116 mg, 0,50 mmol) ja reak-5 tion annettiin jatkua 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin kylläisellä NaHCChrlla ja orgaaninen kerros kuivattiin MgSC^rlla. Suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelikolonnilla käyt-10 täen 8-%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin haluttu yhdiste, jolle suoritettiin jatkopuhdistus prepara-tiivisella HPLC:llä (saatiin 76,1 mg 3:a). HPLC: Rt = 12,1 minuuttia. TLC: Rf = 0,46, 8 % ClhOHra CH2Cl2:ssa; NMR
(CDC13) : 8,76 (d, 1H) , 8,40 (leveä s, 1H) , 8,26 (t, 1H) , 15 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7.25 (m, 4H), 7,16 (leveä d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5.26 <d, 1H), 4,32 (m, 1H) , 3,91 (t, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H) , 2,68 - 3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H) , 2,0 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 0,85 (d, 3H) , 0,80 20 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
Esimerkki 23 ··· V · Yhdiste 23. Valmistettiin samalla tavalla kuin esi- : merkille 22 on kuvattu, paitsi että reaktiossa esimerkin ;***: 22A tuotteen kanssa käytettiin 4-pyridyylikarbinolia. HPLC: • · · 25 Rt = 12,0 minuuttia. TLC: Rf - 0,50 (8 % CH3OH:a : CH2C12: ssa) ; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··* *
Esimerkki 24 1 « «
Yhdiste 24. Liuosta, jonka muodosti esimerkin 22D
... trif luorietikkahapon suojauksen poistosta saatu yhdiste • · · *·[#* 30 (kuten esimerkissä 22E on kuvattu, 215 mg, 0,31 mmol) • · '···* CH2Cl2:ssa huoneenlämpötilassa, käsiteltiin di-isopropyyli- etyyliamiinilla (214 μΐ, 1,23 mmol) ja dimetyylisulfamoyy- ··· likloridilla (40 μΐ, 0,37 mmol) CH2Cl2:ssa huoneenlämpöti- .*. lassa CH2Cl2:ssa huoneenlämpötilassa 12 tunnin aikana. Re- • · · *·* ] 35 aktioseos väkevöitiin ja kromatografoitiin silikageeliko- *♦ *! Tonnilla käyttäen 5-%:ista CHsOHia CH2Cl2:ssa eluenttina, 115 jolloin saatiin haluttu yhdiste, jolle suoritettiin jatko-puhdistus preparatiivisella HPLC:llä {saatiin 9,5 mg). HPLC: Rt = 14,4 minuuttia. TLC: Rf = 0,88, 11 % CH30H:a CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
5 Esimerkki 25
Yhdiste 25. Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 22 kuvatulla tavalla, paitsi että reaktiossa esimerkissä 22A valmistetun yhdisteen kanssa käytettiin 3-pyridyyli-karbinolia ja reaktiossa, joka vastasi 22E:tä, trifluori-10 asetaattimateriaali, josta oli poistettu suojaus, saatettiin reagoimaan bentsofuratsaani-4-sulfonyylikloridin kanssa. HPLC: Rt = 9,4 minuuttia. TLC: Rf = 0,10, 11 % CH30H:a CH2Cl2:ssa; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 26
15 Yhdiste 26. Liuosta, jonka muodosti esimerkin 22D
trifluorietikkahapon suojauksen poistosta saatu yhdiste (kuten esimerkissä 22E on kuvattu, 27 mg, 0,14 mmol) CH2Cl2:ssa, käsiteltiin ylimäärällä kiinteää NaHC03:a (suunnilleen 1 g) ja kylläisellä vesipitoisella NaHC03:lla (7 μΐ), 20 sitten sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos dekantoitiin kiinteistä aineista, väkevöi-:T: tiin, sitten jäännös puhdistettiin suoraan preparatiivisel- • ·*; la HPLC:llä (saatiin 3,0 mg valkoista kiinteää ainetta).
··· · .··*. HPLC: Rt = 14,7 minuuttia; (1H)-NMR (CDC13) vastasi raken- • · 25 netta.
• · . . Esimerkki 27 • ♦ · • ♦ « **!.* Yhdiste 27. Liuosta, jonka muodosti 33 mg muodostu- • · · *** * nutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 20 mg :11a *.* * 30 N,N-di-isopropyylietyyliamiinilla ja 9,3 mg: 11a allyyliklo- ··· roformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke- .**·. vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat- • · · tiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit- • · • ten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- • · · *.* * 35 jossa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerros- • · ·.*·· silikageelikromatograf iällä käyttäen 2:1-suhteista seosta, 116 jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH4OH:n, CH3<)H:n ja CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 24 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0, 53, 5:10:85-suhteinen NH4OH/ CH30H/CH2C12. HPLC: Rt = 5 14,53 min; ^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 28
Yhdiste 28. Liuosta, jonka muodosti 47,5 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 10 28,7 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 15,2 mg:lla isobutyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCltlla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja vä-15 kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 2:l-suhteis-ta seosta, jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH40H:n, CH30H:n ja CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 45 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: 20 Rf = 0,60, 5:10:85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,58 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
V : Esimerkki 29 jj*: Yhdiste 29. Liuosta, jonka muodosti 35,6 mg muodos- tunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- ··· 25 räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 21,5 mg: 11a : N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,083 nl:lla 1,0 M iso- • · · [·\·\ propyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja • · · sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyy- ... liasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä • · · *·* * 30 NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja vä- • · kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella :***; ohutkerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 2:l-suhteis- ··· ta seosta, jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH4OH:n, CH3OH:n ja CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin • · · *·’* 35 33,2 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
• · · • ·· • · 117 TLC: Rf = 0,56, 5:10: 85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC:
Rt = 14,81 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta. Esimerkki 30 A. (2-pyrrolidinonyylihydroksietyyli-N-hydroksisuk-5 kinimidyylikarbonaatti. Liuosta, jonka muodostivat 572 mg 1-(2-hydroksietyyli)-2-pyrrolidinoni ja 1,70 g N,N'-disuk-kinimidyylikarbonaattia asetonitriilissä, käsiteltiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 1717 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia ja 10 väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliase taattiin ja pestiin kylläisellä NaHCC>3:lla, kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSOiilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 200 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf = 0,56, 10 % isopropanolia 15 CH2Cl2:ssa; (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste 30. Liuos, jonka muodosti 68 mg muodostunutta esimerkin 30Δ yhdiste CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 32 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä ja 20 39 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2C12:ssa. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin • · · ϊ kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kui- ; vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
• · · · ;***; Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen ohutkerrossilika- • · · 25 geelikromatografointi käyttäen 2:1-suhteista seosta, jonka : muodostivat 5:10:85-suhteinen NH4OH:n, CH30H:n ja CH2Cl2:n • · · seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 45 mg jäännöstä.
• · ·
Noin 20 mg tästä jäännöksestä puhdistettiin preparatiivi-sella HPLC:llä, jolloin saatiin 13,5 mg otsikon yhdistettä • · * *·* * 30 valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0, 47, 5:10:85-suh- • · ·
teinen NH4OH/CH3OH/CH2CI2. HPLC: Rt = 12,79 min; (1H) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
• · ·
Esimerkki 31 • ·
Yhdiste 31. Liuosta, jonka muodosti 39,7 mg muodos- ♦ · · 35 tunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- • · *. *: räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 24 mg :11a 118 N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 14,5 mg:11a fenyyliklo-roformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit-5 ten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerros-silikageelikromatografiällä käyttäen 2:1-suhteista seosta, jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH4OH:n, CH3OH:n ja CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 39,7 mg 10 otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,53, 5:10:85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,22 min; (XH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 32
Yhdiste 32. Liuosta, jonka muodosti 391 mg muodos-15 tunutta esimerkin 39A yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 271 mg:11a 4-fluoribentseenisulfonyylikloridia ja 117 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennet-20 tiin CH2C12:11 a, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. : Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä • :*: käyttäen 5~%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, • ·· · jolloin saatiin 420 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiin- • · · 25 teänä aineena. TLC: Rf = 0,20, 5 % dietyylieetteriä • · ; CH2CI2: ssa. HPLC: Rt = 17,41 min; (*H) -NMR (CDC13) vastasi • · · *!!.* rakennetta.
• · · *'* Esimerkki 33
Yhdiste 33. Liuosta, jonka muodosti 30 mg muodostu- • · · *.* * 30 nutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräk- ·*♦ ·...· käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 18,1 mg:11a ♦ .*·*. N, N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 9,3 mg: 11a bentsyyli- isosyanaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia ja sitten vä- • · • kevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat- ··· : 35 tiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit- • · ten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- 119 jössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerrossi-likageelikromatografialla käyttäen 5:10:85-suhteista NH4OH:n, CH30H:n ja CH2Cl2:n seosta, jolloin saatiin 30,2 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,56, 5 5:10:85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 14,36 min; (XH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 34
Yhdiste 34. Liuosta, jonka muodosti 55 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräk-10 käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 33,3 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 17,8 mg:11a 2-metoksi-etyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä 15 NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 2:l-suhteis-ta seosta, jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH4QH:n, CH30H:n ja CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 20 48,1 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
TLC: Rf = 0,56, 5:10:85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2Cl2. HPLC: ϊ.ϊ ί Rt = 13,43 min; (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
: Esimerkki 35 «·· · A. Yhdiste XXI (D’ = isobutyyli, A' = 4-fluorife- ··· 25 nyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti 398 mg :.·. muodostunutta esimerkin 32 yhdistettä etyyliasetaatissa, • · · käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla. Seoksen läpi kuplitet- • * · * tiin HCl:a 20 minuuttia, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin • · · *·’ * 30 typpeä 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjössä, joi- • · loin saatiin 347 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ·’**· aineena. TLC: Rf = 0, 82, 5:10:85-suhteinen • · ' * NH4OH/CH3OH/CH2CI2; (1H)-NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
• · ^ B. Yhdiste 35. Liuosta, jonka muodosti 111 mg muo- • · · ’·* 35 dostunutta esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin • · *. *i ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuos, jonka muo- 120 dostivat 118 mg muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä ja 133 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kui-5 vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen ohutkerrossilika-geelikromatografointi käyttäen 5-%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 98,8 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,48, 5 % CHaOHra CH2Cl2:ssa. HPLC: 10 Rt = 15,18 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 36
Yhdiste 36. Liuosta, jonka muodosti 48 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 29,0 mg:11a 15 N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 15,1 mg:11a 3-butenyy-likloroformaattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin 20 tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutker- rossilikageelikromatografiällä käyttäen 2:1-suhteista seos- • · * ί.ϊ ·* ta, jonka muodostivat 5:10:85-suhteinen NH40H:n, CHsOHrn ja :j*j CH2Cl2:n seos ja dietyylieetteri, jolloin saatiin 43,8 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 25 0,83, 5:10:85-suhteinen NH4OH/CH3OH/CH2C12; Rf = 0,24, 5 % • ·
: dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,76 min; (1H)-NMR
• · · *1!.* (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · * Esimerkki 37 ... Yhdiste 37. Liuosta, jonka muodosti 99 mg muodostu- • · « *·* * 30 nutta esimerkin 51D yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräk- ·***; käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 83,2 mg: 11a • · · 3, 4-diklooribentseenisulfonyylikloridia ja 29 mg: 11a natri- • umbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennet- • · · ’·* 35 tiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kui- • · *. *: vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
121 Jäännökselle suoritettiin operatiivinen ohutkerrossilika-geelikromatografointi käyttäen 5-%:ista CH3OH:a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 107 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,35 (5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa). 5 HPLC: Rt = 17,27 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta. Esimerkki 38
Yhdiste 38. Liuokseen, jonka muodosti 32 mg muodostunutta esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 14 mg bentsyyli-10 kloroformaattia ja 21 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^tlla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutker-15 rossilikageelikromatografiällä käyttäen 10-%:ista dietyyli- eetteriä CH2Cl2.*ssa eluenttina, jolloin saatiin 33 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,62, 10 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa.
HPLC: Rt = 17,27 min. (1H)-NMR {CDC13) vastasi rakennetta. Esimerkki 39 20 A. Yhdiste XXI (D’ = isobutyyli, A = tert-butoksi- karbonyyli, A' = H). Liuosta, jonka muodosti 4,1 g epoksi-: : : dia XX (A = Boc) 30 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 22,4 ml :11a • isobutyyliamiinia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tun-··· · .***. ti. Seos väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste vai- ··· 25 koisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman jatkopuh- • · • ... distusta. NMR (CDC13) : δ 0,91 (d, 3H), 0,93 (d, 3H) , 1,37 **::/ (s, 9H) , 1,68 (leveä s, 2H}, 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), • · · *** * 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H) , 3,75 (leveä s, 1H), 3,80 (leveä s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19 - 7,32 (m, 4H).
• · · *** * 30 B. Yhdiste 39. Liuokseen, jonka muodosti 514,1 mg ··· muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (5 ml) ··· ja N-asetyylisulfanilyylikloridia (428,4 mg). 14 tunnin ku- • · • luttua muodostunut seos laimennettiin etyyliasetaatilla, • · · *.* * 35 pestiin natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksel- • · ·.*·; la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke- 122 vöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikagee-lipylväskromatografiällä käyttäen 20-%:ista etyyliasetaattia dikloorimetaanissa eluenttina, jolloin saatiin 714,4 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,63, 60 % etyyliasetaattia di-5 kloorimetaanissa, HPLC: Rt = 15,3 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 40 A. Yhdiste XXII (D' = isobutyyli, A = H, E = 4-ase-tamidofenyyli), vetykloridisuola. Liuokseen, jonka muodosti 10 691,4 mg (1,296 mmol) muodostunutta esimerkin 39B yhdistet tä etyyliasetaatissa (20 ml) -20 °C:ssa, kuplitettiin vedetöntä HCl-kaasua 10 minuuttia. Jäähaude poistettiin, ja kun oli kulunut vielä 15 minuuttia, reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 610 mg 15 otsikon tuotetta, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
B. Yhdiste 40. Liuosta, jonka muodosti 41,5 mg muodostunutta raakatuotteena olevaa esimerkin 40A yhdistettä 5 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 18,1 mg;11a L-dihyd- 20 ro-orotiinihappoa, 0,031 ml:11a (0,17 6 mmol) di-isopropyy- lietyyliamiinia, 15,5 mg:11a (0,115 mmol) 1-hydroksibentso- v* ϊ triatsolihydraattia, 22 mg:11a (0,115 mmol) EDC:tä. 1 tun- : nin kuluttua lietettä käsiteltiin 1 ml :11a dimetyy li forma- ♦ ·· · :***; midia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin ··· 25 tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja : pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin • · · \·\·\ magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
• · · Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromato- ... grafialla käyttäen 1:2:17-suhteista (tilavuus/tilavuus/ti- • · · *·* * 30 lavuus) 30-%:isen ammoniumhydroksidin, metanolin ja dikloo- • · rimetaanin seosta eluenttina, jolloin saatiin 34,2 mg otsi- :***: kon tuotetta. TLC: Rf = 0,33, 1:2:17-suhteinen (tila- ·♦· vuus/tilavuus/tilavuus) 30-%:inen ammoniumhydroksin, me- .·. tanolin ja dikloorimetaanin seos. HPLC: Rt = 11,3 min; *♦* * 35 (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · ♦ • ·· • ♦
Esimerkki 41 123
Yhdiste 41. Liuokseen, jonka muodosti 42,8 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä 5 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmo-5 sfäärissä 17,2 mg N-tert-butyyliglyoksaalihappoa, 0,032 ml di-isopropyylietyyliamiinia, 16 mg 1-hydroksibentsotriatso-lihydraattia, 22,6 mg EDC:tä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, 0,5 N vetykloridiha-10 polla, pestiin natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatii-visella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 40-%:ista etyyliasetaattia dikloorimetaanissa eluenttina, jolloin saatiin 15 14,9 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,47, 40 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa, HPLC: Rt = 15,2 min; (1H)-NMR
(CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 42
Yhdiste 42. Liuokseen, jonka muodosti 43,5 mg muo-20 dostunutta raakatuotteena olevaa esimerkin 40A yhdistettä 5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin ympäris- ··· · tön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 13,0 mg sukkinamiini- :j*: happoa, 0,024 ml di-isopropyylietyyliamiinia, 15,0 mg 1-hyd- :***; roksibentsotriatsolihydraattia ja 21,3 mg EDC:tä. Seosta ··♦ 25 sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä.
: .·. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin nat- • · · *«.* riumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksella, kuivat- • · · • · ♦ * tiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerros- • · » *·* 30 kromatografialla käyttäen 1:2:11-suhteista (tilavuus/tila- ·«· ·...* vuus/tilavuus) 30-%:isen ammoniumhydroksidin, metanolin ja j***j dikloorimetaanin seosta eluenttina, jolloin saatiin 35,3 mg ··· otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,25, 1:2:11-suhteinen (tila- • · vuus/tilavuus/tilavuus) 30-%:isen ammoniumhydroksidin, me- • · · ’·* * 35 tanolin ja dikloorimetaanin seos, HPLC: Rt = 11,6 min; • · :.’*i (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 43 124
Yhdiste 43. Liuokseen, jonka muodosti 42,8 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä 5 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmo-5 sfäärissä 14,1 mg L-pyroglutamiinihappoa, 0,024 ml di- isopropyylietyyliamiinia, 14,8 mg 1-hydroksibentsotriatso-lihydraattia, 20,9 mg EDCrtä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, 0,5 N vetykloridiha-10 polla, pestiin natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suola liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatii-visella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 1:2:11-suhteis-ta (tilavuus/tilavuus/tilavuus) 30-%:isen ammoniumhydroksi-15 din, metanolin ja dikloorimetaanin seosta eluenttina, jolloin saatiin 29,9 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,33, 1:2:11-suhteinen (tilavuus/tilavuus/tilavuus) 30-%risen am-moniumhydroksidin, metanolin ja dikloorimetaanin seos, HPLC: Rt = 11,7 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 44 A. 3-pyridyylimetyyli-N-hydroksisukkinimidyylikar- • · · V ' bonaatti. Liuokseen, jonka muodosti 181,0 mg 3-pyridiini- karbinolia 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin peräkkäin ym~ :***: päristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,72 ml di- ··· 25 isopropyylietyyliamiinia ja 354,1 mg N, N’-disukkinimi- : .·, dyylikarbonaattia. 4 tunnin kuluttua muodostunut seos väke- • · · *•1/ voitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, • · · joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
... B. Yhdiste 44. Liuokseen, jonka muodosti 58,1 mg • · · *·’ * 30 muodostunutta raakatuotteena olevaa esimerkin 40A yhdistet- • · *···* tä 3 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin ympäris- tön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,075 ml di-isopropyy- • · · lietyyliamiinia ja 46,3 mg muodostunutta esimerkin 20A yh- • distettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöi- • · · *** 35 tiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin • · *. *! ja uutettiin 3 x 25 ml :11a 0,5 N HCl:a. Yhdistettyjen vesi- 125 pitoisten uutteiden pH säädettiin arvoon 8 kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin 3 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet-5 tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin prepa-ratiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 1:2:17:20-suhteista (tilavuus/tilavuus/tilavuus) 30-%:isen ammonium-hydroksidin, metanolin, dikloorimetaanin ja dietyylieette-rin seosta eluenttina, jolloin saatiin 10,3 mg otsikon tuo-10 tetta. TLC: Rf = 0,4, 1:2:17:20-suhteinen (tilavuus/tila vuus/tilavuus) 30-%:isen ammoniumhydroksidin, metanolin, dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seos, HPLC: Rt = 11,8 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 45 15 Yhdiste 45. Liuokseen, jonka muodosti 28,3 mg muo dostunutta esimerkin 39A yhdistettä 4 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin 1 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 9,2 mg natriumbikarbonaattia ja 0,013 ml bentseeni-sulfonyylikloridia. 14 tunnin kuluttua muodostunut seos 20 laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin • · · V * ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatii- jj*: visella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 10-%:ista di- ;***: etyylieetteriä dikloorimetaanissa eluenttina, jolloin saa- • e· 25 tiin 19,3 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0, 84, 25 % dietyy-
: lieetteriä dikloorimetaanissa, HPLC: Rt = 17,2 min; (1H)-NMR
• · · ,···] (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · ·
Esimerkki 46 ... Yhdiste 46. Liuokseen, jonka muodosti 47,0 mg • · · *·] 30 (0,140 mmol) muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä 4 ml:ssa • · '···* dikloorimetaania, lisättiin 1 ml kylläistä natriumbikarbo- ·***; naatin vesiliuosta, 17,6 mg kiinteää natriumbikarbonaattia ··· ja 41,4 mg 2, 4-dimetyylitiatsoli-5-sulfonyylikloridia.
.;. 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimennettiin etyyli- • · · *·* * 35 asetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivat- • · · *· *! tiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- 126 jossa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerros-kromatografialla käyttäen 25-%:ista etyyliasetaattia di-kloorimetaanissa eluenttina, jolloin saatiin 34,6 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf - 0,44, 25 % dietyylieetteriä dikloo-5 rimetaanissa, HPLC: Rt = 16,4 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 47
Yhdiste 47. Liuokseen, jonka muodosti 50,7 mg muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä 4 ml:ssa dikloorimetaa-10 nia, lisättiin 1 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 15,2 mg kiinteää natriumbikarbonaattia ja 2-fluori-bentseenisulfonyylikloridia 35,2 mg. 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatil-15 la, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen 10-%:ista dietyylieetteriä dikloorimetaanissa eluent-tina, jolloin saatiin 40,5 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,44, 25 % dietyylieetteriä dikloorimetaanissa, HPLC: Rt = 20 17,2 min; (lH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 48 t·· ί.ϊ ! A. N-sukkinimidyyli-(S)-3~tetrahydrofuryylikarbo- : naatti. Liuokseen, jonka muodosti 12,5 ml 1,93 M fosgeenia ··· · tolueenissa 0-5 °C:ssa, lisättiin 1,3 g (S)-(+)-3-hydrok- • · · 25 sitetrahydrofuraania. Sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen j .·, reaktioseokseen johdettiin typpeä ja sitten haihdutettiin • · · kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 1,486 g raakatuotekloro- • · · formaattia. Tämä aine otettiin talteen 10 ml:aan asetonit-riiliä ja käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa • · · *·] * 30 typpiatmosfäärissä 1,17 g: 11a N-hydroksisukkinimidiä ja *...* 1,41 ml :11a trietyyliamiinia. Sekoitettiin 14 tuntia, minkä ·***: jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ··· 3,44 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
• · B. Yhdiste 48. Liuokseen, jonka muodosti 87,2 mg • · · *·* 35 muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä 5 ml:ssa dikloorime- • · · *· *: taania, lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ- 127 piatmosfäärissä 0,113 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 68 mg muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, 0,5 N 5 HCl:lla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silika-geelikromatografiällä käyttäen 3:6:20:65-suhteista (tila-vuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus) 30-%:isen ammoniumhydrok-10 sidin, metanolin, dietyylieetterin ja dikloorimetaanin seosta eluenttina, minkä jälkeen kiteytettiin dikloorimetaanin, dietyylieetterin ja heksaanien seoksesta, jolloin saatiin 58 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,17, 75 % etyyli asetaattia dikloorimetaanissa, HPLC: Rt = 13,1 min; (1H)-NMR 15 (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 49
Yhdiste 49. Esimerkissä 83 kuvattua menettelyä noudattaen liuos, jonka muodostaa muodostunut esimerkin 39Δ yhdiste CH2Cl2:ssa, saatetaan reagoimaan 2,4-difluoribent-20 seenisulfonyylikloridin kanssa veden ja NaHCCbin läsnä ollessa. Laimennetaan lisäerällä CH2Cl2:a ja suoritettiin ve- ··· ϊ sikäsittely, minkä jälkeen muodostunut tuote kuivataan : MgSO^lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen ··· · ·*’*; jäännös puhdistetaan silikageelikromatograf iällä käyttäen ··· 25 sopivaa liuotinsysteemiä, jolloin saadaan otsikon tuote.
: .·. Esimerkki 50 • · · [II.* Yhdiste 50. Liuos, jonka muodostivat 30 mg muodos- • · « ' tunutta esimerkin 58 yhdistettä ja 9 μΐ dimetyylisulfamoyy- likloridia 10 ml:ssa CH2Cl2:a, saatettiin reagoimaan samal- • · · *·* * 30 la tavalla kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Käsiteltiin ja ··· puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Cig-HPLC: llä ·***. käyttäen CHaCNtn lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta ··· 100 %;iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, eluenttina, minkä jälkeen saatiin 6,5 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,2, 3 % :·: 1 35 CH3OH: a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,96 min; (XH) -NMR (CDC13) • · • · · *. *: vastasi rakennetta.
Esimerkki 51 128 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = isobutyyli, A' = bentsyylioksikarbonyyli). Liuokseen, jonka muodosti muodostunut esimerkin 39A yhdiste (2,5 g, 7,43 mmol) 5 CH2Cl2:ssa (50 ml), lisättiin trietyyliamiinia (2,1 ml, 14,9 mmol), minkä jälkeen lisättiin bentsyylikloroformaat-tia (1,2 ml, 8,1 mmol). Seoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 6 tuntia. Liuos laimennettiin 1 1:11a CH2Cl2:a ja pestiin vedellä. Orgaaniset aineet kuivattiin 10 vedettömällä MgS04:lla, väkevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin silikageelikromatografiällä. Gradienttiliuo-tinsysteemi: CH2C12 ja sen jälkeen 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste (2,97 g) saatiin värittömänä öljynä. TLC: Rf = 0,14, 3:97~suhteinen metanolin ja 15 CH2Cl2:n seos; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXI (A = H, D' = isobutyyli, A' = bentsyylioksikarbonyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti 1,5 g (3,187 mmol) muodostunutta esimerkin 51A yhdistettä etyyliasetaatissa (25 ml) -20 °C:ssa, kuplitettiin 20 vedetöntä HCl-kaasua 10 minuutin ajan. Jäähaude poistet tiin, ja kun oli kulunut vielä 15 minuuttia, reaktioseok- ··· ϊ seen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jol- : loin saatiin 1,29 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä • ·· · ·*'*· aineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
25 TLC: Rf = 0,14, 10 % metanolia CH2Cl2:ssa.
j .·. C. Yhdiste XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryylioksikar- • · · bonyyli, D' = isobutyyli, A' = bentsyylioksikarbonyyli) .
♦ · · * Liuokseen, jonka muodosti 1,077 g muodostunutta raakatuot-teena olevaa esimerkin 51B yhdistettä (2,647 mmol) aseto- • · · *·* * 30 nitriilissä (10 ml), lisättiin peräkkäin ympäristön lämpö- ··» tilassa typpiatmosfäärissä 1,61 ml (9,263 mmol) di-isopro- ·’*'· pyylietyyliamiinia ja 910 mg (3,97 mmol) muodostunutta esi- • · · merkin 48A yhdistettä. Sekoitettiin 3 tuntia, minkä jälkeen S" lisättiin vielä 223 mg (0,973 mmol) muodostunutta esimerkin • · · *·* 35 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten vä~ • · *. *: kevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat- 129 tiin ja pestiin vedellä, 0,5 N HClilla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskromatogra-5 fialla käyttäen eluenttina etyyliasetaatin gradienttia CH2Cl2:ssa 10 %:sta 25 %:iin, jolloin saatiin 1,025 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,10, 10 % etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
10 D. Yhdiste XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryylioksikar- bonyyli, D' = isobutyyli, A' = H) . Liuos, jonka muodosti 872 mg (1,799 mmol) muodostuneita esimerkin 51C yhdisteitä 10 ml:ssa etyylialkoholia, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä lietteeseen, jonka muodosti 87 mg 15 (10 paino-%) 10-%:ista palladiumia hiilellä 5 ml:ssa etyy lialkoholia, ja hydrattiin 16 tuntia lievästi positiivisessa vetypaineessa. Seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 553,2 mg otsikon tuotetta värittömänä lasimaisena aineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa 20 reaktiossa. TLC: Rf = 0,46, 10 % metanolia CH2Cl2:ssa.
E. Yhdiste 51. Liuokseen, jonka muodosti 72,7 mg • · · V1 ί (0,207 mmol) muodostunutta esimerkin 51D yhdistettä : CH2Cl2:ssa (4 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbo- ··· · ;2: naattia (1 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 22,6 mg ··· 25 (0,27 mmol) ja 2-(pyrid-2-yyli)tiofeeni-5-sulfonyyliklori~ : .·. dia 64,6 mg (0,249 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut • · · seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä ♦ · · suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatet- ... tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin prepara- • · · *·1 3 30 tiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen 15 - 30 -%:ista • ♦ *...1 etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 53 mg :2: otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = *♦· 0,25, 25 % etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa, HPLC: Rt = 15,3 min; .;. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · · • · · « · ♦ ♦ · 2 • · 3 • ··
Esimerkki 52 130 A. N-hydroksisukkinimidyyli-(RS)-3-hydroksyylitet-rahydrofuryylikarbonaatti. Otsikon yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä 4 8A on kuvattu käyttäen lähtöaineena 1,0 g 5 (RS)-3-hydroksitetrahydrofuraania, jolloin saatiin 2,33 g valkoista kiinteää ainetta.
B. Yhdiste 52. Liuokseen, jonka muodosti 105 mg muodostunutta esimerkin 35A yhdistettä CH2CI2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 112 mg muo- 10 dostunutta esimerkin 52A yhdistettä ja 126 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaClrlla, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin 15 pienpainesilikageelikromatografiala käyttäen 5-%:ista CihOHia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 101,4 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,52, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,05 min. (aH) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 53 20 Yhdiste 53. Liuokseen, jonka muodosti 72,3 mg (0,19 mmol) muodostunutta esimerkin 51D yhdistettä CH2Cl2:ssa ··· V 1 (4 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (1 ml), : kiinteää natriumbikarbonaattia 19,2 mg (0,228 mmol) ja 4-asetamido-3-klooribentseenisulfonyylikloridia 61,1 mg ··· 25 (0,228 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimen- : .·. nettiin EtOAcrlla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, • · ♦ ,···. kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi- • ♦ · tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli-... pyiväskromatografiällä käyttäen 20-%:ista - 45-%:ista EtO- • · 0 **|#1 30 Ac:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 49,1 mg otsikon *···1 tuotetta. TLC: Rf - 0,29, 50 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa, HPLC: ;’2« Rt = 13,9 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
··· • · ··· • 1 · • · · ♦ • ♦ · • ·· 2 • ·
Esimerkki 54 131
Yhdiste 54. Liuos, jonka muodosti 260 mg muodostunutta yhdistettä 39A ja 45 mg 3-asetamido-4-fluoribent-seenisulfonyylikloridia 10 ml:ssa CH2Cl2:ssa, saatettiin 5 reagoimaan samalla tavalla kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaa-si-Ci8-HPLC:llä käyttäen ClhCNin lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %: sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 1,4 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,25, 10 5 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,63 min; (lH)-NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 55
Yhdiste 55. 35,0 mg muodostunutta esimerkin 54 yhdistettä käsiteltiin 1 ml:11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a 15 ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 10 ml:aan kuivaa CH2Cl2ta, käsiteltiin 34 pl:lla DIEA:a (0,23 mmol) ja 20 mg:lla 1-bent-syyli-3-tert-butyyli-lH-pyratsoli-5-karbonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, sitten laimennettiin CH2Cl2:lla 20 ja pestiin 1 N HCl:lla. Kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen osa seoksesta puhdistettiin prepa- ··· V · ratiivisella käänteisfaasi-Cie-HPLC:llä käyttäen eluointiin • · i CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, :***; jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 1,1 mg otsikon yh- ··· 25 distettä. TLC: Rf - 0,8, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = : 18,25 min; (XH)-NMR (CDCl3) vastasi rakennetta.
• · · ··· Esimerkki 56 • · · • · · A. s(_)-l-fenyylietyyli-N-hydroksisukkinimidiyyli- ... karbonaatti. Otsikon yhdiste valmistettiin 9,5 pl:sta S(-)- • · · *·]/ 30 1-fenyylietanolia ja 30 m: sta N, N-disukkinimidyylikarbo- • · *···* naattia, kuten esimerkissä 44A on kuvattu. Muodostunut aine :***· käytettiin ilman jatkopuhdistusta; (1H) -NMR (CDCI3) vastasi ··· rakennetta.
• ·
Yhdiste 56. 45,0 mg muodostunutta esimerkin 58 yh- • · · *·* * 35 distettä käsiteltiin 1 ml:11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a • · · *· *J ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja 132 jäännös otettiin talteen 15 ml:aan kuivaa CH2Cl2:a, käsiteltiin edellä mainitulla seka-anhydridillä ja 65 pl:lla trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kylläisellä nat-5 riumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-tiin tyhjössä. Osa seoksesta puhdistettiin preparatiivisel-la käänteisfaasi-Cie-HPLC: llä käyttäen lineaarista gra-dienttia seoksesta puhdistettiin preparatiivisella kään-10 teisfaasi-Cig-HPLC: llä käyttäen eluointiin CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % T FA:a, jolloin saatiin 1,1 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,5, 3 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,44 min; (lH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 57
Yhdiste 57. 30 mg muodostunutta esimerkin 58 yhdistettä käsiteltiin 1 ml :11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 25 ml:aan kuivaa CH2Cl2:a, pestiin 20 kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
• · · V · Liuosta, jonka muodosti 14 mg muodostunutta vapaata amiinia • · •J : 10 ml:ssa CH2Cl2:a, käsiteltiin 6 pl:lla fenoksiasetyyli- kloridia ja 12 pl:lla trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin • · · ·...: 25 inertissä atmosfäärissä 1 tunti, sitten laimennettiin : CH2Cl2:lla ja pestiin 1 N HCl:lla. Kuivattiin MgS04:lla ja • · · · väkevöitiin tyhjössä. Osa seoksesta puhdistettiin prepara- • · · tiivisella käänteisfaasi-Cig-HPLC:llä käyttäen eluenttina ... CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, • · · 30 jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 16,5 mg otsikon yh- distettä. TLC: Rf = 0,25, 3 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = :***: 16,6 min; (JH) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
··· ♦•••Σ Esimerkki 58 • · .1. Yhdiste 58. Liuos, jonka muodostivat 500 mg muodos- * · · *’ [ 35 tunutta esimerkin 39A yhdistettä ja 370 mg bentsofuratsaa- • · · ’· '· ni-4-sulfonyylikloridia 10 ml:ssa CH2Cl2:ssa, saatettiin 133 reagoimaan kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Käsittelyn jälkeen otsikon yhdiste saatiin kiteyttämällä kuumasta etanolista. Tätä ainetta puhdistettiin edelleen preparatiivisel-la käänteisfaasi-Cis-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n 5 lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 2,0 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,35, 3 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,00 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 59 10 A. R(+)-1-fenyylietyyli-N-hydroksisukkinimidyyli- karbonaatti. Otsikon yhdiste valmistettiin R(+)-1-fenyyli-etanolista kuten esimerkissä 56A on kuvattu, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Muodostunut aine käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi 15 rakennetta.
B. Yhdiste 59. 36 mg:n erä muodostunutta esimerkin 58 yhdistettä ja 0,21 ymol muodostunutta yhdistettä 59A saatettiin reagoimaan esimerkissä 56B kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaa- 20 si-Cie-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gra dienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 1,0 mg otsikon yhdistettä valkoisena • kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,45, 3 % MeOH:a CH2Cl2:ssa.
.···. HPLC: Rt = 17,34 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · 25 Esimerkki 60 • · . Yhdiste 60. Liuokseen, jonka muodosti 70 mg muodos- • · · *”.* tunutta esimerkin 51D yhdistettä 10 ml:ssa CH2Cl2:a, lisät- • · · *·* * tiin 3 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 50 mg natriumbikarbonaattia ja 53 mg bentsofuratsaani-4-sulfonyy- • · · ·.* * 30 likloridia. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia, sit- • · · ten muodostunut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kyl- .···. Iäisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla • · ja suodatettiin. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen • · • jäännös puhdistettiin paksukerrossilikageelikromatografial- • · · *.· · 35 la käyttäen 5-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin • · saatiin 80 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ai- 134 neena. TLC: Rf = 0,80, 5 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,96 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki. 61
Yhdiste 61. Liuokseen, jonka muodosti 35,5 mg 5 (0,076 mmol) muodostunutta esimerkin 16 yhdistettä 1 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin 27,6 pl (0,159 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 12 pl (0,083 mmol) bentsyyli-kloroformaattia. 1 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro- 10 matografiällä käyttäen eluenttina 50-%:ista etyyliasetaat tia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 38,7 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,63, 50 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa; HPLC: Rt = 15,45 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 62 A. Bentsofuratsaani-4-sulfonihappo. Liuokseen, jonka muodosti 252,0 mg (1,05 mmol) o-nitroaniliini-m-sulfo-nihapon natriumsuolaa 1 mltssa vettä, lisättiin 0,52 ml 2,0 N HCl:a. H tunnin kuluttua lisättiin 0,68 ml (1,05 mmol) tet- 20 rabutyyliammoniurnhydroksidia (40 % vedessä). 2 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä. Liuosta, jonka muodosti ··· V ·' jäännös 7 ml:ssa etikkahappoa, käsiteltiin 488,5 mg:lla : (1,10 mmol) lyijytetra-asetaattia. 24 tunnin kuluttua sakka ··· · :***: suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä etikkahappoa.
··· 25 Kiinteää ainetta kuivattiin edelleen tyhjössä, jolloin saa- : tiin 267,9 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,09, 10 % CH3OH:a • · · e··· CH2CI2 · SScL .
• · · B. Bentsofuratsaani-4-sulfonyylikloridi. Liuokseen, jonka muodosti 137,0 mg (0, 522 mmol) trifenyylifosfiinia • · · *·* 30 0,5 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin hitaasti 47 μΐ *·* • · *·..* (0, 594 mmol) rikkikloridia 0 °C:ssa. Jäävesihaude poistet- ;***; tiin ja lisättiin hitaasti raakatuotteena oleva muodostunut ··· esimerkin 62A yhdiste 0,5 ml:ssa dikloorimetaania. 3 tunnin kuluttua seosta käsiteltiin 30 ml:lla 50-%:ista eetteriä • · ♦ ’·* * 35 heksaanissa. Supernatantti dekantoitiin kuivaan kolviin ja • · · *· " väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin suodattamalla 135 silikageelitulpan läpi käyttäen eluenttina 25-%:ista etyyliasetaattia, jolloin saatiin 23 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,6, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta .
5 C. Yhdiste 62. Liuokseen, jonka muodosti 55,7 mg (0,166 mmol) muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä 1 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin 0,5 ml kylläistä NaH-C03:a, pieni määrä kiinteää NaHC03:a ja muodostunut esimerkin 62B yhdiste. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin di-10 kloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgSO/jilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saa-15 tiin 5,3 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 16,5 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta .
Esimerkki 63 A. Liuosta, jonka muodosti 3,0 mg (0,0058 mmol) 20 muodostunutta esimerkin 62 yhdistettä 2 ml:ssa etyyliasetaattia, käsiteltiin HCl-kaasulla (keskinkertainen virtaus) • · · : 3 minuutin ajan. Seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin : raakatuoteamiinivetykloridisuola. TLC: Rf = 0,20, 10 % • ·· · :*··. CH3OH: a CH2CI2: ssa.
··· 25 B. Yhdiste 63. Liuokseen, jonka muodosti raakatuot- • · : teenä oleva muodostunut esimerkin 63A yhdiste 1 ml: ssa di- • · · kloorimetaania, lisättiin peräkkäin 2,1 μΐ (0,0121 mmol) * di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,9 μΐ (0,0064 mmol) bent- syylikloroformaattia. 1 tunnin kuluttua seos väkevöitiin • · · *·' * 30 tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutker- ··« *...· roskromatografiällä käyttäen eluenttina 90-%:ista dikloori- :***; metaania metanolissa, jolloin saatiin 2,6 mg otsikon yhdis- ··· tettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,34, 50 % /mm etyyliasetaattia dikloorimetaanissa; HPLC: Rt = 17,1 min; ’·* * 35 (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · · • · · • ·
Esimerkki 64 136 A. 5“· (dimetyyliamino) tioksometoksi)bentsofuratsaa-ni. Liuokseen, jonka muodosti 500 mg (3,67 mmol·) 5-hydroksi-bentsofuratsaania 10 ml:ssa DMF:a, lisättiin 140 mg 5 (4,59 mmol) NaH:ä pieninä annoksina. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes kaasua ei enää kehittynyt. Sen jälkeen kolvi upotettiin kylmään vesihauteeseen ja lisättiin 540 mg (4,41 mmol) dimetyylitiokarbamoyy-likloridia (Aldrich). 5 minuutin kuluttua vesihaude pois- 10 tettiin ja seos kuumennettiin 80 °C:seen 1 tunniksi. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se kaadettiin 20 ml:aan 0,5 N NaOH:a kolme kertaa ja veteen kolme kertaa. Kiinteä aine kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 580 mg tuotetta, joka käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman jatkopuhdis-15 tusta; TLC: Rf = 0,20, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa; (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. 5-((dimetyyliamino)karbonyyli)tio)bentsofurat-saani. Raakatuote (510 mg, 2,28 mmol) esimerkistä 64A kuumennettiin 190 °C:seen suljetussa putkessa. 5 tunnin kulut- 20 tua se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin etyyliasetaattia. Liuos suodatettiin piidioksiditulpan läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 360 mg tuotetta, joka j :'· käytettiin taas seuraavassa reaktiossa ilman jatkopuhdis- • · · · .··*. tusta. TLC: Rf = 0,20, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa.
• · · 25 C. 5-merkaptobentsofuratsaani. Liuokseen, jonka muo- • · . dosti 357,4 mg (1,60 mmol) muodostunutta esimerkin 64B yh- • · · '*). distettä 2 ml:ssa metanolia, lisättiin 7 ml 6 N NaOH:a.
• · · * Seos kuumennettiin 90 °C:seen 2 tunniksi. Seos kaadettiin 100 ml:aan jäätä ja tehtiin happamaksi väkevällä HCl:lla.
*.* * 30 Liete suodatettiin ja huuhdottiin kolme kertaa vedellä.
• · · ·...· Jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 145,6 mg tuo- .*··. tetta; TLC: Rf = 0, 70, 20 etyyliasetaattia heksaanissa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · . D. Bentsofuratsaani-5-sulfonyylikloridi. Kloorikaa- ··· V * 35 sua kuplitettiin liuoksen läpi, jonka muodosti 39,9 mg • · ·.*·· (0,26 mmol) muodostunutta esimerkin 64C yhdistettä seokses- 137 sa, jonka muodostivat 1 ml etyyliasetaattia ja 0,5 ml vettä, 3 minuutin ajan. Sen jälkeen seosta pestiin useita kertoja suolaliuoksella, kunnes ei muodostunut enää sakkaa. Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^tlla, suodatettiin ja vä-5 kevöitiin, jolloin saatiin 30 mg tuotetta (52 %). TLC: Rf = 0,22, 20 % etyyliasetaattia heksaanissa.
E. Yhdiste 64. Liuosta, jonka muodostivat muodostuneet esimerkkien 52D ja 39A yhdisteet (kokonaissaannot) seoksessa, jonka muodostivat 1 ml dikloorimetaania, 0,3 ml 10 kylläistä NaHC03:a ja pieni määrä kiinteää NaHC03:a, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuos laimennettiin 30 ml:11a dikloorimetaania ja kaksi kerrosta erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaaniklo-ridilla- Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuok-15 sella, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttäen eluenttina 90~%:ista dikloorimetaania eetterissä, jolloin saatiin 30 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,46, 10 % Et20:ä CH2Cl2:ssa, HPLC Rt = 20 17,6 min; (1H) -NMR (CDC13) : δ 8,45 (s), 1H; 7,96 (d), 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 (m), 5H; 4,65 (d) , 1H; 3,85 (m), 1H; 0: 3,78 (m), 1H; 3,30 (d) , 2H; 3,10 (m), 2H; 2,90 (m), 2H; 1,90 (m), 1H; 1,40 (s), 9H; 0,90 (d) , 6H.
;***; Esimerkki 65 • · · 25 Yhdiste 65. Liuosta, jonka muodosti 13,1 mg : (0,025 mmol) muodostunutta esimerkin 64E yhdistettä 1,5 ml:ssa • · · etyyliasetaattia, käsiteltiin kaasumaisella HCl:lla (keskin- • · · kertainen virtaus) 0 °C:ssa 3 minuutin ajan. Liuotin pois- ... tettiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka käytettiin • · · *·* 30 seuraavassa reaktiossa ilman jatkopuhdistusta; TLC: Rf = • · ’···1 0,52, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. Liuosta, jonka muodosti tämä :***· vetykloridisuola (koko saanto) 1 ml:ssa dikloorimetaania, • · · käsiteltiin peräkkäin 9,2 yl:lla (0,053 mmol) di-isopropyy- .;. lietyyliamiinia ja 4,0 pl:lla (0,028 mmol) bentsyylikloro- • · · *·’ ' 35 formaattia. 3 tunnin kuluttua seos väkevöitiin ja puhdis- • · · *· *: tettiin preparatiivisella ohutkerroskromatograf iällä käyt- 138
täen eluenttina 90-%:ista dikloorimetaania eetterissä, jolloin saatiin 11,7 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,65, 10 % Et20:ä CH2Cl2:ssa; HPLC
Rt = 17,6 min; (XH) -NMR (CDC13) : δ 8,45 (s), 1H; 7,96 (d) , 5 1H; 7,65 (d) , 1H;, 7,25 (m), 10H; 5,00 (m), 2H; 4,85 (d) , 1H; 3,86 (m), 2H; 3,60 (leveä s), 1H; 3,25 (m), 12H; 3,05 (d) , 2H; 2,96 (m), 1H; 2,98 (m), 1H; 1,88 (m), 1H; 0,90 (dd), 6H.
Esimerkki 66 10 Yhdiste 66. Liuosta, jonka muodostivat 100 mg (0,46 mmol) muodostunutta esimerkin 64D yhdistettä ja 101 mg (0,286 mmol) muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä seoksessa, jonka muodostivat 2 ml dikloorimetaania, 0,5 ml kylläistä NaHC03;a ja pieni määrä kiinteää NaHC03:a, sekoitet-15 tiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuos laimennettiin 50 ml:lla dikloorimetaania ja kaksi kerrosta erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin 20 preparatiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen eluenttina 20-%:ista etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin • · · V * saatiin 82 mg otsikon tuotetta hiukan epäpuhtaana vaalean- : keltaisena kiinteänä aineena. Ainetta puhdistettiin edel- leen preparatiivisella HPLCrllä käyttäen asetonitriilin line- • · · •;..j 25 aarista gradienttiliuotinsysteemiä vedessä 35 %:sta 80 %:iin : (0,1 % TFAra) 80 minuutin aikana. Kun liuottimet poistet- • · · ,···. tiin, saatiin 50 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf =
0,46, 10 % Et20:ä CH2Cl2:ssa; HPLC, Rt = 17,6 min; (*H) -NMR
(CDC13) : δ 8,45 (s), 1H; 7,96 (d) , 1H; 7,65 (d), 1H; 7,25 • · · 30 (m), 5H; 5,15 (m), 1H; 4,85 (d) , 1H; 3,82 (m), 4H; 3,68 :···: (d) , 1H; 3,20 (m), 2H; 3,05 (d) , 2H; 2,96 (m), 1H; 2,88 (m), 1H; 2,14 (m), 1H; 1,92 (m), 2H; 1,50 (leveä s), 1H; 0,90 (dd), 6H.
,1. Esimerkki 67 • · · ·* 35 Yhdiste 67. Noudattaen esimerkissä 40B kuvattua me- • ♦ • · · 1
*· netelmää liuosta, jonka muodosti muodostunut esimerkin 40A
139 yhdiste CH2Cl2:ssa, käsitellään bis((karboksiamido)amino)-etikkahapolla, di-isopropyylietyyliamiinilla, HOBtilla ja EDC:llä moolisuhteessa 1:1:1:1:1. Seosta sekoitetaan 16 tuntia ympäristön lämpötilassa samalla, kun suojataan kosteu-5 delta, sitten laimennetaan lisäerällä CH2CI2:a ja pestään peräkkäin H20:lla, kylläisellä NaHC03-liuoksella ja suolaliuoksella, sitten kuivataan MgS04:lla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä käyttäen sopivaan eluenttia, jolloin saadaan otsikon tuote.
10 Esimerkki 68
Yhdiste 68. Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 26 kuvatulla tavalla, paitsi että käytettävä reagoiva amiini oli muodostunut esimerkin 39A yhdiste (146 mg, 0,43 mmol) ja asylointiaine oli 4-fluorifenyylisulfonyylikloridi (27 mg, 15 0,14 mmol). Kun oli puhdistettu kromatografisesti silika-
geelikolonnilla käyttäen 8-%:ista CH3OH:a CH2Cl2:ssa eluent-tina, saatiin 92,8 mg otsikon yhdistettä. HPLC: Rt = 15,9 minuuttia. TLC: Rf - 0,54, 8 % MeOH:a CH2Cl2:ssa; (XH) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 69 A. Muodostunut esimerkin 68 yhdiste (72,1 mg, :T: 0,167 mmol) liuotettiin 90-%:iseen vesipitoiseen TFA:aan • :*; (3,3 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenläm- • · · · .*··. Potilassa, sitten haihdutettiin kuiviin. TLC: Rf = 0,29, .!!!: 25 8 % MeOH:a CH2Cl2:ssa.
• · . B. Yhdiste 69. Liuokseen, jonka muodosti muodostu- ***.* nut esimerkin 69A yhdiste (41,7 mg, 0,09 mmol) CH2Cl2:ssa • · · (2 ml) , lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (47 μΐ, 0,27 mmol) ja muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä (33 mg, ··· V * 30 0,15 mmol) ja reaktion annettiin jatkua 14 tuntia huoneen- ··· lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin ja jään-.···. nös kromatografoitiin silikageelikolonnilla käyttäen 8-%:ista THF:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin haluttu yhdis- • · . te, jolle suoritettiin jatkopuhdistus preparatiivisella • ·» V : 35 HPLC:llä, jolloin saatiin 7,8 mg valkoista kiinteää ainet- • · • · · • ·· • ♦ 140 ta. HPLC: Rt = 13,5 minuuttia. TLC: Rf = 0,36, 8 % THF:a CH2Cl2:ssa; (XH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 70
Yhdiste 70. Liuos, jonka muodostivat 30 mg muodos-5 tunutta esimerkin 54 yhdistettä ja 17,6 mg 3-asetamido-4-fluoribentseenisulfonyylikloridia 10 ml:ssa CH2Cl2:a, saatettiin reagoimaan samalla tavalla kuin esimerkissä 14 on kuvattu. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Ci^-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n line-10 aarista gradienttia H20:ssa 35 %;sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 2,0 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,5, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt - 13,74 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 71 15 Yhdiste 71. 30 mg:n erälle muodostunutta esimerkin 58 yhdistettä suoritettiin suojauksen poisto trifluorietik-kahapolla ja muodostunut yhdiste, joka oli saatettu reagoimaan 9 μ1:η kanssa dimetyylisulfamoyylikloridia 10 ml:ssa CH2Cl2:a, saatettiin reagoimaan esimerkissä 14 kuvatulla ta-20 valla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella kään- teisfaasi-C18-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaa-V 1 rista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli : 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 6,5 mg otsikon yhdistettä.
:1··· TLC: Rf = 0,2, 3 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt - 15,96 min; ·«· 25 (XH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · • · · • · · ··· · ··· • · · • · · ··· • · · • · · ··· • · • · ··· ··· • · • · ♦ ·· • · ··· • · · • · « · • · · • ·· • «
Esimerkki 72 141
Yhdiste 72. Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 69A trifluorietikkahapolla suojauksen poistosta saatu yhdiste (31 mg, 0,07 mmol) CH2Cl2:ssa (2 ml), lisättiin di-isopro-5 pyylietyyliamiinia (47 pl, 0,27 mmol) ja dimetyylisulfamo-yylikloridia (22 μΐ, 0,20 mmol) ja reaktion annettiin jatkua 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin paksukerrossilika-geelilevyllä (1,0 mm) käyttäen eluenttina 5-%:ista THF:a 10 CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin haluttu yhdiste, jolle suoritettiin jatkopuhdistus preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 7,8 mg valkoista kiinteää ainetta. HPLC: Rt = 14,8 minuuttia. TLC: Rf = 0,44, 5 % THF:a CH2Cl2:ssa.
Esimerkki 73 15 Yhdiste 73. 43 mg:n erää muodostunutta esimerkin 54 yhdistettä käsiteltiin 1 ml:11a 90-%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 5 ml:aan CH2Cl2:a. Tähän liuokseen lisättiin 3 ml kylläistä vesipitoista natriumbikarbonaattia 20 ja 25 mg 2,5-dimetoksibentseenisulfonyylikloridia, ja seosta sekoitettiin 12 tuntia lämmittäen samalla ympäristön • · · ’•S : lämpötilaan. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jään- : nös puhdistettiin paksukerrossilikageelikromatografialla • · · · :***; käyttäen 3-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jäi- • · · 25 keen preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC: llä käyttäen ; eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta • · · 100 %: iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 5,5 mg * otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,20, 3 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,15 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · · V : 30 Esimerkki 74 • · · ·...· A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopropyylimetyyli, A' = H) . Liuokseen, jonka muodosti ·»· yhdiste XX (A = tert-butoksikarbonyyli) (0,8 g, 2,67 mmol) • * • etanolissa (30 ml), lisättiin KOH:n (0,18 g, 3,2 mmol) liu- • «· V: 35 os etanolissa (20 ml) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia • · ·.’·· huoneenlämpötilassa. Erillisessä kolvissa syklopropyylime- 142 tyyliamiinivetykloridin (1,44 g, 13,3 mmol) liuokseen etanolissa (20 ml) lisättiin KOH:a (0,75 g, 13,3 mmol). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuokset yhdistettiin ja kuumennettiin 85 °C:ssa 3 tuntia. Liuos väke-5 vöitiin alipaineessa ja jäännös lietettiin dietyylieette- riin ja suodatettiin. Eetteripitoinen kerros väkevöitiin, jolloin saatiin 0,32 g valkoista kiinteää ainetta; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste 74. Liuokseen, jonka muodosti muodostu-10 nut esimerkin 74A yhdiste (0,1 g, 0,30 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta, minkä jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (30 mg, 0,36 mmol), sitten 4-fluoribentseenisulfonyyliklo-ridia (0,07 g, 0,36 mmol). Seoksen annettiin sekoittua huo-15 neenlämpötilassa 4 tuntia. Orgaaniset aineet uutettiin 250 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgSO,j:lla, väkevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainenes-tekromatografiällä käyttäen gradienttisysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 0,5:99,5-suhteinen metanolin ja 20 CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin 35 mg:na väritöntä :T: vaahtoa. HPLC: Rt = 16,8 min. TLC: Rf = 0,32, 3:97-suhtei- • ;*: nen metanoli/CH2Cl2; (XH) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · ·
Esimerkki 75 • · 25 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D’ = • ·
; ... isopropyyli, A’ = H) . Liuosta, jonka muodosti yhdiste XX
♦ · · (A = tert-butoksikarbonyyli) (1,67 mmol) etanolissa (10 ml), • t · * käsiteltiin isopropyyliamiinilla (10 ml) . Liuos kuumennettiin 85 °C:seen 72 tunniksi. Liuos suodatettiin, sitten vä- • · · • · · *·* * 30 kevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,56 g otsikon yh- • · ·
·...* distettä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. ^HJ-NMR
·***. (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · B. Yhdiste 75. Liuokseen, jonka muodosti muodostu- • · • nut esimerkin 75A yhdiste (0,2 g, 0,65 mmol) CH2Cl2:ssa ··· ·* *·* * 35 (10 ml) , lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta • · (3 ml), minkä jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbo- 143 naattia (0,11 g, 1,31 mmol), sitten p-fluoribentseenisulfo-nyylikloridia (0,25 g, 1,28 mmol). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Orgaaniset aineet uutettiin 100 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgSOnilla, vä-5 kevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainesi-likageelikromatografiällä käyttäen gradienttisysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metano-li/CH2Cl2. Otsikon yhdiste saatiin värittömänä vaahtona, 200 mg. TLC: Rf = 0,22, 3:97~suhteinen metanoli/CH2Cl2, 10 HPLC: Rt = 16,48 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta. Esimerkki 76 A. Yhdiste XXI (Δ = tert-butoksikarbonyyli, D1 = morfolinyyli, A' = H). Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XX (A = Boc) etanolissa, lisätään 3 mooliekvivalenttia N-ami- 15 nomorfoliinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella käänteisfaasikromatogra-fialla käyttäen eluenttina asetonitriilin lineaarista gra-dienttia H2Ossa 5 %:sta 100 %:iin, jolloin saadaan otsikon 20 yhdiste.
B. Yhdiste 76. Noudattaen esimerkissä 81 kuvattua ··· V 2 menetelmää liuos, jonka muodostaa esimerkin 76A muodostunut yhdiste CH2Cl2:ssa, saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseeni- :3; sulfonyylikloridin kanssa veden ja NaHC03:n läsnä ollessa.
• · · 25 Laimennetaan lisäerällä CH2Cl2:a ja suoritetaan vesikäsitte- : ly, minkä jälkeen muodostunut yhdiste kuivataan MgS04:lla, • · · suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen jäännös • · · puhdistetaan silikageelikromatografiällä käyttäen sopivaa liuotinsysteemiä, jolloin saadaan otsikon tuote.
• · · • · · ··· • · • · ··· ··· • 1 • · ··· • · ··· • · · • · · · 2 • · · • ·· 3 • ·
Esimerkki 77 144 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = 4-(N,N-dimetyyliamino)bentsyyli, A1 = H) . Liuokseen, jonka muodostaa yhdiste XX (A = Boc) etanolissa, lisätään 3 moo-5 liekvivalenttia 4-aminometyyli-(Ν,Ν-dimetyyli)aniliinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan si-likageelikromatografiällä käyttäen sopivaa liuotinsysteemiä eluenttina, jolloin saadaan otsikon tuote.
10 B. Yhdiste 77. Noudattaen esimerkissä 81 kuvattua menetelmää liuos, jonka muodostaa esimerkin 77A muodostunut yhdiste, saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseenisulfonyyli-kloridin kanssa veden ja NaHC03:n läsnä ollessa. Laimennetaan lisäerällä CH2Cl2:a ja suoritetaan vesikäsittely, min- 15 kä jälkeen muodostunut tuote kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä käyttäen sopivaa liuotinsysteemiä, jolloin saadaan otsikon tuote.
Esimerkki 78 20 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyyli, A' = H) . Liuokseen, jonka muodostaa yhdiste XX (A = Boc) etanolissa, lisätään 10 mooliekvivalenttia •syklopentyyliamiinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyt-• ·· · ;***. täen 12 tuntia, jäähdytetään ja seos väkevöidään tyhjössä.
• ·· 25 Jäännös käytetään ilman jatkopuhdistusta.
• · • . B. Yhdiste 78. Noudattaen esimerkissä 81 kuvattua • · · • 1 · ”1,1 menetelmää liuos, jonka muodostaa esimerkin 78A muodostunut • · · * yhdiste CH2Cl2:ssa, saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseeni-sulfonyylikloridin kanssa veden ja NaHCC>3:n läsnä ollessa.
*·1 1 30 Laimennetaan lisäerällä CH2Cl2:a ja suoritetaan vesikäsit- • · · *...· tely, minkä jälkeen muodostunut tuote kuivataan MgS04:lla, .1·1. suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen jäännös • · · puhdistetaan silikageelikromatografialla käyttäen sopivaa « · liuotinsysteemiä, jolloin saadaan otsikon tuote.
• · · • · · · • · · • · · • ·
Esimerkki 79 145 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = 2-(4-pyridyyli)etyyli, A' = H). Liuokseen, jonka muodostaa yhdiste XX {A = Boc) etanolissa, lisätään 3 mooliekviva- 5 lenttia 4-aminoetyylipyridiiniä. Seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisella käänteis-faasikromatografiällä käyttäen eluenttina asetonitriilin lineaarista gradienttia 5 %:sta 100 %:iin, jolloin saadaan 10 otsikon tuote.
B. Yhdiste 79. Noudattaen esimerkissä 81 kuvattua menetelmää liuos, jonka muodostaa esimerkin 79A muodostunut yhdiste ChhC^ssa, saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseeni-sulfonyylikloridin kanssa veden ja NaHC03in läsnä ollessa.
15 Laimennetaan lisäerällä Cf^Clsta ja suoritetaan vesikäsit- tely, minkä jälkeen muodostunut tuote kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen jäännös puhdistetaan silikageelikromatografialla käyttäen sopivaa liuotinsysteemiä, jolloin saadaan otsikon tuote.
20 Esimerkki 80 A. 4-syaanitetrahydro-4H-pyraani. Noudattaen oleel-lisesti julkaisun Yoneda, R. "Cyanophosphate: An Efficient • intermediate for Conversion of Carbonyl compounds to Nitri- • · · · .·**. les", Tetrahedron Lett., 30, 3681 (1989) menetelmää liuos, • · ··· ....: 25 jonka muodostaa tetrahydro-4H-pyranoni (9,9 g, 97,8 mmol) * · . ^ kuivassa THFrssa (50 ml), saatetaan reagoimaan litiumsyani- • · · ***.* din (9,7 g, 294 mmol) ja dietyylisyaanifosfonaatin (24 g, • · · **’ * 146 mmol) kanssa. Seosta sekoitetaan 24 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktio pysäytetään lisäämällä 100 ml H20:a.
• · · : 30 Tuote uutetaan 1,5 l:aan dietyylieetteriä, kuivataan vedet- • · · ·...· tömällä MgS04:lla, sitten väkevöidään alipaineessa. Jäännös .*·*. liuotetaan kuivaan THFiiin (30 ml) ja tert-butyylialko- hollin (7,25 g, 97,8 mmol). Tämä liuos lisätään hitaasti • · . 75 ml:aan 1 M Sml2-liuosta. Seosta sekoitetaan 15 tuntia • · · ·.· * 35 ympäristön lämpötilassa. Reaktio pysäytetään lisäämällä • · :.*·· 100 ml kylläistä vesipitoista NH4Cl:a. Muodostunutta seosta 146 uutetaan dietyylieetterillä ja orgaaniset kerrokset kuivataan vedettömällä MgS04:lla ja väkevöidään alipaineessa. Puhdistetaan silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon tuote.
5 B. 4-(aminometyyli)tetrahydro-4H-pyraani. Liuokseen, jonka muodostaa esimerkin 80A yhdiste {10 g, 89,9 mmol) absoluuttisessa etanolissa (200 ml), lisätään Raney-nikkeliä (2,0 g, 50-%:inen liete vedessä). Seosta sekoitetaan 24 tuntia ympäristön lämpötilassa 40 psig:n (377 kPa:n) vetypai-10 neessa. Liuos suodatetaan celiten läpi ja liuos väkevöidään alipaineessa. Jäännös otetaan talteen eetteriin (2 1), pestään suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä MgS04:lla, sitten väkevöidään alipaineessa, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
15 C. (IS,2R)-N-(l-bentsyyli-3-(N-(4-(aminometyyli)tet- rahydro-4H-pyraani))-2-hydroksipropyyli)tert-butoksikarbo-nyyliamiini. Liuokseen, jonka muodostaa esimerkin 80B yhdiste (5 g, 48,5 mmol) absoluuttisessa etanolissa (20 ml), lisätään yhdiste XX (A = Boc) (2,55 g, 9,7 mmol). Seosta 20 sekoitetaan 24 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöidään alipaineessa ja raakatuote puhdistetaan pylväskro-:T: matografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• ;*· D. Yhdiste XXII (A = Boc, D' = (4-tetrahydro-4H~ ··♦ · .·**. pyranyyli)metyyli, A' = H) . Liuokseen, jonka muodostaa yh- ·♦· 25 diste XX (A = Boc) etanolissa, lisätään 3 mooliekvivalent- • · .^ tia muodostunutta esimerkin 80C yhdistettä. Seosta kuumen- • · · netaan palautus jäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään ja seos • · ♦ * * väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan preparatiivisel- la käänteisfaasikromatografialla käyttäen eluenttina aseto- *.* * 30 nitriilin lineaarista gradienttia ^Orssa 5 %:sta 100 %:iin, • · · ·...· jolloin saadaan otsikon yhdiste.
.·**. Liuokseen, jonka muodostaa yhdiste XX (A = Boc) ··· etanolissa, lisätään 3 mooliekvivalenttia N-aminomorfolii- • · • nia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, • · · *.* * 35 jäähdytetään ja seos väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdiste- • · ·.*·· taan preparatiivisella käänteisfaasikromatografialla käyttäen 147 eluenttina asetonitriilin lineaarista gradienttia 5 %:sta 100 %:iin, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
E. Yhdiste 80. Noudattaen esimerkissä 81 kuvattua menetelmää liuos, jonka muodostaa saatu esimerkin 80D yh-5 diste CH2Cl2:ssa, saatetaan reagoimaan 4-fluoribentseeni-sulfonyylikloridin kanssa veden ja NaHC03:n läsnä ollessa. Laimennetaan lisäerällä CH2Cl2:a ja suoritetaan vesikäsit-tely, minkä jälkeen muodostunut tuote kuivataan MgSO>): 11a, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Sen jälkeen jäännös 10 puhdistetaan silikageelikromatografialla, jolloin saadaan otsikon tuote.
Esimerkki 81 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = isobutyyli, E = 3,4-dikloorifenyyli). Liuosta, jonka muo-15 dosti 316 mg muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä 4:l-suh-teisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCCV.n seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ-piatmosfäärissä 276 mg:11a 3,4-diklooribentseenisulfonyyli-kloridia ja 95 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoi-20 tettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatet-tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pien- • :*; painesilikageelikromatografiällä käyttäen eluenttina 5-%:ista • · · · .*·*. dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 490 mg tuotet- 25 ta. TLC: Rf = 0,26, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: • · • Rt = 18,92 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
•’ll/ B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3,4- • i · ·’* dikloorifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 467 mg muodostunutta esimerkin 81A yhdistettä etyyliasetaa- ·.* * 30 tissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla. HCl:a kuplitet- ··· ·...· tiin seoksen läpi 20 minuuttia, jona aikana lämpötilan an- .*··, nettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kupli- • · · tettiin typpeä 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjös- • · • sä, jolloin saatiin 412 mg tuotetta valkoisena kiinteänä ··· ·.* * 35 aineena, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
• · • * · • · · • · 148 C. Yhdiste 81. Liuosta, jonka muodosti 91 muodostunutta esimerkin 81B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 25 mg :11a allyylikloroformaattia ja 52 mg:11a N,N-di-isopropyyli-5 etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia ja sitten väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 89 mg otsikon tuotetta valkoisena 10 kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,53, 5 % dietyylieetteriä CH2C12: ssa. HPLC: Rt = 17,95 min. ^HJ-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 82 A. (3-pyridyyli)metyyli-4-nitrofenyylikarbonaatti.
15 Liuokseen, jonka muodosti 3,65 g bis(nitrofenyyli)karbo naattia 25 ml:ssa CH2Cl2:a 0 °C:ssa, lisättiin peräkkäin 0,97 ml 3-pyridyylikarbinolia ja 1,3 ml 4-metyylimorfiinia. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen muodostunut seos laimennettiin 100 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin 20 kylläisellä natriumbikarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja vä- • · · V · kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin suodattamalla si- jj*: likageelitulpan läpi käyttäen 0 - 40-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 1,68 g otsikon tuo- • · · 25 tetta. TLC: Rf = 0,19, 50 % EtOAc:a heksaanissa.
: .·. B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · isobutyyli, E = 3,4-bentsofuratsaani). Liuokseen, jonka • · · muodosti 498,6 mg muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä ... 10 ml: ssa CH2Cl2:a, lisättiin peräkkäin 2 ml kylläistä nat- • · · *·* ’ 30 riumbikarbonaattia, pieni määrä kiinteää natriumbikarbo- naattia ja 518,4 mg muodostunutta esimerkin 64D yhdistettä.
:***: Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen • · · muodostunut seos laimennettiin 60 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin .;. kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kui- • · · *·* * 35 vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin *. *: tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä 149 käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä heksaanissa eluenttina, jolloin saatiin 300 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf = 0,80, 50 % EtOAc:a heksaanissa.
C. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli; E = 3,4-5 bentsofuratsaani, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 60,3 mg muodostunutta esimerkin 82B yhdistettä 3 ml:ssa EtOAc:a -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 5 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vielä 10 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöi- 10 tiin tyhjössä ja muodostunut valkoinen kiinteä aine käytettiin ilman jatkopuhdistusta seuraavassa reaktiossa.
D. Yhdiste 82. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 82C yhdiste (koko saanto) 2 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin peräkkäin 45 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 35,1 mg 15 muodostunutta esimerkin 82A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen 60-%:ista eetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen 20 eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 40 %:sta 100 %:iin. Muodostunut otsikon yhdisteen TFA-suola pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, jolloin saatiin 6,5 mg l otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,15, 20 % EtOAc:a CH2C12: ssa. HPLC: Rt = 13,52 min. (aH) -NMR (CDC13) vastasi • · 25 rakennetta.
• · . . Esimerkki 83 • · · **'.* A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · *·* * isobutyyli, E = 4-asetamido-3-kloorifenyyli) . Liuosta, jon ka muodosti 339 mg muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä • · · ·.· * 30 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n ··· :...ί seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa .···. typpiatmosfäärissä 324 mg: 11a 4-asetamido-3-klooribentsee- nisulfonyylikloridia ja 102 mg:11a natriumbikarbonaattia.
• · . Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, • · · *.· · 35 pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, • · ί.*·· suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin 150 pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 20-%:ista di-etyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 498 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,27 (20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 16,20 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi 5 rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 4-ase-tamido-3-kloorifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 474 mg muodostunutta esimerkin 83A yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla. 10 HCl:a kuplitettiin seoksen läpi 20 minuuttia, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 421 mg tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. 15 C. Yhdiste 83. Liuosta, jonka muodosti 92 mg muodos tunutta esimerkin 83B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 24 mg:11a allyylikloroformaattia ja 52 mg:11a N,N-di~isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia ja sitten väke-20 voitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit-ten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- • ;*; jössä, jolloin saatiin 106 mg otsikon tuotetta valkoisena • ·· · .**·. kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,38 (20 % dietyylieetteriä .!!!; 25 CH2C12: ssa) . HPLC: Rt = 15,28 min. (1H) -NMR (CDC13) vastasi • · • . rakennetta.
• · · *!!.* Esimerkki 84 • · · * Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = isobutyyli, E = 3,4-dikloorifenyyli). Liuokseen, jonka muodos- ♦ · · *.* * 30 ti saatu esimerkin 51D yhdiste (220 mg, 0,61 mmol) • · · :...i CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 3,4-diklooribentseenisulfo- .*·*. nyylikloridia (300 mg, 1,22 mmol), minkä jälkeen lisättiin ··· kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml), minkä jälkeen • ♦ • lisättiin 0,1 g kiinteää natriumbikarbonaattia. Seosta se- ··· • · · *·** 35 koitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimen- • · ·.*·· nettiin 100 ml :11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, 151 kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet vä-kevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,17 g raakatuotet-ta. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 0,5:99,5-suhteista me-5 tanolin ja CH2Cl2:n seosta ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 103 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf - 0,56 (3:97-suhteinen metanoli/ CH2C12), HPLC: Rt = 19,78 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
10 Esimerkki 85 A. (3-tetrahydrofuryyli)metyyli-4-nitrofenyylikar-bonaatti. Liuokseen, jonka muodosti 1,21 g p-nitrofenyy-likloroformaattia 20 ml:ssa CH2Cl2:a 0 °C:ssa, lisättiin peräkkäin 0,51 g tetrahydro-3-furaanimetanolia ja 0,66 ml 15 4-metyylimorfoliinia. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageeli-tulpan läpi käyttäen 0 - 50-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 1,17 g otsikon tuotetta vaa-20 leankeltaisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,20, 50 % EtO-Ac:a heksaanissa.
B. Yhdiste 85. Liuokseen, jonka muodosti 70 mg muo- • :*: dostunutta esimerkin 81B yhdistettä 1 mlrssa THF:a, lisät- • · · · .**·. tiin peräkkäin 56 μΐ di-isopropyylietyyliamiini aj liuos, ··» 25 jonka muodosti 46,6 mg muodostunutta esimerkin 85A yhdis- • · . . tettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sit- • · · -* • · · ten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 60 ml:11a • · · * * CH2Cl2:a, pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja suo laliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla,, suodatet- • · · *·* * 30 tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 120 mg raaka- • · · tuotetta. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutker- .**·. roskromatograf iällä käyttäen 20-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa ··· eluenttina, jolloin saatiin 82 mg otsikon yhdistettä. TLC: • ·
Rf = 0,4, 20 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,08 min.
··· V : 35 (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · · • ·· • · 152
Esimerkki 86
Yhdiste 86. Liuosta, jonka muodosti 42 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 41 mg:11a 5 esimerkin 52A tuotetta ja 46 mg:11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja vä-kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella 10 ohutkerrossilikageelikromatografialla käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 43 mg tuotetta. TLC: Rf = 0, 44 (20 % etyyliasetaattia). HPLC: Rt = 13,14 min.
^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 87 15 A. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 4-ase- tamido, 3-fluori). Liuosta, jonka muodosti 25 mg muodostunutta esimerkin 54 yhdistettä EtOAc:ssa (10 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä vetykloridikaasulla 10 minuuttia ja annettiin seistä 12 tuntia lämmittäen samalla ympäristön 20 lämpötilaan. Sen jälkeen muodostunut seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin yhdiste valkoisena kiinteänä ainee-: na, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta seuraavassa re- j aktiossa.
• · · · .1. B. Yhdiste 87. 0,045 mmol:n erä muodostunutta esi- • ·· 25 merkin 87A yhdistettä otettiin talteen 5 ml:aan CH2Cl2:a.
• · • ,·. Tähän liuokseen lisättiin 40 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia « « · *11.* ja 6 μΐ allyylikloroformaattia 0 °C:ssa ja seosta sekoitet- • · · * tiin 12 tuntia lämmittäen samalla hitaasti ympäristön läm pötilaan. Muodostunut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pes- • · · V * 30 tiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsul- ·· · Σ...: faatilla ja suodatettiin. Väkevöitiin tyhjössä, minkä jäi- .**·. keen jäännös puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-
Cig-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gra- • · • dienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, ··· * 35 jolloin saatiin 11,6 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,20, • · • · · • ·· • · 153 5 % MeOH: a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14, 6rrdn; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 88
Yhdiste 88. 0,033 mmol:n erä muodostunutta esimer-5 kin 87A yhdistettä otettiin talteen 5 ml:aan CH2Cl2:a. Tähän liuokseen lisättiin 26 μΐ trietyyliamiinia ja 12 mg muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä ja sekoitettiin 12 tuntia. Muodostunut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläi-10 sellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Seos väkevoitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin paksukerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Cie-HPLC: llä käyt-15 täen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 7,5 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,30, 5 % MeOH:a CH2C12: ssa. HPLC: Rt - 13,38 min; (1H) -NMR {CDC13) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 89
Yhdiste 89. Liuosta, jonka muodosti 28 mg muodostu-: nutta esimerkin 81B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- • räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 8 mg:11a • · · · ;***. n-propyylikloroformaatilla ja 17 mg:11a N,N-di-isopropyyli- • · · 25 etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke- • · : .·. voitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat- • · · tiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit- * ten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevoitiin tyhjössä, jolloin saatiin 31 mg otsikon tuotetta valkoisena ’·* * 30 kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,35 (5 % dietyylieetteriä • · · CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 18,12 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · ·
Esimerkki 90 • · • Yhdiste 90. Liuosta, jonka muodosti 28 mg muodostu- ··· *·* * 35 nutta esimerkin 83B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- • · räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 7 mg: 11a 154 n-propyylikloroformaattia ja 15 mg:11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaClrlla, sit-5 ten kuivattiin MgSO^: 11a, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 30 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,47 (20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 15,41 min. (XH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
10 Esimerkki 91 A. 3-asetamidobentseenisulfonihappo. Liuosta, jonka muodosti 1,48 g 3-aminobentseenisulfonihappoa l:l-suhtei~ sessa tetrahydrofuraanin ja veden seoksessa, käsiteltiin 0 °C:ssa 1,43 g:11a natriumbikarbonaattia. 5 minuutin ku-15 luttua lisättiin tipoittain 1,30 g etikkahappoanhydridiä ja reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan typpiatmosfäärissä 14 tunnin aikana. Reaktioseos vietiin Amberlyst 15 -ioninvaihtohartsikolonnin läpi, eluoitiin vedellä ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, joka 20 käsiteltiin bentseenillä ja vesi poistettiin atseotrooppi-sesti tyhjössä, minkä jälkeen saatiin 1,8 g otsikon tuotet-V ' ta valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena. (H)-NMR (CDCI3) : vastasi rakennetta.
* · · · :***; B. 3-asetamidobentseenisulfonihapon natriumsuola.
• · · 25 Esimerkin 91A muodostunutta yhdistettä, joka oli vedessä, : käsiteltiin 0 °C:ssa 8,5 ml:11a 1 N natriumhydroksidia.
• · ·
Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä, joi- • · · loin saatiin öljy, joka käsiteltiin bentseenillä ja vesi ... poistettiin atseotrooppisesti tyhjössä, minkä jälkeen saa- • · · *·* * 30 tiin otsikon tuote kullanruskeana kiinteänä aineena, joka ·«· • · *·..* käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
:***: C. 3-asetamidobentseenisulfonyylikloridi. Muodostu- ··· nutta esimerkin 91B yhdistettä, joka oli CH2Cl2:ssa, käsi- .;. teltiin 0 °C:ssa 4,5 g:lla fosforipentakloridia typpiatmo- • · · 35 sfäärissä. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, uutettiin • · *. *: CH2Cl2:lla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,7 g 155 otsikon tuotetta ruskeana öljynä. TLC: Rf = 0,21 (l:l-suh-teinen tolueeni/dietyylieetteri) . (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
D. Yhdiste XXII (Ä = tert-butoksikarbonyyli, D' = 5 isobutyyli, E = 3-asetamidofenyyli). Liuosta, jonka muodosti 280 mg muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä 4:l-suh-teisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ-piatmosfäärissä 252 mg:11a muodostunutta esimerkin 91C yh~ 10 distettä ja 105 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 60 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pien-painesilikageelikromatografiällä käyttäen 20-%:ista dietyy-15 lieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 156 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,14 (20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa was). HPLC: Rt = 15,39 min. (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
E. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3-ase- 20 tamidofenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 123 mg muodostunutta esimerkin 91D yhdistettä etyyliasetaa-tissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasua. Seoksen läpi kup- • litettiin HCl:a 20 minuuttia, jona aikana lämpötilan annet-1*1 · ·***. tiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitet- • ·· 25 tiin typpeä 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjössä, • · . jolloin saatiin 118 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteä- • · · ”!.* nä aineena, joka käytettiin suoraan seuraavissa reaktiois- 1 · · • · · * sa.
F. Yhdiste 91. Liuos, jonka muodosti 49 mg muodos- *·* * 30 tunutta esimerkin 91E yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ym~ • · · päristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka .*·*. muodostivat 48 mg muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä ja ··· 54 mg N, N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta • · • sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin • · · * ’·* * 35 kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kui- • · :.’*i vattiin HgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
156 Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen ohutkerrossilika-geelikromatografointi käyttäen 5-%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 42 mg tuotetta. TLC: Rf = 0,32 (5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 13,27 min. (ΧΗ) -NMR (CDCI3) vastasi 5 rakennetta.
Esimerkki 92
Yhdiste 92. Liuokseen, jonka muodosti 63,5 mg muodostunutta esimerkin 17B yhdistettä, diastereomeeriä B, 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 52 μΐ di-isopropyyli-10 etyyliamiinia ja liuos, jonka muodosti 43,3 mg muodostunutta esimerkin 85A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 60 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 70,7 mg raakatuotetta. Jäännös puhdistettiin prepa-ratiivisella käänteisfaasi-C]8-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 30 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 43,9 mg otsikon yhdis-20 tettä. TLC: Rf - 0,29, 100 % EtOAc:a. HPLC: Rt = 13,24 min; ^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
: : : Esimerkki 93 : A. N-hydroksisukkinimidyyli- (R) -3-hydroksitetrahyd- • · · · ;’**j rofuryylikarbonaatti. Otsikon yhdiste valmistettiin ku- *·· 25 ten esimerkissä 48A on kuvattu käyttäen lähtöaineena 81 mg : (R) -3-hydroksitetrahydrofuraania, jolloin saatiin 56 mg ot- • · · sikon yhdistettä valkoisena aineena. (1H)-NMR (CDC13) vas- • · · * tasi rakennetta.
B. Yhdiste 93. Liuokseen, jonka muodosti 43 mg muo- • · · ’·* 30 dostunutta esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ··· *...: ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 27 mg muodostu- nutta esimerkin 93A yhdistettä ja 39 mg N,N-di-isopropyyli- ··♦ etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä • · ♦ *·* * 35 NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja vä- • · kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella 157 ohutkerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 2-%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 45 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,52 (5 % CH3OH: a CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 14,94 min. (1H) -NMR (CDCI3) 5 vastasi rakennetta.
Esimerkki 94
Yhdiste 94. Liuosta, jonka muodosti 47 mg muodostunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 28 mg:11a 10 esimerkin 93A tuotetta ja 39 mg:11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHCCbrlla ja kylläisellä NaClilla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja vä-kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella 15 ohutkerrossilikageelikromatografialla käyttäen 5-%:ista me- tanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 40 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,38 (etyyliasetaatti). HPLC: Rt = 13,09 min. (1H)-NiyiR (CDCI3) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 95
Yhdiste 95. Liuokseen, jonka muodosti 72,0 mg • · · v · (0,189 mmol) muodostunutta esimerkin 51D yhdistettä : CH?Cl2:ssa (4 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbo- naattia (1 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 19,1 mg • · · 25 (0,227 mmol) ja 2,3-diklooritiofeenisulfonyylikloridia : 57,1 mg (0,227 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut seos • · · [·'··[ laimennettiin EtOAc:lla, pestiin kylläisellä suolaliuokset- • 1 · la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke- ... voitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikagee- • · · *·] 2 30 lipylväskromatografiällä käyttäen 5-12 -%:ista EtOAc:a *·..1 CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 49,1 mg otsikon tuo- :3: tetta. TLC: Rf = 0,62, 25 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa, HPLC: Rt = ··· 17,3 min; (XH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
*. *: naatti. Liuokseen, jonka muodosti 242,8 mg p-nitrofenyy-
Esimerkki 96 2 ··· • · · 3 ’·1 ] 35 A. (4-asetamido) fenyylimetyyli-4-nitrofenyylikarbo- • · · 158 likloroformaattia 5 ml:ssa asetonitriiliä 0 °C:ssa, lisättiin peräkkäin 165,2 mg 4-asetamidobentsyylialkoholia ja 0,13 ml 4-metyylimorfoliinia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin 5 ja pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 320 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,23, 50 % EtOAc:a heksaanissa.
B. Yhdiste 96. Liuokseen, jonka muodosti saatu esi-10 merkin 40A yhdiste 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 56 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 63 mg muodostunutta esimerkin 96A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivi-sella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 10~%:ista metano-15 lia CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-C18-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 30 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 50,2 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,43, 10 % metanolia CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,54 min. 20 (1H}-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 97 • · · V : Yhdiste 97. Liuokseen, jonka muodosti 60 mg muodos- U : tunutta esimerkin 35A yhdistettä 1 mlrssa THF:a, lisättiin peräkkäin 54 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka • · · 25 muodosti 48,9 mg muodostunutta esimerkin 85A yhdistettä : 1 mlrssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten vä- • · · • · · · kevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 60 ml:11a CH2Cl2:a, • · · pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksel- ... la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke- • · · ’·[ 1 30 vöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella • · ’···1 ohut kerroskromatograf iällä käyttäen 20-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 46,9 mg otsikon yh- ··· distettä. TLC: Rf = 0,31, 20 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa. HPLC: .;. Rt = 15,18 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · • · · · « · » • · · • · 159
Esimerkki 98
Yhdiste 98. Liuokseen, jonka muodosti 61,0 mg muodostunutta esimerkin 35A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 49 μΐ di~isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka 5 muodosti 44 mg saatua esimerkin 82A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutker-roskromatografiällä käyttäen 5-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 61,0 mg valkoista kiinteää ai-10 netta. TLC: Rf = 0,19, 5 metanolia CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,28 min; 13,28 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 99
Yhdiste 99. Liuos, jonka muodosti 75 mg muodostunutta esimerkin 51D yhdistettä ja 45 mg 4-klooribentsee-15 nisulfonyylikloridia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 60 kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 24,6 mg otsikon yh-20 distettä. TLC: Rf - 0,3, 4 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,87 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 100 • ·*; Yhdiste 100. Liuos, jonka muodosti 40 mg muodostu- • * · · .·**. nutta esimerkin 51D yhdistettä ja 45 mg 4-metoksibentsee- ··· 25 nisulfonyylikloridia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 60 • · ; ... kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatii- • · · *“.* visella käänteisfaasi-Cis-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n • · · * lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a eluenttina, minkä jälkeen saatiin 21,4 mg • · · *.* * 30 otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf - • · ·
0,2, 4 % MeOH: a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,85 min; (1H) -NMR
.*·*. (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 101 • · • Yhdiste 101. Tämä yhdiste valmistettiin muodostu- • · · • · · *·* * 35 neesta esimerkin 128 yhdisteestä käsittelemällä vetyklori- • · dikaasulla ja seuraavalla reaktiolla muodostuneen esimerkin 160 48A yhdisteen kanssa esimerkissä 132 kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja osa raakatuoteseoksesta puhdistettiin prepara-tiivisella käänteisfaasi-Cis-HPLC: llä käyttäen eluenttina CfhCNjn lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, 5 jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 4,2 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,2, 4 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 11,53 min; (lH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 102 10 Yhdiste 102. Liuosta, jonka muodosti 36 mg muodos tunutta esimerkin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 8 mg:11a metyylikloroformaattia ja 22 mg :11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke-15 voitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO,j: 11a, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromato-grafiällä käyttäen eluenttina 30~%:ista dietyylieetteriä 20 CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 27 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,10 (30 % dietyylieette-riä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt =» 13,49 min. (1H} -NMR (CDC13) vas- • tasi rakennetta.
• · · · .···. Esimerkki 103 • · 25 Yhdiste 103. Liuosta, jonka muodosti 29 mg muodos- • · . ^ tunutta esimerkin 81B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- • · · ***.* räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 6 mg: 11a • · · *** metyylikloroformaattia ja 17 mg :11a N,N-di-isopropyyli- etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke- • · « V * 30 voitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat- • · · ·...* tiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sit- .*··. ten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- ··· jössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromato- • · • grafiällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa *.* * 35 eluenttina, jolloin saatiin 29 mg otsikon tuotetta valkoi- • · ·.*·· sena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,24 (5 % dietyylieette- 161 riä CH2Cl2:ssa) . HPLC: Rt = 17,07 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 104
Yhdiste 104. Liuosta, jonka muodosti 31 mg muodos-5 tunutta esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 8 mg :11a metyylikloroformaattia ja 21 mg:11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaat-10 tiin ja pestiin 0,5 N HClilla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromato-grafiällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 24 mg otsikon tuotetta valkoi-15 sena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,23 (5 % dietyylieetteriä CH2C12: ssa) . HPLC: Rt = 15,41 min. (ΧΗ) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 105 A. N-hydroksisukkinimidyylimetallyylikarbonaatti. 20 Liuokseen, jonka muodosti 2,9 ml 1,93 M fosgeenia toluee- nissa -10 °C:ssa, lisättiin 857 mg metallyylialkoholia. : Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa, jolloin muodostui • :*: otsikon yhdisteen 1,9 M liuos, joka käytettiin suoraan seu- ·»· · ;***. raavissa reaktioissa.
• · · 25 B. Yhdiste 105. Liuosta, jonka muodosti 39 mg muodos- • · • ... tunutta esimerkin 4QA yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin pe- • · · |*j.* räkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,05 ml :11a * muodostunutta esimerkin 105A yhdistettä ja 24 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia • · · *·* * 30 ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen • · · etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä .··*. NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja vä- ··· kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella • · ohutkerrossilikageelikromatografiällä käyttäen etyyliase- *.* : 35 taattia eluenttina, jolloin saatiin 18 mg otsikon tuotetta • · valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,67 (etyyliase- 162 taatti) . HPLC: Rt = 14,97 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta .
Esimerkki 106
Yhdiste 106. Liuosta, jonka muodosti 31 mg muodostu-5 nutta esimerkin 81B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,04 ml :11a muodostunutta esimerkin 105A yhdistettä ja 18 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten vakevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen 10 etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSCUilla, suodatettiin ja vä-kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilika-geelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 19 mg otsikon tuo-15 tetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,34 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 18,24 min. (aH) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 107
Yhdiste 107. Liuosta, jonka muodosti 28 mg muodostu-20 nutta esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,05 ml:11a : muodostunutta esimerkin 105A yhdistettä ja 19 mg: 11a N,N- • di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ·«· · .***. ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen • · · 25 etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä • · ; NaClrlla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja vä- • · · “*.* kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilika- • · · * * geelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 18 mg otsikon tuo- *·* * 30 tetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,25 (5 % di- • · ·
etyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt = 16,68 min. (1H)-NMR
.*·*. (CDCI3) vastasi rakennetta.
···
Esimerkki 108 • · • Yhdiste 108. Liuokseen, jonka muodosti 62,5 mg yh- ··· V* 35 distettä 124B 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 56 μΐ di-• · ·.*·; isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka muodosti 49,6 mg 163 muodostunutta esimerkin 82A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro-matografialla käyttäen 50-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluent-5 tina ja sen jälkeen raakatuoteseoksen osan preparatiivisella käänteisfaasi-Cis-HPLC:11a käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 30 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 4,2 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,16, 10 % me- 10 tanolia CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,67 min. (2H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 109 A. (S)-4-metoksikarbonyylioksatslidin-2-oni. Liuokseen, jonka muodosti 4,88 g seriinimetyyliesterivetyklori-15 dia 25 ml:ssa vettä, lisättiin 6,94 g kaliumkarbonaattia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin tipoittain 19,5 ml fosgeenia. Sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen poistettiin vesi, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka pestiin runsaalla määrällä CH2Cl2:a. Sen jälkeen or-20 gaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 3,26 g otsikon tuotet-!.! J ta kirkkaana öljynä. (1HJ -NMR (D20) : δ = 3,82 (s, 3H), 4,43 • :*: (dd, 1H>, 4,53 (dd, 1H) , 4,67 (t, 1H) , 6,29 (s, 1H) .
• ·· i ;***; B. (S)-4-hydroksimetyylioksatslidin-2-oni. Liuok- • · ·
25 seen, jonka muodosti 3,26 g muodostunutta esimerkin 109A
: yhdistettä 20 mltssa etanolia 0 °C:ssa, lisättiin 0,85 g • · · natriumboorihydridiä pieninä annoksina. Jäähaude poistet- • · · tiin ja vielä 3 tunnin kuluttua seokseen lisättiin 20 ml 2,0 N vetykloridia, sitten seos väkevöitiin, jolloin saa- • · · *·* 30 tiin öljy. Jäännöstä uutettiin EtOAcrlla ja orgaaninen liu- • · · • · os kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-;***; voitiin, jolloin saatiin 2,50 g otsikon yhdistettä. (lH)- NMR (CDC13) : δ - 2,48 (s, 1H) , 3,69 (dd, 1H) , 4,08 (m, 1H) , • · 4,31 (t, 1H) , 4,57 (t, 1H) .
• · · ’·* 35 C. 4-nitrofenyyli- ( (S) -4-oksatslidin-2-onyyli)me- • · *· *: tyylikarbonaatti. Liuokseen, jonka muodosti 1,04 g p-nitro- 164 fenyylikloroformaattia 20 mlrssa CH2Cl2ra 0 °C:ssa, lisättiin peräkkäin 0,5 g muodostunutta esimerkin 109B yhdistettä ja 0,6 ml 4-metyylimorfoliinia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ympäristön lämpötilassa ja sitten väkevöitiin tyhjössä.
5 Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskromatogra- fialla käyttäen 20-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 0,57 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,10, 50 % EtOAc:a heksaanissa.
D. Yhdiste 109. Liuokseen, jonka muodosti 60 mg 10 muodostunutta esimerkin 35A yhdistettä 1 ml:ssa THFra, lisättiin peräkkäin 56 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka muodosti 51,1 mg muodostunutta esimerkin 109C yhdistettä 1 mlrssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pre-15 paratiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen 5-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 60,4 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,38, 5 % metanolia CH2C12:ssa. HPLC: Rt = 14,11 min. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 110
Yhdiste 110. Liuokseen, jonka muodosti 60 mg muo-dostunutta esimerkin 40A yhdistettä 1 mlrssa asetonitrii- • liä, lisättiin peräkkäin 51 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia • · · · ja liuos, jonka muodosti 46,8 mg muodostunutta esimerkin ··· 25 109C yhdistettä 1 mlrssa asetonitriiliä. Seosta sekoitet- • · • tiin 48 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puh- • · · ΊΙ.’ distettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografialla käyt- ’ täen 10-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jäl keen preparatiivisella käänteisfaasi-C18-HPLCrllä käyttäen • · · *·* * 30 eluenttina CHaCNrn lineaarista gradienttia H2Orssa 30 %rsta
Ml !...: 100 %riin, jossa oli 0,1 % TFAra, jolloin saatiin 16 mg ot- .***. sikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,28, 50 % EtOAcra CH2Cl2:ssa.
HPLCr Rt = 12,47 min. (1H)-NHR (CDC13) vastasi rakennetta.
• Esimerkki 111 ··· • · · *.* * 35 Liuokseen, jonka muodosti 0, 067 mmol muodostunutta • · ·.**: esimerkin 114D yhdistettä 5 mlrssa tetrahydrofuraania, li- 165 sättiin 20 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen tipoittain liuos, jonka muodosti saatu esimerkin 82A yhdiste 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, yhden tunnin aikana. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Raa-5 katuotejäännös puhdistettiin paksukerrossilikageelikromato- grafialla käyttäen 5-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 21,8 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,45, 5 % MeOH:a CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 112 10 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = isobutyyli, E = 3-sulfonamidofenyyli). Liuokseen, jonka muodosti 96,6 mg (0,287 mmol) muodostunutta esimerkin 39A yhdistettä CH2Cl2:ssa (4 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (1 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 15 36,2 mg (0,431 mmol) ja m-bentseenidisulfonyylikloridia 86,9 mg (1,08 mmol). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 30-%:ista ammoniumhydroksidia (10 ml). 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatil-20 la, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen 0-%:ista - 10-%:ista • · · V · metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 49,3 mg : otsikon tuotetta. (ΧΗ) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · · :***· B. Yhdiste XXXI (A = H, D' - isobutyyli, E = 3-sul- • · · ·...: 25 fonamidofenyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti j .·, 49,3 mg (0, 089 mmol) muodostunutta esimerkin 112A yhdistet- • · · *·*.* tä EtOAcissa (10 ml) -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä * · · ' • · · HCl-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vie- ... lä 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typpeä, • · · ’·] * 30 sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 53,1 mg otsi- *··.* kon tuotetta HCl-suolana. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi raken- :***; netta.
·♦· C. Yhdiste 112. Liuokseen, jonka muodosti 53,1 mg .·. muodostunutta esimerkin 112B yhdistettä (0,089 mmol) • * · *·* * 35 CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpö- *. *: tilassa typpiatmosfäärissä 0,031 mlrlla (0,177 mmol) di- 166 isopropyylietyyliamiinia ja 24,3 mg:11a (0,106 mmol) muo dostunutta esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli-pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina EtOAcrn gra-dienttia CH2Cl2:ssa 5 %:sta 20 %:iin, jolloin saatiin 10,8 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,4, 25 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
10 HPLC: Rt = 13,3 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 113 A. 3-furaanisulfonyylikloridi. Liekkikuivatussa la-siastiassa, jossa oli typpiatmosfääri, lisättiin liuokseen, jonka muodosti 428 mg (2,909 mmol) 3-bromifuraania vedettö-15 mässä tetrahydrofuraanissa -78 °C:ssa, 2,0 ml n-butyyliliti-umia (3,2 mmol 1,6 molaarisessa heksaanissa). 45 minuutin kuluttua muodostunut liuos lisättiin kanyylin kautta 20-C°:iseen sulfuryylikloridin liuokseen dietyylieetterissä (5 ml sekä 2 ml huuhtelu). 1 tunnin kuluttua reaktio pysäytettiin 0,5 N 20 vetykloridihapolla ja uutettiin dietyylieetteriin. Eetteri-pitoiset uutteet pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kui- ··· ϊ.ί · vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin
: tyhjössä, jolloin saatiin 158 mg otsikon tuotetta. (*H) -NMR
·»· · ·***; (CDCI3) vastasi rakennetta.
25 B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = j isobutyyli, E = 3-furyyli) . Liuokseen, jonka muodosti • · · *11,' 289,7 mg (0,861 mmol) muodostunutta esimerkin 39A yhdistet- • · · * tä CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (2 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 108 mg • · · *·* * 30 (1,292 mmol) ja muodostunutta esimerkin 113A tuotetta ··· :...J 157,8 mg (1,08 mmol). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 30-%:ista ammoniumhydroksidia (10 ml). 14 tunnin ·»· kuluttua muodostunut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin • · kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatil- • 0 · V * 35 la, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdis- • · • · · • ·· • · tettiin flash-kromatografialla käyttäen l-%:ista - 15-%:ista
EtOAc: a CH2Cl2:ssa.
167 C. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3-fu-ryyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti 217,3 mg 5 (0,581 mmol) muodostunutta esimerkin 113B yhdistettä EtO-
Ac:ssa {15 ml) -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä HC1-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vielä 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 228 mg otsikon 10 tuotetta HCl-suolana. TLC: Rf = 0,52, 10 % metanolia CH2C12: ssa.
D. Yhdiste 113. Liuosta, jonka muodosti 65,3 mg muodostunutta esimerkin 113C yhdistettä (0,162 mmol) CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpö- 15 tilassa typpiatmosfäärissä 0,056 ml:lla (0,324 mmol) di- isopropyylietyyliamiinia ja 44,6 mg:11a (0,194 mmol) muo dostunutta esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, 20 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli-: pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina EtOAc:n gra- • dienttia CH2Cl2:ssa 3 %:sta 20 %:iin, jolloin saatiin 10,8 mg • · · · ·***· otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,6, 25 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
25 HPLC: Rt = 13,9 min; (1H) -NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · Esimerkki 114 • · · • · · ”!.* A. Aminometyylisyklopentaani. Liuokseen, jonka muo- • · · * dosti LiAlH/j (38 g, 1,0 mol) dietyylieetterissä (2 1), lisättiin syklopentaanikarbonitriiliä (73,2 g, 0,77 mol) liu- • · · *·* * 30 oksena 250 ml: ssa eetteriä. Liuosta sekoitettiin yön yli • · · *...· ympäristön lämpötilassa ja sitten reaktio pysäytettiin li- säämällä orgaanisia aineita 3 l:aan kylläistä kaliumia, • · · natriumtartraattiliuosta. Amiini uutettiin 3 l:aan eette- • · riä, kuivattiin vedettömällä K2C03:lla, sitten väkevöitiin • · · *·’ * 35 tislaamalla suunnilleen 400 ml:n kokonaistilavuuteen. Raa- • · *. *: katuote puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 58,2 g 168 otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, A' = H) . Muodostuneeseen esimerkin
5 114A yhdisteeseen (20 g, 0,2 mol) lisättiin yhdistettä XX
(A = Boc) (5,84 g) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia ympä ristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin tislaamalla alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin heksaanilla ja kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella ja pestiin heksaanilla, 10 jolloin saatiin 7,08 g valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,59 (1:10 : 90: suhteinen väkevä NH4OH / metanoli / CH2CI2) , {) — NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = 15 syklopentyylimetyyli, E = 4-fluorifenyyli). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 114B yhdiste (200 mg, 0,55 mmol) CH;iCl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-fluoribentseenisulfonyyli-kloridia (210 mg, 1,1 mmol), minkä jälkeen lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) , minkä jälkeen 20 lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol). Seoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa yön • · · V : yli. Liuos laimennettiin 100 mltlla CH2Cl2:a, orgaaniset : aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04 ja orgaa- # · · · :***; niset aineet väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,33 g • · · 25 raakatuotetta. Tämä aine puhdistettiin keskipainenestekro- : matografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 0,5:99,5- • · · suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta ja sen jälkeen • · · * 1:99-suhteista metanolin CH2Cl2-liuosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 120 mg (saanto 42 %) otsikon yhdistettä • · · *·* 30 valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0, 48 (3:97-suhtei- • · · nen metanoli/CH2Cl2) ; HPLC: Rt = 18,22 min, (XH) -NMR (CDC1?) :***: vastasi rakennetta.
• · · D. Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, E = 4-f luorifenyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muo- • · · ’·' * 35 dosti 266 mg saatua esimerkin 114C yhdistettä etyyliasetaa- • · *.**: tissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla 20 minuutin 169 ajan, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuutin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 224 mg valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan 5 seuraavassa reaktiossa.
E. Yhdiste 114. Liuosta, jonka muodosti 31 mg saatua esimerkin 114D yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 9 mg:11a allyylikloroformaattia ja 19 mg:11a N,N-di-isopropyyli-10 etyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:ssa ja kylläisessä NaCl:ssa, sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 34 mg otsikon tuotetta valkoisena 15 kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,34 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: Rt= 17,21 min. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 115
Yhdiste 115. Liuosta, jonka muodosti 31 mg muodos- 20 tunutta esimerkin 114B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 8 mg:11a : etyylikloroformaattia ja 19 mg:lla N,N-di-isopropyylietyy- : liamiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöi- • · · · ;***. tiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin 25 ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten • · ; kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, • · · jolloin saatiin 35 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä *** ’ aineena. TLC: Rf = 0,32 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa).
HPLC: Rt = 16,86 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
««· V * 30 Esimerkki 116 ··· A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = « .***. syklopentyylimetyyli, E = 4-kloorifenyyli) . Muodostunut esi- ·· · merkin 114B yhdiste (252 mg) saatettiin reagoimaan 4-kloo- • ♦ • ribentseenisulfonyylikloridin (175 mg) kanssa esimerkissä * 35 166A kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin sili- • · ·.*·: kageelikromatografialla käyttäen EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluent- 170 tina, jolloin saatiin tuote valkoisena kiinteänä aineena; (1H)-NMR {CDCI3} vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (Δ = H, D' = syklopentyyliraetyyli, E = 4-kloorifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodos-5 ti 320 mg muodostunutta esimerkin 116A yhdistettä 20 ml:ssa EtOActa, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 5 minuutin ajan. Reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
10 C. Yhdiste 116. Liuokseen, jonka muodosti 63,4 mg muodostunutta esimerkin 116B yhdistettä 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 54 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka muodosti 39,9 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten vä-15 kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilika-geelipylväskromatografiällä käyttäen 20-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 0,62 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf « 0,71, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa. HPLC:
Rt = 16,88 min. (XH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 117
Yhdiste 117. Liuosta, jonka muodosti 66,1 mg saatua esimerkin 116B yhdistettä 1 ml: ssa THF:a, käsiteltiin pe- • .*· räkkäin 56 pl:lla di-isopropyylietyyliamiinia ja 19,3 pl:lla ··· · .···. allyylikloroformaattia. Seosta sekoitettiin 4 tuntia ja vä- ...[· 25 kevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen 50 ml:aan EtO- • · . Ac:a ja pestiin 1,0 N HCl:lla, kylläisellä natriumbikar- • · · *“.* bonaatilla, suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatil- • · · • ’ la, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pien- painesilikageelipylväskromatografiällä käyttäen 20-%:ista • · · • I f ·.· · 30 EtOAc:a heksaanissa eluenttina, jolloin saatiin 69,7 mg ot- ··· sikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,20, 20 % EtOAc:a heksaanissa.
.*··. HPLC: Rt = 17,83 min. (1H}-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• ·
Esimerkki 118 • · • Yhdiste 118. Liuokseen, jonka muodosti 65,3 mg saa- • · · *.* * 35 tua esimerkin 116B yhdistettä 1 ml:ssa THF:a, lisättiin pe- • · ·.’·· räkkäin 55 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka 171 muodosti 49,2 mg saatua esimerkin 82A yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskroma-tografialla käyttäen 40-%:ista EtOAcra CH2Cl2:ssa eluentti-5 na ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Cig- HPLCrllä käyttäen eluointiin CH3CN:n lineaarista gradient-tia H20:ssa 40 %:sta 80 l:iin, jolloin saatiin 70,7 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,27, 40 % EtOAcra CHgC^rssa.
RPLC: Rt = 14,85 min. ^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
10 Esimerkki 119
Yhdiste 119. Liuosta, jonka muodosti 26 mg saatua esimerkin 81B yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 6 mg:11a etyyli-kloroformaattia ja 15 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamii-15 nia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä 20 käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 26 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä :T: aineena. TLC: Rf = 0,19 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa).
• ·1 2· HPLC: Rt = 17,50 min. ^HJ-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··· · .3. Esimerkki 120 • · ♦ ♦♦ 25 Yhdiste 120. Liuosta, jonka muodosti 30 mg esimer- • · . kin 40A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympä- • · « ristön lämpötilassa typpiatmosf äärissä 8 mg :11a etyyliklo- • · · *** roformaattia ja 18 mgrlla N,N-di-isopropyylietyyliamiinia.
Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjös- ··· *.1 130 sä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin «·» 0,5 N HClrlla ja kylläisellä NaClrlla, sitten kuivattiin .1··. MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös ··· puhdistettiin preparatiivisella ohutkerrossilikageelikroma- • · tografialla käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin 2 ♦ ·· ·.1 1 35 saatiin 25 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee- • · · • ·· 3 • · 172 na. TLC: Rf = 0,60 (etyyliasetaatti). HPLC: Rt - 13,86 min. (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 121
Yhdiste 121. Liuosta, jonka muodosti 26 mg saatua 5 esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 7 mg :11a etyyli-kloroformaattia ja 17 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamii-nia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja 10 pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaClilla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 22 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä 15 aineena. TLC: Rf = 0,14 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa).
HPLC: Rt = 15,95 min. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta. Esimerkki 122
Yhdiste 122. Liuosta, jonka muodosti 27 mg saatua esimerkin 35A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräkkäin 20 ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 8 mg:11a allyy-likloroformaattia ja 18 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyli-: : : amiinia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten väkevöitiin • ;*j tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja • ·♦ · ;***. pestiin 0,5 N HCl:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kui- • ·· 25 vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
• · ; Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä • · · [// käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, * jolloin saatiin 23 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,33, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa.
: 30 HPLC: Rt - 16,28 min. (XH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · ·
Esimerkki 123 ;***. A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = ··· isobutyyli, E = 3,4-dimetoksifenyyli) . Liuokseen, jonka
• muodosti 401 mg (1,192 mmol) muodostunutta esimerkin 39A
*·* * 35 yhdistettä CH2Cl2:ssa (12 ml), lisättiin vesipitoista nat- • · ·.*·: riumbikarbonaattia (3 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 173 130 mg (1,549 mmol) ja 3,4-dimetoksibentseenisulfonyyli-kloridia 33,8 mg (1,43 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimennettiin EtOAcrlla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 5 ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kroma-tografialla käyttäen 5-%:ista - 25-%:ista EtOAc:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 440,1 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,72, 20 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3,4-10 dimetoksifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 440 mg (0,820 mmol) muodostunutta esimerkin 123A yhdistettä EtOAc:ssa (15 ml) -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vielä 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typ- 15 peä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 610 mg otsikon tuotetta HCl-suolana. TLC: Rf = 0,44, 10 % me- tanolia CH2Cl2:ssa.
C. Yhdiste 123. Liuosta, jonka muodosti 38,9 mg muodostunutta esimerkin 123B yhdistettä (0,170 mmol) 20 CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0, 049 ml:11a (0,283 mmol) di- • · · V* ! isopropyylietyyliamiinia ja 66,9 mg:lla (169,6 mmol) Ηπιοί:*: dostunutta esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin ··♦ · :***: 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin 25 talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, : .·. kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi- • · · |*j.[ tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli- • · · pylväskromatografialla käyttäen eluenttina dietyylieetterin ... gradienttia CH2Cl2:ssa 10 %:sta 25 %:iin, jolloin saatiin **| 30 57, 6 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,39, 25 % dietyylieet- teriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,3 min; (ΧΗ) -NMR (CDC13) vas- « :***; tasi rakennetta.
···
Esimerkki 124 • ♦ .;. A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · *·* * 35 isobutyyli, E = 3, 4-difluorifenyyli) . Liuokseen, jonka muo- *. *: dosti 332,7 mg (0, 989 mmol) muodostunutta esimerkin 39A yh- 174 distettä CH2Cl2:ssa (12 ml}, lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia (3 ml) , kiinteää natriumbikarbonaattia 125 mg (1,483 mmol) ja 3,4-difluoribentseenisulfonyyliklo-ridia 231 mg (1,088 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut 5 seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kro-matografiällä käyttäen 5-%:ista - 25-%lista dietyylieette-riä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 313,6 mg otsikon 10 tuotetta. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3,4-difluorifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 312,6 mg (0,610 mmol) muodostunutta esimerkin 124A yhdistettä EtOAcrssa (15 ml) -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömäl-15 lä HCl-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vielä 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 280 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,46, 10 % metanolia CH2Cl2:ssa.
20 C. Yhdiste 124. Liuokseen, jonka muodosti 64,7 mg muodostunutta esimerkin 124B yhdistettä (0,144 mmol) CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpö- ; tilassa typpiatmosfäärissä 0,050 ml:11a (0,288 mmol) di- • 1♦ · .···. isopropyylietyyliamiinia ja 39,6 mg: 11a (172,9 mmol) muo- 25 dostunutta esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin • · . 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin • · · *".1 talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, • · · ’·1 1 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli- ··· * 30 pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina dietyylieetterin ··· :...Σ gradienttia CH2Cl2:ssa 5 %:sta 20 %:iin, jolloin saatiin .···. 44 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0, 54, 25 % dietyylieette- riä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,4 min. (1H)-NMR (CDCI3) vasta- • · . si rakennetta.
··· • · ♦ • · · · • · · • ·· • · 175
Esimerkki 125
Yhdiste 125. Tämä yhdiste valmistettiin muodostuneesta esimerkin 146B yhdisteestä esimerkissä 88 kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella 5 käänteisfaasi-Cie-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n line aarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 10,5 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,4, 4 %
MeOH: a CH2Cl2:SSa. HPLC: Rt = 14,06 min; ^HJ-NMR (CDC13) 10 vastasi rakennetta.
Esimerkki 126 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = metyyli, A' = H). Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XX (1,7 mmol) etanolissa (20 ml), lisättiin metyyliamiinikaa-15 sua ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuosta sekoitettiin yön yli, sitten väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,47 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,19, 1:10:90-suhteinen NH4OH/metanoli/CH2Cl2, (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
20 B. Yhdiste 126. Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 126A tuote (0,15 g, 0,51 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisät- • · · : tiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml), minkä : jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (90 mg, ··· · 1,1 mmol), minkä jälkeen lisättiin 3,4-diklooribentseeni- • · · 25 sulfonyylikloridia (0,25 g, 1,0 mmol). Seosta sekoitettiin • · : ... ympäristön lämpötilassa yön yli. Orgaaniset aineet uutet- • · · ’!!.1 tiin 100 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla, • · · I · « * väkevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipaine-silikageelikromatografialla käyttäen gradienttisysteemiä, • · · ’ 30 jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen eette- • · · ·...· rin ja CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin värittömänä vaahtona, 210 mg. TLC: Rf =, 42 (3:97-suhteinen metanoli/ CH?C12), HPLC: Rt = 17,2 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi ra- • · • kennetta.
··« ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ · · ♦ · · • ♦· • · 176
Esimerkki 127
Yhdiste 127. Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 126A tuote (0,15 g, 0,51 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml), minkä 5 jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (100 mg, 1,0 mmol), minkä jälkeen lisättiin 4-fluoribentseenisul-fonyylikloridia (0,20 g, 1,0 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Orgaaniset aineet uutettiin 100 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, vä-10 kevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainesi-likageelikromatografialla käyttäen gradienttisysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen eetterin ja CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, 104 mg. TLC: Rf = 0,36, 3:97-suhteinen metanolin 15 ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 15,86 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 128
Yhdiste 128. Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 126A tuote (0,15 g, 0,51 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), lisättiin 20 kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml), minkä jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (90 mg, 1,0 mmol), ··· ί.ϊ ί minkä jälkeen lisättiin asetamidobentseenisulfonyyliklori- : dia (0,24 g, 1,02 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön • · · · lämpötilassa yön yli. Orgaaniset aineet uutettiin 100 ml:aan • · · 25 CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, väkevöitiin ; .·. alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainesilikageeli- • · · kromatograf iällä käyttäen gradienttisysteemiä, jonka muo- • · · * dosti CH2CI2 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja • · · *·' 30 CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin 244 mg:na valkoista ··· kiinteää ainetta. TLC: Rf = 0,13, 3:97-suhteinen metanolin ;··*. ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt - 13,47 min; (XH) -NMR (CDC13) ··· vastasi rakennetta.
• · • Esimerkki 129 ··· ’·* ' 35 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D’ = • · *. *: (2-tetrahydrofuryyli)metyyli, A’ = H). Liuokseen, jonka 177 muodosti yhdiste XX (3,3 mmol) etanolissa (30 ml), lisättiin tetrahydrofurfuryyliamiinia (1,03 ml, 10 mmol). Seos lämmitettiin 85 °C:seen ja sekoitettiin yön yli. Liuos suodatettiin ja liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saa-5 tiin 1,29 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin seuraavassa puhdistuksessa. TLC: Rf = 0,52, 1:10:90-suhteinen NH^OH/metanoli/C^C^.
B. Yhdiste 129. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 129A yhdiste (200 mg, 0,55 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), 10 lisättiin 4-fluoribentseenisulfonyylikloridia (320 mg, 1,6 mmol) ja sen jälkeen kylläistä natriumbikarbonaattiliu-osta (3 ml) ja kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 100 ml :11a CH2Cl2:a, orgaaniset 15 aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen gradi-enttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen eetterin ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 20 10:90-suhteinen eetterin ja CH2Cl2:n liuos, jolloin saatiin 130 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, i TLC: Rf = 0,35, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, : HPLC: Rt = 16,37 min, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··· · ·***· Esimerkki 130 • · 25 A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' =
: .·. isobutenyyli, A' = H) . Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XX
• « · (A = tert-butoksikarbonyyli) (2,5 mmol) etanolissa (30 ml), • · · * lisättiin liuos, jonka muodostivat 2-metyyliallyyliamiini-vetykloridi (1,34 g, 12,5 mmol) ja KOH (0,70 g, 12,5 mmol) • · · *·* ’ 30 etanolissa (20 ml) . Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ympä- ··· ristön lämpötilassa. Liuokset yhdistettiin ja kuumennettiin j***; 85 °C:seen 24 tunniksi. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin ··· alipaineessa, jolloin saatiin 0,82 g otsikon yhdistettä, ^ joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,45, *·* 35 1:10:90-suhteinen väkevän NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n • · • · · *. *: seos.
178 B. Yhdiste 130. Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 130A tuote (0,20 g, 0,60 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja sen jälkeen kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol) ja sitten 5 p-fluoribentseenisulfonyylikloridia (0,35 g, 1,78 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Orgaaniset aineet uutettiin 100 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin MgSO(|: 11a, väkevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainesilikageelikromatografialla käyttäen gradientti-10 systeemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen l:99-suhtei-nen metanolin ja CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena, 180 mg. TLC: Rf = 0,35, 3:97-suh-teinen metanolin ja 0Η20ΐ2:η seos, HPLC: Rt = 16,82 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 131
Yhdiste 131. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 130A yhdiste (200 mg, 0,60 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), lisättiin 4-asetamidobentseenisulfonyylikloridia (410 mg, 1,76 mmol) ja sen jälkeen kylläistä natriumbikarbonaatti-20 liuosta (3 ml) ja kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön ϊ#! : yli· Liuos laimennettiin 100 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset • :'· aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja or- • · · · .***. gaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puh- ··· 25 distettiin keskipainenestekromatografialla käyttäen gradi- • enttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen • · · 30:70-suhteinen EtOAcrn ja CH2Cl2:n liuos, jolloin saatiin • · · * 140 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,19, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, *·* * 30 HPLC: Rt = 15,06 min, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · ·
Esimerkki 132 .·*·. A. Yhdiste XXII (A = H, D' = (2-tetrahydrofuryy- ··· li)metyyli, E = 4-fluorifenyyli, vetykloridisuola) . Liuok- • · • seen, jonka muodosti saatu esimerkin 129B yhdiste (30 mg, *·* * 35 0, 057 mmol) EtOAc:ssa (3 ml), lisättiin 30-%:ista (pai- • · no/paino) HCl:a EtOAc:ssa (1 ml). Seosta sekoitettiin yön 179 yli ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 16 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0, 60 (1: 10: 90-suhteinen NH40H/metanoli/CH2Cl2) .
5 B. Yhdiste 132. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 132A yhdiste (16 mg) CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen esimerkin 48A yhdistettä (20 mg, 0,09 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin ali-10 paineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskro-matografiällä käyttäen 20:80-suhteista EtOAcrn ja CH2Cl2:n seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 7,4 g. Rf = 0,37 (3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos), HPLC: Rt - 14,19 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 133 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = (2-tetrahydrofuryyli)metyyli, E = 4-asetamidofenyyli). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 129A yhdiste (200 mg, 0,55 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), lisättiin 4-asetamidobentsee- 20 nisulfonyylikloridia (380 mg, 1,6 mmol) ja sen jälkeen kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja kiinteää natri-umbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol). Seosta sekoitettiin ympä- • ristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 100 ml:11a ··· · .···. CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettö- 25 mällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipai- • · . . neessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra- • · · ***.* fialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti • · · *·* CH2C12 ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 30:70-suhteinen EtOAcin ja CH2Cl2:n • · · ·.’ * 30 liuos, jolloin saatiin 120 mg otsikon yhdistettä valkoisena • · · kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,13, 3:97-suhteinen metanolin .··*. ja CH2Cl2:n seos, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · B. Yhdiste XXII (A = H, D' = (2-tetrahydrofuryy- • · . li)metyyli, E = 4-asetamidofenyyli, vetykloridisuola). Liu- «·· *.· · 35 okseen, jonka muodosti saatu esimerkin 133A yhdiste (120 mg, ♦ · ·.*·· 0,22 mmol) EtOAc:ssa (5 ml), lisättiin 30-%:ista (pai- 180 no/paino) HCl:a EtOAcrssa (2 ml) . Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka käytettiin seu-raavassa puhdistuksessa. TLC: Rf - 0,50, 1:10:90-suhteinen 5 NH4OH: n, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
C. Yhdiste 133. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 133B yhdiste CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin tri-etyyliamiinia (0,2 ml, 1,4 mmol) ja sen jälkeen esimerkin 48A yhdistettä (73 mg, 0,32 mmol). Seosta sekoitettiin ym-10 päristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromato-grafialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja 0Η2012:η seos ja sen jälkeen 3:97-suhteinen metanolin ja 15 CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 87,8 mg. Rf = 0,09, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 12,53 min, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 134 A. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutenyyli, E = 4-20 asetamidofenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 131 yhdiste (40 mg, 0,075 mmol) EtO-Ac:ssa (5 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtO- I Ac:ssa (2 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön läm- • · · · .·*·. Potilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin • · 25 otsikon yhdiste, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
• · . . TLC: Rf = 0,38, 1:10:90-suhteinen ΝΗ^ΟΗίη, metanolin ja • · · ;:i.: CH2C12:n seos.
• · · *·* B. Yhdiste 134. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 134A yhdiste CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin tri- • · · ·.* · 30 etyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen esimerkin • · · :...ϊ 48A yhdistettä (26 mg, 0,11 mmol). Seosta sekoitettiin ym~ .···. päristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin alipai- • · neessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromato- ♦ · . grafialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muo- ·»· V* 35 dosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja • · ·.*·· CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 3:97-suhteinen metanolin ja 181 CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 10,1 mg otsikon yhdistettä. Rf = 0,11 (3;97-suhteinen metanolin ja CHadz^n seos), HPLC: Rt = 12,86 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
5 Esimerkki 135 A. Yhdiste XXI {A - H, D' = (isobutenyyli, E = 4-fluorifenyyli, vetykloridisuola) . Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 130B yhdiste (50 mg, 0,10 mmol) EtOAc:ssa (5 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa 10 (1 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilas sa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,48, 1:10: 90-suhteinen NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
B. Yhdiste 135. Liuokseen, jonka muodosti saatu 15 esimerkin 135A yhdiste CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin tri- etyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen esimerkin 48A yhdistettä (35 mg, 0,15 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromato- 20 grafialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muo dosti CH2CI2 ja sen jälkeen 20:80-suhteinen EtOAc:n ja :*·*; CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 12 mg.
: Rf = 0,34, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: ,···. Rt = 14,64 min, (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · I”. 25 Esimerkki 136 . , A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = 2- • · ·
•·|#· furfuryyli, Är = H) . Liuokseen, jonka muodosti yhdiste XX
• · · *·* (2,5 mmol) etanolissa (30 ml), lisättiin furfuryyliamiinia (0,67 ml, 7,5 mmol) ja seos kuumennettiin 85 °C:seen 24 ··· *.· * 30 tunniksi. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,80 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin #···. ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0,38, 1:10:90-suhteinen • · *’*. väkevän ΝΗ40Η:η, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
. B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · *.· · 35 2-furyyli, E = 4-fluorifenyyli) . Liuokseen, jonka muodosti esimerkin 136A tuote (0,20 g, 0,60 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), 182 lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml), minkä jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol), sitten p-fluoribentseenisulfonyylikloridia (0,32 g, 1,6 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-5 lassa 24 tuntia. Orgaaniset aineet uutettiin 100 ml:aan CH2Cl2:a, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, väkevöitiin alipaineessa, sitten puhdistettiin keskipainesilikageeli-kromatografiällä käyttäen gradienttisysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja 10 CH2Cl2:n seos. Otsikon yhdiste saatiin valkoisena kiinteänä aineena (86,1 mg). TLC: Rf - 0,17, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2C12: n seos, HPLC: Rt = 16,5 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste XXII (A = H, D' = 2-furyyli, E = 4- 15 fluorifenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 136B yhdiste (16 mg, 0,031 mmol) EtOAc:ssa (3 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa (1 ml) . Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon 20 yhdiste, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: Rf = 0, 48, 1:10: 90-suhteinen NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
D. Yhdiste 136. Liuokseen, jonka muodosti saatu • esimerkin 136C yhdiste CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin tri- • ·· · .··*. etyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen saatua • · 25 esimerkin 48A yhdistettä (11 mg, 0,05 mmol). Seosta sekoi- • · . tettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöi- **;.* tiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipaine- • · · pyiväskromatografiällä käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 20:80-suhteinen EtO- • ·· V · 30 Ac:n ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin :...ϊ 4,9 mg. TLC: Rf = 0,28 (3: 97-suhteinen metanolin ja CH2C12: n seos), HPLC: Rf = 14,57 min, (XH) -NMR (CDC13) vas- « · tasi rakennetta.
• · . Esimerkki 137 • · · ·.· * 35 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' - » · ·,*·· 2-furyyli, E = 4-asetamidofenyyli) . Liuokseen, jonka muo- 183 dosti saatu esimerkin 136B yhdiste (200 mg, 0,55 mmol) CH2Cl2:ssa (6 ml), lisättiin 4-asetamidobentseenisulfonyy-likloridia (390 mg, 1,7 mmol) ja sen jälkeen kylläistä nat-riumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja kiinteää natriumbikarbo-5 naattia (0,1 g, 1,2 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 100 ml :11a CH;>Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra-10 fialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAcrn ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 30:70-suhteinen EtOAcrn ja CH2Cl2:n liuos, jolloin saatiin 100 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf - 0,19, 3:97-suhteinen metanolin 15 ja CH2Cl2:n seos, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = 2-furyyli, E = 4- asetamidofenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 137A yhdiste (30 mg, 0,054 mmol) EtO-Acrssa (3 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtO-20 Ac:ssa (1 ml). Seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin
• M
.*e: : otsikon yhdiste, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta.
• :*: TLC: Rf = 0,37 (1:10: 90-suhteinen NH40H/metanoli/CH2Cl2) .
• · · 1 ;***. C. Yhdiste 137. Liuokseen, jonka muodosti saatu • · · 25 esimerkin 137a yhdiste CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin tri- • · : etyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen esimerkin 48A yhdistettä (19 mg, 0,083 mmol). Seosta sekoitettiin ym- • · · * päristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromato- • · · *·* * 30 grafiällä käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muo- • · · dosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja .**·. CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 3:97-suhteinen metanolin ja • · · CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 8,5 mg ot- • · • sikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,11 (3:97-suhteinen metano- ··· *.* * 35 li/CH2Cl2) , HPLC: Rt = 12,69 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi • · rakennetta.
184
Esimerkki 138
Yhdiste 138. Liuos, jonka muodostivat 75 mg saatua esimerkin 51D yhdistettä ja 45 mg 3-klooribentseenisulfo-nyylikloridia, saatettiin reagoimaan esimerkissä 60 kuva-5 tulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin preparatiivi-sella käänteisfaasi-Cis-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradienttia ^Chssa 35 %:sta 100 !:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, minkä jälkeen saatiin 29,7 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,3, 4 % MeOHta CH2Cl2:ssa, HPLC: Rt = 10 15,83 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 139
Yhdiste 139. Liuokseen, jonka muodosti 67,9 mg saatua esimerkin 116B yhdistettä 1 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 57 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka 15 muodosti 52,6 mg saatua esimerkin 109C yhdistettä 1 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella paksukerrossi-likageelikromatografiällä käyttäen 7-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 70,0 mg otsikon yh-20 distettä. TLC: Rf = 0,30, 5 % metanolia CH2Cl2:ssa. HPLC:
Rt = 15,78 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• * * Esimerkki 140 : A. 3 (S) -amino-2-(syn) -hydroksi-4-fenyyli-l-kloori- ··· · :*·*; butaaniformaattisuola. Lietteeseen, jonka muodosti 16,33 g 25 10-%:ista palladiumia hiilellä (25 paino-%) metanolissa ja : .·. tetrahydrofuraanissa (400 ml, 1:1), lisättiin käyttäen N2:ä • · ♦ suojakaasuna 65,35 g 3 (S) -N- (bentsyylioksikarbonyyli) amino- • · · * l-kloori-2-(syn)-hydroksi-4-fenyylibutaania (195,77 mmol) liuoksena metanolissa ja tetrahydrofuraanissa (1,2 1). Tä- ♦ · · *·* * 30 hän lietteeseen lisättiin 540 ml muurahaishappoa. 15 tunnin ··· kuluttua reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja haihdu- .*··. tettiin kuiviin. Saatu öljy lietettiin tolueeniin ja haih- • · · dutettiin, sitten trituroitiin peräkkäin dietyylieetterillä • · ^ ja CH2Cl2:lla, jolloin saatiin 47,64 g tuotetta rakeisena *·* * 35 kullanruskeana kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,17, 5 % etik- • · *. *i kahappoa etyyliasetaatissa.
185 B, 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryylioksikarbonyyli)ami-no-l-kloori-2-(syn)-hydroksi-4-fenyylibutaani. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 140A yhdiste (1,97 g, 7,95 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin kylläistä natrium-5 bikarbonaattiliuosta (5 ml) ja sen jälkeen kiinteää natriumbikarbonaattia (1,33 g, 17,9 mmol) ja muodostunutta esimerkin 48A yhdistettä (2,0 g, 8,7 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 200 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivat-10 tiin vedettömällä MgSC^rlla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista/ heksaanis-ta, jolloin saatiin 1,01 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,35, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
15 C. Yhdiste XX (A = 3 (s)-tetrahydrofuryylioksikar- bonyyli). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 140B yhdiste (1,0 g, 3,2 mmol) absoluuttisessa etanolissa (15 ml), lisättiin kiinteää K0H:a (0,21 g, 3,8 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,0 tuntia. Liuos suodatet-20 tiin Celite-kerroksen läpi, sitten väkevöitiin alipaineessa. Jäännös otettiin talteen eetteriin (100 ml), pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgSC^.-lla, sitten väkevöitiin • :*; alipaineessa, jolloin saatiin 0,88 g otsikon yhdistettä • · · · .··*. valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,49 (3:97-suhtei- 25 nen metanolin ja CH2Cl2:n seos), (1H) -NMR (CDCI3) vastasi • · • . rakennetta.
• · · *11.' D. Yhdiste XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryylioksikar- • · · * bonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, A' = H) . Muodostunut esimerkin 140C yhdiste (0,88 g, 3,2 mol) lisättiin saatuun *.'* 30 esimerkin 114A yhdisteeseen (5,0 g, 50,4 mmol) ja sekoitet- • · · tiin 24 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin .*·*. tislaamalla alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin heksaanil- • · · la ja kiinteä aine otettiin talteen imusuodatuksella ja • · • pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 0,93 g otsikon yhdis- • · · *.* * 35 tettä. TLC: Rf = 0,44, 1:10:90-suhteinen väkevän NH4OH:n, • · • · · • ·· • · 186 metanolin ja CH2Cl2:n seos; (1H)~NMR (CDC13) vastasi rakennetta .
E. Yhdiste 140. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 140D yhdiste (0,93 g, 2,47 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml), 5 lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml), minkä jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (0,42 g, 4,94 mmol) ja 4-metoksibentseenisulfonyylikloridia (0,61 g, 2,96 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Liuos laimennettiin 200 ml :11a CH2Cl2:a, orgaani-10 set aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n liuosta eluenttisysteeminä, jolloin saatiin 1,28 g otsikon yhdis-15 tettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,26, 3:97-suh-teinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 15,66 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 141 A. Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, 20 E = 4-metoksifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 71,3 mg saatua esimerkin 166A yhdistettä EtOAc:ssa ί^ϊ (25 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla : :*; 10 minuutin ajan ja annettiin seistä 12 tuntia lämmittäen ·«· · ;***. samalla ympäristön lämpötilaan, sitten väkevöitiin alipai- ··· 25 neessa ja muodostunut valkoinen kiinteä aine käytettiin il- : .·. man puhdistusta seuraavassa reaktiossa.
• · · “I.* B. Yhdiste 141. Muodostunut esimerkin 141A yhdiste • · · • · · * (0,134 mmol) saatettiin reagoimaan allyylikloroformaatin kanssa esimerkissä 87B kuvatulla tavalla. Seos väkevöitiin • · · • · · *·* * 30 tyhjössä ja käsiteltiin, minkä jälkeen jäännös puhdistet- ··· tiin paksukerrossilikageelikromatografialla käyttäen 5-%:ista ;***. MeOHra CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella • · · käänteisfaasi-Cie-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaa- • · rista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % • · · *·* * 35 TFA:a, jolloin saatiin 21,6 mg otsikon yhdistettä. TLC: • · *.**: Rf = 0,45, 5 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 16,96 min.
187
Esimerkki 142
Yhdiste 142. Liuokseen, jonka muodosti 4,0 g saatua esimerkin 141A yhdistettä 45 ml:ssa THF:a, lisättiin peräkkäin 1,96 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja liuos, jonka 5 muodosti 2,68 g saatua esimerkin 82A yhdistettä 45 ml:ssa THF:a. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin, pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. 10 Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskromatogra-fiällä käyttäen 20-%:ista - 40-%:ista EtOAc:a heksaanissa eluenttina, jolloin saatiin 3,69 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,41, 50 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
Esimerkki 143 15 Yhdiste 143. Liuosta, jonka muodosti 3,69 g saatua esimerkin 142 yhdistettä 100 ml:ssa etyylieetteriä, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 10 minuutin aikana. Reak-tioseokseen johdettiin typpeä, sitten suodatettiin. Kiinteä aine otettiin talteen metanoliin ja väkevöitiin, jolloin saa-20 tiin 3,71 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,62, 90:l0:l-suh-teinen CH2Cl2:n, MeOH:n ja AcOH:n seos, HPLC: Rt = 13,87 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• Esimerkki 145 .·*·. A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · 25 isobutyyli, E = 2-(5-isoksatso-3-yyli) tiofeeni) . Liuokseen, • ·
; jonka muodosti 342, 5 mg (1,02 mmol) saatua esimerkin 39A
• · · *11.* yhdistettä CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin vesipitoista natri- • · · ’ umbikarbonaattia (2 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 257 mg (3,1 mmol) ja 5-(isoksatsol-3-yyli)tiofeenisulfonyyli- *·* * 30 kloridia 254,2 mg (1,02 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostu- ··« nut seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä suo- .***. laliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ··· ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kro- • · matografialla käyttäen 5~%:ista - 25-%:ista EtOAc:a • · # *·* * 35 CH2Cl2:ssa eluenttina ja uudelleenkiteytettiin eetteri- • · • · · • · · • · 188 CH2Cl2:sta, jolloin saatiin 228,6 mg otsikon tuotetta. (1H)~ NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 2- (5-isoksatso-3-yyli)tiofeeni, vetykloridisuola). Liuosta, jon- 5 ka muodosti 228,6 mg (0,416 mmol) saatua esimerkin 145A yhdistettä EtOAc:ssa (15 ml) -20 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähaude poistettiin ja vielä 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 223,6 mg 10 otsikon tuotetta HCl-suolana. TLC: Rf = 0,48, 10 % me- tanolia CH2Cl2:ssa.
C. Yhdiste 145, Liuosta, jonka muodosti 78,5 mg saatua esimerkin 145B yhdistettä (0,162 mmol) CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ- 15 piatmosfäärissä 0,07 ml :11a (0, 408 mmol) di-isopropyyli- etyyliamiinia ja 55,6 mg:11a (0,243 mmol) saatua esimerkin 48A yhdistettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-20 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLCillä, jolloin saatiin V ·' 48,7 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,36, 25 % EtOAc:a : CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,2 min; (1H) -NMR (CDCI3) vastasi ··· · ;***; rakennetta.
··· 25 Esimerkki 146 • · j .·. A. Yhdiste XXI (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = • · · '1'./ syklopentyylimetyyli, E = 4-asetamidofenyyli). Liuokseen, • · · * jonka muodosti saatu esimerkin 114B yhdiste (300 mg, 0,83 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin 4-asetamidobent- • · · *·* * 30 seenisulfonyylikloridia (580 mg, 2,48 mmol), minkä jälkeen • · · *...· lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (4 ml) ja j***j kiinteää natriumbikarbonaattia (0,14 g, 1,67 mmol). Seosta ··♦ sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimen-nettiin 150 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, • · · *·* 35 kuivattiin vedettömällä MgSO^lla ja orgaaniset aineet vä- *. *: kevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipai- 189 nenestekromatografiällä käyttäen gradienttiliuotinsystee-miä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2.'n seos ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2:n liuos, jolloin saatiin 310 mg otsikon 5 yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,10, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 15,96 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D1 = syklopentyylimetyyli, E = 4-asetamidofenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka 10 muodosti saatu esimerkin 146A yhdiste (210 mg, 0,38 mmol), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAcrssa (15 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 180 mg otsikon yhdistettä, joka käytettiin ilman jatkopuhdistusta. TLC: 15 Rf = 0,14, 1:10:90-suhteinen NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
C. Yhdiste XXII (A = allyylioksikarbonyyli, D’ = syklopentyylimetyyli, E = 4-asetamidofenyyli). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 146B yhdiste (100 mg, 20 0,20 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol) ja sen jälkeen allyylikloroformaattia ··· ♦ (0,04 ml, 0,3 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpöjä2: tilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 150 ml:11a CH2Cl2ta, :3; pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja or- ··· 25 gaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puh- : .·. distettiin keskipainepylväskromatografialla käyttäen gradi- • · · .···] enttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen • · · 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen ... 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteemi- • · · 30 nä, jolloin saatiin 103 mg. Rf = 0,22, 3:97-suhteinen me-
tanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 15,29 min, (1H) -NMR
:3; (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · • · • » · • · · • · · · • · · 2 • ·· 3 • · 190
Esimerkki 147
Yhdiste 147, Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 146B yhdiste (80 mg, 0,16 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,07 ml, 0,48 mmol), minkä jäl-5 keen lisättiin hitaasti 3 tunnin aikana saatu esimerkin 82A yhdiste (53 mg, 0,19 mmol) liuoksena CH2Cl2:ssa (3 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 100 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä MgSC>4:lla ja orgaaniset aineet väkevöi-10 tiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainepyl-väskromatografiällä käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen meta-nolin ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 2:98-suhteinen me-tanolin ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 15 71,7 mg otsikon yhdistettä. Rf = 0,06, 3:97-suhteinen me-
tanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 12,61 min, (1H) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 148 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = 20 syklopentyylimetyyli, E = fenyyli). Liuosta, jonka muodosti 297 mg saatua esimerkin 114B yhdistettä 4:1-suhteisessa :1Γ: CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCC^jn seoksessa, käsi- • ·1. teltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfääris- ··· t .···. sä 217 mg :11a bentseenisulfonyylikloridia ja 103 mg :11a 25 natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 6 tuntia, lai- • · . . mennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten • · · ***.· kuivattiin MgS04:11a, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, • · · *·1 1 jolloin saatiin 426 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,32, 5 % dietyylieetteriä • · · *.· · 30 CH2Cl2:ssa. (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, .···. E = fenyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti • · . 400 mg saatua esimerkin 148A yhdistettä etyyliasetaatissa, • · . käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla 20 minuutin ajan, jona • ·· 35 aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen • · seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuutin ajan ja liuo- 191 tin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 349 mg valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa .
C. Yhdiste 148. Liuos, jonka muodosti 40 mg saatua 5 esimerkin 148B yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 31 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä ja 35 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaH-10 CCbrlla ja kylläisellä NaClrlla, sitten kuivattiin MgSO^illa, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 20-%:ista di-etyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 45 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 15 0,46, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,78 min.
(XH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 149 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, E = 3-pyridyyli). Liuokseen, jonka 20 muodosti 153 mg (0,422 mmol) saatua esimerkin 114B yhdis tettä CH2Cl2:ssa (4 ml), lisättiin vesipitoista natriumbi-: karbonaattia (1 ml), kiinteää natriumbikarbonaattia 141,7 mg : (1/69 mmol) ja saatua esimerkin 144A yhdistettä 156,1 mg • · · 1 .***. (0,879 mmol). 14 tunnin kuluttua muodostunut seos laimen- • · · 25 nettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä suolaliuoksella, • · ; m·' kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi- • · · tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla • käyttäen 20-%:ista - 40~%:ista EtOAcia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 64,7 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = : 30 0,24, 20 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
• · t B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = .*··. syklopentyylimetyyli, E = 3-pyridyyli, vetykloridisuola) .
• · ·
Liuosta, jonka muodosti 273,1 mg (0, 572 mmol) saatua esi- • · • merkin 149A yhdistettä EtOAc:ssa (15 ml) -20 °C:ssa, käsi- ··· J • · · *.* * 35 teltiin vedettömällä HCl-kaasulla 10 minuutin ajan. Jäähau- • · ·.*·; de poistettiin ja vielä 15 minuutin kuluttua reaktioseok- 192 seen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä. Saadun jäännöksen liuokseen CH2Cl2:ssa (3 ml) lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 0,076 ml (0,347 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 34,3 mg 5 (0,150 mmol) saatua esimerkin 48A yhdistettä. Seosta se koitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen CH2Cl2:iin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesi-10 likageelipylväskromatografialla käyttäen EtOAc:n gradient-tia CH2Cl2:ssa 20 %:sta 50 %:iin eluenttina, jolloin saatiin 11,3 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,15, 40 % EtOAcra CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,7 min; (XH) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
15 Esimerkki 150 A. 1-piperidiinisulfonyylikloridi. Liuosta, jonka muodosti 4 g sulfuryylikloridia asetonitriilissä, käsiteltiin tipoittain 861 mg:11a piperidiiniä ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta 20 refluksoitiin 18 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuote pu~ naisena öljynä. TLC: Rf = 0,86, CH2C12. (¾) -NMR (CDC13) : vastasi rakennetta.
«·· · B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' =
••I
25 isobutyyli, E = piperidinyyli) , Liuosta, jonka muodosti : 73 mg saatua esimerkin 39A yhdistettä CH2Cl2:ssa, käsitel- • · · tiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä t·* * 121 mg:11a saatua esimerkin 150A yhdistettä ja 84 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 14 tun- * · · ’·* * 30 tia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, • · · sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikroma- • · · tograf iällä käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa • · eluenttina, jolloin saatiin 70 mg otsikon tuotetta valkoi- • · · *·’ ’ 35 sena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,21 (5 % dietyylieette- • · • · · • · · • · 193 riä CH2Cl2:ssa}. HPLC: Rt = 17,40 min. (]H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = pipe-ridinyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 70 mg 5 saatua esimerkin 150B yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla 20 minuutin ajan, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuutin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosi öljy, 10 joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
D. Yhdiste 150. Liuos, jonka muodosti saatu esimerkin 150C yhdiste CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 50 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä ja 56 mg N,N-di- 15 isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä
NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin
MgSOjilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen 20 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 16 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee- na. TLC: Rf = 0,45 (0 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: : Rt = 15,00 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · · .***. Esimerkki 151 • · 25 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = : .·. syklopentyylimetyyli, E - 4-trifluorimetoksifenyyli) . Liu- • · · ”!.* osta, jonka muodosti 71 mg saatua esimerkin 114B yhdistettä • · · * 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa • · · *·* 30 typpiatmosfäärissä 76 mg:lla 4-trif luorimetoksibentseeni- • · · *...· sulfonyylikloridia ja 25 mg: 11a natriumbikarbonaattia. Se- osta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pes- • · · tiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgSO^lla, • · S suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin • · · *·* * 35 pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista di- • · *. *: etyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 92 mg 194 otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf - 0,34, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D* = syklopentyylimetyyli, 5 E = 4-trifluorimetoksifenyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti 92 mg saatua esimerkin 151A yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla 20 minuutin ajan, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 10 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saa tiin 83 mg valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
C. Yhdiste 151. Liuos, jonka muodosti 22 mg saatua esimerkin 151B yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön 15 lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 15 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä ja 16 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 60 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin 20 MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen :Ύ: 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin • saatiin 23 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee- • · · · .·**. na. TLC: Rf = 0, 44, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: 25 Rt = 16,99 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · . . Esimerkki 152 • · · *11.* A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D’ = • · · isobutyyli, E = 4-trifluorimetoksifenyyli). Liuosta, jonka muodosti 97 mg saatua esimerkin 39A yhdistettä 4:l-suh- ··· *.* * 30 teisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCC>3:n seok- ··· :...* sessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ- piatmosfäärissä 113 mg: 11a 4-trifluorimetoksibentseenisul- ··· fonyylikloridia ja 36 mg: 11a natriumbikarbonaattia. Seosta • · . sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin ··· *.· ’ 35 kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suoda- • · ·.*·· tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin 195 pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista di-etyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 120 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,34, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 18,54 min.
5 {1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 4-tri-fluorimetoksifenyyli, vetykloridisuola). Liuosta, jonka muodosti 100 mg saatua esimerkin 152A yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla 20 minuutin 10 ajan, jona aikana lämpötilan annettiin nousta 20 °C:seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuutin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 89 mg valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiossa.
15 C. Yhdiste 152. Liuos, jonka muodosti 41 mg saatua esimerkin 152B yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 28 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä ja 32 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 20 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä
NaHC03:lla ja kylläisellä NaClilla, sitten kuivattiin MgSCuilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös : .·. puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen • · · ]·'··] 5-% :ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin • · ***. 25 saatiin 30 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee na. TLC: Rf = 0,08 (5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa). HPLC: : Rt = 16,52 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · *·* * Esimerkki 153 A. Yhdiste XXII (A - tert-butoksikarbonyyli, D1 = • · · ϊ,ϊ · 30 isobutyyli, E = 4-metoksifenyyli) . Liuokseen, jonka muodos- :***: ti saatu esimerkin 39A yhdiste (600 mg, 1,77 mmol) ··· y*·' CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-metoksibentseenisulfonyyli- • · ’**. kloridia (0,55 g, 2,66 mmol), minkä jälkeen lisättiin kyl- . Iäistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja 0,30 g kiinte- ··· : 35 ää natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 200 ml:11a 196 CH2Cl2:lla, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgSOitlla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fialla käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti 5 CH2CI2 ja sen jälkeen 5:95-suhteinen eetterin ja CH2Cl2:n liuos, jolloin saatiin 630 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,48, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 4-me-10 toksifenyyli, vetykloridisuola) . Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 153A yhdiste {0,63 g, 1,24 mmol) EtAc:ssa (5 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa (5 ml). Seosta sekoitettiin 6 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,59 g 15 valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,12, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos.
C. Yhdiste XXII (A = (3-pyridyyli)metyylioksikar-bonyyli, D' = isobutyyli, E = 4-metoksifenyyli). Liuokseen, 20 jonka muodosti saatu esimerkin 153B yhdiste (100 mg, 0,23 mmol) CH2Cl2:ssa {5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,1 ml, 0,72 mmol), minkä jälkeen lisättiin hitaasti 3 tun- • j’: nin aikana saatua esimerkin 82A yhdistettä (75 mg, 0,27 mmol) • ·· · .*··. liuoksena CH2Cl2:ssa (5 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön • « · 25 lämpötilassa 24 tuntia. Orgaaniset aineet väkevöitiin ali- • · ;paineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskro-• · · *’*.* matograf iällä käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka • · · *·’ muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl?:n seos ja sen jälkeen 3:97-suhteinen metanolin ja *.* * 30 CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 49,3 mg • · · otsikon yhdistettä. Rf = 0,33, 3:97-suhteinen metanolin ja .*··. CH2CI2:n seos. HPLC: Rt = 13,18 min, ^H) -NMR (CDC13) vasta- • · · si rakennetta.
* · • Esimerkki 154 • · · *.* * 35 Yhdiste 154, Liuokseen, jonka muodosti saatu esi- • · ·.*·· merkin 153B yhdiste (100 mg, 0,20 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml), 197 lisättiin trietyyliaraiinia (0,25 ml, 1,8 mmol) ja sen jälkeen allyylikloroformaattia (0,1 ml, 0,94 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väke-vöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipai-5 nepylväskromatografiällä käyttäen gradienttiliuotinsystee- miä, jonka muodosti CH2CI2 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 94 mg otsikon yhdistettä. Rf « 0,71, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. HPLC: Rt = 16,12 min, (1H)-NMR 10 (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 155 A. N-hydroksisukkinimidyyli-l-metoksipropaani-3-kar-bonaatti. Liuokseen, jonka muodosti 355 mg 2-metyleeni-l,3-propaanidiolia asetonitriilissä (30 ml), lisättiin peräk- 15 käin ympäristön lämpötilassa 65 mg natriumhydridiä ja 0,25 ml jodimetaania. Seosta sekoitettiin 12 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Sen jälkeen jäännös otettiin talteen 15 ml:aan asetonitriiliä ja käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 1,3 g:11a N,N-disukkinimidyylikar-20 bonaattia ja 1,6 ml:lla trietyyliamiinia. Sekoitettiin 14 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos väkevöitiin tyhjössä :*·*: ja jäännös laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä j natriumbikarbonaattiliuoksella ja kylläisellä suolaliuok- • ·· · .···. sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja vä- • · .!!!: 25 kevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelikroma- • · . . tografialla käyttäen EtOAc:a eluenttina, jolloin saatiin ·**.* 95 mg otsikon yhdistettä. (1H) -NMR (CDC13) vastasi raken- • · · netta.
B. Yhdiste 155. Liuos, jonka muodosti 0,056 mmol ··· *.*· 30 saatua esimerkin 40A yhdistettä, saatettiin reagoimaan saa- ·· · dun esimerkin 155A yhdisteen kanssa esimerkissä 132 kuva- .···. tulla tavalla. Seos väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin, • · minkä jälkeen jäännös puhdistettiin paksukerrossilikageeli- • · • kromatografiällä käyttäen 7-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa elu- • · · V * 35 enttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8- • · :.**i HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradient- 198 tia H20:ssa 35 l:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 3,7 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,45, 7 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,78 min.
Esimerkki 156 5 A. l-asetyyli-indoliini-5-sulfonyylikloridi.
1,02 g:n erää 1-asetyyli-indoliinia käsiteltiin 2 ml :11a kloorisulfonihappoa 0 °C:ssa. Seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia, sitten käsiteltiin murskatulla jäällä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 g otsikon yhdistet-10 tä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,18, 50 % EtOAc:a heksaanissa. (1H)-NMR (CDC13) vas tasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, E = 5-(N-asetyyli)-indoliini). Liuok-15 seen, jonka muodosti 60 mg saatua esimerkin 114B yhdistettä 15 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin (5 ml) kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 50,0 mg natriumbikarbonaattia ja 60 mg saatua esimerkin 156A yhdistettä. 4 tunnin kuluttua saatu seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä 20 suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Sen jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin :*·*: saatiin haluttu tuote, joka käytettiin suoraan seuraavassa • reaktiossa. (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• ·· · .···. C. Yhdiste 156. Liuosta, jonka muodosti 37 mg saa- 25 tua esimerkin 156B yhdistettä EtOAc:ssa (15 ml) 0 °C:ssa, • · .käsiteltiin vedettömällä vetykloridikaasulla 10 minuutin • · · *“.* ajan ja annettiin seistä 12 tuntia lämmittäen samalla ympä- • · · *·* * ristön lämpötilaan. Sen jälkeen tämä raakatuote saatettiin reagoimaan allyylikloroformaatin kanssa esimerkissä 87B ku- ··· ·.* · 30 vatulla tavalla. Seos väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin, • · · :...ί minkä jälkeen jäännös puhdistettiin paksukerrossilikageeli- ,···, kromatograf iällä käyttäen 7-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa elu- • · enttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8- • · . HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradient- ··· ·.’* 35 tia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jol- !.*·· loin saatiin 10,5 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,75, 199
10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,78 rain; (1H)-NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 157
Yhdiste 157. Liuosta, jonka muodosti 37 mg saatua 5 esimerkin 156B yhdistettä EtOAc:ssa {15 ml) 0 °C:ssa, käsiteltiin vedettömällä vetykloridikaasulla 10 minuutin ajan ja annettiin seistä 12 tuntia lämmittäen samalla ympäristön lämpötilaan. Sen jälkeen tämä raakatuote saatettiin reagoimaan saadun esimerkin 48A yhdisteen kanssa esimerkissä 88 10 kuvatulla tavalla. Seos väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gradient-tia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 17,9 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,6,
15 10 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 14,68 min; (1H) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 158 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = sykloheksyylimetyyli, E = H). Liuokseen, jonka muodosti yh- 20 diste XX (A = Boc) (5,0 mmol) etanolissa (20 ml), lisättiin sykloheksyylimetyyliamiinia (3,25 ml, 2,83 mmol) ja seosta :*·*: sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos suoda- : tettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 1,49 g • ·· · ,···. valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraa- • · 25 vassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,14, 3:97-suhteinen metanolin . . ja CH2Cl2:n seos. (XH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D’ = • · · ’·* * sykloheksyylimetyyli, E = 4-metoksifenyyli) . Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 158A yhdiste (400 mg, 1,06 ··· · 30 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-metoksibentseenisul- ··· S...i fonyylikloridia (0,66 g, 3,1 mmol), minkä jälkeen lisättiin .···, kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja 0,18 g • · kiinteää natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin ympä- • · . ristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 200 ml:11a ··· ·.· · 35 CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettö- • · ϊ/·ϊ mällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipai- 200 neessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fialla käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista me-tanolin ja CH2Cl2:n seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 340 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ainee-5 na. TLC: Rf = 0,39, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, ^HJ-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste XXI (A = H, D' = sykloheksyylimetyyli, E = 4-metoksifenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 158B yhdiste (0,34 g, 0,62 mmol) 10 EtOAc:ssa (10 ml), lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAcissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,3 g valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,12, 3:97-suhteinen 15 metanolin ja CH2Cl2:n seos.
D. Yhdiste 158. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 158C yhdiste (100 mg, 0,21 mmol) CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,2 ml, 1,44 mmol) ja sen jälkeen saatua esimerkin 48A yhdistettä (71 mg, 0,31 mmol).
20 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 6 tuntia. Liuos laimennettiin CH2Cl2:lla (200 ml), pestiin kylläisellä nat- :*·*: riumbikarbonaattiliuoksella (30 ml) , orgaaniset aineet ero- I ;*. tettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^lla ja väkevöitiin • · · · .···. alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväs- • · 25 kromatografiällä käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka • · . . muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja • · · • · · “*.* ΟΗ2012:η seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 84,9 mg « « ·
*·* * otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,48, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2C12:n seos, HPLC: Rt = 16,35 min; (XH) -NMR
··· ·.· · 30 {CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · : : Esimerkki 159 • · · .···. A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D’ = • · sykloheksyylimetyyli, E = 4-fluorifenyyli). Liuokseen, jon- • · . ka muodosti saatu esimerkin 158A yhdiste (400 mg, 1,06 mmol) • · · *.* · 35 CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-fluoribentseenisulfonyyli- • · kloridia (0,62 g, 3,2 mmol), minkä jälkeen lisättiin kyl- 201 Iäistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja 0,18 g kiinteää natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 200 ml :11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettö-5 mällä MgSO^lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista me-tanolin ja CH2Cl2:n liuosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 280 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf - 0,47, 10 3: 97-suhteinen raetanolin ja CH2Cl2:n seos, ^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' - sykloheksyylimetyyli, E = 4-fluorifenyyli, vetykloridisuola). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 159A yhdiste (0,28 g, 0,52 mmol), 15 lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa (10 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,23 g valkoista kiinteää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,13 (3:97-suhteinen metanolin ja 20 CH2Cl2:n seos, (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste 159. Liuokseen, jonka muodosti saatu esi-merkin 159C yhdiste (100 mg, 0,21 mmol) CH2Cl2:ssa (8 ml), • · · .1 2 3 4 5 . lisättiin trietyyliamiinia (0,2 ml, 1,44 mmol) ja sen jäi- • · · *“.1 keen saatua esimerkin 48A yhdistettä (73 mg, 0,32 mmol).
• · '···’ 25 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 6 tuntia. Liuos 1 laimennettiin CH2Cl2:lla (200 ml), pestiin kylläisellä nat- 2 • · ·.: I riumbikarbonaattiliuoksella (30 ml), kuivattiin vedettömäl- 3 • · · ’·/· · lä MgSO^lla, orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromatografiällä :1·1: 30 käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 .1·1. ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2:n seos 4 • · · liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 54 mg otsikon yhdistet- • · 5 tä. TLC: Rf = 0,46, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n * 1 seos, HPLC: Rt = 16,48 min; {XH) -NMR (CDCI3) vastasi raken- 35 netta.
• · • · · • · · • · 202
Esimerkki 160 A. Yhdiste XXII (A= = tert-butsokikarbonyyli, D' = sykloheksyylimetyyli, E = 4-asetamidofenyyli) . Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 158A yhdiste (400 mg, 5 1,06 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-asetamidobent-
seenisulfonyylikloridia (0,75 g, 3,2 mmol), minkä jälkeen lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja 0,18 g kiinteää natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Liuos laimennettiin 200 ml:11a 10 CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista me-tanolin ja CH2Cl2:n seos ja 2:98-suhteista metanolin ja 15 CH2Cl2:n seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 290 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,14, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, (1H)-NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A - H, D' = sykloheksyylimetyyli, 20 E = 4-asetamidofenyyli, vetykloridisuola). Saatuun esimerkin ISOA yhdisteeseen (0,29 g, 0,51 mmol) lisättiin 30-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa (10 ml). Seosta se- • · · : .·. koitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöi” • · · tiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,28 g valkoista kiinte- • · ***. 25 ää ainetta, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
• · · · · TLC: Rf = 0,10, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos.
• · · ϊ·· · C. Yhdiste 160. Liuokseen, jonka muodosti saatu • · · *.* * esimerkin 160B yhdiste (100 mg, 0,20 mmol) CH2Cl2:ssa (8 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,2 ml, 1,44 mmol) ja sen jäi- ··· : 30 keen saatua esimerkin 48A yhdistettä (67 mg, 0,30 mmol).
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 6 tuntia. Liuos • · · laimennettiin CH2Cl2:lla (200 ml), pestiin kylläisellä nat- • · ***. riumbikarbonaattiliuoksella (30 ml), kuivattiin vedettömäl lä MgS04:lla, orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa ja • · · : 35 raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromatografiällä :*·.· käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 • · 203 ja sen jälkeen 10:90-suhteinen EtOAc:n ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 20:80-suhteinen EtOAcrn ja CH2Cl2:n seos liuo-tinsysteeminä, jolloin saatiin 56,8 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: Rf - 0,17, 3:97-suhteinen metanolin ja 5 CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 14,65 min; {1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 161 A. 4-morfoliinisulfonyylikloridi. Liuosta, jonka muodosti 4,6 g sulfuryylikloridia asetonitriilissä, käsi-
10 teltiin tipoittain 996 mg:11a morfoliinia ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Kun lisäys oli suoritettu, seosta refluksoitiin 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuote punaisena öljynä. TLC: Rf = 0,65, CH2C12. (*Η) -NMR
15 (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = isobutyyli, E = morfolinyyli). Liuosta, jonka muodosti 98 mg saatua esimerkin 39A yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsi- 20 teltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 270 mg:11a saatua esimerkin 161A yhdistettä ja 122 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, lai- • · · : mennettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja • · · väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesili- • · **’. 25 kageelikromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a eluenttina ja sen • · · · · jälkeen preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 22 mg • · · Σ·ί · otsikon tuotetta öljymäisenä kiinteänä aineena. TLC: Rf = • · · *.* * 0,46, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,50 min. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Σ 30 C. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = morfo- :***: linyyli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti 22 mg saatua esimerkin 161B yhdistettä etyyliasetaatissa, käsi- • φ ’**. teltiin -20 °C:ssa. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitettiin typpeä 15 minuutin ajan ja liuotin poistettiin tyhjössä, ·«· *.· · 35 jolloin saatiin öljymäinen puolikiinteä massa, joka käytet- tiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
• · 204 D. Yhdiste 161. Liuos, jonka muodosti saatu esimerkin 161C yhdiste CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodosti 16 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä 18 mg:ssa N,N-di-isopropyy-5 lietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin ja kyllästettiin NaH-CCbilla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 21 mg otsikon 10 tuotetta öijymäisenä kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,22, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2.*ssa. HPLC: Rt = 13,01 min.
^HJ-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 162
Yhdiste 162. Liuokselle, jonka muodosti 30 mg saa-15 tua esimerkin 166A yhdistettä, suoritettiin suojauksen poisto vetykloridikaasulla ja muodostunut yhdiste saatettiin reagoimaan saadun esimerkin 155A yhdisteen kanssa esimerkissä 155B kuvatulla tavalla. Seos väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin paksu-20 kerrossilikageelikromatografiällä käyttäen 5-%:ista MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen preparatiivisella käänteisfaasi-Cig-HPLC: llä käyttäen eluenttina CH3CN:n line- • · · j aarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli • · · 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 6,2 mg otsikon yhdistettä. 25 TLC: Rf = 0,65, 5 % MeOHra CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,93 min.
• · · · · (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · : Esimerkki 163 • · ·
· Yhdiste 163. 120,3 mg:n erä saatua esimerkin 153B
yhdistettä saatettiin reagoimaan saadun esimerkin 82A yh- 30 disteen kanssa kuten esimerkissä 82B on kuvattu. Käsitel- :***: tiin ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös puhdis- ··· .1, tettiin pienpainesilikageelipylväskromatografialla käyttäen • ♦ ·**. 50-%:ista EtOAcra CH2Cl2:ssa eluenttina ja sen jälkeen pre paratiivisella käänteisfaasi-Cis-HPLC:llä käyttäen eluoin-35 tiin asetonitriilin lineaarista gradienttia vedessä 40 %:sta :*·.· 100 %:iin, jolloin saatiin 44,3 mg otsikon yhdistettä. TLC: • · 205
Rf = 0,18, 50 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,13 min; ^H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 164 A. N-hydroksisukkinimidyyli-(2-fenyyli)etyylikarbo-5 naatti. Liuosta, jonka muodostivat 306 mg fenetyylialkoho- lia ja 535 mg N,N1-disukkinimidyylikarbonaattia asetonit-riilissä, käsiteltiin ympäristön lämpötilassa typpiatmo-sfäärisssä 810 mg:11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 60 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jään-10 nös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin kylläi sellä NaHC03:lla, kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon tuote keltaisena öljynä. TLC: Rf = 0,40 (5 % metanolia CH2Cl2:ssa). {lH)-NMR (CDC13) vastasi raken-15 netta.
B. Yhdiste 164. Liuos, jonka muodosti 81 mg saatua esimerkin 164A yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodostivat 41 mg saatua esimerkin 40a yhdistettä ja 45 mg N,N-di- 20 isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 4 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin • · ·
MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännök- • · · “I.* selle suoritettiin preparatiivinen HPLC, jolloin saatiin ***. 25 18 mg otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,83 (5:10:85-suhteinen // NH4H/CH30H/CH2C12) . HPLC: Rt - 15,78 min. (1H) -NMR (CDC13) • · · '·· · vastasi rakennetta.
• · · ·.’ · Esimerkki 165
Yhdiste 165. Liuosta, jonka muodosti 36 mg saatua :T: 30 esimerkin 51D yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kyl- laisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräk- • · · käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 20 mg:11a • · **·. p~tolueenisulf onyylikloridia ja 18 mg: 11a natriumbikarbo naattia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia, laimennettiin ΓΓ: 35 CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin :*·.· MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös • · 206 puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 38 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,15, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: 5 Rt = 15,27 min. (^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 166 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, E = 4-metoksifenyyli). Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 114B yhdiste (1,8 g, 4,96 mmol) 10 CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin 4-metoksyylibentseenisulfo-nyylikloridia (2,10 g, 9,93 mmol), minkä jälkeen lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (3 ml) ja 0,83 g kiinteää natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 200 ml:11a 15 CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta ja sen jälkeen 2:98-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n 20 seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 1,49 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,37, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos; (1H)-NMR (CDCI3) • · · .* . vastasi rakennetta.
• · t "!.* B, Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, **\ 25 E = 4-hydroksifenyyli). Liuos, jonka muodosti saatu esimerkin 166A yhdiste (1,11 g, 2,08 mmol) CH2Cl2:ssa (20 ml), • · · !·ί ί lisättiin liuokseen, jonka muodosti booritribromidi • · · ·.· · CH2Cl2:ssa (1,0 M, 10,4 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos kaadettiin 40 ml:aan kylläis- 30 tä natriumbikarbonaattiliuosta. Vesipitoista kerrosta uutet- ·***; tiin 250 ml:lla CH2Cl2:a, minkä jälkeen uutettiin 250 ml: 11a • · ·
EtOAc:a. Yhdistetyt orgaaniset aineet kuivattiin vedettö- *··, mällä MgSOij: 11a, väkevöitiin alipaineessa ja raakatuote puhdistettiin keskipainepylväskromatografialla käyttäen gra- 35 dienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jäl- :*·.· keen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos ja sen jäi- • · 207 keen 9:98-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 1:5:95-suhteinen väkevän NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n liuos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 0,38 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,18, 3:97-suhteinen metanolin ja 5 CH2Cl2:n seos, (XH)-NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste 166. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 166B yhdiste (300 mg, 0,69 mmol) CH2Cl2:ssa (5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,12 ml, 8,6 mmol), minkä jälkeen lisättiin hitaasti 3 tunnin aikana saatua 10 esimerkin 82A yhdistettä (0,21 g, 0,77 mmol) liuoksena CH2Cl2:ssa (5 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 250 ml:11a CH2Cl2:a, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puh-15 distettiin keskipainepylväskromatografiällä käyttäen gradi-enttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos ja sen jälkeen 2:98-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 110 mg valkoista kiinteää ainetta. TLC: 20 Rf = 0,14 (3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos), HPLC: Rt = 12,69 min, (1H) -NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 167 • · · • .·. Yhdiste 167. Liuosta, jonka muodosti 102 mg saatua • · · esimerkin 51D yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kyl- • · ’**. 25 Iäisen vesipitoisen NaHC03:n seoksessa, käsiteltiin peräk käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 65 mg:11a • · · · p-nitrobentseenisulfonyylikloridia ja 51 mg:11a natriumbi- • · · *.· * karbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin ··· : 30 MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös :***: puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen • · · .1. 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin • · ’**. saatiin 124 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee na. TLC: Rf = 0,36, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: : 35 Rt = 15,15 min. (^J-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · • · · • ·· • · 208
Esimerkki 168
Yhdiste 168. Liuosta, jonka muodosti 124 mg saatua esimerkin 167 yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin ympäristön lämpötilassa 13 mg:11a 10-%:ista palladiumia hii-5 lellä. Seosta sekoitettiin 14 tuntia vetyatmosfäärissä, suodatettiin Celite-suodatusaineen kerroksen läpi ja väke-vöitiin tyhjössä. Jäännökselle suoritettiin preparatiivinen HPLC, jolloin saatiin 82 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,10, 20 % eetteriä 10 CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,16 min. (*Η) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 169
Yhdiste 169. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 166B yhdiste (80 mg, 0,18 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml), 15 lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml), minkä jälkeen lisättiin saatua esimerkin 48A yhdistettä (55 mg, 0,24 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia. Liuos laimennettiin 200 ml:lla CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja 20 väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keski-painenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen ;*·*· 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seos liuotinsysteemi- : .·. nä, jolloin saatiin 56 mg otsikon yhdistettä valkoisena • · · ”··! kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,24, 3:97-suhteinen metanolin 25 ja CH2C12: n seos, HPLC: Rt = 14,29 min. (1H) -NMR (CDC13) . . vastasi rakennetta.
• · · ί,: : Esimerkki 170 ··· *·* * A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, E - 4-nitrofenyyli). Liuokseen, jonka • ·· V · 30 muodosti saatu esimerkin 114B yhdiste (250 mg, 0,69 mmol) : *: CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaat- ··· tiliuosta (5 ml) ja sen jälkeen kiinteää natriumbikarbo- • · ***. naattia (0,12 g, 1,37 mmol) ja 4-nitrobentseenisulfonyyli- , kloridia (200 mg, 0,9 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön • · · ί.ϊ · 35 lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 200 ml:lla CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettö- • · 209 mällä MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografialla käyttäen gra-dienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2C12 ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, jolloin 5 saatiin 360 mg otsikon yhdistettä oranssina kiinteänä aineena. TLC: Rf - 0,45, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, E = 4-nitrofenyyli, vetykloridisuola). Muodostuneeseen esi- 10 merkin 170A yhdisteeseen (360 mg, 0,66 mmol) lisättiin 10-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAcrssa (15 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 310 mg otsikon yhdistettä oranssina kiinteänä aineena, joka käytettiin suoraan 15 seuraavassa reaktiossa. TLC: Rf = 0,70, 1:10:90-suhteinen NH4OH:n, metanolin ja CH2Cl2:n seos.
C. Yhdiste 170. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 170B yhdiste (310 mg, 0,64 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml), minkä 20 jälkeen lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia (0,11 g, 1,3 mmol) ja saatua esimerkin 48A yhdistettä (0,18 g, 0,77 mmol) . Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tun- : tia. Liuos laimennettiin 150 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset .···[ aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja vä- • · 25 kevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipai- nenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen • · · **| · 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta liuotinsystee- • · · *·* * minä, jolloin saatiin 0,32 otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,28, 3:97-suhteinen metanolin 0': 30 ja CH2C12: n seos, HPLC: Rt = 16,06 min, (¾) -NMR (CDCI3) : *: vastasi rakennetta.
··· ·'·· Esimerkki 171 • · • · **’. Yhdiste 171. Liuosta, jonka muodosti saatu esimer- . * kin 170C yhdiste (0,19 g, 0,34 mmol) EtOAc:ssa (10 ml), kä- ··· ί.ί J 35 siteltiin ympäristön lämpötilassa 50 mg: 11a 10-%:ista pal-ladiumia hiilellä ja hydrattiin 72 tuntia lievästi positii- 210 visessa vetypaineessa. Seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä ja raakatuote puhdistettiin keskipainenestekroma-tografialla käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta ja sen jälkeen 3:97-suhteista 5 metanolin ja CH2Cl2:n seosta ja sen jälkeen 10:90-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 97 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,25, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 14,28 min, (1H)-NMR (CDC13) vastasi raken-10 netta.
Esimerkki 172 A. Yhdiste XXII (A = tert-butoksikarbonyyli, D' = syklopentyylimetyyli, E = 2,4-dinitrofenyyli), Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 114B yhdiste (500 mg, 15 1,38 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin kylläistä natrium- bikarbonaattiliuosta (5 ml) ja sen jälkeen kiinteää natriumbikarbonaattia {0,23 g, 2,76 mmol) ja 2,4-dinitrobentsee-nisulfonyylikloridia (440 mg, 1,65 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Liuos laimennettiin 20 200 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivat tiin vedettömällä MgS04:lla ja väkevöitiin alipaineessa, j *·*· Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatograf iällä : .·. käyttäen gradienttiliuotinsysteemiä, jonka muodosti CH2CI2 « « · .···] ja sen jälkeen 1:99-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, * · ***. 25 jolloin saataiin 700 mg otsikon yhdistettä ruskeana kiin- • · . . teänä aineena. TLC: Rf = 0,48, 3:97-suhteinen metanolin ja • · · ••j* CH2Cl2:n seos, (1H)~NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
*·* * B. Yhdiste XXII (A = H, D' = syklopentyylimetyyli, E = 2,4-dinitrofenyyli, vetykloridisuola). Muodostuneeseen • · · V : 30 esimerkin 172A yhdisteeseen (700 mg, 1,18 mmol) lisättiin : j: l0-%:ista (paino/paino) HCl:a EtOAc:ssa (20 ml). Seosta se- koitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuos väkevöi- • · *’. tiin alipaineessa, jolloin saatiin 590 mg otsikon yhdistet- . ta ruskeana kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman jatko- · 35 puhdistusta. TLC: Rf = 0,55, 1:10:90-suhteinen NH^OH-.n, me- tanolin ja CH2Cl2:n seos.
• · 211 C. Yhdiste 172. Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 172B yhdiste (590 mg, 1,11 mmol) CH2Cl2:ssa (15 ml), lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml) ja sen jälkeen kiinteää natriumbikarbonaattia (0,19 g, 2,2 mmol) 5 ja saatua esimerkin 48Δ yhdistettä (0,31 g, 1,3 mmol).
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos laimennettiin 150 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgSO^rlla, ja orgaaniset aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistet-10 tiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen CH30H:n ja CH2Cl2:n gradienttia eluenttina, jolloin saatiin tuote 0,59 g:na valkoista kiinteää ainetta. HPLC: Rt = 16,36 min, (*H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 173 15 Yhdiste 173. Liuosta, jonka muodosti saatu esimer kin 172C yhdiste (0,20 g, 0,33 mmol) EtOAc:ssa (10 ml), käsiteltiin ympäristön lämpötilassa 50 mg:11a 10-%:ista palladiumia hiilellä ja hydrattiin 72 tuntia lievästi positiivisessa vetypaineessa. Seos suodatettiin ja väkevöitiin 20 tyhjössä ja raakatuote puhdistettiin keskipainenestekroma-tografialla käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n seosta, 3:97-suhteista metanolin ja » ; CH2Cl2:n seosta ja 10:90-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n • · · seosta liuotinsysteeminä, jolloin saatiin 120,2 mg otsikon • · 25 yhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä aineena. TLC: Rf = • · · ♦ · 0,17, 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = ϊ·Σ · 13,47 min, (XH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · · ·.* * Esimerkki 174 A. 4-bentsyylioksibentseenisulfonyylikloridi.
30 0,87 g: aan dimetyyliformamidia lisättiin 0 °C:ssa typpiat- mosfäärissä 1, 61 g sulfuryylikloridia. Seosta sekoitettiin • · · 15 minuuttia ja käsiteltiin 2,00 g: 11a bentsyylifenyylieet- • · *···[ teriä. Sen jälkeen seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 1,5 tun tia, jäähdytettiin noin 40 °C:seen, kaadettiin jäähän, uu-35 tettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja :*·.· väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesili- • · 212 kageelikromatografiällä käyttäen 10-%:ista etyyliasetaattia heksaanissa eluenttina, jolloin saatiin 0,78 g otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,46, 10 % etyyliasetaattia heksaanissa. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi ra-5 kennetta.
B. Yhdiste 174. Liuosta, jonka muodosti 30 mg saatua esimerkin 51D yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCOsin seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 24 mg:11a 10 saatua esimerkin 174A yhdistettä ja 18 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen 15 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 14 mg otsikon tuote valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,43, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC:
Rt = 17,01 min. (1H)~NMR (CDCI3) vastasi rakennetta. Esimerkki 175 20 Yhdiste 175. Liuosta, jonka muodosti 11 mg saatua esimerkin 174B yhdistettä etyyliasetaatissa, käsiteltiin ympäristön lämpötilassa 2 mg: 11a 10-%:ista palladiumia hii- j .·. lellä. Seosta sekoitettiin 14 tuntia vetyatmosfäärissä, • · · · .···. suodatettiin Celite-suodatusaineen kerroksen läpi, suoda- • « .!!!: 25 tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin • · . . pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 10-%:ista me- • · e ••j/ tanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 9 mg otsikon • * · *·* ' tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,38, 10 % metanolia CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 13,37 min. (1H) -NMR (CDC13) ··· ·.· · 30 vastasi rakennetta.
: I Esimerkki 176 • · · .···. A. 1, 3-bentsodioksoli-5-sulfonyylikloridi. 3,50 • · g:aan dimetyyliformamidia lisättiin 0 °C:ssa typpiatmosfää- • · . rissä 6,47 g sulfuryylikloridia. Seosta sekoitettiin 15 mi- • · · ·.· · 35 nuuttia ja käsiteltiin 5,32 g:lla 1,3-bentsodioksolia. Sen • · jälkeen seosta kuumennettiin 120 °C:ssa 45 minuuttia, jääh- 213 dytettiin noin 40 °C:seen, kaadettiin jäähän, uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli-kromatografiällä käyttäen 40-%:ista CH2Cl2:a heksaanissa 5 eluenttina, jolloin saatiin 2,70 g otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0, 37, 40 % CH2Cl2:a hek saanissa. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste XXII (A = tert-butoksi, D' = isobutyyli, E = 3,4-bentsodioksoli). Liuosta, jonka muodosti 49 mg saa- 10 tua esimerkin 39A yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCChin seoksessa, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 45 mg:11a muodostunutta esimerkin 176A yhdistettä ja 28 mg:11a natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennet-15 tiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografiällä käyttäen 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 71 mg otsikon tuotetta vahamaisena kiinteä-20 nä aineena. TLC: Rf = 0,65, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
C. Yhdiste XXII (A = H, D' = isobutyyli, E = 3,4- : bentsodioksoli, vetykloridisuola) . Liuosta, jonka muodosti • ·· · .···. 71 mg saatua esimerkin 176B yhdistettä etyyliasetaatissa, • · 25 käsiteltiin -20 °C:ssa HCl-kaasulla. Seoksen läpi kuplitet- • · . . tiin HCl-kaasua 20 minuuttia, jona aikana lämpötilan annet- • · · ••j/ tiin nousta 20 °C: seen. Sen jälkeen seoksen läpi kuplitet- • · · ’·* * tiin typpeä 15 minuuttia ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 66 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä • · · ; 30 aineena, joka käytettiin suoraan seuraavissa reaktioissa.
D. Yhdiste 176. Liuos, jonka muodosti 18 mg saatua .···. esimerkin 176C yhdistettä CH2Cl2:ssa, lisättiin ympäristön • · ]**. lämpötilassa typpiatmosfäärissä liuokseen, jonka muodosti- • · . vat 13 mg saatua esimerkin 48A yhdistettä ja 14 mg N,N-di- • · · V: 35 isopropyylietyyliamiinia CH2Cl2:ssa. Seosta sekoitettiin 16 tuntia, laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä 214
NaHCC>3:lla ja kylläisellä NaClrlla, sitten kuivattiin MgSOij.'lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen 5-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin 5 saatiin 9 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,14, 5 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 15,52 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 177 A. (4-metoksifenyyli)metyyli-4-nitrofenyylikarbo-10 naatti. Liuokseen, jonka muodosti 1,50 g p-nitrofenyyli- kloroformaattia 30 ml:ssa CH2Cl2:a 0 °C:ssa, lisättiin peräkkäin 0,77 mg 4-metoksibentsyylialkoholia ja 0,82 ml 4-metyylimorfoliinia. Sekoitettiin puoli tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen saatu seos laimennettiin 15 CH2Cl2:lla, pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, jota tritu-roitiin CH2C12:lla/heksaanilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,51 g otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0, 40, 20 % 20 EtOAc:a heksaanissa.
B. Yhdiste 177. Liuokseen, jonka muodosti 96,7 mg saatua esimerkin 141Δ yhdistettä 2 ml:ssa CH2Cl2:a, lisät- ·;1; tiin peräkkäin 90 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 81,3 mg ··· · .···. saatua esimerkin 178A yhdistettä. Sekoitettiin 24 tuntia, • · · 1 25 minkä jälkeen seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin vedellä • · . . ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suo- • · · ***.' datettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pre- ♦ · · *·1 paratiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen 5-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 104,8 mg «·» *.· 1 30 otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,4, 20 % EtOAc:a heksaanis- sa, HPLC: Rt = 17,66 min, (1H) -NMR (CDC13) vastasi raken- .1··. netta.
• · «·· • · • · · • · · • · · · • · · • · · • ·
Esimerkki 178 215 A. (3-metoksifenyyli)metyyli-4-nitrofenyylikarbo-naatti. Valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 177A on kuvattu, paitsi että reaktiossa p-nitrofenyyliklorofor- 5 maatin kanssa käytettiin 3-metoksibentsyylialkoholia, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,40, 20 % EtOAcra heksaanissa.
B. Yhdiste 178. Liuokseen, jonka muodosti 97,8 mg saatua esimerkin 14IA yhdistettä 2 ml:ssa CH2Cl2:ssa, li- 10 sättiin peräkkäin 91 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 82,2 mg saatua esimerkin 178A yhdistettä. Sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 15 puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 5-%:ista metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 25,7 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,4, 20 %
EtOAc:a heksaanissa, HPLC: Rt = 17,75 min. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
20 Esimerkki 179
A. (2-metoksifenyyli)metyyli-4-nitrofenyylikarbo-:*·*: naatti. Valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 177A
• on kuvattu, paitsi että reaktiossa p-nitrofenyyliklorofor- • ·· · .···. maatin kanssa käytettiin 2-metoksibentsyylialkoholia, joi- • · · 25 loin saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena kiinteänä • · . . aineena. TLC: Rf = 0,40, 20 % EtOAcra heksaanissa.
• · · r • · · ’ll.' B. Yhdiste 179. Liuokseen, jonka muodosti 97,8 mg • · · *** * saatua esimerkin 141A yhdistettä 2 ml:ssa CH2Cl2:a, lisät tiin peräkkäin 99 μΐ di-isopropyylietyyliamiinia ja 89,2 mg *.* * 30 saatua esimerkin 179A yhdistettä. Sekoitettiin 24 tuntia, • · · ·...* minkä jälkeen seos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin vedellä .*··. ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suo- ··· datettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pre- • ♦ • paratiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttäen 5-%:ista ♦ · · *.* * 35 metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 107,0 mg • · ·.**: otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,4, 20 % EtOAcra heksaanis- 216 sa, HPLC: Rt = 17,58 min. (1H) -NMR (CDC13) vastasi raken netta .
Esimerkki 180 A. 2,3-dihydrobentsofuraani-5-sulfonyylikloridi.
5 3,35 g:aan dimetyyliformamidia lisättiin 0 °C:ssa typpiat- mosfäärissä 6,18 g sulfuryylikloridia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja käsiteltiin 4,69 g:11a 2,3-dihydrobentsofu-raania. Sen jälkeen seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 1,5 tuntia, jäähdytettiin noin 40 °C:seen, kaadettiin jäähän, uu-10 tettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, jäähdytettiin 5 °C:seen 16 tuntia ja muodostuneet vaaleanpunaiset kiteet otettiin talteen tyhjösuodatuksella, jolloin saatiin 6,12 g otsikon tuotetta. TLC: Rf = 0,41, 15 10 % etyyliasetaattia heksaanissa. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste 180. Liuosta, jonka muodosti 32 mg saatua esimerkin 140D yhdistettä 4:1-suhteisessa CH2Cl2:n ja kylläisen vesipitoisen NaHCC>3:n seoksessa, käsiteltiin peräk- 20 käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 22 mg:11a saatua esimerkin 180A yhdistettä ja 18 mg:11a natriumbikar- bonaattia. Seosta sekoitettiin 14 tuntia, laimennettiin j ;1. CH2Cl2:lla, pestiin kylläisellä NaCl:lla, sitten kuivattiin • ·· · .···. MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 25 puhdistettiin pienpainesilikageelikromatografialla käyttäen • · . . 20-%:ista dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin • · · ***.· saatiin 20 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä ainee- • · · *·1 na. TLC: Rf = 0,52, 20 % dietyylieetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC:
Rt = 15,49 min, ^HJ-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
··· • · · • · · ··· • · • · ··· ♦ · • · ··· • · ··· • · · ♦ · · · ♦ ♦ · • ♦· • · 217
Esimerkki 181
Yhdiste 181, Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 140D yhdiste (150 mg, 0,4 mmol) CH2Cl2:ssa (10 ml), lisättiin kylläistän natriumbikarbonaattiliuosta (5 ml) ja 5 sen jälkeen kiinteää natriumbikarbonaattia (0,1 g, 1,2 mmol) ja 4-syaanibentseenisulfonyylikloridia (0,1 g, 0,48 mmol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Liuos laimennettiin 200 ml:11a CH2Cl2:a, orgaaniset aineet erotettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja orgaaniset 10 aineet väkevöitiin alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä käyttäen CH2Cl2:a ja sen jälkeen 1:99-suhteista metanolin ja CH2Cl2:n liuosta liuo-tinsysteeminä, jolloin saatiin 0,19 g (saanto 86 %) otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,40, 15 3:97-suhteinen metanolin ja CH2Cl2:n seos, HPLC: Rt = 15,02 min, (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
Esimerkki 182
Yhdiste 182. Tämä yhdiste valmistettiin saadusta esimerkin 114D yhdisteestä ja saadusta esimerkin 48A yhdis-20 teestä samalla tavalla kuin esimerkissä 88 on kuvattu. Kä siteltiin ja puhdistettiin preparatiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen eluenttina CH3CN:n lineaarista gra- : dienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, • » · ]'···[ minkä jälkeen saatiin 32,8 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf =
25 0,25, 4 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 16,06 min; (1H) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
: Esimerkki 183 • · · * Yhdiste 183. Tämä yhdiste valmistettiin saadusta esimerkin 84 yhdisteestä käsittelemällä vetykloridikaasulla ··· ί.ϊ ί 30 ja seuraavalla reaktiolla saadun esimerkin 48A yhdisteen : **; kanssa esimerkissä 132 kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja ··· puhdistettiin kiteyttämällä EtOAc:sta, minkä jälkeen saa- • · *’*. tiin 33,0 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä ainee na. TLC: Rf = 0,25, 4 % MeOH:a CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,71 : 35 min; (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
• · · • ·· • ·
Esimerkki 184 218 A. (N-tert-butoksikarbonyyli)-(R)-3-pyrrolidinyyli-N-hydroksisukkinimidyylikarbonaatti. Liuokseen, jonka muodosti 1,0 g (R)-3-hydroksipyrrolidiinia tetrahydrofuraanis- 5 sa {50 ml), lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa 3,75 g di-tert-butyylidikarbonaattia ja 1 ml 2 N natrium-hydroksidia. Seosta sekoitettiin 1 tunti, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Muodostunut yhdiste saatettiin reagoimaan N,N-disukkinimidyylikarbonaatin kanssa esimerkissä 10 155A kuvatulla tavalla. Käsiteltiin ja puhdistettiin paksu- kerrossilikageelikromatografialla käyttäen EtOAc:a eluent-tina, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
B. Yhdiste 184. Liuokselle, jonka muodosti 350 mg 15 saatua esimerkin 166A yhdistettä suoritettiin suojauksen poisto käyttäen vetykloridikaasua ja muodostunut yhdiste saatettiin reagoimaan saadun esimerkin 184A yhdisteen kanssa esimerkissä 88 kuvatulla tavalla. Seos väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin 20 paksukerrossilikageelikromatografialla käyttäen 7-%:ista
MeOH:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 120 mg otsi-;1·1; kon yhdistettä. TLC: Rf = 0,45, 5 % MeOH:a CH2Cl2:ssa.
: HPLC: Rt = 16,97 min; (1H-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · · ··· Esimerkki 185 • · • « 25 Yhdiste 185. Liuosta, jonka muodosti 120 mg saatua . . esimerkin 184B yhdistettä EtOActssa (25 ml) 0 °C:ssa, käsi- • « · *·|#· teltiin vedettömällä vetykloridikaasulla 10 minuutin ajan • · · *·1 1 ja annettiin seistä 12 tuntia samalla, kun se lämpeni ympä ristön lämpötilaan. Väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin · 30 110 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,35, 10 % MeOH:a /
89 % CH2C12: a / 1 % NH4OH: a. HPLC: Rt = 13,72 min; (1H) -NMR
.···. (CDCI3) vastasi rakennetta.
• · ··· • ♦ ··· • · ♦ • · · · • · · • ·· • ·
Esimerkki 186 219 A. Yhdiste XXX ({syn,anti}-OH, A = bentsyylioksi- karbonyyli, R3 = (s)-sek-butyyli, R3' = H, D' - bentsyyli, A' = tert-butoksikarbonyyli) . Liuosta, jonka muodosti 1,37 g 5 saatua esimerkin IB yhdistettä 150 ml:ssa metyleeniklori-dia, käsiteltiin 1,03:11a Cbz~Ile:ä, 523 mg:11a H0BT-H20:a ja 742 mgrlla EDC:tä. Seosta sekoitettiin 18 tuntia, sitten laimennettiin 3 tilavuudella dietyylieetteriä ja pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä NaHCC^-liuoksella, 10-%:isella 10 KHSOi-liuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattiin MgSOitlla ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin silikageelikolonnilla käyttäen MeOH:n gradienttia CH2Cl2:ssa 1 %:sta 1,5 %:iin eluenttina, jolloin saatiin 2,10 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona. TLC: Rf = 15 0,51, 5 % metanolia CH2Cl2:a.
B. Yhdiste XXX ({syn,anti}-OH, A = bentsyylioksi- karbonyyli, R3 = (S)-sek-butyyli, R3' = H, D' = bentsyyli, A' = H), vetykloridisuola. Liuosta, jonka muodosti 650 mg saatua esimerkin 12A yhdistettä 12 mlrssa etyyliasetaattia, 20 jäähdytettiin jää/vesihauteessa ja käsiteltiin hitaalla HCl-kaasuvirtauksella suunnilleen 6 minuutin ajan sekoitta-:T: en voimakkaasti. Seos peitettiin ja sekoitettiin vielä • :*· 10 minuuttia, sitten puhdistettiin typpivirtauksella 15 mi- • ·· · .·**. nuutin ajan ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vai- • ·· 25 koinen kiinteä aine, joka käytettiin ilman jatkopuhdistus- • · . ta. TLC: Rf = 0,18, 95:5:0,5-suhteinen CH2Cl2:n, metanolin • · · *11.* ja väkevän NH4OH:n seos.
• · ♦ * * C. Yhdiste 186. Liuos, jonka muodosti 20 mg saatua esimerkin 186B yhdistettä 0,8 ml:ssa metyleenikloridia, *·* * 30 jäähdytettiin jäässä/metanolissa (suunnilleen 15 °C), sitten ··· käsiteltiin 13,8 piillä DIEA:a ja sen jälkeen 7,6 mg:lla .***. α-tolueenisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia ··· lämmittäen hitaasti ympäristön lämpötilaan. Seos väkevöi- • tiin pieneen tilavuuteen laitettiin 0,5 mm paksulle prep- *·* * 35 levylle ja eluoitiin 3,5-%:isella MeOH:lla CH2Cl2:ssa. Vyö- Φ · ·.**: hyke, joka sisälsi halutun diastereomeerin, eristettiin ja 220 eluoitiin 8-%:isella MeOH:lla CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 4.8 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,42, 15 % dietyyli- eetteriä CH2Cl2:ssa. HPLC: Rt = 17,81 min. NMR (CDC13) : 0,78 (dd, 6H), 0,84 (m, 1H), 1,07 {m, 1H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 5 2,72 (m, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 3,49 {dd, 1H) , 3,87 (dd, 1H) , 3,58 (m, 1H), 4,01 (d, 1H) , 4,14 (d, 1H) , 4,26 (d, 1H) , 4,35 (d, 1H), 4,90 (m, 1H) , 5,08 {s, 2H) , 5,97 (d, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 717 (t, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 17H) .
Esimerkki 187 10 Yhdiste 187. 100 mg:a saatua yhdistettä 54A käsi teltiin 1 ml:11a 90~%:ista vesipitoista TFA:a ja annettiin seistä 12 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen 10 ml:aan kuivaa CH2Cl2:a, käsiteltiin 65 mg:11a N-Cbz-L-isoleusiinia (0,235 mmol), 50 pl:lla DIEA:a 15 (0,27 mmol), 30 mg:11a HOBt:a (0,22 mmol) ja 42 mg:11a 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikärbodi-imidivetykloridia (0,22 mmol). Seosta sekoitettiin 3 tuntia, sitten laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin peräkkäin vedellä, kylläisellä NaHC03-liuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattiin 20 MgS04:lla ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen seos puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnilla käyttä-:*·*: en 5-%:ista CH30H:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin j .*. otsikon yhdiste, josta osa puhdistettiin preparatiivisella • ·· · .···. käänteisfaasi-Cie-HPLC: llä käyttäen eluointiin CH3CN:n line- 25 aarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli • · . . 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 36,0 mg 99,0-%:isen puhdasta ::i.: yhdistettä. TLC: Rf = 0,25, 5 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. HPLC: • · · *·’* Rt = 16,45 min; (XH)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 188 ··· V * 30 Yhdiste 188. Liuosta, jonka muodosti 51 mg saatua ··· *.#.ί esimerkin 187A yhdistettä 15 ml:ssa metanolia, hydrattiin .···. lievästi positiivisessa vetypaineessa niin, että läsnä oli • · 10 mg 10-%:ista Pd{OH)2:a, 14 tuntia. Suodatettiin ja väke- • · . voitiin tyhjössä, minkä jälkeen raakatuoteseos otettiin ··· ·.· · 35 talteen 10 ml:aan CH2Cl2:a ja käsiteltiin 0,203 ml:11a ·.**: DIEA:a ja 19,0 mg: 11a 2-kinoksaloyylikloridia. Seosta se- 221 koitettiin 6 tuntia, sitten laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin vedellä. Kuivattiin MgSO^lla ja väkevöitiin tyhjössä, minkä jälkeen osa seoksesta puhdistettiin prepara-tiivisella käänteisfaasi-Ci8-HPLC:llä käyttäen eluointiin 5 CH3CN:n lineaarista gradienttia H20:ssa 35 %:sta 100 %:iin, jossa oli 0,1 % TFA:a, jolloin saatiin 2,1 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,25, 6 % CH3CN:a H20:ssa, jossa oli 0,1 % TFA:a, eluointiin, jolloin saatiin 2,1 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf - 0,25, 6 % CH3OH:a CH2Cl2:a. HPLC: Rt = 10 16,21 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 189 A. Yhdiste XXII (D’ = isobutyyli, A = H, E = 4-ase-tamidofenyyli, trifluoriasetaattisuola). Liuokseen, jonka muodosti 89,3 mg (0,167 mmol) saatua esimerkin 39B yhdis-15 tettä CH2Cl2:ssa (1 ml) 0 °C:ssa - 5 °C:ssa, lisättiin trif-luorimetaanisulfonihappoa (1 ml). Sekoitettiin 0,5 tuntia, minkä jälkeen muodostunut seos väkevöitiin tyhjössä ja muodostunut keltainen kumimainen aine käytettiin ilman jatko-puhdistusta .
20 B. Yhdiste 189. Liuosta, jonka muodosti saatu esimer kin 189A yhdiste (0,167 mmol) CH2Cl2:ssa, käsiteltiin peräk-;*·*; käin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä 44,2 mg: 11a : (0,217 mmol) N-Boc-a-aminoisovoihappoa, 0, 044 ml :11a .···[ (0,251 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 27,1 mg: 11a • · 25 (0,201 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia, 38,5 mg:11a • · . . (0,201 mmol) 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi- • · · *·|φ· imidivetykloridia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten • · · *·’ väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliase taattiin ja pestiin vedellä, 0,5 N vetykloridihapolla, pes- • · · V : 30 tiin natriumbikarbonaatilla, kylläisellä suolaliuoksella, • · · kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi- .···. tiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageeli- • · pylväskromatografiällä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin • · . gradienttia CH2Cl2:ssa 10 %:sta 35 %:iin, jolloin saatiin ··· V * 35 69,3 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena. TLC: • · • · · • M • · 222
Rf = 0, 46, 60 % etyyliasetaattia CH2Cl2:ssa, HPLC: Rt = 15,0 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 190 A. Yhdiste XXXI (A = H, R3 - metyyli, R3' = metyyli, 5 D' = isobutyyli, E = 4-asetamidofenyyli, vetykloridisuola).
Liuokseen, jonka muodosti 60,1 mg saatua esimerkin 189B yhdistettä CH2Cl2:ssa (1 ml) 0 °C:ssa - 5 °C:ssa, lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoa (1 ml). Sekoitettiin 0,75 tuntia, minkä jälkeen saatu seos väkevöitiin tyhjössä ja muo-10 dostunut valkoinen kiinteä aine käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiossa.
B. Yhdiste 190. Liuokseen, jonka muodosti 37 mg (0,059 mmol) saatua esimerkin 190A yhdistettä CH2Cl2:ssa (3 ml), lisättiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typ- 15 piatmosfäärissä 15,4 mg (0,089 mmol) 1-hydroksibentsotriat-solihydraattia ja 17,8 mg (0,089 mmol) EDC:tä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen EtOAcriin ja pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin 20 ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin ohutkerros-silikageelipylväskromatografialla käyttäen 50-%:ista EtO-:*·*: Ac:a CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 32,5 mg otsikon : tuotetta. TLC: Rf = 0,35, 50 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa, HPLC: .···. Rt = 15,65 min; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta • · 25 Esimerkki 191 , . A. (2S,3RS)-S-amino-l-kloori-2-hydroksi-4-fenyyli- t · · butaani). Liuos, jonka muodosti 2,24 g (6,71 mmol) *·’ * (IS,2RS)-N-(l-bentsyyli-3-kloori-2-hydroksipropyyli)bent- syylioksikarbonyyliamiinia 5 ml:ssa metanolia, lisättiin • · · V · 30 ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä lietteeseen, • · · jonka muodosti 0,22 g (10 paino-%) 10-%:ista palladiumia .···, hiilellä 60 ml:ssa metanolia, ja hydrattiin 24 tuntia lie- västi positiivisessa vetypaineessa. Seos suodatettiin ja • · . väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,34 g diastereomee- V * 35 risiä sekatuotteita. TLC: Rf = 0,33, 10 % CH30H:a :/.j CH2Cl2:ssa.
223 B. (2S)-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-N1-((1S,2RS)- 1- bentsyyli-3-kloori-2-hydroksipropyyli) -N4-trityylisukki-namidi. Liuosta, jonka muodosti 1,34 g (6,71 mmol) saatuja esimerkin 191A yhdisteitä 60 ml:ssa dikloorimetaania, käsi- 5 teltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfääris-sä 3,58 g:lla (7,05 mmol) Cbz-N5-trityyliasparagiinia, 0,95 g:11a (7,05 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia, 1,35 g:lla (7,05 mmol) EDC:tä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin tal-10 teen etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, kylläisellä NaH-C03:lla, kylläisellä NaClilla, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pien-painesilikageelipylväskromatografiällä käyttäen 10-%:ista etyyliasetaattia dikloorimetaanissa eluenttina, jolloin 15 saatiin yhteensä 3,08 g diastereomeerisiä sekatuotteita.
TLC: Rf = 0, 75, 0,83, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa; (XH) -NMR
(CDCI3) vastasi rakennetta.
C. (2S)-2-amino-N1-((IS, 2RS)-l-bentsyyli-3-kloori- 2- hydroksipropyyli)-N4~trityylisukkinamidi. Liuos, jonka muo-20 dosti 2,80 g (4,06 mmol) saatuja esimerkin 191B yhdisteitä 5 ml:ssa metanolia, lisättiin ympäristön lämpötilassa typ- ;*·*· piatmosfäärissä lietteeseen, jonka muodosti 0,28 g (10 pai- i no-%) 10~%:ista palladiumia hiilellä 100 mlcssa metanolia, • · · • ·· · ,···, ja hydrattiin 24 tuntia lievästi positiivisessa vetypai- • · 25 neessa. Seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin • · . . saatiin 2,26 g diastereomeerisiä sekatuotteita. TLC: Rf = • · · 0,42, 10 % CH3OH: a CH2Cl2:ssa.
*·’ * D. (2S) -2-( (IS, 2RS)-l-bentsyyli-3-kloori-2-hydrok- sipropyyli)-N1- ((kinoliini-2-karbonyyli)amino)-N4-trityyli- ··· V · 30 sukkinamidi. Liuosta, jonka muodosti 2,26 g (4,06 mmol) ·«· saatuja esimerkin 191C yhdisteitä 60 ml:ssa dikloorimetaa- .···. nia, käsiteltiin peräkkäin ympäristön lämpötilassa typpiat- • · mosfäärissä 0,74 g :11a (4,27 mmol) kinaldiinihappoa, • » . 0,58 g:11a (4,27 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia V· 35 ja 0,82 g:lla (4,27 mmol) EDC:tä. 24 tunnin kuluttua lisät- tiin 30 ml dikloorimetaania. Seos pestiin vedellä, 224 5-%:isella NaHC03-liuoksella, kylläisellä NaClilla, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 50-%:iseen etyyliasetaattiin heksaanissa ja suodatettiin silikageelitulpan läpi. Liuottimet poistet-5 tiin, jolloin saatiin 2,30 g diastereomeerisiä sekatuottei-ta. TLC: Rf - 0, 53, 0, 58, 40 % EtOAcia CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR {CDCI3) vastasi rakennetta.
E. (2 S)—2 — ((IS,2RS)-l-bentsyyli-2-hydroksi-3-jodi-propyyli)-N1- {(kinoliini-2-karbonyyli)amino)-N4-trityyli-10 sukkinamidi. Liuosta, jonka muodostivat 1,05 g (1,48 mmol) saatuja esimerkin 191D yhdisteitä ja 0,36 g (2,37 mmol) natriumjodidia 15 ml:ssa metyylietyyliketonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sitten väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 15 otettiin talteen dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä, kylläisellä NaClilla, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,3 g diastereomeerisiä sekatuotteita. TLC: Rf = 0,58, 0,65, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa; (1H)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
20 F. (2S)-2-((IS,2-syn, anti)-3-(2-metyylipropyyli)ami- no-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli) -N1- ((kinoliini-2-karbo-:*·*; nyyli) amino)-N4-trityylisukkinamidi. Liuosta, jonka muodos- j ti 207,6 mg {0,26 mmol) saatuja esimerkin 191E tuotteita ja «·· · .···. 0,5 ml (5,17 mmol) isobutyyliamiinia 9 mlcssa asetonitrii- • · 25 liä suljetussa putkessa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen • · . . 24 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen • · · "j/ seos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen dikloo- • · · *·* rimetaaniin ja pestiin vedellä, kylläisellä NaClilla, kui vattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, • » · ·.· · 30 jolloin saatiin 209,2 mg diastereomeerisiä sekatuotteita.
TLC: Rf » 0,11, 10 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; (1H) -NMR (CDC13) ,···. vastasi rakennetta.
• · G. Yhdiste XIV ((syn,anti)-OH, A = kinoliini-2- • · . karbonyyli, D1 = isobutyyli). Liuosta, jonka muodostivat • · · V * 35 192,9 mg (0,26 mmol) saatuja esimerkin 191F yhdisteitä ja • · 0,07 ml (0,388 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia 5 ml:ssa 225 dikloorimetaania, käsiteltiin 112,9 mg:11a (0,517 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia. 24 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Seos pestiin vedellä, 5-%:isella NaHC03:lla, 0,5 N HCl:lla, kylläisellä NaCl:lla, 5 kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskromatogra-fialla käyttäen eluenttina 40-%:ista etyyliasetaattia di-kloorimetaanissa, jolloin saatiin 147,3 mg diastereomeeri-siä sekatuotteita. TLC: Rf = 0,60, 0,67, 40 % EtOAc:a 10 CH2Cl2:ssa; ^HJ-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
H. Yhdisteet 191. Liuosta, jonka muodosti 147,3 mg (0,174 mmol) saatuja esimerkin 191G yhdisteitä 2 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 2 ml :11a trifluorietikkahappoa. 4 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä. TLC: Rf = 15 0,11, 10 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. Liuokseen, jonka muodosti saatu yhdiste 2 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin 0,5 ml kylläistä NaHC03:a, pieni määrä kiinteää NaH-C03:a ja 67 mg (0,226 mmol) 4-asetamido-3-fluoribentsee-nisulfonyylikloridin ja 3-asetamido-4-fluoribentseenisulfo-20 nyylikloridin seosta. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipi-;*·*; toista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdis- : tetty orgaaninen kerros pestiin kylläisellä NaCl:lla, sit- .···. ten kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh- • · 25 jössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskro- • · . . matografialla käyttäen 2-%:ista metanolia dikloorimetaanis- • · · · sa eluenttina, jolloin saatiin 64 mg sekadiastereomeerejä • · · *·* ' ja alueisomeerejä, joita puhdistettiin edelleen preparatii- visella HPLC:llä, jolloin saatiin 18,9 mg seka-alue- • · · : 30 isomeerejä, jotka sisälsivät yhdisteet 191, valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,14, 5 % CH3OH:a CH2Cl2:ssa; .···. HPLC: Rt = 13,36 min; (XH)-NMR (CDCI3) vastasi rakennetta.
• ·
Esimerkki 193 • * . Yhdiste 193. Liuosta, jonka muodosti 81,2 mg • · · V * 35 (0,096 mmol) saatua alemman Rf:n omaavaa esimerkin 9/192A di- : astereomeeriä 3 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 3 ml:11a • · 226 trifluorietikkahappoa. 4 tunnin kuluttua seos väkevöitiin tyhjössä. TLC: Rf = 0,11, 10 % CH30H:a CH2Cl2:ssa. Liuok seen, jonka muodosti 20,6 mg (0,0431 mmol) saatua jäännöstä 1 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin peräkkäin 0,3 ml kyl-5 Iäistä NaHC03:a, pieni määrä kiinteää NaHCC>3:a ja 12,4 mg (0,053 mmol) 4-asetamidobentseenisulfonyylikloridia. 3 tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pes-10 tiin suolaliuoksella, sitten kuivattiin MgS04:lla, suoda tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pre-paratiivisella HPLC:llä, jolloin saatiin 8,3 mg otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,10, 5 % CH3OH:a CH2C12: ssa; HPLC: Rt = 12,7 min; (1H) -NMR (CDCI3) 15 vastasi rakennetta.
Esimerkki 194
Yhdiste 194. Liuokseen, jonka muodosti 13,0 mg (0,026 mmol) trifluorietikkahapposuojauksenpoistotuotetta, joka on kuvattu esimerkissä 193, 1 mlrssa dikloorimetaania, 20 lisättiin peräkkäin 0,3 ml kylläistä NaHC03:a, pieni määrä kiinteää NaHC03:a ja 8,4 mg (0,033 mmol) 5-(isoksatsol-3- :*·*: yyli) tiofeeni-2-sulfonyylikloridia. 3 tunnin kuluttua seos : .*. laimennettiin dikloorimetaanilla. Kaksi kerrosta erotettiin • · · ·«· ♦ ja vesipitoista kerrosta uutettiin kerran dikloorimetaanil- • · 25 la. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, • · . . sitten kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja väkevöitiin • · · **1/ tyhjössä. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä, • · · * jolloin saatiin 5,1 mg otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; TLC: Rf = 0,27, 5 % CH30H:a CH2Cl2:ssa; HPLC: • · · ·.· · 30 Rt = 14,4 min; (1H}-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
: : Esimerkki 195 • · · .···. A. Yhdiste XXXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryyli, D' = • · '[[[. syklopentyylimetyyli, A' = tert-butoksikarbonyyli) . Liuok- • · . seen, jonka muodosti 264 mg saatua esimerkin 140D yhdistet- • · · ·.· · 35 tä 10 mlrssa CH2Cl2:a, lisättiin 0,14 ml di-isopropyyli- • · etyyliamiinia ja 175 mg di-tert-butyylipyrokarbonaattia.
227
Sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen seos laimennettiin 50 ml:lla CH2Cl2:a, pestiin 0,5 N HCl:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 364 mg otsikon yhdistettä 5 valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin ilman jatko-puhdistusta. TLC: Rf = 0,58, 40 % EtOAc:a CH2Cl2:ssa.
B. Liuosta, jonka muodosti 334 mg saatua esimerkin 195Δ yhdistettä 5 ml:ssa etanolia, hydrattiin 30 psi:n (207 kPa:n) vetypaineessa niin, että läsnä oli 80 mg plati- 10 na(IV)oksidia, 24 tuntia. Seos suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikageelipylväskromatogra-fialla käyttäen 20-%:ista EtOAcia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin 268 mg otsikon yhdistettä. TLC: Rf = 0,55, 40 % EtOAcra CH2Cl2:ssa. (1H) -NMR (CDC13) vastasi rakennet- 15 ta.
C. Liuosta, jonka muodosti 268 mg saatua esimerkin 195B yhdistettä 10 ml:ssa EtOAc:a, käsiteltiin vedettömällä HCl-kaasulla 5 minuutin ajan. Reaktioseokseen johdettiin typpeä, sitten väkevöitiin tyhjössä ja muodostunut valkoi- 20 nen kiinteä aine käytettiin ilman jatkopuhdistusta seuraa-vassa reaktiossa.
D. Yhdiste 195. Liuokseen, jonka muodosti 233 mg : .·. raakatuotteena saatua esimerkin 195C yhdistettä 10 ml:ssa • · · [···[ CH2Cl2:a, lisättiin 2 ml kylläistä vesipitoista natriumbi- • 1 .!!!: 25 karbonaattia ja 149 mg 4-metyylioksibentseenisulfonyyliklo- . . ridia. 3 tunnin kuluttua muodostunut seos laimennettiin • · · •1j4: CH2Cl2:lla, pestiin natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksel- • · · *·1 1 la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke vöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pienpainesilikagee- ··· V · 30 lipylväskromatografiällä käyttäen 0-%:ista - 20-%:ista Etoisi Ac:a CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 225 mg otsikon yhdistettä ··· valkoisena kiinteänä aineena. TLC: Rf = 0,40, 20 % EtOAc:a CH2C12: ssa; HPLC: Rt = 15,65 min; (1H) -NMR (CDC13) vastasi • · . rakennetta.
··· • · · • · · ♦ • · · • ·· • · 228
Esimerkki 196 A. (IS,23}-N-(l-isobutyyli-3-kloori-2-hydroksipro-pyyli)bentsyylioksikarbonyyliamiini. Liuokseen, jonka muodosti N-Cbz-leusiinikloorimetyyliketoni (2,0 g) 20 ml:ssa 5 metanolia, lisättiin 0 °C:ssa 1,0 g natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännöstä jakouutettiin 20 ml:lla kylläistä vesipitoista NH4Cl:a ja 500 ml:lla di-etyylieetteriä. Orgaaninen fraktio erotettiin, kuivattiin 10 MgSOiilla ja väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä, jolloin saatiin 1,8 g valkoista kiinteää ainetta.
B. (IS)-1-1(S)-(bentsyylioksikarbonyyli)amino-2-iso-butyylioksiraani, Liuokseen, jonka muodosti saatu esimerkin 15 196A yhdiste (300 mg) absoluuttisessa etanolissa, lisättiin 67 mg jauhemaista KOH:a. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, suodatettiin piimään läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 230 mg 20 väritöntä öljyä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa .
C. (2R, 3S)-N3-bentsyylioksikarbonyyli-N1-isobutyy- : li-1,3-diamino-2-hydroksi-5-metyyliheksaani. 230 mg:n erä • · · [··*' saatua esimerkin 196B yhdistettä suspendoitiin 5 ml: aan • * 25 isobutyyliamiinia ja seosta sekoitettiin yön yli ympäristön • 11«· lämpötilassa. Seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin • · · : otsikon tuote 179 mg:na valkoista kiinteää ainetta, joka • · 9 *.* * käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
D. Yhdiste I (A = tert-butoksikarbonyyli, x = 0, • · · : 30 D = isobutyyli, E = 4-metoksifenyyli, (s)-hydroksi) . Nou- :***: dattaen esimerkissä 81 kuvattua menettelyä liuos, jonka ··· *l.m muodosti saatu esimerkin 196C yhdiste (170 mg) CH2CI2:ssa, • · ***. saatettiin reagoimaan 4-metoksibentseeniksulfoyylikloridin *. ’ kanssa (150 mg) vesipitoisen NaHCC>3:n läsnä ollessa. Käsi- ··· •m‘ · 35 teltiin ja kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saa- tiin 90 mg tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
• ♦ 229 E. Yhdiste I (A = H, x = O, D = isobutyyli, E = 4-metoksifenyyli, (S)-hydroksi). Liuosta, jonka muodosti saatu esimerkin 196D yhdiste (90 mg) etanolissa, käsiteltiin 50 mg:11a 10-%:ista palladiumia hiilellä ja seosta sekoi- 5 tettiin vetyatmosfäärissä. Kun reaktio oli mennyt loppuun, seos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 60 mg otsikon yhdistettä, joka käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiossa.
F. Yhdiste 196. Reaktioseos, jonka muodosti saatu 10 esimerkin 196E yhdiste (60 mg) CH2Cl2:ssa, saatettiin reagoimaan saadun esimerkin 48A tuotteen kanssa (150 mg) kuten aikaisemmin on kuvattu, jolloin saatiin vesikäsittelyn,
MgSO^lla kuivaamisen, suodattamisen ja tyhjössä väkevöimi-sen jälkeen jäännös, joka puhdistettiin silikageelikromato- 15 grafialla käyttäen metanolia CH2Cl2:ssa eluenttina, jolloin saatiin otsikon tuote 40 mg:na valkoista kiinteää ainetta. (1H)-NMR (CDC13) vastasi rakennetta.
Esimerkki 197
Mittasimme taulukossa VII lueteltujen yhdisteiden 20 inhibitiovakiot HIV-l-proteaasia vastaan käyttäen edellä mainittua Pennington et ai.:n menetelmää.
:*·*; Mittasimme myös yhdisteiden virusten vastaisen te- : hokkuuden CCRM-CEM-soluissa edellä mainitulla Meek et al.:n • · · • · · · ,···. menetelmällä. Taulukoissa jäljempänä Kx- ja ICgo-arvot on • · *’*. 25 ilmoitettu nM:na.
• · · · · • · . , Taulukossa VIII on käytetty seuraavia luokituksia: • · · ·*!/ A: inhiboi HIV-replikaatiota 100 nM:n tai sitä pienem- • · · '·* * pänä pitoisuutena.
B: inhiboi HIV-replikaatiota 101 - 1000 nM:n pitoisuu- ·.· ; 30 tena.
:#4#: C: inhiboi HIV-replikaatiota 1001 - 10 000 nM:n pitoi- .···. suutena.
• · D: inhiboi HIV-replikaatiota 10 001 - 40 000 nM:n pi- • · . toisuutena.
·.· · 35 ND: ei tutkittu.
• · • · · • · · • · yhdiste Kj-srvo Yhdiste K^-orvo Yhdiste Κ,-βινο 230
Taulukko VII
1 4,0 55 430 109 6,0 2 2,0 56 60 110 28 3 32 57 200 4 19 58 34 111 0,3 5 2,0 59 206 112 4,0 6 3,0 60 4.0 113 3,0 7 8,0 114 0,35 8 850 61 4,0 115 0,5 9 4,0 62 72 116 <0,1 10 4,0 63 7,0 117 0,26 64 3,0 118 <0,1 11 34 65 0,7 119 1 8 12 0,1 66 0,4 120 11 13 0.2 67 7 400 14 0,1 68 120 121 2,0 15 <0,1 69 42 122 1,2 16 <0,1 70 25 123 10 17 <0,1 124 1,1 18 < 0,1 71 470 125 0,3 19 <0,1 72 4000 126 310 20 0 1 73 140 127 650 74 11 128 >5000 21 0,7 75 290 129 19 22 1,0 76 ND 130 14
23 1,5 77 ND
24 32 500 78 ND 131 60 25 3 000 79 ND 132 6,0 26 0,1 80 ND 133 24 27 8,0 134 8,4 28 17 81 2,3 135 2,7 29 17 82 1,5 136 18' 30 61 83 ND 137 26 84 1,4 138 1,4 31 ND 85 4,0 139 1,2 32 2,5 86 5,0 140 <0 1 : : : 33 80 87 10 34 17 88 1,4 141 0,1 : : : 35 4,0 89 2,0 142 <0 1 36 19 90 93 143 <0 1 37 0,1 144 8,0 38 1,5 91 2,5 145 1,4 ·:··: 39 17 92 20 146 2.0 40 1 100 93 0,8 147 1 6 : 94 1.7 148 0 2 : 41 220 95 1,3 149 1J7 42 46 96 8,0 150 6,0 43 4 200 97 2 5 44 5,0 98 0 5 151 0,8 45 6,0 99 0,24 152 2,5 46 154 100 0.16 153 0,2 ·.· 1 47 4,0 ' 154 0,5 .···. 48 1,4 101 250 155 1,7 ·...· 49 9,0 102 33 156 2,8 50 11 103 4,5 157 0,7 .1··. 104 5,5 158 <0,1 ·—1 51 ND 105 7,5 159 0,2 52 0,4 106 1,4 160 1,0 * 1 53 27 107 1.4 54 22 108 2,0 161 20 • · · • · · • 0 • 00 • 0 0 0 0
Yhdiste K^-arvo Yhdiste l^-arvo Yhdiste κ,-arvo 231
Taulukko VII (Jatkuu) 162 0,6 163 0,5 164 130 165 0,4 166 <0,1 167 0 45 168 0 6 169 <01 170 0,2 171 0.2 172 21 173 0,6 174 10 175 0,1 176 <0,1 177 <0 1 178 0,1 179 0 4 180 <0,1 181 0,3 182 0 2 183 0 1 184 5.0 185 3 5 186 140 187 0,3 188 1i;5 189 5 500
190 ND
191 33 192 67 193 400 194 350 .'f. 195 0,2
*·1 1 196 NO
• · • · · • · · • · · · • · · • · • # ··· • · · · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · • · • · » • · · • · • · • · · • · • · · • · · » · · · ι·ι • · · • ·
Yhdiste IC9g-a3uo Yhdiste ICgg-alue 232
Taulukko VIII
1C 55 ND
2 B 56 ND
3 C 57 ND
4 C 58 ND
5 B 59 ND
6 B 60 C
7 D
8 ND 61 C
9 B 62 ND
10 B 63 C
11 ND 64 C
12 A 65 C
13 A 66 8
14 A 67 ND
15 A 68 ND
16 B 69 ND
17 B 70 ND
18 B
19 B 71 ND
20 A 72 ND
21 A 73 ND
22 B 74 ND
23 B 75 ND
24 ND 76 ND
25 ND 77 ND
26 B 78 ND
27 C 79 ND
28 ND 80 ND
29 C
30 ND 81 C
31 ND 82 C
32 C 83 ND
33 ND 84 C
34 ND 85 C
35 B 86 B
*.1 1 36 ND 87 C
; .·. 37 B 88 B
: 38 c 89 c
··. 39 C 90 ND
40 ND
91 B
*:··: 41 ND 92 ND
. . 42 ND 93 B
: : : 43 nd 94 b
44 B 95 C
: : : 45 C 96 nd
• 46 ND 97 B
47 C 98 B
48 B 99 B
: : : 49 c 100 a
• 50 C
101 nd
··· 51 C 102 ND
52 B 103 C
: : 53 ND 104 c
“1. 54 C 105 ND
·:1·: 106 c
107 C
108 c • · · · • · · • ♦ · • ·
Yhdiste ICg0-alue Yhdlnte ICgQ-alue 233
Taulukko VIII (jatkuu)
109 B 163 B
110 ND 164 ND
165 B
111 C 166 A
112 B 167 δ
113 B 168 A
114 B 169 A
115 B 170 B
116 A
117 C 171 A
118 B 172 NO
119 C 173 A
120 ND 174 ND
175 A
121 C 176 ND
122 C 177 ND
123 ND 178 ND
124 D 179 ND
125 B 180 ND
126 ND
127 ND 181 ND
128 ND 182 B
129 ND 183 B
130 ND 184 ND
185 ND
131 ND 186 ND
132 ND 187 B
133 ND 188 C
134 ND 189 ND
135 C 190 ND
136 ND
137 ND 191 C
138 B 192 C
139 B 193 ND
140 A 194 ND
195 A
*.1 1 141 B 196 ND
142 A
: 143 a
··· 144 B
145 B
. 146 B
147 b
148 A
: : : 149 b
... 150 B
• · · • · ·
* 151 C
152 ND
153 ND
154 nd
155 B
.···. 156 B
···1 157 B
.I. 158 A
: : 159 b
···. 160 A
161 ND
.·:·. 162 c • · · · • · · • ·· • · 234
Kuten taulukoissa VII ja VIII on osoitettu, kaikilla tutkituilla yhdisteillä oli inhiboiva ja virusten vastainen aktiivisuus. Lisäksi useilla näistä yhdisteistä oli aktiivisuustasot, jotka olivat paljon suurempia kuin tun-5 nettujen HIV-proteaasi-inhibiittorien aktiivisuustasot.
Vaikka olemme kuvanneet useita tämän keksinnön toteutusmuotoja, on ilmeistä, että perustuikintojamme voidaan muuttaa, jolloin saadaan muita toteutusmuotoja, joissa käytetään tämän keksinnön mukaisia tuotteita ja menetelmiä. 10 Sen vuoksi ymmärretään, että tämän keksinnön piiri on määriteltävä oheisilla patenttivaatimuksilla eikä spesifisillä toteutusmuodoilla, jotka on esitetty esimerkinomaisesti.
• · · • · · • · · t · • · · • · · • · · · • · · • · • ♦ ··· • · • · • · · • · · ·· · · • ·· • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · t · • · · • · · • · • · ··· • • 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· • ·

Claims (12)

235
1. N-syklopentyylimetyyli-4-fluori-N- ( (2-syn, 3S) -2- • · · . 35 hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · 2 1· nyyliamino) butyyli) bentseenisulfonamidi (yhdiste 182); 249 3,4-dikloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikar-bonyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 183); ja bentsyylioksikarbonyyli-(L)-isoleusiini-N-(5-((3-5 amino-(2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-isobutyyli-sulfamoyyli)-2-fluorifenyyli)asetamidi (yhdiste 187) ja N-((2-syn,3S)-4-sykloheksyyli-2-hydroksi-3-((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-syklo-pentyylimetyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 10 195).
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I: 5 D A—(Β)**-Ν—CH—CH—-CHj-fJ—SOj-E (I) H OH D‘ jossa: A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; Het; -R1-Het; -R1-Ci-6~alkyyli, joka voi mahdollisesti olla subs-10 tituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-4-alkoksi, Het, -Ο-Het, -NR2-C0-N (R2) (R2) ja -CO-N (R2) (R2); ja -R^Cz-e-alke-nyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muo-15 dostavat hydroksi, Ci-4-aikoksi, Het, -Ο-Het, -NR2~CO-N (R2) -(R2) ja -CO-N (R2) (R2) ; kukin R1 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -C(O)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C{0)-, -0-S(0)2, -NR2-S(0)2-, ~NR2-C(0)- ja -NR2-C (0) —C (O) —; : .·. 20 kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • ·· · .···, jonka muodostavat C3-7-sykloalkyyli; Cs-^-sykloalkenyyli; • · C6-io-aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymä- • · . . tön heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia hetero- • · · ’l’m’ atomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, '·* * 25 N(R2}, O, S ja S (O) n, jolloin mainittu heterosykli voi mah dollisesti olla bentsofuusioitunut; ja jolloin mikä tahansa ·«· V ’ mainitun Het:n jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu »·· yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu .···, ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, ~R2, -N(R2)(R2), *”*! 30 -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(0)-N(R2) (R2) , -S (O) 2-N (R2) (R2) , -N(R2)-C(0)-R2, -C (O) -R2, -S (O) n-R2, -0CF3, -S(0)n-Ar, mety- V · leenidioksi, -N (R2)-S (0) 2 (R2), halogeeni, -CF3, -N02, Ar ja -O-Ar; • · 236 kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat H ja Ci-3-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ar:lla; edellyttäen, että kun R2 on aryylillä substituoitu Ci-3-alkyyli, Ar ei voi olla substituoitu Ar:n 5 sisältävällä ryhmällä; B, kun se on läsnä, on -N (R2)-C (R3) (R3)-C (0) x on 0 tai 1; kukin R3 on toisista riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, Het, Ci-6~alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3-6-10 sykloalkyyli ja Cs-6-sykloalkenyyli, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen, paitsi H, voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C{0)-NH-R2, -S(0)n-N(R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C02R2, NR2-C{0)-R2; 15 kukin n on toisista riippumatta 1 tai 2; D ja D' on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat Ar; Cx_4-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3-6-sykloalkyyli, -0R2, 20 -R3, -O-Ar ja Ar; C2_4-alkenyyli, joka voi mahdollisesti ol la substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on ;*·*· valittu ryhmästä, jonka muodostavat C3_6-sykloalkyyli, -OR2, : .·. -R3, -O-Ar ja Ar; C3-6-sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti ··· · .···. olla substituoitu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; ja • ·
25 C5_6-sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoi- . . tu Arilla tai fuusioitunut sen kanssa; • · · kukin Ar on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • · · *·* ’ jonka muodostavat fenyyli; 3 - 6-jäseninen karbosyklinen rengas ja 5 - β-jäseninen heterosyklinen rengas, joka si- ··· V · 30 sältää yhden tai useampia heteroatomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 0, N, S, S(0)n ja N(R ), jolloin .···. mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas voi olla • · tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja voi mahdollisesti olla • · . substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on va- « · · V " 35 littu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2}-:.*·· (R2) , -N (R2) -C (O) -R2, Ci-3-alkyyli, joka on substituoitu 237 OH: 11a ja mahdollisesti Ar:llä, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)- (R2) , halogeeni ja ~CF3; E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; Ο-Het; Het-Het; -0-R3; -NR2R3; Ci-6-alkyyli, joka voi mahdol-5 lisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; C2-6-alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; tyydyttynyt C3-6~karbosykli, 10 joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja tyydyttymätön Cs-6-karbosykli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja 15 Het; ja kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C{0)~NHR2, -S(0)2~NHR2, halogeeni, ~NR2-C(0)-R2 ja -CN, tunnettu siitä, että (a) nukleofiilinen amiiniyhdiste saatetaan reagoi-20 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (II) • · · • · · * A-B-NH-CH(D)-CK-CH2 : \ / • · · · \ 1 ;··1. O (II) ··· • · •#| : jossa A, B ja D ovat kuten edellä on määritelty, kaavan 25 (Hi) mukaisen yhdisteen saamiseksi D a-b-hh-ch~ch-ch2~nb | ! OR6 L (III) • · « ·1 • · · • · · · • · · • ·· • · 238 jossa R6 on H tai mikä tahansa sopiva hydroksin suojaryhmä; L on H tai D' kuten edellä on määritelty; ja B ja D ovat kuten edellä on määritelty; (b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste reagoi-5 maan sulfonyyliaktivoitujen aineiden kanssa ja (c) poistetaan mahdollisesti suojaavat ryhmät vaiheen (b) tuotteesta, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste.
2. N- ((2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ((S) -tetrahyd- ♦ · · *·* ’ 35 rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4- • · · *· '· metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 100) ; 250 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikar-bonyyliaraino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 116); U-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-5 fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)-butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 140); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(3-pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 142);
2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava XXII: H QH D1 N. X .n-so2-e f/ (XXII) jossa A, D' ja E ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava *·'1 ’ XXIII: • · • · · rv H ?H ·:··: Het—(CH2)T'0'Y'hLY>V^ 1°2'e : ° S13 • · · • · · • · · jossa x, Het, R3, D' ja E ovat kuten patenttivaatimuksessa ·20 1 on määritelty.
: 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava .!!!: XXXI: • · ··· • · · • · · · • · ♦ • ♦· • « 239 r3 _R3 9H 7' a^nXnh^A^n-so2-e H 0 (XXXI) jossa A, R3, D' ja E ovat kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.
5 N-l-(3-((4-fluoribentseenisulfonyyli)-isobutyyli- amino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli)-2-(pyri-din-2-yylimetoksikarbonyyliamino-3-$-metyylibutyramidi (yhdiste 26) ; 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)- 10 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu-tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 35); 3.4- dikloori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli~3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 37);
15 N-(4-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin- 3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyylisulfamoyy-li)fenyyli)asetamidi (yhdiste 44); 2.4- dimetyylitiatsoli-5-sulfonihappo-(1,1-dimetyy-lietoksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli- 20 butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 46); N-(4-(((2-syn,3S)~2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)tetra-:*·*: hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -isobutyyli- • .*. sulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 48); .···. 4-fluori-N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (R) - • · · ....: 25 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -N-iso- • · butyylibentseenisulfonamidi ja 4-fluori-N-( (2-syn, 3S)-2- • · · *11/ hydroksi-4-fenyyli-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · *·* nyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi (yh disteet 52) ; ··· V * 30 bentso(1,2,5)oksadiatsoli-5-sulfonihappo-((2-syn,- ··· 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- (pyridin-3-yylimetoksikarbonyy-.*··. liamino) butyyli) -isobutyyliamidi (yhdiste 82); N— {4 — ( ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (R)-tet- • · . rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyyli- ··· *.· * 35 sulfamoyylifenyyli) asetamidi ja N-( 4-( ( (2-syn, 3S)-2-hydrok- • · *.*·· si-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyli- 245 amino)butyyli)-isobutyylisulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdisteet 86) ; N-(2-fluori-5-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-5 isobutyylisulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 88); N-(3-(((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tet-rahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)isobutyylisulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 91); 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((R)-10 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) -N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 93); N-(4-(((syn)-2-hydroksi-(S)-4-fenyyli-3-((tetrahyd-rofuraani-(R)-3-yyli)oksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyylisulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 94); 15 4-fluori-N-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((tet- rahydrofuran-(R)-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi ja 4-fluori-N-(2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((tetrahydrofuran- (S)-3~yylimetoksi-karbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyylibentseenisulfonamidi 20 (yhdisteet 97); 4-fluori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(py- • · · : ridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli- • :*: bentseenisulfonamidi (yhdiste 98); • · · · ;***. 4-kloori-N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) - • · · ....: 25 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) -isobu- ; tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 99) ; N- ((2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) -tetrahyd- • · · * rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 100); *·* * 30 4-fluori-N-(2-(syn)-hydroksi-3-((2-oksatsolidon- ♦ ·· *...· (S) -4-yyli) metoksikarbonyyliamino) -4- (S) -fenyylibutyyli) -N- .***. isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 109); ··· ....: bentseeni-l, 3-disulfonihappo-l-amidi-3- ( (2-syn, 3S) - ♦ · 2-hydroksi-4-fenyyli-3- (3- (S) -tetrahydrofuran-3-yylioksi- • · · *·* * 35 karbonyyliamino)butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 112); • · • · · • ·· • · 246 furaani-3-sulfonihappo-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fe-nyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)-butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 113); N-((3-allyylioksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hyd-5 roksi-4-fenyylibutyyli)-N-syklopentyylimetyyli-4-fluori- bentseenisulfonaraidi (yhdiste 114); N-syklopentyylimetyyli-N-((3-etoksikarbonyyliami-no)-(2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-4-fluoribent-seenisulfonamidi (yhdiste 115) ; 10 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2- hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo-nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 116); 4-kloori-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyli)bu-15 tyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 118); N-(4-syklopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)-butyyli)sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 125); 3- kloori-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S) — 20 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu- tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 138); 4- kloori-N-syklopentyylimetyyli-N- (2- (syn) -hydrok- • j*j si-3-{(2-oksatsolidon-4-(S)-yylimetyyli)oksikarbonyyliami- ··· · .**·. no) -4-fenyylibutyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 139); ....: 25 N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4- • ♦ .^ fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)- • · · *11.* butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 140); • · · ** * N-((3-allyylioksikarbonyyliamino)-(2-syn,3S)-2-hyd- roksi-4-fenyylibutyyli)-N-syklopentyylimetyyli-4-metoksi- *.* * 30 bentseenisulfonamidi (yhdiste 141) ; ··· :...: N-syklopentyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4- .*·*. fenyyli-3- (3-pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino) butyyli- ··· ....: 4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 142) ; • · β· pyridiini-3-sulfonihappo-((2-syn,3S)-2~hydroksi-4- *.* * 35 fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) - • · • · · • ·# • · 247 butyyli)-isobutyyliamidi, trifluorietikkahapposuola (yhdiste 144); 5-isoksatsol-3-yylitiofeeni~2-sulfonihappo-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yyli-5 oksikarbonyyliamino)butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 145); N-(4-((3~(allyylioksikarbonyyliamino)-(2-syn, 3S)-2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)syklopentyylimetyylisulfamoyy-li)fenyyli)asetamidi (yhdiste 146); N-(4-(syklopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-10 4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliamino)butyy li) sulfamoyyli)fenyyli)asetamidi (yhdiste 147); N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)-butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 148); 15 pyridiini-3-sulfonihapposyklopentyylimetyyli-((2- syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yy-lioksikarbonyyliamino)butyyli)amidi (yhdiste 149); piperidiini-l-sulfonihappo-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami-20 no)butyyli)-isobutyyliamidi (yhdiste 150); N-4-((2-(syn)-hydroksi-3-((2-metoksimetyyliallyy- • · · : lioksikarbonyyliamino)-4-(S)-fenyylibutyyli)-isobutyyli- UI sulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 155); :***; l-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indoli-6-sulfonihappo- • · · ·;··· 25 ( (allyylioksikarbonyyliamino) - (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fe- ; nyylibutyyli) syklopentyylimetyyliamidi (yhdiste 156); l-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indoli-6-sulfonihappo- • · · syklopentyylimetyyli-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3- ... ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) ami- • · · **|#* 30 di (yhdiste 157); • · *···* N-sykloheksyylimetyyli-N- ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4- fenyyli-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) - ··· ·;··· butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 158); N-sykloheksyylimetyyli-4-f luori-N- ( (2-syn, 3S) -2- • · · 3. hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 159); 248 N-(4-(sykloheksyylimetyyli)- ((2-synr 3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3~((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami-no)butyyli)sulfamoyylifenyyli)asetamidi (yhdiste 160); N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-4-yy-5 limetoksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-metoksi-bentseenisulfonamidi (yhdiste 163); N~((2~syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((syn)-tetra-hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-metyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 165);
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että A on valittu ryhmästä, jonka muodostavat H; -R1-Het; -R1-C1_6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla subs-tituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu 10 ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-^-alkoksi, Het ja -Ο-Het; ja -R1-C2-6-alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat hydroksi, Ci-^-alkoksi, Het ja -O-Het; 15 kukin R1 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -C(O)-, -S{0)2~r -C{0}-C(0)-, -O-C(O)-, -0-S(0)2-“ ja -NR2-S(0)2~; • · · .* . kukin Het on valittu toisista riippumatta ryhmästä, • · · •*j/ jonka muodostavat C3-7-sykloalkyyli; C5-7-sykloalkenyyli; • · *···* 20 C6-io~aryyli; ja 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymä- * ** tön heterosykli, joka sisältää yhden tai useampia hetero- • · :.· · atomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat N, 0 • · · ί ja S, ja joka voi mahdollisesti olla bentsofuusioitunut; ja jolloin mikä tahansa mainitun Het:n jäsen voi mahdollisesti ;*·*; 25 olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, .**·. jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, -N(R2)2, ~R2-OH, -CN, -C02R2, -C(0)-N(R2)2 ja : -s (o) 2-n (r2) 2; kukin R2 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, 30 jonka muodostavat H ja Ci-3-alkyyli; : B, kun se on läsnä, on -NH-CH (R3) -C (0)-; • ·· • · x on 0 tai 1; 240 R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het, Ci-6~ alkyyli, C2-6~alkenyyli, C3-.6-sykloalkyyli ja C5-6-sykloalke-nyyli, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substi-5 tuentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C (O) -NH-R2, -S (O)n-N (R2) 2, Het ja -CN; n on 1 tai 2; D ja D' on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat Ar; Ci^-alkyyli, joka voi mahdollisesti 10 olla substituoitu C3-6-sykloalkyylillä tai Ar-ryhmällä; C2-4-alkenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C3-6~ sykloalkyylillä tai Ar-ryhmällä; C3-6-sykloalkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu Ar:lla tai fuusioitunut sen kanssa; ja C5-6-sykloalkenyyli, joka voi mahdollisesti olla 15 substituoitu Ar:lla tai fuusioitunut sen kanssa; Ar on valittu ryhmästä, jonka muodostavat fenyyli; 3 - 6-jäseninen karbosyklinen rengas ja 5 - 6-jäseninen he-terosyklinen rengas, joka sisältää yhden tai useampia hete-roatomeja, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat O, 20 N ja S, jolloin mainittu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas voi olla tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja mahdolli- • · · :.ϊ ! sesti substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat okso, -OR2, -R2, ;***; -N(R2)2/ -N (R2) ~C (O)-R2, Ci_3-alkyyli, joka on substituoitu • · ·
25 OH: 11a ja mahdollisesti Ar:llä, -CN, -C02R2, -C(O)-N (R2)2, : .·. halogeeni ja -CF3; • * * .·)·[ E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het; • · · -O-R3; -NR2R5; Ci-6-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla sub- ... stituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu • · · ’·’ * 30 ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; C2-6_alkenyyli, joka • · *···* voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla :***: ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ··· ja Het; tyydyttynyt C3_6-karbosykli, joka voi mahdollisesti .·. olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on • · · *·* * 35 valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; ja tyydytty- • · · *· *ϊ mätön C5-6-karbosykli, joka voi mahdollisesti olla substitu- 241 oitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat R4 ja Het; kukin R4 on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NHR2, -S(0)2~NHR2, halogeeni 5 ja -CN; ja kukin R5 on toisista riippumatta valittu ryhmästä, jonka muodostavat H ja R3.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10. on R1-Het ja D' on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Ci-3-al- kyyli ja C3-alkenyyli, jolloin mainittu alkyyli tai alke-nyyli voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodos-15 tavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, -O-Ar ja Ar.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Ci-g-al- kyyli, C2-6_alkenyyli, Cs-e-sykloalkyyli, Cs-e-sykloalke-nyyli 20 ja 5 - 6-jäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosyk-li, jolloin mainitun R3:n mikä tahansa jäsen voi olla mah-:T: dollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituen- • tiliä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, !**·! -C (O) -NH-R2, -S (O) nN (R2) (R2) , Het, -CN, -SR2, -C{0)2R2, • · .!!!: 25 NR2-C (O) -R2; ja • · . . D' on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Ci-3-al- • · · **;.* kyyli ja C3-alkenyyli, jolloin mainittu alkyyli tai alke- • · · *** ‘ nyyli voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai use ammalla ryhmällä, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodos- • · · ·.· · 30 tavat C3-6-sykloalkyyli, -OR2, -O-Ar ja Ar. • · ·
8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n- .···, n e t t u siitä, että • · A on R1-Het; . kukin R on toisista riippumatta Ci_6-alkyyli, joka • · · V · 35 voi olla mahdollisesti substituoitu substituentilla, joka • · • · · • · · • · 242 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -OR2, -C(0)-NH-R2, -S (0)nN (R2)2, Het, -CN, -SR2, -C02R2, -NR2-C (0)-R2; ja D' on Ci-4-alkyyli, joka voi olla mahdollisesti subs-tituoitu ryhmällä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodos-5 tavat C3.6-sykloalkyyli, -OR2, -O-Ar ja Ar; ja E on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Het, Het-Het ja -NR2R3.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 10 (S)-N-l-(3-((3-asetyyliamino-4-fluoribentseenisulfo~ nyyli)bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipro-pyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi ja (S)—N— 1-(3-((4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisulfonyyli)-bentsyyliamino) -(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli)-2-15 ((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdisteet 2); (S)-N-l- (3- ( (5-asetyyliamino-3-metyylitiatsoli-2-sulfonyyli)bentsyyliamino)-(IS, 2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok-sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 5); 20 (S)-N-l-(l-bentsyyli-3-(bentsyyli-(5-isoksatsol-3- yylitiofeeni-2-sulfonyyli)amino)-(IS,2-syn)-2-hydroksipro- :*·*; pyyli)-2-{ (kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdis- : te 6) ; • · · .···. (S) -N-l- (3- ((bentso (1, 2,5) oksadiatsoli-4-sulfonyy- • · 25 li)bentsyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyy- . . li)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste • · · i::*i 9); *·* * N-l- (1- (S) -bentsyyli-3- (bentsyyli-(3-sulfamoyyli- bentseenisulfonyyli)amino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2- ··· : 30 ( (kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 10); :*0*: (S) -N-l- (1- (S) -bentsyyli-2- (syn) -hydroksyyli-3- .···. (isobutyyli- (5-pyridin-2-yylitiofeeni~2-sulfonyyli) amino) - • · propyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yh- . diste 12); ·♦· V* : 35 (S)-N-l-(3- ((4-bentseenisulfonyylitiofeeni-2-sulfo- nyyli)isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksi- 243 propyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 13) ; (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2-((ki — 5 noliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 14); (S)-N-l-(3-((4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok-sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 15); 10 (S)-N-l-(3-((3-asetyyliamino~4-fluoribentseenisul- fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok-sipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 16); (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-asetyyliaminobent-15 seenisulfonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyy li) -2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 17) ; (S)-N-l-(3-((5~asetyyliamino-3-metyylitiatsoli-2-sulfonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hyd-20 roksipropyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 18); :T: (S)-N-l-(3-((3-asetyyliaminobentseenisulfonyyli)- • isobutyyliamino) - (IS, 2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyy- • · · · .···. li)-2-((kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 25 19); • · . (S)-N-l-(3-( (bentso(1,2,5)oksadiatsoli-4-sulfonyy- • · · *”.* li)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipro- • · · *·* * pyyli)-2-( (kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdis te 20) ; • · · *.* * 30 N-l-((IS, 2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksi-3-(1-isobu- • · · tyyli-3, 3-dimetyylisulfamidi) propyyli) -2- ( (kinoliini-2-kar-,···. bonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 21); N-l- (3- ( (4-asetyyliaminobentseenisulfonyyli) -isobu- • · . tyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli~2-hydroksipropyyli)-2- • · · * 35 (pyridin-2-yylimetoksikarbonyyliamino)-3-S-metyylibutyrami- :.*·· di (yhdiste 22); 244 N-l-(3-((4-asetyyliaminobentseenisulfonyyli)-isobu-tyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipropyyli)-2-(pyridin-4-yylimetoksikarbonyyliamino)-3-S-metyylibutyrami-di (yhdiste 23);
10 N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hydroksi-4- fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran~3-yylioksikarbonyyliamino)-butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 148); N-sykloheksyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)-15 butyyli)-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 158); N-(4-(sykloheksyylimetyyli)- ((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliami-no)butyyli)sulfamoyylifenyyli)asetamidi (yhdiste 160); N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-syn,3S)-2-20 hydroksi-4-fenyyli-3-(pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliami- no)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 166); · 4-amino-N- ((2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) — tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli) -N-iso-butyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 168); • · · 25 4-amino-N-syklopentyylimetyyli-N-( (2-syn, 3S)-2-hyd- : .·. roksi-4-fenyyli-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyy- • · ♦ liamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 171); • · » 2,4-diamino-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2- ... hydroksi-4-fenyyli-3- {(S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- • · · ’·’ 30 nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 173); *···* 4-hydroksi-N- (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -N- • · · .;..j isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 175); ja .;. N- ((2-syn, 3S) -4-sykloheksyyli-2-hydroksi-3- ((S) - • · · *:* ’ 35 tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-syklo~ • · · *· pentyylimetyyli-4-metoksibentseenisulfonamidi (yhdiste 195) . 251
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-2-(syn)-hydroksyyli-3-(isobutyyli-(5-pyridin-2-yylitiofeeni-2-sulfonyyli)amino)-15 propyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yh diste 12) ; (S)-N-l-(1-(S)-bentsyyli-3-((4-fluoribentseenisul-fonyyli)-isobutyyliamino)-2-(syn)-hydroksipropyyli)-2-((ki-noliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdiste 14); 20 (S)-N-l-(3-((4-asetyyliamino-3-fluoribentseenisul- fonyyli)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydrok- »·· ·.· ' sipropyyli) -2- ((kinoliini-2-karbonyyli) amino) sukkinamidi j (yhdiste 15); (S) -N-l- (3- ((bentso (1,2,5) oksadiatsoli-4-sulfonyy- • · · •;—j 25 li)-isobutyyliamino)-(IS,2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksipro- :.·. pyyli)-2-((kinoliini-2-karbonyyli)amino)sukkinamidi (yhdis- te 20 >; • · · N-l-{(lS-2-syn)-l-bentsyyli-2-hydroksi-3-(1-isobu- ... tyyli-3,3-dimetyylisulfonyyliurea)propyyli)-2-((kinoliini- * · · 30 2-karbonyyli) amino) sukkinamidi (yhdiste 21); *···’ N- (4- ( ( (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ( (S) tetra- :***: hydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) butyyli) -isobutyyli- ··· sulfamoyyli) fenyyli) asetamidi (yhdiste 48);
10 N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-synr3S)-2- hydroksi-4-f enyyli-3- (pyridin-3-yylimetoksikarbonyyliami-no)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 166); N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahyd-rofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobutyyli-4-15 nitrobentseenisulfonamidi (yhdiste 167); 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N-isobu-tyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 168); N-syklopentyylimetyyli-4-hydroksi-N-((2-syn,3S)-2-20 hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 169); • · · : N-syklopentyylimetyyli-N-( (2-syn, 3S)-2-hydroksi-4- • · ·.· · fenyyli-3- ((S) -tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino) - :**]: butyyli)-4-nitrobentseenisulfonamidi (yhdiste 170); ·;··· 25 4-amino-N-syklopentyyliraetyyli-N-((2-syn, 3S)-2-hyd- : roksi-4-fenyyli-3-( (S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyy- ··· · liamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 171); • · · 2,4-diamino-N-syklopentyylimetyyli-N-((2-syn,3S)-2- ... hydroksi-4-fenyyli-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbo- * · · *.. 30 nyyliamino)butyyli)bentseenisulfonamidi (yhdiste 173); • · ’·;·1 2 4-hydroksi-N- (2-syn, 3S) -2-hydroksi-4-fenyyli-3- ((S)-tetrahydrofuran-3-yylioksikarbonyyliamino)butyyli)-N- ♦:··· isobutyylibentseenisulfonamidi (yhdiste 175);
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun yhdisteen moolimassa on noin 700 g/mol tai vähemmän.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mainitun yhdisteen moolimassa on noin 600 g/mol tai vähemmän. • · · • · · • · · • · • · · • · · • · · · • · · • · • · • ·· • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • 1 · • · ♦ · • « · • · • · ··« • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 252
FI951059A 1992-09-08 1995-03-07 Menetelmä HIV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittoreiden valmistamiseksi FI120685B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
US94198292 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
US9308458 1993-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951059A0 FI951059A0 (fi) 1995-03-07
FI951059A FI951059A (fi) 1995-04-18
FI120685B true FI120685B (fi) 2010-01-29

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951059A FI120685B (fi) 1992-09-08 1995-03-07 Menetelmä HIV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittoreiden valmistamiseksi

Country Status (41)

Country Link
US (7) US5585397A (fi)
EP (2) EP0659181B1 (fi)
JP (1) JP3012002B2 (fi)
KR (1) KR100262056B1 (fi)
CN (1) CN1061339C (fi)
AP (1) AP390A (fi)
AT (2) ATE178598T1 (fi)
AU (1) AU691160B2 (fi)
BG (1) BG62488B1 (fi)
BR (1) BR1100824A (fi)
CA (1) CA2143208C (fi)
CO (1) CO4870779A1 (fi)
CY (1) CY2164B1 (fi)
CZ (1) CZ289475B6 (fi)
DE (3) DE69333012T2 (fi)
DK (2) DK0885887T3 (fi)
ES (2) ES2200243T3 (fi)
FI (1) FI120685B (fi)
GE (1) GEP20012579B (fi)
GR (1) GR3030719T3 (fi)
HK (2) HK1023561A1 (fi)
HU (1) HU228198B1 (fi)
IL (1) IL106927A (fi)
IS (1) IS2334B (fi)
LT (1) LT3302B (fi)
LU (1) LU90736I2 (fi)
MX (1) MXPA03010538A (fi)
MY (1) MY142901A (fi)
NL (1) NL300039I2 (fi)
NO (2) NO303444B1 (fi)
NZ (2) NZ256238A (fi)
PH (1) PH31251A (fi)
PL (1) PL185635B1 (fi)
PT (1) PT885887E (fi)
RO (1) RO118747B1 (fi)
RU (1) RU2135496C1 (fi)
SG (1) SG43862A1 (fi)
SK (1) SK281360B6 (fi)
TW (1) TW254927B (fi)
UA (1) UA44694C2 (fi)
WO (1) WO1994005639A1 (fi)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5642292A (en) * 1992-03-27 1997-06-24 Akiko Itai Methods for searching stable docking models of biopolymer-ligand molecule complex
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6743929B1 (en) 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CA2143191A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
WO1994010134A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
CA2210889C (en) 1995-01-20 2007-08-28 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PL184771B1 (pl) 1995-03-10 2002-12-31 Searle & Co Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynokarbonyloaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
US6150556A (en) 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
CA2190570C (en) 1995-11-17 2005-05-03 Yutaka Honda Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
CN1225587A (zh) * 1996-03-22 1999-08-11 葛兰素集团有限公司 含有vx478之类的hiv蛋白酶抑制剂并含维生素e－tpgs之类的水溶性维生素e化合物的组合物
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
CZ429398A3 (cs) * 1996-06-25 1999-05-12 Glaxo Group Limited Kombinace účinných látek a farmaceutický prostředek
WO1997049411A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
IN183408B (fi) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
EA002401B1 (ru) * 1996-12-31 2002-04-25 Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк. N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
NZ335480A (en) 1996-12-31 2001-04-27 Guilford Pharm Inc Neurotrophic low molecular weight N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters and their use as inhibitors of immunophilin proteins
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
IL132630A0 (en) * 1997-05-08 2001-03-19 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CA2295239A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
ID25551A (id) * 1997-12-24 2000-10-12 Vertex Pharma Bahan baku obat penghambat protease aspartil
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334002A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK1088098T4 (en) 1998-06-23 2015-09-14 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Fitnessassay and methods for reducing HIV resistance to therapy
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
ES2183585T3 (es) 1998-07-24 2003-03-16 Samsung Fine Chemicals Co Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados de (s) -3-4-dihidroxibutirico opticamente puros.
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
PT1159278E (pt) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inibidores de aspartil-protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1191256C (zh) 1999-10-06 2005-03-02 泰博特克药品有限公司 作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的六氢呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基－N－{3－[(1,3－苯并二氧杂环戊－5－基磺酰基)(异丁基)氨基)－1苄基－2－羟丙基}氨基甲酸酯
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
EP2314562A3 (en) 1999-12-23 2012-03-21 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
ATE343567T1 (de) 2001-02-14 2006-11-15 Tibotec Pharm Ltd Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
PL367084A1 (en) * 2001-04-09 2005-02-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
WO2003064406A1 (en) * 2002-01-07 2003-08-07 Sequoia Pharmaceuticals Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
AU2003231766A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
PL373425A1 (en) * 2002-05-17 2005-08-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7132568B2 (en) * 2002-06-17 2006-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100994759B1 (ko) * 2002-08-14 2010-11-16 티보텍 파마슈티컬즈 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7642290B2 (en) * 2002-10-03 2010-01-05 Novaremed Limited Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1628685B1 (en) * 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
EP1671937A4 (en) * 2003-09-19 2007-08-08 Ube Industries METHOD FOR PRODUCING A NITRILE COMPOUND, CARBOXYLIC COMPOUND OR CARBOXYLATE COMPOUND
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
BRPI0417988A (pt) * 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
CA2560922C (en) * 2004-03-26 2014-01-07 New Era Biotech, Ltd. Improvements in or relating to compounds for use in the treatment of aids and other viral diseases and hiv-related infections and compositions containing such compounds, methods of treating such diseases and infections and methods of making such compounds and compositions
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
BRPI0516915A (pt) 2004-12-01 2008-03-11 Devgen Nv derivados de tiazol substituìdos por 5-carboxamido que interagem com canais de ìons, particularmante com canais de ìons da famìlia kv
MX2007006534A (es) 2004-12-17 2007-07-25 Devgen Nv Composiciones nematicidas.
JP2008533017A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害薬
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
ES2542344T3 (es) * 2006-05-09 2015-08-04 Novaremed Ltd. Uso de inhibidores de tirosina cinasa Syk para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares
EP2131865B1 (en) 2007-03-12 2014-12-17 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
PT2152667E (pt) 2007-04-27 2011-04-06 Tibotec Pharm Ltd Processos para a preparação de derivados de n-isobutil-n- (2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobenzenosulfonilamida
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
JP2010540517A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
CA2726610C (en) * 2008-06-05 2015-05-05 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compounds and use thereof
US8791135B2 (en) * 2008-07-01 2014-07-29 Purdue Research Foundation Nonpeptide HIV-1 protease inhibitors
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
EP2435037B1 (en) 2009-05-27 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
WO2011100528A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Emory University Compositions and uses of lectins
PL2542528T3 (pl) 2010-03-02 2013-11-29 Amakem Nv Heterocykliczne amidy jako inhibitory ROCK
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2011156594A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects receiving stable antiretroviral treatment
CA2803697A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
EP3187197B1 (en) 2010-08-18 2020-01-01 Emory University Compounds and compositions for ossification and methods related thereto
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2632466A4 (en) 2010-10-29 2014-03-19 Univ Emory QUINAZOLINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
EP3153510B1 (en) 2010-12-03 2020-05-06 Emory University Fused azines as chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2678052B1 (en) 2011-02-24 2018-09-26 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2691095B1 (en) 2011-03-31 2017-07-05 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
WO2012145234A2 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
JP2014518859A (ja) 2011-05-09 2014-08-07 ユニバーシタット アントウェルペン ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子に対する活性依存型プローブ
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
WO2012177618A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
CA2848726C (en) 2011-08-19 2019-09-10 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
WO2013030365A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Amakem Nv Novel rock kinase inhibitors
DK2760867T3 (en) 2011-09-30 2016-04-11 Oncodesign Sa Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors
JP6082397B2 (ja) 2011-09-30 2017-02-15 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
PL2810198T3 (pl) 2012-01-30 2024-01-22 Universiteit Gent Związki przeciwinwazyjne
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2014018741A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
AU2013315833A1 (en) 2012-09-11 2015-03-05 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN107868071B (zh) 2012-11-05 2021-07-20 爱默蕾大学 7,8-二羟黄酮和7,8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关方法
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
EP2951172B8 (en) 2013-01-29 2017-08-02 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock inhibitors
SG11201507493SA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Oncodesign Sa Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US10149859B2 (en) 2013-09-11 2018-12-11 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US10188738B2 (en) 2013-10-16 2019-01-29 Université Libre de Bruxelles Formulations useful in the treatment of proliferative diseases affecting the respiratory tract
MX2016006134A (es) 2013-11-12 2017-01-20 Univ Brussel Vrije Vector de transcripcion de arn y usos del mismo.
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015150472A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Université Libre de Bruxelles New strategies for treating melanoma
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
CN106458821B (zh) 2014-05-05 2019-12-31 爱默蕾大学 Bh4拮抗剂及其相关方法
US10450293B2 (en) 2014-05-16 2019-10-22 Emory University Chemokine CXCR4 and CCR5 receptor modulators and uses related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
EP3166955B1 (en) 2014-07-08 2018-05-02 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
SI3194407T1 (sl) 2014-09-17 2020-03-31 Oncodesign S.A. Makrociklični inhibitorji RIP2-kinaze
PL3194405T3 (pl) 2014-09-17 2019-07-31 Oncodesign S.A. Makrocykliczne inhibitory kinazy lrrk2
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
SG11201704785RA (en) 2014-12-15 2017-07-28 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
DK3288637T3 (da) 2015-04-28 2022-10-17 Newsouth Innovations Pty Ltd Målretning af nad+ til behandling af kemoterapi- og radioterapi-induceret, kognitiv funktionsnedsættelse, neuropatier og inaktivitet
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
PT3423113T (pt) 2016-02-29 2020-12-10 Oncodesign Sa Inibidor de egfr macrocíclico radiomarcado
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
WO2017198753A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Universiteit Antwerpen Bis(acetamidophenyl) guanidinophenylethylphosphonates for use in the prevention and/or treatment of par-related diseases
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
WO2018071911A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Emory University Nanoparticles having molecules that bind or block pd-l1 and uses in treating cancer
US11331297B2 (en) 2016-10-26 2022-05-17 Emory University Polyoxometalate complexes and uses in managing cancer
US10738002B2 (en) 2016-11-24 2020-08-11 Universitair Ziekenhuis Antwerpen Halogenated benzotropolones as ATG4B inhibitors
AU2017377993A1 (en) 2016-12-13 2019-07-04 Emory University Polypeptides for managing viral infections
EP3656382A1 (en) 2017-01-30 2020-05-27 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
IL292923B2 (en) 2017-02-21 2024-05-01 Univ Emory CXCR4 cytokine receptor modulators and related uses
CA3060481C (en) 2017-05-11 2024-04-30 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CA3135420A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
ES2965834T3 (es) 2018-06-29 2024-04-17 Rejuvenate Biomed Combinación farmacéutica que comprende una biguanida y un inhibidor de la acetilcolinesterasa para usar en enfermedades relacionadas con la edad y/o degenerativas
EP4344743A3 (en) 2018-08-07 2024-06-19 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
JP7370032B2 (ja) 2019-05-14 2023-10-27 スーヂョウ フォー ヘルス ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体
CN115175909A (zh) 2020-02-24 2022-10-11 鲁汶天主教大学 吡咯并吡啶和咪唑并吡啶抗病毒化合物
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
KR20240063881A (ko) 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물
WO2023021132A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Katholieke Universiteit Leuven 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
WO2023046900A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Katholieke Universiteit Leuven Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
KR200498007Y1 (ko) 2022-01-20 2024-05-17 주식회사 다우기업 내용물 유출 방지 기능이 향상된 윤활유 용기
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
US20240025885A1 (en) 2022-07-08 2024-01-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives and methods of use thereof
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
WO2024193451A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives, method of making and method of using thereof

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (fi) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
DE69126987T2 (de) * 1990-11-19 1998-03-05 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
HU9301447D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors of retrovirus protease
ES2151618T3 (es) * 1990-11-19 2001-01-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1993023388A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
CA2096407C (en) * 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
IL103613A (en) * 1991-11-08 1999-05-09 Merck & Co Inc VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them.
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
RU2146668C1 (ru) * 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
ATE154800T1 (de) * 1992-08-25 1997-07-15 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1994010134A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
CA2143191A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU4852093A (en) 1994-03-29
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
CA2143208C (en) 2003-01-07
NO303444B1 (no) 1998-07-13
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
BR1100824A (pt) 1999-08-31
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
CY2164B1 (en) 2002-08-23
IL106927A0 (en) 1993-12-28
RU95109928A (ru) 1997-03-20
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
NO950876D0 (no) 1995-03-07
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
TW254927B (fi) 1995-08-21
BG99540A (bg) 1995-11-30
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
NO950876L (no) 1995-05-08
PT885887E (pt) 2003-10-31
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
NZ314376A (en) 1998-10-28
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
IL106927A (en) 2001-01-11
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
PH31251A (en) 1998-05-05
IS2334B (is) 2008-02-15
CN1061339C (zh) 2001-01-31
AP390A (en) 1995-08-02
LTIP917A (en) 1994-11-25
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
CN1087347A (zh) 1994-06-01
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
IS4068A (is) 1994-03-09
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
HUT71892A (en) 1996-02-28
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
US5585397A (en) 1996-12-17
US7608632B2 (en) 2009-10-27
HU228198B1 (en) 2013-01-28
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
PL185635B1 (pl) 2003-06-30
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
LT3302B (en) 1995-06-26
FI951059A (fi) 1995-04-18
GEP20012579B (en) 2001-11-26
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
SG43862A1 (en) 1997-11-14
US5856353A (en) 1999-01-05
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
US6372778B1 (en) 2002-04-16
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
NZ256238A (en) 1997-04-24
MY142901A (en) 2011-01-31
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
SK29395A3 (en) 1995-09-13
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
AU691160B2 (en) 1998-05-14
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
EP0659181A1 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120685B (fi) Menetelmä HIV-aspartyyliproteaasin sulfonamidi-inhibiittoreiden valmistamiseksi
US6720335B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0656888B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
PT99552A (pt) Processo para a preparacao de inibidores da protease retroviral
NO314035B1 (no) Tiolsulfonamidmetalloproteaseinhibitorer, farmasöytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling avmedikament
PL184748B1 (pl) Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
US7384970B2 (en) Inhibitors of cathepsin S

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120685

Country of ref document: FI

MA Patent expired