JP2010540517A - Hivプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一定のリジンスルホンアミド誘導体およびその医薬品として容認できる塩に関連する。これらの誘導体には、HIVプロテアーゼ阻害剤である化合物があるほか、生体内で代謝されてHIVプロテアーゼ阻害剤になりうるものもある。化合物は、HIV感染およびHIV複製の予防、HIV感染およびHIV複製の治療、エイズの予防、エイズの治療、およびエイズの発症および/または進行の遅延に有用である。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と呼ばれるレトロウイルス、特に、HIV 1型(HIV−1)ウイルスおよび2型(HIV−2)ウイルスとして知られる菌株は、免疫系、CD4 T−細胞の破壊と、日和見感染症に対する感受性を伴うことで特徴付けられる病気である後天性免疫不全症候群(エイズ)、およびその前駆型で、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症状で特徴付けられる症候群であるエイズ関連症候群(「ARC」)の病原体である。このウイルスは以前、LAV、HTLV−III、またはARVとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスの集合および機能にとって必要な成熟したウイルスタンパク質を生成するための、ウイルスによって符号化されたプロテアーゼによる前駆物質ポリタンパク質の翻訳後の広範な処理である。この処理を阻害することで、通常は感染性ウイルスの生成が阻止される。例えば、「Kohl et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.1988,85:4686」では、HIV符号化されたプロテアーゼの遺伝的な不活性化により、結果的に未成熟で非感染性のウイルス粒子が生成されることが例証されている。これらの結果は、HIVプロテアーゼの阻害が、エイズの治療およびHIV感染の予防または治療について実行可能な方法であることを示している。
HIVのヌクレオチド配列決定は、1個のORF(オープン・リーディング・フレーム)内にpol遺伝子が存在することを示す [Ratner et al.,Nature 1985,313:277]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列は、逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、HIVプロテアーゼおよびgag(これがウイルス粒子のコアタンパク質を符号化)を符号化することの証拠を提示するものである [Toh et al.,EMBO J.1985,4:1267、Power et al.,Science 1986,231:1567、Pearl et al.,Nature 1987,329:351]。
現時点で、いくつかのHIVプロテアーゼ阻害剤が、エイズおよびHIV感染の治療における臨床用途で認可されているが、これにはインジナビル(US5413999を参照)、アンプレナビル(US5585397)、サキナビル(US5196438)、リトナビル(US5484801)およびネルフィナビル(US5484926)などが含まれる。これらそれぞれのプロテアーゼ阻害剤は、HIVのgag−polポリタンパク質前駆物質の切断を防止する、ペプチド由来のペプチド模倣性のウイルスのプロテアーゼの競合的な阻害剤である。チプラナビル(US5852195)は、非ペプチドのペプチド模倣性プロテアーゼ阻害剤で、これもまたHIV感染の治療用に認可されている。プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも1つ、また一般的には少なくとも2つの他のHIV抗ウイルス薬、特に、ジドブジン(AZT)やラミブジン(3TC)などのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および/またはエファビレンツやネビラピンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与される。例えば、インジナビルは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用したとき、HIVウイルス負荷の低減およびHIV感染患者におけるCD4細胞数の増加に非常に効果的にあることがこれまでに分かっている。例えば、「Hammer et al.,New England J.Med.1997,337:725−733」および「Gulick et al.,New England J.Med.1997,337:734−739」を参照。
プロテアーゼ阻害剤を採用して確立された治療が、HIV感染した被験者全員に対する使用に適切なわけではない。例えば、一部の被験者は、副作用のためにこれらの治療に耐えることができない。HIV感染した数多くの被験者が、特定のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を発達させることがよくある。従って、HIVプロテアーゼを阻害する能力があり、またHIV感染の治療または予防および/またはエイズの治療もしくは予防またはその発症または進行の遅延における使用に適切な、新しい化合物に対するニーズが引続き存在する。
HIVアスパルチルプロテアーゼを阻害する性質を持つアミノ酸誘導体、誘導体の調製のためのプロセス、および/または誘導体の治療用途を開示した参考文献には、WO01/68593、WO02/064551 A1、WO03/074467 A2、WO2004/056764 A1、WO2006/012725 A1、WO2006/114001 A1、WO2007/062526 A1、WO2008/023273 A2、WO2008/078200 A2、およびUS7388008 B2などがある。
Kohl et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.1988,85:4686
Ratner et al.,Nature 1985,313:277
Toh et al.,EMBO J.1985,4:1267
Power et al.,Science 1986,231:1567
Pearl et al.,Nature 1987,329:351
Hammer et al.,New England J.Med.1997,337:725−733
Gulick et al.,New England J.Med.1997,337:734−739
(発明の要約)
本発明は、一定のリジンスルホンアミド誘導体およびその使用、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の予防、HIV感染の治療、ならびにエイズの予防、治療、およびその発症または進行の遅延に関連する。さらに特定すれば、本発明には、式Iの化合物
本発明は、一定のリジンスルホンアミド誘導体およびその使用、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の予防、HIV感染の治療、ならびにエイズの予防、治療、およびその発症または進行の遅延に関連する。さらに特定すれば、本発明には、式Iの化合物
および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここで:
R1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R2は、CH(RJ)−Zであり、Zは、OH、NH2、またはORPであり、
RJは、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
RPは、P(O)(OH)2、P(O)(OM)2、またはC(O)RQであり、
Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
RQは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)−C1−6アルキレン−N(H)−C1−6アルキル、
(9)C(O)−C1−6アルキレン−N(−C1−6アルキル)2、
(10)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(12)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(13)N(H)−C1−6アルキル、
(14)N(−C1−6アルキル)2、
(15)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(16)AryA、
(17)AryAで置換したC1−6アルキル、
(18)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(19)HetA、
(20)HetAで置換したC1−6アルキル、
(21)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(22)HetB、または
(23)O−HetB、
であり、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R4は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R5は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OHで置換したC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R5Aは、HまたはC1−6アルキルであり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−6シクロアルキルを形成し、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHであり、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)O−C3−6シクロアルキル、
(8)SH、
(9)S−C1−6アルキル、
(10)S−C1−6ハロアルキル、
(11)S−C3−6シクロアルキル、
(12)ハロ、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)NH2、
(16)N(H)−C1−6アルキル、
(17)N(−C1−6アルキル)2、
(18)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(19)N(H)CH(O)、
(20)CH(O)、
(21)C(O)−C1−6アルキル、
(22)C(O)OH、
(23)C(O)O−C1−6アルキル、
(24)SO2H、
(25)SO2−C1−6アルキル、または
(26)
(a)C3−6シクロアルキル、
(b)C1−6ハロアルキル、
(c)OH、
(d)O−C1−6アルキル、
(e)O−C1−6ハロアルキル、
(f)O−C3−6シクロアルキル、
(g)SH、
(h)S−C1−6アルキル、
(i)S−C1−6ハロアルキル、
(j)S−C3−6シクロアルキル、
(k)ハロ、
(l)CN、
(m)NO2、
(n)NH2、
(o)N(H)−C1−6アルキル、
(p)N(−C1−6アルキル)2、
(q)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(r)N(H)CH(O)、
(s)CH(O)、
(t)C(O)−C1−6アルキル、
(u)C(O)OH、
(v)C(O)O−C1−6アルキル、
(w)SO2H、または
(x)SO2−C1−6アルキル、
で置換したC1−6アルキル
であり、
あるいは、2つ以上のXA置換基がフェニル環に存在し、およびXAのうち2つがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
Kは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
R6は:
R6Aは、HまたはC1−6アルキルであり、
あるいは、R6およびR6Aは、これらが結合している炭素とともにC3−6シクロアルキル(フェニルで任意に置換され、ここで、フェニルは1から3個のXBで任意に置換される。)を形成し、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)O−C3−6シクロアルキル、
(8)SH、
(9)S−C1−6アルキル、
(10)S−C1−6ハロアルキル、
(11)S−C3−6シクロアルキル、
(12)ハロ、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)NH2、
(16)N(H)−C1−6アルキル、
(17)N(−C1−6アルキル)2、
(18)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(19)N(H)CH(O)、
(20)CH(O)、
(21)C(O)−C1−6アルキル、
(22)C(O)OH、
(23)C(O)O−C1−6アルキル、
(24)SO2H、
(25)SO2−C1−6アルキル、および
(26)
(a)C1−6ハロアルキル、
(b)OH
(c)O−C1−6アルキル、
(d)O−C1−6ハロアルキル、
(e)O−C3−6シクロアルキル、
(f)SH、
(g)S−C1−6アルキル、
(h)ハロ、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−6アルキル、
(m)N(−C1−6アルキル)2、
(n)C(O)−C1−6アルキル、
(o)C(O)OH、
(p)C(O)O−C1−6アルキル、または
(q)SO2−C1−6アルキル、
で置換したC1−6アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Tは、O、S、S(O)、またはSO2であり、
mは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
nは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
R7は、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、またはC(O)−RKであり、
R8は、HまたはC1−6アルキルであり、
RKは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(9)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(10)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)N(H)−C1−6アルキル、
(12)N(−C1−6アルキル)2、
(13)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(14)AryA、
(15)AryAで置換したC1−6アルキル、
(16)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(17)HetA、
(18)HetAで置換したC1−6アルキル、
(19)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(20)HetB、
(21)O−HetB、または
(22)HetBで置換したO−C1−6アルキル、
であり、
それぞれのAryAは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、1から4個のYBで任意に置換され、それぞれのYBは独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetAは、独立的に(i)N、OおよびSから独立的に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環、または(ii)キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環(i)または二環式の環(ii)は、1から4個のYCで任意に置換され、ここでそれぞれのYCは独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetBは、独立的に4員から7員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、N、OおよびSから独立的に選択される少なくとも1つの炭素原子および1から4個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのSは、任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)NH2、C(O)N(H)−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)H、C(O)−C1−6アルキル、CO2H、CO2−C1−6アルキル、SO2H、またはSO2−C1−6アルキルである1から4個の置換基で任意に置換される。
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)O−C3−6シクロアルキル、
(8)SH、
(9)S−C1−6アルキル、
(10)S−C1−6ハロアルキル、
(11)S−C3−6シクロアルキル、
(12)ハロ、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)NH2、
(16)N(H)−C1−6アルキル、
(17)N(−C1−6アルキル)2、
(18)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(19)N(H)CH(O)、
(20)CH(O)、
(21)C(O)−C1−6アルキル、
(22)C(O)OH、
(23)C(O)O−C1−6アルキル、
(24)SO2H、
(25)SO2−C1−6アルキル、および
(26)
(a)C1−6ハロアルキル、
(b)OH
(c)O−C1−6アルキル、
(d)O−C1−6ハロアルキル、
(e)O−C3−6シクロアルキル、
(f)SH、
(g)S−C1−6アルキル、
(h)ハロ、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−6アルキル、
(m)N(−C1−6アルキル)2、
(n)C(O)−C1−6アルキル、
(o)C(O)OH、
(p)C(O)O−C1−6アルキル、または
(q)SO2−C1−6アルキル、
で置換したC1−6アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Tは、O、S、S(O)、またはSO2であり、
mは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
nは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
R7は、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、またはC(O)−RKであり、
R8は、HまたはC1−6アルキルであり、
RKは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(9)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(10)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)N(H)−C1−6アルキル、
(12)N(−C1−6アルキル)2、
(13)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(14)AryA、
(15)AryAで置換したC1−6アルキル、
(16)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(17)HetA、
(18)HetAで置換したC1−6アルキル、
(19)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(20)HetB、
(21)O−HetB、または
(22)HetBで置換したO−C1−6アルキル、
であり、
それぞれのAryAは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、1から4個のYBで任意に置換され、それぞれのYBは独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetAは、独立的に(i)N、OおよびSから独立的に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環、または(ii)キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環(i)または二環式の環(ii)は、1から4個のYCで任意に置換され、ここでそれぞれのYCは独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetBは、独立的に4員から7員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、N、OおよびSから独立的に選択される少なくとも1つの炭素原子および1から4個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのSは、任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)NH2、C(O)N(H)−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)H、C(O)−C1−6アルキル、CO2H、CO2−C1−6アルキル、SO2H、またはSO2−C1−6アルキルである1から4個の置換基で任意に置換される。
本発明のその他の実施形態、態様および特徴は、これに続く説明、実施例および添付した請求項にさらに記載されるか、またはそうした説明、実施例および請求項から明白となる。
(発明の詳細な説明)
本発明には、上述の式Iの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれる。式Iに包含される化合物には、HIVプロテアーゼ阻害剤である化合物、および生体内で代謝されてHIVプロテアーゼ阻害剤となりうるその他の化合物が含まれる。さらに特定すれば、R2がCH(RJ)−ORPである式Iの化合物は、生体内で医薬品として有効な成分に変換されるプロドラッグであると考えられる。生体内でのプロドラッグの変換としては、酵素触媒性化学反応、代謝性化学反応、および/または自然発生的化学反応(例えば、加溶媒分解)の結果などが考えられる。
本発明には、上述の式Iの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれる。式Iに包含される化合物には、HIVプロテアーゼ阻害剤である化合物、および生体内で代謝されてHIVプロテアーゼ阻害剤となりうるその他の化合物が含まれる。さらに特定すれば、R2がCH(RJ)−ORPである式Iの化合物は、生体内で医薬品として有効な成分に変換されるプロドラッグであると考えられる。生体内でのプロドラッグの変換としては、酵素触媒性化学反応、代謝性化学反応、および/または自然発生的化学反応(例えば、加溶媒分解)の結果などが考えられる。
明示的に別の意味で記載されていたり、文脈から明瞭でない限り、本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するかどうかにかかわらず、式Iに包含されるすべての化合物を意味する。
本発明の第1の実施形態(本書では、この代わり「実施形態E1」ともいう)は、式Iの化合物(この代わり、また単に「化合物I」ともいう)、または医薬品として容認できるその塩、ここでR1は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである(すなわち、本発明の要約で化合物Iで定義したとおり)。
本発明の第2の実施形態(実施形態E2)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第3の実施形態(実施形態E3)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第4の実施形態(実施形態E4)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第5の実施形態(実施形態E5)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1はC1−6アルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第6の実施形態(実施形態E6)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH2CH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明のこの部分の第7の実施形態(実施形態E7)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、CH2CH(CH3)2またはCH2CH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第8の実施形態(実施形態E8)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1は、CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第9の実施形態(実施形態E9)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1はCH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第10の実施形態(実施形態E10)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR1はCH2CH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の第11の実施形態(実施形態E11)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、またはCH(CF3)−Z(すなわち、RJは、H、CH3、またはCF3)で、ここでZはOH、NH2、またはORPで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2であるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
化合物Iで最初に記載した、また当実施形態で記載した条件で、本発明には、R2がCH2OHまたはCH2ORPである化合物を除き、R3、R4、R5、およびR5AがすべてHである式Iのすべての化合物、R3とR4のうち1つはHで、またR3とR4の他方はHではない式Iのすべての化合物(R2の値には関係ない。)、R3とR4の両方がHで、およびR5とR5Aの1つまたは両方はHではない式Iのすべての化合物(R2の値には関係ない。)、ならびにR3とR4の両方はHではなく、かつR5とR5Aの両方がHである式Iのすべての化合物(R2の値には関係ない。)が含まれる。この条件で、R3とR4およびR5とR5Aのどちらかまたは両方がHではない化合物は除外される。
実施形態E11の一様態において、R3は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、R4は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、R5は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OHで置換したC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、またR5Aは、HまたはC1−4アルキルであり、あるいは、R5とR5Aはその両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成する。
本発明の第12の実施形態(実施形態E12)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPであり、ここで、RPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3であるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
実施形態E12の一様態において、R3は、HまたはCH3で、R4は、HまたはCH3で、R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、またR5Aは、HまたはCH3であり、あるいは、R5とR5Aは、その両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成する。
本発明の第13の実施形態(実施形態E13)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR2は、CH2OH、CH(CH3)OH、またはCH2NH2であるが、ただし:
(A)R2がCH2OHのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではない、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではない、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
実施形態E13の一様態において、R3は、HまたはCH3で、R4は、HまたはCH3で、R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またR5Aは、HまたはCH3であるが、R5AがCH3のときにはR5はCH3であり、あるいは、R5とR5Aはその両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成する。
本発明の第14の実施形態(実施形態E14)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR2は、CH2OHであるが、ただし:
(A)R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(A)R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
実施形態E14の一様態において、R3は、HまたはCH3で、R4は、HまたはCH3で、R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またR5Aは、HまたはCH3であるが、R5AがCH3のときにはR5はCH3であり、あるいは、R5とR5Aはその両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成する。
本発明の第15の実施形態(実施形態E15)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR2は、CH2OHで、R3はHで、R4はHで、R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またR5Aは、HまたはCH3であるが、R5AがCH3のときにはR5はCH3であり、あるいは、R5とR5Aは、それらが結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成するが、ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第16の実施形態(実施形態E16)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6は:
R6Aは、HまたはC1−4アルキルで、
あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるC3−5シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換される、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第17の実施形態(実施形態E17)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6は:
R6AはHで、あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換され、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第18の実施形態(実施形態E18)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6は:
R6AはHで、あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第19の実施形態(実施形態E19)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6は:
R6AはHで、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、mおよびnは、どちらも0またはどちらも1のいずれかで、またXBおよびXCは(i)どちらもFかつどちらもパラ置換基、(ii)どちらもFかつどちらもメタ置換基、または(iii)どちらもClかつどちらもパラ置換基である。
本発明の第20の実施形態(実施形態E20)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6の定義にあるそれぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、nは0、1、または2に等しい整数で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、R6は
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、nは0、1、または2に等しい整数で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、R6は
本発明の第21の実施形態(実施形態E21)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6の定義にあるそれぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは0、1、または2に等しい整数で、nは0、1、または2に等しい整数で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。実施形態E21の一様態において、mは0または1で、nは0または1である。実施形態E21のさらなる一様態において、R6は
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは0、1、または2に等しい整数で、nは0、1、または2に等しい整数で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。実施形態E21の一様態において、mは0または1で、nは0または1である。実施形態E21のさらなる一様態において、R6は
本発明の第22の実施形態(実施形態E22)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのXAは独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
kは0、1、または2に等しい整数で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAはそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
kは0、1、または2に等しい整数で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAはそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第23の実施形態(実施形態E23)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのXAは独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
Kは、0、1または2に等しい整数である、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
Kは、0、1または2に等しい整数である、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第24の実施形態(実施形態E24)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのXAは、実施形態E23に記載した基(1)から(25)から独立的に選択され、kは0または1で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第25の実施形態(実施形態E25)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでフェニルスルホニル部分に1個または2個のXA基があり、ここで一方のXAはフェニル環のパラ位置にあり、かつCH3、Cl、Br、F、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHで、また他方には、任意的なXAがフェニル環のメタ位置にあり、かつCl、Br、またはFであり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
本発明の第26の実施形態(実施形態E26)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、H、C1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、C(O)OCH2−HetA、C(O)−HetB、またはC(O)OCH2−HetBで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第27の実施形態(実施形態E27)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、H、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、またはC(O)−HetBで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第28の実施形態(実施形態E28)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)N(CH3)2、C(O)−モルホリニル、C(O)−ピリジル、またはC(O)O−CH2−ピリジルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第29の実施形態(実施形態E29)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、H、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−モルホリニルで、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第30の実施形態(実施形態E30)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、H、CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、またはC(O)O−CH2−ピリジルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第31の実施形態(実施形態E31)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、HまたはC(O)O−C1−4アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第32の実施形態(実施形態E32)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、HまたはC(O)OCH3で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第33の実施形態(実施形態E33)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR7は、C(O)OCH3で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第34の実施形態(実施形態E34)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR8は、HまたはC1−4アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第35の実施形態(実施形態E35)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR8は、HまたはCH3で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第36の実施形態(実施形態E36)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR8はHで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第37の実施形態(実施形態E37)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで:
それぞれのAryAは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールで、ここでフェニルまたはナフチルは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、CF3、CH2CF3、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、OCH2CF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)−C1−4アルキル、N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、
それぞれのHetAは、独立的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、CF3、CH2CF3、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、OCH2CF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)−C1−4アルキル、N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、ならびに
それぞれのHetBは、独立的に、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和複素環で、ここでそれぞれのS原子は、任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで飽和複素環は、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、オキソ、C(O)NH2、C(O)N(H)−C1−4アルキル、C(O)N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、
またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
それぞれのAryAは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールで、ここでフェニルまたはナフチルは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、CF3、CH2CF3、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、OCH2CF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)−C1−4アルキル、N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、
それぞれのHetAは、独立的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、CF3、CH2CF3、OH、O−C1−4アルキル、OCF3、OCH2CF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)−C1−4アルキル、N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、ならびに
それぞれのHetBは、独立的に、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和複素環で、ここでそれぞれのS原子は、任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで飽和複素環は、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にC1−4アルキル、オキソ、C(O)NH2、C(O)N(H)−C1−4アルキル、C(O)N(−C1−4アルキル)2、CH(O)、C(O)−C1−4アルキル、CO2H、C(O)O−C1−4アルキル、SO2H、またはSO2−C1−4アルキルであり、
またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第38の実施形態(実施形態E38)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで:
それぞれのAryAは、独立的にフェニルで、これは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、CH(O)、C(O)CH3、C(O)OCH3、またはSO2CH3であり、
それぞれのHetAは、独立的に、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでヘテロアリールは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3であり、ならびに
それぞれのHetBは、独立的に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、そのSは任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3で、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
それぞれのAryAは、独立的にフェニルで、これは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、CH(O)、C(O)CH3、C(O)OCH3、またはSO2CH3であり、
それぞれのHetAは、独立的に、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでヘテロアリールは、1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3であり、ならびに
それぞれのHetBは、独立的に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、そのSは任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3で、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
本発明の第39の実施形態(実施形態E39)は、式IIの化合物である。
本発明の第40の実施形態(実施形態E40)は、式IIIの化合物である。
または医薬品として容認できるその塩で、ここでR5はC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OHで置換したC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、その他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりであるが、ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHである。本実施形態の一様態において、R2はCH2OHで、R3はHで、R4はHで、R7はC(O)OCH3で、またR8はHである。
本発明の第41の実施形態(実施形態E41)は、式IVの化合物である。
または医薬品として容認できるその塩で、ここでR5は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OHで置換したC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルである。別の面において、R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルである。本実施形態の別の面において、R2はCH2OHで、またR7はC(O)OCH3である。
本発明の第42の実施形態(実施形態E42)は、式Vの化合物である。
本発明の第43の実施形態(実施形態E43)は、式VIの化合物である。
または医薬品として容認できるその塩で、ここでR5はC1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OHで置換したC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、その他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりであるが、ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHである。本態様の一様態において、R2はCH2OH、R3はH、R4はH、R7はC(O)OCH3、およびR8はHである。
本発明の第44の実施形態(実施形態E44)は、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は最初に定義したとおりであるが、以下を条件とする。
(A)R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではない、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3とR4の両方がHではないときには、R5とR5Aの両方がHである。
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3とR4の両方がHではないときには、R5とR5Aの両方がHである。
E44の条件は、R3、R4、R5とR5Aのうち少なくとも1つ(ただし全部ではない。)がHではない本発明の化合物の部分集合を定義する。より具体的には、(i)R3=H、または(ii)R4=H、または(iii)R5=R5A=Hであることが要求され、またR3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHでないことが要求される。実施形態E44の様態には、式Iの化合物が含まれ、ここで、この条件がそれに適用されることを除き、すべての変数は前述の実施形態のどれかで定義したとおりであるが、ただしそうでなければこの実施形態に含まれる化合物の部分集合が定義されることを条件とする。
本発明の化合物の第1のクラス(あるいは本書ではクラスC1とする。)には式Iの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれるが、ここで:
R1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zで、ここでZはOH、NH2、またはORPで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2で、
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R4は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R5は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OHで置換したC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R5Aは、HまたはC1−4アルキルで、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zで、ここでZはOH、NH2、またはORPで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2で、
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R4は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R5は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OHで置換したC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルで、
R5Aは、HまたはC1−4アルキルで、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R6Aは、HまたはC1−4アルキルで、
あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるC3−5シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換され、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは0、1、または2に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
kは0、1、または2に等しい整数で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、C1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、C(O)OCH2−HetA、C(O)−HetB、またはC(O)OCH2−HetBで、
R8は、HまたはC1−4アルキルで、
HetAは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3、ならびに
HetBは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでSはS(O)またはS(O)2に任意に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3である。
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは0、1、または2に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
kは0、1、または2に等しい整数で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、C1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、C(O)OCH2−HetA、C(O)−HetB、またはC(O)OCH2−HetBで、
R8は、HまたはC1−4アルキルで、
HetAは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3、ならびに
HetBは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでSはS(O)またはS(O)2に任意に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3である。
クラスC1の第1のサブクラス(サブクラスSC1−1)には、式Iの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR2は、CH2OH、R3は、H、R4は、H、ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、R6Aは、H、R7は、C(O)OCH3およびR8は、H、およびその他のすべての変数は、クラスC1で最初に定義したとおりである。
本発明の化合物の第2のクラス(クラスC2)には、式Iの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで:
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPで、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R5Aは、HまたはCH3で、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPで、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R5Aは、HまたはCH3で、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R6AはHで、
あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換される、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは、0、1または2で、
nは、0、1、または2で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
kは、0、1、または2で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)N(CH3)2、C(O)−モルホリニル、C(O)−ピリジル、またはC(O)O−CH2−ピリジルで、ならびに
R8はHまたはCH3である。
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは、0、1または2で、
nは、0、1、または2で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
kは、0、1、または2で、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)N(CH3)2、C(O)−モルホリニル、C(O)−ピリジル、またはC(O)O−CH2−ピリジルで、ならびに
R8はHまたはCH3である。
クラスC2の第1のサブクラス(サブクラスSC1−2)には、式Iの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでR2は、CH2OHで、R3はHで、R4はHで、ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、R6AはHで、R7は、C(O)OCH3およびR8はHで、およびその他のすべての変数は、クラスC2で最初に定義したとおりである。
クラスC2の第2のサブクラス(サブクラスSC2−2)式IIIの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR3は、HまたはCH3で、R4は、HまたはCH3で、ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHで、R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、R5AはHで、R6AはHで、またその他のすべての変数はクラスC2で最初に定義したとおりである。
クラスC2の第3のサブクラス(サブクラスSC3−2)には、式IIIの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR2は、CH2OHで、R3はHで、R4はHで、R7は、C(O)OCH3およびR8はHで、またその他のすべての変数はサブクラスSC2−2で最初に定義したとおりである。
本発明の化合物の第3のクラス(クラスC3)には、式Iの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで:
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルで、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、またはCH2NH2で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
R5Aは、HまたはCH3であるが、R5AがCH3のときにはR5はCH3であり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではない、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルで、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、またはCH2NH2で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
R5Aは、HまたはCH3であるが、R5AがCH3のときにはR5はCH3であり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成するが、
ただし:
(A)R2がCH2OHのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではない、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHである、
R6は:
R6AはHで、
あるいは、R6およびR6Aは、それらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、
フェニルスルホニル部分に1個または2個のXA基があり、ここで一方のXAはフェニル環のパラ位置にあり、かつCH3、Cl、Br、F、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHで、また他方の任意的なXAはフェニル環のメタ位置にあり、かつCl、Br、またはFで、
あるいは、2つのXA置換基がフェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAはそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
クラスC3の第1のサブクラス(サブクラスSC1−3)には、式Iの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでR2はCH2OHで、R3はHで、R4はHで、ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、R6AはHで、R7はC(O)OCH3およびR8はHで、およびその他のすべての変数は、クラスC3で最初に定義したとおりである。
クラスC3の第2のサブクラス(サブクラスSC2−3)には、式IIIの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR3はHまたはCH3で、R4はHまたはCH3で、ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHで、R5はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、R5AはHで、R6AはHで、またその他のすべての変数はクラスC3で最初に定義したとおりである。
クラスC3の第3のサブクラス(サブクラスSC3−3)には、式IIIの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR2はCH2OHで、R3はHで、R4はHで、R7はC(O)OCH3およびR8はHで、またその他すべての変数はサブクラスSC2−3で最初に定義したとおりである。
本発明の化合物の第4のクラス(クラスC4)には、式Iの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでR2はCH2OHで、R3はHで、R4はHで、ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、R6AはHで、R7はC(O)OCH3およびR8はHで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
本発明の化合物の第5のクラス(クラスC5)には式Vの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで:
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルで、
R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
XAは、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHで、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルで、
R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
XAは、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHで、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、以下で構成される群から独立的に選択される。
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは、0、1、または2に等しい整数で、
クラスC5の第1のサブクラス(サブクラスSC1−5)には、式Vの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR1はCH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH2CH2CH(CH3)2で、およびその他のすべての変数は、クラスC5で最初に定義したとおりである。
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは、0、1、または2に等しい整数で、
クラスC5の第1のサブクラス(サブクラスSC1−5)には、式Vの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR1はCH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH2CH2CH(CH3)2で、およびその他のすべての変数は、クラスC5で最初に定義したとおりである。
クラスC5の第2のサブクラス(サブクラスSC2−5)には、式Vの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでmおよびnは、どちらも0またはどちらも1のいずれかで、またXBおよびXCは(i)どちらもFかつどちらもパラ置換基、(ii)どちらもFかつどちらもメタ置換基、または(iii)どちらもClかつどちらもパラ置換基であり、およびその他のすべての変数は、クラスC5で最初に定義したとおりである。
クラスC5の第3のサブクラス(サブクラスSC3−5)には、式Vの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでR1は、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH2CH2CH(CH3)2で、およびその他のすべての変数は、サブクラスSC2−5で最初に定義したとおりである。
本発明のこの部分の第45の実施形態(実施形態E45)は、実施例A1からM1(最初と最後を含む)に記載した化合物で構成される群から選択される化合物であり、また医薬品として容認できるその塩である。
本発明のこの部分の第46の実施形態(実施形態E46)は、実施例D2、E1、F1、F2、H1、H3、J1、J27、K1、K4、L2に記載した化合物で構成される群から選択される化合物、および医薬品として容認できるその塩である。
本発明には、式I−Aの化合物も含まれる。
および医薬品として容認できるそれらの塩で、ここで:
R1は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、
R4は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、
R5は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、また
それぞれのXAは、独立的に、化合物Iについて最初に定義したとおりであるか(発明の要約を参照)、
あるいは、2つ以上のXA置換基がフェニル環に存在するとき、かつ2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているとき、その2つのXAは、任意的にまとまって−OCH2O−または−OCH2CH2O−を形成する、
R6は:
RKは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(9)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(10)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)N(H)−C1−6アルキル、
(12)N(−C1−6アルキル)2、
(13)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(14)AryA、
(15)AryAで置換したC1−6アルキル、
(16)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(17)HetA、
(18)HetAで置換したC1−6アルキル、
(19)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(20)HetB、または
(21)O−HetB、
またその他すべての変数は最初に定義したとおりである(すなわち、本発明の要約で化合物Iについて定義したとおり)。
本発明のこの部分の第1の実施形態(本書では、代わりに「実施形態E1−A」ともいう)は、式I−Aの化合物(この代わり、また単に「化合物I−A」ともいう)、または医薬品として容認できるその塩、ここでR1は、C1−6アルキルで、またその他のすべての変数は、直前に式I−Aの化合物について最初に定義したとおりである。
本発明のこの部分の第2の実施形態(実施形態E2−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR1は、CH2CH(CH3)2またはCH2CH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりである。
本発明のこの部分の第3の実施形態(実施形態E3)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR1は、CH2CH2CH(CH3)2で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりである。
本発明のこの部分の第4の実施形態(実施形態E4−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zで、ここでZはOH、NH2、またはORPでで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2であるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
化合物I−Aについて最初に記載した条件、および本実施形態で記載した条件で、本発明には、R3、R4、およびR5がすべてHで、R2がCH2OHまたはCH2ORPである化合物を除き、式I−Aのすべての化合物、R3、R4、およびR5のうち2つがHで、その他がHでない式Iのすべての化合物、ならびにR3、R4、およびR5のうち1つがHで、その他の2つがHではないすべての化合物が含まれる。
本発明のこの部分の第5の実施形態(実施形態E5−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR3は、HまたはC1−4アルキルで、R4は、HまたはC1−4アルキルで、R5は、HまたはC1−4アルキルであるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−4アルキルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−4アルキルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
実施形態E5−Aの一様態において、R3、R4およびR5のうち1つは、C1−4アルキルで、R3、R4およびR5のうち他の2つはHである。
本発明のこの部分の第6の実施形態(実施形態E6−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR3は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、R4は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、R5は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
実施形態E6−Aの一様態において、R3、R4およびR5のうち1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、R3、R4およびR5のうち他の2つはHである。
本発明のこの部分の第7の実施形態(実施形態E7−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPで、ここでRPはP(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3で、R3はHまたはCH3で、R4はHまたはCH3で、R5はHまたはCH3であるが、ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHである。
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHである。
実施形態E7−Aの一様態において、R3、R4およびR5のうち1つは、CH3で、またR3、R4およびR5のうち他の2つはHで、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第8の実施形態(実施形態E8−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR6は:
本発明のこの部分の第9の実施形態(実施形態E9−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR6の定義にあるそれぞれのXBおよびそれぞれのXCは上記の実施形態E20に記載した基(1)から(19)で構成される群から独立的に選択され、mは0、1、または2に等しい整数で、nは0、1、または2に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。実施形態E9−Aの一様態において、R6は、
本発明のこの部分の第10の実施形態(実施形態E10−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR6の定義にあるそれぞれのXBおよびそれぞれのXCは、上記の実施形態E21に記載した基(1)から(17)で構成される群から独立的に選択され、mは、0または1に等しい整数で、nは、0または1に等しい整数で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。実施形態E10−Aの一様態において、R6は、
本発明のこの部分の第11の実施形態(実施形態E11−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでR6の定義において、XBおよびXCはどちらもFで、mは、0またはlで、nは、0または1で、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。実施形態E11−Aの一様態において、R6は:
本発明のこの部分の第12の実施形態(実施形態E12−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここで、それぞれのXAは、上記の実施形態E22に記載した基(1)から(18)から独立的に選択され、kは0、1、または2に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第13の実施形態(実施形態E13−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでそれぞれのXAは、上記の実施形態E23に記載した基(1)から(25)から独立的に選択され、kは、0または1に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第14の実施形態(実施形態E14−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでkは、0、またはkは、1およびXAは、スルホニルに対してパラ位(para)で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第15の実施形態(実施形態E15−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでkは、0、またはkは、1およびXAは、4−CH3または4−NH2で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第16の実施形態(実施形態E16−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR7は、H、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、またはC(O)−HetBで、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第17の実施形態(実施形態E17−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR7は、H、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−モルホリニルで、またその他すべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第18の実施形態(実施形態E18−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR7は、HまたはC(O)O−C1−4アルキルで、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第19の実施形態(実施形態E19−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでR7は、HまたはC(O)OCH3で、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第20の実施形態(実施形態E20−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでAryA、HetAおよびHetBは、上記の実施形態E37で定義したとおりで、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第21の実施形態(実施形態21−A)は、式I−Aの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでAryA、HetA、およびHetBは、上記の実施形態E38で定義したとおりで、またその他のすべての変数は化合物I−Aについて最初に定義したとおりであるか、または化合物I−Aについての前述の実施形態のどれか1つで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第22の実施形態(実施形態E22−A)は、式II−Aの化合物:
本発明のこの部分の第23の実施形態(実施形態E23−A)は、式III−Aの化合物:
本発明のこの部分の第24の実施形態(実施形態E24−A)は、式IV−Aの化合物:
本発明のこの部分の第25の実施形態(実施形態E25−A)は、式V−Aの化合物:
本発明のこの部分の第1のクラスの化合物(本書では、代わりにクラスC1−Aともいう)には、式I−Aの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで:
R1は、C1−6アルキル、
R2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zで、ここでZはOH、NH2、またはORPで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2で、
R3は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R4は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R5は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHである。
R6は:
R1は、C1−6アルキル、
R2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zで、ここでZはOH、NH2、またはORPで、またここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2で、
R3は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R4は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
R5は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルで、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHである。
R6は:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは0、1、または2に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、および
kは0、1、または2に等しい整数で、
R7は、H、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、またはC(O)−HetBで、
HetAは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3、ならびに
HetBは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでSはS(O)またはS(O)2に任意に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3である。
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
mは0、1、または2に等しい整数で、
nは0、1、または2に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)以下で置換したC1−3アルキル
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、および
kは0、1、または2に等しい整数で、
R7は、H、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、またはC(O)−HetBで、
HetAは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは1から3個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3、ならびに
HetBは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでSはS(O)またはS(O)2に任意に酸化され、またここで環は1個または2個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3である。
クラスC1−Aの第1のサブクラス(代わりに本書ではサブクラスSC1−1−Aとする。)には、式VI−Aの化合物:
クラスC1−Aの第2のサブクラス(サブクラスSC1−2−A)には、式VII−Aの化合物:
本発明のこの部分の第2のクラスの化合物(クラスC2−A)には、式I−Aの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで:
R1は、CH2CH(CH3)2またはCH2CH2CH(CH3)2で、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPで、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、HまたはCH3で、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
R6は:
R1は、CH2CH(CH3)2またはCH2CH2CH(CH3)2で、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPで、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3で、
R3は、HまたはCH3で、
R4は、HまたはCH3で、
R5は、HまたはCH3で、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHで、
R6は:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは、0または1に等しい整数で、
nは、0または1に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
kは、0または1に等しい整数で、および
R7は、H、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−モルホリニルである。
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
mは、0または1に等しい整数で、
nは、0または1に等しい整数で、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
kは、0または1に等しい整数で、および
R7は、H、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−モルホリニルである。
クラスC2−Aの第1のサブクラス(本書では、代わりにサブクラスSC2−1−Aともいう)には、式VI−Aの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここですべての変数はクラスC2−Aで定義したとおりである。
クラスC2−Aの第2のサブクラス(サブクラスSC2−2−A)には、式VII−Aの化合物および医薬品として容認できるその塩、ここですべての変数はクラスC2−Aで定義したとおりである。
本発明のこの部分の第26の実施形態(実施形態E26−A)は、以下から構成される群から選択される化合物である。
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)−アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
(2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)−スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)−アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
およびそれらの医薬品として容認できる塩。
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
(2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)−スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)−アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
およびそれらの医薬品として容認できる塩。
式I−Aの化合物は、式Iに含まれる化合物の部分集合を形成する。式Iの化合物に言及する説明はすべて、式I−Aの化合物にも適用される。
本発明の別の実施形態は、最初に定義したか、または前述の実施形態、様態、クラス、またはサブクラスのいずれかで定義した、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで化合物またはその塩は実質的に純粋な形態である。本書で使用するとき「実質的に純粋」とは、適度に少なくとも約60wt.%、一般的に少なくとも約70wt.%、好ましくは少なくとも約80wt.%、より好ましくは少なくとも約90wt.%(例えば、約90wt.%から約99wt.%)、さらにより好ましくは少なくとも約95wt.%(例えば、約95wt.%から約99wt.%、または約98wt.%から100wt.%)、および最も好ましくは少なくとも約99wt.%(例えば、100wt.%)の、式Iの化合物またはその塩を含む生成物(例えば、化合物または塩を産出する反応混合物から単離した生成物)が、化合物または塩を構成することを意味する。化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、および/または質量分析法などの標準的な分析方法を使用して決定できる。複数の分析方法を採用し、かつその方法により、所定の純度レベルでの実験的に有意な差異が提供される場合には、最高の純度レベルを提供する方法が優先的となる。100%純度の化合物または塩は、標準的な分析方法により決定される検出可能な不純物が含まれていないものである。本発明の化合物は、2つ以上の不斉中心を持ち、および立体異性体の混合物として存在する。実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物でも、または実質的に純粋な個別のジアステレオマーまたはエナンチオマーでもよいことが理解される。
本発明のその他の実施形態には、以下が含まれる。
(a)有効量の上記に定義した式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩、および医薬品として容認できる担体から構成される薬剤組成物。
(b)有効量の上記に定義した式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩、および医薬品として容認できる担体を混ぜ合わせる(例えば、調合)ことにより調製した生成物から構成される薬剤組成物。
(c)(a)または(b)の薬剤組成物で、さらに、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬で構成される群から選択される有効量の抗HIV薬で構成される。
(d)(c)の薬剤組成物で、ここで抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVエントリー阻害剤、およびHIV成熟阻害剤で構成される群から選択される抗ウイルス薬である。
(e)(d)の薬剤組成物で、ここで抗ウイルス薬がHIV逆転写酵素阻害剤およびHIVインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
(f)(i)上記に定義した式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩と、(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬で構成される群から選択される抗HIV薬との組み合わせで、ここで化合物Iおよび抗HIV薬はそれぞれ、その組み合わせがHIVプロテアーゼの阻害のため、HIV感染の治療または予防のため、またはエイズの治療、予防、またはその発症や進行の遅延のために効果的となる量が採用される。
(g)(f)の組み合わせで、ここで抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVエントリー阻害剤、およびHIV成熟阻害剤で構成される群から選択される抗ウイルス薬であるもの。
(h)(g)の組み合わせで、ここで抗ウイルス薬がHIV逆転写酵素阻害剤およびHIVインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
(i)それを必要とする被験者においてHIVプロテアーゼを阻害するための方法で、被験者に有効量の式Iの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
(j)それを必要とする被験者においてHIV(例えば、HIV−1)感染を予防または治療するための方法で、被験者に有効量の式Iの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
(k)(j)の方法で、ここで式Iの化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVエントリー阻害剤、およびHIV成熟阻害剤で構成される群から選択される、少なくとも1つの有効量の他のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与されるもの。
(l)(k)の方法で、ここで少なくとも1つの他のHIV抗ウイルス薬が、HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
(m)それを必要とする被験者において、エイズの予防、治療またはその発症または進行を遅延させるための方法で、被験者に有効量の式Iの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
(n)(m)の方法で、ここでその化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIVエントリー阻害剤、およびHIV成熟阻害剤で構成される群から選択される、少なくとも1つの有効量の他のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与されるもの。
(o)(n)の方法で、ここで少なくとも1つの他のHIV抗ウイルス薬が、HIV逆転写酵素阻害剤およびHIVインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
(p)それを必要とする被験者においてHIVプロテアーゼを阻害するための方法で、被験者に(a)、(b)、(c)または(d)の薬剤組成物か、または(e)または(f)の組み合わせを投与する手順から構成されるもの。
(q)それを必要とする被験者において、HIV(例:HIV−1)を予防または感染治療するための方法で、被験者に(a)、(b)、(c)、(d)または(e)の薬剤組成物を投与する手順で構成されるもの。
(r)それを必要とする被験者において、エイズの予防、治療またはその発症または進行を遅延させるための方法で、被験者に(a)、(b)、(c)、(d)または(e)の薬剤組成物を投与する手順で構成されるもの。
本発明には、(a)治療(例えば、ヒトの身体の治療)、(b)医薬、(c)HIVプロテアーゼの阻害、(d)HIV感染の治療または予防、または(e)エイズの治療、予防、またはその発症や進行の遅延といった(i)目的で使用するため、(ii)それらの目的のための薬剤として使用するため、または(iii)それらの目的のための薬剤の製造/調製で使用のための、式Iの化合物、または医薬品として容認できるその塩も含まれる。これらの用途において、本発明の化合物は、HIV抗ウイルス薬、抗感染薬、および免疫調節薬から選択される1つまたは複数の他の抗HIV薬の組み合わせで任意に採用できる。
本発明の追加的な実施形態には、上記の(a)から(r)で記載した薬剤組成物、組み合わせおよび方法、および前項に記載した用途(i)(a)−(e)から(iii)(a)−(e)が含まれ、ここで、そこで採用されている本発明の化合物は、上記に記載した実施形態、様態、クラスまたはサブクラスのうちの1つの化合物である。これらのすべての実施形態等において、化合物は、医薬品として容認できる塩の形態として任意的に使用できる。
本発明の追加的な実施形態には、前項に記載した薬剤組成物、組み合わせ、方法および用途のそれぞれが含まれ、ここで本発明の化合物またはそれに採用されているその塩は実質的に純粋である。式Iの化合物または医薬品として容認できる担体や任意的に1つまたは複数の賦形剤から構成される薬剤組成物について、「実質的に純粋」という用語は、それ自体が式Iの化合物またはその塩に関連する。
本書で使用するとき、「アルキル」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つ一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。こうして、例えば、「C1−6アルキル」(または「C1−C6アルキル」)は、任意のヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体のほか、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「C1−3アルキル」は、n−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
「アルキレン」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つ、任意の二価の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。こうして、例えば、「−C1−6アルキレン−」は、任意のC1からC6の直鎖または分岐鎖の任意のアルキレンを意味し、また「−C1−4アルキレン−」は、C1からC4の直鎖または分岐鎖の任意のアルキレンを意味する。本発明に関連して関心の高いアルキレンのクラスは−(CH2)1−6−であり、また特に関心の高いサブクラスには、−(CH2)1−4−、−(CH2)2−4−、−(CH2)1−3−、−(CH2)2−3−、−(CH2)1−2−、および−CH2−が含まれる。関心の高い別のサブクラスは、−CH2−、−CH(CH3)−、および−C(CH3)2−から構成される群から選択されるアルキレンである。
「シクロアルキル」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つアルカンの任意の単環式の環を意味する。こうして、例えば、「C3−6シクロアルキル」(または「C3−C6シクロアルキル」)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味し、また「C3−5シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを意味する。
用語「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する(あるいはフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、およびヨード(I)ともいう)。
「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数の水素原子が、ハロゲン(すなわち、F、Cl、Brおよび/またはI)で置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。こうして、例えば、「C1−6ハロアルキル」(または「C1−C6ハロアルキル」)は、上記で定義したとおり、1つまたは複数のハロゲン置換基を持つC1からC6の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限られていることを除き、類似した意味を持つ。適切なフルオロアルキルには、直列(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピル、など)が含まれる。特に関心の高いフルオロアルキルは、CF3である。
「C(O)」という用語は、カルボニルを意味する。「S(O)2」および「SO2」という用語はそれぞれスルホニルを意味する。「S(O)」という用語は、スルフィニルを意味する。
化学基の開放結合の端としての星印(「*」)は、化合物の他の部分へのその基の結合地点を意味する。
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを意味する。特に関心の高いアリールは、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、(i)N、OおよびSから独立的に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環、または(ii)キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環を意味する。適切な5員および6員のヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル(ピリジニルともいう)、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。特に関心の高いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル(またはキノリル)、イソキノリニル(またはイソキノリル)、およびキノキサリニルである。
本発明の範囲内にある4員から7員の飽和複素環の例には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルがある。本発明の範囲内の4員から7員の不飽和複素環(HetBを参照)の例には、前の文に列挙した飽和複素環に対応する単不飽和複素環が含まれ、ここで単結合が二重結合で置換される(例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換される。)。
本発明で使用できる環は、上記に列挙した特定の環に限定されないことが理解される。これらの環は、単に代表的なものである。
特定の文脈でこれに反して明示的に記載しない限り、本書で記載した様々な環式の環および環系のどれも、安定した化合物が結果として生じる事を条件として、化合物の他の部分に、任意の環原子(すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子)で結合しうる。
それに反する明白な記載のない限り、本書で引用したすべての範囲はすべてを包括するものである。例えば、「1から4個のヘテロ原子」を含むものと記述されている複素環は、その複素環が1、2、3または4個のヘテロ原子を含みうることを意味する。また、本書で引用した任意の範囲には、その範囲内において、その範囲内にある部分的な範囲すべてが含まれることも理解される。こうして、例えば、「1から4個のヘテロ原子」が含まれると記載された複素環には、その様態として、2から4個のヘテロ原子、3個または4個のヘテロ原子、1から3個のヘテロ原子、2または3個のヘテロ原子、1または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子、3個のヘテロ原子、および4個のヘテロ原子を含む複素環が含まれることが意図される。別の例として、「1から4個の置換基」で任意に置換されると記載されるアリールまたはヘテロアリールには、その様態として、1から4個の置換基、2から4個の置換基、3から4個の置換基、4個の置換基、1から3個の置換基、2から3個の置換基、3個の置換基、1から2個の置換基、2個の置換基、および1個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールが含まれることが意図される。
任意の変数(例えば、XAまたはXB)が、任意の成分または式I、または本発明の化合物を描写・説明するその他何らかの式中に複数が存在する時、それぞれの存在についてのその定義は、他のそれぞれの存在についての定義とは独立したものである。また置換基や変数の組み合わせは、そうした組み合わせによって安定化合物ができる場合にのみ許容される。
これに反して明示的に記載しない限り、指名した置換基による置換は、そうした環の置換が化学的に許容され、かつ結果的に安定した化合物ができる限り、環内の任意の原子で許容される(例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール)。
本発明の化合物には、不斉中心が含まれ、また置換基および置換基パターンの選択の結果として、追加的な不斉中心が含まれることがあり、また従って、立体異性体の混合物として、または個別のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在しうる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、個別的でもまたは混合物としても、本発明の範囲内である。
置換基および置換基パターンが、本発明の化合物内の互変異性体(例えば、ケト−エノール互変異性体)の存在を規定する範囲において、これらの化合物のすべての互変異性型は、個別的に存在するか、または混合物として存在するかによらず、本発明の範囲内である。ヘテロ芳香族環の炭素原子にヒドロキシ置換基を持つ本発明の化合物には、そこにヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性のケト形態(すなわち、オキソ置換基)のみが存在する化合物、およびケトおよびエノールの両方の形態が存在する化合物が含まれることが理解される。
「安定した」化合物は、調製・単離ができ、また本書に記載した目的で、化合物の使用が許容されるのに十分な時間の間、その構造および性質が本質的に変化せずにそのまま残るか、そのまま残させることのできる化合物である(例えば、被験者への治療または予防のための投与)。本発明の化合物は、式Iにより包含される安定した化合物に限定される。
本発明の方法には、HIVプロテアーゼ(例えば、野生型HIV−1および/またはその突然変異体株)の阻害、エイズウイルス(HIV)感染の予防または治療、ならびにエイズなどの結果的な病的状態の予防、治療またはその発症や進行の遅延での本発明の化合物の使用が関与する。エイズの予防、エイズの治療、エイズの発症または進行の遅延、またはHIV感染の治療または予防は、限定はされないものの、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、症候性および無症候性の両方、および実際上または潜在的なHIVへの暴露といった広範にわたる状態のHIV感染の治療が含まれるものとして定義される。例えば、本発明は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の刺さり、または手術中の患者血液への暴露などの手段による、HIVへの暴露の疑いが発生した後での、HIV感染の治療に採用できる。
化合物は、医薬品として容認できる塩の形態で投与できる。「医薬品として容認できる塩」という用語は、親化合物の有効性を持ち、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない(例えば、その受容体に対して有毒でも、他の点で有害でもない。)塩を意味する。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、または安息香酸などの医薬品として容認できる酸の溶液と混合することで形成されうる酸付加塩が含まれる。本発明で採用される化合物が、酸性部分(例えば、−COOHまたはフェノール基)を持つとき、適切な医薬品として容認できるその塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩)、および四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドで形成された塩も含まれうる。
式Iの化合物に関連した「投与」という用語およびその変形(例えば、化合物の「投与」)は、化合物を治療または予防を必要とする個体に提供することを意味する。1つまたは複数の他の活性薬剤(例えば、HIV感染またはエイズの治療や予防に有用な抗ウイルス薬)と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ同時にまたは異なる時点で化合物および他の薬剤の供給が含まれるものとして理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、単一の組成物としてまとめて投与することも、または別々に投与することもできる。
本書で使用するとき、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分から構成される生成物、ならびに特定の成分を指定された量で組み合わせることで直接的または間接的に得られる一切の生成物を含むことが意図される。
「医薬品として容認できる」は、薬剤組成物の成分が、互いに適合し、かつその受容体に対して有害でない必要があることを意味する。
「被験者」という用語は、本書で使用するとき、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「有効量」という用語は、本書で使用するとき、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が追及の対象としている組織、系統、動物またはヒトでの生物学的なまたは薬効のある反応を誘発する、活性の化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療の対象の病気または状態の症状を軽減するために「治療的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、予防の対象の病気または状態の症状を予防するために「予防的に有効な量」である。この用語には、本書では、HIVプロテアーゼ(野生型および/またはその突然変異体株)を抑制し、それによって追及する反応を誘発させるために十分な活性化合物の量(すなわち、「阻害有効量」)も含まれる。活性の化合物(すなわち、有効成分)が、塩として投与されるとき、有効成分の量への言及は、化合物の遊離型(すなわち、非塩形態)に対するものである。
本発明の方法(すなわち、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはエイズの発症または進行の遅延)において、式Iの化合物は、任意に塩の形態で、活性薬剤と薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段で投与できる。化合物は、医薬品とともに使用できる従来的な何らかの手段により、個別の治療薬として、または治療薬との組み合わせのいずれかで投与しうる。これらは、単独で投与することもできるが、一般に選択した投与経路および標準的な製薬の慣行に基づき選択される薬学的担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的に、非経口的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内 注射または注入技法を含む)、吸入スプレーにより、または直腸から、有効量の化合物および従来的な非中毒性の医薬品として容認できる担体、アジュバントおよび媒体を含む薬剤組成物の単位投薬の形態で投与できる。経口投与に適切な液体製剤(例えば、懸濁液、シロップ、特効薬およびそれに類するもの)は、当技術で知られた技法で調製でき、また水、グリコール、油、アルコール類およびそれに類するものなど、通常の媒体のいずれかを採用できる。経口投与に適切な固体製剤(例えば、粉末、ピル、カプセルおよび錠剤)は、当技術で知られた技法により調製でき、またデンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤およびそれに類するものなどの固体の賦形剤を採用できる。非経口的組成物は、当技術で知られた技法により調製でき、また一般に担体として無菌の水が、また溶解を助けるものとして任意にその他の成分が採用される。注射用の溶液は、当技術で知られた方法に従い調製でき、ここで担体は、生理食塩水、ブドウ糖溶液または生理食塩水およびブドウ糖の混合物を含む溶液で構成される。さらに、本発明で使用するための薬剤組成物の調製での使用に適切な方法、および前記組成物の使用に適切な成分についての説明は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th edition,edited by A.R.Gennaro,Mack Publishing Co.,1990」および「Remington−The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott Williams&Wilkins,2005」にある。
式Iの化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)体重1日当たり0.001から1000mg/kgの範囲の用量を単一量または分割量で経口的に投与できる。好ましい一投薬範囲は、経口的に単一量または分割量で体重1日当たり0.01から500mg/kgである。別の好ましい投薬範囲は、経口的に単一量または分割量で体重1日当たり0.1から100mg/kgである。経口投与については、組成物は、治療対象の患者への投薬の症候性調節のために、特に1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500ミリグラムの有効成分など、1.0から500ミリグラムの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で提供しうる。任意の特定の患者に対する投薬の特定の用量レベルおよび頻度は変動し、および採用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与の形態および時刻、排泄率、複合薬、特定の状態の重症度、および治療を受ける対象を含む種々の要因に依存する。
上述のとおり、本発明は、式Iの化合物の1つまたは複数の抗HIV薬剤との併用を指示することもできる。「抗HIV薬」は、HIVの複製または感染に必要なHIV逆転写酵素、プロテアーゼ、または他の酵素の阻害、HIV感染の治療または予防、および/またはエイズの治療、予防またはその発症または進行の遅延に、直接的または間接的に有効な任意の薬剤である。HIV感染またはエイズおよび/またはそれが原因で発生するか、それに関連する疾患または状態の治療、予防、またはその発症または進行の遅延に、抗HIV薬は有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および/または暴露後の期間に、WO01/38332の表1またはWO02/30930の表に開示されたものなど、HIV感染またはエイズの治療に有用なHIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチンから選択される、有効量の1つまたは複数の抗HIV薬の組み合わせで効果的に投与しうる。本発明の化合物の組み合わせでの使用に適切なHIV抗ウイルス薬には、例えば、下記の表Aに列挙されたものなどが含まれる。
本発明の化合物の抗HIV薬との組み合わせの範囲は、表Aに列挙されたHIV抗ウイルス薬および/またはWO01/38332およびWO02/30930で上記参照した表に列挙されたHIV抗ウイルス薬には限定されず、原則として、エイズの治療または予防に有用な任意の薬剤組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。HIV抗ウイルス薬およびその他の薬剤は、当技術で報告されているとおり、その従来的な投薬の範囲および方法の組み合わせで一般に採用され、これには、例えば、「Physicians’ Desk Reference(処方医薬品情報事典),Thomson PDR,Thomson PDR,57th edition(2003)」、同書「58th edition(2004)」、または同書「59th edition(2005)」に記載されている投与量が含まれる。これらの組み合わせでの本発明の化合物の投薬範囲は、上記に記載したものと同一である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の調製およびスクリーニング試験の実施にも有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニング用ツールである酵素の突然変異体の分離に有用である。その上、本発明の化合物は、例えば、競合阻害による、他の抗ウイルス薬のHIVプロテアーゼへの結合部位の確立または決定に有用である。こうして、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
本書で採用した略語には、以下が含まれる。Bn=ベンジル、BOC(またはBoc)=t−ブチルオキシカルボニル、Boc2O=ジ−t−ブチル炭素塩、BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム、BSA=ウシ血清アルブミン、CBS=Corey、Bakshi、Shibataによるキラルオキサザボロリジンを媒介とするケトン還元、Cbz=ベンジルオキシカルボニル、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−オン、DCAD=ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボン酸塩、DCE=1,2−ジクロロエタン、DCM=ジクロロメタン、DEAD=ジエチルアゾジカルボン酸塩、DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、Dibal−H=ジイソブチルアルミニウム水素化物、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Et=エチル、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、G−2G=グラブス触媒、第2世代、HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HSU=ヒドロキシスクシンイミド、i−PrOH=イソプロパノール、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析、Me=メチル、MeOH=メタノール、MOC=メトキシカルボニル、Ms=メシルまたはメタンスルホニル、NMR=核磁気共鳴、Ph=フェニル、RCM=閉環メタセシス、Piv=ピバロイル、PPTS=ピリジニウムp−トルエンスルホナート、PyBrOP=ブロモ−トリス−ピロリジノヘキサフルオロリン酸ホスホニウム、SCX=強力な陽イオン交換樹脂、STP=標準的な温度および圧力(すなわち、25℃および1気圧)、TBS=tert−ブチルジメチルシリル、TBDPS=tert−ブチル(ジフェニル)シリル、TBDPSCl=tert−ブチル(ジメチル)シリル塩化物、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー、TMAF=テトラメチルアンモニウムフッ化物(フルオライド)、TMSCHN2=トリメチルシリルジアゾメタン、TPAP=過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、TPP=トリフェニルホスフィン。
本発明の化合物は、以下の反応の図式および実施例、またはその変形に従い、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、容易に調製できる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細に言及していない変異体を使用することも可能である。その上、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応の図式および実施例に照らして、当業者にとって容易に明らかである。別途表示のない限り、すべての変数はこれまでに定義したとおりである。「Ar」という用語がいくつかの図式に登場するが、1つまたは複数のXAで任意に置換されたフェニルを意味する。
図式Aは、本発明のアルキル化リジンアミン化合物の合成を描写するもので、ここでカルバミン酸塩保護アミンA1は、適切なハロゲン化アリールスルホニルとの反応でスルホニル化して、A2を得ることができ、これは次に、適切な置換アルコールでTPPおよびアゾジカルボン酸塩を使用してアルキル化してA3を得ることができる。中間体A3は、パラジウム触媒の存在下で水素で処理することにより脱保護して、アミンA4を得ることができ、これは次に、BOPによる処理などの従来的なアミド化方法により、適切に置換されたアミノ酸と結合させて、アミドA5を得ることができる。A5のエステル基は、ヒドロキシル塩基(例えば、NaOHまたはKOH)で鹸化して、カルボン酸A6を得ることができ、次にBOPなどのアミド結合形成試薬を使用してアミドA7に変換できる。次に、A7のアミド官能基を還元(例えば、ボラン還元剤による処理)して、望ましい化合物A8を得ることができる。
図式A’は、本発明のアルキル化リシノール化合物を合成する方法を描写するものであるが、ここで中間体A5のエステル基を、還元(例えば、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素化物での処理による。)して、望ましいアルコールA9を得ることができる。
図式A’’は、本発明の第二級リシノールまたはリジンカルビンアミンを合成する方法を描写するものであるが、ここでA9の種類の化合物は、アミン(R7=カルバミン酸塩、カルボニル、スルホニルなど)のための適切なR7基のあるアルデヒドA10に酸化できる。適切な酸化方法では、三酸化硫黄−ピリジン錯体が、「Parikh&Doering,J.Am.Chem.Soc 1967,89:5505」に記載された方法で使用される。A10は、臭化マグネシウムメチルまたはメチルリチウムなどの有機金属由来の求核試薬で処理して、望ましい化合物A11を得ることができる。
また、図式A’’に描写されているのは、対応するスルフィンアミン誘導体を得るための、アルデヒド中間体A10とEllmanスルフィンアミドとの反応(Ellman et al,J.Am.Chem.Soc,1967,120,8011−8012)であるが、これは次に、有機金属の求核試薬(図式ではRJ−Mとして識別)で処理し、次に酸で処理して、キラル補助基を除去し、化合物A12を得ることができる。
図式Bは、本発明のアルキル置換リシノール化合物の別の合成を描写するものであるが、ここで、適切に置換したオレフィンアミノ酸B1は、Boc無水物で保護し、EDCまたはBOP試薬などのアミド結合形成試薬、および置換されていないかまたは置換したアリルアミンなどの適切なアミンを使用してアミドB2に変換することができる。Boc保護基は、酸性の条件下で除去でき、また結果的に生じるアミンは、第三アミン(例えば、TEA)、水酸化物(例えば、NaOH)、または炭素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム)などの塩基捕捉剤の存在下で、適切なハロゲン化アリールスルホニルでスルホニル化して、B3を得ることができる。B3のスルホニルアミノ窒素は、RQを含むアルキルアルコールにより、標準的な光延条件下で反応させてアルキル化でき、また次にB3は、Boc2O/DMAPで処理して、B4を得ることができる(「Brass et al.,Tetrahedron 2006,1777」を参照)。ジエンB4は、閉環メタセシス反応に影響を及ぼす標準試薬(例えば、第2世代グラブス触媒)を使用してラクタムB5に変換できる。ラクタムB5を還元(例えば、アルコール性溶剤に入れたホウ化水素試薬)して、B6を得ることができ、その後で酸性の条件下(例えば、HCl)で水素化および脱保護して、アミノアルコールB7を得ることができる。次にB7のアミノ基は、適切に置換されたアミノ酸と結合させて、望ましいアミドB8を得ることができる。
図式Cは、本発明のアルキル化リシノール化合物の別の合成を描写するものであるが、ここで、適切に置換したオレフィンアミノ酸C1は、適切なハロゲン化アリールスルホニルを使用して、第三アミン(例えば、TEA)、水酸化物(例えば、NaOH)、または炭素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム)などの塩基捕捉剤の存在下でスルホニル化して、C2を得ることができる。スルホンアミドC2は、適切なアルコールで、光延条件を使用してTPPおよびアゾジカルボン酸塩の存在下でアルキル化し、次にNaOHまたはKOHなどのヒドロキシル塩基で鹸化して、中間体C4を得ることができる。化合物C4は、BOPなどのアミド結合形成試薬を使用してオレフィンアミンと結合し、アミドC5を得ることができる。C5のジエンは、第2世代のグラブス触媒などの閉環メタセシス反応に影響を及ぼす標準試薬を用いて、ラクタムC6に変換できる。ラクタム保護基は、C6を強酸性の条件にさらすことにより除去し、次に二重結合を標準的な水素付加条件(例えば、炭素担持Pd、あるいは炭素担持Pd(OH)2)と水素ガスを使用して還元し、C7を得ることができる。次に、ラクタムC7は、Boc無水物で処理し、Boc保護されたラクタムを還元的な開環にさらし、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤中でホウ化水素試薬と反応させて、C8を得ることができる。TFAなどの酸での処理によるC8の脱保護の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体との結合により、望ましい化合物C9を得ることができる。
図式Dは、本発明のアルキル化リシノール化合物の別の合成を描写するが、ここで、D1などの適切に保護されたグルタミン酸誘導体は、エステル化およびBoc保護して、完全に保護されたグルタミン酸塩誘導体D2を得ることができる。グルタミン酸塩誘導体D2は、適切な還元剤を使用して選択的に還元し、アルデヒドD3を得ることができ、これを適切に置換したニトロアルキル基およびテトラメチルグアニジンなどの触媒性の塩基で処理して、ヘンリー反応(例えば、「Comp.Org.Syn.1991,2:321」を参照)を起こすことができる。結果的に生じるヘンリー付加物は、塩化メシルなどの試薬で有効化した後、TEAなどのアミン塩基で処理して、D4を得ることができる。D4の二重結合は、Pd供給源の存在下で水素付加することで還元して、アミノ酸D5を得ることができ、これをCbz塩化物などのアミノ保護薬剤で処理した後、アルコール性HClで処理することで連続的に保護および脱保護して、D6を得ることができる。D6は、塩基の存在下で適切なハロゲン化アリールスルホニルでスルホニル化し、D7を得ることができ、次にこれを、適切に置換したアルコールで光延アルキル化条件下でTPPおよびアゾジカルボン酸塩を使用してアルキル化し、D8を得ることができる。次に、中間体D8は、水素およびパラジウム触媒を使用して脱保護し、アミンを得ることができ、これを適切に置換したアミノ酸誘導体と結合して、D9を得ることができ、次にこれを還元して望ましいD10を得ることができる。キラル分離により、酵素的阻害評価により特定しうるすべての立体異性体を得ることができる。エプシロン中心を持つR5での立体化学の絶対的な割当は、HIVプロテアーゼによる共結晶化により得ることができる。
別の方法として、アミンD5は、同時発生的なBoc除去およびエステル化の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体に直接的に結合して、中間体D11を得ることができる。塩基の存在下で、適切なハロゲン化アリールスルホニルによるスルホニル化により、スルホンアミドD12が得られるが、その地点で、エプシロン中心を持つR5でのジアステレオ異性体は、フラッシュクロマトグラフィーにより分離できる。望ましい異性体(D12に示すとおり、αを持つR5)は、光延アルキル化、上述のニトロおよびエステル還元、および両方のジアステレオ異性体に対する酵素的阻害評価を使用して、両方のジアステレオ異性体を最終的な化合物D13に変換することで特定できる。エプシロン中心を持つR5での立体化学の絶対的な割当は、HIVプロテアーゼによる共結晶化により得ることができる。
図式Eは、ジアステレオ選択性の制御ができるR5置換基の導入に使用される第1の方法を描写するものである。BocリジンE1は、対応するビス−Boc中間体に変換され、この上でエステルは還元されて、シリルエーテルとして結果的にアルコール保護され、中間体E2を得ることができる。「Tetrahedron Lett.1998,39,5671」による、選択的RuO4媒介による酸化(末端NHBocに対してα)のあと、結果的に生じるイミドの還元により、アルコールE3が得られる。末端のヒドロキシル基をピバリン酸塩またはベンジルエーテルとして保護することで、その後のハロゲン化物を含むR1でのNHBoc基のアルキル化が許容され、中間体E4が得られる。ピバリン酸塩またはベンジルエーテルの除去の後、結果的に生じる第一級アルコールを酸化させて対応するアルデヒドにし、対応するジアステレオ異性的に純粋な最適なEllmanスルフィンイミドに変換することで、中間体E5が得られる。R5基のジアステレオ選択的な導入は、Grignard試薬を含むR5をEllmanスルフィンイミドの機能性に追加することで達成できる。MeOH中での制御された量のHClによる処理により、アミノ−アルコールE6が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合の後、Boc除去およびスルホニル化により、望ましい種類の化合物E7が得られる。Ar基上でのニトロまたはエステル機能性の還元も、必要に応じてこの段階で実施できる。
図式Fは、置換リジン側鎖を導入するための交差メタセシス法の使用、および中心を持つR5で立体化学を制御するためのEllmanスルフィンイミドのジアステレオ選択的還元の使用を描写したものである。アリルグリシンを対応するメチルまたはエチルエステルに変換した後、光延条件下でスルホニル化およびアルキル化して、中間体F2が得られる。クロチルケトンを持つR5による、グラブス第二世代触媒を使用した交差メタセシス(「Handbook of Metathesis;Grubbs,R.H.,Ed.;Wiley−VCH:Weinheim,2003」を参照)により、二重結合およびニトロ基の水素付加の後、ケトンF3が得られる。対応するジアステレオ異性的に純粋な最適なEllmanスルフィンイミドへの変換の後、ジアステレオ選択的還元および酸性の条件下でのEllman基の除去により、アミンF4が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびエステル基の還元により、望ましい種類の生成物F5が生じる。
図式Gは、図式Fで説明した方法についての変形を描写するもので、これにより、後にアリールスルホンアミド基およびR1基の導入が許容される。アリルグリシンは、Bocエステル誘導体G2に変換され、これが次に図式Fで前記の方法と類似した方法で、オレフィン交差メタセシスによりケトンG3に、次にアミンG4に変換される。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびBocの除去により、スルホニル化および光延アルキル化の準備が整った中間体G5が得られ、エステル還元の後、最終的に望ましい種類の化合物G6が得られる。
図式Hは、図式Gで説明した方法についての変形を描写するもので、これにより、R5位置でのCF3またはCF2−アルキル基の導入が許容される。アルデヒドH2は、図式FおよびGで説明した方法を使用して調製され、その後でEllmanスルフィンイミドが前述のとおり調製され、次にCF3−TMSおよびフッ化物供給源で処理して、CF3基のジアステレオ選択的のアンチ付加が得られ、これにより、HCl/MeOH処理の後で、アミンH3を得ることができる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合の後、光延アルキル化、ニトロおよびエステル還元により、望ましい種類の化合物H4が得られる。
図式Iは、ケトンの種類I2の調製のためのまた別のアプローチを描写するものである。環式イミドI1は、その対応するエステル−Boc−イミドに変換でき、これが次に、グリニャールを含むR5の付加により位置選択的に開き、ケトンI2を得ることができる。ケトンI2の望ましい種類の生成物I5への変換は、図式Gで前述のとおりに進行する。
図式Jのパート1において、Ellmanスルフィンイミドの先駆物質としてのアルデヒド中間体を入手する別の方法を描写する。アミノ酸J1(市販)は、エステル化、スルホニル化および光延アルキル化によりベンジルエーテルJ2に変換される。同時発生的な両方のメチルエステルの還元および結果的に生じるシリルエーテルとしてのアルコール類の保護により、末端のベンジルエーテルの選択的な水素化分解が許容され、これが次に酸化されて対応するアルデヒドJ3となる。この時点で、Ellmanスルフィンイミドは、グリニャールを含むR5またはCF3−TMSおよびフッ化物供給源のどちらかで調製・処理して、ジアステレオ選択的なR5基の導入が許容される。スルフィミン基およびシリルエーテルの酸性条件下での脱保護、および適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合により、望ましい種類の生成物J4が得られる。パート1の変型版である図式Jのパート2では、種類J7の分岐鎖ベンジルアルコール誘導体の調製について描写する。種類J5のアセトフェノンの調製は、J1からJ2への変換について直前で説明した方法と類似した方法を使用して実施される。アセトフェノン基は、CoreyのCBS法(「J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551−5553 and 7925−7926」)を用いてジアステレオ選択的に還元し、対応するシリルエーテルおして保護することができる。この時点で、エステルは対応するシリルエーテルとして還元・保護された後、末端のアルコールは、脱保護・酸化されてアルデヒド中間体J6となる。望ましい種類の生成物J7の変換は、J3からJ4への変換で直前に説明した方法と同じ方法に従う。
図式Kは、FおよびJで使用されている方法の組み合わせを描写する。アリルグリシンは、ビスエステルK2に変換され、これをビスシリルエーテルK3として還元・保護することができる。クロトンアルデヒドによるオレフィン交差メタセシス(「Handbook of Metathesis,Grubbs,R.H.,Ed.,Wiley−VCH:Weinheim,2003」)の後、二重結合の水素付加により、種類K4のアルデヒドが得られ、これが次に図式Jで説明したものと類似した処理に従い、望ましい種類の生成物K5に変換できる。図式Jで説明したとおり、小規模な変化により、K1から種類K9の分岐鎖のベンジルアルコール類への変換が許容される。選択的なベンジル位酸化により、種類K10のアセトフェノンが得られる。
図式Lは、種類L4のスピロエプシロン置換化合物、および種類L9のジェム2置換化合物の調製を描写する。パート1は、スピロ化合物を描写するが、ここで種類L1のニトロ誘導体のアクロレインへのマイケル付加(Org.Lett.2003,5(17),3155−3158)の後、アルデヒド機能性へのホルナー・エモンズ付加により、種類L2の中間体が得られる。同時発生的なニトロ還元およびCbz除去の後、スルホニル化により、種類L3の中間体が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合、R1基の導入、ニトロおよびエステル還元により、望ましい種類の生成物L4が得られる。パート2は、種類L7のジェム2置換中間体の調製について、パート1と類似した方法で、そこから望ましい種類の生成物L9が得られる方法を描写する。
図式Mは、種類M3のヒドロキシメチル誘導体の調製を描写する。
2,6−ジアミノヘプタン二酸は、ビスエステルに変換し、次にモノスルホニル化した後、Cbz導入して中間体M2を得ることができる。R1の導入の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびエステル基の還元により、種類M3の誘導体が得られる。
2,6−ジアミノヘプタン二酸は、ビスエステルに変換し、次にモノスルホニル化した後、Cbz導入して中間体M2を得ることができる。R1の導入の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびエステル基の還元により、種類M3の誘導体が得られる。
R2がCH(RJ)−ORPである式Iの化合物において、RP基は、WO2006/012725に記載された方法(例えば、WO’ 725の図式1、1A、2、3、4および5を参照)と類似または同一の手順で導入される。
以下の実施例は、発明およびその実施方法を説明するためだけの役目を持つ。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されてはならない。
実施例中の「室温」という用語は、一般的に約19℃から26℃の範囲の周囲温度を意味する。
調製の実施例
中間体1:N−(2,4−ジメトキシベンジル(dimethoxybenzy))−2−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
中間体1:N−(2,4−ジメトキシベンジル(dimethoxybenzy))−2−メチルプロパ−2−エン−1−アミン
実施例A1
(2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド
(2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド
LCMS[M+H]+=679。
手順A1−2:tert−ブチル[(1S)−2−({5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順A1−3:(2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド
手順A1−2からの生成物(25mg、0.036mmol)を0.72mL CH2Cl2に入れた溶液に、ジオキサンに入れた0.67mL 4M HClを加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、1mL DMFに再び溶解させ、調製用HPLC(Sunfireカラム、15mL/分)で精製し、表題の化合物が分離できないジアステレオマーの1:1混合物として得られた。下記に表にした1H NMRデータは、このジアステレオマー混合物についてのデータである。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ7.82(m、1H)、7.50−7.43(m、4H)、7.39(t、J=7.5Hz、2H)、7.32−7.21(m、6H)、6.74(dd、J=8.6、1.5Hz、1H)、4.52(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.7Hz、1H)、3.69(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.55(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.44(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.33(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.17から3.00(m、4H)、2.71(m、1H)、1.58から1.28(m、6H)、1.11(d、J=6.2Hz、3H(一方のジアステレオマーから))、1.04(d、J=6.4Hz、3H(一方のジアステレオマーから))、0.92(m、2H)、0.85(m、6H)。LCMS[M+H]+=595。
手順A1−2からの生成物(25mg、0.036mmol)を0.72mL CH2Cl2に入れた溶液に、ジオキサンに入れた0.67mL 4M HClを加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、1mL DMFに再び溶解させ、調製用HPLC(Sunfireカラム、15mL/分)で精製し、表題の化合物が分離できないジアステレオマーの1:1混合物として得られた。下記に表にした1H NMRデータは、このジアステレオマー混合物についてのデータである。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ7.82(m、1H)、7.50−7.43(m、4H)、7.39(t、J=7.5Hz、2H)、7.32−7.21(m、6H)、6.74(dd、J=8.6、1.5Hz、1H)、4.52(d、J=11.6Hz、1H)、4.31(d、J=11.7Hz、1H)、3.69(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.55(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.44(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.33(m、1H(一方のジアステレオマーから))、3.17から3.00(m、4H)、2.71(m、1H)、1.58から1.28(m、6H)、1.11(d、J=6.2Hz、3H(一方のジアステレオマーから))、1.04(d、J=6.4Hz、3H(一方のジアステレオマーから))、0.92(m、2H)、0.85(m、6H)。LCMS[M+H]+=595。
実施例A2
メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順A2−2:メチル(2S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキサン酸塩
手順A2−3:メチル(2S)−6−アミノ−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]ヘキサン酸塩
手順A2−4:メチル2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)ヘキサン酸塩
手順A2−5:2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)ヘキサン酸
手順A2−6:メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−オキソヘキシル}アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順A2−7:メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
上記の手順A2−6からの50mg(0.07mmol)のアミドを1mLのTHFに入れた溶液に、THFに入れた0.04mL(0.08mmol)の2M ボランを加えた。結果として生じる混合物を室温で16時間攪拌し、1mLのMeOHで急冷させ、蒸発させて乾燥させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにかけ、望ましいアミンが白色の発泡剤として得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.60から7.58(d、J=9Hz、2H)、7.34から7.19(m、10H)、6.72から6.70(d、J=9Hz、2H)、5.57(br s、1H)、5.23から5.21(d、J=8Hz、1H)、4.81から4.77(m、1H)、4.46から4.39(m、3H)、3.74から3.32(m、6H)、3.19から3.11(m、2H)、2.90から2.85(m、1H)、2.68から2.56(m、3H)、1.57から0.86(m、13H)、0.57(br s、2H)。LCMS[M+H]+=638.8。
上記の手順A2−6からの50mg(0.07mmol)のアミドを1mLのTHFに入れた溶液に、THFに入れた0.04mL(0.08mmol)の2M ボランを加えた。結果として生じる混合物を室温で16時間攪拌し、1mLのMeOHで急冷させ、蒸発させて乾燥させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにかけ、望ましいアミンが白色の発泡剤として得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.60から7.58(d、J=9Hz、2H)、7.34から7.19(m、10H)、6.72から6.70(d、J=9Hz、2H)、5.57(br s、1H)、5.23から5.21(d、J=8Hz、1H)、4.81から4.77(m、1H)、4.46から4.39(m、3H)、3.74から3.32(m、6H)、3.19から3.11(m、2H)、2.90から2.85(m、1H)、2.68から2.56(m、3H)、1.57から0.86(m、13H)、0.57(br s、2H)。LCMS[M+H]+=638.8。
実施例B1
(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド
(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド
手順B1−2:tert−ブチル{(1S)−1−[(アリルアミノ)カルボニル]−3−メチルブタ−3−エン−1−イル}カルバミン酸塩
手順B1−3:(2S)−N−アリル−4−メチル−2−アミノ−4−メチルペンタ−4−エナミド
手順B1−4:(2S)−N−アリル−4−メチル−2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ペント−4−エナミド
手順B1−5:(2S)−N−アリル−4−メチル−2−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ペント−4−エナミド
手順B1−6:tert−ブチルアリル((2S)−4−メチル−2−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ペント−4−エノイル)カルバミン酸塩
手順B1−7:tert−ブチル(3S)−5−メチル−3−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸塩
手順B1−8:tert−ブチル((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}hex−2−エン−1−イル)カルバミン酸塩
手順B1−9:tert−ブチル((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)カルバミン酸塩
手順B1−10:N−[(1S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルペンチル]−4−メチル−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順B1−11:tert−ブチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
手順B1−12:(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド
手順B1−11からの生成物(34mg、0.049mmol)を0.7mL CH2Cl2に入れた溶液に、ジオキサンに入れた0.6mL 4M HClを加えた。室温で1.5時間後、反応混合物を濃縮させて、望ましい生成物が白色の固体として得られた。下記の表の1H NMRデータは、上記の手順で使用したリジン誘導体の合成からの1:1比のジアステレオマーについてのものである。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ8.17(m、4H)、7.72(m、2H)、7.52から7.43(m、4H)、7.26から7.21(m、2H)、3.82(m、1H)、3.76(d、J=5.5Hz、1H)、3.61(d、J=5.7Hz)、3.39(m、2H)、3.11から2.80Hz(m、4H)、2.38(d、J=8.5Hz、3H)、2.15から1.99(m、2H)、1.47(m、3H)、0.85(m、6H)、0.70(m、2H)、LCMS[M+H]+=593。
手順B1−11からの生成物(34mg、0.049mmol)を0.7mL CH2Cl2に入れた溶液に、ジオキサンに入れた0.6mL 4M HClを加えた。室温で1.5時間後、反応混合物を濃縮させて、望ましい生成物が白色の固体として得られた。下記の表の1H NMRデータは、上記の手順で使用したリジン誘導体の合成からの1:1比のジアステレオマーについてのものである。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ8.17(m、4H)、7.72(m、2H)、7.52から7.43(m、4H)、7.26から7.21(m、2H)、3.82(m、1H)、3.76(d、J=5.5Hz、1H)、3.61(d、J=5.7Hz)、3.39(m、2H)、3.11から2.80Hz(m、4H)、2.38(d、J=8.5Hz、3H)、2.15から1.99(m、2H)、1.47(m、3H)、0.85(m、6H)、0.70(m、2H)、LCMS[M+H]+=593。
実施例B2
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチル−ブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチル−ブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
実施例C1
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
手順C1−2:メチル(2S)−2−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ペント−4−エン酸塩
手順C1−3:(2S)−2−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ペント−4−エン酸
手順C1−4:(2S)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−{(3−メチルブチル)[4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−N−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)ペント−4−エナミド
手順C1−5:(3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−6−メチル−3−[(3−メチルブチル)(4−メチルフェニル)スルホニル)アミノ]−1,3,4,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン
手順C1−6:4−メチル−N−(3−メチルブチル)−N−[(3S)−6−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
手順C1−7:4−メチル−N−(3−メチルブチル)−N−[(3S)−6−メチル−2−オキソアゼパン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
手順C1−8:tert−ブチル(3S)−6−メチル−3−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソアゼパン−1−カルボン酸塩
LCMS(M+1)=467.7。
手順C1−9:tert−ブチル((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)カルバミン酸塩
手順C1−10:N−[(1S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチルペンチル]−4−メチル−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順C1−11:メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩
手順C1−10からのアミン(181mg、0.488mmol)およびN−Moc−(S)−ジフェニルアラニン(146mg、0.488mmol)を3mL DMFに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(164mg、1.27mmol)およびBOP試薬(281mg、0.635mmol)を加えた。60分後、反応混合物を濾過し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、望ましい付加物が白色の固体として得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.73から7.71(d、J=7Hz、2H)、7.50から7.05(m、12 H)、5.71(br s、1 H)、5.11から5.10(m、1H)、4.82から4.76(m、1H)、4.49から4.47(d、J=10Hz、1H)、3.61から3.59(m、4H)、3.53から3.29(m、2H)、3.22から3.20(m、1H)、3.08から3.05(m、1H)、2.93から2.82(m、1H)、2.76から2.66(m、1H)、2.42(s、3H)、2.34から2.24(m、1H)、1.56から1.21(m、6H)、0.91から0.90(m、6H)、0.77から0.65(m、2H)、0.53から0.48(m、3H)。LCMS[M+H]+=652.9。
手順C1−10からのアミン(181mg、0.488mmol)およびN−Moc−(S)−ジフェニルアラニン(146mg、0.488mmol)を3mL DMFに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(164mg、1.27mmol)およびBOP試薬(281mg、0.635mmol)を加えた。60分後、反応混合物を濾過し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、望ましい付加物が白色の固体として得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.73から7.71(d、J=7Hz、2H)、7.50から7.05(m、12 H)、5.71(br s、1 H)、5.11から5.10(m、1H)、4.82から4.76(m、1H)、4.49から4.47(d、J=10Hz、1H)、3.61から3.59(m、4H)、3.53から3.29(m、2H)、3.22から3.20(m、1H)、3.08から3.05(m、1H)、2.93から2.82(m、1H)、2.76から2.66(m、1H)、2.42(s、3H)、2.34から2.24(m、1H)、1.56から1.21(m、6H)、0.91から0.90(m、6H)、0.77から0.65(m、2H)、0.53から0.48(m、3H)。LCMS[M+H]+=652.9。
実施例D1
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩およびメチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3R)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩およびメチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3R)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順D1−2:(2S)−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンタン酸ベンジル
手順D1−3:2S)−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ニトロヘプタ−5−エン酸ベンジル
LCMS(M+Na)=500.9。
手順D1−4:(2S)−6−アミノ−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘプタン酸
手順D1−5:(2S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘプタン酸
手順D1−6:メチル(2S)−2−アミノ−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順D1−7:メチル(2S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順D1−8:メチル(2S)−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順D1−9:メチル(2S)−6−アミノ}−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]3−メチルブチル)アミノ}ヘプタン酸塩
手順D1−10:メチル(2S)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]3−メチルブチル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノヘプタン酸塩
手順D1−11:メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸、およびメチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3R)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順D1−10から得られた485mg(0.712mmol)のエステルを含む溶液を5mLのTHFに入れたものに、0.71mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を5分間撹拌させてから、0.5mLのMeOHを加えた。さらに1時間攪拌した後、2mLのNaHCO3を加え、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、313mg(67%)の望ましい付加物が白色の固体として得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.61から7.59(m、2H)、7.33から7.17(m、10H)、6.72から6.66(m、2H)、5.33から5.15(m、1H)、4.78から4.74(m、1H)、4.47から4.40(m、2H)、4.22(s、1H)、3.70から3.50(m、8H)、3.21から3.16(m、1H)、3.02から3.00(m、1H)、2.50から2.42(m、1H)、1.57から1.50(m、4H)、1.30から0.82(m、12H)、0.56から0.55(m、2H)。LCMS[M+H]+=653.8。
手順D1−10から得られた485mg(0.712mmol)のエステルを含む溶液を5mLのTHFに入れたものに、0.71mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を5分間撹拌させてから、0.5mLのMeOHを加えた。さらに1時間攪拌した後、2mLのNaHCO3を加え、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、313mg(67%)の望ましい付加物が白色の固体として得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.61から7.59(m、2H)、7.33から7.17(m、10H)、6.72から6.66(m、2H)、5.33から5.15(m、1H)、4.78から4.74(m、1H)、4.47から4.40(m、2H)、4.22(s、1H)、3.70から3.50(m、8H)、3.21から3.16(m、1H)、3.02から3.00(m、1H)、2.50から2.42(m、1H)、1.57から1.50(m、4H)、1.30から0.82(m、12H)、0.56から0.55(m、2H)。LCMS[M+H]+=653.8。
ジアステレオマー混合物をキラルクロマトグラフィーで分離した(Kromasil Chiral TBB、CO2中25%IPA、第一の溶出化合物収集時間:21.0から24.30分、第二の溶出化合物収集時間:25.0から28.0分)。
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド(第一の溶出化合物、D1−(S))。1H NMR(CDCl3):δ7.61から7.59(m、2H)、7.31から7.17(m、10H)、6.68から6.66(m、2H)、5.33から5.27(m、2H)、4.78から4.74(t、J=10Hz、1H)、4.40から4.38(d、J=10Hz、2H)、3.61から3.50(m、8H)、3.20から3.15(m、1H)、3.04から2.77(m、3H)、1.55から1.49(m、3H)、1.32から0.86(m、12H)、0.56から0.55(d、J=6Hz、2H)。LCMS[M+H]+=653.1。
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド(第二の溶出化合物、D1−(R))。1H NMR(CDCl3):δ7.61から7.58(m、2H)、7.34から7.20(m、10H)、6.72から6.66(m、2H)、5.28から5.26(d、J=8Hz、1H)、5.16から5.15(d、J=8Hz、1H)、4.78から4.74(t、J=10Hz、1H)、4.47から4.45(d、J=10Hz、1H)、3.72から3.49(m、8H)、3.24から3.18(m、1H)、3.02から2.60(m、3H)、1.56から1.50(m、3H)、1.26から0.83(m、13H)、0.55から0.51(m、2H)。LCMS[M+H]+=653.0。
実施例D2
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−エチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−エチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順D2−2:メチル(2S)−7−アミノ−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]オクタン酸塩
手順D2−3:メチル(2S)−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)オクタン酸塩
手順D2−4:メチル(2S)−2−アミノ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)オクタン酸塩
手順D2−5:メチル(2S、6S)−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}オクタン酸塩
手順D2−6:メチル(2S、6S)−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニル−プロパノイル}アミノ)−2−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}オクタン酸塩
手順D2−7:メチル(2S、6S)−2−[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)オクタン酸塩
手順D2−8:メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−エチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順D2−7から得られた700mg(1.0mmol)のエステルを10mLのTHFに入れたものに、1.2mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を5分間撹拌させてから、0.5mLのMeOHを加えた。さらに1時間攪拌した後、2mLのNaHCO3を加え、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、白色の固体である望ましい付加物が得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.61(d、J=7.8Hz、2H)、7.4から7.1(m、10H)、6.72(d、J=7.8Hz、2H)、5.25(bt、1H)、4.78(t、1H)、4.40(d、J=8Hz、2H)、4.21(bs、2H)、3.70から3.50(m、8H)、3.21から3.16(m、1H)、3.02から3.00(m、1H)、1.60から1.48(m、4H)、1.40から0.82(m、4H)、0,75(d、6H)、0.56から0.55(t、3H)。LCMS[M+H]+=667.8。
手順D2−7から得られた700mg(1.0mmol)のエステルを10mLのTHFに入れたものに、1.2mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を5分間撹拌させてから、0.5mLのMeOHを加えた。さらに1時間攪拌した後、2mLのNaHCO3を加え、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、白色の固体である望ましい付加物が得られた。
1H NMR(CDCl3):δ7.61(d、J=7.8Hz、2H)、7.4から7.1(m、10H)、6.72(d、J=7.8Hz、2H)、5.25(bt、1H)、4.78(t、1H)、4.40(d、J=8Hz、2H)、4.21(bs、2H)、3.70から3.50(m、8H)、3.21から3.16(m、1H)、3.02から3.00(m、1H)、1.60から1.48(m、4H)、1.40から0.82(m、4H)、0,75(d、6H)、0.56から0.55(t、3H)。LCMS[M+H]+=667.8。
実施例D3
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Na−(メトキシカルボニル)−b−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Na−(メトキシカルボニル)−b−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
1H NMR(CDCl3):δ7.44(m、2H)、7.4から7.15(m、10H)、6.82(bt、J=8.2Hz、1H)、5.36(bd、J=8.6Hz、1H)、5.23(bd、J=8.3Hz、1H)、4.82(t、J=9.5Hz、1H)、4.44(d、J=10.6Hz、2H)、3.61(s、3H)、3.40(m、5H)、3.21(m、1H)、3.02(m、1H)、1.60から1.48(m、2H)、1.20から0.92(m、4H)、0.75(d、6H)、0.75(t、J=7.3Hz、3H)、0.55(m、1H)、0.21(m、1H)。
実施例D4
N−{(1S,5S)−6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
下記の実施例(表D)は、実施例D1からD4の調製で説明したものと類似した手順を使用して、適切な基本要素(R5CH2NO2、ArSO2Cl、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7または対応するヒドロキシコハク酸エステル)を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。
実施例E1
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[3−フルオロ−4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−シクロプロピルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[3−フルオロ−4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−シクロプロピルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順E1−2:ビス−Boc−リシノール
手順E1−3:ビス−Boc−リシノールTBS−エーテル
手順E1−4:N−Boc tert−ブチル((5S)−5−アミノ−6−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘキサノイル)カルバミン酸塩
手順E1−5:tert−ブチル[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−ヒドロキシペンチル]カルバミン酸塩
手順E1−6 (5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピバル酸ヘキシル
手順E1−7 (5S)−5−[(−ブトキシカルボニル)(3−メチルブチル)アミノ]−6−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピバル酸ヘキシル
手順E1−8 [(1S)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−ヒドロキシペンチル](3−メチルブチル)カルバミン酸塩
手順E1−9 [(1S)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソペンチル](3−メチルブチル)カルバミン酸塩
手順E1−10 tert−ブチル((1S,5E)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−{[(R−tert−ブチルスルフィニル]イミノ}ペンチル)(3−メチルブチル)カルバミン酸塩
手順E1−11 tert−ブチル((1S,5R)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−{[(R−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}−5−シクロプロピルペンチル)(3−メチルブチル)カルバミン酸塩
手順E1−12 tert−ブチル((1S,5R)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−5−シクロプロピルペンチル)(3−メチルブチル)カルバミン酸塩塩酸塩
手順E1−13 メチル[1S 2−[((1R、5S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)(3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順E1−14 メチル[1S−2−[((1R,5S)−)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順E1−15 メチル[1S−2−[((1R、5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
手順E−16 メチル[1S−2−[((1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−{(3−メチルブチル)[(4−アミノフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル[1S−2−[((1R、5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(102mg、0.144mmol)を0.72mL EtOHおよび0.72mL THFに入れた溶液に、SnCl2(136mg、0.719mmol)を加えた。反応混合物を85℃に余熱した油浴に2.5時間入れた。次に、反応混合物を室温まで冷まし、飽和NaHCO3水溶液を加えて急冷した。急冷した反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(4x)で洗浄した後、混合した有機物をNa2SO4上で乾燥させ、セライトのパッドを通過させて濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(40−>100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。MS:M+H=679。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58(d、J=8.6Hz、2H)、7.30から7.18(m、5H)、6.69(d、J=8.6Hz、1H)、5.47(d、J=8.2Hz、1H)、5.10(d、J=8.2Hz、1H)、4.78(t、J=9.7Hz、1H)、4.49(d、J=10.1Hz、1H)、4.40(s、2H)、3.61(s、3H)、3.48から3.47(m、3H)、3.17(ddd、J=15.0Hz、9.6Hz、5.3Hz、1H)、3.05から2.95(m、2H)、2.47(s、1H)、1.56から1.48(m、5H)、1.14(m、1H)、0.99(m、3H)、0.90(d、J=1.7Hz、3H)、0.88(d、J=2.1Hz、3H)、0.61(m、1H)、0.48から0.29(m、3H)、0.161(ddd、J=9.3、4.6、4.6Hz、1H)、0.045(m、1H)。
メチル[1S−2−[((1R、5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)アミノ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(102mg、0.144mmol)を0.72mL EtOHおよび0.72mL THFに入れた溶液に、SnCl2(136mg、0.719mmol)を加えた。反応混合物を85℃に余熱した油浴に2.5時間入れた。次に、反応混合物を室温まで冷まし、飽和NaHCO3水溶液を加えて急冷した。急冷した反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(4x)で洗浄した後、混合した有機物をNa2SO4上で乾燥させ、セライトのパッドを通過させて濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー(40−>100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。MS:M+H=679。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.58(d、J=8.6Hz、2H)、7.30から7.18(m、5H)、6.69(d、J=8.6Hz、1H)、5.47(d、J=8.2Hz、1H)、5.10(d、J=8.2Hz、1H)、4.78(t、J=9.7Hz、1H)、4.49(d、J=10.1Hz、1H)、4.40(s、2H)、3.61(s、3H)、3.48から3.47(m、3H)、3.17(ddd、J=15.0Hz、9.6Hz、5.3Hz、1H)、3.05から2.95(m、2H)、2.47(s、1H)、1.56から1.48(m、5H)、1.14(m、1H)、0.99(m、3H)、0.90(d、J=1.7Hz、3H)、0.88(d、J=2.1Hz、3H)、0.61(m、1H)、0.48から0.29(m、3H)、0.161(ddd、J=9.3、4.6、4.6Hz、1H)、0.045(m、1H)。
実施例E2
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−5−[{[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−5−[{[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
手順E2−2:メチル4−{[[(1S,5R)−5−シクロプロピル−5−{[4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−N−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニル]アミノ}−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル](3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸塩
手順E2−3:N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−5−[{[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
メチル4−{[[(1S,5R)−5−シクロプロピル−5−{[4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−N−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニル]アミノ}−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル](3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸塩(4mg、5.16μmol)をTHF(100μL)に溶解し、攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム(0.11mg、5.2μmol)を滴下して加えた。反応を8時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。適切な部分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、望ましい成物が得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.6(m、3H)、7.25(m、5H)、7.1から6.9(m、5H)、5.15(m、1H)、5.05(m、1H)、4.8(m、2H)、4.4(m、1H)、3.7(s、3H)、3.6から3.4(m、2H)、3.25から3.05(m、2H)、2.8(m、1H)、1.7から1.5(m、4H)、1.35から1.25(m、4H)、1.0から0.8(m、8H)、0.55から0.35(m、2H)、0.15から0.25(m、2H)。LCMS(M+1)=748。
メチル4−{[[(1S,5R)−5−シクロプロピル−5−{[4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−N−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニル]アミノ}−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル](3−メチルブチル)アミノ]スルホニル}−2−フルオロ安息香酸塩(4mg、5.16μmol)をTHF(100μL)に溶解し、攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム(0.11mg、5.2μmol)を滴下して加えた。反応を8時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。適切な部分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、望ましい成物が得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.6(m、3H)、7.25(m、5H)、7.1から6.9(m、5H)、5.15(m、1H)、5.05(m、1H)、4.8(m、2H)、4.4(m、1H)、3.7(s、3H)、3.6から3.4(m、2H)、3.25から3.05(m、2H)、2.8(m、1H)、1.7から1.5(m、4H)、1.35から1.25(m、4H)、1.0から0.8(m、8H)、0.55から0.35(m、2H)、0.15から0.25(m、2H)。LCMS(M+1)=748。
実施例E3
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
下記の実施例(表E)は、実施例E1からE3の調製で説明したものと類似した手順を使用して、適切な基本要素(R5MgX、ArSO2Cl、R1X、HO2C−CHR6−NHR7または対応するヒドロキシコハク酸エステル)を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。
実施例F1
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
(2S)−2−アミノペネン酸(10.5g、91mmol)を0℃の100mL EtOHに入れた溶液に、塩化チオニル(20.0mL、274mmol)を30分間にわたり滴下して加えた。槽を除去し、反応を室温で16時間にわたり進行させた。反応混合物を濃縮し、褐色がかった残留物をEt2O(2x)で滴定して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。MS:M+H=144。
手順F1−2 エチル(2S)−)−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ペンテン酸塩
手順F1−3 エチル(2S)−)−2−{イソプロピル[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ペンテン酸塩
手順F1−4 エチル(2S,4E)−2−{イソプロピル[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−6−オキソ−4−ヘプテン酸塩
手順F1−5 エチル(2S)−)−2−{イソプロピル[(4−アミノフェニル)スルホニル]アミノ}−6−オキソヘプタン酸塩
手順F1−6 エチル(2S,6S)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−{[(S−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順F1−7 エチル(2S,6S)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]ヘプタン酸塩塩酸塩
手順F1−8 エチル(2S,6S)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)ヘプタン酸塩
手順F1−9 メチル[(1S)−2−({(1S、5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
エチル(2S,6S)−2−[[(4アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)ヘプタン酸塩(2.07g、3.10mmol)を21mL THFに入れた溶液に、LiBH4をTHF(2M、7.76mL、15.52mmol)に入れたものを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を0℃まで冷まし、EtOAc、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物をより多量のEtOAcで希釈し、結果的に生じる有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(30−>90%EtOAc/ヘキサン)で精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。MS:M+H=625。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.32から7.18(m、5H)、6.67(d、J=8.6Hz、2H)、5.31(d、J=8.4Hz、1H)、5.12(d、J=8.4Hz、1H)、4.75(t、J=9.8Hz、1H)、4.45(d、J=9.8Hz、1H)、4.35(s、1H)、3.68から3.55(m、5H)、3.59(s、3H)、3.25から3.19(m、1H)、2.81(s、1H)、1.38(d、J=6.6Hz、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)、1.31から1.23(m、3H)、).87(d、J=6.5Hz)、0.84(m、3H)、0.615(s、1H)、0.38(s、1H)。
エチル(2S,6S)−2−[[(4アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)ヘプタン酸塩(2.07g、3.10mmol)を21mL THFに入れた溶液に、LiBH4をTHF(2M、7.76mL、15.52mmol)に入れたものを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を0℃まで冷まし、EtOAc、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物をより多量のEtOAcで希釈し、結果的に生じる有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(30−>90%EtOAc/ヘキサン)で精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。MS:M+H=625。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、J=8.6Hz、2H)、7.32から7.18(m、5H)、6.67(d、J=8.6Hz、2H)、5.31(d、J=8.4Hz、1H)、5.12(d、J=8.4Hz、1H)、4.75(t、J=9.8Hz、1H)、4.45(d、J=9.8Hz、1H)、4.35(s、1H)、3.68から3.55(m、5H)、3.59(s、3H)、3.25から3.19(m、1H)、2.81(s、1H)、1.38(d、J=6.6Hz、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)、1.31から1.23(m、3H)、).87(d、J=6.5Hz)、0.84(m、3H)、0.615(s、1H)、0.38(s、1H)。
以下の実施例(表F)は、適切な基本要素(R5COCH=CHMe、ArSO2Cl、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例F1の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。
実施例G1
N−[(1S,5S)−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1S,5S)−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−Boc−L−アリルグリシン(2g、9.29mmol)をアセトンに入れた攪拌溶液に、K2CO3(2.57g、18.58mmol)およびメチルヨウ化物(2.64g、18.58mmol)を加えた。反応混合物を夜通し加熱して還流させ、真空下で濃縮させ、酢酸エチルで溶解し、飽和NaHCO3で、次にブラインでで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。すべての分光学的分析は文献と一致し、また粗製材料はそれ以上精製することなく使用した。
手順G1−2 メチル(2S,4E)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソ−4−ヘプテン酸塩
手順G1−3 メチル(2S,4E)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−オキソヘプタン酸塩
手順G1−4 エチル−(2S,6S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順G1−5 エチル−(2S,6S)−6−アミノ−2−[(tert−−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘプタン酸塩
手順G1−6 エチル(2S,6S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル)アミノ)ヘプタン酸塩
手順G1−7 エチル(2S,6S)−2アミノ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル)アミノ)ヘプタン酸塩
手順G1−8 メチル4−{[[1S,5S−1−(エトキシカルボニル)−5−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル)アミノ)ヘキシル](エチル)アミノ]スルホニル}安息香酸塩
手順G1−9 (5S,8S,12S)−エチル−5−ベンズヒドリル−13−(4−(メトキシカルボニル)フェニルスルホニル)−8−メチル−3,6−ジオキソ−2−オキサ−4,17,13−トリアザペンタデカン−12−カルボン酸塩
手順G1−10 N−[(1S,5S)−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
エチル(5S,8S,12S)−エチル−5−ベンズヒドリル−13−(4−(メトキシカルボニル)フェニルスルホニル)−8−メチル−3,6−ジオキソ−2−オキサ−4,17,13−トリアザペンタデカン−12−カルボン酸塩(0.050g、0.072mmol)を1.5mL THFに室温で入れた攪拌溶液に、LiBH4をTHFに入れたもの(2M、719μL、0.719mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を0℃まで冷まし、EA、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、混合物をより多量のEAで希釈し、有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(30−>90%EA/ヘキサン)で精製して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。MS(M+H=626)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.52(d、J=8.4Hz、2H)、7.32から7.18(m、10H)、6.23(d、J=7.2Hz、1H)、5.30(d、J=9.2Hz、1H)、4.91から4.74(m、3H)、3.57(s、3H)、3.53から3.49(m、5H)、3.35(m、2H)、3.13から3.07(m、1H)、2.89から2.60(br s、5H)、1.31から1.23(m、3H)、0.89(m、2H)、0.70(d、J=6.8Hz、2H)。
エチル(5S,8S,12S)−エチル−5−ベンズヒドリル−13−(4−(メトキシカルボニル)フェニルスルホニル)−8−メチル−3,6−ジオキソ−2−オキサ−4,17,13−トリアザペンタデカン−12−カルボン酸塩(0.050g、0.072mmol)を1.5mL THFに室温で入れた攪拌溶液に、LiBH4をTHFに入れたもの(2M、719μL、0.719mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を0℃まで冷まし、EA、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、混合物をより多量のEAで希釈し、有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(30−>90%EA/ヘキサン)で精製して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。MS(M+H=626)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.52(d、J=8.4Hz、2H)、7.32から7.18(m、10H)、6.23(d、J=7.2Hz、1H)、5.30(d、J=9.2Hz、1H)、4.91から4.74(m、3H)、3.57(s、3H)、3.53から3.49(m、5H)、3.35(m、2H)、3.13から3.07(m、1H)、2.89から2.60(br s、5H)、1.31から1.23(m、3H)、0.89(m、2H)、0.70(d、J=6.8Hz、2H)。
以下の実施例(表G)は、適切な基本要素(R5COCH=CHMe、ArSO2Cl、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例G1の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。実施例G15の化合物を調製するための手順の変更について記載した表Gの脚注も参照のこと。
実施例H1
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順H1−2 メチル(2S、4E、6E)−6−{[(S−tert−ブチルスルフィニル]イミノ}−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ヘキセン酸塩
手順H1−3 メチル(2S、4E、6R)−6−{[(tert−ブチルスルフィニル]アミノ}−7,7,7−トリフルオロ−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ヘプテン酸塩
手順H1−4 メチル(2S、4E、6R)−6−アミノ−7,7,7−トリフルオロ−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ヘプテン酸塩塩酸塩
手順H1−5 メチル(2S、4E、6R)−)−7,7,7−トリフルオロ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプテン酸塩
手順H1−6 メチル(2S、4E、6R)−)−7,7,7−トリフルオロ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−[[(4−ニトロフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ヘプテン酸塩
手順H1−7 メチル(2S,6R)−)−7,7,7−トリフルオロ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ヘプタン酸塩
手順H1−8 メチル[(1S)−2−{[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]アミノ}−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩
メチル(2S,6R)−)−7,7,7−トリフルオロ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ヘプタン酸塩(0.240g、0.340mmol)を3.5mL THFに入れた溶液に、2M LiBH4(0.680mL、1.36mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷やし、EtOAc、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物を、より多量のEtOAcで希釈し、有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物を調製用HPLC(5−>95%CH3CN/H2O)で精製した。MS:M+H=679。1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.48(d、J=9.4Hz、1H)、7.54(d、J=9.8Hz、2H)、7.37から7.26(m、4H)、7.24から7.14(m、6H)、6.76(d、J=9.8Hz、2H)、5.08(d、J=11.7Hz、1H)、4.34(d、J=11.7Hz、1H)、4.12から4.11(m、1H)、3.52(s、3H)、3.49から3.31(m、4H)、3.09から2.96(m、2H)、1.63から1.43(m、3H)、1.33から1.27(m、1H)、1.18から1.09(m、2H)、0.97(t、J=7.5Hz、3H)、0.58(m、2H)。
メチル(2S,6R)−)−7,7,7−トリフルオロ−6−({(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジフェニルプロパノイル}アミノ)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]ヘプタン酸塩(0.240g、0.340mmol)を3.5mL THFに入れた溶液に、2M LiBH4(0.680mL、1.36mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を0℃に冷やし、EtOAc、MeOHおよび飽和NH4Cl水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物を、より多量のEtOAcで希釈し、有機物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物を調製用HPLC(5−>95%CH3CN/H2O)で精製した。MS:M+H=679。1H NMR(400MHz、MeOD)δ8.48(d、J=9.4Hz、1H)、7.54(d、J=9.8Hz、2H)、7.37から7.26(m、4H)、7.24から7.14(m、6H)、6.76(d、J=9.8Hz、2H)、5.08(d、J=11.7Hz、1H)、4.34(d、J=11.7Hz、1H)、4.12から4.11(m、1H)、3.52(s、3H)、3.49から3.31(m、4H)、3.09から2.96(m、2H)、1.63から1.43(m、3H)、1.33から1.27(m、1H)、1.18から1.09(m、2H)、0.97(t、J=7.5Hz、3H)、0.58(m、2H)。
以下の実施例(表H)は、適切な基本要素(R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例H1の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。
実施例I1
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
6−オキソ−L−ピコリン酸(5.00g、34.9mmol)を120mL EtOHに入れた溶液に、1mLアリコットに入れた塩化チオニル(25.5mL、349mmol)を30分間にわたり加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を濃縮させて、未特定の不純物を含む望ましい生成物が黄色い油として得られた。MS:M+H=172。生成物をそれ以上精製することなく手順I−2で使用した。
手順I−2 1−tert−ブチル2−エチル−(2S)−6−オキソ−2−ピペリジンカルボン酸塩
エチル(2S)−6−オキソ−2−ピペリジンカルボン酸塩(3.79g、22.1mmol)を15.8mL CH3CNに入れた溶液に、Boc2O(9.66g、44.3mmol)およびDMAP(5.41g、44.3mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−>70%EtOAc/ヘキサン)で精製し、望ましい生成物が得られた。MS:M+H=272。
エチル(2S)−6−オキソ−2−ピペリジンカルボン酸塩(3.79g、22.1mmol)を15.8mL CH3CNに入れた溶液に、Boc2O(9.66g、44.3mmol)およびDMAP(5.41g、44.3mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−>70%EtOAc/ヘキサン)で精製し、望ましい生成物が得られた。MS:M+H=272。
手順I−3 エチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−シクロプロピル−6−オキソヘキサン酸塩
手順I−3から得られたケトンを、(R)−tert−ブタンスルフィニルイミン生成(手順F1−6のとおり)、ジアステレオ選択的イミン還元(手順F1−7のとおり)、補助的脱保護(手順F1−8のとおり)、(2S)−3−(2−クロロフェニル)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸との結合(手順B1−11のとおりで、EDCおよびHOAtをBOP試薬の代わりに使用)、Boc除去(手順B1−10のとおり)、4−塩化カルボメトキシスルホニルによるスルホニル化(手順F1−2のとおり)、光延反応(手順F1−3のとおりで、イソブタノールをイソプロナノールの代わりに使用)およびジエステル還元(手順F1−9のとおりで、7当量のLiBH4)により、最終化合物2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミドを生成した。MS:M+H=638、639(Clパターン)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(d、J=7.8Hz、2H)、7.49から7.44(m、3H)、7.28から7.16(m、3H)、7.23(s、1H)、5.34(d、J=8.2Hz、1H)、4.80(dd、J=8.7、4.0Hz、1H)、4.69(d、J=12.6Hz、1H)、4.40(d、J=7.4Hz、1H)、4.28(s、1H)、3.65(s、3H)、3.61から3.49(m、2H)、3.38(s、1H)、3.16から3.10(m、3H)、2.77から2.73(m、2H)、2.60(m、1H)、1.884(m、1H)、1.16(m、2H)、0.99(d、J=6.5Hz、3H)、0.92(d、J=6.6Hz、3H)、0.99から0.91(m、2H)、0.39から0.30(m、4H)、0.14(m、1H)、0.03(m、2H)。
以下の実施例(表I)は、適切な基本要素(R5MgX、ArSO2Cl、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例I1の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されていたが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となった。
実施例J1
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順J1−2:メチル6−(ベンジルオキシ)−N−{[4−(メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル}−L−ノルロイシナート
手順J1−3:メチル6−(ベンジルオキシ)−N−{[4−(メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル}−N−(3−メチルブチル)−L−ノルロイシナート
手順J1−4:N−[(1S)−5−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J1−5:N−[(1S)−5−(ベンジルオキシ)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ペンチル]−4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J1−6:4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−5−ヒドロキシペンチル]−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J1−7:4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S)−1−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソペンチル]−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J1−8:(6S,10E)−6−[{[4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−2,2,13,13−テトラメチル−3,3−ジフェニル−4−オキサ−12−チオニア−11−アザ−3−シラテトラデク−10−エン−12−オラート
手順J1−9:(6S,10S)−6−[{[4−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−10−エチル−2,2,13,13−テトラメチル−3,3−ジフェニル−4−オキサ−12−チオニア−11−アザ−3−シラテトラデカン−12−オラート
手順J1−10:N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J1−11:N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド(450mg、1.1mmol)、N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニン(335mg、1.1mmol)、EDC(237mg、1.2mmol)、およびHOAt(43mg、0.3mmol)をDMF(11mL)に窒素雰囲気下で溶解し、室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、10%カリウムモノ水素硫酸塩、飽和重炭酸ナトリウム、塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製の油をシリカゲルクロマトグラフィー(100g、70から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用)で精製し、望ましい生成物が透明な油として得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.8(d、J=8.1Hz、2H)、7.55(d、J=8.1Hz、2H)、7.4から7.2(m、10H)、6.1(br s、1H)、5.2(m、1H)、4.95(d、J=12Hz、1H)、4.85(m、1H)、4.75(d、J=12Hz、1H)、4.65(br s、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、3.75(s、2H)、3.4(s、2H)、3.3(m、1H)、3.0(m、1H)、2.6(br s、1H)、1.8から1.6(m、2H)、1.55(q、J=7.3Hz、2H)、1.1から0.8(m、13H)、0.7(t、J=7.3Hz、3H)。LCMS(M+1)=682。
N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド(450mg、1.1mmol)、N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニン(335mg、1.1mmol)、EDC(237mg、1.2mmol)、およびHOAt(43mg、0.3mmol)をDMF(11mL)に窒素雰囲気下で溶解し、室温で16時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、10%カリウムモノ水素硫酸塩、飽和重炭酸ナトリウム、塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製の油をシリカゲルクロマトグラフィー(100g、70から100%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用)で精製し、望ましい生成物が透明な油として得られた。1H NMR(CDCl3):δ7.8(d、J=8.1Hz、2H)、7.55(d、J=8.1Hz、2H)、7.4から7.2(m、10H)、6.1(br s、1H)、5.2(m、1H)、4.95(d、J=12Hz、1H)、4.85(m、1H)、4.75(d、J=12Hz、1H)、4.65(br s、1H)、4.4(m、1H)、3.6(s、3H)、3.75(s、2H)、3.4(s、2H)、3.3(m、1H)、3.0(m、1H)、2.6(br s、1H)、1.8から1.6(m、2H)、1.55(q、J=7.3Hz、2H)、1.1から0.8(m、13H)、0.7(t、J=7.3Hz、3H)。LCMS(M+1)=682。
実施例J2
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順J2−2:N−[(1S,5R)−5−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}−6,6,6−トリフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J2−3:N−[(1S,5R)−5−アミノ−6,6,6−トリフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
手順J2−4:N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1S,5R)−5−アミノ−6,6,6−トリフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(10mg、0.023mmol)をDMF(450μL)に入れた溶液に、N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニン(6.8mg、0.023mmol)、ヒューニッヒ塩基(8μL、0.045mmol)およびPyBrOP(12.7mg、0.027mmol)を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、調製用HPLCで精製して、NaHCO3塩基性化部分をEtOAcで抽出後、望ましい生成物N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミドが得られた。MS:M+1=722。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ7.81(d、J=8.4Hz、2H)、7.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.38から7.34(m、4H)、7.30から7.10(m、6H)、5.06(d、J=11.8Hz、1H)、4.70(s、2H)、4.33(d、J=11.8Hz、1H)、4.10から4.00(m、1H)、3.65から3.56(m、2H)、3.52(s、3H)、3.43から3.36(m、2H)、3.25から3.15(m、1H)、3.15から3.03(m、1H)、1.60から1.05(m、8H)、0.92(d、J=6.2Hz、6H)、0.60から0.45(m、2H)。
N−[(1S,5R)−5−アミノ−6,6,6−トリフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシメチル)−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(10mg、0.023mmol)をDMF(450μL)に入れた溶液に、N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニン(6.8mg、0.023mmol)、ヒューニッヒ塩基(8μL、0.045mmol)およびPyBrOP(12.7mg、0.027mmol)を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、調製用HPLCで精製して、NaHCO3塩基性化部分をEtOAcで抽出後、望ましい生成物N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミドが得られた。MS:M+1=722。1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ7.81(d、J=8.4Hz、2H)、7.53(d、J=8.4Hz、2H)、7.38から7.34(m、4H)、7.30から7.10(m、6H)、5.06(d、J=11.8Hz、1H)、4.70(s、2H)、4.33(d、J=11.8Hz、1H)、4.10から4.00(m、1H)、3.65から3.56(m、2H)、3.52(s、3H)、3.43から3.36(m、2H)、3.25から3.15(m、1H)、3.15から3.03(m、1H)、1.60から1.05(m、8H)、0.92(d、J=6.2Hz、6H)、0.60から0.45(m、2H)。
実施例J3
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
手順J3−2:メチル6−(ベンジルオキシ)−N−({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)−N−(3−メチルブチル)−L−ノルロイシナート
手順J3−3:N−[(1S)−5−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド
手順J3−4からJ3−10:N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミドを、N−[(1S)−5−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、TBDPS−Cl、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド、シクロプロピルマグネシウム臭化物および4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−N−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンから、実施例J1の手順J1−5からJ1−11で説明したものと類似した手順を使用して調製した。MS M+1=744。1H NMR(d4 MeOH):δ7.81(d、J=8.2Hz、2H)、7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.40から7.28(m、4H)、7.05から6.95(m、4H)、4.95から4.80(m、2H)、4.31(d、J=11.9Hz、1H)、3.72から3.62(m、1H)、3.54(s、3H)、3.48から3.36(m、2H)、3.24から3.03(m、2H)、2.94から2.84(m、1H)、1.60から0.65(m、10H)、1.45(d、J=6.5Hz、3H)、0.90(d、J=6.2Hz、6H)、0.45から0.30(m、2H)、0.21から0.04(m、2H)。
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミドを、N−[(1S)−5−(ベンジルオキシ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]−4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、TBDPS−Cl、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド、シクロプロピルマグネシウム臭化物および4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−N−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンから、実施例J1の手順J1−5からJ1−11で説明したものと類似した手順を使用して調製した。MS M+1=744。1H NMR(d4 MeOH):δ7.81(d、J=8.2Hz、2H)、7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.40から7.28(m、4H)、7.05から6.95(m、4H)、4.95から4.80(m、2H)、4.31(d、J=11.9Hz、1H)、3.72から3.62(m、1H)、3.54(s、3H)、3.48から3.36(m、2H)、3.24から3.03(m、2H)、2.94から2.84(m、1H)、1.60から0.65(m、10H)、1.45(d、J=6.5Hz、3H)、0.90(d、J=6.2Hz、6H)、0.45から0.30(m、2H)、0.21から0.04(m、2H)。
以下の実施例(表J)は、適切な基本要素(MeO2C−Ph−SO2ClまたはMeCO−Ph−SO2Cl、R5MgXまたはCF3TMS、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例J1からJ3の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7はBocとして保護されていたが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となった。
実施例K1
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順K1−2 メチル4−(N−(1−メトキシ−1−オキソペント−4−エン−2−イル)スルファモイル)安息香酸塩
手順K1−3 メチル4−({イソプロピル[(1S−1−(メトキシカルボニル)−3−ブテン−1−イル]アミノ)スルホニル)安息香酸塩
手順K1−4 4−(ヒドロキシメチル)−N−[(1S−1−(ヒドロキシメチル)−3−ブテン−1−イル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−5 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S−1−1({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)メチル)−3−ブテン−1−イル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−6 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S,3S)−1−1({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)メチル)−5−オキソ−3−ペンテン−1−イル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−7 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S,3S)−1−1({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)メチル)−5−オキソ−3−ペンチル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−8 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S,5E)−1−1({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)メチル)−5−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]イミノ)ペンチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−9 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−[(1S,5E)−1−1({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)メチル)−5−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ)ヘキシル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−10 N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシルメチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K1−11 N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−N−α−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシルメチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(1.80g、4.56mmol)を4mL THFに入れたもの、および4mL飽和NaHCO3溶液を含む溶液に、メチル[(1S)−2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(1.81g、4.56mmol)を加えた。結果として生じる混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層および水層を分離した。有機物を収集してNa2SO4上で乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮させ、および逆相クロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物が得られた。精製により、ジアステレオマー10:1混合物が明らかとなり、望ましいジアステレオマーに好都合である。MS(M+1=640)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82(d、J=8.4Hz、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.35−7.18(m、10H)、6.07(br s、1H)、5.18(d、J=9.2Hz、1H)、4.92から4.71(m、3H)、4.53(br s、1H)、4.38(d、J=7Hz、1H)3.59(s、3H)、3.53から3.49(m、4H)、3.29(br s、1H)、2.83(br s、1H)、2.89から2.60(br s、1H)、1.63から1.51(m、3H)1.40から1.33(m、3H)、0.89(m、2H)、0.74(d、J=6.8Hz、2H)。
N−[(1S,5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−4−(ヒドロキシルメチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(1.80g、4.56mmol)を4mL THFに入れたもの、および4mL飽和NaHCO3溶液を含む溶液に、メチル[(1S)−2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(1.81g、4.56mmol)を加えた。結果として生じる混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層および水層を分離した。有機物を収集してNa2SO4上で乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮させ、および逆相クロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物が得られた。精製により、ジアステレオマー10:1混合物が明らかとなり、望ましいジアステレオマーに好都合である。MS(M+1=640)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82(d、J=8.4Hz、2H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.35−7.18(m、10H)、6.07(br s、1H)、5.18(d、J=9.2Hz、1H)、4.92から4.71(m、3H)、4.53(br s、1H)、4.38(d、J=7Hz、1H)3.59(s、3H)、3.53から3.49(m、4H)、3.29(br s、1H)、2.83(br s、1H)、2.89から2.60(br s、1H)、1.63から1.51(m、3H)1.40から1.33(m、3H)、0.89(m、2H)、0.74(d、J=6.8Hz、2H)。
実施例K2
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)−アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)−アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
化合物を、実施例F1の手順F1−1で説明したとおりに調製した。
手順K2−2 エチル(2S)−2−{[(4−アセチルフェニル)スルホニル]アミノ}−4−ペンテン酸塩
手順K2−3 エチル−(2S)−2−[{4−[(1S))−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)アミノ]−4−ペンテン酸塩
手順K2−4 エチル−(2S)−2−({[4−((1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]スルホンイル}アミノ)−4−ペンテン酸塩
手順K2−5 エチル(2S)−2−({[4−((1R)−1−{[tert−−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−4−ペンテン酸塩
手順K2−6 エチル(2S)−2−({[4−((1R)−1−{[tert−−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−N−イソプロピルフェニル]スルホニル}アミノ)−4−ペンテン酸塩
手順K2−7 4−((S)−1−ヒドロキシエチル)−N−((S)−1−ヒドロキシペンタ−4−エン−2−イル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−8 4−((S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−N−((S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペント−4−エン−2−イル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−9 N−((S,E)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−オキソヘキサ−4−エン−2−イル)−4−((S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−10 N−((S,E)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−オキソヘキサン−2−イル)−4−((S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−11 4−((1)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−N−((1S、5E)−1−({[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]イミノ}ペンチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−12 4−((1S)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−N−((1S,5S)−1−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}ヘプチル)−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−13 N−(1S、5S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]−4−[(1S))−1−ヒドロキシエチル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順K2−14 N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
K2−14(100mg、0.236mmol)を1.18mL THFおよび1.18mLの飽和したNaHCO3溶液に入れた溶液に、メチル[(1S)−2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(141mg、0.355mmol)を加えた。結果として生じる混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相および水相を分離した後、収集してNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、逆相クロマトグラフィーで精製して、K2−14が得られた。精製により、ジアステレオマーの8:1混合物が明らかとなり、上記化合物にとって好都合である。LC/MS(M+1=668)。1H NMR CDCl3:δ7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.50(d、J=7.99Hz、2H)、7.32から7.15(m、10H)、6.07(d、J=7.19Hz、1H)、5.15(d、J=9.59Hz、2H)、4.96(q、J=18.4Hz、1H)、4.86(t、J=10.8Hz、1H)、4.59(s、1H)、4.37(d、J=Hz、1H)、3.58(S、6H)、3.35(d、J=24.8Hz、2H)、2.81(s、1H)、1.66(d、J=6.39Hz、3H)、0.959から0.924(m、4H)、
0.695(t、J=10.8Hz、4H)。
K2−14(100mg、0.236mmol)を1.18mL THFおよび1.18mLの飽和したNaHCO3溶液に入れた溶液に、メチル[(1S)−2−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩(141mg、0.355mmol)を加えた。結果として生じる混合物を室温で18時間撹拌した。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相および水相を分離した後、収集してNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、逆相クロマトグラフィーで精製して、K2−14が得られた。精製により、ジアステレオマーの8:1混合物が明らかとなり、上記化合物にとって好都合である。LC/MS(M+1=668)。1H NMR CDCl3:δ7.78(d、J=8.4Hz、2H)、7.50(d、J=7.99Hz、2H)、7.32から7.15(m、10H)、6.07(d、J=7.19Hz、1H)、5.15(d、J=9.59Hz、2H)、4.96(q、J=18.4Hz、1H)、4.86(t、J=10.8Hz、1H)、4.59(s、1H)、4.37(d、J=Hz、1H)、3.58(S、6H)、3.35(d、J=24.8Hz、2H)、2.81(s、1H)、1.66(d、J=6.39Hz、3H)、0.959から0.924(m、4H)、
0.695(t、J=10.8Hz、4H)。
実施例K3
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アセチルフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アセチルフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
以下の実施例(表K)は、適切な基本要素(MeO2C−Ph−SO2ClまたはMeCO−Ph−SO2Cl、R5MgXまたはCF3TMS、R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例K1からK3の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されているが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となる。
実施例L1
N−(1−{(4S)−4−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}シクロペンチル)−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−(1−{(4S)−4−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}シクロペンチル)−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順L1−2 メチル5−(1−アミノシクロペンチル)−N−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ノルバリナート
手順L1−3 メチル5−(1−{[N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニル]アミノ}シクロペンチル)−N−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ノルバリナート
手順L1−4 メチル5−(1−{[N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニル]アミノ}シクロペンチル)−N−(3−メチルブチル)−N−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]ノルバリナート
手順L1−5 メチルN−[(4−アミノフェニル)スルホニル]−5−(1−{[N−(メトキシカルボニル)−β −フェニル−L−フェニルアラニル]アミノ}シクロペンチル)−N−(3−メチルブチル)ノルバリナート
手順L1−6 N−(1−{(4S)−4−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}シクロペンチル)−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
495mg(0.687mmol)のL1−5エステルを3mLのEtOHに入れたものを含む溶液に、0.34mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、1mLの水を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶液をEtOAcで2回抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮させた。粗製の物質を逆相クロマトグラフィーにかけ、純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、ジアステレオマー混合物が得られた。キラルクロマトグラフィーにより、望ましいジアステレオマーが得られた。
1H NMR(CD3OD):δ7.48(d、J=8.6Hz、2H)、7.37から7.35(m、4H)、7.28から7.24(m、4H)、7.19から7.14(m、2H)、6.70(d、J=8.5Hz、2H)、4.94(d、J=11.7Hz、1H)、4.25(d、J=11.4Hz、1H)、3.60から3.55(m、4H)、3.50から3.39(m、2H)、3.16から2.96(m、2H)、1.75から1.70(m、1H)、1.63から1.11(m、16H)、0.88(d、J=6.14Hz、6H)。LCMS(M+1)=693.3
495mg(0.687mmol)のL1−5エステルを3mLのEtOHに入れたものを含む溶液に、0.34mLの2M LiBH4を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、1mLの水を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶液をEtOAcで2回抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮させた。粗製の物質を逆相クロマトグラフィーにかけ、純粋な部分をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、ジアステレオマー混合物が得られた。キラルクロマトグラフィーにより、望ましいジアステレオマーが得られた。
1H NMR(CD3OD):δ7.48(d、J=8.6Hz、2H)、7.37から7.35(m、4H)、7.28から7.24(m、4H)、7.19から7.14(m、2H)、6.70(d、J=8.5Hz、2H)、4.94(d、J=11.7Hz、1H)、4.25(d、J=11.4Hz、1H)、3.60から3.55(m、4H)、3.50から3.39(m、2H)、3.16から2.96(m、2H)、1.75から1.70(m、1H)、1.63から1.11(m、16H)、0.88(d、J=6.14Hz、6H)。LCMS(M+1)=693.3
実施例L2
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順L2−2 メチル(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチル−6−ニトロヘプタン酸塩
手順L2−3 メチル(2S)−6−アミノ−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−メチルヘプタン酸塩
手順L2−4 メチル(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−メチルヘプタン酸塩
手順L2−5 メチル(2S)−2−アミノ−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−メチルヘプタン酸塩
手順L2−6 メチル(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−メチル−2−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプタン酸塩
手順L2−7 メチル(2S)−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{イソプロピル[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−6−メチルヘプタン酸塩
手順L2−8 メチル(2S)−2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−メチルヘプタン酸塩
手順L2−9 tert−ブチル{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}カルバミン酸塩
手順L2−10 4−アミノ−N−[(1S)−5−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−5−メチルヘキシル]−N−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
手順L2−11N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(tert−ブトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順L2−12 N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
化合物L2−11(50mg、0.073mmol)を1.5mLのMeOHに0℃で溶解し、その後でHClガス流を溶液に2分間通した。反応混合物をさらに2時間攪拌した後、溶剤を除去して、望ましい生成物である塩酸塩が白色の固体として得られた。1H NMR(CD3OD):δ7.81(d、J=8.5Hz、2H)、7.50から7.48(m、2H)、7.41から7.37(m、4H)、7.34から7.24(m、4H)、7.13(d、J=8.5Hz、2H)、4.68(d、J=11.3Hz、1H)、4.28(d、J=11.4Hz、1H)、3.76から3.70(m、1H)、3.60から3.59(m、2H)、3.43(m、1H)、1.56(m、2H)、1.40から1.04(m、10H)、1.01(s、3H)、0.92(s、3H)。LCMS(M+1)=581.3
化合物L2−11(50mg、0.073mmol)を1.5mLのMeOHに0℃で溶解し、その後でHClガス流を溶液に2分間通した。反応混合物をさらに2時間攪拌した後、溶剤を除去して、望ましい生成物である塩酸塩が白色の固体として得られた。1H NMR(CD3OD):δ7.81(d、J=8.5Hz、2H)、7.50から7.48(m、2H)、7.41から7.37(m、4H)、7.34から7.24(m、4H)、7.13(d、J=8.5Hz、2H)、4.68(d、J=11.3Hz、1H)、4.28(d、J=11.4Hz、1H)、3.76から3.70(m、1H)、3.60から3.59(m、2H)、3.43(m、1H)、1.56(m、2H)、1.40から1.04(m、10H)、1.01(s、3H)、0.92(s、3H)。LCMS(M+1)=581.3
以下の実施例(表L)は、適切な基本要素(R1OH、HO2C−CHR6−NHR7またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸)を使用して、実施例L1からL2の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、NHR7は最初はBocとして保護されていたが、最後の手順では酸性Boc除去が必要となった。
実施例M1
N−[5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
N−[5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
手順M1−2:2−アミノ−6−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ヘプタン二酸ジメチル
手順M1−3:2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプタン二酸ジメチル
手順M1−4:2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−6−{(3−メチルブチル)[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘプタン二酸ジメチル
手順M1−5:2−アミノ−6−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]ヘプタン二酸ジメチル
手順M1−6:ジメチル2−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−{[N−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニル]アミノ}ヘプタン二酸ジメチル
手順M1−7:N−[5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド
実施例M1−7A:N−[(1Rまたは1S、5Rまたは5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド(2番目に溶出する異性体)
1H NMR(CDCl3):δ7.62から7.61(m、2H)、7.33から7.23(m、10H)、6.75から6.60(m、2H)、5.84(br s、1H)、5.25から5.20(m、1H)、4.86から4.82(t、J=9Hz、1H)、4.40から4.37(m、1H)、3.65から3.50(m、7H)、3.20から3.04(m、4H)、2.35(br s、4H)、1.56から1.21(m、8H)、1.00から0.89(m、7H)。LCMS[M+H]+=669。
1H NMR(CDCl3):δ7.62から7.61(m、2H)、7.33から7.23(m、10H)、6.75から6.60(m、2H)、5.84(br s、1H)、5.25から5.20(m、1H)、4.86から4.82(t、J=9Hz、1H)、4.40から4.37(m、1H)、3.65から3.50(m、7H)、3.20から3.04(m、4H)、2.35(br s、4H)、1.56から1.21(m、8H)、1.00から0.89(m、7H)。LCMS[M+H]+=669。
実施例M1−7B:N−[(1Rまたは1S、5Rまたは5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド(4番目に溶出する異性体)
1H NMR(CDCl3):δ7.62から7.59(m.、2H)、7.33から7.26(m、10H)、6.72から6.70(m、2H)、5.69(br s、1H)、5.13から5.11(m、1H)、4.77から4.3(t、J=9Hz、1H)、4.44から4.42(d、J=11Hz、1H)、4.30(br s、2H)、3.61から3.42(m、8H)、3.30から3.19(m、2H)、3.16から3.01(m、1H)、2.62(br s、1H)、2.30(br s、1H)、1.57(br s、3H)、1.26から0.90(m、10H)、0.57(br s、2H)。LCMS[M+H]+=669。
1H NMR(CDCl3):δ7.62から7.59(m.、2H)、7.33から7.26(m、10H)、6.72から6.70(m、2H)、5.69(br s、1H)、5.13から5.11(m、1H)、4.77から4.3(t、J=9Hz、1H)、4.44から4.42(d、J=11Hz、1H)、4.30(br s、2H)、3.61から3.42(m、8H)、3.30から3.19(m、2H)、3.16から3.01(m、1H)、2.62(br s、1H)、2.30(br s、1H)、1.57(br s、3H)、1.26から0.90(m、10H)、0.57(br s、2H)。LCMS[M+H]+=669。
試験法の実施例1
微生物発現HIVプロテアーゼの阻害の試験法
ペプチド基質[Val−Ser−Gln−Asn−(ベータナフチル)Ala−Pro−Ile−Val]による、プロテアーゼ(大腸菌で発現されたもの)の反応についての阻害研究。阻害剤をまず、試験法の緩衝液(50mM ナトリウム酢酸塩、pH 5.5、100mM NaCl、および0.1%BSA)内で室温で30分間、酵素とともに前保温する。基質に、5ピコモルのHIV−1プロテアーゼを含む合計量80マイクロリットルで440マイクロモルに加え、反応を30℃で1時間培養する。120マイクロリットルの10%リン酸を加えて反応を急冷し、Alliance高速液体クロマトグラフィーシステム(Waters Corporation)に連結されたVydac C18カラム上で生成物と基質を分離した後で生成物の生成を同定する。反応の阻害の程度を、生成物のピーク領域から判断する。生成物のHPLC、独立的に合成された実証済みの定量化標準および生成物の組成の確認。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのHIV−1プロテアーゼの阻害を示している。例えば、下記の表1でそのIC50値が示すとおり、上記の実施例に記載した化合物は、野生型HIV−1プロテアーゼ酵素に対する阻害を示している。
微生物発現HIVプロテアーゼの阻害の試験法
ペプチド基質[Val−Ser−Gln−Asn−(ベータナフチル)Ala−Pro−Ile−Val]による、プロテアーゼ(大腸菌で発現されたもの)の反応についての阻害研究。阻害剤をまず、試験法の緩衝液(50mM ナトリウム酢酸塩、pH 5.5、100mM NaCl、および0.1%BSA)内で室温で30分間、酵素とともに前保温する。基質に、5ピコモルのHIV−1プロテアーゼを含む合計量80マイクロリットルで440マイクロモルに加え、反応を30℃で1時間培養する。120マイクロリットルの10%リン酸を加えて反応を急冷し、Alliance高速液体クロマトグラフィーシステム(Waters Corporation)に連結されたVydac C18カラム上で生成物と基質を分離した後で生成物の生成を同定する。反応の阻害の程度を、生成物のピーク領域から判断する。生成物のHPLC、独立的に合成された実証済みの定量化標準および生成物の組成の確認。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのHIV−1プロテアーゼの阻害を示している。例えば、下記の表1でそのIC50値が示すとおり、上記の実施例に記載した化合物は、野生型HIV−1プロテアーゼ酵素に対する阻害を示している。
試験法の実施例2
HIV複製の阻害の試験法
Tリンパ系細胞の急性HIV感染の阻害についての試験法を、「Vacca,J.P.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096」に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのHIV複製の阻害を示している(本書では「スプレッド検査法(spread assay)」ともいう)。例えば、下記の表1のそのIC95値で示すとおり、上記の実施例に記載した化合物をこの試験法で試験したが、HIV−1複製の阻害を示すことが分かった。
HIV複製の阻害の試験法
Tリンパ系細胞の急性HIV感染の阻害についての試験法を、「Vacca,J.P.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096」に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのHIV複製の阻害を示している(本書では「スプレッド検査法(spread assay)」ともいう)。例えば、下記の表1のそのIC95値で示すとおり、上記の実施例に記載した化合物をこの試験法で試験したが、HIV−1複製の阻害を示すことが分かった。
試験法の実施例3
細胞毒性
細胞毒性は、スプレッド検査法でのそれぞれのウェル内にある細胞の顕微鏡検査により判断したが、ここで訓練を受けたアナリストが、対照の培養液と比較して、それぞれの培養液に、pH不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性、または結晶化(すなわち、化合物が可溶性でないか、またはウェル内に結晶が形成される。)などの形態学的変化がないかを観察した。所定の化合物に割当てられた毒性の値は、上記の変化が観察された化合物の最低濃度である。本発明の代表的な化合物は、細胞毒性を示さない。例えば、例示したすべての化合物をこの試験法で試験したが、細胞毒性を示すものは1つもなかった。
細胞毒性
細胞毒性は、スプレッド検査法でのそれぞれのウェル内にある細胞の顕微鏡検査により判断したが、ここで訓練を受けたアナリストが、対照の培養液と比較して、それぞれの培養液に、pH不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性、または結晶化(すなわち、化合物が可溶性でないか、またはウェル内に結晶が形成される。)などの形態学的変化がないかを観察した。所定の化合物に割当てられた毒性の値は、上記の変化が観察された化合物の最低濃度である。本発明の代表的な化合物は、細胞毒性を示さない。例えば、例示したすべての化合物をこの試験法で試験したが、細胞毒性を示すものは1つもなかった。
例示した一定の化合物(例えば、式IIIに包含される一定の化合物)を含む本発明の一定の化合物で、エプシロン位置(すなわち、化合物IにおけるR5とR5Aの一方または両方がHではない。)での置換のあるものは、β、γ、δ、およびエプシロン(ε)位置に分岐のない(すなわち、R3=R4=R5=R5A=H)ような構造的に類似した化合物よりも、上記の試験法でのより高い効力および/または動物モデルにおけるより良いPKプロフィールが示されてきた。この点で特に関心が高いのは、式Vに含まれる一定の化合物である。
上記の明細書は、本発明の原理を教示し、実施例が例証の目的で提供されている一方で、本発明の実施には、下記の請求項の範囲に収まるあらゆる通常の変形物、適応および/または変更が含まれる。本書で引用したすべての文献、特許および特許出願は、その全文を参照することで本開示に組み込まれる。
Claims (21)
- 式Iの化合物
R1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R2は、CH(RJ)−Zであり、ならびにZは、OH、NH2、またはORPであり、
RJは、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
RPは、P(O)(OH)2、P(O)(OM)2、またはC(O)RQであり、
Mは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
RQは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)−C1−6アルキレン−N(H)−C1−6アルキル、
(9)C(O)−C1−6アルキレン−N(−C1−6アルキル)2、
(10)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(12)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(13)N(H)−C1−6アルキル、
(14)N(−C1−6アルキル)2、
(15)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(16)AryA、
(17)AryAで置換したC1−6アルキル、
(18)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(19)HetA、
(20)HetAで置換したC1−6アルキル、
(21)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(22)HetB、または
(23)O−HetB
であり、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R4は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R5は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、OHで置換したC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R5Aは、HまたはC1−6アルキルであり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−6シクロアルキルを形成し、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHであり、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)O−C3−6シクロアルキル、
(8)SH、
(9)S−C1−6アルキル、
(10)S−C1−6ハロアルキル、
(11)S−C3−6シクロアルキル、
(12)ハロ、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)NH2、
(16)N(H)−C1−6アルキル、
(17)N(−C1−6アルキル)2、
(18)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(19)N(H)CH(O)、
(20)CH(O)、
(21)C(O)−C1−6アルキル、
(22)C(O)OH、
(23)C(O)O−C1−6アルキル、
(24)SO2H、
(25)SO2−C1−6アルキル、または
(26)
(a)C3−6シクロアルキル、
(b)C1−6ハロアルキル、
(c)OH、
(d)O−C1−6アルキル、
(e)O−C1−6ハロアルキル、
(f)O−C3−6シクロアルキル、
(g)SH、
(h)S−C1−6アルキル、
(i)S−C1−6ハロアルキル、
(j)S−C3−6シクロアルキル、
(k)ハロ、
(l)CN、
(m)NO2、
(n)NH2、
(o)N(H)−C1−6アルキル、
(p)N(−C1−6アルキル)2、
(q)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(r)N(H)CH(O)、
(s)CH(O)、
(t)C(O)−C1−6アルキル、
(u)C(O)OH、
(v)C(O)O−C1−6アルキル、
(w)SO2H、または
(x)SO2−C1−6アルキル、
で置換したC1−6アルキル
であり、
あるいは、2つ以上のXA置換基が、フェニル環に存在し、およびXAのうち2つがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
Kは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
R6は:
R6Aは、HまたはC1−6アルキルであり、
あるいは、R6およびR6Aは、これらが結合している炭素とともにC3−6シクロアルキル(フェニルで任意に置換され、ここで、フェニルは1から3個のXBで任意に置換される。)を形成し、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)OH、
(5)O−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6ハロアルキル、
(7)O−C3−6シクロアルキル、
(8)SH、
(9)S−C1−6アルキル、
(10)S−C1−6ハロアルキル、
(11)S−C3−6シクロアルキル、
(12)ハロ、
(13)CN、
(14)NO2、
(15)NH2、
(16)N(H)−C1−6アルキル、
(17)N(−C1−6アルキル)2、
(18)N(H)C(O)−C1−6アルキル、
(19)N(H)CH(O)、
(20)CH(O)、
(21)C(O)−C1−6アルキル、
(22)C(O)OH、
(23)C(O)O−C1−6アルキル、
(24)SO2H、
(25)SO2−C1−6アルキル、および
(26)
(a)C1−6ハロアルキル、
(b)OH
(c)O−C1−6アルキル、
(d)O−C1−6ハロアルキル、
(e)O−C3−6シクロアルキル、
(f)SH、
(g)S−C1−6アルキル、
(h)ハロ、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−6アルキル、
(m)N(−C1−6アルキル)2、
(n)C(O)−C1−6アルキル、
(o)C(O)OH、
(p)C(O)O−C1−6アルキル、または
(q)SO2−C1−6アルキル、
で置換したC1−6アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Tは、O、S、S(O)、またはSO2であり、
mは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
nは、0、1、2、または3に等しい整数であり、
R7は、H、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、またはC(O)−RKであり、
R8は、HまたはC1−6アルキルであり、
RKは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(9)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(10)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)N(H)−C1−6アルキル、
(12)N(−C1−6アルキル)2、
(13)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(14)AryA、
(15)AryAで置換したC1−6アルキル、
(16)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(17)HetA、
(18)HetAで置換したC1−6アルキル、
(19)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(20)HetB、
(21)O−HetB、または
(22)HetBで置換したO−C1−6アルキル
であり、
それぞれのAryAは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、1から4個のYBで任意に置換され、それぞれのYBは、独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetAは、独立的に(i)N、OおよびSから独立的に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環、または(ii)キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環(i)または二環式の環(ii)は、1から4個のYCで任意に置換され、ここでそれぞれのYCは、独立的にXBと同一の定義を持ち、
それぞれのHetBは、独立的に4員から7員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、少なくとも1つの炭素原子およびN、OおよびSから独立的に選択される1から4個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのSは、任意にS(O)またはS(O)2に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、CN、C1−6アルキル、OH、オキソ、O−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6ハロアルキル、C(O)NH2、C(O)N(H)−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)H、C(O)−C1−6アルキル、CO2H、CO2−C1−6アルキル、SO2H、またはSO2−C1−6アルキルである1から4個の置換基で任意に置換される。)。
これは、オリジナルPV請求項1に対応する。 - 式I−Aの化合物である請求項1に記載の化合物
または医薬品として容認できるそれらの塩(式中、
R1は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R4は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
R5は、H、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、またはC3−5シクロアルキルで置換したC1−6アルキルであり、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHであり、ならびに
それぞれのXAは、独立的に請求項1で定義したとおりであり、
あるいは、2つ以上のXA置換基がフェニル環に存在し、かつ2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているとき、2つのXAは、一緒に−OCH2O−または−OCH2CH2O−を形成し、
R6は:
RKは:
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C3−6シクロアルキルで置換したC1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6アルキルで置換したO−C1−6アルキル、
(6)O−C1−6フルオロアルキル、
(7)C(O)O−C1−6アルキル、
(8)C(O)O−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(9)C(O)OHで置換したC1−6アルキル、
(10)C(O)−C1−6アルキルで置換したC1−6アルキル、
(11)N(H)−C1−6アルキル、
(12)N(−C1−6アルキル)2、
(13)NH2、N(H)−C1−6アルキル、またはN(−C1−6アルキル)2で置換したC1−6アルキル、
(14)AryA、
(15)AryAで置換したC1−6アルキル、
(16)AryAで置換したO−C1−6アルキル、
(17)HetA、
(18)HetAで置換したC1−6アルキル、
(19)HetAで置換したO−C1−6アルキル、
(20)HetB、または
(21)O−HetB
である。)。 - R1は、C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルであり、
R2は、CH2−Z、CH(CH3)−Z、CH(CF3)−Zであり、ここでZはOH、NH2、またはORPであり、ならびにRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、P(O)(OK)2、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−ピリジル、またはC(O)−C1−6アルキレン−NH2であり、
R3は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルであり、
R4は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルであり、
R5は、H、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、OHで置換したC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−5シクロアルキル、またはCH2−C3−5シクロアルキルであり、
R5Aは、HまたはC1−4アルキルであり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成し、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHであり、
R6は:
R6Aは、HまたはC1−4アルキルであり、
あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるC3−5シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換され、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、
(18)CH2OH、および
(19)CH2O−C1−3アルキル、
で構成される群から独立的に選択され、
mは0、1、または2に等しい整数であり、
nは0、1、または2に等しい整数であり、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
で置換したC1−3アルキル
であり、
kは0、1、または2に等しい整数であり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、C1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、C(O)OCH2−HetA、C(O)−HetB、またはC(O)OCH2−HetBであり、
R8は、HまたはC1−4アルキルであり、
HetAは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはそれぞれが独立的にCH3、CF3、OH、OCH3、OCF3、Cl、Br、F、CN、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはSO2CH3である1から3個の置換基で任意に置換されており、ならびに
HetBは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル(SはS(O)またはS(O)2に任意に酸化されている。)から構成される群から選択される飽和複素環であり、ならびに環はそれぞれが独立的にCH3、CH2CH3、オキソ、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、CO2CH3、またはS(O)2CH3である1個または2個の置換基で任意に置換されている、
請求項1に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
これは、オリジナルPV請求項2に対応する。 - 式I−Aの化合物である請求項3に記載の化合物
または医薬品として容認できるそれらの塩(式中、
R1は、C1−6アルキルであり、
R3は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
R4は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
R5は、H、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つは、CH3、CF3、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、および
(B)R3、R4、およびR5のうち少なくとも1つはHであり、
R6は:
それぞれのXAは、独立的に:
(1)C1−3アルキル、
(2)シクロプロピル、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)O−C1−3アルキル、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NO2、
(12)NH2、
(13)N(H)−C1−3アルキル、
(14)N(−C1−3アルキル)2、
(15)C(O)−C1−3アルキル、
(16)CO2H、
(17)C(O)O−C1−3アルキル、または
(18)
(a)シクロプロピル、
(b)CF3、
(c)OH、
(d)O−C1−3アルキル、
(e)OCF3、
(f)Cl、
(g)Br、
(h)F、
(i)CN、
(j)NO2、
(k)NH2、
(l)N(H)−C1−3アルキル、
(m)N(−C1−3アルキル)2、
(n)C(O)−C1−3アルキル、
(o)CO2H、または
(p)C(O)O−C1−3アルキル、
で置換したC1−3アルキル
であり、
kは0、1、または2に等しい整数であり、および
R7は、H、C(O)−C1−6アルキル、C(O)O−C1−6アルキル、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−HetA、またはC(O)−HetBである。)。 - R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPであり、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3であり、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、HまたはCH3であり、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
R5Aは、HまたはCH3であり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにC3−5シクロアルキルを形成し、
ただし:
(A)R2がCH2OHまたはCH2ORPのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つはHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHであり、
R6は:
R6AはHであり、
あるいは、R6およびR6Aこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、1から2個のXBで任意に置換され、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
で構成される群から独立的に選択され、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
であり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)N(CH3)2、C(O)−モルホリニル、C(O)−ピリジル、またはC(O)O−CH2−ピリジルであり、ならびに
R8はHまたはCH3である
請求項3に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルであり、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、またはCH2NH2であり、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、HまたはCH3であり、
R5は、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
R5Aは、HまたはCH3であり、ただしR5AがCH3のときにはR5はCH3であり、
あるいは、R5およびR5Aは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、
ただし:
(A)R2がCH2OHのときには、R3、R4、R5およびR5Aのうち少なくとも1つがHではなく、
(B)R5およびR5Aのどちらかまたは両方がHではないときには、R3およびR4のうち少なくとも1つはHであり、および
(C)R3およびR4がどちらもHでないときには、R5およびR5AはどちらもHであり、
R6は:
R6AはHであり、
あるいは、R6およびR6Aは、それらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、
フェニルスルホニル部分に1個または2個のXA基があり、ここで一方のXAはフェニル環のパラ位置にあり、かつCH3、Cl、Br、F、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHであり、また他方の任意的なXAはフェニル環のメタ位置にあり、かつCl、Br、またはFであり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
R7はH、CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、またはC(O)O−CH2−ピリジルであり、ならびに
R8はHまたはCH3である
請求項5に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - R2はCH2OHであり、
R3はHであり、
R4は、Hであり、
ただし、R5とR5Aのどちらかまたは両方がHではなく、
R6AはHであり、
R7は、C(O)OCH3でありおよび
R8はHである
請求項1、3、5および6のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、CH2ORP、またはCH(CH3)−ORPであり、ここでRPは、P(O)(OH)2、P(O)(ONa)2、またはC(O)CH3であり、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、HまたはCH3であり、
R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2−シクロプロピル、またはCH2−シクロブチルであり、
ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHであり、
R6は:
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
で構成される群から独立的に選択され、
mは、0、1または2であり、
nは、0、1、または2であり、
それぞれのXAは、独立的に:
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、
(17)CH2OCH3、
(18)CH2NH2、
(19)CH2N(H)CH3、
(20)CH2N(CH3)2、
(21)CH(CH3)OH、
(22)CH(CH3)OCH3、
(23)CH(CH3)NH2、
(24)CH(CH3)N(H)CH3、または
(25)CH(CH3)N(CH3)2、
であり、
kは、0、1、または2であり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された5員または6員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで複素環には、N、OおよびSから独立的に選択される1から2個のヘテロ原子が含まれ、
R7は、H、CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、C(O)N(CH3)2、C(O)−モルホリニル、C(O)−ピリジル、またはC(O)O−CH2−ピリジルであり、ならびに
R8はHまたはCH3である
請求項9に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルであり、
R2は、CH2OH、CH(CH3)OH、またはCH2NH2であり、
R3は、HまたはCH3であり、
R4は、HまたはCH3であり、
R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
ただしR3とR4のうち少なくとも1つはHであり、
R6は:
フェニルスルホニル部分に1個または2個のXA基があり、ここで一方のXAはフェニル環のパラ位置にあり、かつCH3、Cl、Br、F、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHであり、また他方の任意的なXAはフェニル環のメタ位置にあり、かつCl、Br、またはFであり、
あるいは、2つのXA置換基が、フェニル環に存在し、および2つのXAがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その2つのXAは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
R7はH、CH3、C(O)OCH3、C(O)OC(CH3)3、またはC(O)O−CH2−ピリジルであり、ならびに
R8はHまたはCH3である
請求項10に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - R2はCH2OHであり、
R3はHであり、
R4はHであり、
R7は、C(O)OCH3でありおよび
R8はHである
請求項9から11のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - 式Vの化合物である請求項13に記載の化合物
R1は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2F、シクロブチル、またはCH2−シクロプロピルであり、
R5は、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、C(CH3)3、CF3、CF2CF3、CH2OH、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
XAは、NH2、C(O)CH3、CH2OH、またはCH(CH3)OHであり、
それぞれのXBおよびそれぞれのXCは、
(1)CH3、
(2)CH2CH3、
(3)CF3、
(4)OH、
(5)OCH3、
(6)OCF3、
(7)Cl、
(8)Br、
(9)F、
(10)CN、
(11)NH2、
(12)N(H)CH3、
(13)N(CH3)2、
(14)C(O)CH3、
(15)C(O)OCH3、
(16)CH2OH、および
(17)CH2OCH3、
で構成される群から独立的に選択され、
mは0、1、または2に等しい整数であり、
nは、0、1、または2に等しい整数である。)。 - R1は、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、またはCH2CH2CH(CH3)2である
請求項14に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。 - mおよびnは、どちらも0またはどちらも1のいずれかであり、またXBおよびXCは(i)どちらもFかつどちらもパラ置換基、(ii)どちらもFかつどちらもメタ置換基、または(iii)どちらもClかつどちらもパラ置換基である、請求項14または請求項15のいずれかに記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
- (2S)−2−アミノ−N−{5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘプチル}−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル[(1S)−2−({6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)−スルホニル]−(3−メチルブチル)アミノ]−ヘキシル)−アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
(2S)−2−アミノ−N−((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]−アミノ}ヘキシル)−3,3−ジフェニルプロパンアミド、
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−3−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)−スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
メチル{(1S)−1−(ジフェニルメチル)−2−[((5S)−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−{(3−メチルブチル)[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシルアミノ]−2−オキソエチル}カルバミン酸塩、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3R)−3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−エチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Na−(メトキシカルボニル)−b−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−アミノ−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−プロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−フルオロプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−プロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−フルオロプロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノ−3−ブロモフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[3−フルオロ−4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−シクロプロピルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−5−[{[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノ−3−フルオロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−クロロフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アセチルフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)(イソブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[(1S)−2−({(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}アミノ)−1−(1−ナフチルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−2−ブロモ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−フルオロプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[2−({(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}アミノ)−1−(5H−ジベンゾ[a、d][7]アンヌレン−5−イル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−2−ブロモ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
tert−ブチル{(1R,2R)−1−[({(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}アミノ)カルボニル]−2−フェニルシクロプロピル}カルバミン酸塩、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−β−フェニル−Nα−[(ピリジン−4−イルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[2−({(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}アミノ)−2−オキソ−1−(9H−キサンテン−9−イル)エチル]カルバミン酸塩、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−3−フルオロ−β−(3−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−2,3−ジクロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−3−フルオロ−β−(3−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1S,5S)−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルスルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](エチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−[(1S,5S)−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−2−クロロ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−ブロモ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−ブロモ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1S,5S)−5−((3−フルオロプロピル){[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−2−ブロモ−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1S,5S)−5−(シクロブチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](エチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}−(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−1−シクロプロピル−5−(エチル{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)−6−ヒドロキシヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](メチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](エチル)アミノ]−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−ビニルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−ビニルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−(ペンタフルオロエチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−エチニル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−4−フルオロ−β−(4−フルオロフェニル)−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−{(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]−1−イソプロピルヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソブチル)アミノ]ヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−ブロモ−N−{(1R,5S)−1−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[(1S)−2−({(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]ヘキシル}アミノ)−1−(1−ナフチルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
2−クロロ−N−[(1R,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(プロピル)アミノ]−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
4−クロロ−β−(4−クロロフェニル)−N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンアミド、
2,3−ジクロロ−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)フェニルアラニンアミド、
3−フルオロ−β−(3−フルオロフェニル)−N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)−アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アセチルフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−1−エチル−6−ヒドロキシヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アセチルフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−(1−{(4S)−4−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}シクロペンチル)−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−(1−{4−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−5−ヒドロキシペンチル}シクロブチル)−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−フルオロプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−2−クロロ−L−フェニルアラニンアミド、
N−[5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](3−メチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。 - N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−エチルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−{(1S,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキシル}−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
メチル[(1S)−2−({(5S)−5−[[3−フルオロ−4−アミノフェニル)スルホニル]−((3S)−3−シクロプロピルブチル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−メチルヘキシル)アミノ)−1−(ジフェニルメチル)−2−オキソエチル]カルバミン酸塩、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−[(1R,5S)−5−[[(4−アミノフェニル)スルホニル](イソプロピル)アミノ]−6−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)ヘキシル]−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−1−エチル−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(3−メチルブチル)アミノ]ヘキシル}−Nα−メチル−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル}(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,5S)−6−ヒドロキシ−5−[({4−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}スルホニル)(イソプロピル)アミノ]−1−メチルヘキシル}−Nα−(メトキシカルボニル)−β−フェニル−L−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される、請求17に記載の化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩の有効量、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
- HIV感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるHIV感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための方法であって、被験者に請求項1から18のいずれかによる化合物または医薬品として容認できるその塩を有効量投与する手順で構成される、方法。
- HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるHIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための薬剤を調製するために使用する、請求項1から18のうちどれかによる化合物、または医薬品として容認できるその塩。
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